WO2008050858A1 - Composé amide, son sel et agent d'élimination de biofilm les utilisant - Google Patents

Composé amide, son sel et agent d'élimination de biofilm les utilisant Download PDF

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WO2008050858A1
WO2008050858A1 PCT/JP2007/070901 JP2007070901W WO2008050858A1 WO 2008050858 A1 WO2008050858 A1 WO 2008050858A1 JP 2007070901 W JP2007070901 W JP 2007070901W WO 2008050858 A1 WO2008050858 A1 WO 2008050858A1
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biofilm
group
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general formula
amide compound
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PCT/JP2007/070901
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Hiroaki Suga
Jun Igarashi
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The University Of Tokyo
Otsuka Chemical Co., Ltd.
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues

Definitions

  • the present invention relates to a biofilm release agent.
  • the present invention also relates to a novel amide compound having a function of peeling off and removing biofilms and salts thereof.
  • microorganisms such as bacteria and fungi adhere to the carrier surface to form colonies, and when a certain number of fungal cells are reached, organic substances such as polysaccharides and glycoproteins are produced and secreted to produce biologics. It forms a film (biofilm), and it is known that other microorganisms enter the biofilm to form a complex population of microorganisms. Biofilms are found to form in all natural environments, industrial fields, as well as inside and outside the human body. Causes, problems of Legionella spp.
  • biofilm infections such as periodontal disease are often intractable. This is because the microorganisms in the biofilm are covered with a film (extracellular matrix), preventing direct contact with immune cells and antibacterial substances. Antibiotics' antibacterial effect is exerted when bacteria are actively dividing and suppresses the growth of bacteria, whereas bacteria in biofilms are metabolized very slowly, This is thought to be one of the causes that make antibiotics less effective. For this reason, in order to completely cure a biofilm infection, in addition to a preventive treatment that inhibits the formation of a biofilm by microorganisms, a treatment that removes the already formed biofilm is necessary.
  • the removal of the biofilm is basically performed by physical means such as rubbing with a brush or the like.
  • the nanofilm is firmly attached to the surface of the carrier and is expected to have a great deal of labor. Which effect cannot be obtained.
  • Patent Document 1 shows that a compound represented by the following formula (a) or (b) can adjust the formation of a biofilm!
  • OR 1 anolequinole, cycloanolequinole, anolekeninore, anolequininole, arinore, heteroarynole, heteroalicyclic, acylic, acyl, carbonyl, cyano, nitro, halogen, and adjacent X
  • R 1 and R 2 are selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, carbonyl, and sulfonyl), [0009]
  • X and X (independently H, OH, SH, OR, SR, NH, NHR, NR R, COOR, anolenoquinole, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, arinore, heteroarynole, hete alicyclic) , Acyl, carbonyl, cyano, nitro, halogen, and adjacent X and X-attached, cycloalkyl with 3-8 carbon atoms, carbon and N, S, and
  • R 1 and R 2 are selected from the group consisting of H, anolequinole, cycloalkyl, alkenyl, aryleno, heteroaryl, carbonyl, and sulfonyl, and R ′ is CH (
  • Patent Document 1 discloses the following compound:
  • Patent Document 1 Special Table 2006—512290 Disclosure of the invention
  • Patent Document 1 describes that a compound has an action of peeling and removing a biofilm that has already been formed! /, N! /.
  • An object of the present invention is to provide a biofilm stripping agent used for stripping and removing already formed biofilms.
  • the present invention also provides an oral composition intended for the prevention or treatment of oral diseases such as periodontal diseases associated with periodontopathic bacteria associated with products containing these biofilm release agents. With the goal.
  • the present inventors have found that a compound having a certain amide structure has an action capable of peeling off and removing a biofilm that has been formed, and some of the compounds Was confirmed to be a novel compound, and the present invention was completed.
  • the present invention includes the following embodiments.
  • R is a C alkyl group
  • Q is a substituent represented by the following formula (Ql), (Q2) or (Q3)
  • n represents an integer of 0 to 4.
  • IT represents a C alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a strong rubermoino group. ]].
  • R is a C alkyl group
  • Q is a substituent represented by the formula (Q1).
  • R force 3 ⁇ 4 nonyl group Q is a substituent represented by formula (Q1) (where ⁇ is 1 or 2), The biofilm remover according to 1) or (1-2).
  • Q is a substituent represented by the formula (Q2) (R 1 is a methyl group, R 2 is the same as above), (To 1) or ( G) The biofilm remover described in 5).
  • R is a C alkyl group
  • Q is a substitution represented by the formula (Q2)
  • R is a C alkyl group
  • Q is a substituent represented by formula (Q2)
  • biofilm remover according to 0-1) or (1-9), wherein the group (is a hydroxyl group).
  • biofilm stripping agent according to any one of (1-1) to sol (1-11), wherein the biofilm is a biofilm formed by Pseudomonas aeruginosa.
  • Biofilm is a biofilm formed by periodontopathic bacteria
  • the biofilm remover according to any one of (1-1) to (1-11).
  • biofilm stripping agent described in (13) above is effective as a component of the oral composition. Therefore, in the embodiment of the present invention, as described later, the oral film composition containing the biofilm stripping agent is used. included.
  • the oral composition is an oral composition for preventing or improving oral disease or bad breath due to periodontopathic bacteria, Use to describe.
  • the oral composition is an oral disease or oral cavity caused by periodontopathic bacteria.
  • the present invention includes the following novel compounds having a biofilm peeling / removing action and salts thereof.
  • R is a C alkyl group
  • R 1 is a C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl group or a force Lva.
  • the compound or biofilm remover of the present invention various obstacles caused by the biofilm formed by microorganisms can be solved by removing the biofilm.
  • the compound or biofilm remover of the present invention can be effectively used for refractory biofilm infections by exerting a unique effect of peeling off the already formed biofilm. A great contribution to the fundamental treatment of the disease can be expected.
  • Pseudomonas aeruginosa is always present in the natural environment, and if there is a small amount of organic matter and moisture, it grows to form a biofilm, which causes nosocomial infections and causes of opportunistic infections. Or sanitary environment such as water pipes and water tanks.
  • Plaques formed by periodontopathic bacteria take the form of a biofilm, which is a cause of oral diseases such as periodontal disease and alveolar pyorrhea and bad breath! It has been well known that removal of such plaques is important for oral hygiene and the treatment of these oral diseases.
  • biofilm problems force s that drug is difficult effectiveness of such fungicides as described above.
  • biofilm remover of the present invention it is possible to promote the removal of biofilms already formed by Pseudomonas aeruginosa in hospitals, homes, factories, and other piping, thereby improving the sanitary environment. It is possible to effectively prevent or improve nosocomial infections and various disorders. . Further, according to the biofilm remover of the present invention, periodontitis and alveolar pus are promoted by promoting the removal of biofilm formed on the surface by periodontopathic bacteria with teeth, gums or oral dental materials. Periodic diseases such as leakage and oral diseases such as stomatitis can be effectively prevented or treated, and bad breath can be prevented or improved.
  • the present invention provides a biofilm remover used for exfoliating and removing a formed biofilm.
  • biofilm (also called “biofilm”) is a mucus film secreted and produced by microorganisms, in which multiple types of microorganisms coexist to form a complex (group). The one attached to the surface of the solid.
  • a “biofilm” is a collection of microorganisms surrounded by slime that is secreted and excreted by microorganisms.
  • Solids to which force or biofilm adheres include those that are not automatic or self-cleaning, such as polymers, plastics, ceramics, metals, glass, hydroxyapatite, as well as skin, bone, teeth, gums or tissues. A living body can be mentioned without restriction.
  • the biofilm remover of the present invention is characterized by containing an amide compound represented by the following formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R is a C alkyl group
  • Q is a substituent represented by the following formula (Ql), (Q2) or (Q3)
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a strong rubermoino group. ]].
  • examples of the C alkyl group represented by R include methyl, ethyl,
  • examples of the C alkyl group represented by R 1 or R 4 include methyl, ethyl, n-propyl, isop
  • R 1 is preferably a methyl group and an ethyl group, more preferably a methyl group
  • R 4 is preferably an ethyl group, n-pro A pill group and an n-butyl group, more preferably an n-propyl group.
  • the amide compound represented by the general formula (1) can be specifically represented as an amide compound represented by the following formulas (la) to (; lc).
  • the amide compound (la) corresponds to the amide compound in which Q is a substituent represented by the formula (Q1) in the general formula (1)
  • the amide compounds (lb) and (lc) are In general formula (1), each corresponds to an amide compound in which Q is a substituent represented by formula (Q2) or (Q3).
  • the amide compound (lb) is a novel compound specifically described in Patent Document 1 described above!
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a cananolamoyl group, and R 4 represents a C alkyl group.
  • the compound is a compound in which n is 1 or 2. There are more preferred compounds where n is 1.
  • the amide compound (la) is a compound in which is a C alkyl group, preferably a C alkyl group or a C alkyl group.
  • a compound having a cation-nonyl group is preferred.
  • the amide compound (la) in which n is 1 and R is a nonyl group is a known compound described in Patent Document 1.
  • amide compounds represented by the formula (lb) preferred compounds are those in which R 1 is preferably a linear alkyl group having 1 to 2 carbon atoms such as a methyl group or a ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 1 is preferably a linear alkyl group having 1 to 2 carbon atoms such as a methyl group or a ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • a more preferred compound is a compound in which R 1 is a methyl group and R 2 is a hydroxyl group.
  • the amide compound (lb) has R as a C alkyl group or a C alkyl group,
  • the compound is preferably a C alkyl group. Particularly preferably R is n
  • a preferable compound is a compound in which R 3 is a hydroxyl group.
  • the amide compound (lc) is a compound in which R is a C alkyl group, preferably C
  • a compound having a 1-11 1 -4 alkyl group is desirable.
  • This compound corresponds to compound (2).
  • Particularly preferred are compounds having a tert-propyl group.
  • the amide compound (lc) which is a carbonyl group is a known compound described in Patent Document 1. Further, as the compound (2), an amide compound in which R 3 is a hydroxyl group and an R force is a propyl group is exemplified by a force S.
  • the amide compound represented by the formula (1) of the present invention can form a salt with an acid.
  • the acid that forms a salt with the amide compound (1) is not particularly limited.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, tartaric acid, maleic acid, malic acid, citrate, Examples include organic acids such as salicylic acid, benzoic acid, and ascorbic acid.
  • Preferred is a pharmaceutically usable acid.
  • the amide compound (1) used in the present invention can be produced, for example, according to the method represented by Reaction Scheme 1.
  • an amine compound represented by Formula (3) and a carboxylic acid compound represented by Formula (4) are allowed to act to form an amide compound represented by Formula (5), and then Formula (1) ) Can be derived into an amide compound represented by
  • the amide compound (5) is produced in the presence of an appropriate condensing agent in the presence of the amine compound (3) and the carboxylic acid.
  • (4) can be performed by reacting in an inert solvent.
  • Examples of the condensing agent used here include acid halide generators such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and thionyl chloride; ethyl chloroformate, methanesulfonyl chloride, and the like.
  • acid halide generators such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and thionyl chloride; ethyl chloroformate, methanesulfonyl chloride, and the like.
  • ⁇ 'Carboximides such as dicyclohexyl carpositimide (DCC), diisopropyl carpositimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropyl carpositimide; or other condensing agents such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -Carbonyldiimidazole, 2-ethoxy ⁇ ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), triphenylphosphine carbon tetrachloride (complex), etc.
  • DCC dicyclohexyl carpositimide
  • EEDQ 2-ethoxy ⁇ ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline
  • COMP triphenylphosphine carbon tetrachloride
  • the inert solvent includes aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; fats such as hexane, cyclohexane and petroleum ether.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene
  • fats such as hexane, cyclohexane and petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons Aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-chloroethane, black mouth form, carbon tetrachloride; jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl etherol, ethylene glycol Etherenoles such as Noletechinoreetenole; Ketones such as acetone, 2-butanone and methylisobutylketone; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; N, N dimethylformamide, hexamethylphos Amides such as hollic triamide (HMPA) A sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof.
  • HMPA hollic triamide
  • Such a reaction is usually carried out by adding 0% of the amine compound (3) to 1 mol of the carboxylic acid compound (4). It can be carried out by using it at a ratio of about 8 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol.
  • the condensing agent is not limited, but can usually be used in the range of about 0.8 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of the carboxylic acid compound (4).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it may usually be within a range from 10 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the blending ratio of the carboxylic acid compound (4) and the amine compound (3), the concentration of the condensing agent, the reaction temperature, etc., but can be appropriately adjusted in the range of usually 5 to 10 hours. .
  • the carboxylic acid compound (4) used in the above reaction corresponds to a compound in which the 3-position carbonyl group of the 3-oxocarboxylic acid represented by the following formula (6) is protected with ethylene glycol. .
  • the protective group for the 3-position carbonyl group of the carboxylic acid compound (4) is not limited to ethylene glycol, and may be any protective group.
  • protecting groups include the carbonyl protecting groups described in Protective Groups in Organic Synthesis, rheodora W. Greene, 1981. That is, the above reaction can be performed using a carboxylic acid compound in which the 3-position carbonyl group is protected with an arbitrary protecting group, instead of the carboxylic acid compound (4).
  • the target amide compound (1) can be prepared by performing deprotection treatment according to a conventional method according to the type of the protecting group used. .
  • the amine compound (3) and the carboxylic acid compound (4) used as raw materials for the above reaction can be easily obtained commercially, or can be easily produced according to known methods. is there.
  • the obtained target amide compound (1) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by usual separation means such as column chromatography, recrystallization and the like.
  • the shape of the biofilm release agent of the present invention is not particularly limited as long as it contains the amide compound (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • amide compounds for example, amide compounds
  • the dosage form of the biofilm release agent of the present invention is not limited, but solid dosage forms such as tablets, powders, granules, pills, powder syrups and capsules (hard capsules and soft capsules); Paste or gel dosage forms such as creams, ointments and diels; liquid dosage forms such as solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, sprays and aerosols
  • the ratio of the amide compound (1) or a salt thereof to be blended in the biofilm release agent of the present invention is not particularly limited as long as the final release agent exhibits a biofilm release action.
  • the amide compound (1) or a salt thereof is in a total amount of 0.00;! To 99% by weight, preferably 0. 0;! -50 wt% or 0.05-10 wt% can be appropriately set and prepared.
  • the biofilm remover of the present invention can be used as long as it contains the amide compound (1) or a salt thereof in a ratio that exerts the effect of removing the biofilm. It is also possible to add other components. Such other components can be appropriately selected according to the purpose of use of the biofilm release agent and the type of use target. For example, but not limited to, such other ingredients include excipients, binders, dispersants, thickeners, lubricants, pH modifiers, solubilizers, and the like that are commonly used in the manufacture of formulations.
  • antibiotics antibiotics, antibacterial agents, bactericides, preservatives, builders, bleaches, enzymes, chelating agents, antifoaming agents, coloring agents (dyes, pigments, etc.), softeners, moisturizers, surfactants, antioxidants Agents, fragrances, flavoring agents, flavoring agents, solvents and the like.
  • the biofilm release agent of the present invention includes, for example, a tetracycline fungicide such as minocycline hydrochloride; a cationic such as triclosan, cetylpyridinium chloride, and benzethonium chloride. Bactericides; macrolide antibiotics Or other antibacterial or bactericidal agents may be included.
  • a tetracycline fungicide such as minocycline hydrochloride
  • a cationic such as triclosan, cetylpyridinium chloride, and benzethonium chloride.
  • Bactericides; macrolide antibiotics Or other antibacterial or bactericidal agents may be included.
  • biofilm remover of the present invention includes compounds that improve the activity of such antibacterial or bactericidal agents, for example, basic amino acids such as arginine, lysine and histidine; starch-modifying enzymes such as farnesol, transdarcosidase and CGTase; Combine with starch hydrolyzing enzyme such as amylase.
  • basic amino acids such as arginine, lysine and histidine
  • starch-modifying enzymes such as farnesol, transdarcosidase and CGTase
  • Combine with starch hydrolyzing enzyme such as amylase.
  • the biofilm remover of the present invention can be widely applied to a place where a biofilm is formed and an obstacle is caused by the formation of the biofilm.
  • it can exert an excellent biofilm peeling effect on biofilm formed by Pseudomonas aeruginosa and periodontopathic bacteria.
  • Periodontopathic bacteria include Porphvromonas gingivaiis. ⁇ annerella forsvthensis.Actinobacillusactinomvcetemcom itans.Prevotella intermedia, Eikenellacorrodens
  • the biofilm remover of the present invention is circulated in piping in the form of a suspending agent, wettable powder, or aqueous solvent. Or a method of spraying locally, a high concentration liquid of the biofilm remover of the present invention or a solid agent such as a tablet, powder, granule, etc. in a tank or a bathtub and diluting with water in the tank or the like A method of dissolving and applying can be considered. Further, the biofilm remover of the present invention can be prepared and used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for oral, parenteral or topical administration.
  • oral preparations such as dentifrices, mouth fresheners, mouthwashes, gingival preparations, gums, mouthwashes, or detergents for dentures and dental materials. it can.
  • the amount of the biofilm release agent of the present invention used varies depending on the place of use, dosage form, particularly in the case of a sustained-release agent, and thus cannot be defined unconditionally.
  • the appropriate daily dose is usually from 1 ng / mL to 1 mg / mL in terms of the dose of the amide compound (1) of the present invention or a salt thereof. ; 100 mg / mL, preferably from 10 ng / mL;; 10 mg / mL can be appropriately adjusted within the range of about 10 mg / mL, usually in the range of lng to 500 mg as an absolute amount (for example, In the case of humans, the total amount is approximately 300 mg).
  • the biofilm remover comprising the amide compound (1) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient has an excellent biofilm exfoliating action particularly on a biofilm formed by periodontopathic bacteria. It is based on having.
  • the oral composition targeted by the present invention is a composition intended for the prevention or treatment of oral diseases such as periodontal disease associated with periodontal pathogenic bacteria, and is exclusively used in the oral cavity.
  • dentifrices such as toothpastes, powder dentifrices, liquid dentifrices, moisturized dentifrices; tranches, tablets, liquids, gums, gummi, films, etc. Agents; including gingival preparations in the form of cream, ointment or jewel.
  • the composition for oral cavity to which the present invention is directed includes a composition intended for the prevention of the above-mentioned oral diseases and used exclusively for treatment of dentures and dental materials used in the oral cavity. It is. Examples of such oral compositions include dentures and detergents for dental materials.
  • the ratio of the biofilm release agent to be blended in the oral composition is determined by the content (total amount) of the amide compound (1) of the present invention, which is an active ingredient of the biofilm release agent, or a salt thereof. It can be appropriately set and adjusted so as to be in the range of 0.00 ;! to 99% by weight, preferably 0.0;! To 50% by weight, more preferably 0.05 to 10% by weight.
  • the following components can be blended within the range of the usual use amount as necessary, depending on the type and form.
  • Silica-based abrasives such as silica gel, precipitated silica, igneous silica, hydrous key acid, anhydrous key acid, titanate key, zeolite, aluminosilicate, zirconosilicate; monobasic calcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate Japanese, anhydrous dicalcium phosphate, calcium pyrophosphate, tribasic magnesium phosphate, tribasic calcium phosphate, aluminum hydroxide, alumina, light calcium carbonate, heavy calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium triphosphate , Zirconium silicate, insoluble sodium metaphosphate, insoluble metaphosphate Calcium, titanium oxide, and synthetic resin abrasives. These can be used alone or in combination of two or more. In the case of compounding a strong abrasive, such as a dentifrice, the amount is not particularly limited, but it is 3 to 80% by weight, preferably 10 to 50% by weight in 100% by weight of the oral composition. Can be illustrated.
  • Polyhydric alcohols such as glycerin, concentrated glycerin, diglycerin, ethylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycolol, propylene glycolanol, polypropylene glycolanol, 1,3-butylene glycol; sugar alcohols such as xylitol, maltitol, and ratatol Lecoal etc. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Alginic acid sodium alginate, propylene glycol alginate, calcium-containing sodium alginate, potassium alginate, calcium alginate, and alginates such as ammonium alginate and derivatives thereof; carrageenan, eh, kappa), xanthan gum, tragacanth gum, cara gum, gum arabic Gums such as locust bean gum and guar gum; canolepoxy methylenoresenorelose sodium, methinoresenorelose, ethinoresenololose, cetenorose acetate, hydroxyethinoresenorelose sodium and the like; gelatin, agar, polybule Alcohol, sodium polyacrylate, carboxybinole polymer, polybulurpyrrolidone, carbopol, silica gel, aluminum silica gel , Thickening silica such as.
  • the blending amount is not particularly limited, but a range of about 0.;! To 10% by weight can be exemplified in 100% by weight of the oral composition. .
  • any of surfactants, cationic surfactants, nonionic surfactants, and zwitterionic surfactants can be used.
  • anionic surfactant examples include sodium lauryl sulfate, sodium myristyl sulfate, sodium N-lauroyl sarcosinate, sodium N-myristoyl sarcosinate, sodium dodecyl benzenesulfonate, hydrogenated coconut fatty acid monoglyceride sodium monosulfate, lauryl
  • examples include sodium sulfoacetate, sodium ⁇ -olefin sulfonate, sodium acyl palmitate such as sodium palmitoylglutarate, sodium acyl taurate such as sodium methyl sodium acyl taurate, and the like.
  • Nonionic surfactants include sucrose fatty acid esters such as sucrose fatty acid esters and maltose fatty acid esters, sugar alcohol fatty acid esters such as maltitol fatty acid esters and latator fatty acid esters, alkylol amide, and polyoxyethylene sorbitan monostearate.
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, fatty acid diethanolamide such as lauric acid mono- or diethanolamide, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene higher alcohol ether, polyoxyethylene poly Oxypropylene copolymer, polyoxyethylene polyoxypropylene fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, pull mouth nick, etc.
  • zwitterionic surfactants include 2-alkyl ⁇ -carboxymethyl- ⁇ hydroxyethyl imidazolium betaine, ⁇ ⁇ -alkyldiaminoethyl glycine such as lauryl diaminoethyl dalysin, ⁇ -myristyl diaminoethyl glycine, or ⁇ alkyl. 1-hydroxyethylimidazoline betaine sodium and the like. These surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • Norabens such as methenolenolabene, ethinolenolabene, propinolenolabene, butinolenolabene; sodium benzoate, phenoxyethanol, alkyldiaminoethyldaricin hydrochloride, etc. These can be used alone or in combination of two or more.
  • These components can be used as pure products (refined products), but are not limited thereto, and can be blended in the form of crude purified products such as essential oils containing them (for example, lemon oil, orange oil) Sage oil, rosemary oil, cinnamon oil, pimento oil, cinnamon leaf oil, perilla oil, winter green oil, timber oil, eucalyptus oil).
  • essential oils containing them for example, lemon oil, orange oil
  • Sage oil rosemary oil, cinnamon oil, pimento oil, cinnamon leaf oil, perilla oil, winter green oil, timber oil, eucalyptus oil.
  • fragrance ingredients such as aliphatic alcohols and esters thereof, terpene hydrocarbons, phenol ethers, aldehydes, ketones, and ratatones and essential oils are blended within a range that does not impede the effects of the present invention. May be.
  • the blending amount can be exemplified by a range of 0.02 to 2% by weight in 100% by weight of the whole oral composition.
  • Antibacterial metals such as silver, copper and zinc or their poorly water-soluble metal salts (for example, silver oxide, silver chloride, silver carbonate, silver phosphate, copper hydroxide, copper dalconate, zinc oxide, zinc citrate, stearic acid) Zinc, zinc undecylenate, zinc hydroxide, zinc oxalate, zinc phosphate, etc.); $ chlorophyll, cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride, triclosan, hinokitiol, lysozyme chloride, etc.
  • poorly water-soluble metal salts for example, silver oxide, silver chloride, silver carbonate, silver phosphate, copper hydroxide, copper dalconate, zinc oxide, zinc citrate, stearic acid
  • Zinc, zinc undecylenate, zinc hydroxide, zinc oxalate, zinc phosphate, etc. $ chlorophyll, cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride,
  • Nonionic antibacterial agents such as various parabens, sodium benzoate, and triclosan; Benze chloride Cationic antibacterial agents such as tonium and cetylpyridinium chloride.
  • Lysozyme chloride sodium fluoride, potassium fluoride, sodium monofluorophosphate, poly (ethylene glycolanol), polyvinylenopyrrolidone, hinokichinole, asconolevic acid, asconoleate, chlorhexidine salts, cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, Benzetonium chloride, bisabolol, triclosan, isopropylmethylphenol, tocopherol acetate, E-aminocaproic acid, tranexamic acid, aluminum hydroxylalanine, aluminum lactate, dihydrocholesterol, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizinate, copper chlorophyllin salt, sodium chloride , Guaiazulene sulfonate, dextranase, pyridoxine hydrochloride, tranexamic acid, sodium chloride, vitamins C and E, various Near enzymes such as dextrana
  • Colors such as blue No. 1; pigments such as titanium oxide; antioxidants such as dibutylhydroxytoluene; chia distillate; and corrigents such as sodium glutamate.
  • the oral composition of the present invention can be produced according to a conventional method, and the production method is not particularly limited.
  • oral compositions such as toothpastes obtained are manufactured, sold and used in the form filled in aluminum tubes, laminate tubes, glass vapor deposition tubes, plastic tubes, plastic bottles, aerosol containers, etc. Sometimes it can be taken out and used.
  • the oral composition for oral cavity of the present invention since biofilm formed in the oral cavity by periodontopathic bacteria can be removed, generation of bacterial flora can be effectively prevented.
  • an antibacterial agent when blended at the same time, an excellent composition for oral cavity having an enhanced antibacterial effect can be provided. Therefore, the oral composition of the present invention can be effectively used for the prevention or treatment of oral diseases such as periodontitis and periodontal diseases (for example, alveolar pyorrhea).
  • the oral composition of the present invention can be used for periodontitis and periodontal diseases (for example, alveolar pus). It can be effectively used for prevention or removal of bad breath that causes leakage).
  • the obtained Meldrum's acid derivative was refluxed in ethanol for 2 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is diluted with dilute hydrochloric acid and The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- (pyrrolidine 1 yl) -3,3-ethyleneglycosyldodecanol amide obtained above was added 5 mL of trifnoreo oral acetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for about 18 hours.
  • the reaction solution was neutralized with 5% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was thoroughly washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the compound la-1 corresponds to a compound in which n is 1 and R is an n nonyl group in the amide compound represented by the formula (la).
  • the compound la-2 corresponds to a compound in which n is 2 and R is an n Noel group in the amide compound represented by the formula (la).
  • the compound lb-1 corresponds to a compound in which R 1 is a methyl group, R 2 is a hydroxyl group, and an R force nonyl group in the amide compound represented by the formula (lb).
  • the compound lc 1 corresponds to a compound in which R 3 is a hydroxyl group and R is an n propyl group in the amide compound represented by the formula (lc).
  • Test example 1 Evaluation test of Pseudomonas aeruginosa biofilm peeling and removal effect
  • the medium bottle (1), peristaltic pump, glass cell (), and waste bottle are connected with a silicone tube (), and the medium (£) in the medium bottle ( ⁇ ) can be sent into the glass cell (4) by the peristaltic pump (). it can.
  • the peristaltic pump ( ⁇ and the stopcock () is equipped with an air removal unit () that removes the mixed air. Using.
  • the bacterium is cultured in the glass cell (4) to form a biofilm on the inner wall of the cell, and the biofigures when a test solution containing each of the amide compounds described above is allowed to flow there.
  • a test solution containing each of the amide compounds described above is allowed to flow there.
  • the state of the biofilm can be observed with a fluorescent confocal microscope (Leica TCS SP2, manufactured by Leica).
  • PAO vermillion Pseudomonas aeruginosa PAO vermillion (hereinafter referred to as “g3 ⁇ 4 expression PAO vermillion”), which was transformed to express Green Fluorescent Protein by introducing the pTdk-LVAg plasmid into the Pseudomonas aeruginosa PAO vermillion by the electoporation method. (See Maria R. et al., Applied and Environ mental Microbiology, Apr. 2001, p.1865-1873).
  • FAB medium containing glucose 30 mM glucose or 0.3 mM glucose, 15 mM ammonium sulfate, 33.7 mM disodium hydrogen phosphate dihydrate, 22.1 mM dibasic sodium hydrogen phosphate, 51.7 mM sodium chloride, 0.47 mM magnesium chloride , 0.08 mM calcium chloride and the following 0.1% trace metal solution were prepared by adding 200 8 / 1 ⁇ 2 carbesiniline.
  • Test solution and control test solution are identical to Test solution and control test solution:
  • Control test solution Re and DMSO not containing the above compounds were used as control test solutions.
  • the flow cell system was filled with 70% by volume ethanol and allowed to stand for 12 hours or longer to sterilize the system.
  • the air that passed through the membrane filter was sent to the flow cell system by the peristaltic pump (2), and the system was dried and then filled with FAB medium containing 0.3 mM glucose.
  • 500 L of the bacterial solution was poured into the glass cell (4) from above using a syringe, the three-way stopcock (la, Ih) was closed, the glass cell was tightly sealed and incubated at room temperature for 1 hour.
  • FIG. 2 shows the state of the biofilm (control test) when the control test solution is used.
  • Figure 3 shows the results of comparing the biofilm situation when using the test solution (compound la_l) with the biofilm situation (control test) when using the control test solution.
  • Figures 4, 5, 6, and 7 show the biofilm conditions when the test solutions (compounds la_2, lb_l, lc_l, and comparative compound 1) were used, respectively.
  • Each image in Figures 2-7 shows the state of Pseudomonas aeruginosa (g-expressing PAO vermilion) adhering to the inner wall of the glass cell in a three-dimensional manner from the surface and cross-sectional views (transverse and vertical) of the inner wall of the glass cell. It is shown in.
  • Test Example 2 Evaluation test of periodontopathic bacterial biofilm peeling and removal effect
  • FIG. 1 A flow cell system is shown.
  • FIG. 3 shows the result of comparing the removal of the biofilm with the test solution (compound la_l, 100 M) with the state of the biofilm with the control test solution.
  • FIG. 4 Shows the results of biofilm formation when the test solution (compound la-2, 100 M) was used (3 days, 4 days, 5 days, 6 days after the test) 7th and 10th day).
  • FIG. 5 Shows the results of biofilm formation when the test solution (compound lb_l, 100 M) was used (3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days after the test) Day and day 10).
  • FIG. 6 Shows the results of biofilm formation using the test solution (compound lc_l, 100 M) (3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days after the test) Day and day 10).
  • FIG. 7 shows the results of biofilm formation (comparative test) using the test solution (Comparative Compound 1, 100 ⁇ ) (3, 4, 5 Days, 6 days, 7 days and 10 days Eye).
  • Air removal part (Diverted glass column with cock)

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Description

明 細 書
アミド化合物及びその塩、それを用いたバイオフィルム剥離剤
技術分野
[0001] 本発明はバイオフィルムの剥離剤に関する。また本発明は、バイオフィルムの剥離 除去する作用を有する新規なアミド化合物およびその塩に関する。
背景技術
[0002] 細菌、真菌等のある種の微生物は、担体表面に付着してコロニーを形成し、一定の 菌細胞数に達すると、多糖類や糖タンパク質等の有機物質を生成、分泌してバイオ フィルム（生物膜）を形成するが、そのバイオフィルムに他の微生物が入り込んで複雑 な微生物の集団を形成することが知られている。バイオフィルムはあらゆる自然界の 環境中や産業分野、更には人体の内外においてその形成が認められ、例えば、ェ 場の排水管内等における配管の金属腐食やバルブ操作障害等の産業設備への障 害の原因や、循環式浴槽におけるレジオネラ属菌の発生問題、ヒト皮膚上の二キビ や炎症等の皮膚疾患、コンタ外レンズなどを介した細菌性角膜炎等の眼感染症、口 腔内のう蝕や歯周病等の口腔内疾患、その他、中耳炎、細菌性前立腺炎、嚢胞性 線維症肺炎など、人体への感染症の原因となって!/、る。
[0003] 歯周病など、これらバイオフィルム感染症は難治性のものが多い。この理由として、 バイオフィルム内の微生物がフィルム（細胞外マトリックス）によって覆われているため 免疫細胞や抗菌物質などと直接的な接触が妨げられてレ、ること力 S挙げられる。また 抗生物質の抗菌効果は細菌が活発に分裂しているときに発揮されて細菌の増殖を 抑えるというものであるのに対して、バイオフィルム中の細菌は代謝が非常にゆっくり しているため、これが抗生物質を効きにくくしている原因の 1つと考えられている。この ため、バイオフィルム感染症を完治させるには、微生物によるバイオフィルムの形成を 阻害する予防的な処置に加え、既に形成されたバイオフィルムを除去する処置が必 要である。
[0004] バイオフィルムの除去は基本的にブラシ等でこするなどの物理的手段がとられるが 、ノ オフイルムは担体表面に強固に付着しており、多大な労力に対して期待するほ どの効果が得られない。
[0005] 力、かる実情を踏まえて、近年バイオフィルムの形成を制御する作用を有する化合物 が注目されており、例えばある種のアミド構造を有する化合物がバイオフィルム形成 を調整できることが報告されて!/、る (特許文献 1等参照）。
[0006] 当該特許文献 1には、下式 (a)または (b)で示される化合物がバイオフィルムの形 成を調整できることが示されて!/、る。
[0007] [化 1]
R'
Figure imgf000004_0001
[0008] (式中、 X、 X、および Xは独立して H、 OH、 SH、 OR1, SR NH、 NHR1. NR'R2, CO
1 2 3 2
OR1,ァノレキノレ、シクロアノレキノレ、ァノレケニノレ、ァノレキニノレ、ァリーノレ、ヘテロァリーノレ 、ヘテロ脂環式、ァシル基、カルボニル、シァノ、ニトロ、ハロゲン、および、隣接の X
1
、 X、および X置換基が結合したもの、炭素原子 3〜8個のシクロアルキル、炭素原子
2 3
と N、 S、および Oからなる群より選択されるへテロ原子 1〜6個とを含む 3〜8員のへテ ロシクロアルキル、ならびに 3〜8員のァリールまたはへテロアリール環からなる群より 選択され、その際に R1および R2は、 H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ァリー ル、ヘテロァリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群より選択される）、 [0009] [化 2]
Figure imgf000004_0002
〔式中、 Xおよび X (ま独立して H、 OH、 SH、 OR、 SR、 NH、 NHR、 NR R、 COOR、 ァノレキノレ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ァリーノレ、ヘテロァリーノレ、へテ 口脂環式、ァシル基、カルボニル、シァノ、ニトロ、ハロゲン、および、隣接の Xおよび X置換基が結合したもの、炭素原子 3〜8個のシクロアルキル、炭素原子と N、 S、およ
3
び 0力、らなる群より選択されるへテロ原子 1〜6個とを含む 3〜8員のへテロシクロアル キル、ならびに 3〜8員のァリールまたはへテロアリール環からなる群より選択され、そ の際に R1および R2は、 H、ァノレキノレ、シクロアルキル、アルケニル、ァリーノレ、ヘテロァ リール、カルボニル、およびスルホニルからなる群より選択され、及び R'は、 C H (
m 2m+l 式中、 mは 1〜14である）、
[0011] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0012] (式中, pは;!〜 14である）、または
[0013] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0014] (式中、 qは 1〜14であり、 Xは OH、 NH、もしくは SHであり且つ Xは Hであり、または X
4 2 5 ' は Hであり且つ Xは OH、 NH、もしくは SHである）
5 2
である〕。
[0015] 更に特許文献 1には、下記の化合物
[0016] [化 5]
Figure imgf000005_0003
[0017] が自己誘導物質ァゴニスト活性を有することが記載されて!/、る。
[0018] しかしな力 、当該特許文献 1にはこれらの化合物に、既に形成されたノ
ムを剥離除去する作用があることにつ!/、ては一切示唆されて!/、な!/、。
特許文献 1 :特表 2006— 512290号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0019] 前述するように、特許文献 1には、化合物が既に形成されたバイオフィルムを剥離 除去する作用を有することにつレ、ては記載されて!/、な!/、。確かにバイオフィルムの形 成を制御して阻害することによって、バイオフィルムの膜厚を薄くしたり、更に進んで 崩壊させることが期待される。しかし、依然としてバイオフィルム内部に存在する微生 物は生き残つているため、抗菌剤の効力が弱まったり又は消失した時点で、再度バイ オフイルムを形成する可能性があり、バイオフィルム感染症を含む種々の障害の根本 的な解決方法にはならない。よって、これらバイオフィルムが原因とされる種々の障害 の排除ならびにバイオフィルム感染症の徹底した治療には、バイオフィルム形成阻害 作用を有する薬剤だけでは不十分であり、形成されたバイオフィルムを除去し剥離す る作用を有する薬剤の開発が熱望されている。
[0020] 本発明は、既に形成されたバイオフィルムを剥離除去するために用いられるバイオ フィルム剥離剤を提供することを目的とする。また本発明は、上記これらのバイオフィ ルム剥離剤を含有する製品、例えば歯周病原性細菌が関連する歯周病などの口腔 内疾患の予防または治療を目的とした口腔用組成物を提供することを目的とする。さ らに本発明は、バイオフィルムを剥離除去する作用を有する化合物を提供することを 目白勺とする。
課題を解決するための手段
[0021] 本発明者等は、鋭意検討を重ねた結果、ある種のアミド構造を有する化合物に、既 に形成されたバイオフィルムを剥離除去できる作用があることを見出し、さらにその一 部の化合物が新規化合物であることを確認して本発明を完成した。本発明には、下 記の態様が含まれる。
[0022] 0)バイオフィルム剥離剤
0-1).一般式（1 )で表されるアミド化合物またはその塩を有効成分とするバイオフィル ム剥離剤：
[0023] [化 6]
Figure imgf000007_0001
[0024] 〔式中、 Rは C アルキル基、 Qは下式（Ql)、（Q2)または（Q3)で表される置換基
1 11
を表す。
[0025] [化 7]
Figure imgf000007_0002
、
(Q l )、 (Q 2 )、 J ( Q 3 )
[0026] [式（Q l)中、 nは 0〜4の整数を表す。式（Q2)中、 ITは C アルキル基を表し、 IT
1 -4
は水酸基又は力ルバモイル基を表す。また、式 (Q3)中、 R3は水素原子、水酸基又 は力ルバモイノレ基を表す。 ]〕。
[0027] (1-2) .一般式（1)中、 Qが式 (Q1)で示される置換基 (但し、 ηは 1又は 2)である、 項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[0028] (1-3) .一般式（1)中、 Rが C アルキル基であって、 Qが式（Q1 )で示される置換
7- 10
基 (但し、 ηは 1又は 2)である、（1-1)記載のバイオフィルム剥離剤。
[0029] (1-4) .一般式（1)中、 R力 ¾ ノニル基であって、 Qが式（Q1)で示される置換基（ 但し、 ηは 1又は 2)である、（ト 1)または（1-2)記載のバイオフィルム剥離剤。
[0030] (1-5) .一般式（1)中、 Qが式 (Q2)で示される置換基 (R1と R2は上記と同じ）である 、（1-1)記載のバイオフィルム剥離剤。
[0031] (1-6) .一般式（1)中、 Qが式 (Q2)で示される置換基 (R1はメチル基、 R2は上記と 同じ）である、（ト 1)または（ト 5)記載のバイオフィルム剥離剤。
[0032] (1-7) .一般式（1)中、 Rが C アルキル基であって、 Qが式（Q2)で示される置換
7- 10
基 (R1はメチル基、 R2は上記と同じ）である、（1-1)または（1-5)記載のバイオフィルム 剥離剤。
[0033] (1-8) .一般式（1)中、 カ¾ ノニル基であって、 Qが式（Q2)で示される置換基 (R
1はメチル基、 R2は水酸基）である、（ト 1)または (1-5)記載のバイオフィルム剥離剤。 [0034] (1-9) .一般式（1)中、 Qが式 (Q3)で示される置換基 (但し、 R3は水酸基）である、 項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[0035] (1-10) .—般式（1)中、 Rが C アルキル基であって、 Qが式（Q2)で示される置換
1 -4
基 ( は水酸基）である、 0-1)または（1-9)記載のバイオフィルム剥離剤。
[0036] (1-11) .一般式（1)中、 カ¾ プロピル基であって、 Qが式（Q2)で示される置換 基 ( は水酸基）である、 0-1)または（1-9)記載のバイオフィルム剥離剤。
[0037] (1-12) .バイオフィルムが緑膿菌によって形成されるバイオフィルムである（1-1)乃 至（1-11)のいずれかに記載するバイオフィルム剥離剤。
[0038] (1-13) .バイオフィルムが歯周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムである
(1-1)乃至（1-11)のいずれかに記載するバイオフィルム剥離剤。
[0039] (1-14) .一般式（1)で表されるアミド化合物またはその塩の、バイオフィルム剥離剤 としての使用。
[0040] (1-15) .一般式（1)で表されるアミド化合物またはその塩の、バイオフィルム剥離剤 の調製のための使用。
[0041] (1-16) .バイオフィルム剥離剤の有効成分として用いるための、一般式（1)で表さ れるアミド化合物またはその塩。
[0042] (II)口 fl空用組成物
上記 (ト 13)に記載するバイオフィルム剥離剤は口腔用組成物の成分として有効で あり、ゆえに本発明の態様には、後述するように、上記バイオフィルム剥離剤を含有 する口腔用組成物が含まれる。
[0043] (II-1) . (1-13)に記載するバイオフィルム剥離剤を含有する口腔用組成物。
[0044] (II-2) . (1-13)に記載するバイオフィルム剥離剤の、口腔用組成物の調製のための 使用。
[0045] (II-3) .上記口腔用組成物が、歯周病原性細菌を原因として口腔内疾患または口 臭を予防または改善するための口腔用組成物である、（Π-2)に記載する使用。
[0046] (II-4) . 口腔用組成物の有効成分として用いるための（1-13)に記載するバイオフィ ルム剥離剤。
[0047] (II-5) .上記口腔用組成物が、歯周病原性細菌を原因として口腔内疾患または口 臭を予防または改善するための口腔用組成物である、（Π-4)に記載するバイオフィル ム剥離剤。
[0048] (III)新規化合物またはその塩
また、本発明には下記に示す、バイオフィルム剥離除去作用を有する新規化合物 およびその塩が含まれる。
[0049] (III-1) .一般式（lb)で表されるアミド化合物またはその塩：
[0050] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0051] (式中、 Rは C アルキル基、 R1は C アルキル基、および R2は水酸基又は力ルバ
1—11 1 -4
モイル基を表す。）。
[0052] (III-2) .一般式（lb)中、 R1がメチル基である（ΠΙ-1)記載のアミド化合物またはその
[0053] (ΙΙΙ-3) .一般式（lb)中、 R2が水酸基である（m-1)または (ΠΙ-2)記載のアミド化合 物またはその塩。
[0054] (ΠΙ-4) ·—般式（lb)中、 Rが C アルキル基である（11ト1)乃至（ΙΠ-3)のいずれ
7— 10
かに記載するアミド化合物またはその塩。
[0055] (III-5) .一般式（lb)中、 Rが n ノニル基である（11ト1)乃至（ΙΠ-4)のいずれかに 記載するアミド化合物またはその塩。
[0056] (III-6) .一般式（lb)中、 カ¾ ノニル基、 R1がメチル基、 R2が水酸基である（ΠΙ-1
)乃至（ΙΠ-5)の!/、ずれかに記載するアミド化合物またはその塩。
[0057] (III-7) .一般式（2)で表されるアミド化合物またはその塩：
[0058] [化 9]
Figure imgf000009_0002
[0059] (式中、 は水素原子、水酸基または力ルバモイル基、 R4は C アルキル基を表す
[0060] (III-8) .一般式（2)中、 R3が水酸基である（ΙΠ-7)記載のアミド化合物またはその塩
[0061] (III-9) .一般式（2)中、 R4力 ¾—プロピル基である（ΙΠ-7)または（ΙΠ-8)に記載する アミド化合物またはその塩。
[0062] (111-10) .一般式（2)中、 R3が水酸基、 R4力 ¾—プロピル基である（ΙΠ-7)に記載す るアミド化合物またはその塩。
発明の効果
[0063] 本発明の化合物またはバイオフィルム剥離剤によれば、微生物が形成するバイオ フィルムによって生じる様々な障害を、バイオフィルムを剥離除去することで解決する こと力 Sできる。特に本発明の化合物またはバイオフィルム剥離剤は、既に形成したバ ィォフィルムを剥離させるという特有の効果を発揮することによって、難治性のバイオ フィルム感染症に対して有効に使用することができ、当該感染症の根本的治療への 多大な貢献が期待できる。
[0064] 例えば、緑膿菌は自然環境中に常に存在しており、わずかな有機物と水分があれ ば増殖してバイオフィルムを形成するため、院内感染ゃ菌交代症、 日和見感染を起 こす原因となったり、水道管等の配管や貯水槽内等の衛生環境の悪化原因となって いる。
[0065] また、歯周病原性細菌が形成するプラークはバイオフィルムの形態をとり、歯周病 や歯槽膿漏などの口腔内疾患および口臭などの病因となって!/、る。かかるプラークを 除去することが口腔衛生およびこれらの口腔内疾患の治療にお!/、て重要であること は従来より周知である。
[0066] しかしバイオフィルムは、前述するように殺菌剤などの薬剤が効きにくいという問題 力 sある。
[0067] 本発明のバイオフィルム剥離剤によれば、病院施設又は家庭や工場等の配管ゃ貯 水槽内などで緑膿菌により、既に形成したバイオフィルムの除去を促進して、衛生環 境を整え、院内感染や種々の障害を効果的に予防または改善することが可能となる 。また本発明のバイオフィルム剥離剤によれば、歯、歯肉または口腔内の歯科材料 などで、歯周病原性細菌によって表面に付着形成したバイオフィルムの除去を促進 して、歯周炎や歯槽膿漏などの歯周疾患、口内炎などの口腔内疾患などを効果的に 予防または治療し、また口臭を予防または改善することが可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0068] (I)バイオフィルム剥離剤
本発明は、形成されたバイオフィルムを剥離除去するために使用されるバイオフィ ルム剥離剤を提供する。
[0069] ここで「バイオフィルム」（「生物膜」とも呼ばれる）とは、微生物が分泌生成する粘液 質のフィルムで、その中に複数種類の微生物が共存して複合体 (群生）を形成し、固 体の表面に付着した状態のものをいう。言い換えれば、「バイオフィルム」は、微生物 が分泌排泄するスライムで囲まれた微生物の集合体である。力、かるバイオフィルムが 付着する固体としては、自動力または自浄力のないもの、例えばポリマー、プラスチッ ク、セラミック、金属、ガラス、ヒドロキシアパタイトなどのほか、皮膚、骨、歯、歯肉また は組織など生体を制限なく挙げることができる。
[0070] 本発明のバイオフィルム剥離剤は、下式（1)で示されるアミド化合物またはその塩 を有効成分として含むことを特徴とする。
[0071] [化 10]
Figure imgf000011_0001
[0072] 〔式中、 Rは C アルキル基、 Qは下式（Ql)、 （Q2)または（Q3)で表される置換基
1 11
を表す。
[0073] [化 11]
Figure imgf000011_0002
(Q 2 )、 (Q 3 ) [0074] [式（Q l)中、 nは 0〜4の整数を表す。式（Q2)中、 R1は C アルキル基を表し、 R2
1 -4
は水酸基又は力ルバモイル基を表す。また、式 (Q3)中、 R3は水素原子、水酸基又 は力ルバモイノレ基を表す。 ]〕。
[0075] 上記式（1)中、 Rとして表される C アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、
1 11
n プロピル、イソプロピル、 n ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル等 の炭素数：!〜 4の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基に加え、 n ペンチル、 1ーメチノレ —n ブチル、 2—メチルー n ブチル、 3—メチルー n ブチル、 1 , 1 ジメチルー n プロピノレ、 1 , 2—ジメチルー n—プロピル、 2, 2—ジメチルー n—プロピル、 1ーェ チノレー n プロピノレ、 n へキシノレ、 1ーメチノレー n ペンチノレ、 2—メチノレー n ペン チノレ、 3—メチルー n ペンチル、 4ーメチルー n ペンチル、 1 , 1 ジメチルー n— プチル、 1 , 2 ジメチノレー n ブチノレ、 1 , 3 ジメチノレー n ブチノレ、 2, 2 ジメチ ノレ n ブチル、 2, 3 ジメチノレー n ブチノレ、 3, 3 ジメチノレー n ブチノレ、 1ーェ チルー n ブチル、 2—ェチルー n ブチル、 1 , 1 , 2—トリメチルー n—プロピル、 1 , 2, 2—トリメチルー n—プロピル、 1ーェチルー 1ーメチルー n—プロピル、 1ーェチノレ 2—メチルー n—プロピル、 1ーメチルー 1ーェチルー n—ペンチル、 n へプチノレ 、 2—へプチル、 1ーェチルー 1 , 2—ジメチルー n—プロピル、 1ーェチルー 2, 2—ジ メチルー n プロピル、 n ォクチル、 3—ォクチル、 4ーメチルー 3— n へプチル、 6 ーメチルー 2— n へプチノレ、 2 プロピル l—n へプチノレ、 2, 4, 4 トリメチノレ — 1— n ペンチル、 n ノニノレ、 2 ノニノレ、 2, 6 ジメチルー 4— n ヘプチル、 3 ーェチルー 2, 2 ジメチルー 3— n—ペンチル、 3, 5, 5 トリメチルー 1—n へキ シル、 n デシル、 2 デシル、 4 デシル、 3, 7 ジメチルー l—n—オタチル、 3, 7 ジメチルー 3— n ォクチル、 n ゥンデシル、 n ドデシル等の炭素数 1〜； 11の直 鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。
[0076] また式 (Q2)で示される置換基または一般式（2)で示される化合物中、 R1または R4 として表される C アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 n プロピル、イソプ
1 -4
口ピル、 n ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル等の炭素数 1〜4の直 鎖状又は分岐鎖状アルキル基を挙げることができる。 R1として好ましくはメチル基お よびェチル基、より好ましくはメチル基であり、 R4として好ましくはェチル基、 n—プロ ピル基、および n—プチル基、より好ましくは n—プロピル基である。
[0077] 一般式（1)で表されるアミド化合物は、具体的には以下の式（la)〜（； lc)で表され るアミド化合物として表すことができる。
[0078] [化 12]
Figure imgf000013_0001
[0079] [式中、 R、
Figure imgf000013_0002
R2、 IT及び nは前記に同じ。 ]
すなわち、上記のアミド化合物（la)は、一般式（1)中、 Qが式 (Q1)で示される置 換基であるアミド化合物に相当し、またアミド化合物（lb)および（lc)は、それぞれ一 般式（1)中、 Qが式 (Q2)および (Q3)で示される置換基であるアミド化合物に相当 する。
[0080] なお、上記アミド化合物のうち、アミド化合物（lb)は、前述する特許文献 1に具体 的に記載されて!/、な!/、新規の化合物である。
[0081] また、式 (2)で表されるアミド化合物も前述する特許文献 1に具体的に記載されて
V、なレ、新規の化合物である。
[0082] [化 13]
Figure imgf000013_0003
[0083] [式中、 R3は水素原子、水酸基またはカノレバモイル基を、 R4は C アルキル基を示
1 -4
す。]
式（ 1 a)で表されるアミド化合物中、好まし!/、化合物は nが 1または 2である化合物で あり、より好ましい化合物は nが 1である化合物である。またアミド化合物（la)は、 が C アルキル基、好ましくは C アルキル基または C アルキル基である化合物
1 - 11 1 -4 7- 10
であることが望ましい。より好ましくは Rが C アルキル基である化合物であり、特に
7- 10
好ましくは カ¾ーノニル基である化合物である。なお、 nが 1で、 R力 ¾ ノニル基で あるアミド化合物（la)は、特許文献 1に記載されている公知の化合物である。
[0084] 式（lb)で表されるアミド化合物中、好ましい化合物は R1が好ましくはメチル基ゃェ チル基などの炭素数 1〜2の直鎖状アルキル基であり、より好ましくはメチル基である 化合物であり、更に好ましい化合物は R1がメチル基で且つ R2が水酸基である化合物 である。またアミド化合物（lb)は、 Rが C アルキル基または C アルキル基、より
1 -4 7 - 10
好ましくは C アルキル基である化合物であることが望ましい。特に好ましくは Rが n
7- 10
ノニル基である化合物である。
[0085] 式（lc)で表されるアミド化合物中、好ましい化合物は R3が水酸基である化合物で ある。またアミド化合物（lc)は、 Rが C アルキル基である化合物、好ましくは C
1 - 11 1 -4 アルキル基である化合物であることが望ましい。当該化合物は、化合物（2)に相当す る。特に好ましくは カ¾—プロピル基である化合物である。なお、 カ¾ ノニル基で あるアミド化合物（lc)は、特許文献 1に記載されている公知の化合物である。また、 化合物（2)としては、 R3が水酸基で、 R力 ¾ プロピル基であるアミド化合物を好適に 挙げること力 Sでさる。
[0086] 本発明の式（1)で表されるアミド化合物は、酸と塩を形成すること力 Sできる。アミド化 合物（1)と塩を形成する酸としては、特に制限されず、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン 酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クェン酸、サリチル酸、安 息香酸、ァスコルビン酸等の有機酸を挙げることができる。好ましくは薬学的に使用 可能な酸である。
[0087] 本発明で用いられるアミド化合物（1)は、例えば反応式 1で表される方法に従つ て製造すること力できる。
[0088] [化 14] 反応式一 1
Figure imgf000015_0001
[0089] [式中、 Q及び Rは前記に同じ。 ]
反応式 1によると、式（3)で表されるァミン化合物と式 (4)で表されるカルボン酸 化合物とを作用させて式（5)で表されるアミド化合物とした後、式（1)で表されるアミド 化合物に誘導することができる。
[0090] アミド化合物（5)の製造は、適当な縮合剤の存在下、ァミン化合物（3)とカルボン酸
(4)を不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
[0091] ここで使用される縮合剤としては、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、ォキシ塩化 リン、塩化チォニル等の酸ハロゲン化物生成剤；クロ口ぎ酸ェチル、塩化メタンスルホ ニル等の混合酸無水物生成剤； Ν,Ν' ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、ジ イソプロピルカルポジイミド、 1ーェチルー 3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミド等 のカルポジイミド類；あるいはその他の縮合剤、例えば Ν，Ν—カルボニルジイミダゾー ノレ、 2—エトキシ一 Ν エトキシカルボニル一 1,2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、トリフエ ニルホスフィン 四塩化炭素 (錯体）等を挙げること力 Sできる。
[0092] また不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ク ロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；へキサン、シクロ へキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類;ジクロロメタン、 1,2—クロロェタン、 クロ口ホルム、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類;ジェチルエーテル、ジ イソプロピルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルェ ーテノレ、エチレングリコーノレジェチノレエーテノレ等のエーテノレ類；アセトン、 2—ブタノ ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ベンゾニトリ ル等の二トリル類； N，N ジメチルホルムアミド、 へキサメチルホスホリックトリアミド （ HMPA)等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはこれらの混合 溶媒を挙げること力できる。
[0093] かかる反応は、通常、カルボン酸化合物（4) 1モルに対して、ァミン化合物（3)を 0. 8〜5モル程度、好ましくは 1〜3モル程度の割合で用いることによって行うことができ る。縮合剤については、制限はされないが、通常、カルボン酸化合物（4) 1モルに対 して、 0· 8〜5モル程度、好ましくは 1〜3モル程度の範囲で使用することができる。
[0094] 反応温度は特に限定されないが、通常、 10°Cから使用する溶媒の沸点温度以 下の範囲内とすればよい。また、反応時間は、カルボン酸化合物（4)とァミン化合物（ 3)の配合割合、縮合剤の濃度、反応温度等によって変化するが、通常 5〜； 10時間 の範囲で適宜調整することができる。
[0095] なお、上記反応で使用するカルボン酸化合物（4)は、下式（6)で表される 3 ォキ ソカルボン酸の 3位カルボニル基を、エチレングリコールを用いて保護した化合物に 相当する。
[0096] [化 15]
Figure imgf000016_0001
[0097] [式中、 Rは前記に同じ。 ]
上記反応において、カルボン酸化合物（4)の 3位カルボニル基の保護基は、上記 エチレングリコールに限定されず、任意の保護基であってもよい。かかる保護基とし ては、 ί列えば' Protective Groups in Organic Synthesis, rheodora W. Greene 、 1981 年に記載されているカルボニル基の保護基を挙げることができる。すなわち、上記反 応は、カルボン酸化合物（4)に代えて、 3位カルボニル基が任意の保護基で保護さ れてなるカルボン酸化合物を用いて行うこともできる。
[0098] 斯くして得られるアミド化合物（5)から、使用された保護基の種類に応じて、定法に 従って脱保護処理を行うことにより、 目的のアミド化合物（1)を調製することができる。
[0099] なお、上記反応の原料として使用するァミン化合物（3)、及びカルボン酸化合物（4 )は商業的に容易に入手できる他、公知の方法にしたがって容易に製造することがで きるものである。
[0100] 得られた目的のアミド化合物（1)は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィ 一、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することができる。 [0101] 本発明のバイオフィルム剥離剤は、当該アミド化合物（1)またはその塩を有効成分 として含むものであればよぐその形状などは特に制限されない。例えばアミド化合物
(1)またはその塩そのままからなるものであってもよ!/、し、またアミド化合物（1)または その塩を、任意の担体や添加剤と組み合わせて、従来公知の方法で所望の用途に 適した剤形に調製した組成物であってもよ!/、。本発明のバイオフィルム剥離剤の剤 形としては、制限されないが、例えば錠剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤、粉末シロップ剤 およびカプセル剤（硬カプセルおよび軟カプセル）などの固体状の剤形；クリーム、軟 膏およびジエルなどのペースト状またはゲル状の剤形；液剤、懸濁剤、乳液剤、シロ ップ、エリキシル剤、噴霧剤およびエアゾールなどの液体状の剤形、とすることができ
[0102] 本発明のバイオフィルム剥離剤に配合する上記アミド化合物（1)またはその塩の割 合としては、最終の剥離剤がバイオフィルム剥離除去作用を発揮する割合であれば 特に制限されない。具体的には、バイオフィルム剥離除去作用を発揮するように、バ ィォフィルム剥離剤 100重量％中にアミド化合物（1)またはその塩が総量で 0.00；!〜 99重量％の範囲、好ましくは 0. 0；!〜 50重量％または 0.05〜10重量％の範囲で含 まれるように適宜設定調製することができる。
[0103] 本発明のバイオフィルム剥離剤は、このように、上記アミド化合物（1)またはその塩 を、バイオフィルム剥離除去効果を発揮する割合で含むものであればよぐこの効果 を妨げない範囲で他成分を配合することもできる。かかる他成分は、バイオフィルム 剥離剤の使用目的や使用対象の種類に応じて適宜選択することができる。例えば、 制限されないが、かかる他成分には、賦形剤、結合剤、分散剤、増粘剤、滑沢剤、 p H調整剤、可溶化剤などの一般に製剤の製造に使用される担体のほか、抗生物質、 抗菌剤、殺菌剤、防腐剤、ビルダー、漂白剤、酵素、キレート剤、消泡剤、着色料 (染 料、顔料など)、柔軟剤、保湿剤、界面活性剤、酸化防止剤、香料、矯味剤、矯臭剤 、溶媒などが含まれる。
[0104] また本発明のバイオフィルム剥離剤には、上記アミド化合物（1)またはその塩に加 えて、例えば塩酸ミノサイクリン等のテトラサイクリン系殺菌剤；トリクロサン、塩化セチ ルピリジニゥム、塩化べンゼトニゥム等のカチオン性殺菌剤；マクロライド系抗生物質 等の抗菌又は殺菌剤が含まれていてもよい。さらに発明のバイオフィルム剥離剤に は、かかる抗菌又は殺菌剤の活性を向上させる化合物、例えば、アルギニン、リジン 、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸；フアルネソール、トランスダルコシダーゼ、 CGTase 等のデンプン改変酵素、 α —アミラーゼ等のデンプン加水分解酵素の酵素を併用し て酉己合することあでさる。
[0105] 本発明のバイオフィルム剥離剤は、バイオフィルムが形成され、当該バイオフィルム の形成によって障害を生じる場所に対して広く適用することができる。特に緑膿菌 ( eudomonas aeruginosa)や歯周病原性細菌が形成するバイオフィルムに対して優れ たバイオフィルム剥離効果を発揮することができる。なお、歯周病原性細菌としては、 Porphvromonas gingivaiis. Ί annerella forsvthensis. Actinobacillusactinomvcetemcom itans. Prevotella intermedia、 Eikenellacorrodens■、 し amipyrobacter rectus、 Fusobacter ium necleatum, Treponemadenticola. Actinomyces naeslunaiuおよび Streptococcus
MUMS等を挙げること力 sできる。
[0106] 使用方法としては、産業用設備や循環式浴槽等におけるバイオフィルムに対して は、懸濁剤、水和剤、または水溶剤の形態で本発明のバイオフィルム剥離剤を配管 等に循環させたり、局所的にスプレーする方法や、タンクや浴槽等に本発明のバイオ フィルム剥離剤の高濃度液や錠剤、粉剤、粒剤等の固形剤を投入してタンク内等の 水で希釈又は溶解して施用する方法等が考えられる。また、本発明のバイオフィルム 剥離剤は、経口、非経口又は局所投与に適した医薬製剤の形態に調製して用いる ことができる。さらに後述するように、歯磨剤、口中清涼剤、洗口剤、歯肉用製剤、ガ ム、うがい薬、または義歯や歯科材料用の洗浄剤などの口腔用製剤の形態に調製し て用いることができる。
[0107] 本発明のバイオフィルム剥離剤の使用量は、使用する場所、剤形、特に徐放性剤 の場合などによって異なるため、一概に規定することはできないが、例えば本発明の 製剤をバイオフィルム感染症の予防または治療目的で使用する場合、適当な 1日の 投与量としては、上記本発明のアミド化合物（1)またはその塩の投与量に換算して、 通常、 1 ng/mL〜； 100mg/mL、好ましくは 10ng/mL〜； 10mg/mL程度の範 囲、絶対量として通常 lng〜500mgの範囲で適宜設定調整することができる（例え ば、ヒトの場合には総量およそ 300mg)。
[0108] (II)口腔用組成物
本発明は、上記バイオフィルム剥離剤を含有する口腔用組成物を提供する。本発 明は、上記本発明のアミド化合物（1)またはその塩を有効成分とするバイオフィルム 剥離剤が、特に歯周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムに対して、優れた バイオフィルム剥離作用を有することに基づくものである。
[0109] ここで本発明が対象とする口腔用組成物としては、歯周病原性細菌が関連する歯 周病などの口腔内疾患の予防または治療を目的とした組成物であって専ら口腔内で 用いられるものを挙げること力 Sできる。具体的には、練歯磨剤、粉歯磨剤、液状歯磨 剤、潤製歯磨剤などの歯磨剤；トローチ状、錠剤状、液状、ガム状、グミ状、フィルム 状等の口中清涼剤や洗口剤；クリーム状、軟膏状またはジエル状の形態を有する歯 肉用の製剤などが含まれる。また本発明が対象とする口腔用組成物には、上記口腔 内疾患の予防を目的とした組成物であって専ら口腔内で使用される義歯や歯科材 料の処理に使用されるものも含まれる。かかる口腔用組成物としては義歯や歯科材 料用の洗浄剤などを例示することができる。
[0110] 口腔用組成物に配合するバイオフィルム剥離剤の割合は、バイオフィルム剥離剤 の有効成分である上記本発明のアミド化合物（1)またはその塩の含有量 (総量）が、 組成物 100重量％中に 0.00；!〜 99重量％、好ましくは 0. 0；!〜 50重量％、より好ま しくは 0. 05〜； 10重量％の範囲になるように適宜設定調製することができる。
[0111] 本発明の口腔用組成物には、その種類や形態に応じて、上記成分に加えて、必要 により以下の成分を通常の使用量の範囲内で配合することができる。
[0112] <研磨剤〉
シリカゲル、沈降性シリカ、火成性シリカ、含水ケィ酸、無水ケィ酸、ケィ酸チタユウ ム、ゼォライト、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤；第一リン酸 カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第二リン酸カルシウム無水和物、ピロリ ン酸カルシウム、第三リン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、水酸化アルミユウ ム、アルミナ、軽質炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リ ン酸マグネシウム、ケィ酸ジルコニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸 カルシウム、酸化チタン、および合成樹脂系研磨剤など。これらは 1種または 2種以 上を併用して用いることができる。力、かる研磨剤を配合する場合 (例えば、歯磨剤な ど）、配合量は特に制限されないが、口腔用組成物 100重量％中に 3〜80重量％、 好ましくは 10〜50重量％の範囲を例示することができる。
[0113] <湿潤剤または粘稠剤〉
グリセリン、濃グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、 ポリエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリプロピレングリコーノレ、 1 , 3—ブチ レングリコール等の多価アルコール；キシリトール、マルチトール、ラタトール等の糖ァ ルコール等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。
[0114] <粘結剤〉
アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カル シゥム含有アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギ ン酸アンモニゥム等のアルギン酸塩及びその誘導体；カラギーナン 、 え、 κ )、キ サンタンガム、トラガントガム、カラャガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、グァー ガム等のガム類；カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ェチノレセ ノレロース、酢酸セノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロースナトリウムなどのセノレロース類 ；ゼラチン、寒天、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビ二ノレ ポリマー、ポリビュルピロリドン、カーボポール、シリカゲル、アルミニウムシリカゲル、 増粘性シリカなど。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。かかる 粘結剤を配合する場合 (例えば、歯磨剤など）、配合量は特に制限されないが、口腔 用組成物 100重量％中に 0.；!〜 10重量％程度の範囲を例示することができる。
[0115] <発泡剤〉
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、アルキルスルホコハク酸ナト リウム、ヤシ油脂肪酸モノグリセリンスルホン酸ナトリウム、 α _ォレフインスルホン酸ナ トリウム、 Ν-ァシルグルタメート等の Ν-ァシルアミノ酸塩、 2-アルキル -Ν -カルボキシメ チル -Ν-ヒドロキシェチルイミダゾリニゥムベタイン、マルチトール脂肪酸エステル、シ ョ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ジエタノールアミド、ポリ ォキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオ キシエチレン脂肪酸エステル等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることが できる。
[0116] <界面活性剤〉
界面活性剤としては、ァユオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン性界面 活性剤、両性イオン界面活性剤の!/、ずれもが使用できる。
[0117] ァニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、 N ラウロイルザルコシン酸ナトリウム、 N—ミリストイルザルコシン酸ナトリウム、ドデシル ベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナト リウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、 α—ォレフインスルホン酸ナトリウム、 Ν—パルミ トイルグルタルミン酸ナトリウム等の Ν ァシルグルタメート、 Ν メチル Ν ァシル タウリンナトリウム等の Ν ァシルタウレート等が挙げられる。ノニオン界面活性剤とし ては、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル 、マルチトール脂肪酸エステル、ラタトール脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸 エステル、アルキロールアマイド、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等の ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ラウリル酸モノ又はジエタノールアミド等の脂肪 酸ジエタノールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコー ルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プル口ニック等 力 S挙げられる。また、両性イオン界面活性剤としては、 2—アルキル Ν—カルボキシ メチルー Ν ヒドロキシェチルイミダゾリゥムベタイン、 Ν ラウリルジアミノエチルダリ シン、 Ν—ミリスチルジアミノエチルグリシン等の Ν—アルキルジアミノエチルグリシン あるいは Ν アルキル一 1—ヒドロキシェチルイミダゾリンべタインナトリウム等が挙げ られる。これらの界面活性剤は単独で使用してもよぐまた 2種以上を併用してもよい
[0118] <甘味剤〉
サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビォサイド、ステビアエキス、パラメトキシ シンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン、グリチルチ リン、ソーマチン等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。
[0119] <防腐剤〉
メチノレノ ラベン、ェチノレノ ラベン、プロピノレノ ラベン、ブチノレノ ラベン等のノ ラベン 類；安息香酸ナトリウム、フエノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノエチルダリシン 等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。
[0120] <香料成分〉
卜メントーノレ、ァネトーノレ、メントン、シネオ一ノレ、リモネン、力ノレボン、メチノレサリシレ ート、ェチノレブチレート、オイゲノーノレ、チモーノレ、 n—デシノレァノレコーノレ、シトロネロ 一ノレ、 α—テレビネオ一ノレ、シトロネリノレアセテート、リナローノレ、ェチノレリナローノレ、 ヮニリン、チモール、ペパーミント、シンナミックアルデヒド、トランス- 2-へキセナール 等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。なお、これらの成分は 純品（精製物）として用いることもできるが、これに限らず、これらを含有する精油等の 粗精製物の状態で配合することもできる（例えば、レモン油、オレンジ油、セージ油、 ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、桂葉油、シソ油、冬緑油、チヨウジ油、ユーカリ 油など)。
[0121] また、上記香料成分に加え、脂肪族アルコールやそのエステル、テルペン系炭化 水素、フエノールエーテル、アルデヒド、ケトン、ラタトン等の香料成分や精油を本発 明の効果を妨げない範囲で配合してもよい。香料成分を配合する場合、その配合量 としては、口腔用組成物全体 100重量％中 0.02〜2重量％の範囲を例示することが できる。
[0122] <抗菌成分〉
銀、銅および亜鉛等の抗菌性金属またはその水難溶性金属塩 (例えば、酸化銀、 塩化銀、炭酸銀、リン酸銀、水酸化銅、ダルコン酸銅、酸化亜鉛、クェン酸亜鉛、ステ アリン酸亜鉛、ゥンデシレン酸亜鉛、水酸化亜鉛、シユウ酸亜鉛、リン酸亜鉛など）； $同クロロフィル、セチルピリジゥムクロライド、塩化ベンザルコニゥム、トリクロサン、ヒノ キチオール、塩化リゾチーム等。
[0123] <防腐成分〉
各種パラベン、安息香酸ナトリウム、トリクロサン等の非イオン性抗菌剤;塩化べンゼ トニゥム、塩化セチルピリジニゥムなどのカチオン性抗菌剤など。
[0124] <口腔用有効成分〉
塩化リゾチーム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルォロリン酸ナトリウム、ポリ エチレングリコーノレ，ポリビニノレピロリドン、ヒノキチォーノレ、ァスコノレビン酸、ァスコノレ ビン酸塩類、クロルへキシジン塩類、塩化セチルピリジニゥム、塩化ベンザルコニゥム 、塩化べンゼトニゥム、ビサボロール、トリクロサン、イソプロピルメチルフエノール、酢 酸トコフエロール、 E—アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アルミニウムヒドロキシルァ ラントイン、乳酸アルミニウム、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン酸、グリチルリチ ン酸塩類、銅クロロフイリン塩、塩化ナトリウム、グアイァズレンスルホン酸塩、デキスト ラナーゼ、塩酸ピリドキシン、トラネキサム酸、塩化ナトリウム、ビタミン Cや E、各種酵 素（例えば、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテナーゼ、ムタナーゼ、ぺクチナーゼ など）、ァズレン、ポリリン酸塩などの歯石予防剤、ポリエチレングリコールやポリビニ ルピロリドンなどのタバコャニ除去剤、乳酸アルミニウムや硝酸カリウムなどの近く過 敏予防剤など。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。
[0125] <その他〉
青色 1号等の色素、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防 止剤、チヤ乾留液、グルタミン酸ナトリウム等の矯味剤など。
[0126] なお、本発明の口腔用組成物は、常法に従って製造することができ、その製造方 法は特に限定されるものではない。また、得られた練歯磨剤等の口腔用組成物は、 アルミニウムチューブ、ラミネートチューブ、ガラス蒸着チューブ、プラスチックチュー ブ、プラスチックボトル、エアゾール容器等に充填された形で製造され、また販売され 、使用時にそれから取りだして使用することができる。
[0127] 本発明の口腔用組成物によれば、歯周病原性細菌により口腔内で形成されたバイ オフイルムを除去することができるため、細菌叢の生成を有効に防止することができる 。また抗菌剤を同時に配合する場合には当該抗菌効果が高められた、優れた口腔 用組成物を提供することができる。従って、本発明の口腔用組成物は、歯周炎や歯 周疾患（例えば、歯槽膿漏など）の口腔用疾患の予防または治療に有効に利用する こと力 Sできる。また本発明の口腔用組成物は、歯周炎や歯周疾患 (例えば、歯槽膿 漏など）の原因とする口臭の予防または除去に有効に利用することができる。
実施例
[0128] 以下に、本発明のアミド化合物（1)の製造例及び試験例を挙げて、本発明を一層 明らかにする。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0129] 参考例 1 3,3—エチレングリコシルドデカノィル酸の合成
(1) 3—ォキソドデカノィル酸ヱチルエステルの 成
メルドラム酸 7.20g (50mmol)とトリエチルァミン 5.56g (55mmol)とをジクロロメタン 50m Lに溶解させ、氷冷下でデカン酸クロライド 10.48g (55mmol)を滴下して加えた。反応 液を室温で約 12時間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し た。得られた酢酸ェチル層を希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 3/7)で精製してメルドラム酸誘導体を得た。
[0130] 得られたメルドラム酸誘導体をエタノール中で 2時間環流した後、減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 3/7 )で精製して下式で示される 3—ォキソドデカノィル酸ェチルエステルを得た。
[0131] [化 16]
Figure imgf000024_0001
[0132] 収量： 11.85g (0.69mmol)
収率： 99%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.91ppm(t, 3H)， 1.30ppm(m, 15H)， 1.62ppm(m, 2H)， 2.
55ppm(m, 2H)， 3.45ppm(s, 2H)， 4.20ppm(q, 2H)。
[0133] (2) 3, 3—エチレングリコシルドデカノィル酸の合成
上記（1)で得られた 3—ォキソドデカノィル酸ェチルエステル 6.05g (25mmol)、ェチ レングリコール 7.75g (125mmol)、および p—トルエンスルホン酸一水和物 0.48g (2.5m mol)をベンゼン 50mLに溶解させ、ディーンスターク装置を備えた環流装置で 6時間 環流した。冷後、反応液を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸 ェチル = 5/5)で精製して、下式で示される 3,3—エチレングリコシルドデカノィル酸 ェチルエステルを得た。
[化 17]
Figure imgf000025_0001
[0135] 収量： 6.99g (24.5mmol)
収率： 98%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.91ppm(t, 3H)， 1.29ppm(m, 15H)， 1.33ppm(m, 2H)， 1.
81ppm(m, 2H)， 2.67ppm(s, 2H)， 4.01ppm(m, 4H)， 4.19ppm(q, 2H)。
[0136] (3) 3, 3 エチレングリコシルドデカノィル酸の合成
上記（2)で得られた 3,3 エチレングリコシルドデカノィル酸ェチルエステル 5.72g ( 20mmol)と水酸化リチウム一水和物 4.20g (100mmol)をテトラヒドロフラン 50mLと蒸留 水 50mLとの混合液に溶解させ、室温下約 12時間撹拌した。反応液を希塩酸で中和 し、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 3/7)で精製して 3,3 エチレングリコシルドデカノィル酸を得た。
[0137] [化 18]
Figure imgf000025_0002
[0138] 収量： 3.71g (14.4mmol)
収率： 72%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.84ppm(t, 3H)， 1.22ppm(m, 12H)， 1.33ppm(m, 2H)， 1.
76ppm(m, 2H)， 2.65ppm(s, 2H)， 3.97ppm(m, 4H)。
[0139] 参考例 2 3,3 エチレングリコシルへキサノィル酸の合成
(1) 3 -ォキソへキサノィル酸ェチルエステルの合成 メルドラム酸 6.15g ン 8.63g
5mLに溶解させ、氷冷下ブチル酸クロライド 5.00g (46.9mmol)を滴下して加えて、室 温で約 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し た。得られた有機層を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキ サン/酢酸ェチル = 8/2)で精製してメルドラム酸誘導体を得た。
[0140] 得られたメルドラム酸誘導体をエタノール中で 2時間環流した後、減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 8/2 )で精製して下式で示される 3—ォキソへキサノィル酸ェチルエステルを得た。
[0141] [化 19]
Figure imgf000026_0001
[0142] 収量： 4.85g (30.7mmol)
収率： 72%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.94ppm(t, 3H)， 1.30ppm(t, 3H)， 1.66ppm(m, 2H)， 2.5
4ppm(m, 2H)， 3.45ppm(s, 2H)， 4.22ppm(q, 2H)。
[0143] (2) 3.3—エチレングリコシルへキサノィル酸ェチルエステルの合成
上記（1)で得られた 3—ォキソへキサノィル酸ェチルエステル 540mg (3.42mmol)、 エチレングリコール 2.12g (34.2mmol)及び p—トルエンスルホン酸一水和物 65mg (0.4 mmol)をベンゼン 50mLに溶解させ、ディーンスターク装置を備えた環流装置で 6時間 環流した。冷後、反応液を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢 酸ェチル = 6/4)で精製して下式で示される 3,3—エチレングリコシルへキサノィル 酸ェチルエステルを得た。
[0144] [化 20]
Figure imgf000026_0002
[0145] 収量： 620mg (3.1mmol)
収率： 90%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.94ppm(t, 3H)， 1.29ppm(t, 3H)， 1.45ppm(m, 2H)， 1.8 lppm(m, 2H)， 2.67ppm(s, 2H)， 4.00ppm(m, 4H)， 4.20ppm(q, 2H)。
[0146] (3) 3,3 エチレングリコシルへキサノィル酸
上記（2)で得られた 3,3 エチレングリコシルへキサノィル酸ェチルエステル 620mg (3.1mmol)と水酸化リチウム一水和物 718mg (17.1mmol)をテトラヒドロフラン 25mLと蒸 留水 25mLの混合液に溶解させ、室温で約 12時間撹拌した。反応液を希塩酸で中和 し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 2/8)で精製して下式で示さ れる 3,3—エチレングリコシルへキサノィル酸を得た。
[0147] [化 21]
Figure imgf000027_0001
[0148] 収量： 331mg (1.9mmol)
収率： 62%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.69ppm(t, 3H)， 1.17ppm(m, 2H)， 1.55ppm(m, 2H)， 2.3
2ppm(s, 2H)， 3.80ppm(m, 4H)。
[0149] 製造例 1 N— (ピロリジン— 1—ィル）—3—ォキソドデカノィルアミド (化合物 la— 1)の製造
(1) N- (ピロリジン 1 ィル） 3,3—エチレングリコシルドデカノィルアミドの合成 参考例 1で得た 3， 3 エチレングリコシルドデカノィル酸 0.28g ( 1 · lmmol)と 1ーァミノ ピロリジン 0.09g (lmmol)をジクロロメタン 10mlに溶解させ、ジメチルァミノピリジン 0.13g ( 1. lmmol)、ジイソプロピルェチルァミン 0· 15g ( 1 · 2mmol)及び 1 ェチル 3 ジメチ ルァミノプロピルカルポジイミド 0.21g (l. lmmol)を加え、室温で約 12時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩酸およ び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 4/6)で精 製して、下式で示される N— (ピロリジン 1 ィル）ー3，3—エチレングリコシルドデカ ノィノレ ミド、を得た。
[0150] [化 22]
Figure imgf000028_0001
[0151] 収量： 0.24g (0.74mmol)
収率： 68%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.88ppm(t, 3H)， 1.23ppm(m, 12H)， 1.38ppm(m, 2H)， 1.
67ppm(m, 2H)， 1.82ppm(m, 2H)， 1.87ppm(m, 2H)， 2.88ppm(m, 4H)， 3.48ppm(s, 2H)， 3.99ppm(m, 4H)， 7.04ppm(br, 1H)。
[0152] (2) N- (ピロリジン 1 ィル） 3 ォキソドデカノィルアミドの合成
上記で得られた N— (ピロリジン 1 ィル）ー3，3—エチレングリコシルドデカノィル アミド 0.23g (0.70mmol)にトリフノレオ口酢酸 5mLを加え、室温下約 18時間撹拌した。反 応液を 5%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽 和重曹水で十分洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 4/6)で精 製して N— (ピロリジン一 1—ィル） 3—ォキソドデカノィルアミド (化合物 l a— 1)を 得た。当該化合物 la— 1は、式（la)で示されるアミド化合物において、 nが 1、 Rが n ノニル基である化合物に相当する。
[0153] [化 23]
Figure imgf000028_0002
[0154] 収量： 0.18g (0.64mmol)
収率： 92% H-NMR(CDC1， 500MHz); 0.90ppm(t, 3H)， 1.28ppm(m, 13H)， 1.62ppm(m, 3H)， 1.
86ppm(m, 2H)， 1.91ppm(m, 2H)， 2.54ppm(q, 2H)， 2.92ppm(m, 2H)， 3.46ppm(s, 0.7H )， 3.59ppm(s, 1.3H), 3.46ppm(br, 0.7H)， 3.59ppm(br, 0· 3Η)。
[0155] 製造例 2 N— (ピペリジン— 1—ィル）—3—ォキソドデカノィルアミド (化合物 l a
2)の製造
( 1 ) N - (ピペリジンー1 ィル）ー3，3—エチレングリコシルドデカノィルアミドの合成 参考例 1で得た 3， 3 エチレングリコシルドデカノィル酸 0.28g ( 1 · lmmol)と 1ーァミノ ピぺリジン O. lOg ( lmmol)をジクロロメタン 10mlに溶解させ、ジメチルァミノピリジン 0.13 g ( 1 · lmmol)、ジイソプロピルェチルァミン 0· 15g ( 1 · 2mmol)及び 1 ェチル 3 ジメ チルァミノプロピルカルポジイミド 0.21g ( l . lmmol)を加え、室温で約 12時間撹拌した 。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩酸お よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 4/6)で精 製して、下式で示される N— (ピペリジン 1 ィル）ー3，3—エチレングリコシルドデ カノィルアミドを得た。
[0156] [化 24]
Figure imgf000029_0001
[0157] 収量： 0.23g (0.68mmol)
収率： 68%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.88ppm(t, 3H)， 1.28ppm(m, 12H)， 1.55ppm(m, 6H)， 1.
75ppm(m, 2H)， 2.48ppm(dm, d=400Hz, 2H)， 2.56ppm(m, 2H)， 2.67ppm(dm, d=400H z， 2H)， 3.48ppm(s, 2H)， 4.01ppm(m, 4H)， 7.08ppm(br, 1H)。
[0158] (2) N- (ピペリジン 1 ィル） 3 ォキソドデカノィルアミドの合成
上記で得られた N— (ピペリジン 1 ィル）ー3，3—エチレングリコシルドデカノィ ルアミド 0.23g (0.68mmol)にトリフルォロ酢酸 5mLを加え、室温下約 18時間撹拌した。 反応液を 5%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 飽和重曹水で十分洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /メタノール = 4/6)で 精製して N (ピペリジン一 1—ィル） 3 ォキソドデカノィルアミド (化合物 1 a— 2) を得た。当該化合物 la— 2は、式（la)で示されるアミド化合物において、 nが 2、 Rが n ノエル基である化合物に相当する。
[0159] [化 25]
Figure imgf000030_0001
[0160] 収量： 0.17g (0.58mmol)
収率： 85%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.88ppm(t, 3H)， 1.26ppm(m, 12H)， 1.47ppm(m, 2H)， 1.6
0ppm(m, 4H)， 1.70ppm(m, 1H)， 1.74ppm(m, 2H)， 2.25ppm(m, 1H)， 2.53ppm(m, 2H)， 2.80ppm(m, 1H)， 3.02ppm(m, 1H)， 3.38ppm(s, 0.6H)， 3.55ppm(s, 1.4H), 6.23ppm( br， 0.7H)， 7.51ppm(br, 0·3Η)。
[0161] 製造例 3 N— (4 ヒドロキシ一 2—メチルフエ二ル）一 3 ォキソドデカノィルアミド
(化合物 lb— 1)の製造
(D N- (4ーヒドロキシー2 メチルフエニル） 3, 3 エチレングリコシルドデカノィ ルアミドの合成
参考例 1で得た 3,3—エチレングリコシルドデカノィル酸 0.89g (3.44mmol)と 4 アミ ノー 3 メチルフエノール 0.85g (6.87mmol)をジクロロメタン 20mlに溶解させ、ジメチル アミノビリジン 0.84g (6.87mmol)、ジイソプロピルェチルァミン 0.98g (7.6mmol)、 1—ヒド 口キシ— 1 ,2,3トリァゾール 1.05g (6.86mmol)及び 1—ェチル 3 ジメチルァミノプロ ピルカルポジイミド 1.32g (6.87mmol)を加え、室温で約 12時間撹拌した。反応液を減 圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩酸および飽和食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 3/7)で精製して、下式 で示される N— (4 ヒドロキシー2 メチルフエニル）ー3、 3 エチレングリコシルド デカノィルアミドを得た。
[0162] [化 26]
Figure imgf000031_0001
[0163] 収量： 0.97g(2.68mmol)
収率： 78%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.88ppm(t, 3H)， 1.23ppm(m, 12H)， 1.37ppm(m, 2H)， 1.
72ppm(m, 2H)， 2.37ppm(s, 3H)， 3.99ppm(m, 4H)， 6.70ppm(m, 2H)， 7.43ppm(d, 1H) ， 9.04ppm(br, 1H)。
[0164] (2) N- (4ーヒドロキシー 2 メチルフエニル） 3 ォキソドデカノィルアミドの合成
上記（1)で得られた N— (4—ヒドロキシー2—メチルフエニル）ー3，3—エチレングリ コシルドデカノィルアミド 0.97g(2.68mmol)にトリフルォロ酢酸 15mLを加えて室温で約 18時間撹拌した。反応液を 5%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 3/7)で精製して、下式で示される N— (4 ヒドロキシー2 メチルフエニル）ー3 —ォキソドデカノィルアミド（化合物 lb— 1)を得た。当該化合物 lb— 1は、式（lb)で 示されるアミド化合物において、 R1がメチル基、 R2が水酸基、 R力 ¾ ノニル基である 化合物に相当する。
[0165] [化 27]
Figure imgf000031_0002
[0166] 収量： 0.81g(2.54mmol)
収率： 95%
'H-NMRCCDCI， 500MHz); 0.90ppm(t, 3H)， 1.18ppm(m, 12H)， 1.65ppm(m, 2H)， 2. 37ppm(s, 3H)， 2.60ppm(m, 2H)， 3.61ppm(s, 2H)， 6.70ppm(m, 2H)， 7.63ppm(d, 1H) ， 8.94ppm(br, 1H)。
[0167] 製造例 4 N— (3 ヒドロキシピリジン一 2 ィル） 3 ォキソへキサイルアミド（化 合物 lc 1)の製造
(D N- (3 ヒドロキシピリジン 2 ィル） 3、 3 エチレングリコシルへキサノィル アミド'の合成
参考例 2で得られた 3,3 エチレングリコシルへキサノィル酸 9.86g (56.7mmol)と 2 —アミノー 3 ヒドロキシピリジン 6.86g (62.4mmol)をジクロロメタン 100mlに溶解させ、 ジメチルァミノピリジン 7.61g (62.4mmol)、ジイソプロピルェチルァミン 9.51g (73.7mmol )及び 1ーェチルー 3 ジメチルァミノプロピルカルポジイミド 11.94g (62.4mmol)を加え 、室温で約 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 6/4)で精製して、下式で示される N— (3 ヒドロキシピリジンー2 ィル）ー3、 3 エチレングリコシルへキサノィルアミドを得た。
[0168] [化 28]
Figure imgf000032_0001
[0169] 収量： 9.05g (34.0mmol)
収率： 60%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.90ppm(t, 3H)， 1.41ppm(m, 2H)， 1.78ppm(m, 2H)， 4.0
5ppm(m, 4H)， 7.05ppm(m, 1H)， 7.17ppm(m, 1H)， 7.74ppm(m, 1H)， 9.55ppm(br, 1H
)。
[0170] (2) N- (3 ヒドロキシピリジンー2 ィル）ー3 ォキソへキサノィルアミドの合成
上記（1)で得られた N— (3 ヒドロキシピリジンー2 ィル）ー3、 3 エチレングリコ シルへキサノィルアミド 6.56g (33.8mmol)にトリフルォロ酢酸 5mLを加え、室温で約 18 時間撹拌した。反応液を 5%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水にて十分洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェ チル = 6/4)で精製して、下式で示される N— (3 ヒドロキシピリジンー2 ィル） - 3 ォキソへキサノィルアミド（化合物 lc 1)を合成した。
[0171] 当該化合物 lc 1は、式（lc)で示されるアミド化合物において、 R3が水酸基、 Rが n プロピル基である化合物に相当する。
[0172] [化 29]
Figure imgf000033_0001
[0173] 収量： 5.7g (29.4mmol)
収率： 87%
'H-NMRCCDCl， 500MHz); 0.97ppm(t, 3H)， 1.69ppm(m, 2H)， 2.60ppm(m, 2H)， 3.6
6ppm(s, 2H), 7.15ppm(m, 1H)， 7.37ppm(m, 1H)， 7.94ppm(m, 1H)， 10.05ppm(br, 1
H)。
[0174] 試験例 1 緑膿菌バイオフィルム剥離除去効果の評価試験
図 1に示すフローセルシステムを用いて、上記製造例;!〜 4で製造した各アミド化合 物（化合物 la_l、 la_2、 lb_lまたは lc_l)のバイオフィルム剥離除去作用を評価した
〇
[0175] <フローセノレシステム〉
培地瓶 (1)、ペリスタポンプ 、ガラスセル ( )および廃液瓶 をシリコンチュー ブ（ ）で結び、培地瓶 (丄）中の培地（£)をペリスタポンプ ( ）によってガラスセル (4) 内に送ることができる。ペリスタポンプ (^と活栓 ( )との間には、混入する空気を除 去する空気除去部 ( )を備えてレ、る。本フローセルシステムに用いる器具はあらかじ めガンマ線滅菌またはオートクレーブ滅菌したものを用いた。
[0176] 後述するように、ガラスセル (4)内で細菌を培養してセルの内壁にバイオフィルムを 形成させ、そこに上記の各アミド化合物を含有する試験液を流したときのバイオフィ ルムの様子を観察することによって、当該化合物のバイオフィルム剥離除去作用を評 価すること力 Sできる。なお、バイオフィルムの様子は、蛍光共焦点顕微鏡（Leica TCS SP2,ライカ社製）で観察することができる。
[0177] <材料〉
M:緑膿菌 PAO 朱に、エレクト口ポレーシヨン法によって pTdk-LVAg プラスミド を導入して Green Fluorescent Proteinを発現するように形質転換した緑膿菌 PAO 朱 (以下、「g¾発現 PAO 朱」と称す。 )を用いた（Teresa R. et al.， Applied and Environ mental Microbiology, Apr. 2001， p.1865- 1873参照）。
[0178] 澄地：前培養には 30mMグルコース含有 FAB培地、本培養には 0.3mMダルコ一 ス含有 FAB培地を用いた。
[0179] グルコース含有 FAB培地： 30mMグルコースあるいは 0.3mMグルコース、 15mM硫 酸アンモニゥム、 33.7mMリン酸水素ニナトリウム二水和物、 22.1mMリン酸二水素力 リウム、 51.7mM塩化ナトリウム、 0.47mM塩化マグネシウム、 0.08mM塩化カルシウム および下記 0.1% トレースメタルソリューションで構成される水溶液に、 200 8/½しの カルべシニリンを加えて調製した。
[0180] トレースメタノレソリューション: 1.16mM硫酸カルシウム二水和物、 0.72mM硫酸鉄七 水和物、 0.08mM硫酸マンガン一水和物、 0.08mM硫酸銅五水和物、 0.07mM硫酸 亜鉛七水和物、 0.04mM硫酸コバルト七水和物、 0.04mM過マンガン酸ナトリウム一 水和物、および 0.08mMホウ酸を含有する水溶液。
[0181] 蓮進： 30mMグルコース含有 FAB培地に、 g 発現 PAO 朱を植え付け、 37°C恒温 漕中で一晩振盪培養して得たオーバーナイトカルチャー液を、 OD =0.1となるよう に 30mMグルコース含有 FAB培地で希釈して調製した。
[0182] 試験液および対照試験液：
¾液:製造例 1〜4で製造した化合物 la_l、 la_2、 lb_lまたは lc_l、並びに比較 例として下式で示される比較化合物 1を、それぞれ 100 Mとなるようにジメチルスル ホキシド（DMSO)に溶解させて DMSO溶液とし、次いで各 DMSO溶液を、各化合物の 濃度が 0.1% (v/v)となるように、 0.3mMグルコース含有 FAB培地に加えて試験液と した。 [0183] [化 30]
Figure imgf000035_0001
[0184] 対照試験液：上記化合物を含まなレ、DMSOを、対照試験液とした。
[0185] <試験方法〉
フローセルシステム系内を 70容量％エタノールで満たし、 12時間以上静置して系内 を滅菌した。次レ、でフローセルシステム系内にペリスタポンプ (2)でメンブレンフィル ター を通過した空気を送って、系内を乾燥させた後、 0.3mMグルコース含有 FA B培地で満たした。菌液 500 Lをガラスセル (4)内に上面から注射器を用いて注入 し、 3方活栓 (la, Ih)を閉めてガラスセルを密栓して室温で 1時間静置培養した。
[0186] 静置培養後、 2箇所の 3方活栓 (Za, 7b)を開き、各試験液または対照試験液を流 速 200 a L/分で流して、ガラスセル内壁に付着した緑膿菌（g 発現 PAO 朱）がバイ オフイルムを形成する様子を、ガラスセルの上方から蛍光共焦点顕微鏡で三次元的 に経日寺観察した（3日後、 4日後、 5日後、 6日後、 7日後、および 10日後）。なお、試 験液及び対照試験液は、 36時間ごとに新鮮なものに取り替えた。
[0187] 対照試験液を用いた場合のバイオフィルムの状況 (control試験）を図 2に示す。ま た、試験液 (化合物 la_l)を用いた場合のバイオフィルムの状況を、対照試験液を用 いた場合のバイオフィルムの状況（control試験）と対比した結果を、図 3に示す。さら に、試験液 (化合物 la_2、 lb_l、 lc_l、および比較化合物 1)を用いた場合のバイオ フィルムの状況を、それぞれ図 4、 5、 6、および 7に示す。なお、図 2〜7中の各画像 は、ガラスセル内壁に付着した緑膿菌（g 発現 PAO 朱）の状態を、ガラスセル内壁 表面図と断面図（横断面と縦断面）から三次元的に示したものである。
[0188] これらの結果からわかるように、対照試験液を用いた control試験では、緑膿菌（g 発現 PAO 朱）は丸く厚みのある巨大なバイオフィルムを形成され、それが培養 10日 目にはさらに発達して巨大化していることがわかる。これに対して、化合物 la_2、 lb-1 または lc-1を含む試験液を用いた場合には、形成されたバイオフィルムが時間と共 に消失していることが観察された。また、 目視観察により、一旦形成されたバイオフィ ルムが徐々に剥がれ、セル内をバイオフィルム小片が流れていく様子が観察できた。 一方、比較化合物 1を含む試験液を用いた場合には、対照試験液を用いた control 試験とほぼ同様にバイオフィルムの形成は認められた。
[0189] これらのことから、上記製造例；!〜 4で調製した化合物 la_l、 la_2、 lb_lおよび lc_l には、形成されたバイオフィルムを剥離除去する作用があるものと認められる。
[0190] 試験例 2 歯周病原性細菌バイオフィルム剥離除去効果の評価試験
緑膿菌 PAO 朱に代えて、歯周病原性細菌 Porohyromonas gingivalis 38 朱（臨床 菌）を用いて、試験例 1と同様に試験した。形成されたバイオフィルムの消失状況を、 光学顕微鏡を用いて観察した。その結果、化合物 la_l、化合物 la_2、化合物 lb_l及 び化合物 lc-1によって、 10日後には殆どバイオフィルムが消失していた。また、セル 内に形成されていたバイオフィルムが徐々に剥がれ、セル内をバイオフィルム小片が 流れて!/、く様子が観察できた。
図面の簡単な説明
[0191] [図 1]フローセルシステムを示す。
[図 2]対照試験液を用いた場合のバイオフィルム形成の状況 (control試験）を示した 結果を示す（対照試験液添加後、 3日、 4日、 5日、 6日、 7日および 10日目）。
[図 3]試験液 (化合物 la_l、 100 M)を用いた場合のバイオフィルムの剥離除去状況 を、対照試験液を用いた場合のバイオフィルムの状況 (control)と対比した結果を示 す。
[図 4]試験液 (化合物 la-2、 100 M)を用いた場合のバイオフィルム形成の状況を示 した結果を示す (試験 ί夜添カロ後、 3日、 4日、 5日、 6日、 7日および 10日目）。
[図 5]試験液 (化合物 lb_l、 100 M)を用いた場合のバイオフィルム形成の状況を示 した結果を示す (試験 ί夜添カロ後、 3日、 4日、 5日、 6日、 7日および 10日目）。
[図 6]試験液 (化合物 lc_l、 100 M)を用いた場合のバイオフィルム形成の状況を示 した結果を示す (試験 ί夜添カロ後、 3日、 4日、 5日、 6日、 7日および 10日目）。
[図 7]試験液（比較化合物 1、 100 Μ)を用いた場合のバイオフィルム形成の状況（比 較試験）を示した結果を示す (試験 ί夜添カロ後、 3日、 4日、 5日、 6日、 7日および 10日 目）。
符号の説明
1:培地瓶（Nunc社製品）
£:ポンプ（4チャンネルペリスタポンプ、 ISMATEC社製品 ISM935)
2:空気除去部（コック付きガラスカラムを転用）
:ガラスセル（観察用ガラスキヤビラリ Imm X Imm X 14mm、 BioSurface Techn ology社製品 FC91)
:廃液タンク（Nunc社製品）
：シリコンチューブ（ φ 1. 5mm)
7a, 7b :三方活栓 (テルモ社製品）
8a,≤h:メンブレンフィルター（0. 44 ,1 m、ミリポア社製品）
£:培地
in:廃液

Claims

請求の範囲 [1] 一般式（1)で表されるアミド化合物またはその塩を有効成分とするバイオフィルム剥 離剤： [化 1コ 〔式中、 Rは C アルキル基、 Qは下式（Ql)、（Q2)または（Q3)で表される置換基 1 - 11 を表す。 [化 2] (Q l )、 (Q 2 )、 (θ 3 )
[式（Q1)中、 nは 0〜4の整数を表す。式（Q2)中、 R1は C アルキル基を表し、 R2
1 -4
は水酸基又は力ルバモイル基を表す。また、式 (Q3)中、 R3は水素原子、水酸基又 は力ルバモイノレ基を表す。 ]〕。
[2] 一般式（1)中、 Qが式 (Q1)で示される置換基 (但し、 nは 1又は 2)である、請求項 1 記載のバイオフィルム剥離剤。
[3] 一般式（1)中、 Rが C アルキル基であって、 Qが式（Q1)で示される置換基（但
7- 10
し、 nは 1又は 2)である、請求項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[4] 一般式（1)中、 カ —ノニル基であって、 Qが式（Q1)で示される置換基（但し、 n は 1または 2)である、請求項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[5] 一般式（1)中、 Qが式 (Q2)で示される置換基 (R1と R2は上記と同じ)である、請求 項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[6] 一般式（1)中、 Qが式 (Q2)で示される置換基 (R1はメチル基、 R2は上記と同じ）で ある、請求項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[7] 一般式（1)中、 Rが C アルキル基であって、 Qが式（Q2)で示される置換基 (R1
7- 10
はメチル基、 R2は上記と同じ）である、請求項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[8] 一般式（1)中、 R力 ¾—ノニル基であって、 Qが式（Q2)で示される置換基 (R1はメ チル基、 R2は水酸基）である、請求項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[9] 一般式（1)中、 Qが式 (Q3)で示される置換基 (但し、 R3は水酸基）である、請求項
1記載のバイオフィルム剥離剤。
[10] 一般式（1)中、 Rが C アルキル基であって、 Qが式（Q3)で示される置換基（但し
1 -4
、 R3は水酸基）である、請求項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[11] 一般式（1)中、 R力 ¾—プロピル基であって、 Qが式（Q3)で示される置換基（但し、
R3は水酸基）である、請求項 1記載のバイオフィルム剥離剤。
[12] バイオフィルムが緑膿菌によって形成されるバイオフィルムである請求項 1乃至 11 のいずれかに記載するバイオフィルム剥離剤。
[13] バイオフィルムが歯周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムである請求項
1乃至 11のいずれかに記載するバイオフィルム剥離剤。
[14] 請求項 13に記載するバイオフィルム剥離剤を含有する口腔用組成物。
[15] 一般式（lb)で表されるアミド化合物またはその塩：
[化 3]
Figure imgf000039_0001
(式中、 Rは C アルキル基、 R1は C アルキル基、および R2は水酸基又は力ルバ
1—11 1 -4
モイル基を表す。）。
[16] 一般式（lb)中、 R1がメチル基である請求項 15記載のアミド化合物またはその塩。
[17] 一般式（lb)中、 R2が水酸基である請求項 15記載のアミド化合物またはその塩。
[18] 一般式（lb)中、 Rが C アルキル基である請求項 15記載のアミド化合物または
7- 10
その塩。
[19] 一般式（lb)中、 カ¾—ノニル基であって、 R1がメチル基、 R2が水酸基である、請 求項 15記載のアミド化合物またはその塩。
[20] 一般式（2)で表されるアミド化合物またはその塩：
[化 4]
Figure imgf000040_0001
(式中、 R3は水素原子、水酸基または力ルバモイル基、 R4は C アルキル基を表す
1 -4
o ) o
[21] 一般式（2)中、 R3が水酸基である請求項 20記載のアミド化合物またはその塩。
[22] 一般式（2)中、 R4力 ¾—プロピル基である請求項 20記載のアミド化合物またはその
[23] 一般式（lb)中、 R3が水酸基、 R4力 ¾—プロピル基である、請求項 20記載のアミド 化合物またはその塩。
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