WO2008044762A1 - Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète - Google Patents

Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète Download PDF

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Tsutomu Sato
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • Cignolecose spiroketanole derivatives and their use as antidiabetic agents
  • the present invention relates to a thioglucose spiro derivative useful as a pharmaceutical, a prodrug thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention is particularly effective for inhibiting diabetic complications such as insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes) by inhibiting Na + -glucose cotransporter 2 (SGLT2).
  • the present invention relates to a thioglucose spiro derivative useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia such as obesity, a prodrug thereof, and a salt thereof.
  • Floridine a naturally occurring glucose derivative, inhibits sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) present in the S1 site of the proximal renal tubule, thereby reabsorbing excessive glucose in the kidney has been reported to inhibit glucose, promote glucose excretion, and exhibit a hypoglycemic effect (see Non-Patent Document 1). Since then, there has been extensive research on anti-diabetic drugs based on SGL T2 inhibition.
  • SGLT2 sodium-dependent glucose cotransporter 2
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-080041
  • Patent Document 2 International Publication No. 01/068660
  • Patent Document 2 International Publication No. 04/007517
  • Patent Document 3 International Publication No. 04/007517
  • phlorizin it has been reported that phloretin, which is an aglycone part, strongly inhibits the facilitated diffusion type sugar transporter.
  • administration of phloretin to the rat vein may reduce the glucose concentration in the brain and cause adverse effects. It has been reported (for example, see Non-Patent Document 2).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Publication No. 2000-080041
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01/068660
  • Patent Document 3 International Publication No. 04/007517 pamphlet
  • Patent Document 4 US Patent Application Publication No. 2001/041674
  • Patent Document 5 US Patent Application Publication No. 2002/137903
  • Patent Document 6 International Publication No. 01/027128 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 02/083066 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 04/013118 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 03/099836
  • Patent Document 10 International Publication No. 04/080990 Pamphlet
  • Patent Document 11 US Patent Application Publication No. 2005/0209166
  • Patent Document 12 International Publication No. 05/085237 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 05/085265 Pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication No. 05/012318 Pamphlet
  • Patent Document 15 Pamphlet of International Publication No. 05/012326
  • Patent Document 16 US Patent Application Publication No. 2006/0063722
  • Patent Document 17 US Patent Application Publication No. 2006/0035841
  • Patent Document 18 US Patent Application Publication No. 2006/0074031
  • Patent Document 19 WO 06/002912 pamphlet
  • Patent Document 20 Pamphlet of International Publication No. 06/008038
  • Patent Document 21 International Publication No. 06/010557 Pamphlet
  • Patent Document 22 International Publication No. 04/014931 Pamphlet
  • Patent Document 23 Pamphlet of International Publication No. 04/089967
  • Patent Document 24 International Publication No. 06/073197 Pamphlet
  • Patent Document 25 Patent Application Publication No. 2005/247834
  • Patent Document 26 Japanese Patent Application Publication No. 2006/117651
  • Non-Patent Document 1 J. Clin. Invest., 93, 397, 1994
  • Non-Patent Document 2 Stroke, 14, 388, 1983
  • An object of the present invention is to provide a thioglucose spiro derivative having desirable properties as a pharmaceutical product.
  • the object of the present invention is to provide a chignolacose spiro derivative which has a hypoglycemic action and which is also preferred as a pharmaceutical product such as drug sustainability, metabolic stability or safety.
  • the object of the present invention is to prevent diseases caused by hyperglycemia such as diabetes, diabetic complications, obesity such as insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes). Or to provide a pharmaceutical composition used for treatment.
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group that may be substituted with one or more Ra, or a C 2 -C alkyl that is optionally substituted with one or more Rb A
  • Rx is a C 1 -C alkyl group optionally substituted with one or more Ra, substituted with one or more Rb
  • Ar 1 is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle that may be substituted with one or more Rb or may be condensed;
  • Q is — (CH) — (L) — or — (L) — (CH) —;
  • n is an integer selected from 0 2
  • ⁇ is an integer selected from 1 and 2
  • ⁇ is an integer selected from 0 and 1;
  • L is ⁇ S or NR 5 ;
  • R 5 is a hydrogen atom, a CC alkyl group that may be substituted with one or more Ra, and
  • A is an aryl group optionally substituted with one or more Rb, or is substituted with one or more Rb! /, May! /,
  • a heteroaryl group, and the aryl group and heteroaryl group are: May be condensed with an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle to form a condensed ring;
  • Each Ra is independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a C C alkoxy group which may be substituted with one or more Rc, and one or more Rd.
  • An aryl group which may be substituted an aryloxy group which may be substituted with one or more Rd, substituted with one or more Rd! /, May! /, A heteroaryl group, substituted with one or more Rd ! /, Optional heteroaryloxy group, mercapto group, C optionally substituted by one or more Rc
  • a C 1 -C alkylsulfonyl group optionally substituted by one or more Rc, —NRg
  • Rh 1 C C alkoxycarbonyl group optionally substituted with 1 or more Rc, and 1
  • Each Rb is independently a C C alkyl group optionally substituted by one or more Rc
  • Rc each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a C 1 -C alkoxy group, an aryl group optionally substituted by one or more Rd, one or more
  • Each Rd is independently C C optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • Re is a hydrogen atom, a C C alkyl group optionally substituted by one or more Rc, one or more
  • Rf, Rg and Ri are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group optionally substituted with one or more Rc;
  • Rh and Rj are each independently a hydrogen atom or a C C alkyl group that may be substituted with Rc.
  • Ar 2 is a monocyclic aromatic carbocyclic ring optionally substituted with one or more Rb, may be substituted with one or more Rb! /, A monocyclic aromatic heterocyclic ring]
  • prodrugs or pharmacologically acceptable salts thereof are provided.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Q, A and n are as defined above]
  • prodrugs or pharmacologically acceptable salts thereof are provided.
  • T is an oxygen atom, a sulfur atom, CH or N—Rm;
  • Rk and R1 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C C alkyl.
  • U is N—Rm, an oxygen atom or a sulfur atom
  • V is a sulfur atom, an oxygen atom or N—Rm;
  • Rm is a hydrogen atom or a C C alkyl group
  • W and X are each independently selected from nitrogen and carbon atoms (provided that
  • Y and Z are each independently selected from a nitrogen atom and a carbon atom (provided that when Y or Z is a nitrogen atom, Q A is not substituted on the nitrogen atom);
  • n is an integer selected from 1 and 2;
  • Ar 1 is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle that may be substituted with one or more Rb or may be condensed; w is o-z or a halogen atom;
  • Z is a hydrogen atom, an acyl group or a benzyl group
  • PP 2 , P 3 and P 4 are each independently selected from a hydrogen atom, an acyl group or a benzyl group;
  • Rb is as defined above]
  • the compound is useful, for example, as a synthetic intermediate for the compound of the present invention represented by the formula (II).
  • the acyl group is a general name of a group represented by RCO.
  • RCO for example, a honoleminole group, a CC alkylcarbonyl group (for example, acetyl group, propionyl group).
  • allylcarbonyl group for example, benzoyl group, naphthoyl group, etc.
  • aralkylcarbonyl group eg, a benzylcarbonyl group.
  • a compound of the above formula (11), (IIa), (lib), (lie) or (III), a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition comprising the salt is provided.
  • diabetes eg, insulin dependent diabetes (type 1 diabetes) or non-insulin dependent diabetes (type 2 diabetes)
  • hyperglycemia or resulting therefrom
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable salt of is provided.
  • a compound of the above formula (11), (IIa), (lib), (lie) or (III), a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof Diabetics eg, insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) or non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes)
  • Diabetics eg, insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) or non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes)
  • a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof eg, insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) or non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes
  • the groups represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 include, for example, a hydrogen atom, CC alkyl group, CC alkoxy CC al Kill group, CC aralkyl group, CC alkylcarbonyl group, CC aralkyl group
  • Group These groups include halogen atoms, hydroxyl groups, C—C alkoxy groups, C
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are particularly preferably hydrogen atoms.
  • Ar 1 is, for example, the same or different;! To 4 substituents may be substituted, for example, a halogen atom; a hydroxyl group; a CC alkyl group, C
  • the four groups are selected from halogen atoms, hydroxyl groups and amino groups;! May be substituted with 4 to 4 substituents); methylenedioxy group; cyano group; C—C alkylsulfonyl group; c
  • the aromatic carbocyclic ring preferably 5 carbon atoms; a monocyclic also bicyclic aromatic carbocycles properly of 10, such as benzene Ring, naphthalene ring, indene ring and the like are included.
  • the aromatic heterocycle is preferably a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing at least one oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom and the like as a heteroatom.
  • Ar 1 is a benzene ring, naphthalene ring, thiophene ring, furan ring, benzothiophene ring, benzofuran ring, indole ring, indoline ring, benzoisothiazole ring, benzoisoxazole ring, indazole ring, quinoline ring, isoquinolyl. Ring, quinoxaline ring are preferred, and benzene ring, thiophene ring, benzothiophene ring and indole ring are preferred.
  • A may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents.
  • substituents for example, a halogen atom ; Hydroxyl group; CC al
  • a substituted amino group ; a 5- or 6-membered heteroaryl group; and a 4- to 6-membered heterocyclyl group, each optionally substituted by 1 to 3 substituents.
  • the group represented by A is, for example, a phenyl group, a naphthyl group, an azulenyl group, a pyrrolyl group, an indolyl group, a pyridyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a chenyl group, a benzocenyl group, a furyl group, a benzofuranyl group, Thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzisothiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, benzotria Zolyl group, pyrimidinyl group, uridyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, imidazopyr
  • C C alkyl group means a straight chain or branched chain having carbon number;! To 6
  • alkyl for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butynole, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methinole butinole, 1-methinolebutinore, 1- Ethinorepropinole, n-hexenole, 4-methinolepentinole, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-ethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
  • Preferred C 1 -C alkyl groups include, for example,
  • CC alkenyl group is a straight chain or branched chain alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • nolekenyl group includes, for example, etul (bule), 1 propenyl, 2-propenyl (aryl), propene 2-yl, and 3 butyr (homoallyl).
  • C C alkynyl group means a straight or branched chain alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Means norequinyl group includes, for example, etul, 1-probule, 2-probule, 1-butynyl, 2-buturyl, and 3-butul.
  • C C cycloalkyl group means a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms.
  • Means a group and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexenole, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • C C alkoxy group means an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyloxy group having a linear or branched alkyl group for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-methinolevoxy, 2-Methylenobutoxy, 1-Methylenobutoxy, 1-Ethinorepropoxy, n-Hexenole-Oxygen, 4-Methinorepentoxy, 3-Methinorepentoxy, 2-Methylenopentoxy, 1-Methylenopentoxy, 3-Ethinolevoxy, etc. Is included.
  • C—C aralkyl group means that the number of carbon atoms including an aryl group is 7 to 14
  • C—C aralkyloxy group means an aralkyl group as defined above.
  • aryl group means an aryl group having an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms, and includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • heteroaryl group means a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing a hetero atom independently selected from one or more oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms.
  • taste for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazo'linole, terazo'linole, pyridininole, pyrimidinole, pyrajinole, pyridalinole, , Isoquinolinyl and the like.
  • a preferred heteroaryl group is a 5- to 6-membered heteroaryl group such as a furyl group, a pyrazolyl group, a chenyl group, a pyridinyl group, and the like.
  • aryloxy group means an aryloxy group having an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms already defined as the aryl moiety, such as phenoxy, 1 naphthoxy and 2- Includes naphthoxy.
  • heteroaryloxy group means a 5- to 10-membered aromatic containing one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom that have already been defined as a heteroaryl moiety.
  • heteroaryl group having a heterocyclic group for example, furyloxy, enyloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy Si, oxaziazolyloxy, thiadiazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolinoloxy, pyridinyl oxy, pyrimidinyl oxy, pyrajnole oxy, pyridazinyl oxy, indoloxy, quinolinyloxy, isoquinolinyloxy, etc. Is included.
  • Preferred heteroaryloxy groups are 5-6 membered heteroaryloxy groups.
  • C C alkylamino group means an alkyl moiety having 1 carbon atom.
  • alkylamino group having 6 straight-chain or branched alkyl groups for example, methinoreamino, ethylamino, n-propinoreamino, i-propylamino, n-butinoreamino, s-butylamino, i-butylamino, t-butylamino, n-pentylamino, 3-methylbutylamino Tyramino, 2-methylbutylamino, 1-methylbutylamino, 1-ethylpropylamino, n-hexylamino, 4-methylpentylamino, 3 methylpentylamino, 2 methylenopentinoreamino, 1-methyl Examples include pentylamino, 3-ethylbutylamino, and 2-ethylbutylamino.
  • di (C 1 -C alkyl) amino group refers to two alkyl moieties.
  • dialkylamino group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the two alkyl moieties may be the same or different.
  • C C alkylthio group means an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • C C alkylsulfier group means carbon as an alkyl moiety.
  • alkyl sulfiel group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 primes for example, methyl sulfinyl, ethyl sulfinyl, n propyl senofininore, i propino lesno refinino les , N butinores norefininore, s butinores norefinini nore, i butinores norefininore, t butinores norefininore, n pentinores norefininore, 3-ninole, 1 echinorepro Pinoles norefininore, n-hexinores norefininore, 4-methinorepenti nolesulfier, 3 methylpentylsulfier, 2 methylpentylsulfiel, 1 methylpentylsulfiel, 3 ethylbutylsulfiel, and 2 e
  • C C alkylsulfonyl group means carbon as an alkyl moiety.
  • acetyl group can be mentioned.
  • C C aralkylcarbonyl group means, for example, benzylcarboxyl.
  • Examples of the “7 14 carbonyl group” include a benzylcarbonyl group.
  • a butoxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group and the like are included. preferable.
  • C C alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group.
  • a carbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group, and the like are included.
  • Preferred "CC Examples thereof include a benzyloxycarbonyl group.
  • C 1 -C alkoxy C 1 -C alkyl group means a compound of the formula —C 1 -C 4
  • Examples of the “1 6 1 6 group” include a methoxymethyl group.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the 4- to 7-membered heterocycle includes one nitrogen atom which may be completely saturated, partially or completely unsaturated, and further an oxygen atom, It means a heterocycle that may contain one or more heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur atoms, and includes, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, etc. Peridine is preferred.
  • the "substituted amino group” includes, for example, NReRf (where Re is a hydrogen atom, a c-canolenoquinol group, a c-c alkylcarbonyl group, a force rubamoyl, a c-c alkoxy group.
  • Rf is a hydrogen atom or a C C alkyl group, or Re
  • Rf together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4- to 7-membered heterocycle
  • NRgRh (where Rg may be substituted with a hydrogen atom or one or more Rc A good CC alkyl group; Rh is a hydrogen atom, a CC alkyl optionally substituted by Rc
  • substituted with d! / may! /, aryl group, substituted with one or more Rd! /, may! /, heteroaryl group, strong rubamoyl group, substituted with one or more Rc C—C alkoxy power
  • Rg and Rh together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4-7 membered heterocycle) and RiRj (where Ri is a hydrogen atom or 1 A CC alkyl group that may be substituted with the above Rc; Rj is a hydrogen atom, Rc
  • An optionally substituted C -C alkyl group optionally substituted by one or more Rc C -C alkyl
  • aryl group optionally substituted with one or more Rd
  • heteroaryl group optionally substituted with one or more Rd
  • substituted rubermoyl group substituted with one or more Rc C 1 -C alkoxycarbonyl group or may be substituted with one or more Rc
  • Ri and Rj are the nitrogen atom to which they are attached
  • a 4- to 7-membered heterocycle preferably a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a jetylamino group, an ethylmethylamino group, a methoxycarbonyl group, and the like.
  • C 1 -C alkylenedioxy group means a compound of the formula o— (c 2 -C alkyl).
  • Divalent group represented by O for example, methylenedioxy group, ethylenedioxy group
  • heterocyclyl group is independently selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which may be completely saturated, partially or completely unsaturated.
  • heterocyclyloxy group refers to an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom that may be completely saturated, partially, or fully unsaturated. Means an oxy group bonded to a 4-7 membered heterocycle containing one or more selected heteroatoms, for example, azetiduoxy, pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, piperaziloxy , Pyrrolyloxy, imidazolyloxy, imidazolinyloxy, virazolinoloxy, virazolinyloxy, oxazolinyloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, pyridinyloxy, pyrazoloxy, pyrimidinyloxy, pyridazinyloxy Methyleneiminooxy, furyloxy, tetrahydrofuryloxy, cheniloxy, tetrahi Rocheniruokishi, di O Kis
  • the compounds of the present invention include a mixture of various stereoisomers such as tautomers and optical isomers, and isolated ones.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt.
  • Such salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other mineral acids; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid
  • organic acids such as acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid
  • acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • a salt formed with a base a salt with an inorganic base such as sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum; a salt with an organic base such as methylamine, ethylamine or ethanolamine; a base such as lysine or ornitine Sex salts with amino acids and ammonium salts.
  • an inorganic base such as sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum
  • a salt with an organic base such as methylamine, ethylamine or ethanolamine
  • a base such as lysine or ornitine Sex salts with amino acids and ammonium salts.
  • the compounds of the present invention include hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates, crystal polymorphs, and the like.
  • the compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the examples described later, but are all thioglucose spiro derivatives represented by the above formula (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Is included.
  • the present invention also includes a compound that is metabolized in vivo and converted into the above formula (IV), and a so-called prodrug that is a compound that is converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is a waste.
  • groups that form prodrugs of the compounds of the present invention include those described in Prog. Med. Vol. 5, pp. 2157-2161 (1985), Hirokawa Shoten published in 1990, “Development of Drugs” Examples include the groups described in Volume 7 (Molecular Design), pp. 163-198.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods according to the characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. At that time, depending on the type of the functional group, it may be preferable in terms of production technology to protect this functional group with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage.
  • the ability to obtain Examples of functional groups that need to be protected in the production process include hydroxyl groups and force oxy groups, and examples of such protecting groups include Greene Neyohi Watts (Wuts Li; “Protective Groups in Organic synthesis”).
  • the protecting groups described in Brother 2nd edition can be mentioned. The protecting groups to be used and the reaction conditions for the introduction and removal of protecting groups! / Based on! Selected.
  • the compound of the present invention has an inhibitory activity on sodium-dependent dalose transporter 2 (SGLT2) (J-Clin. Invest., 93, 397, 1994) involved in glucose reabsorption in the kidney.
  • SGLT2 sodium-dependent dalose transporter 2
  • Diabetes includes type 1 diabetes, type 2 diabetes, and other types of diabetes associated with specific causes.
  • Diabetes-related diseases include, for example, obesity, hyperinsulinemia, glucose metabolism disorder, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorder, hypertension, congestive heart failure, edema, high This includes uricemia and gout.
  • Diabetic complications includes both acute complications and chronic complications.
  • acute complications include hyperglycemia (ketoacidosis, etc.), infections (skin, soft tissue, biliary system, respiratory system, urinary tract infection, etc.), etc.
  • Small vessel disease nephropathy, retinopathy
  • arteriosclerosis arteriosclerosis
  • myocardial infarction cerebral infarction
  • cerebral infarction cerebral infarction
  • lower limb arterial occlusion etc.
  • neuropathy sensor nerve, motor nerve, autonomic nerve, etc.
  • foot fracture Symptoms Major diabetic complications include diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and diabetic neuropathy.
  • the compound of the present invention may be used in combination with a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, a therapeutic agent for hypertension, etc. having a different mechanism of action other than the SGLT2 activity inhibitor. You can also.
  • a therapeutic agent for diabetes a therapeutic agent for diabetic complications
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia a therapeutic agent for hypertension
  • a therapeutic agent for hypertension etc. having a different mechanism of action other than the SGLT2 activity inhibitor.
  • an additive effect can be expected when used in combination with the above-mentioned diseases, rather than the effect obtained with each single agent.
  • Examples of “diabetes therapeutic agents and diabetic complication therapeutic agents” that can be used in combination include insulin sensitivity enhancers (PPAR ⁇ agonist, PPAR ⁇ / ⁇ agonist, PPAR ⁇ agonist, ⁇ AR a / ⁇ / ⁇ Agonists, etc.), glycosidase inhibitors, biguanides, insulin Prodrug, insulin preparation, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase promoter, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase IB inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor Drugs, glucose 6-phosphatase inhibitors, gluconeogenesis inhibitors, fructose bisphosphatase inhibitors, pyruvate dehydrogenase inhibitors, darcokinase activators, D-force iloinositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitors, gluca
  • Kappa beta inhibitors ⁇ / 3 inhibitor, a lipid peroxidase inhibitor N-acetylated-a-linked-acid-dipeptidase inhibitors, insulin-like growth factor I, platelet-derived growth factor (PDGF), platelet-derived growth factor (PDGF) analogs, epidermal growth factor (EGF), nerve growth factor, Carnitine derivatives, uridine, 5-hydroxy-1-methylhydantoin, EGB-761, bimochromol, sulodexide, Y-128, TAR-428, and the like.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • nerve growth factor Carnitine derivatives
  • uridine 5-hydroxy-1-methylhydantoin
  • EGB-761 bimochromol
  • sulodexide Y-128, TAR-428, and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetes and the therapeutic agent for diabetic complications include the following drugs.
  • Biguanide drugs include metformin hydrochloride, phenformin, and the like.
  • sulfonylureas include, for example, glyburide (darribenclamide), dalipizide, daliclazide, chlorpropamide, etc.
  • Non-sulfonylureas include nateglinide, levaglinide, mitiglinide, etc. Can be mentioned.
  • Insulin preparations include recombinant human insulin and animal-derived insulin. Moreover, it is classified into three types according to action time, immediate action type (human insulin, human neutral insulin), intermediate type (insulin-human isofen insulin aqueous suspension, human neutral insulin-human isophene insulin aqueous suspension, human insulin) Zinc aqueous suspension, insulin zinc aqueous suspension), continuous type (human crystalline insulin zinc suspension) and the like.
  • Examples of “glycosidase inhibitors” include carbose, voglibose, miglitol and the like.
  • PPAR yagonists include troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, etc.
  • PPAR a / ⁇ dualagonists include MK—76 7 (KRP-297), Tesaglitazar, LM41 56, LY510929, DRF-4823, TY-51 501 isotropic PPAR ⁇ agonist includes GW-501 516 and the like.
  • tripeptidyl peptidase II inhibitor examples include UCL-139.
  • aldose reductase inhibitor examples include ascorbyl gamolenate, torrestat, enorerestat, fidarestat, sonorevininore, ponarerestat, lisarestat, zenarestat and the like.
  • Examples of the " ⁇ -aminobutyric acid receptor antagonist” include topiramate.
  • sodium channel antagonist examples include mexiletine hydrochloride and the like.
  • transcription factor NF- ⁇ inhibitor examples include dexlipotam and the like.
  • lipid peroxidase inhibitor examples include tirilazad mesylate and the like.
  • N-acetylated-a-linked-acid-dipeptidase inhibitor examples include GPI-5633.
  • Examples of “carnitine derivatives” include carnitine, lebasecarnin hydrochloride and the like.
  • hypolipidemic and hypertensive drugs examples include, for example, hydroxymethyl glutarylcoenzyme A reductase inhibitor, fibrate compounds, ⁇ -adrenergic receptor agonists, and vaginal activation Drug, Asilcoenzyme A: Cholesterol acyl transfer enzyme inhibitor, probucol, thyroid hormone receptor agonist, cholesterol absorption inhibitor, lipase inhibitor, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, carnitine palmitoyltransferase Inhibitors, squalene synthase inhibitors, low density lipoprotein receptor promoters, nicotinic acid derivatives, bile acid adsorbents, sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors, cholesterol ester transport protein inhibitors, angiotensin conversion Elemental inhibitor, Angiotensin ⁇ receptor antagonist, Endothelin converting enzyme inhibitor, Endothelin receptor antagonist
  • Examples of the therapeutic drug for hyperlipidemia and the therapeutic drug for hypertension include the following drugs.
  • hydroxymethyldartalylcoenzyme A reductase inhibitor examples include fluvastatin, lovastatin, pravastatin, cerivastatin, pitapastatin and the like.
  • fibrate compound examples include bezafibrate, betalobrate, vinyl fibrate and the like.
  • Examples of the “squalene synthase inhibitor” include TAK-475, a phosphonosulfonate derivative (US Pat. No. 5,712,396) and the like.
  • Alcohol A a cholesterol acyltransferase inhibitor
  • CI-1 a cholesterol acyltransferase inhibitor
  • Examples of the "low density lipoprotein receptor promoter” include MD-700, LY-295427, and the like.
  • MTP inhibitor examples include compounds described in US Pat. No. 5,739,135, US Pat. No. 5,712,279, US Pat. No. 5,576,0246, and the like. It is done.
  • “Appetite suppressants” include adrenaline 'noradrenergic agonists (Mazindol, FEEDLIN, etc.), serotonin agonists (selective serotonin reuptake inhibitors, eg, Fluvoxamine, etc.), adrenergic serotonin agonists (Sibutramine, etc.) Etc.), melanocortin 4 receptor (MC4R) agonist, a-melanocyte stimulating hormone ( ⁇ -MCH), leptin, cocaine- and amphetamine- regulatea transcript (CART).
  • adrenaline 'noradrenergic agonists Methyl, FEEDLIN, etc.
  • serotonin agonists selective serotonin reuptake inhibitors, eg, Fluvoxamine, etc.
  • adrenergic serotonin agonists Sibutramine, etc.
  • Etc. melanocortin 4 receptor (MC4R) agonist
  • thyroid hormone receptor agonist includes liothyronine sodium, lepotyroxine sodium and the like.
  • Examples of the “cholesterol absorption inhibitor” include ezetimibe and the like.
  • Examples of the “lipase inhibitor” include orlistat and the like.
  • Carrier palmitoyltransferase inhibitors include etomoxil and the like. It is done.
  • Nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, nicorandil and the like.
  • Examples of the “bile acid adsorbent” include cholestyramine, cholestyran, colesevelam hydrochloride, and the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors include captolyl, enalapril maleate, alaceptril, cilazapril and the like.
  • angiotensin II receptor antagonist examples include candesartan cilexetil, losartan potassium, eprosartan mesylate and the like.
  • Endothelin converting enzyme inhibitors include CGS 31447 and CGS 35066 isotonic S.
  • Endothelin receptor antagonists include L 749805, TBC-3214, BMS
  • the compound of the present invention in the treatment of diabetes and the like, the compound of the present invention and an insulin sensitivity enhancer (PPA R ⁇ agonist, PPAR ⁇ / ⁇ agonist, PPAR ⁇ agonist, PPAR ⁇ ⁇ agonist, etc.), glycosidase inhibitor, biguanide It is considered preferable to use in combination with at least one drug selected from the group consisting of insulin secretagogues, insulin preparations and dipeptidyl peptidase IV inhibitors.
  • PPA R ⁇ agonist, PPAR ⁇ / agonist, PPAR ⁇ agonist, PPAR ⁇ ⁇ agonist, etc. glycosidase inhibitor, biguanide
  • a combination with at least one drug selected from the group consisting of a specific gravity lipoprotein receptor promoter, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor and an appetite suppressant is considered preferable.
  • the medicament of the present invention can be systemically or locally administered orally or parenterally such as rectal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and transdermal.
  • the optimum one is selected as necessary in any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions.
  • the medicament of the present invention is produced by blending the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier capable to do S.
  • conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, or aqueous or non-aqueous solvents are added to make conventional pharmaceutical technology.
  • excipients and extenders examples include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. I can give you.
  • the compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with ⁇ , / 3, or ⁇ -cyclodextrin, methylated cyclodextrin, or the like.
  • the dose of the compound of the present invention is preferably 0.1-1000 mg / kg body weight / day, more preferably for adults with different power depending on the disease, symptoms, body weight, age, sex, route of administration, etc. 0.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the production method shown below.
  • R u are as defined as R 1 defined above, P is represents a suitable protecting group, A is the same as above, it can, is fi].
  • the reaction from compound (1 1) to compound (1 2) is conducted in a suitable solvent in a suitable protecting group introduction test.
  • Suitable solvents include THF, jetylene ether, N, N dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene and the like.
  • Suitable protecting group introduction reagents include protecting group introduction reagents that can be removed under acidic conditions such as trityl chloride, tert butyldimethylsilyl chloride, methoxymethyl chloride, 3,4 dihydro-2H-pyran, and 2-methoxypropene.
  • 2-methoxypropene is used.
  • This reaction for introducing a protecting group must be carried out in the presence of a suitable base or acid.
  • a suitable base or acid for example, in the case of 2-methoxypropene, it is preferable that a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid is present as an acid.
  • the reaction is usually performed at about 20 ° C. to about 50 ° C., preferably about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to about 5 hours, preferably about 30 minutes to about It can be done in 2 hours.
  • reaction from compound (12) to compound (14) is carried out by reacting with an appropriate alkyl lithium reagent in an appropriate solvent, and then reacting with compound (13) ((3R, 4S, 5S, 6R) — 3, 4, 5—Tris (benzyloxy) -6- (benzyloxymethyl) tetrahydrothiopyran 2-one) can be achieved by reacting with S.
  • Suitable solvents include THF, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, dichloromethane, toluene, and preferably THF and toluene.
  • Suitable alkyl lithium reagents include n-butyl lithium, sec butyl lithium, tert butyl lithium, methyl lithium and the like, preferably n butyl lithium.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature), and can be performed for about 10 minutes to about 2 hours, preferably about 1 hour to about 2 hours.
  • reaction from compound (14) to compound (15) can be achieved together with a deprotection step by reacting with a suitable acid catalyst in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dichloromethane, toluene, methanol, ethanol, isopropanol and the like, preferably a mixed solvent of THF and methanol.
  • Suitable acid catalysts include p-toluenesulfonic acid, pyridinium-p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, preferably p Toluene A sulfonic acid is mentioned.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 60 ° C., for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 2 hours to about 5 hours. Can be implemented with. In this step, isomerization of the spiro moiety occurs simultaneously with cyclization, and a compound having a desired configuration is obtained.
  • the reaction from compound (15) to compound (16) can be achieved by reacting with a suitable oxidizing agent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene and the like, preferably dichloromethane.
  • Suitable oxidizing agents include Dess-Martin reagent, TPAP-NMO, DMSO acetic anhydride, DMSO oxalyl chloride, manganese dioxide, chromic acid-sulfuric acid, SO pyridine, and preferably manganese dioxide.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 40 ° C, preferably at about 0 ° C to about 25 ° C (room temperature) for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour. Can be implemented.
  • the reaction from compound (16) to compound (17) can be achieved by reacting with an appropriate aryl metal reagent in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include THF, jet ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, dichloromethane, toluene, and preferably THF and jetyl ether.
  • Suitable aryl metal reagents include aryl magnesium halide, aryl lithium, and the like.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature), and can be performed for about 10 minutes to about 2 hours, preferably about 1 hour.
  • Compound (1-7) force can also be achieved by reacting compound (1-8) with an appropriate reducing reagent in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, toluene and the like, preferably dichloromethane and acetonitrile.
  • boron trifluoride-jetyl ether complex and triethylsilane are preferable.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 25 ° C (room temperature), preferably about 40 ° C to about 25 ° C (room temperature) for about 10 minutes to about 6 hours, preferably about 1 Can be carried out in about 2 hours.
  • the reaction from the compound (18) to the compound (19) of the present invention can be achieved by a reaction with a suitable debenzylation reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, vinegar Acid ethyl, methanol, ethanol, dichloromethane and the like can be mentioned.
  • Suitable debenzylation reagents include palladium on carbon and hydrogen gas, palladium hydroxide on carbon and hydrogen gas, boron trichloride, boron tribromide, boron trichloride dimethylsulfide complex, boron trifluoride Examples include tilether complex and ethanethiol, boron trifluoride-jetyl ether complex and dimethylsulfide, boron trichloride-pentamethylbenzene, sodium cyanide, sodium methanethiol and the like, preferably palladium carbon and hydrogen gas. And boron trichloride-pentamethylbenzene.
  • the reaction is usually performed at about ⁇ 78 ° C.
  • reaction may proceed smoothly if a catalytic amount of acid, specifically, dilute hydrochloric acid is allowed to coexist.
  • the compound (1-1) can be obtained by the method described in literature (J. Org. Chem., No. 29, page 2034, 1964). Chem. Soc. Perkin Trans. 1, page 2763, 1990). Alternatively, compound (11) can be synthesized by the method S shown in Scheme 2, Scheme 3, and Scheme 4 with the force S:
  • R 1 1 CI) [Wherein X 1 is a halogen atom such as a bromine atom or a chlorine atom, and Ra is a CC alkyl
  • 1 6 isacyl groups such as norecarbonyl and arylylcarbonyl].
  • reaction from compound (2-1) to compound (2-2) can be achieved by treating with bromine in the presence of iron powder.
  • the method described in the literature J. Prakt. Chem., 1889, ⁇ 2> 39, page 402 may be followed.
  • reaction from compound (2-2) to compound (2-3) can be achieved by a reaction with a suitable halogenated reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include ethyl acetate, ethyl acetate water and the like, preferably ethyl acetate.
  • Suitable halogenating reagents include: ⁇ bromosuccinimide-2, 2, azobis (isobutyronitrile), ⁇ ⁇ bromosuccinimide-benzoyl peroxide, sodium bromate, sodium bisulfite, ⁇ -chlorosuccinimide-2, 2 And azobis (isobutyronitrile), ⁇ -chlorosuccinimide monoperoxide benzoyl, sulfuryl chloride, 2'-azobis (isobutyronitrile) and the like, preferably ⁇ bromosuccinimide 1, 2, 2'- Azobis (isobutyronitrile) force S
  • the reaction is usually performed at about 25 ° C. (room temperature) to about 150 ° C., preferably at about 100 ° C. to about 120 ° C., for about 10 hours to about 24 hours, preferably about 15 minutes to It can be done in about 1 hour.
  • the reaction from compound (2-3) to compound (2-4) can be achieved by reaction with a suitable carboxylate reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include dimethylformamide, acetonitrile, dimethoxyethane, ethyl acetate and the like, preferably dimethylformamide.
  • Suitable carboxylate reagents include sodium acetate, potassium acetate, sodium benzoate and the like, preferably sodium acetate.
  • the reaction is usually performed at about 25 ° C. (room temperature) to about 100 ° C., preferably about 80 ° C. for about 1 hour to about 24 hours, preferably about 3 hours. .
  • the reaction from compound (2-4) to compound (1-1) can be achieved by a reaction with a suitable base reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include tetrahydrofuran / ethanol monohydrate, tetrahydrofuran / methanol / water, ethanol / water, methanol / water, etc., preferably tetrahydrofuran / ethanol monohydrate.
  • Suitable base reagents include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate And the like, preferably potassium hydroxide.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably at about 25 ° C. (room temperature) to about 80 ° C., for about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 3 hours to It can be carried out in about 5 hours.
  • Ra is an acyl group such as C-C alkylcarbonyl, allylcarbonyl, etc.
  • reaction from compound (3-2) to compound (3-3) can be achieved by the same method as for compound (2-3) to compound (2-4) in Scheme 2.
  • reaction from the compound (3-3) to the compound (11) can be achieved by the same method as the compound (2-4) to the compound (11) in Scheme 2.
  • the reaction from compound (4 1) to compound (4 2) can be achieved by a reaction with a suitable reducing reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like.
  • Suitable reducing reagents include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like, preferably sodium borohydride and diisobutylaluminum hydride.
  • the reaction is usually performed at about 20 ° C. to about 50 ° C., preferably at about 0 ° C. for about 10 minutes to 5 hours, preferably about 20 minutes to about 3 hours. .
  • Compound (4 2) Power The reaction of compound (4 3) is performed in an appropriate solvent. This can be achieved by reacting with a suitable organic base reagent followed by reaction with a suitable formylation reagent.
  • suitable solvents include THF, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, toluene and the like, preferably THF.
  • Suitable organic base reagents include n butyl lithium, sec butyl lithium, tert butyl lithium, methyl lithium, n butyl lithium 2, 2, 6, 6 tetramethylpiperidine, n butyl lithium lithium isopropylamine, and preferably n Butyllithium 2, 2, 6, 6 —tetramethylpiperidine.
  • Suitable formylation reagents include dimethylphenolamide, 1-formylpiperidine and the like. The reaction is usually performed at about 78 ° C to about 25 ° C (room temperature) for about 10 minutes to about 5 hours, preferably about 1 hour to about 4 hours.
  • the power to implement is S.
  • the reaction of compound (4-3) and compound (1-1) can be achieved by a reaction with an appropriate reducing reagent in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like.
  • Suitable reducing reagents include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride and the like, preferably sodium borohydride.
  • the reaction is usually performed at about 20 ° C. to about 50 ° C., preferably about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to It can be done in about 1 hour.
  • R U is as defined above for R 1
  • A is as defined above
  • X 2 represents a leaving group such as a halogen atom or an alkylcarbonyloxy group
  • X 3 Represents a boron atom, a silyl atom, a magnesium atom, a zinc atom, a tin atom, etc., each having a substituent.
  • the reaction from compound (5-1) to compound (5-2) can be carried out by (1) reaction with an appropriate halogenating reagent in an appropriate solvent, or (2) an appropriate base in an appropriate solvent. This can be achieved by reacting with a suitable carbonate esterifying reagent in the presence of.
  • suitable solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, toluene, acetonitrile, and preferably dichloromethane.
  • Suitable halogenating reagents include carbon tetrachloride monotriphenylphosphine, carbon tetrabromide monotriphenylphosphine, thionyl chloride, thionyl bromide, and preferably carbon tetrachloride triphenyl thionyl chloride.
  • the reaction is typically at about 20 ° C to about 60 ° C. Preferably about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 1 hour to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 2 hours.
  • suitable solvents include tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, toluene, acetonitrile.
  • Suitable bases include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylol morpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Suitable carbonate esterification reagents include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, benzyl chloroformate, dimethyl carbonate, and the like. The reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 100 ° C., and can be performed for about 10 minutes to about 24 hours.
  • reaction of compound (5-2) and compound (1-8) is carried out in an appropriate solvent in the presence of an appropriate transition metal catalyst, an appropriate ligand, an appropriate base, and an appropriate additive.
  • an appropriate transition metal catalyst an appropriate ligand, an appropriate base, and an appropriate additive.
  • a arylating agent A—X 3
  • Suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethanol, acetonitrile. , Water and the like.
  • Suitable transition metal catalysts include palladium, nickel, cobalt, iron and the like.
  • Suitable ligands include triphenylphosphine, tri (tert-butynole) phosphine, 2, 2'-bis (diphenylphosphino)-1, 1, 1-binaphthalene (BINAP), 1, 2-bis ( Diphenylphosphino) ethane (dppe), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (dppb), 1,1, And diphenyl phosphino) and phenocene (dppf).
  • Suitable bases include potassium acetate, sodium acetate, potassium phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropyl ester. Tyramine, 1,8-Diazabicyclo [5, 4, 0] —7-Undecene (DBU), 1,5-Diazabicyclo [4, 3, 0] —5 —Nonene (DBN), Sodium tert-Butoxide Potassium tert-butoxide, tetramethylguanidine and the like.
  • Suitable additives include tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium iodide, sodium bromide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide and the like.
  • Suitable arylating agents include arylpropyl acid, aryl boronic acid ester, aryl magnesium halide, aryl zinc.
  • Aryl lithium, Aryl tin, Aryl silane, etc. are preferable, Aryl boronic acid is preferable.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably at about 80 ° C.
  • a commercially available reagent can be used as the aryl boronic acid preferable as the aryl agent (A-X 3 ). If it is not commercially available, it can be synthesized according to the method described in a reference book (DG Hall, Boronic Acids: Preparation And Aplications In Oraganic Synthes is And Medicines. (WILEY—VCH)).
  • the compound of the present invention can also be produced by the method of the following scheme 6:
  • Hydroxy acids such as alkyl carbonyl, C C alkoxy carbonyl, aryl carbonyl
  • X 2 represents a halogen atom
  • the reaction from Compound (15) to Compound (6-1) can be achieved by reaction with a suitable debenzylating reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, hexane, toluene and the like, preferably dichloromethane.
  • Suitable debenzylation reagents include boron trichloride, boron tribromide, boron trichloride dimethylsulfide complex, boron trifluoride-jetyl ether complex and ethane thiol, boron trifluoride-jetyl ether complex.
  • Examples include dimethylsulfide, monofluoromethyl pentamethylbenzene, sodium cyanide, and sodium methanethiol.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 100 ° C., preferably about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 1 hour to about 24 hours.
  • the reaction from compound (6-1) to compound (6-2) can be achieved by a reaction with an appropriate halogenated reagent in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and the like, preferably dimethyl sulfoxide.
  • Suitable halogenating reagents include trimethylsilyl chloride, trimethylsilylpromide and the like, preferably trimethylsilyl chloride.
  • the reaction is usually performed at about ⁇ 78 ° C. to about 50 ° C., preferably at room temperature for about 1 hour to about 5 hours.
  • the reaction from compound (6-2) to compound (6-3) can be achieved by a reaction with a suitable protecting group-introducing reagent in a suitable solvent in the presence of a suitable base.
  • suitable solvents include tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, ethyl acetate, dimethylformamide and the like.
  • Suitable bases include N methylmorpholine, N, N dimethylaminopyridine, triethylamine and the like.
  • Suitable reagents for introducing a protecting group include anhydrous acetic acid, acetyl chloride, methyl methyl carbonate, ethyl ethyl carbonate, benzoyl chloride, and preferably acetic anhydride.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 50 ° C., preferably at room temperature for about 15 minutes to about 3 hours.
  • the reaction from compound (6-4) to compound (19) can be achieved by a reaction with a suitable base reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include methanol, ethanol, ethanol monowater, methanol monowater, tetrahydrofuran ethanol monowater, tetrahydrofuran methanol monowater, and preferably methanol.
  • Suitable base reagents include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like, preferably potassium carbonate strength S.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C to about 100 ° C, preferably at about 25 ° C (room temperature) for about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 2 hours. Can be implemented.
  • the compound of the present invention can also be produced by the method of the following scheme 7:
  • R 13 represents an ester group
  • Ar 2 , L, m, and A are as defined above
  • P represents a protecting group for a hydroxyl group
  • X 1 represents a halogen atom
  • reaction of compound (7-1) and compound (7-2) is achieved by reaction with an appropriate nucleophile (A— (CH 3) —LH) in the presence of an appropriate base in an appropriate solvent.
  • A— (CH 3) —LH an appropriate nucleophile
  • Examples of the solvent include dimethylformamide, 1,3-dimethylimidazolidinone, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, and the like, and preferably dimethylformamide.
  • Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and preferably potassium carbonate.
  • Suitable nucleophiles include substituted phenol (A—OH), substituted benzyl alcohol (ACH OH)), substituted thiophenol (A—S). H), substituted aniline (A—NH 2 ), substituted pendinoleamine (ACH 2 NH 2 ) and the like.
  • the reaction is usually performed at room temperature to about 180 ° C., and can be performed for about 1 hour to about 36 hours.
  • the reaction of compound (7-2) and compound (7-3) can be achieved by a reaction with an appropriate reducing reagent in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,2-dimethoxyethane, toluene, methanol, ethanol and the like.
  • Suitable reducing agents include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, aluminum diisobutyl hydride and the like.
  • the reaction is usually carried out at about 78 ° C. to about 100 ° C. and is carried out for about 5 minutes to about 10 hours with a force S.
  • the reaction from compound (7-3) to compound (7-4) can be achieved by reacting with a suitable protecting group introduction reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, jetylene ether, N, N dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene and the like.
  • Suitable protecting group introduction reagents include protecting group introduction reagents that can be removed under acidic conditions such as trityl chloride, tert butyldimethylsilyl chloride, methoxymethyl chloride, 3,4 dihydro-2H-pyran, and 2-methoxypropene.
  • 2-methoxypropene is used.
  • This reaction for introducing a protecting group must be carried out in the presence of a suitable base or acid.
  • a suitable base or acid for example, in the case of 2-methoxypropene, it is preferable that a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid be present as an acid.
  • p-toluenesulfonic acid in the case of 2-methoxypropene, it is preferable that a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid be present as an acid.
  • triethylamine and 4-dimethylaminopyridine must be present. Is preferred.
  • the reaction is usually performed at about 20 ° C. to about 50 ° C., and can be performed for about 10 minutes to about 20 hours.
  • the reaction from compound (7-4) to compound (7-5) is achieved by reacting with an appropriate alkyl lithium reagent in an appropriate solvent and then reacting with compound (13). I can do it.
  • suitable solvents include THF, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, dichloromethane, toluene, and preferably THF and toluene.
  • Suitable alkyl lithium reagents include n butyl lithium, sec butyl lithium, tert butyl lithium, methyl lithium, etc., preferably n butyl lithium Muka S is mentioned.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature), and can be performed for about 10 minutes to about 5 hours.
  • reaction from compound (7-5) to compound (7-6) can be achieved together with a deprotection step by reacting with an appropriate acid catalyst in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dichloromethane, toluene, methanol, ethanol, isopropanol and the like, preferably a mixed solvent of THF and methanol.
  • Suitable acid catalysts include p-toluenesulfonic acid, pyridinium-p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, preferably p Toluene sulfonic acid.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 100 ° C, preferably at about 0 ° C to about 60 ° C, for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 5 hours. Can be implemented with. In this step, isomerization of the spiro moiety occurs simultaneously with cyclization, and a compound having a desired configuration is obtained.
  • the reaction from the compound (7-6) to the compound (7-7) of the present invention can be achieved by a reaction with a suitable debenzylation reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, ethyl acetate, methanol, ethanol, dichloromethane and the like.
  • Suitable debenzylation reagents include palladium on carbon and hydrogen gas, palladium hydroxide on carbon and hydrogen gas, boron trichloride, boron tribromide, boron trichloride dimethylsulfide complex, boron trifluoride Examples include tilether complex and ethanethiol, boron trifluoride-jetyl ether complex and dimethylsulfide, boron trichloride-pentamethylbenzene, sodium cyanide, sodium methanethiol and the like, preferably palladium carbon and hydrogen gas. And boron trichloride-pentamethylbenzene.
  • the reaction is usually performed at about ⁇ 78 ° C.
  • reaction may proceed smoothly if a catalytic amount of acid, specifically dilute hydrochloric acid, coexists.
  • R U has the same meaning as the substituent for Ar 1 defined above, G represents —O, S—, —NP, P represents a protecting group for an amino group, and A represents the same as above.
  • X 1 represents a halogen atom
  • the reaction from compound (8-1) to compound (8-2) can be achieved by reacting with an appropriate aryl metal reagent in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include THF, diethyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, toluene and the like.
  • Suitable Aryl metal reagents include Aryl lithium reagents, Aryl Grignard reagents and the like. The reaction is usually performed at about 78 ° C to about 25 ° C (room temperature) for about 10 minutes.
  • reaction of compound (8-3) and compound (8-4) is carried out in a suitable solvent in a suitable organic base reagent. It can be achieved by reacting with, followed by reaction with ethylene oxide.
  • suitable solvents include THF, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, toluene and the like.
  • Suitable organic base reagents include: n-butyllithium, sec-butynolethium, tert-butylenolithium, methinolithium, n-butylenolithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, n-butyllithium-diisopropylamine And so on.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature), and can be performed for about 10 minutes to about 5 hours, preferably about 1 hour to about 6 hours.
  • reaction from the compound (8-7) to the compound (8-8) of the present invention can be achieved by carrying out the reaction in the same manner as the reaction from the compound (18) to the compound (19) in Scheme 1.
  • R Ua is a leaving group suitable for the coupling reaction (eg, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.), and A is as defined above].
  • the reaction from compound (91) to compound (92) is made to react with ethyl trimethylsilane in a suitable solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst, a suitable ligand, and a suitable base. It is possible to achieve power S.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethanol, acetonitrile.
  • Suitable transition metal catalysts include palladium, nickel, cobalt, iron and the like.
  • Suitable ligands include triphenylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino 2 ', 4,, 6, monotriisopropylbiphenyl, tri (tert-butyleno) phosphine, 2, 2, 1bis (diphenyl).
  • Examples include diphenylphosphino) butane (dppb), 1,1, monobis (diphenylphosphino) phenol (dppf), and acetonitrile.
  • Suitable base groups include potassium acetate, sodium acetate, potassium phosphate, sodium phosphate, phosphoric acid.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably at about 25 ° C. (room temperature) to about 100 ° C. for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to This can be done in about 4 hours.
  • the reaction from compound (92) to compound (93) can be achieved by reacting with a suitable desilylating agent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include methanol, ethanol, water, and tetrahydrofuran, with methanol being preferred.
  • Suitable desilylating agents include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, tetraptyl ammonium fluoride, potassium fluoride and the like.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably at room temperature, for about 1 hour to about 24 hours.
  • the reaction from Compound (93) to Compound (94) can be achieved by a reaction with a suitable debenzylating reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like.
  • Suitable debenzylation reagents include boron trichloride, boron tribromide, boron trichloride dimethylsulfide complex, boron trifluoride jet ether complex and ethanethiol, boron trifluoride-jetyl ether complex and dimethyl. Examples include rusulfide, boron trichloride, pentamethylbenzene, sodium cyanide, and sodium methanethiol.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 100 ° C., preferably about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 1 hour to about 24 hours.
  • R Ua is a leaving group suitable for a coupling reaction (for example, chlorine atom, bromine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.), P represents an appropriate protecting group, A represents I have the same].
  • reaction from compound (10-1) to compound (10-2) is carried out with ether trimethylsilane in an appropriate solvent in the presence of an appropriate transition metal catalyst, an appropriate ligand, and an appropriate base.
  • suitable solvents include acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, dimethyl sulfoxide, toluene, dimethoxyethane and the like, preferably acetonitrile.
  • Suitable transition metal catalysts include palladium, nickel, cobalt, iron and the like, preferably palladium.
  • Suitable ligands include triphenylphosphine, 2-dicyclophosphine 1 ', 4, 6, 6, 1-triisopropylbiphenyl, tri-tert-butylphosphine, 2, 2, 1-bis (diphenylphosphino). ) 1, 1 '-Binaphthalene (BINAP), 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (dppe), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dp pheno) phenocene (dppf) Acetononitrile and the like, and preferably 2-dicyclohexylphosphino 1 ', 4, 6, 6, 1-triisopropylbiphenyl.
  • Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, acetic acid lithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, triethylamine and the like.
  • sodium carbonate and cesium carbonate are used.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C to about 120 ° C, preferably at about 25 ° C (room temperature) for about 1 hour to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 4 hours.
  • the protecting group P of the compound (10-1) is preferably a acetyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group or the like.
  • the reaction of the compound (10-2) to the compound (94) of the present invention can be achieved by reacting with an appropriate base in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, acetonitrile, and preferably methanol power S.
  • Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide and the like, preferably potassium carbonate.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C to about 100 ° C, preferably at about 25 ° C (room temperature) for about 1 hour to about 24 hours, preferably about 1 to about 3 hours. be able to.
  • R u is R 1 the same meanings as defined above, X 2 represents a halogen atom, P is represents a protecting group of the appropriate hydroxyl, R 'may be substituted by OR 4 CC alkyl
  • the protecting group P of the compound (111) is particularly preferably a benzyl group, which is preferably an ether-based protecting group such as a benzenole group, a p-methoxybenzenole group, or an aryl group.
  • reaction from compound (11 1) to compound (11 2) is carried out in the presence of an appropriate transition metal catalyst, an appropriate ligand, an appropriate base, and further an appropriate additive in an appropriate solvent.
  • the force S can be achieved by reacting with a p-formyl phenylating agent (preferably p-formyl phenylporonic acid).
  • Suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethanol, acetonitrile and water. And so on.
  • Suitable transition metal catalysts include noradium, nickel, cobalt, iron and the like.
  • Suitable ligands include triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2, 2, monobis (diphenylphosphino) 1,1,1, bibinalene (BINAP), 1,2-bis (diph And enylphosphino) ethane (dppe), 1,3-bis (diphenylphosphino) phenylphosphino) phenocene (dppf).
  • Suitable bases include potassium acetate, sodium acetate, potassium phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropyl ether. Tyramine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] —7-undecene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] —5-nonene (DBN), sodium tert-butoxide , Potassium tert-butoxide, tetramethyldanidine and the like.
  • Suitable additives include tetra (n-butyl) ammonium bromide, tetra (n-butyl) ammonium iodide, sodium bromide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide and the like.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C to about 200 ° C, preferably at about 80 to about 160 ° C, for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 16 hours. can do.
  • the reaction of compound (11-2) and compound (11-3) can be achieved by the reaction of a suitable base with a suitable etchating reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dixiane xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, methanol, ethanol, and preferably a mixed solvent of THF and methanol. It is done.
  • Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide.
  • a suitable ethuring reagent includes dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate. The reaction is usually performed at about 0 ° C.
  • the dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate which is used as an ethuring reagent, can be synthesized, for example, by the method described in the literature (Eur. J. Org. Chem., Page 821, 2003). Can do. [0180]
  • the reaction of compound (11-3) and compound (11-4) can be achieved by reacting with a suitable base in a suitable solvent and then reacting with a suitable alkylating agent.
  • Suitable solvents include THF, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, toluene and the like, and preferably THF.
  • Suitable bases include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium and the like, and preferably n-butyllithium.
  • Suitable alkylating agents include alkyl halides, aldehydes, ketones and the like, preferably alkyl halides. The reaction is usually performed at a force S of about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 1 hour to about 5 hours.
  • the reaction from compound (11 3) to compound (11 6) or from compound (11 4) to compound (11 5) is a deprotection reaction, but a preferred benzyl group as a protecting group is a suitable solvent.
  • a suitable solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like.
  • Suitable debenzylation reagents include boron trichloride, boron tribromide, boron trichloride dimethylsulfide complex, boron trifluoride-jetyl ether complex and ethanethiol, boron trifluoride jetyl ether complex.
  • dimethylsulfide boron trichloride pentamethylbenzene, sodium cyanide, sodium methanethiol, etc., preferably boron trichloride pentamethylbenzene.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 25 ° C (room temperature), preferably at about 78 ° C to about 0 ° C, for about 1 hour to about 7 hours, preferably about 2 hours. Can be carried out in about 3 hours.
  • R has the same meaning as R 1 defined above, X 2 represents a halogen atom, and P and P 'each represent an appropriate protecting group for a hydroxyl group].
  • the reaction from compound (11 1) to compound (12-1) is carried out in the presence of a suitable transition metal catalyst, a suitable ligand, a suitable base, and a suitable additive in a suitable solvent.
  • a suitable solvent include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethyl honolemamide,, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethanol, acetonitrile, Water etc. are mentioned.
  • Suitable transition metal catalysts include noradium, nickel, cobalt, iron and the like.
  • Suitable ligands include triphenylenophosphine, tri (tert butynole) phosphine, 2, 2'-bis (diphenylenophosphino). )-1, 1, 1-binaphthalene (BINAP), 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane (dppe), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), 1, 4-bis ( Examples thereof include diphenylphosphino) butane (dppb), 1,1, and monobis (diphenylphosphino) phenol (dppf).
  • Suitable bases include potassium acetate, sodium acetate, potassium phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropyl ester. Tyramine, 1,8-Diazabicyclo [5, 4, 0] —7 Undecene (DBU), 1,5 Diazabicyclo [4, 3, 0] —5 —Nonene (DBN), Sodium tert Butoxide, Potassium tert Examples include butoxide and tetramethylguanidine.
  • Suitable additives include tetra (n-butyl) ammonium bromide, tetra (n-ptyl) ammonium iodide, sodium bromide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide and the like.
  • Suitable O-protecting groups for aryl boronic acids include trimethylsilyl, tertbutyldimethylsilyl, triisopropylpropyl, triethylsilyl, tertbutyldiphenylsilyl, and other silane protecting groups, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl.
  • ether protecting groups such as a group, tetrahydrobiranyl group, trityl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, and the like, preferably silane protecting group strength S.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 80 to about 100 ° C, for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 16 hours. I can do it.
  • Arylboronic acid can be obtained by protecting a phenolic hydroxyl group of commercially available 4-hydroxyphenylboronic acid with an appropriate protecting group.
  • the reaction of compound (12-1) to compound (12-2) can be achieved by reacting with a suitable desilylating agent in a suitable solvent in the case of a silane protecting group preferred as a protecting group for a phenolic hydroxyl group.
  • Suitable solvents include tetrahydrofuran, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylenoacetamide, dimethylenolesnoreoxide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Toluene, xylene, ethanol, acetonitrile, water and the like are preferable, and tetrahydrofuran is preferable.
  • Suitable desilylating agents include tetraptylammonium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, hydrogen fluoride, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p toluenesulfonic acid, triethylamine hydrogen fluoride, pyridine. Hydrogen fluoride Etc., and preferably tetrafluorobutyl ammonium fluoride. The reaction is usually performed at about 20 ° C. to about 100 ° C., preferably at about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to It can be carried out in about 5 hours.
  • reaction from compound (12-2) to compound (12-3) can be achieved by reacting with a suitable triflating reagent in a suitable solvent in the presence of a suitable base.
  • suitable solvents include tetrahydrofuran, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, acetonitrile, etc.
  • dichloromethane is used.
  • Suitable bases include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N dimethylaminopyridine, and preferably pyridine.
  • Suitable triflating reagents include trifluoromethansulfonic anhydride. The reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature), preferably about 20 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about It can be performed in 1 hour to about 6 hours.
  • reaction from compound (12-3) to compound (12-4) is carried out in the presence of an appropriate transition metal catalyst, an appropriate ligand, an appropriate base, and an appropriate additive in an appropriate solvent.
  • an appropriate transition metal catalyst include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethanol, acetonitrile, water.
  • N, N dimethylformamide is preferable.
  • Suitable transition metal catalysts include palladium, nickel, cobalt, iron and the like, preferably palladium.
  • Suitable ligands include triphenylphosphine, tri (tert butynole) phosphine, 2, 2'-bis (diphenylphosphino) 1, 1, monobinaphthalene (BINAP), 1,2-bis (diphenylphosphino) Ethane (dp pe), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (dppb), 1,1,1 bis (diphenylphosphino) For example, Sen (dppf).
  • Suitable bases include potassium acetate, sodium acetate, potassium phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate. , Potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7 undecene (DBU), 1,5 diazabicyclo [4,3,0] — 5—nonene ( DBN), sodium tert butoxide, potassium tert butoxide, tetramethyldanidine and the like.
  • Suitable additives include copper (I) iodide. The reaction is usually performed at about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 80 to about 100 ° C, for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 6 hours. can do.
  • the reaction from compound (12-4) to compound (11 6) can be achieved by the ability to perform desilylation and deprotection simultaneously, or by deprotection after desilylation.
  • the protecting group is an acyl group such as a acetyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, etc.
  • desilylation and deprotection should be performed simultaneously by reacting with an appropriate base in an appropriate solvent.
  • Suitable solvents include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, acetonitrile, and preferably methanol power S.
  • Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide and the like, preferably potassium carbonate.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably at about 25 ° C. (room temperature) for about 1 hour to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 3 hours. can do.
  • the protecting group is a benzyl group, it can be achieved by desilylation by the above-mentioned method and then reacting with an appropriate debenzylating reagent in an appropriate solvent.
  • Suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like.
  • Suitable debenzylation reagents include boron trichloride, boron tribromide, boron trichloride dimethylsulfide complex, boron trifluoride-jetyl ether complex and ethanethiol, boron trifluoride jetyl ether complex. And dimethylsulfide, boron trichloride pentamethylbenzene, sodium cyanide, sodium methanethiol, etc., preferably boron trichloride pentamethylbenzene.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 25 ° C (room temperature), preferably at about 78 ° C to about 0 ° C, for about 1 hour to about 7 hours, preferably about 2 hours. Can be carried out in about 3 hours.
  • R u has the same meaning as R 1 defined above, X 2 represents a halogen atom, and X 5 represents a boron atom, a silyl atom, a magnesium atom, a zinc atom each having a substituent. , P represents a suitable protecting group for a hydroxyl group, R "is C—C alkyl optionally substituted with OR 4 , or trimethylsilyl].
  • Compound (12-4) and Compound (11 4) are prepared by combining compound (11 1) and an appropriate p alkynyl-substituted phenylating agent in an appropriate solvent and an appropriate transition metal catalyst. It can be synthesized by reacting in the presence of ligands, appropriate bases, and appropriate additives. Suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethanol, acetonitrile, water, etc. Can be mentioned.
  • Suitable transition metal catalysts include palladium, nickel, cobalt, iron and the like.
  • Suitable ligands include triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2,2,1bis (diphenylphosphino) 1,1,1, bibinphthalene (BINAP), 1,2-bis (diphenylphosphino).
  • BINAP 2,2,1bis (diphenylphosphino) 1,1,1, bibinphthalene
  • BINAP 1,2-bis (diphenylphosphino).
  • Ethane didppe
  • 1,3-bis (diphenylphosphino) propane dppp
  • Huekousen Huekousen
  • Suitable bases include potassium acetate, sodium acetate, potassium phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethyl.
  • Suitable additives include tetra (n-butyl) ammonium bromide, tetraiodine (n-butyl) ammonium iodide, sodium bromide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide and the like.
  • a suitable p-alkynyl substituted phenylating agent compounds in which X 5 is boronic acid, boronic acid ester, magnesium halide, zinc, lithium, tin, silane and the like are mentioned, and preferably a polyphosphoric acid compound is mentioned.
  • the reaction is usually performed at about 25 ° C. (room temperature) to about 200 ° C., preferably about 80 to about 120 ° C., for about 10 minutes to 24 hours, preferably about 1 hour to about 16 hours. Can be implemented.
  • Compound (113) can be synthesized by reacting compound (12-4) with an appropriate base in an appropriate solvent.
  • a group capable of withstanding basic conditions such as a benzyl group is suitable as the protecting group.
  • Suitable solvents include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, acetonitrile, and preferably methanol.
  • Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide and the like, preferably potassium carbonate.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably at about 25 ° C. (room temperature) for about 1 hour to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 3 hours. can do.
  • Compound (11-3) can be converted to the desired compound of the present invention by performing the processes described in Schemes 10 to 13 described above in appropriate combination.
  • a compound in which the ring Ar 1 is the formula (a) can be synthesized by the method shown in the following scheme 14:
  • A is an optionally substituted aromatic ring
  • P is a hydroxyl-protecting group
  • Ri is a hydrogen atom, a halogen atom, a CC alkyl group, or a substituent.
  • R represents a methyl group or an ethyl group
  • X represents an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom
  • X 1 represents a halogen atom, each having a substituent
  • a boron atom represents a silyl atom
  • magnesium represents atoms, sub-atoms, tin atoms, etc.
  • the reaction from compound (1 1) to compound (14 4) is carried out by introducing an appropriate protecting group in an appropriate solvent. It can be achieved by reacting with a reagent. Suitable solvents include THF, diethyl ether, N, N dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene and the like. Suitable protecting group introducing reagents include protecting group introducing reagents that can be removed under acidic conditions, such as trityl chloride, tert butyldimethylsilyl chloride, methoxymethyl chloride, 3,4 dihydro-2H pyran, 2-methoxypropene, and the like. Is 2-methoxypropene. The reaction is usually performed at about 20 ° C. to about 50 ° C., preferably about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to 5 hours, preferably about 1 hour. Can be implemented.
  • the reaction from compound (144) to compound (145) can be achieved by reacting with a suitable alkyllithium reagent in a suitable solvent and then reacting with compound (13).
  • suitable solvents include THF, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, dichloromethane, toluene, and preferably THF and toluene.
  • Suitable alkyllithium reagents include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium and the like, preferably n-butyllithium S.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 25 ° C. (room temperature), and can be performed for about 10 minutes to about 2 hours, preferably about 1 hour.
  • reaction from compound (145) to compound (146) can be achieved together with a deprotection step by reacting with a suitable acid catalyst in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dichloromethane, toluene, methanol, ethanol, isopropanol and the like, preferably a mixed solvent of THF and methanol.
  • Suitable acid catalysts include p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, preferably p — Toluene sulfonic acid.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 100 ° C, preferably about 0 ° C to about 60 ° C, for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 2 hours.
  • the power S In this step, isomerization of the spiro moiety occurs simultaneously with the cyclization, and the compound having the desired configuration is obtained as a single product.
  • the reaction of compound (14 6) to compound (14 7) is carried out by reacting with an appropriate oxidizing agent in an appropriate solvent.
  • Suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene and the like, preferably dichloromethane.
  • Suitable oxidizing agents include Dess-Martin reagent, TPAP-NMO, DMSO anhydrous acetic acid, DMSO oxalyl chloride, manganese dioxide, chromic acid-sulfuric acid, SO pyridine, and preferably manganese dioxide.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 40 ° C., preferably about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 2 hours. Can be implemented.
  • the reaction of compound (14-7) can be achieved by reacting compound (14-8) with an appropriate nucleophile in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylolacetamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, etc., preferably N, N dimethylformamide. N, N dimethylacetamide.
  • Suitable nucleophiles include sodium thiomethoxide, sodium methoxide and the like. The reaction is usually performed at about 0 ° C to about 120 ° C, preferably at about 0 ° C to about 25 ° C (room temperature) for about 10 minutes to about 5 hours, preferably about 30 minutes. Can be implemented.
  • the reaction converting Compound (14 8) to Compound (14 10) can be achieved by a reaction of a suitable base with a suitable ethuring reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dixane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, methanol, ethanol, etc., preferably a mixed solvent of THF and methanol.
  • Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • Suitable ethuring reagents include dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (14-9).
  • the above reaction is usually performed at about 0 ° C to about 120 ° C, preferably about 0 ° C to about 25 ° C (room temperature) for about 10 minutes to about 5 hours, preferably about 30 minutes. Can be implemented.
  • the ethynylation reagent (149) can be synthesized, for example, by the method described in the literature (Eur. J. Org. Chem., Page 821, 2003).
  • reaction from compound (14 10) to compound (14 11) can be achieved by reacting with iodine in a suitable solvent.
  • suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloro Lorotan etc. are mentioned, Preferably dichloromethane is mentioned.
  • the reaction is usually
  • reaction from compound (14 11) to compound (14 13) is carried out in a suitable solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst, a suitable ligand, and a suitable base.
  • a suitable solvent include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N-dimethyloleacetamide, DMSO, 1,2-dichloroethane, tonoleene, xylene, ethanolanol, acetonitrile and the like.
  • Suitable transition metal catalysts include palladium, nickel, nickel, cobalt chloride, iron and the like.
  • Suitable ligands include triphenylphosphine, tri (tert butynole) phosphine, 2, 2'-bis (diphenylphosphino)-1, 1, 1-binaphthalene (BINAP), 1, 2-bis (diphenyl) Phosphoino) ethane (dppe), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (dppb), 1,1,1 bis (diphenylphosphine) Ino) Huekousen (dppf).
  • triphenylphosphine tri (tert butynole) phosphine, 2, 2'-bis (diphenylphosphino)-1, 1, 1-binaphthalene (BINAP), 1, 2-bis (diphenyl) Phosphoino) ethane (dppe), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), 1,4-bis
  • Suitable bases include potassium acetate, sodium acetate, potassium phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropyl ether. Tyramine, 1,8-Diazabicyclo [5, 4, 0] —7 Undecene (DBU), 1,5 Diazabicyclo [4,3,0] — 5-Nonene (DBN), Sodium tert Butoxide, Potassium tert Butoxide And tetramethyldanidine.
  • Suitable alkylating agents include alkyl boric acid or alkyl borate ester, alkyl magnesium halide, dialkyl zinc, alkyl lithium, alkyl tin, alkyl silane and the like.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably at about 25 ° C. (room temperature) to about 100 ° C. for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 3 hours. Can be implemented.
  • the reaction from compound (14-13) to compound (14-14) wherein ring Ar is formula (a) can be achieved by reaction with a suitable debenzylating reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, ethyl acetate, methanol, ethanol, dichloromethane and the like.
  • Suitable debenzylation reagents include palladium on carbon and hydrogen gas, Examples thereof include sulfur and hydrogen gas, Raney nickel and hydrogen gas, borane trichloride, borane tribromide, sodium ethanethiol, and trimethylsilyl iodide, preferably palladium on carbon and hydrogen gas and borane trichloride.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 100 ° C, preferably -78 ° C to room temperature, for about 1 hour to 24 hours, preferably about 3 hours. .
  • a compound in which the ring Ar is the formula (b) can be produced by the method of the following scheme 15:
  • a and X 1 are as defined above, P represents an appropriate protecting group, Rf and Rg each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or a CC alkyl group, and R represents C
  • the reaction from compound (15-1) to compound (15-2) can be achieved by reacting with a suitable protecting group introducing reagent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxetane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N-dimethylenoacetamide, DMSO, 1,2-dichloroethane, tonoleene, xylene, and acetonitrile.
  • suitable protecting group-introducing reagents include benzene sulfonyl chloride, p-toluene sulfonyl chloride, and preferably benzene sulfonyl chloride.
  • reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably at about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour.
  • room temperature preferably at about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour.
  • Compound (15-1) can be synthesized, for example, by the method described in the literature (Synlett, No. 10, page 1594, 1999).
  • the reaction from compound (15-2) to compound (15-3) can be achieved by reacting with a suitable halogenating reagent in a suitable solvent in the presence of a suitable radical initiator.
  • suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, ditrobenzene, heptane and the like, preferably carbon tetrachloride.
  • Suitable radical initiators include 2,2′-azobis (isobutyronitrile) (AIBN), benzoyl peroxide, tert butyl peroxide, triethylborane, and preferably AIBN.
  • Suitable halogenating reagents include N chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), 1,3-dichloro-1,5,5-dimethylhydantoin, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin NBS is preferable.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 100 ° C., preferably about 80 ° C., for about 10 minutes to about 12 hours, preferably about 1 hour.
  • the reaction from compound (15-3) to compound (15-4) can be achieved by reacting with a suitable metal salt of a carboxylic acid in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide (DMSO), 1,2-dichloroethane, toluene.
  • N, N dimethylformamide is preferable.
  • Suitable metal salts of carboxylic acid include sodium acetate, potassium acetate, cesium acetate, sodium benzoate, potassium benzoate and the like, preferably sodium acetate.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 80 ° C, for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 2 hours.
  • the reaction from compound (15-4) to compound (15-5) can be achieved by reacting with an appropriate base in an appropriate solvent.
  • Appropriate solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, di-dioxane, 1,2-dichloroethane, tonolene, xylene, acetonitrile, methanol, ethanol, and preferably methanol.
  • Suitable bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, tetraptylammonium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, etc. It is done.
  • the reaction is usually performed at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature for about 10 minutes to about 12 hours, preferably about 1 hour.
  • the reaction of compound (15 8) and compound (159) can be achieved by reacting in a suitable solvent with a suitable deprotecting reagent according to the protecting group on the nitrogen atom.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylenolemamide, N, N dimethylacetamide, DMSO, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, acetonitrile, methanol, Examples include ethanol and the like, preferably a mixed solvent of THF and ethanol.
  • Suitable deprotecting reagents include sodium hydroxide and potassium hydroxide, preferably potassium hydroxide.
  • the reaction is Usually, it is carried out at about 0 ° C to about 100 ° C, preferably at about 25 ° C (room temperature) to about 50 ° C for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 3 hours. it can.
  • the reaction from compound (15-9) to compound (15-11) can be achieved by a reaction of a suitable base with a suitable benzyl halide derivative in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, DMSO, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, and acetonitrile.
  • N, N-dimethylformamide is used.
  • Suitable bases include sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, preferably sodium hydride.
  • Suitable benzyl chloride derivatives include para-substituted benzyl butamide, para-substituted benzyl chloride, meta-substituted benzyl butamide, meta-substituted benzyl chloride, ortho-substituted benzyl butamide, ortho-substituted benzyl chloride and the like.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably at about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to about 12 hours, preferably about 2 hours. Can be implemented.
  • reaction of the compound (15-12) of the present invention wherein the ring Ar is the formula (b) from the compound (15-11) is carried out by reacting the ring Ar from the compound (14-13) of the above-mentioned scheme 14 with the formula (a It can be achieved under the same conditions as in the reaction for synthesizing the compound (14-14).
  • a compound in which the ring Ar is the formula (c) can also be produced by the method of the following scheme 16:
  • A is as defined above, P represents a protecting group for a hydroxyl group, X represents a halogen atom, and X 2 represents a boron atom, silyl atom, magnesium atom, Represents lead, tin, etc.
  • the reaction from compound (16-1) to compound (16-2) can be achieved by a reaction between a suitable base and a suitable halogenating agent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, dioxane, 1,2-dichloroethane, tolylene, xylene. Ren etc. are mentioned.
  • Suitable bases include a combination of n-butyl lithium and tert-butoxy potassium.
  • Suitable halogenating agents include 1,2-dibromotetrachloroethane, bromine, iodine and the like.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 0 ° C., preferably about ⁇ 78 ° C.
  • Compound (16-1) can be synthesized, for example, by the method described in the literature (Bull. Chem. Soc. Jpn., No. 71, page 1285, 1998). This reaction can also be carried out with reference to the method described in the literature (Chem. Lett., No. 34, p. 446, 2005).
  • the reaction of compound (16-3) can be achieved by reducing two carboxyl groups with a suitable reducing agent in a suitable solvent.
  • suitable solvents include HF, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene and the like.
  • Suitable reducing agents include a combination of sodium borohydride and borane trifluoride jetyl ether complex, lithium aluminum hydride, diisopropylaluminum hydride, diborane, borane TH F complex, borane dimethylsulfide complex, etc.
  • borane-THF complex is used.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 60 ° C, preferably about 0 ° C to about 25 ° C (room temperature) for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 2 hours. can do.
  • reaction from compound (16-4) to compound (16-5) can be achieved under the same conditions as the reaction for synthesizing compound (145) from compound (144) described above.
  • reaction of the compound (16-5) to the compound (16-6) can be achieved under the same conditions as those for the reaction of the compound (146) synthesized from the compound (145).
  • the reaction from compound (16-6) to compound (16-7) can be achieved by reacting with an appropriate halogenated chiral IJ in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, benzene, carbon tetrachloride and the like.
  • Suitable halogenating agents include carbon tetrachloride and triphenylphosphine, carbon tetrabromide and triphenylphosphine.
  • the reaction is usually performed at about 20 ° C to about 50 ° C, preferably at about 0 ° C to about 25 ° C (room temperature) for about 1 hour to about 24 hours, preferably about 2 hours. Can be implemented.
  • reaction from compound (16-7) to compound (16-9) is carried out in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable ligand, and a suitable base in a suitable solvent.
  • a suitable solvents include THF, dimethoxetane, diethoxyethane, dioxane, N, N dimethylformamide, N, N-dimethyloleacetamide, DMSO, 1,2-dichloroethane, tonolene, xylene, ethanolanol, acetonitrile and the like.
  • Suitable transition metal catalysts include palladium, nickel oleore, cobalt, iron and the like.
  • Suitable bases include potassium acetate, sodium acetate, potassium phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisoprote.
  • Examples include pinoleetinoreamine, DBU, DBN, sodium tert butoxide, potassium tert butoxide, and tetramethyldanidine.
  • Suitable arylizers include aryl boric acid, aryl magnesium magnesium, aryl zinc, aryl lithium, aryl tin, aryl reel silane and the like.
  • the reaction is usually performed at about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably at about 25 ° C. (room temperature) to about 100 ° C., for about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 2 hours. Can be implemented.
  • a compound in which the ring Ar is the formula (d) can also be produced by the method of the following scheme 17:
  • A is as defined above, P represents a protecting group for a hydroxyl group, X represents a halogen atom, and X 2 represents a boron atom, silyl atom, magnesium atom, Represents lead, tin, etc.
  • reaction from the compound (17-1) to the compound (17-2) can be achieved under the same conditions as the reaction for the synthesis of the compound (16-2) from the compound (161) in the scheme 16 described above.
  • W represents a sulfur atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom
  • P represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R represents a methyl group or an ethyl group
  • X 2 represents Each represents a boron atom, a silyl atom, a magnesium atom, a zinc atom, a tin atom, etc., each having a substituent.
  • the reaction from compound (18-1) to compound (18-2) can be achieved by reacting with a suitable alkyl halide in the presence of a suitable base in a suitable solvent.
  • suitable solvents include THF, dimethoxyethane, diethoxyethane, di-dioxane, N, N-dimethylenolemamide, N, N-dimethylacetamide, DMSO, 1,2-dichloroethane, toluene, Xylene, acetonitrile, etc. are mentioned, Preferably THF is mentioned.
  • Suitable bases include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4- (N, Ndimethylamino) pyridine, Nmethylbiperidine, Nmethylmorpholine, and preferably triethylamine.
  • Suitable alkyl halides include methyl 4-chloroacetoacetate and ethyl chloroacetoacetate. The reaction is usually performed at about —20 ° C. to about 100 ° C., preferably at about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 10 minutes to about 12 hours, preferably about 2 hours. Can be implemented.
  • the reaction converting Compound (18-2) to Compound (18-3) can be achieved by reacting with a suitable acid in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • suitable solvents include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, nitrobenzene, black benzene and the like.
  • Suitable acids include polyphosphoric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, and preferably polyphosphoric acid.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C to about 100 ° C, preferably at about 0 ° C to about 80 ° C, for about 1 hour to about 12 hours, preferably about 1 hour. Touch with force S.
  • the reaction from compound (18-3) to compound (18-4) can be achieved by reacting with an appropriate reducing agent in an appropriate solvent.
  • suitable solvents include THF, jetyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, di-dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, methanol, ethanol, and preferably THF.
  • Suitable reducing agents include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisopropylaluminum hydride and the like, preferably lithium aluminum hydride.
  • the reaction is usually performed at about 78 ° C. to about 50 ° C., preferably about 0 ° C. to about 25 ° C. (room temperature) for about 1 minute to about 1 hour, preferably about 10 minutes. Can be implemented.
  • reaction of the compound (18-10) of the present invention in which the ring Ar is the formula (e) from the compound (18-9) is carried out by reacting the ring Ar from the compound (14 13) of scheme 14 described above with the formula (a ) Can be achieved under the same conditions as in the reaction for synthesizing compound (14 14).
  • the production method of the compound of the present invention is not limited to the above-mentioned method.
  • the compounds of the invention can also be synthesized, for example, by appropriately combining the steps included in Schemes 1 to 18;
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum (TMS internal standard)
  • MS mass spectrometry
  • NMR JEOL JNM—EX—270 (270 MHz), or Varian Mercury300 (30 OMHz), or JEOL JNM-ECP400 (400 MHz)
  • a human small intestine-derived cDNA library (Clontech) was used as a cage, PCR was performed with a synthetic DNA primer using KOD + DNA Polymerase (Toyobo) to amplify human SG LT1 cDNA.
  • the amplified fragment was cloned into the pcRII-Topo vector using the Topo TA Cloning Dual Promoter kit (manufactured by Invitrogen), introduced into an E. coli competent cell (manufactured by Invitrogen, TOP10), and ampicillin resistant.
  • a clone exhibiting sex was grown in ampicillin (LB medium containing 50 mg / U.
  • the plasmid was purified from the grown Escherichia coli according to a conventional method (see Maniatis et al., Molecular Cloning). Using a synthetic DNA primer introduced with an enzyme recognition site, PCR was performed with KOD + DNA Polymerase to amplify human SGLT1 cDN A (a fragment with an Eco RI recognition site upstream and a Hind III recognition site added downstream). This amplified fragment is digested with Eco RI and Hind III, and the digested fragment is expressed in the expression vector pcDNA 3.1 (1) The same recognition site (manufactured by Invitrogen) was ligated using Rapid DNA Ligation kit (manufactured by Roche Diagonostics). The ligated expression vector was introduced into an E. coli complex cell (Invitrogen, DH5a), grown in LB medium containing ampicillin, and a human SGLT1 expression vector was obtained by a conventional method.
  • a human kidney-derived cDNA library (manufactured by Clontech) was used as a cage, and PCR was performed with KOD + DNA Polymerase using a synthetic DNA primer to amplify human SGLT2 cDNA.
  • the amplified fragment was cloned into the pcRII-Topo vector using the Topo TA Cloning Dual Promoter kit, introduced into a competent cell of E. coli (TOP 10), and a clone showing ampicillin resistance was ampicillin (50 mg / mg). Proliferated in LB medium containing U.
  • Plasmid was purified from the grown Escherichia coli according to a conventional method, using this plasmid as a saddle and PCR with KOD + DNA Polymerase using a synthetic DNA primer with a restriction enzyme recognition site. And amplified human SGLT2 cDNA (fragment with Xho I recognition site upstream and Hind III recognition site added downstream). This amplified fragment was digested with Xho I and Hind III, and the digested fragment was expressed in the expression vector pcDNA3.1. Using the Rapid DNA Ligation kit, the ligated expression vector was introduced into the E. coli competent cell (DH5a) and increased in LB medium containing ampicillin. The human SGLT2 expression vector was obtained by a conventional method.
  • a human SGLT1 expression vector or human SGLT2 expression vector digested with the restriction enzyme Pvu I was introduced into CHO-K1 cells using FuGENE (Roche Diagonostics). After gene transfer, the cells are treated with DMEM containing penicillin (50 U / mL, manufactured by SIGMA), streptomycin (5 Omg / L, manufactured by SIGMA), Geneticin (200 mg / L, manufactured by Nacalai Testa) and 20% urine fetal serum.
  • a geneticin-resistant clone was obtained by culturing in a medium (Gibco) at 37 ° C in the presence of 5% CO for about 3 weeks. From these clones, cells stably expressing human SGLT1 or human SGLT2 were selected and obtained using sodium-dependent sugar (methyl- ⁇ D darcopyranoside) uptake activity as an index.
  • Buffer NaCl 140 mM, Potassium chloride 2 mM, Calcium chloride lmM, Magnesium chloride lmM, Methyl- ⁇ -D-Dalcobilanoside ImM, [4- (2 Hydroxyethyl) 1-piperajuronole] ethanesulfonic acid 10 mM, Tris (H Buffer solution containing droxymethyl) aminomethane pH7.4 4) Add 100 mL of 6.3 mL of methyl ⁇ — D— (U— 14 C) darcoviranoside (Amersham Pharmacia Biotech, 200m Ci / U) and mix to make up the buffer.
  • a solution in which the test compound was dissolved in this uptake buffer was used as a buffer for measuring inhibitory activity, and a control uptake buffer containing no test compound was used as a control.
  • a basal uptake buffer containing 140 mM choline chloride was prepared in the same way and used for measurement. Remove the pretreatment buffer from the wells of the culture plate, add 35 ml of inhibitory activity buffer per well, and allow to stand at 37 ° C for 45 minutes.
  • Wash buffer (choline chloride 140mM, potassium chloride 2mM, calcium chloride lmM, magnesium chloride 1mM, methyl- ⁇ -D darcobilanoside 10mM, 2- [4 (2-hydroxyethyl) -1piperajunore]
  • a buffer solution containing 10 mM ethanesulfonic acid and tris (hydroxymethinole) aminomethane ( ⁇ 7 ⁇ 4) was removed by 300 L per well and immediately removed. This washing operation was performed once more, and the cell lysate ( The cells were solubilized by adding 1 liter of sodium hydroxide and 0.1% sodium lauryl sulfate to each well to add 15 liters of 2 liters of hydrochloric acid, and then adding 40 liters of this solution to Luma-plate (Packard).
  • the concentration of the test compound that inhibits 50% of the uptake was calculated from the concentration inhibition curve using the calculation software (ELfit ver. 3). As a result, the compound of the present invention showed a remarkable SG LT2 inhibitory action.
  • the IC value of SGLT2 inhibition of the compound of Example 1 of the present invention was 12 nM.
  • a thioglucose spiro compound or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibiting an excellent SGLT2 activity inhibitory action is provided.
  • the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes, diabetes-related diseases or diabetic complications.

Description

明 細 書
チォグノレコーススピロケターノレ誘導体、およびその糖尿病治療薬としての 使用
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なチォグルコーススピロ誘導体、そのプロドラッグ、お よびそれらの薬理学的に許容される塩に関する。本発明は、特に Na+—グルコース 共輸送体 2 (SGLT2)を阻害することによりインスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）、ィ ンスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症など の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として有用なチォグルコーススピロ 誘導体およびそのプロドラッグおよびそれらの塩に関する。
背景技術
[0002] 食生活の欧米化、慢性的な運動不足などにより、近年糖尿病患者が増大している 。糖尿病患者においては、慢性的な高血糖によりインスリン分泌およびインスリン感 受性の低下が観察され、これがさらに血糖値を上昇させ症状の悪化の原因となる。こ れまでに糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルゥレア薬、グリコシダーゼ 阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬 には乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には 下痢等の副作用が報告されており、現在、これらとは異なった新しい作用機序の糖 尿病治療薬の開発が切に望まれている。
[0003] 天然由来のグルコース誘導体であるフロリジン力 腎臓近位尿細管の S1サイトに存 在するナトリウム依存性グルコース共輸送体 2 (SGLT2)を阻害することで、腎臓での 過剰なグルコースの再吸収を阻害、グルコース排泄を促進し、血糖降下作用を示す ことが報告されている（非特許文献 1を参照のこと）。それ以来現在に至るまで、 SGL T2阻害に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われている。
[0004] 例えば、特開 2000— 080041号公報（特許文献 1)、国際公開第 01/068660号
(特許文献 2)、国際公開第 04/007517号 (特許文献 3)などにおいて、 SGLT2の 阻害剤として用いられる化合物が報告されている。し力もながら、フロリジンおよび上 記の特許出願に記載の化合物は、経口投与されると小腸に存在するグリコシダーゼ などにより容易に加水分解を受け、薬理作用が速やかに消失することが問題視され ている。また、フロリジンの場合、ァグリコン部であるフロレチンが促進拡散型の糖輸 送体を強力に阻害すると報告されており、例えばラット静脈にフロレチンを投与すると 脳内グルコース濃度が減少するとレ、う悪影響が報告されてレ、る (例えば、非特許文献 2を参照のこと)。
そこでこのような分解を防ぎ吸収効率を向上させる目的で、化合物をプロドラッグ化 する試みが行われている。しかし、プロドラッグを投与する場合は標的とする器官内ま たはその近傍で的確に代謝され活性化合物に変化することが望ましいが、生体には さまざまな代謝酵素が存在し、また個体差も多ぐ安定した作用を発現することは困 難な場合が多い。また、化合物のグリコシド結合を炭素 炭素結合に変換する試み（ 特許文献 4〜21を参照のこと）やグルコース部を 5 チォグルコースに変換する試み (特許文献 22〜26を参照のこと)もなされているが、活性および代謝安定性などを含 む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
特許文献 1 :特許出願公開第 2000— 080041号公報
特許文献 2：国際公開第 01/068660号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 04/007517号パンフレット
特許文献 4 :米国特許出願公開第 2001/041674号公報
特許文献 5 :米国特許出願公開第 2002/137903号公報
特許文献 6 :国際公開第 01/027128号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 02/083066号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 04/013118号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 03/099836号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 04/080990号パンフレット
特許文献 11 :米国特許出願公開第 2005/0209166号公報
特許文献 12：国際公開第 05/085237号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 05/085265号パンフレット
特許文献 14 :国際公開第 05/012318号パンフレット 特許文献 15：国際公開第 05/012326号パンフレット
特許文献 16：米国特許出願公開第 2006/0063722号公報
特許文献 17 :米国特許出願公開第 2006/0035841号公報
特許文献 18 :米国特許出願公開第 2006/0074031号公報
特許文献 19：国際公開第 06/002912号パンフレット
特許文献 20：国際公開第 06/008038号パンフレット
特許文献 21：国際公開第 06/010557号パンフレット
特許文献 22 :国際公開第 04/014931号パンフレット
特許文献 23：国際公開第 04/089967号パンフレット
特許文献 24 :国際公開第 06/073197号パンフレット
特許文献 25：特許出願公開第 2005/247834号公報
特許文献 26：特許出願公開第 2006/117651号公報
非特許文献 1 :J. Clin. Invest.、第 93巻、第 397頁、 1994年
非特許文献 2 : Stroke、第 14巻、第 388頁、 1983年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、医薬品として好ましい特性を有するチォグルコーススピロ誘導体 を提供することである。本発明の目的は、特に、血糖降下作用を有し、さらに薬効持 続性、代謝安定性または安全性などの医薬品として好ましレ、特性を有するチォグノレ コーススピロ誘導体を提供することである。さらに本発明の目的は、インスリン依存性 糖尿病（1型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）などの糖尿病、糖尿 病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療のために用 いられる医薬組成物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、式 (I) :
[0008] [化 1]
Figure imgf000006_0001
で表されるスピロケタール誘導体について、特許出願 (WO2006/080421号）を行 つている。上記目的を達成するために、更に鋭意検討を行った結果、式 (II)で表され るチォグルコーススピロ誘導体が優れた SGLT2阻害活性を有するという知見を得て 本発明の完成に至った。
[0009] すなわち、本発明の 1つの側面によれば、式 (II)で表される化合物：
[0010] [化 2]
Figure imgf000006_0002
[式中、
Figure imgf000006_0003
R2、 R3、および R4は、それぞれ独立して、水素原子、 1以上の Raで置換 されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換されていてもよい C -C ァ
1 6 7 14 ラルキル基、および— C ( = 0) Rxから選択され；
Rxは、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換
1 6
されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rbで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、または— NReRfであり； Ar1は、 1以上の Rbで置換されていてもよぐ縮合していてもよい芳香族炭素環また は芳香族へテロ環であり；
Qは、—（CH ) — (L) —または—（L) — (CH ) —であり；
2 m p p 2 m
mは 0 2から選択される整数であり、 ηは 1および 2から選択される整数であり、 ρは 0および 1から選択される整数であり；
Lは、 Ο S または NR5 であり；
R5は、水素原子、 1以上の Raで置換されていてもよい C Cアルキル基、および
1 6
C ( =〇）Rxから選択され；
Aは、 1以上の Rbで置換されていてもよいァリール基、または 1以上の Rbで置換さ れて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基であり、当該ァリール基およびへテロアリール基は、 芳香族炭素環または芳香族へテロ環と縮合して縮合環を形成してレ、てもよく；
Raは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換さ
1 6
れていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1 以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!/、て もよいへテロァリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1
-Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルフィ
6 1 6
ニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルホニル基、—NRg
1 6
Rh 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシカルボニル基、および 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基から選択され；
1 6
Rbは、それぞれ独立して、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基
1 6
1以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rcで置換さ
3 8
れていてもよい C -Cアルケニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cァ
2 6 2 6 ルキニル基、 1以上の Rdで置換されていてもよい C C ァラルキル基、ハロゲン原
7 14
子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rd
1 6
で置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へテ ロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、メルカプ ト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置
1 6
換されていてもよい C -Cアルキルスルフィエル基、 1以上の Rcで置換されていても
1 6
よい C -Cアルキルスルホニル基、—NRiRj、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1 6
-Cアルキルカルボニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6 1 6 カルボニル基、 C Cアルキレンジォキシ基、ヘテロシクリル基、およびへテロシクリ
1 3
ノレォキシ基から選択され；
Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の
1 6
Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（C -Cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Rdは、それぞれ独立して、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cァ
1 6 ノレキル基、 C C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（c - cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Reは、水素原子、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上
1 6
の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、または 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/ヽ ヘテロァリール基であり；
Rf、 Rgおよび Riは、それぞれ独立に、水素原子または 1以上の Rcで置換されてい てもよい C -Cアルキル基であり；
1 6
Rhおよび Rjは、それぞれ独立に、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキノレ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルカルボニル基、 1以
1 6
上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコ
1 6 キシカルボニル基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスル
1 6
ホニル基であり、 Reと Rf、 Rgと Rh、および Riと Rjはそれらが結合する窒素原子と一 緒になって、 4〜7員へテロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。 本発明の別の側面によれば、式 (Ila)で表される化合物： [0012] [化 3]
Figure imgf000009_0001
[式中、
Figure imgf000009_0002
R2、 R3、 R4、 n、 Q、 Aは既に定義されたとおりであり；
Ar2は、 1以上の Rbで置換されていてもよい単環式芳香族炭素環、 1以上の Rbで 置換されてレ、てもよ!/、単環式芳香族へテロ環である]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
[0013] 本発明の別の側面によれば、式 (lib)で表される化合物：
[0014] [化 4コ
Ό一 A
AiJ
Figure imgf000009_0003
選択され； R1, R2、 R3、 R4、 Q、 Aおよび nは既に定義された通りである]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
[0015] 本発明の別の側面によれば、式 (lie)で表される化合物：
[0016] [化 5]
Figure imgf000010_0001
[環 Ar4は、下記式 (a)〜（m)：
[0017] [化 6]
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
で表される基から選択され；ここで
Tは、酸素原子、硫黄原子、 CHまたは N— Rmであり；
Rkおよび R1は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、および C Cアルキ
1 6 ル基から選択され；
Uは、 N— Rm、酸素原子または硫黄原子であり；
Vは、硫黄原子、酸素原子または N— Rmであり；
Rmは水素原子または C Cアルキル基であり；
1 6
Wおよび Xは、それぞれ独立に、窒素原子および炭素原子から選択され (ただし、
Yおよび Zは、それぞれ独立に、窒素原子および炭素原子から選択され (ただし、 Y もしくは Zが窒素原子の場合、当該窒素原子に Q Aは置換しない）；
[化 8]
は単結合または二重結合を表し； Qおよび Aは既に定義された通りであり；
*および * *は、それぞれ結合位置を表す]
またはそのプロドラッグもしくは薬理学的に許容されるそれらの塩も提供される。
[0020] 本発明の別の側面によれば、式 (III)で表される化合物：
[0021] [化 9]
Figure imgf000013_0001
[式中、
Figure imgf000013_0002
R2、 R3、 R4、および Aは既に定義されたとおりである]
Figure imgf000013_0003
に許容される塩も提供される。
[0022] 本発明のさらに別の側面によれば、式 (IV)で表される化合物:
[0023] [化 10]
Figure imgf000013_0004
[式中、 nは 1および 2から選択される整数であり；
Ar1は、 1以上の Rbで置換されていてもよぐ縮合していてもよい芳香族炭素環また は芳香族へテロ環であり； wは o—zまたはハロゲン原子であり；
Zは、水素原子、ァシル基またはべンジル基であり；
P P2、 P3、および P4は、それぞれ独立に水素原子、ァシル基またはベンジル基か ら選択され；
Rbは既に定義されたとおりである]
が提供される。当該化合物は、例えば式 (II)で表される本発明化合物の合成中間体 として有用である。ここで、ァシル基は、 RCO で表される基の一般名称であり、例え ば、ホノレミノレ基、 C Cアルキルカルボニル基（例えば、ァセチル基、プロピオニル
1 6
基など）、ァリールカルボニル基（例えば、ベンゾィル基、ナフトイル基など）、 C C
7 14 ァラルキルカルボニル基（例えばべンジルカルボニル基など）などが含まれる。
[0024] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (11)、 （IIa)、 （lib)、 （lie)または（III)の 化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医 薬組成物が提供される。
[0025] 本発明のさらに別の側面によれば、 Na+ グルコース共輸送体阻害剤として使用さ れる、上記式 (11)、 （IIa)、 (lib) , (lie)または（III)の化合物、またはそのプロドラッグ もしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
[0026] 本発明のさらに別の側面によれば、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（1型 糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病））、または高血糖症、もしくは それらに起因する糖尿病性合併症、肥満症の予防または治療のために使用される、 上記式 (11)、 （IIa)、 (lib) , (lie)または (III)の化合物、またはそのプロドラッグもしく はそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
[0027] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (11)、 （IIa)、 （lib)、 （lie)または（III)の 化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩の有効治 療量を患者に投与することを含む糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（1型糖 尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病） )、高血糖症に起因する糖尿病 性合併症、または肥満症の予防または治療方法が提供される。
[0028] 前記式（II)、 (Ila)、 (lib)、 (lie)および（III)において、 R1, R2、 R3、および R4で表 される基には、例えば水素原子、 C Cアルキル基、 C Cアルコキシ C Cアル キル基、 C C ァラルキル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C C ァラルキル
7 14 1 6 7 14
カルボニル基、 c Cアルコキシカルボニル基、 C C ァラルキルォキシカルボ二
1 6 7 14
ル基が含まれる。これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、 C—Cアルコキシ基、 C
1 6 1
Cアルキルカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基および置換アミノ基から各々独立
6
に選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい。 R1, R2、 R3、および R4とし ては、水素原子が特に好ましい。
[0029] 前記式（II)および（III)において、 Ar1は、例えば同一または異なった;!〜 4個の置 換基により置換されてもよぐ例えば、ハロゲン原子；水酸基； C Cアルキル基、 C
1 6 3 Cシクロアルキル基、 C Cアルコキシ基および C Cアルキルチオ基（以上の
8 1 6 1 6
4つの基はハロゲン原子、水酸基およびアミノ基から選択される;!〜 4個の置換基で 置換されてもよい）；メチレンジォキシ基；シァノ基； C— Cアルキルスルホニル基； c
1 6 1 Cアルキルスルホニルァミノ基；ニトロ基；カルボキシ基；置換アミノ基； 4〜6員へテ
6
ロシクリル基から各々独立に選択される 1〜4個の置換基により置換されていてもよい
〇
[0030] Ar1で表される基のうち、芳香族炭素環とは、好ましくは炭素数が 5〜； 10の単環式も しくは二環式の芳香族炭素環であって、例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン 環などが含まれる。芳香族へテロ環とは、好ましくは 1以上の酸素原子、窒素原子、 硫黄原子などをへテロ原子として含む、 5〜； 10員の単環式もしくは二環式の芳香族 ヘテロ環基であって、例えばピロール環、チォフェン環、フラン環、ピリジン環、チアゾ ール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、ォキサゾール環、イソキサゾール環、イミ ダゾール環、トリァゾール環、ピリミジン環、ゥリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、キノ リン環、イソキノリン環、 4H—キノリジン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリ ン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、インドール環、インドリン環、ベンゾ チォフェン環、 1ーメチルー 1H—インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾイソチアゾー ル環、ベンゾイソォキサゾール環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリ ァゾール環などが含まれる。特に、 Ar1はベンゼン環、ナフタレン環、チォフェン環、 フラン環、ベンゾチォフェン環、ベンゾフラン環、インドール環、インドリン環、ベンゾィ ソチアゾール環、ベンゾイソォキサゾール環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリ ン環、キノキサリン環が好ましぐさらにはベンゼン環、チォフェン環、ベンゾチォフエ ン環、およびインドール環が好ましい。
[0031] 前記式（11)、 （IIa)、 （lib)、（lie)および（III)において、 Aは同一または異なった 1 〜3個の置換基により置換されてもよぐ例えば、ハロゲン原子；水酸基； C Cアル
1 6 キル基、 C Cシクロアルキル基、 C Cアルキルォキシ基および C Cアルキル
3 8 1 6 1 6 チォ基（以上の 4つの基はハロゲン原子または水酸基またはァミノ基から各々独立に 選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよ!/、)；メチレンジォキシ基；シァノ基； C
1 Cアルキルスルホニル基； C Cアルキルスルホニルァミノ基；ニトロ基；カルボキ
6 1 6
シ基；置換アミノ基； 5または 6員へテロァリール基；および 4〜6員へテロシクリル基か ら各々独立に選択される 1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
[0032] Aで表される基は、例えば、フエニル基、ナフチル基、ァズレニル基、ピロリル基、ィ ンドリル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チェニル基、ベンゾチェニル 基、フリル基、ベンゾフラニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル 基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、ォキサゾリル基、ベンゾォ キサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミ ダゾリル基、トリァゾリル基、ベンゾトリァゾリル基、ピリミジニル基、ゥリジル基、ピラジ ニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリジル基、トリァゾロピリジル基、およびピロ口ピリジ ノレ基などであり、さらにはフエニル基、ナフチル基、チェニル基、ベンゾチェ二ル基、 フリル基、およびべンゾフラニル基が好ましぐさらにはフエニル基、チェニル基、およ びべンゾチェニル基が好まし!/、。
[0033] 本明細書において「C Cアルキル基」とは、炭素数;!〜 6の直鎖状、分岐鎖状の
1 6
アルキル基を意味し、例えば、メチル、ェチル、 n プロピル、 i プロピル、 n ブチ ノレ、 s ブチル、 iーブチル、 tーブチル、 n ペンチル、 3 メチルブチル、 2 メチノレ ブチノレ、 1ーメチノレブチノレ、 1ーェチノレプロピノレ、 n へキシノレ、 4ーメチノレペンチノレ、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3—ェチルブチル、 および 2—ェチルブチルなどが含まれる。好ましい C -Cアルキル基としては、例え
1 6
ば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜3のものが挙げられ、メチル、ェチルが特に 好ましい。 [0034] 本発明において「C Cアルケニル基」とは炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖状のァ
2 6
ノレケニル基を意味し、例えば、ェテュル（ビュル）、 1 プロぺニル、 2—プロぺニル（ ァリル）、プロペンー2 ィル、および 3 ブテュル（ホモアリル）、などが含まれる。
[0035] 本発明において「C Cアルキニル基」とは炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖状のァ
2 6
ノレキニル基を意味し、例えば、ェチュル、 1 プロビュル、 2—プロビュル、 1ーブチ ニル、 2 ブチュル、および 3 ブチュル、などが含まれる。
[0036] 本明細書において「C Cシクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8の環状のアルキル
3 8
基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシノレ 、シクロへプチル、およびシクロォクチルなどが含まれる。
[0037] 本明細書において「C Cアルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の
1 6
直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルォキシ基を意味し、例えば、メト キシ、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ、 s ブトキシ、 iーブトキ シ、 t ブトキシ、 n ペントキシ、 3—メチノレブトキシ、 2—メチノレブトキシ、 1ーメチノレ ブトキシ、 1ーェチノレプロポキシ、 n へキシノレ才キシ、 4ーメチノレペントキシ、 3—メチ ノレペントキシ、 2 メチノレペントキシ、 1ーメチノレペントキシ、および 3 ェチノレブトキシ などが含まれる。
[0038] 本明細書において「C— C ァラルキル基」とはァリール基を含む炭素数が 7〜14
7 14
のァリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、 1ーフエネチル、 2—フエネチル 、 1 ナフチルメチル、 2—ナフチルメチルなどが含まれる。
[0039] 本明細書において「C— C ァラルキルォキシ基」とは既に定義したァラルキル基を
7 14
含む、炭素数が 7〜； 14のァリールアルキルォキシ基を意味し、例えば、ベンジルォキ シ、 1ーフエネチルォキシ、 2—フエネチルォキシ、 1 ナフチルメチルォキシ、および
[0040] 本明細書において「ァリール基」とは、炭素数 6〜； 10の芳香族炭化水素環を有する ァリール基を意味し、例えば、フエニル、 1 ナフチルおよび 2—ナフチルなどが含ま れる。
[0041] 本明細書において「ヘテロァリール基」とは、 1以上の酸素原子、窒素原子および 硫黄原子から独立に選択されるへテロ原子を含む 5〜； 10員芳香族へテロ環基を意 味し、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、ィ ソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリア ゾ'リノレ、テ卜ラゾ'リノレ、ピリジニノレ、ピリミジニノレ、ピラジュノレ、ピリダジニノレ、インドリノレ、 キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。好ましいヘテロァリール基は、フリル基、ピ ラゾリル基、チェニル基、ピリジニル基などの 5〜6員環へテロアリール基であり、特に チェニル基が好ましい。
[0042] 本明細書において「ァリールォキシ基」とは、ァリール部分として既に定義した炭素 数 6〜； 10の芳香族炭化水素基を有するァリールォキシ基を意味し、例えば、フエノキ シ、 1 ナフトキシおよび 2—ナフトキシなどが含まれる。
[0043] 本明細書において「ヘテロァリールォキシ基」とは、ヘテロァリール部分として既に 定義した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1以上のへテロ原子を 含む 5〜 10員芳香族へテロ環基を有するヘテロァリ一ルォキシ基を意味し、例えば、 フリルォキシ、チェニルォキシ、ピロリルォキシ、イミダゾリルォキシ、ピラゾリルォキシ 、ォキサゾリルォキシ、イソォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、イソチアゾリルォキ シ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾリルォキシ、トリアゾリルォキシ、テトラゾリノレ ォキシ、ピリジニル才キシ、ピリミジニル才キシ、ピラジュノレ才キシ、ピリダジニル才キシ 、インドリルォキシ、キノリニルォキシ、イソキノリニルォキシなどが含まれる。好ましい ヘテロァリールォキシ基は、 5〜6員へテロアリールォキシ基である。
[0044] 本明細書において「C Cアルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数 1
1 6 〜
6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、 メチノレアミノ、ェチルァミノ、 n プロピノレアミノ、 i プロピルァミノ、 n ブチノレアミノ、 s ーブチルァミノ、 iーブチルァミノ、 tーブチルァミノ、 n ペンチルァミノ、 3—メチルブ チルァミノ、 2—メチルブチルァミノ、 1ーメチルブチルァミノ、 1 ェチルプロピルアミ ノ、 n へキシルァミノ、 4ーメチルペンチルァミノ、 3 メチルペンチルァミノ、 2 メチ ノレペンチノレアミノ、 1ーメチルペンチルァミノ、 3 ェチルブチルァミノ、および 2 ェ チルブチルァミノなどが含まれる。
[0045] 本明細書において「ジ（C - Cアルキル）アミノ基」とは、 2つのアルキル部分として
1 6
炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味 し、当該 2つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ（C— Cアルキ
1 6 ル）アミノ基」には、例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジ n プロピルァミノ、ジ i プロピルァミノ、ジ n ブチルァミノ、メチルー n ブチルァミノ、メチルー s ブチル ァミノ、メチルー iーブチルァミノ、メチルー tーブチルァミノ、ェチルー n ブチルァミノ 、ェチルー s ブチルァミノ、ェチルー iーブチルァミノ、およびェチルー tーブチルァ ミノなどが含まれる。
[0046] 本明細書において「C Cアルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6
1 6
の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メ チルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、 i プロピルチオ、 n ブチルチオ、 s ブ チルチオ、 iーブチルチオ、 tーブチルチオ、 n ペンチルチオ、 3—メチルブチルチ ォ、 2—メチルブチルチオ、 1ーメチルブチルチオ、 1 ェチルプロピルチオ、 n へ キシノレチ才、 4ーメチノレペンチノレチ才、 3 メチノレペンチノレチ才、 2 メチノレペンチノレ チォ、 1 メチルペンチルチオ、 3 ェチルブチルチオ、および 2 ェチルブチルチ ォなどが含まれる。
[0047] 本明細書において「C Cアルキルスルフィエル基」とは、アルキル部分として炭
1 6
素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルフィエル基（一 SO-R)を意味し、例えば、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、 n プロピルス ノレフィニノレ、 i プロピノレスノレフィニノレ、 n ブチノレスノレフィニノレ、 s ブチノレスノレフィニ ノレ、 i ブチノレスノレフィニノレ、 t ブチノレスノレフィニノレ、 n ペンチノレスノレフィニノレ、 3 - ニノレ、 1ーェチノレプロピノレスノレフィニノレ、 n へキシノレスノレフィニノレ、 4ーメチノレペンチ ノレスルフィエル、 3 メチルペンチルスルフィエル、 2 メチルペンチルスルフィエル、 1 メチルペンチルスルフィエル、 3 ェチルブチルスルフィエル、および 2 ェチノレ ブチルスルフィニルなどが含まれる。
[0048] 本明細書において「C Cアルキルスルホニル基」とは、アルキル部分として炭素
1 6
数 1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホ二ル基を意味 し、例えば、メチノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、 n—プロピノレスノレホニノレ、 i—プロ ピノレスノレホニノレ、 n ブチノレスノレホニノレ、 s ブチノレスノレホニノレ、 iーブチノレスノレホニ ノレ、 tーブチノレスノレホニノレ、 n—ペンチノレスノレホニノレ、 3 メチノレブチノレスノレホニノレ、 2 ーメチノレブチノレスノレホニノレ、 1ーメチノレブチノレスノレホニノレ、 1ーェチノレプロピノレスノレホ ニル、 n へキシルスルホニル、 4 メチルペンチルスルホニル、 3—メチルペンチル スノレホニノレ、 2 メチノレペンチノレスノレホニノレ、 1ーメチノレペンチノレスノレホニノレ、 3 ェ チルブチルスルホニル、および 2—ェチルブチルスルホニルなどが含まれる。
[0049] 本明細書において「一 C ( =〇） -RxJには、例えば、 C Cアルキルカルボニル
1 6
基、 C C ァラルキルカルボニル基、 C Cアルコキシカルボニル基、 C C ァラ
7 14 1 6 7 14 ルキルォキシカルボニル基などが含まれる。
[0050] 本明細書において「C -Cアルキルカルボニル基」とは、式—（C =〇）一 (C -C
1 6 1 6 アルキル）を意味し、例えばァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリノレ 基、ビバロイル基などが含まれる。好ましい「C— Cアルキルカルボニル基」としては
1 6
、例えばァセチル基が挙げられる。
[0051] 本明細書において「C C ァラルキルカルボニル基」とは、例えばべンジルカルボ
7 14
ニル基、ナフチルメチルカルボニル基などが含まれる。好ましい「c - c ァラルキル
7 14 カルボニル基」としては、例えばべンジルカルボニル基が挙げられる。
[0052] 本明細書において「C -Cアルコキシカルボニル基」とは、式 C ( = 0)—0—(C
1 6
-Cアルキル）を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 tert
1 6
ブトキシカルボニル基、イソブチルォキシカルボニル基などが含まれる。好ましい「
C Cアルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基が挙げられる
カルボニル基、ナフチルメチルォキシカルボニル基などが含まれる。好ましい「C C
Figure imgf000020_0001
としては、例えばべンジルォキシカルボニル基が 挙げられる。
[0054] 本明細書において「C -Cアルコキシ C -Cアルキル基」とは、式—C -Cアル
1 6 1 6 1 6 キノレー o （c - cアルキル）基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
1 6
基、 1—エトキシメチル基などが含まれる。好ましい「C— Cアルコキシ C— Cアルキ
1 6 1 6 ル基」としては、例えばメトキシメチル基が挙げられる。 [0055] 本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子 およびヨウ素原子などが挙げられる。
[0056] 本明細書において 4〜7員へテロ環とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは 完全に不飽和であってもよぐ 1つの窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子お よび硫黄原子から独立に選択される 1以上のへテロ原子を含んでいてもよいへテロ 環を意味し、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、およびモルホリンなどが含 まれ、特にピぺリジンが好ましい。
[0057] 本明細書において「置換アミノ基」には、例えば NReRf (ここで、 Reは水素原子、 c - cァノレキノレ基、 c - cアルキルカルボニル基、力ルバモイル、 c - cアルコキ
1 6 1 6 1 6 シカルボニル基であり； Rfは、水素原子または C Cアルキル基であり、または Reお
1 6
よび Rfはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成しても よい）、 NRgRh (ここで Rgは、水素原子または 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基であり； Rhは水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cアルキ
1 6 1 6 ル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基、 1以上の R
1 6
dで置換されて!/、てもよ!/、ァリール基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリ ール基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C— Cアルコキシ力
1 6
ルポ二ノレ基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルホ二
1 6
ル基でありであり、または Rgと Rhはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜 7員へテロ環を形成してもよい）および RiRj (ここで Riは、水素原子または 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基であり； Rjは水素原子、 Rcで置換され
1 6
ていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキ
1 6 1 6 ルカルポニル基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置 換されていてもよいへテロアリール基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されてい てもよい C -Cアルコキシカルボニル基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよ
1 6
い C Cアルキルスルホニル基であり、または Riと Rjはそれらが結合する窒素原子
1 6
と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成してもよい）などが含まれ、好ましくはメチル アミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基 、メトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルボニルァミノ基、ァセトアミド基、ベンズアミ ド基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ァニリノ基、 2—ピリジ ルァミノ基、 3—ピリジノレアミノ基、および 4—ピリジノレアミノ基などが挙げられる。
[0058] 本明細書において「C -Cアルキレンジォキシ基」とは、式 o—(c -Cアルキ
1 3 1 3 レン） O で表される 2価の基であり、例えばメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ
Figure imgf000022_0001
[0059] 本明細書において「ヘテロシクリル基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしく は完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選 択される 1以上のへテロ原子を含む 4〜7員のへテロ環基を意味し、例えば、ァゼチ ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピぺラジュル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリ ニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ォキサゾリニル、モノレホリニノレ、チオモルホリニル、ピ リジニノレ、ピラジュル、ピリミジェノレ、ピリダジニル、へキサメチレンィミノ、フリル、テトラ ヒドロフリノレ、チェニル、テトラヒドロチェニル、ジォキソラニル、ォキサチオラニル、ジ ォキサニルなどが含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素 原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
[0060] 本明細書において「ヘテロシクリルォキシ基」とは、完全に飽和であっても、部分的 にもしくは完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独 立に選択される 1以上のへテロ原子を含む 4〜7員のへテロ環に結合したォキシ基を 意味し、例えば、ァゼチジュルォキシ、ピロリジニルォキシ、ピペリジニルォキシ、ピぺ ラジュルォキシ、ピロリルォキシ、イミダゾリルォキシ、イミダゾリニルォキシ、ビラゾリノレ ォキシ、ビラゾリニルォキシ、ォキサゾリニルォキシ、モルホリニルォキシ、チオモルホ リニルォキシ、ピリジニルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリミジニルォキシ、ピリダジニノレ ォキシ、へキサメチレンイミノォキシ、フリル才キシ、テトラヒドロフリルォキシ、チェニル ォキシ、テトラヒドロチェニルォキシ、ジォキソラニルォキシ、ォキサチオラニルォキシ 、およびジォキサニルォキシなどが含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素 原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
[0061] また本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合 物や単離されたものが含まれる。
[0062] 本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によって は塩基との塩を形成する場合もある。力、かる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水 素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ 酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸 性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基と形成する塩としては、ナトリウム、 カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩;メチルァミン、 ェチルァミン、エタノールァミン等の有機塩基との塩；リジン、オル二チン等の塩基性 アミノ酸との塩およびアンモニゥム塩が挙げられる。
[0063] 更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶 多形等も含まれる。
[0064] なお、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものでは なぐ上記式 (II)で表されるチォグルコーススピロ誘導体およびその製薬学的に許容 される塩の全てを包含するものである。
[0065] また、本発明には、生体内において代謝されて上記式 (IV)に変換される化合物、 およびその製薬学的に許容される塩に変換される化合物である、いわゆるプロドラッ グも含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Me d.第 5巻、第 2157— 2161頁（1985年）に記載されている基や、広川書店 1990年 刊「医薬品の開発」第 7巻（分子設計）、 163— 198頁に記載されている基が挙げら れる。
[0066] 本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴に応じて、種々 の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては 、この官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護することが製造技術 上好ましい場合があり、後の工程において当該保護基を除去し、所望の化合物を得 ること力 Sできる。製造工程において保護が必要な官能基としては、例えば水酸基や力 ルポキシ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン (Greene) ねよひワッツ (Wutsリ； 「Protective Groups in Organic synthesis」弟 2版 に記載の保護基を挙げることができる。使用する保護基、ならびに保護基の導入およ び除去の際の反応条件につ!/、ても、上記文献などの公知の技術に基づ!/、て適宜選 択される。
[0067] 本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性ダルコ ース供輸送体 2 (SGLT2) (J- Clin. Invest.、第 93巻、第 397頁、 1994年）の阻害 活性を有する。 SGLT2の阻害により、糖の再吸収が抑制され余分な糖を体外に排 推されることにより、勝臓の /3細胞に負荷を与えずに高血糖を是正することによる糖 尿病の治療効果およびインスリン抵抗性の改善効果がもたらされる。
[0068] したがって本発明の 1つの側面によれば、 SGLT2の活性を阻害することで改善しう る疾患または状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患および糖尿病合併症を予防ま たは治療するための医薬が提供される。
[0069] ここで、「糖尿病」とは、 1型糖尿病、 2型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖 尿病を包含する。また、「糖尿病関連疾患」には、例えば肥満、高インスリン血症、糖 代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常 、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが含まれる。
[0070] また、「糖尿病合併症」には、急性合併症および慢性合併症のいずれもが含まれる 。 「急性合併症」としては、例えば高血糖 (ケトアシドーシスなど）、感染症 (皮膚、軟部 組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など)などが挙げられ、「慢性合併症」としては、細 小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症 (ァテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗 塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害 (感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊症 などが挙げられる。主要な糖尿病合併症として、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿 病神経障害が挙げられる。
[0071] また、本発明化合物は SGLT2活性阻害薬以外の異なった作用機序の糖尿病治 療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用す ることもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患 においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待で きる。
[0072] 併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感 受性増強薬 (PPAR γァゴニスト、 PPAR α / γァゴニスト、 PPAR δァゴニスト、 ΡΡ AR a / γ / δァゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分 泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナー ゼ促進薬、トリぺプチジルぺプチダーゼ II阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻 害薬、プロテインチロシンホスファターゼ I B阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻 害薬、グルコース 6—ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホス ファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、ダルコキナーゼ活性化薬、 D 力イロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3阻害薬、グルカゴン様ぺプ チドー 1、グノレ力ゴン様ペプチド 1類縁体、グノレ力ゴン様ペプチド 1ァゴニスト、ァ ミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、ダルココルチコイド受容体アンタゴニスト、 1 1 13ーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プ 口ティンキナーゼ C阻害薬、 Ίーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネ ノレアンタゴニスト、転写因子 NF— κ Β阻害薬、 ΙΚΚ /3阻害薬、脂質過酸化酵素阻害 薬、 N - acetylated - a—linked— acid— dipeptidase阻害薬、インスリン様成長 因子 I、血小板由来成長因子（PDGF)、血小板由来成長因子（PDGF)類縁体、 上皮増殖因子（EGF)、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ —1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、ビモクロモル、スロデキシド、 Y— 128、 TAR — 428などが挙げられる。
[0073] 糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
[0074] 「ビグアナイド薬」として塩酸メトフオルミン、フェンフオルミン等が挙げられる。
[0075] 「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルゥレア系としては、例えばグリブリド（ダリべ ンクラミド）、ダリピジド、ダリクラジド、クロルプロパミド等力 非スルホニルゥレア系とし てはナテグリニド、レバグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
[0076] 「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、 作用時間によって 3種類に分類され、即効型 (ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中 間型（インスリン一ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン一ヒトイソフェン インスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型 (ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。
[0077] 「グリコシダーゼ阻害薬」としては、ァカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙 げられる。 [0078] 「インスリン感受性増強薬」のうち、 PPAR yァゴニストとしては、トログリタゾン、ピオ グリタゾン、ロシグリタゾン等が、 PPAR a / γデュアルァゴニストとしては、 MK— 76 7 (KRP - 297) , Tesaglitazar, LM41 56 , LY510929 , DRF— 4823、 TY— 51 501等力 PPAR δァゴニストとしては、 GW— 501 516等が挙げられる。
[0079] 「トリぺプチジルぺプチダーゼ II阻害薬」としては UCL— 139等が挙げられる。
[0080] 「ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬」としては NVP— DPP 728A、 LAF— 237
、 MK— 0431、 P32/98、 TSL— 225等カ挙げ、られる。
[0081] 「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸ァスコルビル、トルレスタツト、ェ ノ ノレレスタツト、フィダレスタツト、ソノレビニーノレ、ポナノレレスタツト、リサレスタツト、ゼナ レスタツト等が挙げられる。
[0082] 「 γ—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。
[0083] 「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、塩酸メキシレチン等が挙げられる。
[0084] 「転写因子 NF— κ Β阻害薬」としては、 dexlipotam等が挙げられる。
[0085] 「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。
[0086] 「N— acetylated— a— linked— acid— dipeptidase阻害薬」としては、 GPI— 56 93等が挙げられる。
[0087] 「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。
[0088] 併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチル グルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 β アドレナリン 受容体ァゴニスト、 ΑΜΡΚ活性化薬、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基 転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール 吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害 剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スク アレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆 汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル 輸送蛋白阻害薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン Π受容体拮 抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、力 ルシゥム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α —ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アル力 リ化薬、食欲抑制薬、 ACE阻害薬、アディポネクチン受容体ァゴニスト、 GPR40ァゴ 二スト、 GPR40アンタゴニスト等を挙げることができる。
[0089] 高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
[0090] 「ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチ ン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタパスタチン等が挙げられる。
[0091] 「フイブラート系化合物」としては、ベザフイブラート、ベタロブラート、ビニフイブラー ト等が挙げられる。
[0092] 「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、 TAK— 475、 a ホスホノスルホネート誘 導体 (米国特許第 5712396号明細書)等が挙げられる。
[0093] 「ァシルコェンザィム A :コレステロールァシル基転移酵素阻害薬」としては、 CI— 1
01 1、 NTE— 122、 FCE— 27677、 RP— 73163、 MCC— 147、 DPU— 129等力 S 挙げられる。
[0094] 「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、 MD— 700、 LY— 295427等が挙 げられる。
[0095] 「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（MTP阻害剤）」としては、 米国特許第 5739135号明細書、米国特許第 5712279号明細書、米国特許第 576 0246号明細書等に記載の化合物が挙げられる。
[0096] 「食欲抑制薬」としては、アドレナリン 'ノルアドレナリン作動薬（Mazindol、エフエド リン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、 Fluvoxami ne等）、アドレナリン.セロトニン作動薬（Sibutramine等）、メラノコルチン 4受容体（ MC4R)ァゴニスト、 a—メラノサイト刺激ホルモン（ α— MCH)、レプチン、 cocaine — and amphetamine— regulatea transcript (CART)等力、举 られる。
[0097] 「甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシ ンナトリウム等が挙げられる。
[0098] 「コレステロール吸収阻害薬」としては、ェゼチミブ等が挙げられる。
[0099] 「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタツト等が挙げられる。
[0100] 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げ られる。
[0101] 「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコラン ジル等が挙げられる。
[0102] 「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げ られる。
[0103] 「アンジォテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。
[0104] 「アンジォテンシン II受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサル タンカリウム、メシル酸ェプロサルタン等が挙げられる。
[0105] 「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、 CGS 31447、 CGS 35066等力 S挙げ られる。
[0106] 「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、 L 749805、 TBC— 3214、 BMS
182874等が挙げられる。
[0107] 例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬 (PPA R γァゴニスト、 PPAR α / γァゴニスト、 PPAR δァゴニスト、 PPAR Ύ Ζ δァ ゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリ ン製剤およびジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬からなる群より選択される少なくと も 1種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
[0108] または、本発明化合物とヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬 、フイブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ァシルコェンザィム A：コレステ ロールァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリ グリセリドトランスファープロテイン阻害剤および食欲抑制薬からなる群より選択される 少なくとも 1種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
[0109] 本発明の医薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈 内、経皮等の非経口投与することができる。
[0110] 本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、および その他の組成物のいずれの形態でもよぐ必要に応じて最適のものが選択される。本 発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して製造す ること力 Sできる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖 衣剤、 pH調整剤、溶解剤、または水性もしくは非水性溶媒などを添加し、常用の製 剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、頼粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁 剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム 、ォリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるも のをあげる事ができる。
[0111] また、本発明化合物は、 α、 /3もしくは γ—シクロデキストリンまたはメチル化シクロ デキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
[0112] 本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異な る力 成人に対し、好ましくは 0. l—1000mg/kg体重/日であり、より好ましくは 0.
1 200mg/kg体重/日であり、これを 1日 1回または数回に分けて投与することが できる。
[0113] 本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。
[0114] 本発明化合物は、スキーム 1に示す方法により合成することができる：
スキーム 1
[0115] [化 11]
Figure imgf000030_0001
(1 -9)
[式中、 Ruは先に定義した R1と同意義であり、 Pは適切な保護基を表し、 Aは前記と 同,き、 fiである]。
化合物（1 1)から化合物（1 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試 薬と反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、 THF、ジェチ ノレエーテル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ト ノレェン、キシレンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、トリチルクロリド 、 tert ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリド、 3, 4 ジヒドロー 2H— ピラン、 2—メトキシプロペンなど酸性条件で除去が可能な保護基導入試薬が挙げら れ、好ましくは 2—メトキシプロペンが挙げられる。この保護基導入の反応は、適当な 塩基あるいは酸の存在下に実施する必要がある。具体的には、例えば、 2—メトキシ プロペンの場合は、酸として触媒量の p トルエンスルホン酸を存在させることが好ま しい。前記反応は、通常、約 20°C〜約 50°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温)で、約 10分間〜約 5時間、好ましくは約 30分間〜約 2時間で実施することが できる。
[0117] 化合物（1 2)から化合物（1 4)の反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリチ ゥム試薬と反応させ、その後、化合物（1 3) ( (3R, 4S, 5S, 6R)— 3, 4, 5—トリス (ベンジルォキシ） - 6 - (ベンジルォキシメチル）テトラヒドロチォピラン 2—オン）と 反応させることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、 THF、ジェチルェ 一テル、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、 好ましくは THF、トルエンが挙げられる。適当なアルキルリチウム試薬としては、 n- ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tert ブチルリチウム、メチルリチウムなど力 S 挙げられ、好ましくは n ブチルリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約 78 °C〜約 25°C (室温）で行われ、約 10分間〜約 2時間、好ましくは約 1時間〜約 2時間 で実施することができる。
[0118] 化合物（1 4)から化合物（1 5)の反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反応 させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、 T HF、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、ェタノ ール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくは THFおよびメタノールの混合溶 媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、 p トルエンスルホン酸、ピリジニゥム— p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロ酢 酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくは p トルエン スルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 100度で行われ、好ま しくは約 0°C〜約 60°Cにて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 2時間〜約 5時間 で実施すること力できる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性 化が起こり、希望する立体配置の化合物が得られる。
[0119] 化合物（1 5)から化合物（1 6)の反応は、適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応 させることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2—ジ クロロェタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられ る。適当な酸化剤としては、 Dess— Martin試薬、 TPAP— NMO、 DMSO 無水 酢酸、 DMSO ォキザリルクロリド、二酸化マンガン、クロム酸—硫酸、 SO ピリジ ンなどが挙げられ、好ましくは二酸化マンガンが挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 40°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 1時間で実施することができる。
[0120] 化合物（1 6)から化合物（1 7)の反応は、適当な溶媒中、適当なァリール金属 試薬と反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、 THF、ジェ チルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙 げられ、好ましくは THF、ジェチルエーテルが挙げられる。適当なァリール金属試薬 としては、ァリールマグネシウムハライド、ァリールリチウムなどが挙げられる。前記反 応は、通常、約 78°C〜約 25°C (室温）で行われ、約 10分間〜約 2時間、好ましく は約 1時間で実施することができる。
[0121] 化合物（1— 7)力も化合物（1— 8)の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬と反 応させることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロ ロェタン、ァセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、ァセトニ トリルが挙げられる。適当な還元試薬としては、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル 錯体とトリェチルシランが好ましい。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C (室温） で行われ、好ましくは約 40°C〜約 25°C (室温）で、約 10分間〜約 6時間、好ましく は約 1〜約 2時間で実施することができる。
[0122] 化合物（1 8)から本発明化合物（1 9)への反応は、適当な溶媒中、適当な脱べ ンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、 THF、酢 酸ェチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられる。適当な脱べンジ ル化試薬としては、パラジウム 炭素と水素ガス、水酸化パラジウム 炭素と水素ガ ス、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素 ジメチルスルフイド錯体、三フッ化 ホウ素ージェチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素ージェチルエー テル錯体とジメチルスルフイド、三塩化ホウ素—ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリ ゥム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム一炭素と水素ガ ス、三塩化ホウ素-ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約— 78 °C〜約 100°Cで行われ、好ましくは— 78°C〜約 25°C (室温）にて、約 1時間〜約 24 時間、好ましくは約 2時間で実施すること力 Sできる。尚、ノ ラジウム一炭素と水素ガス による反応の場合は、触媒量の酸、具体的には希塩酸を共存させると反応がスムー ズに進行することがある。
[0123] なお、化合物（1— 1)は例えば文献 (J. Org. Chem. ,第 29号、第 2034頁、 196 4年）に記載の方法により、化合物（1 3)は文献 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、第 2763頁、 1990年）に記載の方法によりそれぞれ合成することができる。あるい は、化合物（1 1)は、スキーム 2、スキーム 3、およびスキーム 4に示す方法により合 成すること力 Sでさる：
スキーム 2
[0124] [化 12]
Figure imgf000033_0001
(2-4) (1 -1 : R1 1 =CI) [式中、 X1は、臭素原子、塩素原子などのハロゲン原子であり、 Raは、 C Cアルキ
1 6 ノレカルボニル、ァリールカルボニルなどのァシル基である]。
[0125] 化合物（2— 1)から化合物（2— 2)の反応は、鉄粉の存在下に、臭素と処理すること により達成すること力できる。具体的には、文献 (J. Prakt. Chem. , 1889年， < 2 〉39,第 402頁）に記載された方法に従えばよい。
[0126] 化合物（2— 2)から化合物（2— 3)の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化試 薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸ェチ ルー水などが挙げられ、好ましくは酢酸ェチルが挙げられる。適当なハロゲン化試薬 としては、 Ν ブロモスクシンイミドー 2, 2，ーァゾビス（イソブチロニトリノレ）、 Ν ブロ モスクシンイミドー過酸化べンゾィル、臭素酸ナトリウム 亜硫酸水素ナトリウム、 Ν— クロロスクシンイミドー 2, 2，ーァゾビス（イソブチロニトリノレ）、 Ν—クロロスクシンイミド 一過酸化べンゾィル、スルフリルクロリドー， 2'—ァゾビス（イソブチロニトリル）などが 挙げられ、好ましくは Ν ブロモスクシンイミド一 2, 2'—ァゾビス（イソブチロニトリル） 力 S挙げられる。前記反応は、通常、約 25°C (室温）〜約 150°Cで行われ、好ましくは 約 100°C〜約 120°Cにて、約 10時間〜約 24時間、好ましくは約 15分間〜約 1時間 で実施することができる。
[0127] 化合物（2— 3)から化合物（2— 4)の反応は、適当な溶媒中、適当なカルボキシラ ート試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジメチルホルム アミド、ァセトニトリル、ジメトキシェタン、酢酸ェチルなどが挙げられ、好ましくはジメ チルホルムアミドが挙げられる。適当なカルボキシラート試薬としては、酢酸ナトリウム 、酢酸カリウム、安息香酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウムが挙げ られる。前記反応は、通常、約 25°C (室温）〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 80°C にて、約 1時間〜約 24時間、好ましくは約 3時間で実施することができる。
[0128] 化合物（2— 4)から化合物（1— 1)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基試薬との 反応により達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン エタノール 一水、テトラヒドロフラン メタノール一水、エタノール一水、メタノール一水などが挙 げられ、好ましくはテトラヒドロフラン エタノール一水が挙げられる。適当な塩基試薬 としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナト リウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、 約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室温）〜約 80°Cにて、約 15分間〜 約 24時間、好ましくは約 3時間〜約 5時間で実施することができる。
[0129] スキーム 3
[0130] [化 13]
Figure imgf000035_0001
{3-1 ) (3-2) (3-3)
Figure imgf000035_0002
(1 -1 : R1， =
[式中、 Raは、 C - Cアルキルカルボニル、ァリールカルボニルなどのァシル基であ
1 6
る]。
[0131] 化合物（3— 1)力、ら化合物（3— 2)の反応は、文献 (J. Org. Chem. , 1975年, 40
(21 ) ,第 3101頁）に記載された方法に従い、達成することができる。
[0132] 化合物（3— 2)から化合物（3— 3)の反応は、スキーム 2の化合物（2— 3)から化合 物（2— 4)と同様の方法により達成することができる。
[0133] 化合物（3— 3)から化合物（1 1)の反応は、スキーム 2の化合物（2— 4)から化合 物（1 1 )と同様の方法により達成することができる。
[0134] スキーム 4
[0135] [化 14]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
(1 -1 : R1 1=F) 化合物 (4 1 )から化合物 (4 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬との 反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラ ヒドロフランなどが挙げられる。適当な還元試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水 素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドな どが挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドが 挙げられる。前記反応は、通常、約 20°C〜約 50°Cで行われ、好ましくは約 0°Cに て、約 10分間〜 5時間、好ましくは約 20分間〜約 3時間で実施することができる。な お、本反応の引用文献として、 J. Org. Chem. ,第 70号、第 756頁、 2005年がある 化合物 (4 2)力 化合物 (4 3)の反応は、適当な溶媒中、適当な有機塩基試薬 と反応させ、その後、適当なホルミル化試薬と反応させることにより達成することがで きる。適当な溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシェ タン、トルエンなどが挙げられ、好ましくは THFが挙げられる。適当な有機塩基試薬 としては、 n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tert ブチルリチウム、メチルリ チウム、 n ブチルリチウム 2, 2, 6, 6 テトラメチルピペリジン、 n ブチルリチウ ムージイソプロピルァミンなどが挙げられ、好ましくは n ブチルリチウム 2, 2, 6, 6 —テトラメチルピペリジンが挙げられる。適当なホルミル化試薬としては、ジメチルホ ノレムアミド、 1—ホルミルピぺリジンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約一 78°C 〜約 25°C (室温）で行われ、約 10分間〜約 5時間、好ましくは約 1時間〜約 4時間で 実施すること力 Sでさる。
[0137] 化合物 (4— 3)力も化合物（1— 1)の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬との 反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラ ヒドロフランなどが挙げられる。適当な還元試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水 素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられ、好ましくは水素化 ホウ素ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約 20°C〜約 50°Cで行われ、 好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 5分間〜約 24時間、好ましくは約 10分間 〜約 1時間で実施することができる。
[0138] 本発明化合物は、以下のスキーム 5の方法で製造することもできる：
スキーム 5
[0139] [化 15]
Figure imgf000037_0001
[式中、 RUは先に定義した R1と同意義であり、 Aは前記と同意義であり、 X2はハロゲ ン原子、アルキルカルボニルォキシ基などの脱離基を表し、 X3は、それぞれ置換基 を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表 す]。
[0140] 化合物（5— 1)から化合物（5— 2)の反応は、（1)適当な溶媒中、適当なハロゲン 化試薬との反応により、または（2)適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に、適当な炭 酸エステル化試薬と反応させることにより達成することができる。 （1)において、適当 な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロェタン、トルエン、ァセトニ トリルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当なハロゲン化試薬 としては、四塩化炭素一トリフエニルホスフィン、四臭化炭素一トリフエニルホスフィン 、塩化チォニル、臭化チォニルなどが挙げられ、好ましくは四塩化炭素 トリフエニル 塩化チォニルが挙げられる。前記反応は、通常、約 20°C〜約 60°Cで 行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 1時間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 2時間で実施することができる。 (2)においては、適当な溶媒としては、テ トラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロェタン、トルエン、ァセトニトリルなどが挙げら れる。適当な塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチノレ モルホリン、 4—ジメチルァミノピリジンなどが挙げられる。適当な炭酸エステル化試薬 としては、クロ口蟻酸メチル、クロ口蟻酸ェチル、クロ口蟻酸ベンジル、炭酸ジメチルな ど力 S挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、約 10分間〜約 24 時間で実施することができる。
化合物（5— 2)力も化合物（1— 8)の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒 、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、適当なァリール 化剤 (A— X3)と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、 TH F、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キ シレン、エタノール、ァセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒として は、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリ フエニルホスフィン、トリ（tert—ブチノレ）ホスフィン、 2, 2'—ビス（ジフエニルホスフイノ ) - 1 , 1， 一ビナフタレン（BINAP)、 1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン（dppe) 、 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン（dppp)、 1 , 4—ビス（ジフエニルホスフィ ノ）ブタン（dppb)、 1 , 1， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（dppf)などが挙げら れる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナ トリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァ ザビシクロ [5, 4, 0]— 7—ゥンデセン（DBU)、 1 , 5—ジァザビシクロ [4, 3, 0]— 5 —ノネン（DBN)、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシド、テトラメチル グァニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラ n—プチルアンモニ ゥム、ヨウ化テトラ n—ブチルアンモユウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリ ゥム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当なァリール化剤 (A— X3)としては、ァリー ルポロン酸、ァリールボロン酸エステル、ァリールマグネシウムハライド、ァリール亜鉛 、ァリールリチウム、ァリール錫、ァリールシランなどが挙げられ、好ましくはァリールポ ロン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 200°Cで行われ、好ましくは約 8 0°C〜約 100°Cにて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 16時間で実 施すること力できる。尚、ァリール化剤（A—X3)として好ましいァリールボロン酸は、 市販されている試薬を使うことができる。市販されていない場合は、参考本 (D. G. H all, Boronic Acids： Preparation And Aplications In Oraganic Synthes is And Medicines. (WILEY—VCH) )に記載の方法に従い、合成することがで きる。
[0142] 本発明化合物は、以下のスキーム 6の方法で製造することもできる：
スキーム 6
[0143] [化 16]
Figure imgf000039_0001
0 -9) [式中、 RUは先に定義した R1と同意義であり、 Aは前記と同意義であり、 Pは、 C -C
1 6 アルキルカルボニル、 C Cアルコキシカルボニル、ァリールカルボニルなどの水酸
1 6
基の保護基を表し、 X2はハロゲン原子を表す]。
[0144] 化合物（1 5)から化合物（6— 1)の反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化 試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2 ージクロロェタン、へキサン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙 げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化 ホウ素 ジメチルスルフイド錯体、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体とエタン チオール、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体とジメチルスルフイド、三塩化ホ ゥ素一ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙 げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 78°C 〜約 25°C (室温）にて、約 1時間〜約 24時間で実施することができる。
[0145] 化合物（6— 1)から化合物（6— 2)の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化試 薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシドが挙げられる。 適当なハロゲン化試薬としては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルプロミドなど が挙げられ、好ましくはトリメチルシリルクロリドが挙げられる。前記反応は、通常、約 — 78°C〜約 50°Cで行われ、好ましくは室温にて、約 1時間〜約 5時間で実施するこ と力 Sできる。
[0146] 化合物（6— 2)から化合物（6— 3)の反応は、適当な溶媒中、適用な塩基の存在下 に、適当な保護基導入試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒として は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミ ドなどが挙げられる。適当な塩基としては、 N メチルモルホリン、 N, N ジメチルァ ミノピリジン、トリェチルァミンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、無 水酢酸、塩化ァセチル、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチル、塩化ベンゾィルなどが 挙げられ、好ましくは無水酢酸が挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 50°Cで 行われ、好ましくは室温にて、約 15分間〜約 3時間で実施することができる。
[0147] 化合物（6— 3)から化合物（6— 4)の反応は、スキーム 5の化合物（5— 2)から化合 物（1 8)の反応と同様の方法により達成することができる。
[0148] 化合物（6— 4)から化合物（1 9)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基試薬との 反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、エタ ノール一水、メタノール一水、テトラヒドロフラン エタノール一水、テトラヒドロフラン メタノール一水、などが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基 試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭 酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウム力 S挙げられる。前記反応は、通 常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室温）にて、約 15分間〜約 24 時間、好ましくは約 1時間〜約 2時間で実施することができる。
[0149] 本発明化合物は、以下のスキーム 7の方法で製造することもできる：
スキーム 7
[0150] [化 17]
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
(7-7)
[式中、 R13はエステル基を表し、 Ar2、 L、 m、及び Aは前記と同意義であり、 Pは水酸 基の保護基を表し、 X1はハロゲン原子を表す]。
化合物（7— 1)力も化合物（7— 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下 に、適当な求核体 (A— (CH ) —LH)との反応により達成することができる。適当な
2 m
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、 1 , 3—ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルァセト アミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好まし くはジメチルホルムアミドが挙げられる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナト リウム、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどが挙 げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適当な求核体としては、置換フエノー ノレ（A— OH)、置換べンジルアルコール（ACH OH) )、置換チオフヱノール（A— S H)、置換ァニリン (A— NH2)、置換ペンジノレアミン (ACH2NH2)などが挙げられる。 前記反応は、通常、室温〜約 180°Cで行われ、約 1時間〜約 36時間で実施すること ができる。
[0152] 化合物（7— 2)力も化合物（7— 3)の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬との 反応により達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル、 1 , 2—ジメトキシェタン、トルエン、メタノール、エタノールなどが挙げられる。 適当な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素 化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムジイソブチルなどが挙げら れる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 100°Cで行われ、約 5分間〜約 10時間で 実施すること力 Sでさる。
[0153] 化合物（7— 3)から化合物（7— 4)の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試 薬と反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、 THF、ジェチ ノレエーテル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ト ノレェン、キシレンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、トリチルクロリド 、 tert ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリド、 3, 4 ジヒドロー 2H— ピラン、 2—メトキシプロペンなど酸性条件で除去が可能な保護基導入試薬が挙げら れ、好ましくは 2—メトキシプロペンが挙げられる。この保護基導入の反応は、適当な 塩基あるいは酸の存在下に実施する必要がある。具体的には、例えば、 2—メトキシ プロペンの場合は、酸として触媒量の p トルエンスルホン酸を存在させることが好ま しぐ塩化トリチルの場合は、トリェチルァミンと 4ージメチルァミノピリジンを存在させる ことが好ましい。前記反応は、通常、約 20°C〜約 50°Cで行われ、約 10分間〜約 2 0時間で実施することができる。
[0154] 化合物（7— 4)から化合物（7— 5)の反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリチ ゥム試薬と反応させ、その後、化合物（1 3)と反応させることにより達成することがで きる。適当な溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシェ タン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくは THF、トルエンが挙げられ る。適当なアルキルリチウム試薬としては、 n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム 、 tert ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくは n ブチルリチウ ムカ S挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C (室温）で行われ、約 10分 間〜約 5時間で実施することができる。
[0155] 化合物（7— 5)から化合物（7— 6)の反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反応 させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、 T HF、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、ェタノ ール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくは THFおよびメタノールの混合溶 媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、 p トルエンスルホン酸、ピリジニゥム— p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロ酢 酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくは p トルエン スルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 100度で行われ、好ま しくは約 0°C〜約 60°Cにて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 5時間 で実施すること力できる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性 化が起こり、希望する立体配置の化合物が得られる。
[0156] 化合物（7— 6)から本発明化合物（7— 7)への反応は、適当な溶媒中、適当な脱べ ンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、 THF、酢 酸ェチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられる。適当な脱べンジ ル化試薬としては、パラジウム 炭素と水素ガス、水酸化パラジウム 炭素と水素ガ ス、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素 ジメチルスルフイド錯体、三フッ化 ホウ素ージェチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素ージェチルエー テル錯体とジメチルスルフイド、三塩化ホウ素—ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリ ゥム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム一炭素と水素ガ ス、三塩化ホウ素-ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約— 78 °C〜約 100°Cで行われ、好ましくは— 78°C〜約 25°C (室温）にて、約 1時間〜約 24 時間で実施することができる。尚、ノ ラジウム一炭素と水素ガスによる反応の場合は、 触媒量の酸、具体的には希塩酸を共存させると反応がスムーズに進行することがあ
[0157] 本発明化合物は、以下のスキーム 8の方法で製造することもできる：
スキーム 8
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
(8-7) (8-8)
[式中、 RUは先に定義した Ar1の置換基と同意義であり、 Gは— O 、 S―、 -NP を表し、 Pはァミノ基の保護基を表し、 Aは前記と同意義であり、 X1はハロゲン原子 を表す]。
[0159] 化合物（8— 1)から化合物（8— 2)の反応は、適当な溶媒中、適当なァリール金属 試薬と反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、 THF、ジェ チルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、トルエンなどが挙げられる。適当 なァリール金属試薬としては、ァリールリチウム試薬、ァリールグリニャール試薬など 力 S挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C (室温）で行われ、約 10分間
〜約 5時間で実施することができる。
[0160] 化合物（8— 2)から化合物（8— 3)の反応は、スキーム 1の化合物（1 7)から化合 物（1 8)への変換と同様に行なレ、、達成すること力 Sできる。
[0161] 化合物（8— 3)力も化合物（8— 4)の反応は、適当な溶媒中、適当な有機塩基試薬 と反応させ、その後、エチレンォキシドと反応させることにより達成することができる。 適当な溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、 トルエンなどが挙げられる。適当な有機塩基試薬としては、 n ブチルリチウム、 sec ーブチノレリチウム、 tert ブチノレリチウム、メチノレリチウム、 n ブチノレリチウム 2, 2 ， 6, 6—テトラメチルピペリジン、 n ブチルリチウムージイソプロピルァミンなどが挙 げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C (室温）で行われ、約 10分間〜約 5時間、好ましくは約 1時間〜約 6時間で実施することができる。
[0162] 化合物（8— 4)から化合物（8— 5)の反応は、スキーム 7の化合物（7— 3)から化合 物（7 4)への変換と同様に行な!/、、達成すること力 Sできる。
[0163] 化合物（8— 5)から化合物（8— 6)の反応、続く化合物（8— 6)から化合物（8— 7) の反応は、スキーム 1の化合物（1 2)から化合物（1 4)の反応、続く化合物（1 4 )から化合物（1 5)の反応と同様に行ない、達成することができる。
[0164] 化合物（8— 7)から本発明化合物（8— 8)の反応は、スキーム 1の化合物（1 8)か ら化合物（1 9)の反応と同様に行ない、達成することができる。
[0165] R1がェチュル基である本発明化合物は、以下のスキーム 9の方法で製造することが できる：
スキーム 9
[0166] [化 19]
Figure imgf000047_0001
[式中、 RUaはカップリング反応に適した脱離基 (例えば、塩素原子、臭素原子、トリフ ルォロメタンスルホニルォキシ基など）であり、 Aは前記と同意義である]。
化合物（9 1)から化合物（9 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒 、適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、ェチュルトリメチルシランと反応さ せることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、 THF、ジメトキシェタン、 ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセト アミド、ジメチルスルホキシド、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレン、エタノール、 ァセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル 、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフエニルホスフィン、 2- ジシクロへキシルホスフィノー 2' 、 4， 、 6， 一トリイソプロピルビフエニル、トリ（tert ブ チノレ）ホスフィン、 2, 2， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1， 一ビナフタレン（BINA P)、 1 , 2 ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン（dppe)、 1 , 3 ビス（ジフエニルホスフ イノ）プロパン（dppp)、 1 , 4—ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン（dppb)、 1 , 1， 一ビス (ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（dppf)、ァセトニトリルなどが挙げられる。適当な塩 基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸 水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸セシウム、トリエチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 DBN、ナトリウム ert ブトキシド、カリウム tert ブトキシド、テトラメチルダァニジンなどが挙げられる。 前記反応は、通常、約 0°C〜約 200°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室温）〜約 100 °Cにて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 4時間で実施することがで きる。
[0168] 化合物（9 2)から化合物（9 3)の反応は、適当な溶媒中、適当な脱シリル化剤 と反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、メタノール、ェタノ ール、水、テトラヒドロフランが挙げられ、メタノールが好ましい。適当な脱シリル化剤と しては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ トキシド、フッ化テトラプチルアンモニゥム、フッ化カリウムなどが挙げられる。前記反 応は、通常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは室温にて、約 1時間〜約 24時間 で実施することができる。
[0169] 化合物（9 3)から化合物（9 4)の反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化 試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2 ージクロロェタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ 素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素 ジメチルスルフイド錯体、三フッ化ホウ素 ジェチ ルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体とジメチ ルスルフイド、三塩化ホウ素 ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチォ 一ルナトリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 100°Cで行わ れ、好ましくは約 78°C〜約 25°C (室温）にて、約 1時間〜約 24時間で実施すること ができる。
[0170] R1がェチュル基である本発明化合物は、以下のスキーム 10の方法で製造すること もできる:
スキーム 10
[0171] [化 20]
Figure imgf000049_0001
[式中、 RUaはカップリング反応に適した脱離基 (例えば、塩素原子、臭素原子、トリフ ルォロメタンスルホニルォキシ基など）であり、 Pは適切な保護基を表し、 Aは前記と 同 i ある]。
化合物（10— 1)から化合物（10— 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属 触媒、適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、ェチュルトリメチルシランと 反応させることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、ァセトニトリル、テト ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジォキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジ メトキシェタンなどが挙げられ、好ましくはァセトニトリルが挙げられる。適当な遷移金 属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられ、好ましくはパラ ジゥムが挙げられる。適当な配位子としては、トリフエニルホスフィン、 2—ジシクロへキ シルホスフイノ一 2' 、 4， 、 6，一トリイソプロピルビフエニル、トリ tert—ブチルホスフィン 、 2, 2， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1 '—ビナフタレン（BINAP)、 1 , 2—ビス（ ジフエニルホスフイノ）ェタン（dppe)、 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン（dp フイノ）フエ口セン（dppf)、ァセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは 2—ジシクロへキ シルホスフイノ一 2' 、 4， 、 6，一トリイソプロピルビフエニルが挙げられる。適当な塩基 類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸力リウ ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二 カリウム、トリェチルァミンなどが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムが 挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 120°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室 温）にて、約 1時間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 4時間で実施することができ [0173] 化合物（10— 1)の保護基 Pとしてはァセチル基、ベンゾィル基、メトキシカルボニル 基、エトキシカルボニル基などが好ましい。
[0174] 化合物（10— 2)から本発明化合物（9 4)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基 類と反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、メタノール、エタ ノール、水、テトラヒドロフラン、ァセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノール力 S 挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げ られる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室温）に て、約 1時間〜約 24時間、好ましくは約 1〜約 3時間で実施することができる。
[0175] R2がアルキニル基である本発明の化合物は、以下のスキーム 11の方法で製造する こともできる:
スキーム 11
[0176] [化 21]
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
(1 1 -6) (1 1 -5)
[式中、 Ruは先に定義した R1と同意義であり、 X2はハロゲン原子を表し、 Pは適切な 水酸基の保護基を表し、 R'は OR4で置換されていてもよい C Cアルキルである
1 4
L
[0177] 化合物（11 1)の保護基 Pとしては、ベンジノレ基、 p メトキシベンジノレ基、ァリル 基のようなエーテル系保護基が好ましぐベンジル基が特に好ましい。
[0178] 化合物（11 1)から化合物（11 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属 触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、 p ホルミル フエ二ル化剤（好ましくは、 p—ホルミルフエ二ルポロン酸）と反応させることにより達成 すること力 Sできる。適当な溶媒としては、 THF、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジ ォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスル ホキシド、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレン、エタノール、ァセトニトリノレ、水な どが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、ノ ラジウム、ニッケル、コバルト、鉄な どが挙げられる。適当な配位子としては、トリフエニルホスフィン、トリ（tert—ブチル） ホスフィン、 2, 2， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1， 一ビナフタレン（BINAP)、 1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン（dppe)、 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プ ェニルホスフイノ）フエ口セン（dppf)などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸 カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]— 7—ゥンデセ ン（DBU)、 1 , 5—ジァザビシクロ [4, 3, 0]— 5—ノネン（DBN)、ナトリウム tert—ブ トキシド、カリウム tert—ブトキシド、テトラメチルダァニジンなどが挙げられる。適当な 添加物としては、臭化テトラ (n—プチル)アンモニゥム、ヨウ化テトラ (n—プチル)アン モユウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げら れる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 200°Cで行われ、好ましくは約 80〜約 160°C にて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 15分間〜約 16時間で実施することがで きる。
化合物（11— 2)力も化合物（11— 3)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当 なェチュル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、 THF、 ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジ才キサン、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン 、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくは THFとメタノ ールの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。適当なェチュル化試薬としては、ジ メチル（1—ジァゾ—2—ォキソプロピル)ホスホネートが挙げられる。前記反応は、通 常、約 0°C〜約 120°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 10分間 〜約 16時間、好ましくは約 3〜約 5時間で実施することができる。なお、ェチュル化 試薬と用レ、られるジメチル（ 1―ジァゾ― 2—ォキソプロピル)ホスホネートは、例えば 文献（Eur. J. Org. Chem. ,第 821頁， 2003年）に記載の方法により合成すること ができる。 [0180] 化合物（11— 3)力も化合物（11— 4)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と反応 させ、その後、適当なアルキル化剤との反応により達成することができる。適当な溶媒 としては、 THF、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、トルエンな どが挙げられ、好ましくは THFが挙げられる。適当な塩基としては、 n ブチルリチウ ム、 sec ブチルリチウム、 tert ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好 ましくは n ブチルリチウムが挙げられる。適当なアルキル化剤としては、ハロゲン化 アルキル、アルデヒド、ケトンなどが挙げられ、好ましくはハロゲン化アルキルが挙げら れる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C (室温）にて、約 1時間〜約 5時間で実 施すること力 Sでさる。
[0181] 化合物（11 3)から化合物（11 6)、または化合物（11 4)から化合物（11 5) の反応は、脱保護反応であるが、保護基として好ましいベンジル基は、適当な溶媒 中、適当な脱ベンジル化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶 媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタンなどが挙げられる。適当な脱べンジ ル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素 ジメチルスルフイド 錯体、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体とジメチルスルフイド、三塩化ホウ素 ペンタメチルベンゼン、 シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくは三塩化ホウ 素 ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C ( 室温）で行われ、好ましくは約 78°C〜約 0°Cにて、約 1時間〜約 7時間で、好ましく は約 2時間〜約 3時間で実施することができる。
[0182] R2がアルキニル基である本発明化合物は、以下のスキーム 12の方法で製造するこ とができる：
スキーム 12
[0183] [化 22]
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
(12-4) (1 1 -6)
[式中、 R"は先に定義した R1と同意義であり、 X2はハロゲン原子を表し、 Pおよび P ' は、それぞれ適切な水酸基の保護基を表す]。
化合物（11 1)から化合物（12— 1)の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属 触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、適当なァリ 一ルポロン酸と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、 TH F、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホノレムアミド、 ， N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キ シレン、エタノール、ァセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒として は、ノ ラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリ フエニノレホスフィン、トリ（tert ブチノレ）ホスフィン、 2, 2'—ビス（ジフエニノレホスフイノ ) - 1 , 1， 一ビナフタレン（BINAP)、 1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン（dppe) 、 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン（dppp)、 1 , 4—ビス（ジフエニルホスフィ ノ）ブタン（dppb)、 1 , 1， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（dppf)などが挙げら れる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナ トリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァ ザビシクロ [5, 4, 0]— 7 ゥンデセン（DBU)、 1 , 5 ジァザビシクロ [4, 3, 0]— 5 —ノネン（DBN)、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシド、テトラメチル グァニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラ (n—プチル)アンモ 二ゥム、ヨウ化テトラ (n—プチル)アンモユウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化 カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当なァリールボロン酸の O 保護基とし ては、トリメチルシリル基、 tert ブチルジメチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ト リエチルシリル基、 tert ブチルジフエニルシリル基などのシラン保護基、メトキシメチ ル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、トリチル基、ベンジル基、 p— メトキシベンジル基などのエーテル保護基などが挙げられ、好ましくはシラン保護基 力 S挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 200°Cで行われ、好ましくは約 80〜約 100°Cにて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 16時間で実施すること カできる。尚、ァリールボロン酸は、市販されている 4ーヒドロキシフエ二ルポロン酸の フエノール性水酸基を適当な保護基で保護することにより得ることができる。
化合物（12— 1)から化合物（12— 2)の反応は、フエノール水酸基の保護基として 好ましいシラン保護基の場合、適当な溶媒中、適当な脱シリル化剤と反応させること により達成すること力できる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテ ル、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N , N ジメチノレアセトアミド、ジメチノレスノレホキシド、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロ口エタ ン、トルエン、キシレン、エタノール、ァセトニトリル、水などが挙げられ、好ましくはテト ラヒドロフランが挙げられる。適当な脱シリル化剤としては、フッ化テトラプチルアンモ 二ゥム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化水素、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルォロ 酢酸、 p トルエンスルホン酸、トリェチルァミン フッ化水素、ピリジン フッ化水素 などが挙げられ、好ましくはフッ化テトラプチルアンモニゥムが挙げられる。前記反応 は、通常、約 20°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、 約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 15分間〜約 5時間で実施することができる。
[0186] 化合物（12— 2)から化合物（12— 3)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基の存 在下に、適当なトリフラート化試薬と反応させることにより達成することができる。適当 な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシ ェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレン、ァセトニトリルなどが挙げられ、 好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な塩基としては、ピリジン、トリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン、 N, N ジメチルァミノピリジンなどが挙げられ、好ま しくはピリジンが挙げられる。適当なトリフラート化試薬としては、無水トリフルォロメタ ンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C (室温）で行わ れ、好ましくは約 20°C〜約 25°C (室温）にて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは 約 1時間〜約 6時間で実施することができる。
[0187] 化合物（12— 3)から化合物（12— 4)の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属 触媒、適当な配位子、適当な塩基類、および適当な添加物の存在下、トリメチルシリ ルアセチレンと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、 TH F、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N , N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キ シレン、エタノール、ァセトニトリル、水などが挙げられ、好ましくは N, N ジメチルホ ルムアミドが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバ ルト、鉄などが挙げられ、好ましくはパラジウムが挙げられる。適当な配位子としては、 トリフエニルホスフィン、トリ（tert ブチノレ）ホスフィン、 2, 2'—ビス（ジフエニルホスフ イノ） 1 , 1， 一ビナフタレン（BINAP)、 1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン（dp pe)、 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン（dppp)、 1 , 4—ビス（ジフエニルホス フイノ）ブタン（dppb)、 1 , 1， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（dppf)などが挙 げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン 酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8— ジァザビシクロ [5, 4, 0]— 7 ゥンデセン（DBU)、 1 , 5 ジァザビシクロ [4, 3, 0] — 5—ノネン（DBN)、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシド、テトラメ チルダァニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、ヨウ化銅 (I)が挙げられる 。前記反応は、通常、約 0°C〜約 200°Cで行われ、好ましくは約 80〜約 100°Cにて、 約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 6時間で実施することができる。
[0188] 化合物（12— 4)から化合物（11 6)の反応は、脱シリル化と脱保護を同時に行う 力、、もしくは脱シリル化を行った後に脱保護をおこなうことにより達成することができる 。保護基がァセチル基、ベンゾィル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基 などのァシル基の場合には、適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより、 脱シリル化と脱保護を同時に行うことができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタ ノール、水、テトラヒドロフラン、ァセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノール力 S 挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げ られる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室温）に て、約 1時間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 3時間で実施することができる。保 護基がベンジル基の場合は、前述の方法により脱シリル化を行った後、適当な溶媒 中、適当な脱ベンジル化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶 媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタンなどが挙げられる。適当な脱べンジ ル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素 ジメチルスルフイド 錯体、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体とジメチルスルフイド、三塩化ホウ素 ペンタメチルベンゼン、 シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくは三塩化ホウ 素 ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C ( 室温）で行われ、好ましくは約 78°C〜約 0°Cにて、約 1時間〜約 7時間で、好ましく は約 2時間〜約 3時間で実施することができる。
[0189] スキーム 11の化合物（11 3)および化合物（11 4)、およびスキーム 12の化合 物（12— 4)は、以下のスキーム 13の方法で製造することもできる： スキーム 13
[0190] [化 23]
Figure imgf000058_0001
(1 1 -3)
[式中、 Ruは先に定義した R1と同意義であり、 X2はハロゲン原子を表し、 X5は、それ ぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原 子などを表し、 Pは適切な水酸基の保護基を表し、 R"は、 OR4で置換されていても よい C—Cアルキル、またはトリメチルシリルである]。
1 4
[0191] 化合物（ 12— 4)および化合物（ 11 4)は、化合物（ 11 1 )と適当な p アルキニ ル置換フエ二ル化剤を、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当 な塩基類、さらには適当な添加物の存在下に反応させることにより合成することがで きる。適当な溶媒としては、 THF、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレン、エタノール、ァセトニトリル、水などが挙げられ る。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられ る。適当な配位子としては、トリフエニルホスフィン、トリ（tert ブチル）ホスフィン、 2, 2， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1， 一ビナフタレン（BINAP)、 1 , 2—ビス（ジフ ェニルホスフイノ）ェタン（dppe)、 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン（dppp) ノ)フエ口セン（dppf)などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸 ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]— 7 ゥンデセン（DBU)、 1 , 5 ジァザビシクロ [4, 3, 0]— 5 ノネン（DBN)、ナトリウム tert ブトキシド、カリ ゥム tert ブトキシド、テトラメチルダァニジンなどが挙げられる。適当な添加物として は、臭化テトラ (n—プチル)アンモニゥム、ヨウ化テトラ (n—プチル)アンモニゥム、臭 化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当な p—アルキニル置換フエニル化剤としては、 X5がボロン酸、ボロン酸エステル、マグネ シゥムハライド、亜鉛、リチウム、錫、シランなどの化合物が挙げられ、好ましくはポロ ン酸化合物が挙げられる。前記反応は、通常、約 25°C (室温）〜約 200°Cで行われ、 好ましくは約 80〜約 120°Cにて、約 10分間〜 24時間、好ましくは約 1時間〜約 16 時間で実施することができる。
[0192] 化合物（ 11 3)は、化合物（ 12— 4)を適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させる ことにより合成すること力 Sできる。但し、この場合は、保護基としてはべンジル基などの 塩基性条件に耐えうる基が適切である。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール 、水、テトラヒドロフラン、ァセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げら れる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化 ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。 前記反応は、通常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室温）にて、約 1 時間〜約 24時間、好ましくは約 1時間〜約 3時間で実施することができる。
[0193] 化合物（11— 3)は上記のスキーム 10〜； 13に記載の工程を適宜、組み合わせて実 施することにより、所望の本発明化合物へ変換することができる。
[0194] 環 Ar1が式 (a)である化合物は、以下のスキーム 14に示す方法により合成すること ができる：
スキーム 14
[0195] [化 24]
Figure imgf000060_0001
(14-13) (14-14)
[式中、 Aは置換基を有していてもよい芳香環であり、 Pは水酸基の保護基であり、 Ri は水素原子、ハロゲン原子、 C Cのアルキル基、または置換基を有していてもよい
1 6
シリル基を表し、 Rはメチル基またはェチル基を表し、 Xは酸素原子、窒素原子、また は硫黄原子を表し、 X1はハロゲン原子、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリ ル原子、マグネシウム原子、亜 原子、錫原子などを表す]。
化合物（1 1)から化合物（14 4)の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入 試薬と反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、 THF、ジェ チルエーテル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 トルエン、キシレンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、トリチルクロリ ド、 tert ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリド、 3, 4 ジヒドロー 2H ピラン、 2—メトキシプロペンなど酸性条件で除去が可能な保護基導入試薬が挙げ られ、好ましくは 2—メトキシプロペンが挙げられる。前記反応は、通常、約 20°C〜 約 50°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）で、約 10分間〜 5時間、好まし くは約 1時間で実施することができる。
[0197] 化合物（14 4)から化合物（14 5)の反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリ チウム試薬と反応させ、その後、化合物（1 3)と反応させることにより達成することが できる。適当な溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシ ェタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくは THF、トルエンが挙げら れる。適当なアルキルリチウム試薬としては、 n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウ ム、 tert ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくは n ブチルリチ ゥムカ S挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°C (室温）で行われ、約 10 分間〜約 2時間、好ましくは約 1時間で実施することができる。
[0198] 化合物（14 5)から化合物（14 6)の反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反 応させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、 THF、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタ ノール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくは THFおよびメタノールの混合溶 媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、 p トルエンスルホン酸、ピリジニゥム p ト ノレエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸 、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくは p—トルエンス ルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 100°Cで行われ、好まし くは約 0°C〜約 60°Cにて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 2時間で実施するこ と力 Sできる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性化が起こり、 目 的とする立体配置の化合物が単一生成物として得られる。
[0199] 化合物（14 6)から化合物（14 7)の反応は、適当な溶媒中、適当な酸化剤と反 応させることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2- ジクロロェタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げら れる。適当な酸化剤としては、 Dess— Martin試薬、 TPAP— NMO、 DMSO 無 水酢酸、 DMSO ォキザリルクロリド、二酸化マンガン、クロム酸—硫酸、 SO ピリ ジンなどが挙げられ、好ましくは二酸化マンガンが挙げられる。前記反応は、通常、 約 78°C〜約 40°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 10分間〜 約 24時間、好ましくは約 2時間で実施することができる。
[0200] 化合物（14— 7)力も化合物（14— 8)の反応は、適当な溶媒中、適当な求核試薬と 反応させることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、 THF、ジメトキシェ タン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチノレ ァセトアミド、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ 、好ましくは N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドが挙げられる。 適当な求核試薬としては、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムメトキシドなどが挙げら れる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 120°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C ( 室温）にて、約 10分間〜約 5時間、好ましくは約 30分間で実施することができる。
[0201] 化合物（14 8)から化合物（14 10)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適 当なェチュル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、 TH F、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジ才キサン、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェ タン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくは THFとメ タノールの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。適当なェチュル化試薬としては 、ジメチル（1—ジァゾ 2 ォキソプロピル）ホスホネート（14— 9)が挙げられる。前 記反応は、通常、約 0°C〜約 120°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）に て、約 10分間〜約 5時間、好ましくは約 30分間で実施することができる。なお、ェチ ニル化試薬（14 9)は、例えば文献（Eur. J. Org. Chem. ,第 821頁， 2003年） に記載の方法により合成することができる。
[0202] 化合物（14 10)から化合物（14 11)の反応は、適当な溶媒中、ヨウ素と反応さ せることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2—ジク ロロェタンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。前記反応は、通常
、約 20°C〜約 50°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 10分間 〜約 4時間、好ましくは約 15分間で実施することができる。
[0203] 化合物（14 11)から化合物（14 13)の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金 属触媒および適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、適当なアルキル化剤 (14— 12)と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、 THF、 ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ージメチノレアセトアミド、 DMSO、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレエン、キシレン、エタノー ノレ、ァセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッ ケル、ニッケル、塩化コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフエ ニルホスフィン、トリ（tert ブチノレ）ホスフィン、 2, 2'—ビス（ジフエニルホスフイノ） - 1 , 1， 一ビナフタレン（BINAP)、 1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン（dppe)、 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン（dppp)、 1 , 4—ビス（ジフエニルホスフイノ） ブタン（dppb)、 1 , 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（dppf)などが挙げられ る。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリ ゥム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザ ビシクロ [5, 4, 0]— 7 ゥンデセン（DBU)、 1 , 5 ジァザビシクロ [4, 3, 0]— 5— ノネン（DBN)、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシド、テトラメチルダ ァニジンなどが挙げられる。適当なアルキル化剤としては、アルキルホウ酸またはァ ルキルホウ酸エステル、アルキルマグネシウムハライド、ジアルキル亜鉛、アルキルリ チウム、アルキル錫、アルキルシランなどが挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜 約 200°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室温）〜約 100°Cにて、約 10分〜約 24時間 、好ましくは約 3時間で実施することができる。
[0204] 化合物（14— 13)から環 Arが式 (a)である化合物（14— 14)への反応は、適当な 溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒 としては、 THF、酢酸ェチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられ る。適当な脱ベンジル化試薬としては、パラジウム 炭素と水素ガス、水酸化パラジ ゥムと水素ガス、ラネーニッケルと水素ガス、三塩化ボラン、三臭化ボラン、エタンチ オールナトリウム塩、トリメチルシリルョージドなどが挙げられ、好ましくはパラジウム一 炭素と水素ガス、三塩化ボランが挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 10 0°Cで行われ、好ましくは— 78°C〜室温にて、約 1時間〜 24時間、好ましくは約 3時 間で実施することができる。
[0205] 環 Arが式 (b)である化合物は、以下のスキーム 15の方法で製造することができる： スキーム 15
[0206] [化 25]
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
[式中、 Aおよび X1は前記と同意義であり、 Pは適切な保護基を表し、 Rfおよび Rgは 、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子または C Cアルキル基を表し、 Rは C
1 6 1 Cアルキル基またはァリール基を表し、 Xはハロゲン原子を表す]。
6
[0207] 化合物（15— 1)から化合物（15— 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導 入試薬と反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、 THF、ジメ トキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N- ジメチノレアセトアミド、 DMSO、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレエン、キシレン、ァセトニトリ ルなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、ベンゼンスルホニゥムクロリド 、 p—トルエンスルホニゥムクロリドなどが挙げられ、好ましくはベンゼンスルホ二ゥムク 口リドが挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 0 °C〜約 25°C (室温）にて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 1時間で実施すること ができる。なお、化合物（15— 1)は、例えば文献（Synlett,第 10号、第 1594頁、 1 999年）に記載の方法により合成することができる。
[0208] 化合物（15— 2)から化合物（15— 3)の反応は、適当な溶媒中、適当なラジカル開 始剤存在下、適当なハロゲン化試薬と反応させることにより達成することができる。適 当な溶媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素、ベンゼン、二 トロベンゼン、ヘプタンなどが挙げられ、好ましくは四塩化炭素が挙げられる。適当な ラジカル開始剤としては、 2, 2'—ァゾビス（イソブチロニトリル）（AIBN)、過酸化ベン ゾィル、過酸化 tert ブチル、トリェチルボランなどが挙げられ、好ましくは AIBNが 挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、 N クロロコハク酸イミド（NCS)、 N— ブロモコハク酸イミド（NBS)、 1 , 3—ジクロロ一 5, 5—ジメチルヒダントイン、 1 , 3—ジ ブロモー 5, 5—ジメチルヒダントインなどが挙げられ、好ましくは NBSが挙げられる。 前記反応は、通常、約 78°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 80°Cにて、約 10 分間〜約 12時間、好ましくは約 1時間で実施することができる。
[0209] 化合物（15— 3)から化合物（15— 4)の反応は、適当な溶媒中、適当なカルボン酸 の金属塩と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、 THF、 ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ージメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO)、 1 , 2—ジクロロェタン、トル ェン、キシレン、ァセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは N, N ジメチルホルムアミ ドが挙げられる。適当なカルボン酸の金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、 酢酸セシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは酢 酸ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましく は約 80°Cにて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 2時間で実施することができる
〇
[0210] 化合物（15— 4)から化合物（15— 5)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基類と反 応させることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、 THF、ジメトキシエタ ン、ジエトキシェタン、ジ才キサン、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレェン、キシレン、ァセト 二トリル、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。 適当な塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ ゥム、テトラプチルアンモニゥムハイドロキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙 げられ、好ましくは炭酸カリウム力 S挙げられる。前記反応は、通常、 0°C〜室温で行わ れ、好ましくは室温にて、約 10分間〜約 12時間、好ましくは約 1時間で実施すること ができる。
[0211] 化合物（15— 5)力も化合物（15— 6)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14
3)から化合物（14 4)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0212] 化合物（15— 6)力も化合物（15— 7)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14
4)から化合物（14 5)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0213] 化合物（15— 7)力も化合物（15— 8)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14
5)から化合物（14 6)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0214] 化合物（15 8)力も化合物（15 9)の反応は、適当な溶媒中、窒素原子上の保 護基に応じた適当な脱保護試薬と反応させることにより達成することができる。適当な 溶媒としては、 THF、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチ ノレホノレムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 DMSO、 1 , 2—ジクロロェタン、トルェ ン、キシレン、ァセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくは THF とエタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な脱保護試薬としては、水酸化ナトリウム 、水酸化カリウムが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。前記反応は、 通常、約 0°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 25°C (室温）〜約 50°Cにて、約 10 分間〜約 24時間、好ましくは約 3時間で実施することができる。
[0215] 化合物（15— 9)から化合物（15— 11)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適 当なベンジルハライド誘導体との反応により達成することができる。適当な溶媒として は、 THF、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 DMSO、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレ ン、ァセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは N, N—ジメチルホルムアミドが挙げられ る。適当な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウムなどが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適当なベンジ ルノヽライド誘導体としては、パラ置換ベンジルブ口ミド、パラ置換べンジルクロリド、メタ 置換ベンジルブ口ミド、メタ置換べンジルクロリド、オルト置換ベンジルブ口ミド、オルト 置換べンジルクロリドなどが挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 100°Cで行 われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 10分間〜約 12時間、好ましくは約 2時間で実施することができる。
[0216] 化合物（15— 11)から環 Arが式 (b)である本発明の化合物（15— 12)の反応は、 先述したスキーム 14の化合物（14— 13)から環 Arが式（a)である化合物（14— 14) を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0217] 環 Arが式 (c)である化合物は、以下のスキーム 16の方法で製造することもできる：
スキーム 16
[0218] [化 26]
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000068_0004
(16-9) (16-10)
[式中、 Aは前記と同意義であり、 Pは水酸基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子を表 し、 X2は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜 鉛原子、錫原子などを表す]
化合物（16— 1)から化合物（16— 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当 なハロゲン化剤との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、 THF、ジ メトキシェタン.ジエトキシェタン、ジォキサン、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレェン、キシ レンなどが挙げられる。適当な塩基としては、 n ブチルリチウムと tert ブトキシカリ ゥムの組み合わせが挙げられる。適当なハロゲン化剤としては、 1 , 2—ジブロモテトラ クロロェタン、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 0°C で行われ、好ましくは約— 78°C〜約— 50°Cにて、約 1時間〜約 5時間、好ましくは約 3時間で実施することができる。なお、化合物（16— 1)は、例えば文献 (Bull. Chem . Soc. Jpn. ,第 71号、第 1285頁、 1998年）に記載の方法により合成することがで きる。また、この反応は文献（Chem. Lett. ,第 34号、第 446頁、 2005年）に記載 の方法を参考にして行うこともできる。
[0219] 化合物（16— 2)力 化合物（16— 3)の反応は、適当な溶媒中、二つのカルボキシ ル基を適当な還元剤で還元することで達成することができる。適当な溶媒としては、 Τ HF、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジクロロメタン、 1 , 2- ジクロロェタン、トルエン、キシレンなどが上げられる。適当な還元剤としては、水素化 ホウ素ナトリウムとボラントリフルオリドージェチルエーテル複合体の組み合わせ、水 素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ジボラン、ボラン TH Fコンプレックス、ボラン ジメチルスルフイドコンプレックスなどが挙げられ、好ましく はボラン—THFコンプレックスが挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 60 °Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温)で、約 10分間〜約 24時間、好ましく は約 2時間で実施することができる。
[0220] 化合物（16— 3)力も化合物（16— 4)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14
3)から化合物（14 4)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0221] 化合物（16— 4)から化合物（16— 5)の反応は、先述した化合物（14 4)から化合 物（14 5)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0222] 化合物（16— 5)から化合物（16— 6)の反応は、先述した化合物（14 5)から化合 物（14 6)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0223] 化合物（16— 6)から化合物（16— 7)の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化 斉 IJと反応させることにより達成すること力できる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ベンゼン、四塩化炭素などが挙げられる。適当なハロゲン化 剤としては、四塩化炭素とトリフエニルホスフィン、四臭化炭素とトリフエニルホスフィン 、スルホユルク口リド、ォキザリルクロリド、三塩化リン、三臭化リンなどが挙げられる。 前記反応は、通常、約 20°C〜約 50°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温 )にて、約 1時間〜約 24時間、好ましくは約 2時間で実施することができる。
[0224] 化合物（16— 7)から化合物（16— 9)の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属 触媒および適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、適当なァリール化剤（1 6— 8)と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、 THF、ジメ トキシェタン、ジエトキシェタン、ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N- ジメチノレアセトアミド、 DMSO、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレェン、キシレン、エタノーノレ 、ァセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケ ノレ、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリ ゥム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジイソプロ ピノレエチノレアミン、 DBU、 DBN、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシ ド、テトラメチルダァニジンなどが挙げられる。適当なァリール化剤としては、ァリール ホウ酸、ァリールマグネシウムハライド、ァリール亜鉛、ァリールリチウム、ァリール錫、 ァリールシランなどが挙げられる。前記反応は、通常、約 0°C〜約 200°Cで行われ、 好ましくは約 25°C (室温）〜約 100°Cにて、約 10分間〜約 24時間、好ましくは約 2時 間で実施することができる。
[0225] 化合物（16— 9)から環 Arが式 (d)である化合物（16— 10)の反応は、先述したス キーム 14の化合物（14— 13)力も環 Arが式（a)である化合物（14— 14)を合成した 反応と同様の条件により達成することができる。
[0226] 環 Arが式（d)である化合物は、以下のスキーム 17の方法で製造することもできる：
スキーム 17
[0227] [化 27]
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0003
(17-8) (17-9)
[式中、 Aは前記と同意義であり、 Pは水酸基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子を表 し、 X2は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜 鉛原子、錫原子などを表す]
化合物（17— 1)から化合物（17— 2)の反応は、先述したスキーム 16の化合物（16 1)から化合物（16— 2)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0228] 化合物（17— 2)力 化合物（17— 3)の反応は、先述したスキーム 16の化合物（16
2)から化合物（16— 3)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0229] 化合物（17— 3)力も化合物（17— 4)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14 3)から化合物（14 4)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0230] 化合物（17— 4)力も化合物（17— 5)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14
4)から化合物（14 5)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0231] 化合物（17 5)力も化合物（17 6)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14
5)から化合物（14 6)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0232] 化合物（17— 6)力も化合物（17— 7)の反応は、先述したスキーム 16の化合物（16
6)から化合物（16— 7)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0233] 化合物（17— 7)から化合物（17— 8)の反応は、先述したスキーム 16の化合物（16
7)から化合物（16— 9)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0234] 化合物（17— 8)から環 Arが式 (d)である化合物（17— 9)の反応は、先述したスキ ーム 14の化合物（14 13)力、ら環 Arが式（a)である本発明化合物（14 14)を合成 した反応と同様の条件により達成することができる。
[0235] 環 Arが式（e)である本発明化合物は、以下のスキーム 18の方法で製造することも できる：
スキーム 18
[0236] [化 28]
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
(18-9) (1 8-10)
[式中、 Aは前記と同意義であり、 Wは硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を表し 、 Pは水酸基の保護基を表し、 Rはメチル基またはェチル基を表し、 X2は、それぞれ 置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子な どを表す]
化合物（ 18— 1 )から化合物（ 18— 2)の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基存在 下、適当なアルキルハライドと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒 としては、 THF、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジ才キサン、 N, N—ジメチノレホ ノレムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 DMSO、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、 キシレン、ァセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは THFが挙げられる。適当な塩基と しては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— (N, N ジメチ ルァミノ）ピリジン、 N メチルビペリジン、 N メチルモルホリンなどが挙げられ、好ま しくはトリエチルァミンが挙げられる。適当なアルキルハライドとしては、 4—クロロアセ ト酢酸メチル、 4 クロロアセト酢酸ェチルなどが挙げられる。前記反応は、通常、約 — 20°C〜約 100°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 10分間〜 約 12時間、好ましくは約 2時間で実施することができる。
[0237] 化合物（18— 2)から化合物（18— 3)の反応は、適当な溶媒中または溶媒の非存 在下、適当な酸と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジ クロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、ニトロベンゼン、クロ口ベンゼンなどが挙げられる 。適当な酸としては、ポリリン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタ ンスルホン酸、硫酸、リン酸、三塩化アルミニウム、四塩化チタンなどが挙げられ、好 ましくはポリリン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C〜約 100°Cで行われ 、好ましくは約 0°C〜約 80°Cにて、約 1時間〜約 12時間、好ましくは約 1時間で実施 すること力 Sでさる。
[0238] 化合物（18— 3)から化合物（18— 4)の反応は、適当な溶媒中、適当な還元剤と反 応させることにより達成すること力 Sできる。適当な溶媒としては、 THF、ジェチルエー テノレ、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン、ジ才キサン、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口 ェタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくは、 THF が挙げられる。適当な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ ム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウムなどが挙げられ、 好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約 78°C 〜約 50°Cで行われ、好ましくは約 0°C〜約 25°C (室温）にて、約 1分間〜約 1時間、 好ましくは約 10分間で実施することができる。
[0239] 化合物（18— 4)から化合物（18— 5)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14
3)から化合物（14 4)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0240] 化合物（18— 5)力も化合物（18— 6)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14
4)から化合物（14 5)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。 [0241] 化合物（18— 6)力も化合物（18— 7)の反応は、先述したスキーム 14の化合物（14 5)から化合物（14 6)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0242] 化合物（18— 7)力も化合物（18— 8)の反応は、先述したスキーム 16の化合物（16
6)から化合物（16— 7)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0243] 化合物（18— 8)力、ら化合物（18— 9)の反応は、先述したスキーム 16の化合物（16
7)から化合物（16— 9)を合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0244] 化合物（18— 9)から環 Arが式 (e)である本発明の化合物（18— 10)の反応は、先 述したスキーム 14の化合物（14 13)から環 Arが式（a)である化合物（14 14)を 合成した反応と同様の条件により達成することができる。
[0245] 本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例 えばスキーム 1〜； 18に含まれる工程を適宜組み合わせることによつても合成すること ができる。
実施例
[0246] 本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明は その内容に限定されるものではない。
[0247] 以下の実施例において、各記号は以下の意味を有する：
NMR：核磁気共鳴スペクトル (TMS内部標準）、 MS：質量分析値。
[0248] NMR、および MSは以下の機器を用いて測定した。
[0249] NMR :JEOL JNM— EX— 270 (270MHz)、または Varian Mercury300(30 OMHz)、または JEOL JNM-ECP400 (400MHz)
MS : Thermo Finigan社 LCQ、または Waters社 micromassZQ
[0250] [化 29]
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(IS. 3，R._4，S 5' S. 6， ）ー6—「（4ーェチルフェニル）メチル，ー3，. 4，. 5，. 6 '—テトラヒドロ一 6' - (ヒドロキシメチル）一スピロ「イソべンゾフラン一 1 (3H) , 2'—「 2ΗΊチォピラン Ί—3， ， 4， ， 5，一トリオール
1) 2 ブロモー 1, 4一ビス一 （1ーメトキシ一 1ーメチルーエトキシメチル）一べンゼ ンの合成
窒素気流下、 （2 ブロモー 4ーヒドロキシメチルーフエニル） メタノール（3· 22g, 14. 83mmol)、 p トルエンスルホン酸ピリジニゥム（93mg、 0. 37mmol)の THF 溶 ί夜（16ml)に 2 メトキシプロペン（4· 26ml, 44.48mmol)を氷冷下で滴下し、 同温で 1時間攪拌した。この溶液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、へキサンで抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒 を留去し、標題化合物（5. 28g、 99%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.42(6H, s)、 1.44 (6H, s)、 3. 23 (3H, s)、 3. 24(3
H, s)、 4.44 (2H, s)、 4. 52 (2H, s)、 7. 25— 7. 28(1H, m)、 7.47— 7. 53(2 H, m)
2) (IS, 3，R, 4，S, 5，S, 6，R)—3， ， 4， ， 5，ートリス（ベンジルォキシ）ー6， 一（ベ ンジルォキシメチル） 3', 4', 5', 6'—テトラヒドロー 6—(ヒドロキシメチル）ースピ 口 [イソべンゾフラン 1 (3H) , 2'— [2H]チォピラン]の合成
窒素気流下、 2—ブロモー 1, 4一ビス一 （1ーメトキシ一 1ーメチルーエトキシメチル )—ベンゼン（39mg, 0. llmmol)のトルエン（0.44ml)の溶液に、 n ブチルリチ ゥムのへキサン溶液（2· 67M, 40^1, 0. llmmol)を室温で滴下し、 20分間攪拌 した。この溶液を— 78。C下、 （3R, 4S, 5S, 6R)— 3, 4, 5 トリス—ベンジルォキシ 6 （ベンジルォキシメチル）ーテトラヒドローチォピランー2 オン（43mg, 0. 08 mmol)のトノレェン溶液（0.44ml)に滴下し、同温で 30分間攪拌した。飽和塩化アン モユウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に THF(0. 12m 1)、メタノーノレ（0.08ml)、 ρ トノレエンスノレホン酸（3. 5mg, 0.02mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し た。有機層を乾燥 (無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n へキサン（1:5)) にて精製し、標題化合物（12· 5mg、 24%)を得た。
[0252] 'H-NMRCCDCl ) δ :3.45— 3.50(1H, m)、 3.59— 3.63(1H, m)、 3.91
-3.96(1H, m)、 4.02— 4.08 (2H, m)、 4.18— 4.21 (2H, m)、 4.49 (2H, dd, J=12.76, 14.27Hz)、 4.60— 4.67 (4H, m)、 4.88— 4.96 (3H, m)、 5 .22 (2H, dd, J=12.35, 20.31Hz)、 6.63— 6.66 (2H, m)、 7.03— 7.32( 21H, m)。
[0253] 3) (IS, 3，R, 4，S, 5，S, 6，R)— 3，， 4，， 5，一トリス（ベンジルォキシ） 6，一（ベ ンジルォキシメチル） 3', 4', 5', 6'—テトラヒドロー 6—(メトキシカルボ二ルォキ シメチル）ースピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 2，一 [2H]チォピラン]の合成 窒素気流下、（IS, 3，R, 4，S, 5，S, 6'R)-3', 4，， 5，—トリス（ベンジルォキシ） -6' - (ベンジルォキシメチル） 3', 4', 5', 6，一テトラヒドロ一 6— (ヒドロキシメチ ノレ）ースピロ [イソべンゾフラン 1(3H), 2，一 [2H]チォピラン] (12· 5mg, 0.02m mol)の塩化メチレン（0.3ml)溶液に 4ージメチルァミノピリジン（29mg, 0.24mmo 1)、クロ口蟻酸メチノレ（17 1, 0.22mmol)を 0°Cで加え、室温で 2時間 30分間攪拌 した。 10%硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =塩化メチレン : n一へキサン（1:1))にて精製し、標題化合物（12· 8mg、 94%)を得た。
[0254] 'H-NMRCCDCl ) δ :3.45— 3.48(1H, m)、 3.59— 3.63 (4H, m)、 3.91
—4.22 (5H, m)、 4.45— 4.66 (4H, m)、 4.89— 5.26 (7H, m)、 6.58— 6. 61 (2H, m)、 7.02— 7.37(21H, m)。
[0255] 4) (IS, 3，R, 4，S, 5，S, 6，R)— 3，， 4，， 5， トリス（ベンジルォキシ）—6， （ベ ンジルォキシメチル）ー6—[ (4 ェチルフエニル）メチル ]—3' , 4', 5', 6'—テトラ ヒドロースピロ [イソべンゾフラン一 1(3H), 2，一[2H]チォピラン]の合成
窒素気流下、（IS, 3，R, 4，S, 5，S, 6'R)-3', 4，， 5，—トリス（ベンジルォキシ） -6' - (ベンジルォキシメチル） 3', 4', 5', 6，一テトラヒドロ一 6— (メトキシカル ボニノレ才キシメチノレ）ースピロ [イソべンゾフラン 1 (3H) , 2'— [2H]チ才ピラン] (7 34mg, 1.002mmol)、ェチノレフエ二ノレボロン酸（210mg、 1.400mmol)、炭酸力 リウム（138mg、 0.998mmol)、酢酸ノ ラジウム（II) (45mg、 0.200mmol)、 1, 1， —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（133mg、 0.24mmol)、 1, 2 ジメトキシェ タン（2.00ml)の混合物を 83°Cで 3.5時間攪拌した。室温まで冷却させ，シリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n へキサン（1:3))に て精製し、標題化合物（660mg、 87%)を得た。
[0256] 'H-NMRCCDCl ) δ :1.12(3H, t, J = 7.69Hz)、 2.53 (2H, q, J = 7.69H z)、 3.43-3.47(1H, m)、 3.60(1H, dd, J = 2.74, 9.88Hz)、 3.91—4.1 4(7H, m)、 4.45-4.65 (4H, m)、 4.85— 4.95 (3H, m)、 5. 14— 5.23 (2H , m)、 6.58 (2H, dd, J=l.37, 7.96Hz)、 6.92— 7.32(25H, m)
5) (IS, 3'R, 4，S, 5，S, 6， R)—6— [(4—ェチノレフエ二ノレ）メチノレ]— 3， ， 4， ， 5 ， ， 6， 一テトラヒドロ一 6， 一（ヒドロキシメチル）一スピロ [イソべンゾフラン一 1(3H), 2，
[2^1]チォピラン]ー3， ， 4， ， 5，—トリオールの合成
窒素気流下、（IS, 3'R, 4，S, 5，S, 6'R)-3', 4， ， 5，—トリス（ベンジルォキシ） 6 '—(ベンジルォキシメチル）ー6—[(4 ェチルフエニル）メチル ]ー3', 4', 5', 6'ーテトラヒドロースピロ [イソべンゾフラン 1(3H), 2， 一 [2H]チォピラン] (140m g, 0.183mmol)及びペンタメチノレベンゼン（270mg, 1.82mmol)の塩ィ匕メチレン 溶液（10ml)に— 78°Cにて三塩化ホウ素の 1· 0M塩化メチレン溶液（1.8ml, 1.8 mmol)を加え、同温で 2時間攪拌した。メタノール（10ml)を加えた後、室温まで昇 温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。乾燥 (無水炭 酸カリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開液 =塩化メチレン：メタノール (9:1))にて精製し、標題化合物（25mg、 34%)を得た。
[0257] 'H-NMRCCD OD) δ :1.19(3H, t, J = 7.69Hz)、 2.59 (2H, q, J = 7.69
Hz)、 3.18-3.22(1H, m)、 3.67— 3.70 (2H, m)、 3.78— 4.01 (5H, m)、 5. 11 (2H, s)、 7.03-7.16(7H, m)。
[0258] MS(ESI+) :403[M+l]+。
[0259] 表 1 1から表 1 6に記載する化合物は上記実施例あるいは製造法に記載の方 法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造 すること力 Sでさる。
[表 1-1]
表 1—
Figure imgf000079_0001
[表 1-2] 表 1 一 2
Figure imgf000080_0001
1-3] 表 1 一 3
Figure imgf000081_0001
表 1-4]
Figure imgf000082_0001
[0264] [表 1-5]
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
g - 1¾
CC6690/.00Zdf/X3d !■8 Ζ9^0/800Ζ OAV 表 1 — 6
Figure imgf000084_0001
言式 li
ヒト Na —グルコース共輸送体（SGLTlおよび SGLT2)活件阳.害作用確認試験
1)ヒト SGLT1発現ベクターの作製
ヒト小腸由来の cDNAライブラリー（Clontech社製）を铸型とし、合成 DNAプライマ 一を用いて、 KOD+ DNA Polymerase (東洋紡社製）により PCRを行い、ヒト SG LT1 cDNAを増幅した。次に、増幅された断片を Topo TA Cloning Dual Pr omoterキット（Invitrogen社製）を用いて pcRII— Topoベクターにクローユングし、 大腸菌のコンビテントセル (Invitrogen社製、 TOP10)に導入して、アンピシリン耐 性を示すクローンをアンピシリン（50mg/Uを含む LB培地中で増殖させた。増殖し た大腸菌から定法（Maniatisら、 Molecular Cloningを参照）に従いプラスミドを精 製した。このプラスミドを铸型として、制限酵素認識部位を導入した合成 DNAプライ マーを用いて、 KOD+ DNA Polymeraseにより PCRを行い、ヒト SGLT1 cDN A (上流に Eco RI認識部位、下流に Hind III認識部位が付加された断片）を増幅 した。この増幅断片を Eco RIと Hind III消化し、消化断片を発現ベクター pcDNA 3. 1 (一）（Invitrogen社製）の同認識部位に Rapid DNA Ligation kit (Roche Diagonostics社製）を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンビテ ントセル（Invitrogen社製、 DH5 a )に導入し、アンピシリンを含む LB培地中で増殖 させ、定法によりヒト SGLT1発現ベクターを取得した。
[0266] 2)ヒト SGLT2発現ベクターの作製
ヒト腎臓由来の cDNAライブラリー（Clontech社製）を铸型とし、合成 DNAプライマ 一を用いて、 KOD + DNA Polymeraseにより PCRを行い、ヒト SGLT2 cDNA を増幅した。次に、増幅された断片を Topo TA Cloning Dual Promoterキット を用いて pcRII—Topoベクターにクローユングし、大腸菌のコンビテントセル (TOP 1 0)に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（50mg/Uを含む L B培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法に従いプラスミドを精製した。この プラスミドを铸型として、制限酵素認識部位を導入した合成 DNAプライマーを用いて 、KOD + DNA Polymeraseにより PCRを行い、ヒト SGLT2 cDNA (上流に Xh o I認識部位、下流に Hind III認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅 断片を Xho Iと Hind III消化し、消化断片を発現ベクター pcDNA3. 1 (— )の同認 識部位に Rapid DNA Ligation kitを用いて連結した。連結した発現ベクターを 大腸菌のコンビテントセル (DH5 a )に導入し、アンピシリンを含む LB培地中で増殖 させ、定法によりヒト SGLT2発現ベクターを取得した。
[0267] 3)ヒト SGLT1安定発現細胞とヒト SGLT2安定発現細胞の作製
制限酵素 Pvu Iで消化したヒト SGLT1発現ベクターまたはヒト SGLT2発現べクタ 一を FuGENE (Roche Diagonostics社製）を用レ、て CHO - K1細胞に導入した。 遺伝子導入後、細胞をペニシリン（50U/mL、 SIGMA社製）、ストレプトマイシン（5 Omg/L、 SIGMA社製）、 Geneticin (200mg/L、ナカライテスタ社製）と 20%ゥ シ胎児血清を含む DMEM培地（Gibco社製）中で 37°C、 5% CO存在下で約 3週 間培養し、 Geneticin耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒト SGLT1 あるいはヒト SGLT2を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖 (メチル— α D ダルコピラノシド）取り込み活性を指標に選択、取得した。
[0268] 4)メチルー α D ダルコビラノシド取り込み阻害活性の測定 ヒト SGLT1安定発現 CHO細胞あるいはヒト SGLT2安定発現 CHO細胞を 96ゥェ ノレプレー卜 ίこ 30000〜40000cell/wellの密度でまき込み、 4〜6曰培養した。次 ίこ 、これらの培養プレートの培地を除去し、 1ゥエルあたり前処置用緩衝液 (塩化コリン 1 40mM、塩化カリウム 2mM、塩化カルシウム lmM、塩化マグネシウム lmM、 2— [4 一（2—ヒドロキシェチル） 1ーピぺラジュノレ]エタンスルホン酸 10mM、トリス（ヒドロ キシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 ρΗ7· 4)を 150 Lカロえ、 37°Cで 20分間静置 した。前処置用緩衝液を除去し、再び 1ゥエルあたり前処置用緩衝液を 50 L加え、 37°Cで 20分間静置した。緩衝液（塩化ナトリウム 140mM、塩化カリウム 2mM、塩化 カルシウム lmM、塩化マグネシウム lmM、メチルー α— D—ダルコビラノシド ImM 、 [4— (2 ヒドロキシェチル） 1ーピぺラジュノレ]エタンスルホン酸 10mM、トリス（ヒ ドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) 100mLに 6. 3mLのメチル α — D— (U— 14C)ダルコビラノシド（Amersham Pharmacia Biotech社製、 200m Ci/Uを加え混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物 を溶力も込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試 験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリ ゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて 140mMの塩化コリン を含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのゥェ ルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を 1ゥエルあたり 35 しず つ加え 37°Cで 45分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（ 塩化コリン 140mM、塩化カリウム 2mM、塩化カルシウム lmM、塩化マグネシウム 1 mM、メチルー α— D ダルコビラノシド 10mM、 2—[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1 ピぺラジュノレ]エタンスルホン酸 10mM、トリス（ヒドロキシメチノレ）ァミノメタンを含 む緩衝液 ρΗ7· 4)を 1ゥエルあたり 300 Lずつカロえ、すぐに除去した。この洗浄操 作を更に 1回行い、細胞溶解液 (水酸化ナトリウム 1Μ、ラウリル硫酸ナトリウム 0. 1 % )を 1ゥエルあたり 30 H Lずつ加え、細胞を可溶化した。ここに 2Μ塩酸を 15 L添加 し、この溶液 40 Lを Luma— plate (Packard社製）に移して、室温でー晚放置する ことで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント (Packard社 製）にて計測した。対照の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を 100%と し、取り込み量の 50%阻害をする試験化合物濃度 (IC 値)を濃度 阻害曲線から 演算ソフト（ELfit ver. 3)により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著な SG LT2阻害作用を示した。本発明の実施例 1の化合物の SGLT2の阻害における IC 値は 12nMであった。
産業上の利用可能性
本発明により、優れた SGLT2の活性阻害作用を示すチォグルコーススピロ化合物 またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。また 、本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病性合併症の予防又は治 療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
式 (II)で表される化合物：
Q一 A
Figure imgf000088_0001
[式中、
Figure imgf000088_0002
R2、 R3、および R4は、それぞれ独立して、水素原子、 1以上の Raで置換 されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換されていてもよい C -C ァ
1 6 7 14 ラルキル基、および C ( = 0) Rxから選択され；
Rxは、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換
1 6
されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rbで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、または NReRfであり；
1 6
Ar1は、 1以上の Rbで置換されていてもよぐ縮合していてもよい芳香族炭素環また は芳香族へテロ環であり；
Qは、—（CH ) — (L) —または—（L) — (CH ) —であり；
2 m p p 2 m
mは 0 2から選択される整数であり、 ηは 1および 2から選択される整数であり、 ρは 0および 1から選択される整数であり；
Lは、 Ο S または NR5 であり；
R5は、水素原子、 1以上の Raで置換されていてもよい C Cアルキル基、および
1 6
C ( =〇）Rxから選択され；
Aは、 1以上の Rbで置換されていてもよいァリール基、または 1以上の Rbで置換さ れて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基であり、当該ァリール基およびへテロアリール基は、 芳香族炭素環または芳香族へテロ環と縮合して縮合環を形成してレ、てもよく； Raは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換さ
1 6
れていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1 以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!/、て もよいへテロァリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1
-Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルフィ
6 1 6
ニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルホニル基、—NRg
1 6
Rh、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシカルボニル基、および 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基から選択され；
1 6
Rbは、それぞれ独立して、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基
1 6
、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rcで置換さ
3 8
れていてもよい C -Cアルケニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cァ
2 6 2 6 ルキニル基、 1以上の Rdで置換されていてもよい C C ァラルキル基、ハロゲン原
7 14
子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rd
1 6
で置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へテ ロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、メルカプ ト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置
1 6
換されていてもよい C -Cアルキルスルフィエル基、 1以上の Rcで置換されていても
1 6
よい C -Cアルキルスルホニル基、—NRiRj、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1 6
-Cアルキルカルボニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6 1 6 カルボニル基、 C Cアルキレンジォキシ基、ヘテロシクリル基、およびへテロシクリ
1 3
ルォキシ基から選択され；
Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の
1 6
Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（C -Cアルキル）ァミノ基から選択され； Rdは、それぞれ独立して、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキル基、 C C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 c—cァノレキノレアミノ基、およびジ（c -cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Reは、水素原子、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上
1 6
の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、または 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/ヽ ヘテロァリール基であり；
Rf、 Rgおよび Riは、それぞれ独立に、水素原子または 1以上の Rcで置換されてい てもよい C -Cアルキル基であり；
1 6
Rhおよび Rjは、それぞれ独立に、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキノレ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルカルボニル基、 1以
1 6
上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコ
1 6 キシカルボニル基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスル
1 6
ホニル基であり、 Reと Rf、 Rgと Rh、および Riと Rjはそれらが結合する窒素原子と一 緒になって、 4〜7員へテロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
[2] 式 (Ila)で表される化合物：
[化 2]
Figure imgf000090_0001
[式中、
Figure imgf000090_0002
R2、 R3、および R4は、それぞれ独立して、水素原子、 1以上の Raで置換 されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換されていてもよい C -C ァ
1 6 7 14 ラルキル基、および C ( = 0) Rxから選択され；
Rxは、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換
1 6
されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rbで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、または NReRfであり；
1 6
Ar2は、 1以上の Rbで置換されていてもよい単環式芳香族炭素環、 1以上の Rbで 置換されてレ、てもよ!/、単環式芳香族へテロ環であり；
Qは、—（CH ) — (L) —または—（L) — (CH ) —であり；
2 m p p 2 m
mは 0 2から選択される整数であり、 ηは 1および 2から選択される整数であり、 ρは 0および 1から選択される整数であり；
Lは、 Ο S または NR5 であり；
R5は、水素原子、 1以上の Raで置換されていてもよい C Cアルキル基、および
1 6
C ( =〇）Rxから選択され；
Aは、 1以上の Rbで置換されていてもよいァリール基、または 1以上の Rbで置換さ れて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基であり、当該ァリール基およびへテロアリール基は、 芳香族炭素環または芳香族へテロ環と縮合して縮合環を形成してレ、てもよく；
Raは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換さ
1 6
れていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1 以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!/、て もよいへテロァリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1
-Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルフィ
6 1 6
ニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルホニル基、—NRg
1 6
Rh 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシカルボニル基、および 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基から選択され；
1 6
Rbは、それぞれ独立して、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基
1 6
1以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rcで置換さ
3 8
れていてもよい C -Cアルケニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cァ
2 6 2 6 ルキニル基、 1以上の Rdで置換されていてもよい C C ァラルキル基、ハロゲン原 子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rd
1 6
で置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へテ ロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、メルカプ ト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置
1 6
換されていてもよい C -Cアルキルスルフィエル基、 1以上の Rcで置換されていても
1 6
よい C -Cアルキルスルホニル基、—NRiRj、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1 6
-Cアルキルカルボニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6 1 6 カルボニル基、 C Cアルキレンジォキシ基、ヘテロシクリル基、およびへテロシクリ
1 3
ルォキシ基から選択され；
Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の
1 6
Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（C -Cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Rdは、それぞれ独立して、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキル基、 C C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（c - cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Reは、水素原子、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上
1 6
の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、または 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/ヽ ヘテロァリール基であり；
Rf、 Rgおよび Riは、それぞれ独立に、水素原子または 1以上の Rcで置換されてい てもよい C -Cアルキル基であり；
1 6
Rhおよび Rjは、それぞれ独立に、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキノレ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルカルボニル基、 1以
1 6
上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコ
1 6 キシカルボニル基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスル ホニル基であり、 Reと Rf Rgと Rh、および Riと Rjはそれらが結合する窒素原子と一 緒になって、 4 7員へテロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
[3] 式 (lib)で表される化合物：
[化 3]
,Q― A
ArJ
Figure imgf000093_0001
[式中、
Figure imgf000093_0002
R2 R3、および R4は、それぞれ独立して、水素原子、 1以上の Raで置換 されていてもよい C - Cアルキル基、 1以上の Rbで置換されていてもよい C - C ァ
1 6 7 14 ラルキル基、および C ( = 0) Rxから選択され；
Rxは、 1以上の Raで置換されていてもよい C - Cアルキル基、 1以上の Rbで置換
1 6
されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rbで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Raで置換されていてもよい C - Cアルコキシ基、または NReRfであり；
1 6
Ar3は、キノリン、イソキノリン、 4H—キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリ ン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、インドール、インドリン、ベンゾチォフェン、 1 メチルー 1H—インドーノレ、ベンゾフラン、ナフタレン、ベンゾイソチアゾーノレ、ベンゾ イソォキサゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリァゾール、およびィ ンデンから選択され；
Qは、—（CH ) — (L) —または—（L) — (CH ) —であり；
2 m p p 2 m
mは 0 2から選択される整数であり、 ηは 1および 2から選択される整数であり、 ρは 0および 1から選択される整数であり；
Lは、 Ο S または NR5 であり； R5は、水素原子、 1以上の Raで置換されていてもよい C Cアルキル基、および
1 6
C ( =〇）Rxから選択され；
Aは、 1以上の Rbで置換されていてもよいァリール基、または 1以上の Rbで置換さ れて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基であり、当該ァリール基およびへテロアリール基は、 芳香族炭素環または芳香族へテロ環と縮合して縮合環を形成してレ、てもよく；
Raは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換さ
1 6
れていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1 以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!/、て もよいへテロァリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1
-Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルフィ
6 1 6
ニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルホニル基、—NRg
1 6
Rh、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシカルボニル基、および 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基から選択され；
1 6
Rbは、それぞれ独立して、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基
1 6
、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rcで置換さ
3 8
れていてもよい C -Cアルケニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cァ
2 6 2 6 ルキニル基、 1以上の Rdで置換されていてもよい C C ァラルキル基、ハロゲン原
7 14
子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rd
1 6
で置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へテ ロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、メルカプ ト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置
1 6
換されていてもよい C -Cアルキルスルフィエル基、 1以上の Rcで置換されていても
1 6
よい C -Cアルキルスルホニル基、—NRiRj、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1 6
-Cアルキルカルボニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6 1 6 カルボニル基、 C Cアルキレンジォキシ基、ヘテロシクリル基、およびへテロシクリ
1 3
ルォキシ基から選択され； Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の
1 6
Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（C -Cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Rdは、それぞれ独立して、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキル基、 C C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 c—cァノレキノレアミノ基、およびジ（c -cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Reは、水素原子、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上
1 6
の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、または 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/ヽ ヘテロァリール基であり；
Rf、 Rgおよび Riは、それぞれ独立に、水素原子または 1以上の Rcで置換されてい てもよい C -Cアルキル基であり；
1 6
Rhおよび Rjは、それぞれ独立に、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキノレ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルカルボニル基、 1以
1 6
上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコ
1 6 キシカルボニル基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスル
1 6
ホニル基であり、 Reと Rf、 Rgと Rh、および Riと Rjはそれらが結合する窒素原子と一 緒になって、 4〜7員へテロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
式 (lie)で表される化合物：
[化 4]
Figure imgf000096_0001
[式中、
Figure imgf000096_0002
R2、 R3、および R4は、それぞれ独立して、水素原子、 1以上の Raで置換 されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換されていてもよい C -C ァ
1 6 7 14 ラルキル基、および— C ( = 0) Rxから選択され；
Rxは、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換
1 6
されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rbで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、または— NReRfであり；
1 6
環 Ar4は下記式 (a)〜（m)：
[化 5]
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
[化 6]
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
で表される基から選択され；ここで
Tは、酸素原子、硫黄原子、 CHまたは N— Rmであり；
Rkおよび R1は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、および C Cアルキ
1 6 ル基から選択され；
Uは、 N— Rm、酸素原子または硫黄原子であり；
Vは、硫黄原子、酸素原子または N— Rmであり；
Rmは水素原子または C Cアルキル基であり；
1 6
Wおよび Xは、それぞれ独立に、窒素原子および炭素原子から選択され (ただし、
Yおよび Zは、それぞれ独立に、窒素原子および炭素原子から選択され (ただし、 Y もしくは Zが窒素原子の場合、当該窒素原子に Q Aは置換しない）；
[化 7] は単結合または二重結合を表し； Qは、—（CH ) — (L) —または—（L) — (CH ) —であり；
2 m p p 2 m
mは 0 2から選択される整数であり、 nは 1および 2から選択される整数であり、 pは 0および 1から選択される整数であり；
Lは、 O S または NR5 であり；
R5は、水素原子、 1以上の Raで置換されていてもよい C Cアルキル基、および
1 6
C ( =〇）Rxから選択され；
Aは、 1以上の Rbで置換されていてもよいァリール基、または 1以上の Rbで置換さ れて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基であり、当該ァリール基およびへテロアリール基は、 芳香族炭素環または芳香族へテロ環と縮合して縮合環を形成してレ、てもよく；
*および * *は、それぞれ結合位置を表し；
Raは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換さ
1 6
れていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1 以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!/、て もよいへテロァリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1
-Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルフィ
6 1 6
ニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルホニル基、—NRg
1 6
Rh 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシカルボニル基、および 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基から選択され；
1 6
Rbは、それぞれ独立して、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基
1 6
1以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rcで置換さ
3 8
れていてもよい C -Cアルケニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cァ
2 6 2 6 ルキニル基、 1以上の Rdで置換されていてもよい C C ァラルキル基、ハロゲン原
7 14
子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rd
1 6
で置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へテ ロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、メルカプ ト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置 換されていてもよい C -Cアルキルスルフィニル基、 1以上の Rcで置換されていても
1 6
よい C -Cアルキルスルホニル基、—NRiRj、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1 6
-Cアルキルカルボニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6 1 6 カルボニル基、 C Cアルキレンジォキシ基、ヘテロシクリル基、およびへテロシクリ
1 3
ルォキシ基から選択され；
Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の
1 6
Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（C -Cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Rdは、それぞれ独立して、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキル基、 C C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（c -cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Reは、水素原子、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上
1 6
の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、または 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/ヽ ヘテロァリール基であり；
Rf、 Rgおよび Riは、それぞれ独立に、水素原子または 1以上の Rcで置換されてい てもよい C -Cアルキル基であり；
1 6
Rhおよび Rjは、それぞれ独立に、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキノレ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルカルボニル基、 1以
1 6
上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコ
1 6 キシカルボニル基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスル
1 6
ホニル基であり、 Reと Rf、 Rgと Rh、および Riと Rjはそれらが結合する窒素原子と一 緒になって、 4〜7員へテロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくは薬理学的に許容されるそれらの塩。
式 (III)で表される化合物：
[化 8]
Figure imgf000101_0001
[式中、
Figure imgf000101_0002
R2 R3、および R4は、それぞれ独立して、水素原子、 1以上の Raで置換 されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換されていてもよい C -C ァ
1 6 7 14 ラルキル基、および C ( = 0) Rxから選択され；
Rxは、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上の Rbで置換
1 6
されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rbで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、または NReRfであり；
1 6
Ar1は、 1以上の Rbで置換されていてもよぐ縮合していてもよい芳香族炭素環また は芳香族へテロ環であり；
Qは、—（CH ) — (L) —または—（L) — (CH ) —であり；
2 m p p 2 m
mは 0 2から選択される整数であり、 ηは 1および 2から選択される整数であり、 ρは 0および 1から選択される整数であり；
Lは、 Ο S または NR5 であり；
R5は、水素原子、 1以上の Raで置換されていてもよい C Cアルキル基、および
1 6
C ( =〇）Rxから選択され；
Aは、 1以上の Rbで置換されていてもよいァリール基、または 1以上の Rbで置換さ れて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基であり、当該ァリール基およびへテロアリール基は、 芳香族炭素環または芳香族へテロ環と縮合して縮合環を形成してレ、てもよく；
Raは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換さ
1 6
れていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1 以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!/、て もよいへテロァリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1
-Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルフィ
6 1 6
ニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルホニル基、—NRg
1 6
Rh、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシカルボニル基、および 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基から選択され；
1 6
Rbは、それぞれ独立して、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基
1 6
、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rcで置換さ
3 8
れていてもよい C -Cアルケニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cァ
2 6 2 6 ルキニル基、 1以上の Rdで置換されていてもよい C C ァラルキル基、ハロゲン原
7 14
子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rd
1 6
で置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へテ ロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、メルカプ ト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置
1 6
換されていてもよい C -Cアルキルスルフィエル基、 1以上の Rcで置換されていても
1 6
よい C -Cアルキルスルホニル基、—NRiRj、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1 6
-Cアルキルカルボニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6 1 6 カルボニル基、 C Cアルキレンジォキシ基、ヘテロシクリル基、およびへテロシクリ
1 3
ルォキシ基から選択され；
Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の
1 6
Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（C -Cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Rdは、それぞれ独立に、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキル基、 C C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（c - cアルキル）ァミノ基から選択され； Reは、水素原子、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上
1 6
の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、または 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/ヽ ヘテロァリール基であり；
Rf、 Rg、および Riは、それぞれ独立に、水素原子または 1以上の Rcで置換されて いてもよい C Cアルキル基であり；
1 6
Rhおよび Rjは、それぞれ独立に、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキノレ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルカルボニル基、 1以
1 6
上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリーノレ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコ
1 6 キシカルボニル基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスル
1 6
ホニル基であり、 Reと Rf、 Rgと Rh、および Riと Rjはそれらが結合する窒素原子と一 緒になって、 4〜7員へテロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
式 (IV)で表される化合物：
[化 9]
Figure imgf000103_0001
[式中、 nは 1および 2から選択される整数であり；
Ar1は、 1以上の Rbで置換されていてもよぐ縮合していてもよい芳香族炭素環また は芳香族へテロ環であり；
Rbは、それぞれ独立して、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基
1 6
、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rcで置換さ れていてもよい C -Cアルケニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -C了
2 6 2 6 ルキニノレ基、 1以上の Rdで置換されていてもよい C -C ァラルキル基、ハロゲン原
7 14
子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rd
1 6
で置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へテ ロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、メルカプ ト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置
1 6
換されていてもよい C -Cアルキルスルフィエル基、 1以上の Rcで置換されていても
1 6
よい C -Cアルキルスルホニル基、—NRiRj、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1 6
-Cアルキルカルボニル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6 1 6 カルボニル基、 C Cアルキレンジォキシ基、ヘテロシクリル基、およびへテロシクリ
1 3
ルォキシ基から選択され；
Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ 基、 C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の
1 6
Rdで置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（C -Cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Rdは、それぞれ独立して、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C Cァ
1 6 ルキル基、 C C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 C—Cァノレキノレアミノ基、およびジ（c - cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6 1 6
Riは、水素原子または 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基であ
1 6
り；
Rjは、それぞれ独立に、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基
1 6
、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基、 1以上の Rdで
1 6
置換されてレ、てもよ!/、ァリール基、 1以上の Rdで置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリー ル基、力ルバモイル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシカルボ
1 6
ニル基、または、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルホニル基
1 6
であり、 Riと Rjはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形 成してあよく；
Wは o zまたはハロゲン原子であり；
Zは、水素原子、ァシル基またはべンジル基であり；
P P2、 P3、および P4は、それぞれ独立に水素原子、ァシル基またはベンジル基か ら選択される]。
[7] 請求項;!〜 5のいずれか 1項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれ らの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
[8] Na+ グルコース共輸送体阻害剤として使用される、請求項 7に記載の医薬組成物
〇
[9] 糖尿病 (インスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（2 型糖尿病）を含む）、高血糖症、糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療 のために使用される、請求項 7に記載の医薬組成物。
[10] 請求項;!〜 5に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に 許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病、高血糖症に起因 する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法。
PCT/JP2007/069933 2006-10-13 2007-10-12 Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète WO2008044762A1 (fr)

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