WO2008026564A1 - Dérivés d'urée - Google Patents

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WO2008026564A1
WO2008026564A1 PCT/JP2007/066607 JP2007066607W WO2008026564A1 WO 2008026564 A1 WO2008026564 A1 WO 2008026564A1 JP 2007066607 W JP2007066607 W JP 2007066607W WO 2008026564 A1 WO2008026564 A1 WO 2008026564A1
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Toshisada Yano
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an NPY Y5 receptor antagonistic activity and useful as a pharmaceutical, particularly as an anti-obesity drug.
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY is a peptide consisting of 36 amino acid residues and was isolated from pig brain in 1982. NPY is widely distributed in the central nervous system and terminal tissues of humans and animals.
  • NPY has been found to have feeding, anticonvulsant, learning promoting, anti-anxiety, anti-stress, etc. in the central nervous system. Furthermore, it may be deeply involved in central nervous system diseases such as depression, Alzheimer-type dementia, and Parkinson's disease. In peripheral tissues, NPY causes contraction of smooth muscles such as blood vessels and myocardium, and is thought to be involved in cardiovascular disorders. Furthermore, it is known to be involved in metabolic diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities (see Non-Patent Document 1). Therefore, an NPY receptor antagonist may be a preventive or therapeutic agent for various diseases involving the NPY receptor as described above.
  • Urea derivatives having a structure similar to that of the compound according to the present invention and having NPY-5 receptor antagonistic activity are described in Patent Documents;! To 4, but are substituted with benzoxazolinone as in the present compound.
  • the urea derivatives made are not disclosed.
  • Patent Documents 5 to 7 disclose urea dielectrics.
  • Patent Document 5 includes ⁇ — (3,4—dihydro—3—0X0—2 ⁇ —1,, 4—b enzoxazin—o—yl) —N— [2— [ethyl-methylphenyl) amino] ethyl] -urea, Patent Document 6 ⁇ ⁇ ( ⁇ ⁇ ⁇ — [3— (diethylamino) propyl] — N'— (2, 3— dihydro ⁇ 2 ⁇ oxo ⁇ 1 H— benzimidaz ol-5 -yl)- Urea, Patent Document 7 describes N 1, N "-1, 6-hexane diylbis [N '-(2,3-dihy dro-2-oxo-6-benzoxazolyl)]-urea. In those documents, NPY Y5 receptor antagonism is described.
  • Non-Patent Document 1 Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153 (1994)
  • Non-Patent Document 2 Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372 (1997)
  • Non-Patent Document 3 P mark tides, Vol.18, 445 (1997)
  • Patent Document 1 International Publication No. 01/037826 Pamphlet
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-122865 Pamphlet
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 02/022592
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 02/049648
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 05/103018
  • Patent Document 6 JP 03/096056 pamphlet
  • Patent Document 7 EP45892 pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent NPY Y5 receptor antagonistic action.
  • the present invention provides the following.
  • Z is O or NR 7 ,
  • Hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, substituted May be substituted, may be substituted heteroaryl, may be substituted heterocycle, may be substituted amino, may be substituted, may be! /, Alkoxy or may be substituted! /, Moly! / Naroleoxy (where X is —S (O) m—R 4 , R 4 is not hydrogen),
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkyl or substituted! /, May! /, And acyl.
  • n 1 or 2
  • n 0 or 1
  • R 6 is as defined in (1) above, the compound according to (1) or (2) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 4 is substituted! /, May! /, Alkyl or substituted! /, May! /, Cycloalkyl, the compound according to (7), and a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a solvate thereof. (9)
  • R 3 is substituted! /, May! /, Alkyl,! / Of any of the above (;!) To (11), a compound according to any one, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or them Solvates.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound (1) to (; 13), a compound according to any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (; 13), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is an antifeedant or an anti-obesity agent.
  • Prevention of a disease involving NPY Y5 which comprises administering the compound V, any one of the above (1) to (; 13), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Or treatment method.
  • R 1 is as defined in the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound of the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonism
  • the compound of the present invention is a pharmaceutical, particularly a disease involving NPY Y5, eating disorder, obesity, anorexia nervosa, sexual disorder, reproduction
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly preferred are fluorine and chlorine.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having from 10 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Examples include sec-butyl, t ert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, n-hexynole, isohexinole, n-heptyl, n-octyl, n-noel, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropylinole, n-butynole, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n_pentinole, isopentinole , Neopentyl, n-hexyl, isohexyl.
  • Alkyl in R 3 is preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and most preferably
  • Alkyl in R 4 is preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 7 carbon atoms, most preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl. , 3-pentyl, cycloalkyl. Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • Alkyl in other cases preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably carbon numbers;! To 6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropinole, cyclof, chinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclo Examples include octyl, a bridged cyclic hydrocarbon group, and a spiro hydrocarbon group. Preferable examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group.
  • a "bridged cyclic hydrocarbon group” is formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. Includes groups. Specifically, bicyclo [2 ⁇ 1.0] pentyl, bicyclo [2 ⁇ 2.1] heptyl, bicyclo [2 ⁇ 2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2 .1.0] heptyl and the like.
  • a "spiro hydrocarbon group” is a structure in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Includes groups formed by removing one hydrogen from a ring. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • Halogenated alkyl includes alkyl substituted with one or more halogen atoms.
  • the alkyl part and the halogen part are the same as described above.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”. -Propenyl, 2-propenyl, 1-butyl, 2-butyl, 3-butul, 1,3-butagenyl, 3-methyl-2-butul and the like.
  • Cycloalkenyl means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropeninole, cyclobuteninole, cyclopenteninole, cyclohexenole, and cycloheptyl. Cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexenyl are preferred. Cycloalkenyl includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethul, propynyl, Examples include butcher and the like.
  • “0023” means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group
  • Heteroaryl means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring and may be any substitutable atom derived from a 5 to 8 membered aromatic ring. Means a group which may have a bond at the position.
  • the fused aromatic heterocyclic group has an oxygen atom, a sulfur atom, and / or a nitrogen atom in the ring;! To 4 5-membered aromatic rings that may contain;!
  • Heteroaryl includes, for example, furyl (eg, 2-furyl, 3 furyl), cenyl (eg, 2 cenyl, 3 chenyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl), imidazolyl (eg: 1 imidazolyl, 2 imidazolinole, 4 imidazolyl), pyrazolyl (eg 1 pyrazo 'linole, 3 pyrazo' linole, 4 pyrazo 'linole), ⁇ rizo' linole Columns: 1, 2, 4 ⁇ lyso 'one nore 1 , 1, 2, 4 ⁇ !; Zonole 3-inole, 1, 2, 4 HJ Zonole
  • Heterocycle means an oxygen atom, a sulfur atom, and / or a nitrogen atom in the ring; it may contain V to V, and may have a bond at any substitutable position.
  • V, even V means a non-aromatic bicyclic group.
  • such a non-aromatic heterocyclic group may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms! /, And a cycloalkane (preferably a 5- to 6-membered ring! /) May be used.
  • the benzene ring may be condensed. If it is non-aromatic, it may be saturated or unsaturated. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • alkyl part of “alkoxy”, “alkoxycarbonyl”, “alkylsulfonyl”, “alkylcarbonyl” and “alkylthio” means the above “alkyl”.
  • aryl moiety of "aryloxy”, “aryloxycarbonyl”, “arylsulfonyl”, “arylcarbonyl” and “arylthio” means the above "aryl”.
  • heteroaryl part of “heteroarylcarbonyl”, “heteroarylsulfonyl” and “heteroaryloxycarbonyl” means the above “heteroaryl”.
  • heterocycle carbonyl means the above “heterocycle”.
  • Acyl refers to formyl, substituted! /, May! /, Alkylcarbonyl, substituted! /, Optionally alkenylcarbonyl, optionally substituted cycloalkylcarbonyl, substituted May be! / ⁇ Cycloalkenylcarbonyl, substituted! /, May! / Aryl carbonate, optionally substituted heteroarylcarbonyl, optionally substituted heterocycle Means carbonyl.
  • Alkyl means the above “alkyl” in which the above “aryl” is substituted by !-3.
  • Alkylene includes a divalent group of 1 to 6 consecutive methylenes, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene.
  • alkylene part of “alkylenedioxy” is the same as the above “alkylene”, preferably methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • Alkenylene includes a divalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and at least one of carbon-carbon bonds is a double bond.
  • Cycloalkylene is a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “cycloalkyl”.
  • the "cycloalkeneylene” includes a group having at least one double bond in the ring of the cycloalkylene.
  • “Arylene” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “aryl”.
  • Heterocycle diyl includes the above “heterocycle” force and divalent groups formed by removing one hydrogen atom.
  • Preferred are piperidine dil, piperazine dil, pyridine dil, pyrimidine dil, pyrazine dil, pyrrolidine dil or pyrrole dil, and more
  • the "heteroarylene” includes those having the aromatic attribute among the above-mentioned “heterocycle diles”. Specifically, pyrrole dil, imidazole dil, pyrazole dil, pyridin dil, pyridazine dil, pyrimidine dil, pyrazine dil, triazole dil, Examples thereof include triazine diyl, isoxazole dill, oxazole dill, oxadiazole dil, isothiazole dil, thiazole dil, thiadiazole dil, frangil dil and thiofen dil.
  • alkyl eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl
  • Alkenyl eg, buyl
  • alkynyl eg, etul
  • cycloalkyl eg, cyclopropinole
  • cycloalkenyl eg, cyclopropenole
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • alkoxy halide Ex: OCF
  • alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl
  • nitro, nitroso optionally substituted amino
  • alkylamino eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino
  • isylamino Example: Benzylamino with acetylamino
  • aralkylamino eg, benzylamino, tritylamino
  • hydroxyamino alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, force rubamolinoreamino, heterocyclecarbonylamino, allylsulfonylamino
  • Azide aryl (eg phenyl), aralkyl (eg benzyl), sheared isocyanar , Thiocyanato, isothiocyanato, mercapto, al
  • Sulfamoyl '' include anorequinole, alkenyl, allyl, heteroaryl, alkylcarbonyl, allyrenoreponinole, heteroarylcarbonyl, heterocyclecarbonyl, Alkoxy power Norebonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocycloxycarbonyl, sulfamoyl, alkylsulfonyl, rubamoyl, cyclonoquinolesnorehoninore, arenoresnorehoninore, heteroarino Resnolehoninole, heterocyclylsulfonyl, isacyl, hydroxy, sulfinyl, etc. .
  • the compound according to the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt capable of producing each compound.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citrate; Examples include salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
  • the compound according to the present invention includes its solvate and is directed to the compound (I).
  • One molecule of the compound according to the present invention may be coordinated with an arbitrary number of water molecules.
  • the compound (I) according to the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.) .
  • the compound (I) according to the present invention has a double bond, the case where E form and Z form can exist is included.
  • Y contains cycloalkylene, both cis- and trans-forms are included. The trans form is preferred.
  • Compound (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • the meaning of each symbol is synonymous with the group described in (1) above.
  • Extraction and purification can be done in the usual organic chemistry experiments.
  • Hal is halogen, and other symbols are as defined above, and the compound represented by the formula (III 1) is a compound derived from a known compound by a conventional method, which may be a known compound. You may use things.)
  • the reaction includes N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated carbonization.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • halogenated carbonization e.g., N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated carbonization.
  • Hydrogens eg, dichloromethane, black mouth form, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dialkyl
  • Sun 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • ketones eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohol Eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and sodium hydroxide), metal carbonates (eg, Sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethyla) Min, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.) and pyridine.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and sodium hydroxide
  • metal carbonates eg, Sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxid
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, etc.
  • N-dimethylformamide e.g., N-dimethylformamide
  • metal hydrides eg, hydrogen
  • R 3 -Hal present using metal alkoxide (eg sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), metal carbonate (eg sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) You can do it below. 30 ⁇ ; The reaction may be carried out at 110 ° C for 0.5 to 24 hours.
  • the reaction may be carried out in a suitable solvent using a catalyst under a hydrogen stream at normal pressure or under pressure.
  • the solvent the same solvent as described in the first step can be used.
  • the catalyst include palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, noradium / alumina, noradium / barium carbonate, noradium / barium sulfate, and noradium / calcium carbonate.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • catalyst / radium / carbon are preferred.
  • And may be reacted at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours under a hydrogen stream under normal pressure or under pressure.
  • a compound represented by the formula (III 3) is reacted with a compound represented by the formula (III 4) to give a formula (III”.
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent e.g, dichloromethane, black mouth form, etc.
  • organic amines e.g, triethylamine, propinole m chinolemine, DBU, 2, 6 --20 to 50.
  • C. 0. What is necessary is just to make it react for 5 to 24 hours.
  • Hal is a halogen
  • Boc is a t-butoxycarbonyl group
  • other symbols are as defined above
  • the compound represented by the formula (III 6) may be a known compound or a known compound may be used. You can also use compounds derived by conventional methods V.)
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of a base and X-Hal.
  • a suitable solvent in the presence of a base and X-Hal.
  • the same solvent and base as described in the first step can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • organic amines eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.
  • X-Hal may be reacted at 50-50 ° C for 0.5-24 hours.
  • the reaction may be performed in an appropriate solvent under acidic conditions. It is possible to use the same solvent as described in the first step.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, Tilether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, methylol acetate, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • trifluoroacetic acid may be used and reacted at 20-50 ° C for 0.5-24 hours.
  • the resulting compound can be obtained as a salt or neutralized to obtain a free form.
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent e.g., halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) are used as the solvent, and organic amines (eg, triethylamine, diisopropylpropylamine, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.) are used as the base,
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • organic amines eg, triethylamine, diisopropylpropylamine, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.
  • the reaction may be carried out at 20-50 ° C for 0.5-24 hours.
  • the compounds represented by 10) and (III 11) may be known compounds, or compounds derived from known compounds by conventional methods! /.
  • Step 10 a compound represented by the formula (I 5) is produced by reacting a compound represented by the formula (III 12) with a compound represented by the formula (III 13).
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of DPPA and a base.
  • a suitable solvent e.g., an aromatic hydrocarbon (eg, toluene, benzene, xylene, etc.) is used as the solvent, and an organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.) is used as the base.
  • the reaction may be carried out in the presence of DPP A at 20 to; 110 ° C for 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by (III 14) may be a known compound, or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • the compound represented by the formula (III 5) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method V. )
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent e.g., halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) are used as the solvent, and organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.) are used as the base,
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • organic amines eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.
  • the reaction may be carried out at 20-50 ° C for 0.5-24 hours.
  • the compound represented by the formula (III 17) is produced by deprotecting the Boc group of the compound represented by the formula (III 16).
  • the reaction may be performed in an appropriate solvent under acidic conditions. It is possible to use the same solvent as described in the first step.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, methylol acetate, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol and the like
  • hydrochloric acid or trifluoroacetic acid as the acid catalyst may be reacted at 20 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound can be obtained as a salt or neutralized to obtain a free form.
  • the reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent e.g., halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) are used as the solvent, and organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.) are used as the base,
  • organic amines eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6 lutidine, pyridine, etc.
  • the reaction may be carried out at 20-50 ° C for 0.5-24 hours.
  • the following compounds are particularly useful as intermediates for the compounds of the present invention.
  • R 1 is as defined in the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 1 is as defined in the above (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 1 in the above (1), in particular, hydrogen, carboxy, hydroxy, nitro, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted amino-substituted may be substituted. Alkoxy is preferred.
  • All of the compounds according to the present invention have NPY Y5 receptor antagonistic activity, but particularly preferred compounds include the following compounds.
  • Z is as single O NR 7 is.
  • O is preferable.
  • R 1 is hydrogen, carboxy, hydroxy, nitro, halogen, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, Examples thereof include an optionally substituted heterocycle, an optionally substituted amino, an optionally substituted alkoxy, and an optionally substituted aryloxy.
  • R 1 is preferably hydrogen, carboxy, hydroxy, nitro, halogen, optionally substituted alkyl, or optionally substituted amide-substituted anoloxy.
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, substituted! /, May! /, Alkyl, substituted! /, May! /, Alkenyl, optionally substituted alkynyl, substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl, substituted May be substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle, optionally substituted amino, substituted les, may be, alkoxy or substituted! /, May! / Aryloxy (However, when X is —S ( ⁇ ) m—R 4 , R 4 is not hydrogen).
  • R 4 is preferably an optionally substituted alkyl or an optionally substituted cycloalkyl.
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkyl, or optionally substituted acyl.
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, substituted! /, May ! /, Or alkyl.
  • n 1 or 2. In particular, m is preferably 2.
  • n may be 0 or 1. In particular, n is preferably 0.
  • p may be 0-6. In particular, p is preferably 4.
  • the NPY Y5 receptor antagonist of the present invention is effective for the effective action on all diseases related to NPY Y5, particularly for the prevention and / or treatment of obesity and the suppression of feeding. It is also effective for the prevention and / or treatment of diseases that are obesity S risk factors such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and acute coronary syndrome.
  • the NPY Y5 receptor antagonist of the present invention may be used in combination with other drugs for the above diseases, or may be used as a combination with other drugs for the above diseases.
  • the NPY Y5 receptor antagonist of the present invention has a high affinity for NPY Y1 and Y2 receptors with low Y5 receptor selectivity. NPY induces persistent defect contraction in the periphery, but this action is mainly mediated by the Y1 receptor. Since the Y5 receptor is not involved in such an action at all, it is considered that the Y5 receptor can be suitably used as a safe pharmaceutical with a low possibility of inducing side effects based on peripheral vasoconstriction.
  • the NPY Y5 receptor antagonist suppresses food intake and exhibits an anti-obesity effect. For this reason, it is central to the side effects such as indigestion that are seen in drugs that exhibit anti-obesity effects by inhibiting digestion and absorption, and the antidepressant action such as serotonin transporter inhibitors that exhibit anti-obesity effects.
  • side effects such as indigestion that are seen in drugs that exhibit anti-obesity effects by inhibiting digestion and absorption
  • the antidepressant action such as serotonin transporter inhibitors that exhibit anti-obesity effects.
  • One of the features of this drug is that it does not cause side effects.
  • the compound according to the present invention when administered as an anti-obesity agent or an antifeedant, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration is tablets according to conventional methods May be prepared and administered in a commonly used dosage form such as granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals.
  • any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorption agents, and inhalants can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • An effective amount of the compound according to the present invention is mixed with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form as necessary. It can be used as a pharmaceutical preparation. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form as necessary. It can be used as a pharmaceutical preparation. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • the excipient is lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose
  • the binder is methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin or Polyburpyrrolidone etc.
  • disintegrating agents such as canolepoxymethinoresenorelose, canolepoximethinorescenellose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate, etc.
  • Lubricants include talc, stearic acid Examples include magnesium or macrogol.
  • cacao butter, macrogonore or methyl cell mouth can be used.
  • a solubilizing agent, suspending agent, emulsifying agent, stabilizing agent, preservative, isotonic agent, etc. that are usually used are added as appropriate.
  • a flavoring agent, fragrance or the like may be added.
  • the dose of the compound according to the present invention as an anti-obesity agent or anti-feeding agent is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. S, when administered orally to adults, it is usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably within the range of 0.;! To 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, the force varies greatly depending on the administration route. Usually 0.005 to 10 mg / kg / ⁇ , preferably (or 0.01 to 1 mg / kg / ⁇ . The administration may be divided into 1 to several times.
  • 6-nitrobenzoxazole-2 (3H) _one 1 (15 g, 83.28 mmol) was dissolved in DMF (200 mL) and stirred at room temperature with potassium carbonate (23.02 g, 166 mmol), 2-bromopropane (10.2 mL, 108 mmol) was added. Thereafter, the mixture was heated and stirred at 90 ° C for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. After washing with water, it was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was removed under reduced pressure to obtain a solid crude product.
  • the product 2 was obtained by washing with diisopropyl ether (16.2 g, yield 88%).
  • the obtained nitro compound 2 (16 g, 72 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (200 mL) -dioxane (200 mL), 10% palladium carbon (5.0 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours.
  • the catalyst was removed by filtration, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain amine 3 (14.2 g, yield 99%).
  • the obtained amine compound 3 (4.2 g, 21.85 mmol) was dissolved in dichloromethane (60 mL) and stirred at 0 ° C while pyridine (3.45 g, 43.70 mmol), 4-nitrophenyl chloroformate (4.4 g, 21.85). mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 6 hours. Diisopropyl ether (200 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the target compound 4 (9.2 g, yield 89%).
  • the starting carboxylic acid 5 (520 mg, 2.19 mmol) and DPPA (0.47 m, 2.19 mmol) were dissolved in toluene (8 mL), and triethylamine (0.31 mL, 2.19 mmol) was added with stirring at room temperature. Thereafter, the mixture was stirred at 90 ° C for 3 hours and 30 minutes. After the temperature was lowered to room temperature, a solution of ammine 3 (350 mg, 1.82 mmol) in methylene chloride (8 mL) was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at 65 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. Purification by silica gel column chromatography gave II-11 (620 mg, 80% yield).
  • Amine II—18 (400 mg, 1.08 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methylene chloride (8 mL) -THF (8 mL) and stirred at 0 ° C. Triethylamine (0.76 mL, 5.40 mmol), cyclopropylsulfonyl chloride ( 0.23 g, 1.62 mmol) was added. Warmed to room temperature and stirred for 22 hours . After removing the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained product was recrystallized from isopropyl alcohol-methanol to obtain II 19 (360 mg, yield 76
  • LC MS liquid chromatography mass spectrometry
  • Elution was measured by applying a linear gradient of acetonitrile concentration (10% to 100% / 3 min) at a flow rate of 3 ⁇ OmL / min.
  • Z.09990 / .00Zdf / X3d ZL t9S9 correct 00 ⁇ OAV 2, R 2 - -2, Z- one 2, R 3 - -2,0), (X- -20, Y- -7 -2, R 2 - -2, Z- -2, R 3 - - 2,1) Z X-20, Y-7, R
  • the cDNA sequence encoding the human NPY Y5 receptor was cloned into the expression vector pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957).
  • the obtained expression vector was transfected into the host cell CHO using LipofectAMINE reagent (trademark, Gibco BRL) according to the instruction manual to obtain NPY Y5 receptor stably expressing cells.
  • Membrane preparations prepared from CHO cells expressing the NPY Y5 receptor were prepared together with the compound according to the present invention and 30,000 cpm of [ 12 3 ⁇ 4 peptide YY (final concentration 60 pM: manufactured by Amersham). Incubate at 25 ° C for 2 hours in Atsy buffer solution (20 mM HEPES-Hanks buffer solution containing 0.1% bovine serum albumin, pH 7.4). And filtered. After washing with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined with a gamma counter.
  • Nonspecific binding was measured in the presence of 200 nM peptide YY, and the 50% inhibitory concentration of the test compound for specific peptide YY binding was determined (in IC) [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090 -2096 (1992)
  • the compound according to the present invention inhibited the binding of peptide YY (similar to NPY) to the NPY Y5 receptor. That is, this compound showed affinity for NPY Y5 receptor
  • Test Example 2 Under ether anesthesia, male C57BL / 6J mice (12-14 weeks old, 25_30 g) were incised through the midline from the outer occipital crest to the back of the nose to expose the upper skull. A hole with a diameter of about lmm was drilled using an electric drill at a position about 1 mm backward from the exposed part bregma toward 1 ambda and about 1 mm to the left from the midline. After anesthesia, mice were forcibly orally administered a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) aqueous solution or a test substance suspended in this aqueous solution.
  • a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • NPY Y5 receptor-specific agonist [cPP 1 - 7, NP Y 19 - 23, Ala 31, Aib 32, Gln 34] -hPancreatic Polypeptide: Tocris Co.) 0 ⁇ lnmol were injected using a force Nyure than the head opening provided above .
  • the food intake of mice was measured 2 hours and 4 hours after the injection, and the difference in food intake between the 0.5% hydroxymethylcellulose solution administration group and the test substance administration group was investigated.
  • food intake was significantly reduced by 52 to 85% compared to when 0.5% hydroxypropylmethylcellulose was administered.
  • the compound according to the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonism. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as an antiobesity agent and an antifeedant.

Description

明 細 書
ゥレア誘導体
技術分野
[0001] 本発明は NPY Y5受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新 規化合物に関する。
背景技術
[0002] ニューロペプチド Y (以下、 NPYとする）は 36個のアミノ酸残基からなるペプチドで 、 1982年に豚の脳から分離された。 NPYはヒトおよび動物の中枢神経系および末 梢組織に広く分布している。
[0003] これまでの報告において、 NPYは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣 作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明してお り、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深 く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、 NPYは血管等の平滑筋 や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さら には肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られ ている（非特許文献 1参照）。従って、 NPY受容体拮抗剤は上記のような NPY受容 体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
[0004] NPY受容体には、現在までに Yl、 Υ2、 Υ3、 Υ4、 Υ5および Υ6のサブタイプが発 見されている（非特許文献 2参照）。 Υ5受容体は少なくとも摂食機能に関与しており 、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献 3参照）。
[0005] 本発明に係る化合物と類似構造を有し、 NPY Υ5受容体拮抗作用を有するゥレア 誘導体が特許文献;!〜 4に記載されているが、本発明化合物のようにべンゾォキサゾ リノンで置換されたゥレア誘導体は開示されていない。特許文献 5から 7にはゥレア誘 導体が開示されている。特許文献 5には、 Ν— (3,4— dihydro— 3— 0X0— 2Η— 1 ,4— b enzoxazin— o—yl)— N — [2— [ethyl ― methylphenyl)amino] ethyl]― urea、特許文献 6 ίこ (ま、 Ν— [3— (diethylamino)propyl]— N'— (2， 3— dihydro― 2~oxo― 1 H— benzimidaz ol - 5 -yl) - urea,特許文献 7には、 N , N " - 1 , 6-hexane diylbis [N ' - (2 , 3 - dihy dro - 2 -oxo-6 - benzoxazolyl)]— ureaが記載されている。しかし、それらの文献には、 NPY Y5受容 体拮抗作用につレ、ては記載されてレ、なレ、。
[0006] 非特許文献 1： Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
非特許文献 2 : Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
非特許文献 3 : P印 tides, Vol.18, 445(1997)
特許文献 1：国際公開第 01/037826号パンフレット
特許文献 2 :特開 2001— 122865号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 02/022592号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 02/049648号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 05/103018号パンフレット
特許文献 6：特開 03/096056号パンフレット
特許文献 7： EP45892号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、優れた NPY Y5受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供 することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明は、以下のものを提供する。
(1)
式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xは
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル 、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換され ていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていて もよいァミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカル ボニル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ カルボニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァリールチ ォ、 S (0) m— R4、— C ( = 0) R4、— C ( = S) NR4R5または— C ( = 0) NR4R5であ り、
Yは
[化 2]
Figure imgf000005_0001
であり、
Zは O または NR7 であり、
R1は
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シァ入メルカプト、置換されていても よいァノレキノレ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換 されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていても よいへテロサイクル、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいアルコキシ、 置換されてレ、てもよ!/、アルコキシカルボニル、置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ、 置換されてレ、てもよ!/、ァリールォキシカルボニル、置換されて!/、てもよ!/、アルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいカノレバモイル、置換さ れて!/、てもよ!/、チォ力ルバモイル、置換されて!/、てもよ!/、ァシルまたは置換されて!/ヽ てもよ!/ヽスルファモイルであり、
R4は
水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて いてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ヘテロァリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァミノ、 置換されてレ、てもよ!/、アルコキシまたは置換されて!/、てもよ!/ヽァリールォキシであり（ ただし、 Xが— S (O) m— R4である場合、 R4は水素ではない）、
R2、 R3、 R5、 R6および R7は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアル キルまたは置換されて!/、てもよ!/、ァシルであり、
mは 1または 2であり、
nは 0または 1であり、
pは 0〜6である）
で示される基である化合物（ただし、
N—（3,4— dihydro— 3— oxo— 2H— 1，4— benzoxazin— 6— yl)— N'— [2— [ethyl(3 - methy lphenyOamino] ethyl]— urea
N— [3— (diethylamino)propyl]— N'— (2， 3— dihydro— 2— oxo— 1 H— benzimidazol― 5— yl)— ureaおよび
Ν,Ν —1,6— hexanediylbis [Ν'— (2,3— dihydro— 2— oxo— 6— benzoxazolyl)]― urea を除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(2)
式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000006_0001
が式 (II) :
[化 4]
Figure imgf000007_0001
である、前記（1)の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
(3)
Yが
[化 5]
Figure imgf000007_0002
よ
である (ここで R6は前記（1)と同義）、前記（1)または（2)記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(4)
R6が水素または置換されていてもよいアルキルである、前記（3)記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5)
Zがー O—である、前記（1)〜（4)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
(6)
nが 0である、前記（1)〜（5)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物。 Xが一 S (〇）m— R4 (ここで mは 2である）、 C ( =〇）R4 C ( = S) NR4R5または一 C ( = 0) NR4R5である（ここで R4および R5は前記（1)と同義）、前記（1) （6)のいず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8)
R4が置換されて!/、てもよ!/、アルキルまたは置換されて!/、てもよ!/、シクロアルキルであ る、前記（7)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (9)
R5が水素または置換されていてもよいアルキルである、前記（7)記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(10)
R1が水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである、前記（1)〜（9)の V、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (11)
R2が水素である、前記（1)〜（； 10)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
(12)
R3が置換されて!/、てもよ!/、アルキルである、前記（；！）〜（11)の!/、ずれかに記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(13)
R3がイソプロピルである、前記（12)記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
(14)
前記（1)〜（； 13)の V、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(15)
NPY Y5受容体拮抗作用を有する、前記（14)記載の医薬組成物。 摂食抑制剤または抗肥満薬である、前記（1)〜（； 13)のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(17)
前記（1)〜（； 13)の V、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を投与することを特徴とする、 NPY Y5の関与する疾患の予防または 治療方法。
(18)
NPY Y5受容体の関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（1)〜（； 13)のい ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。 (19)
式 (V) :
[化 6]
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1は前記（1)と同義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
発明の効果
[0009] 本発明の化合物は NPY Y5受容体拮抗作用を示し、本発明化合物は、医薬品、 特に、 NPY Y5の関与する疾患、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害 、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害、肥満 カ^スクファクタ一となる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠 症候群等の治療および/または予防のための医薬として非常に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単 独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になつて使用されている場合も、 同一の意義を有する。 [0011] 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩 素が好ましい。
[0012] 「アルキル」とは、炭素数;!〜 10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例え ば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t ert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 n-へキシノレ、イソへキシノレ、 n -ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノエル、 n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1 〜6または 1〜4個のアルキルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロ ピノレ、 n-ブチノレ、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n_ペンチノレ、イソペンチノレ、 ネオペンチル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
[0013] R3における「アルキル」は好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭素数 1〜4、最
[0014] R4における「アルキル」は好ましくは炭素数 1〜10、さらに好ましくは炭素数 1〜7、 最も好ましくはメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 3—ペンチル、シクロアルキルである。シクロアルキルとしては、シクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルが好ましい。
[0015] その他の場合における「アルキル」は好ましくは炭素数 1〜10、さらに好ましくは炭 素数;!〜 6である。
[0016] 「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜； 15の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シク 口プロピノレ、シクロフ、、チノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロ ォクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、橋かけ環式炭化水 素基が挙げられる。
[0017] 「橋かけ環式炭化水素基」とは、 2つ以上の環が 2個またはそれ以上の原子を共有し ている炭素数 5〜8の脂肪族環から水素を 1つ除いてできる基を包含する。具体的に はビシクロ [2· 1. 0]ペンチル、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2· 2. 2]オタ チルおよびビシクロ [3. 2. 1]オタチル、トリシクロ [2. 2. 1. 0]ヘプチルなどが挙げら れる。
[0018] 「スピロ炭化水素基」とは、 2つの炭化水素環が 1個の炭素原子を共有して構成され ている環から水素を 1つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ [3. 4]ォクチ ルなどが挙げられる。
[0019] 「ハロゲン化アルキル」とは、 1以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを包含する 。アルキル部分およびハロゲン部分は上記と同様である。
[0020] 「ァルケニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビュル、 1-プロぺニル 、 2-プロぺニル、 1-ブテュル、 2-ブテュル、 3-ブテュル、 1,3-ブタジェニル、 3-メチル -2-ブテュル等が挙げられる。
[0021] 「シクロアルケニル」は、炭素数 3〜7個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し 、例えば、シクロプロぺニノレ、シクロブテニノレ、シクロペンテニノレ、シクロへキセニノレ、 シクロヘプテュルが挙げられ、好ましくはシクロプロぺニル、シクロブテュル、シクロぺ ンテュル、シクロへキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有 する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
[0022] 「アルキニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、ェチュル、プロピニル 、ブチュル等が挙げられる。
[0023] 「ァ y—ル」とは、単環芳香族炭化水素基 (例:フエニル)及び多環芳香族炭化水素基
(例： 1 ナフチノレ、 2 ナフチノレ、 1 アントリノレ、 2 アントリノレ、 9 アントリノレ、 1 フエナントリル、 2 フエナントリノレ、 3 フエナントリノレ、 4 フエナントリノレ、 9 フエナ ントリル等）を意味する。好ましくは、フエニル又はナフチル（1 ナフチル、 2—ナフチ ル）が挙げられる。
[0024] 「ヘテロァリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を 環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意 の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素 原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に;!〜 4個含んでいてもよい 5〜8員 の芳香環が、；!〜 4個の 5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ 環と縮合して V、る、置換可能な任意の位置に結合手を有して V、てもよ!/、基を意味す 「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例： 2—フリル、 3 フリル）、チェニル（例： 2 チェニル、 3 チェニル）、ピロリル（例： 1—ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、 イミダゾリル（例： 1 イミダゾリル、 2 イミダゾリノレ、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル（例： 1 ピラゾ 'リノレ、 3 ピラゾ 'リノレ、 4 ピラゾ 'リノレ）、卜リ ゾ 'リノレ 列： 1 , 2, 4 卜リ ゾ '一 ノレ 1ーィノレ、 1 , 2, 4 卜!; ゾーノレ 3—ィノレ、 1 , 2, 4 HJ ゾーノレ 4ーィノレ）、 テトラゾリル（例： 1ーテトラゾリル、 2 テトラゾリル、 5 テトラゾリル）、ォキサゾリル（例 : 2 ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5 ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例： 3 イソ キサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5 イソキサゾリル）、チアゾリル（例： 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5—チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例： 3—イソチアゾリ ノレ、 4 イソチアゾリル、 5 イソチアゾリル）、ピリジル（例： 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピリダジニル（例： 3—ピリダジニル、 4 ピリダジニル）、ピリミジニル（ 例： 2 ピリミジニノレ、 4 ピリミジニノレ、 5 ピリミジニル）、フラザニル（例： 3 フラザ ニル）、ピラジュノレ（例： 2—ピラジュル）、ォキサジァゾリノレ（例： 1 , 3, 4—ォキサジァ ゾールー 2 ィル）、ベンゾフリル（例： 2 べンゾ [b]フリル、 3 べンゾ [b]フリル、 4 一べンゾ [b]フリル、 5—べンゾ [b]フリル、 6—べンゾ [b]フリル、 7—べンゾ [b]フリル )、ベンゾチェニル（例： 2 べンゾ [b]チェニル、 3 べンゾ [b]チェニル、 4一べンゾ [b]チェニル、 5—べンゾ [b]チェニル、 6—べンゾ [b]チェニル、 7—べンゾ [b]チェ ニル）、ベンズイミダゾリル（例： 1一べンゾイミダゾリル、 2—べンゾイミダゾリル、 4一べ ンゾイミダゾリル、 5—べンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、ベン ゾチアゾール、キノキサリル（例： 2 キノキサリニル、 5 キノキサリニル、 6 キノキサ リニル）、シンノリニル（例： 3—シンノリニル、 4—シンノリニル、 5—シンノリニル、 6—シ ンノリニル、 7 シンノリニル、 8 シンノリ二ル）、キナゾリル（例： 2 キナゾリニル、 4 ーキナゾリニル、 5—キナゾリニル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリ 二ノレ）、キノリノレ（ί列： 2 キノリノレ、 3 キノリノレ、 4ーキノリノレ、 5 キノリノレ、 6 キノリノレ 、 7 キノリル、 8 キノリル）、フタラジュル（例： 1 フタラジュル、 5 フタラジュル、 6 —フタラジュル）、イソキノリル（例： 1—イソキノリル、 3—イソキノリノレ、 4—イソキノリル 、 5—イソキノリノレ、 6—イソキノリル、 7—イソキノリノレ、 8—イソキノリル）、プリル、プテリ ジニル（例：2 プテリジニル、 4ープテリジニル、 6 プテリジニル、 7 プテリジニル） 、カノレノ ゾリノレ、フエナントリジニル、アタリジニル（例： 1—アタリジニル、 2—アタリジニ ル、 3—アタリジニル、 4—アタリジニル、 9—アタリジニル）、インドリル（例： 1—インドリ ノレ、 2 インドリノレ、 3 インドリノレ、 4 インドリノレ、 5 インドリノレ、 6 インドリノレ、 7— インドリル）、イソインドリル、フアナジニル（例： 1 フエナジニル、 2—フエナジニル）又 はフエノチアジニル（例： 1 フエノチアジニル、 2 フエノチアジニル、 3 フエノチア ジニル、 4 フエノチアジニル）等が挙げられる。
[0026] 「ヘテロサイクル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を環内に;!〜 4個 含んで V、てもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有して V、てもよ V、非芳香族複 素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数 1〜4の アルキル鎖で架橋されて!/、てもよく、シクロアルカン（5〜6員環が好まし!/、）やべンゼ ン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましく は 5〜8員環である。例えば、 1 ピロリニノレ、 2 ピロリニノレ、 3 ピロリニノレ、 1—ピロ リジニノレ、 2 ピロリジニノレ、 3 ピロリジニノレ、 1 イミダゾ'リニノレ、 2 イミダゾ'リニノレ、 4 イミダゾ'リニノレ、 1 イミダゾ'リジニノレ、 2—イミダゾ'リジニノレ、 4 イミダゾ'リジニノレ、 1—ビラゾリニル、 3—ビラゾリニル、 4—ビラゾリニル、 1—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリ ジニル、 4—ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2 ピペリジニル、 3 ピペリジニノレ、 4ーピぺ リジニノレ、 1ーピペラジニノレ、 2 ピペラジニノレ、 2 モノレホリニノレ、 3 モノレホリニノレ、 モルホリノ、テトラヒドロビラニル等があげられる。
[0027] 「アルコキシ」、「アルコキシカルボ二ル」、「アルキルスルホ二ル」、「アルキルカルボ ニル」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
[0028] 「ァリールォキシ」、「ァリールォキシカルボ二ル」、「ァリールスルホニル」、「ァリール カルボニル」および「ァリールチオ」のァリール部分は、上記「ァリール」を意味する。
[0029] 「ヘテロァリールカルボ二ル」、「ヘテロァリールスルホニル」および「ヘテロァリール ォキシカルボニル」のへテロァリール部分は、上記「ヘテロァリール」を意味する。
[0030] 「ヘテロサイクルカルボ二ル」、「ヘテロサイクルスルホニル」および「ヘテロサイクル ォキシカルボニル」のへテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。
[0031] 「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分およびハロゲン部分は上記と同様である 〇
[0032] 「ァシル」とは、ホルミル、置換されて!/、てもよ!/、アルキルカルボニル、置換されて!/、て もよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置 換されてレ、てもよ!/ヽシクロアルケ二ルカルポニル、置換されて!/、てもよ!/ヽァリールカル ボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよいへテ 口サイクルカルボニルを意味する。
[0033] 「ァラルキル」とは、上記「ァリール」が;!〜 3個置換した上記「アルキル」を意味する。
[0034] 「ァラルキルカルボニル」のァラルキル部分は上記と同様である。
[0035] 「アルキレン」とは、メチレンが 1〜6個連続した 2価の基を包含し、具体的にはメチレ ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびへキサメチレン等が 挙げられる。
[0036] 「アルキレンジォキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様であり、好ましくは メチレンジォキシまたはエチレンジォキシである。
[0037] 「ァルケ二レン」とは、メチレンが 2〜6個連続した 2価の基であって、炭素 炭素結合 の少なくとも 1つが二重結合であるものを包含する。
[0038] 「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を 1つ除いてできる 2価 の基である。
[0039] 「シクロアルケ二レン」とは、上記シクロアルキレンの環内に少なくとも 1つの二重結合 を有する基を包含する。
[0040] 「ァリーレン」とは、上記「ァリール」から水素原子を 1つ除いてできる 2価の基を包含 する。
[0041] 「ヘテロサイクルジィル」とは、上記「ヘテロサイクル」力、ら水素原子を 1つ除いてできる 2価の基を包含する。好ましくはピペリジンジィル、ピぺラジンジィル、ピリジンジィル、 ピリミジンジィル、ピラジンジィル、ピロリジンジィルまたはピロールジィルであり、より
[0042] 「ヘテロァリーレン」とは、上記「ヘテロサイクルジィル」のうち、芳香属性を有するもの を包含する。具体的にはピロールジィル、イミダゾールジィル、ピラゾールジィル、ピリ ジンジィル、ピリダジンジィル、ピリミジンジィル、ピラジンジィル、トリァゾールジィル、 トリアジンジィル、イソォキサゾールジィル、ォキサゾールジィル、ォキサジァゾールジ ィル、イソチアゾールジィル、チアゾールジィル、チアジアゾールジィル、フランジィル およびチォフェンジィル等が挙げられる。
「置換されて!/、てもよ!/、アルキル」、「置換されて!/、てもよ!/、ァルケニル」、「置換されて いてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていても よいシクロアルケ二ル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへ テロアリール」、「置換されていてもよいへテロサイクル」、「置換されていてもよいアル コキシ」、 「置換されていてもよいアルコキシカルボ二ル」、 「置換されていてもよいァリ 一ルォキシ」、「置換されていてもよいァリールォキシカルボ二ル」、「置換されていて もよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいァリールチオ」、「置換されていてもよい ァシル」、「置換されていてもよいァラルキルカルボ二ル」、「置換されていてもよいァ ルキルスルホニル」、「置換されていてもよいァリールスルホニル」、「置換されていて もよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルキレンジォキシ」、「置換されていても よいアルケニレン」、「置換されていてもよいシクロアルキレン」、「置換されていてもよ ぃシクロアルケ二レン」、「置換されていてもよいァリーレン」、「置換されていてもよい ヘテロサイクルジィル」、「置換されていてもよいへテロアリーレン」における置換基と しては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例： CF 、 C
3
H CF、 CH CC1 )、アルキル（例：メチル、ェチル、イソプロピル、 tert—ブチル）、
2 3 2 3
アルケニル（例：ビュル）、アルキニル（例：ェチュル）、シクロアルキル（例：シクロプロ ピノレ）、シクロアルケニル（例：シクロプロぺニノレ）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例： OCF )、アルケニルォキシ（例：ビ
3
ニルォキシ、ァリルォキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、 tert—ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミ ノ（例：アルキルアミノ（例：メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ）、ァシルァミノ ( 例：ァセチルアミ入ベンゾィルァミノ）、ァラルキルァミノ（例：ベンジルァミノ、トリチル ァミノ）、ヒドロキシァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、アルキルスルホニルァミノ、力 ルバモリノレアミノ、ヘテロサイクルカルボニルァミノ、ァリールスルホニルァミノ）、アジド 、ァリール（例：フエニル）、ァラルキル（例：ベンジル）、シァ入イソシァ入イソシアナ ト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アル キルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されて!/、てもよ!/、力 ノレバモイル（例：アルキル力ルバモイル（例：メチルカルバモイル、ェチルカルバモイ ノレ、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホ二ルカルバモイル）、スルファモイル、ァ シノレ（例：ホノレミノレ、ァセチノレ）、ホノレミノレオキシ、ノヽロホノレミノレ、ォキザ口、チォホノレミ ノレ、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、ス ルホニル、スルフィエル、スノレホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グァニジ ノ、フタルイミド、ォキソ、ヘテロァリール、ヘテロサイクル、アルキレン、アルキレンジ ォキシ（一 O CH O—、 -O-CH -CH O—、 -O-CH CH— CH—
2 2 2 2 2 2 o—等）、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケ二レン、ァリーレン、ヘテロサ イクルジィル、ヘテロァリーレン、ヘテロサイクルカルボニル、ァリールォキシ、ァリー ルォキシカルボニル、ァリールスルホニル、ァリールチオ等からなる群から選択される
。 1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
[0044] 「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ」、「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル」、「置換されて V、てもよ!/、チォ力ルバモイル」、「置換されて!/、てもよ!/、スルファモイル」の置換基とし ては、ァノレキノレ、アルケニル、ァリール、ヘテロァリール、アルキルカルボニル、ァリー ノレカノレポ二ノレ、ヘテロァリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルコキシ力 ノレボニル、ァリールォキシカルボニル、ヘテロァリールォキシカルボニル、ヘテロサイ クルォキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、力ルバモイル、シクロ ァノレキノレスノレホニノレ、ァリーノレスノレホニノレ、ヘテロァリーノレスノレホニノレ、ヘテロサイク ルスルホニル、ァシル、ヒドロキシ、スルフィニルなどが挙げられる。
[0045] 本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩 を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸 等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シユウ酸またはクェン 酸等の有機酸の塩；アンモニゥム、トリメチルアンモニゥムまたはトリェチルアンモニゥ ム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシ ゥムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
[0046] 本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（I)に対する。好ましくは水 和物であり、本発明に係る化合物 1分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
[0047] 本発明に係る化合物 (I)が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体お よび全ての立体異性体（幾何異性体、ェピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発 明に係る化合物（I)が二重結合を有する場合に E体および Z体が存在し得るときはそ のいずれをも含む。また、 Yがシクロアルキレンを含む場合にはシス体およびトランス 体のいずれをも含む。トランス体が好ましい。
[0048] 本発明に係る化合物（I)は、例えば次の方法で合成することが出来る。各記号の意 味は、上記（1)に記載の基と同義である。また、抽出'精製などは、通常の有機化学 の実験で行う処理を行えばょレ、。
[0049] [化 7]
Figure imgf000017_0001
(式中、 Halはハロゲン、その他の記号は前記と同義であり、式（III 1)で示される化 合物は公知の化合物を用いてもよぐ公知の化合物から常法により誘導された化合 物を用いてもよい。 )
[0050] 第 1工程
式 (III 1)で示される化合物に塩基存在下で、 R3— Halを反応させて、式 (III 2 )で示される化合物を製造する工程である。
反応は、溶媒としては、 N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化 水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロへキサ ン、へキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2— ジクロロェタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチルなど）、 ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリルなど）、 アルコール類（例、メタノール、エタノール、 tーブタノールなど）、水およびそれらの混 合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムな ど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化 ノ リウムなど）、金属炭酸塩 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど） 、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム t ブトキシ ドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン (例、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、 DBU、 2, 6 ルチジン、ピリジンなど）、ピリジンが挙げられる。 好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど） 、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンなど）、 N ジメ チルホルムアミド、塩基として金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコ キシド (例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム t ブトキシドなど）、金属 炭酸塩 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて、 R3-Hal 存在下で行えばよい。 30〜； 110°Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。
[0051] 第 2工程
式 (III 2)で示される化合物を還元して式 (III 3)で示される化合物を製造する 工程である。
反応は、適当な溶媒中、触媒を用い、水素気流下で常圧または加圧下で行えばよい 。溶媒は上記第 1工程記載と同様の溶媒を用いることができる。触媒は、パラジウム /炭素、水酸化パラジウム/炭素、ノ ラジウム/アルミナ、ノ ラジウム/炭酸バリウム 、 ノ ラジウム/硫酸バリウム、ノ ラジウム/炭酸カルシウムなどが挙げられる。好ましく は、溶媒としてアルコール類（例、メタノール、エタノール、 t ブタノールなど）、水お よびそれらの混合溶媒、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチルなど）、触媒として は、ノ ラジウム/炭素などを用いて、水素気流下、常圧もしくは加圧下で— 20〜50 °Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。
[0052] 第 3工程
式 (III 3)で示される化合物と式 (III 4)で示される化合物を反応させて、式 (III 5)で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第 1工程記載と同様の溶媒 および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類 (例、 ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリェチルァミン、 プロピノレ mチノレ ミン、 DBU、 2, 6 - - 20〜50。Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。
[0053] [化 8]
第 δ工程
HN
ノ.、 B oc
Figure imgf000019_0001
free or salt
II
H-騾
(式中、 Halはハロゲン、 Bocは t ブトキシカルボニル基、その他の記号は前記と同 義であり、式 (III 6)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよぐ公知の化合 物から常法により誘導された化合物を用いてもよ V、。 )
[0054] 第 4工程
式 (III 6)で示される化合物に、 X— Halを反応させて、式 (III 7)で示される化 合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基および X— Hal存在下で行えばよい。上記第 1工程記 載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化 炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、塩基として有機アミン (例、トリエ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 2, 6 ルチジン、ピリジンなど）を用 い、 X— Hal存在下で 50〜50°Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。
[0055] 第 5工程
式 (III 7)で示される化合物の Boc基を脱保護し、式 (III 8)で示される化合物を 製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、酸性条件下で行えばよい。上記第 1工程記載と同様の溶媒 を用いること力 Sできる。好ましくは、溶媒としてエーテル類 (例、テトラヒドロフラン、ジェ チルエーテル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、エステル類（例、酢酸メチ ノレ、酢酸ェチルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、 tーブタノールなど )を用い、酸触媒としては、塩酸またはトリフルォロ酢酸を用い、 20〜50°Cで 0. 5 〜24時間反応させればよい。得られる化合物は塩として、または中和してフリー体と して得ることちでさる。
[0056] [化 9]
Figure imgf000020_0001
(式中、記号は前記と同義である。 )
[0057] 第 6工程
式 (III 5)で示される化合物と式 (III 8)で示される化合物を反応させ、式 (I 1) で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第 1工程記載と同様の溶媒 および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類 (例、 ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、 DBU、 2, 6 ルチジン、ピリジンなど）を用い、 20〜50°Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。
[0058] [化 10]
I
Figure imgf000021_0001
1-3
Figure imgf000021_0002
(式中、記号は前記と同義である。 )
[0059] 第 7〜9工程
上記第 6工程と同様の条件下で行えばよぐ各工程で用いられる式 (III 9)、 (III
- 10)および（III 11)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよぐ公知の化 合物から常法により誘導された化合物を用いてもよ!/、。
[0060] [化 11]
DPPA,塩基
Figure imgf000021_0003
free o「 sglt
1-5
111-12
(式中、記号は前記と同義である。 )
[0061] 第 10工程 式 (III 12)で示される化合物と式 (III 13)で示される化合物を反応させ、式 (I 5)で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、 DPPAと塩基存在下で行えばよい。上記第 1工程記載と同 様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒として芳香族炭化水素 類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、塩基として有機アミン（例、トリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 2, 6 ルチジン、ピリジンなど）を用い、 DPP A存在下、 20〜； 110°Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。
[化 12]
第 1 1工程
Figure imgf000022_0001
111-14
I-6
(式中、記号は前記と同義である。 )
第 11工程
上記第 10工程と同様の条件下で行えばよぐ（III 14)で示される化合物は公知 の化合物を用いてもよぐ公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いても よい。
[化 13]
Figure imgf000022_0002
(式中、 Halはハロゲン、 Bocは t—ブトキシカルボニル基、その他の記号は前記と同 義であり、式 (III 5)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよぐ公知の化合 物から常法により誘導された化合物を用いてもよ V、。 )
[0064] 第 12工程
式 (III— 5)で示される化合物に、式 (III— 1 5)で示される化合物を反応させて、式 ( III 16)で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第 1工程記載と同様の溶媒 および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類 (例、 ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、 DBU、 2 , 6 ルチジン、ピリジンなど）を用い、 20〜50°Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。
[0065] 第 13工程
式 (III 1 6)で示される化合物の Boc基を脱保護し、式 (III 1 7)で示される化合 物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、酸性条件下で行えばよい。上記第 1工程記載と同様の溶媒 を用いること力 Sできる。好ましくは、溶媒としてエーテル類 (例、テトラヒドロフラン、ジェ チルエーテル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、エステル類（例、酢酸メチ ノレ、酢酸ェチルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、 tーブタノールなど )を用い、酸触媒としては、塩酸またはトリフルォロ酢酸を用い、 20〜50°Cで 0. 5 〜24時間反応させればよい。得られる化合物は塩として、または中和してフリー体と して得ることちでさる。
[0066] 第 14工程
式 (III 1 7)で示される化合物と X— Halを反応させ、式 (1— 7)で示される化合物 を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第 1工程記載と同様の溶媒 および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類 (例、 ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、 DBU、 2 , 6 ルチジン、ピリジンなど）を用い、 20〜50°Cで 0. 5〜24時間反応させればよい。 本発明化合物の中間体として、特に以下の化合物が有用である。
式 (V):
[化 14]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1は前記（1)と同義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
特に、以下の式で示される化合物が好ましい。
式 (VI)：
[化 15]
Figure imgf000024_0002
(式中、 R1は前記（1)と同義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
R1はとしては、前記（1)の中で、特に、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲ ン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよ いアルコキシが好ましい。
本発明に係る化合物は全て NPY Y5受容体拮抗作用を有しているが、特に好ま しい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
式（I)において、
Xとしては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置 換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、 S(〇）m— R4 — C( = 0)R4 — C( = S)NR4R5 — C( = 0)NR4R5が挙げられる。特に、 Xとして は、 S(〇）m - R4 C( = 0)R4 — C( = S)NR4R5が好ましい。 [0068] Yとしては、
[化 16]
Figure imgf000025_0001
が好ましい。
[0069] Zは一 O NR7 が挙げられる。特に、 Zとしては、 O が好ましい。
R1は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シァ入置換されていてもよいァ ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されて いてもよいァミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォ キシが挙げられる。特に R1としては水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい ァノレコキシが好ましい。
[0070] R4は水素、ヒドロキシ、置換されて!/、てもよ!/、アルキル、置換されて!/、てもよ!/、ァルケ ニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換 されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよい ァミノ、置換されてレ、てもよレ、アルコキシまたは置換されて!/、てもよ!/ヽァリールォキシ が挙げられる（ただし、 Xが— S (〇）m— R4である場合、 R4は水素ではない）。特に、 R4としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルが 好ましい。
[0071] R2、 R3、 R5、 R6および R7は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアル キルまたは置換されていてもよいァシルが挙げられる。特に、 R2、 R3、 R5、 R6および R 7としては各々独立して水素、置換されて!/、てもよ!/、アルキルが好ましレ、。
mは 1または 2が挙げられる。特に、 mとしては、 2が好ましい。
nは 0または 1が挙げられる。特に、 nとしては、 0が好ましい。
pは 0〜6が挙げられる。特に、 pとしては、 4が好ましい。
[0072] 本発明の NPY Y5受容体拮抗剤は NPY Y5の関与する疾患全般に有効に作用 する力 特に肥満の予防および/または治療並びに摂食抑制に有用である。また、 肥満力 Sリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急 性冠症候群等の予防/およびまたは治療に対しても有効である。
なお、本発明の NPY Y5受容体拮抗剤は、上記疾患に対する他の薬剤と併用して 使用してもよく、上記疾患に対する他の薬剤との合剤として用いてもよい。
[0073] さらに、本発明の NPY Y5受容体拮抗剤は NPY Y1および Y2受容体に対する 親和性は低ぐ高い Y5受容体選択性を有している。 NPYは末梢で持続性の欠陥収 縮作用を惹起するが、この作用は主として Y1受容体を介している。 Y5受容体はこの ような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能 性は低ぐ安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。
[0074] NPY Y5受容体拮抗剤は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのた め、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不 良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱 作用等の中枢性副作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つである。
[0075] 本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤として投与する場合、経口的、 非経口的の!/、ずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤 、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等 の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内 投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいず れの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高 いため、経口剤として好適に使用できる。
[0076] 本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊 剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とするこ と力 Sできる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすれば よい。
[0077] 具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもし くは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセル口—ス、ゼラチンもしくはポリビュルピロリドン等、崩壊剤と してはカノレポキシメチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、デンプン 、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤と してはカカオ脂、マクロゴ一ノレもしくはメチルセル口一ス等を用いることができる。また 、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている 溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良 ぐ経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
[0078] 本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年 齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい 力 S、成人に経口投与する場合、通常 0. 05〜100mg/kg/日であり、好ましくは 0. ；!〜 10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく 異なる力 通常 0. 005〜； 10mg/kg/曰であり、好ましく (ま 0. 01〜； lmg/kg/曰 の範囲内である。これを 1日 1回〜数回に分けて投与すれば良い。
[0079] 以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
参考例 1 [化 18]
Figure imgf000028_0001
4
市販の 6-ニトロべンズォキサゾール -2(3H)_オン 1 (15 g， 83.28 mmol)を DMF (200 mL)に溶解させ室温で撹拌しながら炭酸カリウム（23.02 g， 166 mmol), 2-ブロモプロ パン（10.2 mL, 108 mmol)を加えた。その後 90°Cで 4時間加熱撹拌した。反応溶液を 水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。水洗後飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。酢酸ェチルを減圧下除去し、固体の粗生成物を得た。ジイソプロピルエー テルで洗うことにより目的物 2を得た（16.2 g，収率 88%)。得られたニトロ化合物 2 (16 g， 72 mmol)をメタノール（200 mL)-ジォキサン（200 mL)の混合溶媒に溶解させ 10 %パラジウム炭素（5.0 g)を加え、水素雰囲気下 6時間撹拌した。触媒をろ過により除 去し、溶媒を減圧下除去することによりアミン体 3を得た（14.2 g，収率 99%)。得られた アミン体 3 (4.2 g， 21.85 mmol)をジクロロメタン (60 mL)に溶解させ 0°Cで撹拌しなが らピリジン（3.45 g， 43.70 mmol),クロロギ酸 4-ニトロフエニル（4.4 g， 21.85 mmol)を 加えた。室温まで昇温し 6時間撹拌した。反応溶液にジイソプロピルエーテル（200m L)を加え、析出してきた固体をろ取することにより目的化合物 4 (9.2 g，収率 89%)を 得た。
4 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.45 (s， 3H)， 1.47 (s， 3H)， 4.34-4.55 (m， 1H)， 7.29 (d，
6
1H， J= 8.4 Hz), 7.41 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 8.03 (t， 1H， J= 5.4 Hz), 8.48-8.64 (m， 1H)， 8.91 (d， 1H， J= 5.4 Hz).
参考例 2
[化 19]
Figure imgf000029_0001
市販の 1-Boc-ピぺラジン 5 (3.0 g 16.11 mmol)を塩化メチレン（30 mL)に溶解させ -40°Cで撹拌しながらトリェチルァミン（5.61 mL, 40.28 mmol),エタンスルホニルクロ ライド (1.83 mし， 19.33 mmol)を加えた。徐々に昇温しながら 14時間撹拌した。反応 溶液を水にあけ酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗った後 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製しエタンスルホニル化体 6 (3.82 g，収率 85%)を得た。 6 (3.82 g 13.72 mmo 1)をジォキサン（5 mL)-塩化メチレン（5 mL)の混合溶媒に溶解させ室温で撹拌し ながら 4規定塩酸 (ジォキサン溶媒）（8.58 mL, 34.31 mmol)を加えた。室温で 15時間 撹拌し析出した固体をろ取することにより目的化合物 Ί (2.76 g，収率 94%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.22 (t 3H J= 7.2 Hz), 3.06—3.22 (m 6H)， 3.414-3.3.52 (
6
m 4H)， 9.59 (brs, 1H).
実施例 1
[化 20]
Figure imgf000029_0002
4 (450 mg 1.26 mmol), 7 (280 mg 1.30 mmol)を塩化メチレン (7 mL)- THF (7 mL) の混合溶媒に溶解させ室温で撹拌しながらトリェチルァミン（0.44 mL, 3.15 mmol)を 加え 17時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した後、残さを酢酸ェチルに溶解させ 2規 定水酸化ナトリウム水溶液で洗!/、さらに水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除 去した。得られた粗生成物を酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルから再結晶し II 1 (335 mg，収率 64%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (t 3H J= 7.5 Hz), 1.43 (s 3H)， 1.46 (s 3H)， 3.09 (m ， 2H)， 3.15-3.26 (m， 4H)， 3.45—3.60 (m， 4H)， 4.34-4.52 (m， 1H)， 7.16—7.25 (m， 2H) ， 7.53 (s， 1H)， 8.70 (s， IH).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
実施例 2
[0082] [化 21]
Figure imgf000030_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.14-1.22 (m， 2H)， 1.36-2.00 (m， 12H)， 2.64-3.15 (m，7H)
6
3.20-4.19 (m， 6H)， 4.31-4.52 (m， 1H)， 7.15-7.28 (m， 2H)， 7.53 (s， 1H)， 8.26 (s， 1 H).
実施例 3
[0083] [化 22]
Figure imgf000030_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ s， 3H
6 ： 1.23 (s， 3H)， 1.25 (s， 3H)， 1.43 (s， 3H)， 1.46 ( )， 3.18
-3.43 (m， 5H)， 3.45-3.54 (m， 4H)， 4.36-4.51 (m， 1H)， 7.16-7.34 (m， 2H)， 7.55 (s， 1 H)， 8.68 (s， IH).
実施例 4
[0084] [化 23]
Figure imgf000030_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.20—1.58 (m， 13H)， 1.79—1.92 (m， 2H)， 2.86 (t， 2H， J= 11
6
.7 Hz), 3.21-3.38 (m， 2H)， 3.78 (m， 2H)， 3.93-4.09 (m， 2H)， 6.89 (d， 1H， J= 8.7 Hz )， 7.12-7.26 (m， 2H)， 7.53 (s， 1H)， 8.57 (s， IH).
実施例 5
[0085] [化 24]
Figure imgf000031_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.22 (s， 3H)， 1.24 (s， 3H)， 1.31-1.40 (m， 2H)， 1.43 (s， 3H)
6
， 1.45 (s， 3H)， 1.76-1.95 (m， 2H)， 2.79—3.08 (m， 2H)， 3.11—3.22 (m， 1H)， 3.82-4.18 (m， 2H)， 4.35-4.56 (m， 1H)， 7.04-7.40 (m， 3H)， 7.54 (s， 1H)， 8.59 (s， IH).
実施例 6
[0086] [化 25]
Figure imgf000031_0002
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.21 (t， 3H， J= 7.5 Hz), 1.27-1.41 (m， 2H)， 1.43 (s， 3H)， 1
6
.46 (s， 3H)， 1.75-1.90 (m， 2H)， 2.90 (t， 2H， J= 11.9 Hz), 3.03 (m， 2H)， 3.24-3.38 ( m， 1H)， 3.94-4.09 (m， 2H)， 4.32-4.55 (m， 1H)， 7.10—7.33 (m， 3H)， 7.54 (s， 1H)， 8.5 9 (s， IH).
実施例 7
[0087] [化 26]
Figure imgf000032_0001
H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.16-1.40 (m， 2H)， 1.43 (s， 3H)， 1.45 (s， 3H)， 1.74-1.96 (
6
m， 2H)， 2.80-3.03 (m， 4H)， 3.22—3.46 (m， 2H)， 3.88—4.19 (m， 2H)， 4.30—4.54 (m， 1 H)， 7.07-7.35 (m， 3H)， 7.54 (s， 1H)， 8.58 (s， IH).
実施例 8
[0088] [化 27]
Figure imgf000032_0002
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.28 (s， 9H)， 1.32-1.41 (m， 2H)， 1.43 (s， 3H)， 1.45 (s， 3H)
6
， 1.79-1.94 (m， 2H)， 2.86 (t， 2H， J= 12.0 Hz), 3.21-3.38 (m， 1H)， 3.92-4.14 (m， 2H )， 4.36-4.50 (m， 1H)， 6.89 (d， 1H， J= 8.7 Hz), 7.13-7.32 (m， 2H)， 7.53 (s， 1H)， 8.57 (s， IH).
実施例 9
[0089] [化 28]
Figure imgf000032_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.22 (s， 3H .50 (m， 3H
6 )， 1.24 (s， 3H)， 1.26-1 )， 1.74-1.90 ( m， 2H)， 2.80-2.97 (m， 2H)， 3.08-3.24 (m， 2H)， 3.26-3.36 (m， 1H)， 3.74-3.88 (m， 3 H)， 3.92-4.10 (m， 2H)， 7.05-7.28 (m， 3H)， 7.54 (s， 1H)， 8.59 (s， IH).
実施例 10 [0090] [化 29]
Figure imgf000033_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.21 (s， 3H)， 1.23 (s， 3H)， 1.28-1.39 (m， 2H)， 1.43 (s， 3H)
6
， 1.45 (s， 3H)， 1.79-1.92 (m， 2H)， 3.04 (t， 2H， J= 10.8 Hz), 3.24-3.34 (m， 1H)， 3.46 -3.74 (m， 3H)， 4.33-4.52 (m， 1H)， 6.23 (d， 1H， J= 7.8 Hz), 7.01 (dd， 1H， J= 8.4, 1. 8 Hz), 7.26 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.58 (d， 1H， J= 1.8 Hz), 8.43 (s， 1H).
実施例 11
[0091] [化 30]
Figure imgf000033_0002
原料カルボン酸 5 (520 mg， 2.19 mmol)と DPPA (0.47 mし， 2.19 mmol)をトルエン (8 mL)に溶解させ室温で撹拌しながらトリェチルァミン（0.31 mL， 2.19 mmol)を加えた 。その後 90°Cで 3時間 30分撹拌した。室温にまで温度を下げた後、ァミン 3 (350 mg， 1.82 mmol)を塩化メチレン（8mL)に溶力、した溶液を滴下した。その後 65°Cで 2時間 撹拌した。反応溶液を水にあけ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネ シゥムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し II— 11 (620 mg， 収率 80%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ
6 ： 1.26 (s， 9H)， 1.40-1.70 (m， 10H), 2.92-3.18 (m， 4H)， 4.33
-4.52 (m， 1H)， 6.12 (t， 1H， J= 5.7 Hz), 6.87 (t， 1H， J= 5.7 Hz), 7.00 (d， 1H， J= 8.7 Hz), 7.24 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.58 (s， 1H)， 8.48 (s， 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
実施例 12 [0092]
Figure imgf000034_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.05—1.25 (m， 2H)， 1.26 (s， 9H)， 1.27—1.41 (m， 2H)， 1.42 (
6
s， 3H)， 1.44 (s, 3H)， 1.79-1.99 (m， 4H)， 2.98-3.16 (m， 1H)， 3.24-3.41 (m， 1H)， 4.3 6-4.48 (m， 1H)， 6.00 (d， 1H， J= 7.8 Hz), 6.76 (d， 1H， J= 8.7 Hz), 6.97 (d， 1H， J= 8. 7 Hz), 7.23 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.56 (s， 1H)， 8.40 (s， IH).
実施例 13
[0093] [化 32]
Figure imgf000034_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.16-1.59 (m， 13H)， 1.75-1.97 (m， 4H)， 2.88-3.16 (m， 3H)
6
， 3.22-3.44 (m， 1H)， 4.35-4.50 (m， 1H)， 6.02 (d， 1H， J= 7.8 Hz), 6.94-7.08 (m， 2H) ， 7.24 (d， 1H， J= 5.4 Hz), 7.56 (s， 1H)， 8.36 (s， IH).
実施例 14
[0094] [化 33]
Figure imgf000034_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.21 (s， 3H)， 1.23 (s， 3H)， 1.24-1.40 (m， 4H)， 1.42 (s， 3H)
6
1.45 (s， 3H)， 1.83-1.91 (m， 4H)， 2.94—3.21 (m， 2H)， 3.23—3.42 (m， 1H)， 4.33—4.51 (m， 1H)， 6.01 (d， 1H， J= 7.8 Hz), 6.93-7.02 (m， 2H)， 7.24 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.56 (s， 1H)， 8.36 (s， 1H).
実施例 15
[0095] [化 34]
Figure imgf000035_0001
it-15
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (s， 3H)， 1.38 (s， 3H)， 1.48 (s， 3H)， 1.51 (s， 3H)， 1.54-1.7
3
3 (m， 3H)， 2.96-3.34 (m， 5H)， 4.40-4.58 (m， 1H)， 5.00-5.16 (m， 1H)， 6.95 (d， 1H， J = 8.4 Hz), 7.08 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.36 (s， 1H).
実施例 16
[0096] [化 35]
Figure imgf000035_0002
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.18 (t， 3H， J= 7.8 Hz), 1.40—1.65 (m， 10H), 2.80-3.16 (m，
6
6H)， 4.35-4.52 (m， 1H)， 6.12 (t， 1H， J= 8.4 Hz), 6.80—7.11 (m， 2H)， 7.25 (d， 1H， J = 8.7 Hz), 7.58 (s， 1H)， 8.48 (s， 1H).
実施例 17
[0097] [化 36] ： Q
N
Figure imgf000036_0001
ti-18
カーバメート 4 (12.88 g， 27.24 mmol)を塩化メチレン (150 mL)- THF (150 mし)の混 合溶媒に溶解させ 0°Cで撹拌しながら l-Boc-4-メチルアミノビペリジン 8 (6.13 g， 28. 60 mmol),トリエチルァミン (9.5 mL, 68.10 mmol)を加えた。室温にまで昇温し 15時 間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、冷水つづいて 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加 えた。生じた固体をろ取し II— 17 (11.28 g，収率 96%)を
8 g， 26.10 mmol)をジォキサン（50 mL)-塩化メチレン (60 mL)混合溶媒に溶解させ、 室温で撹拌しながら 4規定塩酸ジォキサン溶液（13 mL)を加えた。室温で 17時間撹 拌した後溶媒を減圧下除去し目的化合物 II 18 (9.74 g，収率 quant.)を得た。 11- 18 : :H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.43 (s， 3H)， 1.46 (s， 3H)， 1.60—1.76 (m， 2H)， 1.8
6
8-2.16 (m， 2H)， 2.83 (s， 3H)， 2.85—3.14 (m， 2H)， 3.26—3.43 (m， 2H)， 4.27—4.52 (m， 2H)， 7.20-7.32 (m， 2H)， 7.57 (s， 1H)， 8.46 (s， 1H)， 8.87 (brs, 1H).
実施例 18
[化 37]
Figure imgf000036_0002
!1-18 fi-li
ァミン II— 18 (400 mg， 1.08 mmol)を塩化メチレン（8 mL)-THF (8mL)混合溶媒に 溶解させ 0°Cで撹拌しながらトリェチルァミン（0.76 mL, 5.40 mmol),シクロプロピルス ルホニル クロリド（0.23 g， 1.62 mmol)を加えた。室温にまで昇温し 22時間撹拌した 。減圧下溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた 生成物をイソプロピルアルコール-メタノールから再結晶し、 II 19 (360 mg，収率 76
%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ： 0.94-1.08 (m， 2H)， 1.14-1.26 (m， 2H)， 1.51 (s， 3H)， 1.54 (s， 3
H)， 1.74-1.88 (m， 4H)， 2.22-2.34 (m， 1H)， 2.80—3.03 (m， 5H)， 3.94-4.00 (m， 2H)， 4 .36-4.60 (m， 2H)， 6.43 (s， 1H)， 6.94-7.10 (m， 2H)， 7.45 (s， 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
実施例 19
[0099] [化 38]
Figure imgf000037_0001
11-20
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.37 (t， 3H， J= 7.5 Hz), 1.51 (s， 3H)， 1.54 (s， 3H)， 1.65—1.85
(m， 4H)， 2.80-3.04 (m， 7H)， 3.86—3.96 (m， 2H)， 4.34-4.60 (m， 2H)， 6.42 (s, 1H)， 6. 92-7.10 (m， 2H)， 7.45 (d， 1H， J= 1.8 Hz).
実施例 20
[0100] [化 39]
Figure imgf000037_0002
，
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.33 (s， 3H)， 1.35 (s， 3H)， 1.51 (s， 3H)， 1.54 (s， 3H)， 1.57-1.8
5 (m， 4H)， 2.83-3.08 (m， 3H)， 3.10-3.25 (m， 2H)， 3.90-4.00 (m， 2H)， 4.36-4.62 (m， 3H)， 6.37 (s， 1H)， 6.95-7.12 (m， 2H)， 7.45 (d， 1H， J= 2.1 Hz).
実施例 21
[0101] [化 40]
Figure imgf000038_0001
H-NMR (CDCl ) δ： 1.32-1.46 (m， 5H)， 1.50-1.98 (m， 5H)， 2.70-3.08 (m， 7H)， 3.7
1-4.00 (m， 4H)， 4.37-4.53 (m， 1H)， 6.40 (s， 1H)， 6.87 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.04-7.14 (m， 1H)， 7.46 (s， 1H).
実施例 22
[0102] [化 41]
Figure imgf000038_0002
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.51 (s， 3H)， 1.54 (s， 3H)， 1.75-1.88 (m， 3H)， 2.63-2.86 (m， 5
H)， 2.92 (s， 3H)， 3.83-3.98 (m， 2H)， 4.36-4.62 (m， 3H)， 6.41 (s， 1H)， 6.96—7.11 (m， 2H)， 7.45 (d， 1H， J= 2.1 Hz).
実施例 23
[0103] [化 42]
Figure imgf000038_0003
Ή-NMR (CDCl ) δ： 1.30—1.44 (m， 8H)， 1.62-1.85 (m， 4H)， 2.91 (s， 3H)， 2.93—3.0
3 (m， 2H)， 3.05-3.28 (m， 2H)， 3.77—4.02 (m， 4H)， 4.35—4.56 (m， 1H)， 6.51 (s， 1H)， 6.87 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.10 (dd， 1H， J= 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (d， 1H， J= 1.8 Hz). 実施例 24
[0104] [化 43]
Figure imgf000039_0001
Ή-NMR (CDCl ) δ： 0.95-1.08 (m， 2H)， 1.12-1.26 (m， 2H)， 1.32-1.46 (m， 4H)， 1.7
3-1.89 (m， 3H)， 2.22-2.35 (m， 1H)， 2.83—3.08 (m， 5H)， 3.78—4.02 (m， 4H)， 4.34-4.5 2 (m， 1H)， 6.43 (s， 1H)， 6.87 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.08 (dd， 1H， J= 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (d， 1H， J= 2.1 Hz).
実施例 25
[0105] [化 44]
Figure imgf000039_0002
U-26
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (t， 3H， J= 7.5 Hz), 1.66—1.98 (m， 6H)， 2.87 (s， 3H)， 2.91
(s， 3H)， 3.70-4.05 (m， 4H)， 4.32-4.57 (m， 1H)， 6.49 (s， 1H)， 6.88 (d， 1H， J= 8.4 Hz )， 7.09 (dd， 1H， J= 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (d， 1H， J= 1.8 Hz).
実施例 26
[0106] [化 45]
Figure imgf000039_0003
Ή-NMR (CDCl ) δ： 1.44-1.92 (m， 8H)， 1.96—2.10 (m， 4H)， 2.78—3.03 (m， 5H)， 3.3
0-3.60 (m， 4H)， 3.89-4.04 (m， 2H)， 4.35-4.56 (m， 1H)， 6.45 (s， 1H)， 6.85 (d， 1H， J = 8.4 Hz), 7.09 (dd， 1H， J= 8.4, 1.8 Hz), 7.49 (d， 1H， J= 1.8 Hz).
実施例 27 [0107] [化 46]
Figure imgf000040_0001
Ή-NMR (CDCl ) δ： 0 (m， 2H)， 1.10—1.23 (m， 2H)， 1.53—1.69 (m， 2H)， 1.7
3-1.90 (m， 3H)， 2.20-2.36 (m， 1H)， 2.78-3.01 (m， 4H)， 3.39 (s， 3H)， 3.84-3.94 (m， 2H)， 4.35-4.52 (m， 1H)， 6.41 (s， 1H)， 6.86 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.08 (dd， 1H， J= 8.4, 2.1 Hz), 7.49 (d， 1H， J= 2.1 Hz).
実施例 28
[0108] [化 47]
Figure imgf000040_0002
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.33 (s， 3H)， 1.35 (s， 3H)， 1.54-1.85 (m， 4H)， 2.80-3.08 (m， 4
H)， 3.10-3.26 (m， 2H)， 3.38 (s， 3H)， 3.82-4.01 (m， 2H)， 4.37-4.55 (m， 1H)， 6.35 (s， 1H)， 6.85 (d， 1H， J= 8.4 Hz), 7.07 (dd， 1H， J= 8.4, 2.1 Hz), 7.48 (d， 1H， J= 2.1 Hz) 実施例 29
[化 48]
Figure imgf000040_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.44-0.57 (m， 2H)， 0.60-0.74 (m， 2H)， 1.43 (s， 3H)， 1.46 ( s， 3H)， 1.48-1.71 (m， 4H)， 2.78 (s， 3H)， 2.83—3.05 (m， 3H)， 4.22-4.58 (m， 2H)， 4.6 4-4.83 (m， 2H)， 7.18—7.34 (m， 2H)， 7.50—7.65 (m， 2H)， 8.33 (s, 1H). 実施例 30
[0110] [化 49]
Figure imgf000041_0001
HJ1
H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.44 (s， 3H)， 1.46 (s， 3H)， 1.48 (s， 9H)， 1.52-1.70 (m， 4H)
6
， 2.66-3.03 (m， 5H)， 4.20-4.38 (m， 1H)， 4.39-4.56 (m， 1H)， 4.58—4.83 (m， 2H)， 6.7 2 (s， 1H)， 7.16-7.34 (m， 2H)， 7.55 (d， 1H， J= 1.8 Hz), 8.33 (s， 1H).
実施例 31
[0111] [化 50]
Figure imgf000041_0002
1132
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.18—1.45 (m， 12H)， 1.53—1.74 (m， 4H)， 2.82 (s， 3H)， 2.98
6
-3.16 (s， 2H)， 3.60-3.94 (m， 4H)， 4.10—4.36 (m， 1H)， 7.04—7.36 (m， 2H)， 7.54 (d， 1 H， J= 1.8 Hz), 8.31 (d， 1H， J= 3.0 Hz).
実施例 32
[0112] [化 51]
Figure imgf000041_0003
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.29 (s， 9H)， 1.43 (s， 3H)， 1.46 (s， 3H)， 1.55-1.75 (m， 4H)
2.82 (s, 3H)， 2.96-3.18 (m， 2H)， 3.62—3.88 (m， 2H)， 4.06—4.35 (m， 1H)， 4.37—4.54 (m， 1H)， 7.10-7.38 (m， 2H)， 7.54 (s， 1H)， 8.32 (s， 1H).
以下の化合物の分析は液体クロマトグラフィーマススン 一（LC MS)で行 つた。測定にはウォーターズ製の LC MS装置を用いた。
カラムとして、 Phenomenex社製の Luna5 C18 (2) 100A (50mm X 4. 60mm Φ )を使用し、
流速 3· OmL/minでァセトニトリル濃度（10%〜； 100%/3分）の直線勾配をかけ て溶出し測定した。
実施例 33
[0113] [化 52] 1 .88 mm m z 453.0CMH +)
Figure imgf000042_0001
B 4
実施例 34
[0114] [化 53] 1 ,25 rnin mti 375,0(MH +)
Figure imgf000042_0002
実施例 35
[0115] [化 54]
Figure imgf000042_0003
H-3E
実施例 36
[0116] [化 55]
Figure imgf000043_0001
実施例 37
[0117] [化 56]
Figure imgf000043_0002
実施例 38
[0118] [化 57] 1 .58 min mfi 415.4(MH +)
Figure imgf000043_0003
実施例 39
[0119] [化 58]
Figure imgf000043_0004
1140
実施例 40
[0120] [化 59]
Figure imgf000044_0001
ΙΪ 1 実施例 41
[0121] [化 60]
Figure imgf000044_0002
1142
実施例 42
[0122] [化 61]
O
、 " O Γ if " _n t=1.77 mm m/Z 431 b( H+)
、 人 M n入 N Wノ. O
I H
1143
[0123] 上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば以下の化合物も合成することが できる。 Xに使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 62]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Yに使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 63]
Figure imgf000045_0003
Υ- 1
Figure imgf000045_0004
Y-4 Y-o
Y-6
Figure imgf000045_0005
R1に使われる略号として次の置換基が用いられる
[化 64] H F
1-1 R' 2
[0126] R2に使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 65]
H Μθ
R22
[0127] Ζに使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 66]
Q ΝΗ 剛 e
Z-1 Z 2 Z-3
[0128] に使われる略号として次の置換基が用いられる。
[化 67]
Figure imgf000046_0001
R 2 p3 Q
RJ-4
[0129] 具体的に、式 (IV)を用いて定義された化合物を示す。
[化 68]
[0130]
Figure imgf000046_0002
— 1，0)，(X— 1，Y— 3，!^— 1， 一 1,Z-1,R3-1,1),(X-1,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-2,0),(X-1,Y-3,R1-1,R2-1,Z 一 1，R3— 2，1)，(X— 1，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R3— 3，0 (X— 1，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R3— 3，1)，(X— 1，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1，0 (X— 1，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R 3-l,l),(X-l,Y-3,R1-l,R2-l,Z-2,R3-2,0),(X-l,Y-3,R1-l,R2-l,Z-2,R3-
Figure imgf000046_0003
(X— 1，Y— 3，!^— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 1，0)，(X— 1，Y— 3，!^— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 1,1)ズ
X-1,Y-3,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,0),(X-1,Y-3,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X
-1,Y-3,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-1,Y-3,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X-
1, Y-3,R1-1,R2-1,Z-3,R3-1,0),(X- ,γ-β,Η'-ι, '-ι,ζ-β, '-ι,Ο χ-ι,γ -3,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-1: Y- -3,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X-1,Y-
Figure imgf000047_0001
1- 2,R2-l,Z-l,R3-l,0),(X-l,Y-3 R -2,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-1,Y-3,R1-
2, R2-1,Z-1,R3-2,0),(X-1,Y-3,R1- ,R2-1,Z-1,R3-2,1),(X-1,Y-3,R1-2,R
2- l，Z—l，R3— 3，0 (X—l，Y— 3,1^— 2 -1,Z-1,R3-3,1),(X-1,Y-3,R1-2,R2- 1,Z-1,R3-1,0),(X-1,Y-3,R1-2,R2- ,Z— 1，R3— 1，1)，(X— 1，Y— 3，!^一 2，R2— 1，Z -2,R3-2,0),(X-1,Y-3,R1-2,R2-1 Z- -2,R3-2,1),(X-1,Y-3,R1-2,R2-1,Z- 2，R3— 3，0 (X— 1，Y— 3，!^一 2，R2— 1，Z. ,R3-3,1),(X-1,Y-3,R1-2,R2-1,Z-2,R
3- l,0),(X-l,Y-3,R1-2,R2-l,Z-2 -1,1),(X-1,Y-3,R1-2,R2-1,Z-2,R3- 2，0)，(X— 1，Y— 3，!^— 2，R2— 1，Z— 2，R3. ,1)，(X— 1，Y— 3，!^一 2，R2— 1，Z— 3，R3— 3,0 (X— 1，Y— 3，!^— 2，R2— 1，Z— 3，R3— 3，1)，(X— 1，Y— 3，!^— 2，R2— 1，Z— 3，R3— 1,0)ズ
Figure imgf000047_0002
-1,Y-3,R1-2,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X-1,Y-3,R1-2,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X- 1,Y-3,R1-2,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X-1 Y— 5，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1,0)ズ X 1,Y ■5,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,0),(X-1,Y-
Figure imgf000047_0003
R1— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，0)，(X— 1，Y— 5，R
1- 1,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X-1,Y -1,R2-1,Z-2,R3-3,0),(X-1,Y-5,R1- l,R2-l,Z-2,R3-3,l),(X-l,Y-5 Ι^—Ι,Ζ— Ζ,^—Ι,θΜΧ—Ι,Υ—δ,Ι^—Ι,Κ
2 - 1，Z— 2，R3— 1，1)，(X— 1，Y— 5， -1,Z-2,R3-2,0),(X-1,Y-5,R1-1,R2- 1,Z-2,R3-2,1),(X-1,Y-5,R1-1 Z-3,R3-3,0),(X-1,Y-5,R1-1,R2-1,Z
Figure imgf000047_0004
3- 2,l),(X-l,Y-5,R1-l,R2-l,Z -3,0),(X-1,Y-5,R1-1,R2-1,Z-3,R3- 3，1)，(X— 1，Y— 5，!^一 1，R2— 2，Z— 1 0),(X-1,Y-5,R1-1,R2-2,Z-1,R3-1,1 (X— 1，Y— 5，!^— 1，R2— 2，Z— 1，R3— 2，0)，(X— 1，Y— 5，!^— 1，R2— 2，Z— 1，R3— 2,1)ズ X-1,Y-5,R1-1,R2-2,Z-1,R3-3,0),(X-1,Y-5,R1-1,R2-2,Z-1,R3-3,1),(X
-1，R3— 1，0)，(X -1,Y-5,R1-1,R2-2,Z-1,R3-1,1),(X- R3— 2，0)，(X— 1 Y-5,R1-1,R2-2,Z-2,R3-2,1),(X-1,Y -3,0),(X-1,Y -5,R1-1,R2-2,Z-2,R3-3,1),(X-1,Y-
5，!^一 1，R2— 2，Z— 2，R3— 1，0 (X— 1，Y ■5 R1— 1，R2— 2，Z— 2，R3— 1，1)，(X— 1，Y— 5，R し 1: ，R2— 2，Z- -2，R3— 2，0)，(X— 1，Y- -5 R -1,R2-2,Z-2,R3-2,1),(X-1,Y-5,R1-
1，R2- — 2，Z— 3: ,R3 - 3，0)，(X - 1，Y - 5: 1 R2-2,Z-3,R3-3,1),(X-1,Y-5,R1-1,R
2— 2: ，Z— 3，R3- -1,0),(X-1,Y-5,R1- — 1 -2,Z-3,R3-1,1),(X-1,Y-5,R1-1,R2-
2，Z- - 3，R3— 2: ,0),(X-1,Y-5,R1-1: ,R2 ■2 Z-3,R3-2,l),(X-l,Y-5, ^-1,^-2,2 z- -3，R3— 3，1)，(X— 1，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z—
1 R3— 1，1)，(X— 1，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R
R' -2,1),(X-1,Y-6,R1-1,R2-1,Z-1,R3-
■31)，(X— 1，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1,0 1，R3— 1，1)，(X— 1，Y— 6，!^
2,R3-2,1),(X-1,Y-6,R1- R3— 3，1)，(X—1，Y— 6,1^— 1
U)ズ X— 1 Y-6,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,0),(X Ι,Υ 6，Ri— 1，R2— 1，Ζ— 2，R3— 2，1)，(Χ— 1，Υ-■6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-1,Y- 6,R1-l,R2-l,Z-3,R3-3,l),(X-l,Y-6: R1— 1，R2— 1，Z— 3，R3— 1，0)，(X— 1，Y— 6，R
1- l,R2-i,Z-3,R3-i,i), ^-i, -Q 1- -1,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-1,Y-6,R1- 1,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X-1,Y-6,R1-1:
2 - 1，Z— 3，R3— 3，1)，(X— 1，Y— 6，!^一 1，R2- -2,Z-1,R3-1,0),(X-1,Y-7,R1-1,R2- 1,Z-1,R3-1,0),(X-1,Y-7,R1-1,R2-
Figure imgf000048_0001
1，R3— 1，0 (X— 1，Y ァ 1 1，R2— 1，Z- -1，R3— 1，1)，(X— 1，Y— 7'R1— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，0 (X— 1，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 2: R3-2,1),(X-1,Y-7,R1-1,R2-1,Z-2,R
3- 3,0),(X-l,Y-7,R1-l,R2-l,Z-2,R3- -3,1),(X-1,Y-7,R1-1,R2-1,Z-2,R3- 1,0),(X-1,Y-7,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1: 1)，(X— 1，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2,0 (X— 1，Y—ァ 1 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，1)，(X— 1，Y—ァ 1 1，R2— 1，Z— 3，R3— 3,0)ズ χ—ι,γ—γ,^—ι,^—ι,ζ—β,ι^—Β,ι χ—ι,γ—γ,ι^—ι,ι^—ι,ζ—Β,ι^—ι,ο χ
Figure imgf000049_0001
一 3，R3— 1，0 (X— 2，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z- ■3,R3-1,1),(X-2,Y-3,R1-1,R2-1,Z- 3，R3— 2，0 (X— 2，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 3 R3-2,1),(X-2,Y-3,R1-1,R2-1,Z-3,R 3-3,0),(X-2,Y-3,R1-l,R2-l,Z-3,R3-3,l),(X-2,Y-5,R1-l,R2-l,Z-l,R3- 1,0),(X-2,Y-5,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-2,Y-5,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,0 (X— 2，Y— 5，!^— 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1，1)，(X— 2，Y— 5，!^— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2,0)ズ
Figure imgf000050_0001
-2,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,1),(X-2,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1,0),(X- 2,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1,1),(X-2,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,0),(X-2,Y 5，!^— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，1)，(X— 2，Y— 5，!^— 1，R2— 1，Z— 3，R3— 3，0)，(X— 2，Y— 5,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X-2,Y-5,R1-1,R2-1,Z-3,R3-1,0),(X-2,Y-5,R
1- 1,R2-1,Z-3,R3-1,1),(X-2,Y-5,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-2,Y-5,R1-
Figure imgf000050_0002
2- l,Z-3,R3-3,l),(X-2,Y-6,R1-l,R2-l,Z-l,R3-l,0),(X-2,Y-6,R1-l,R2-
1, Z-1,R3-1,1),(X-2,Y-6,R1-1,R2-1,Z-1,R3-2,0),(X-2,Y-6,R1-1,R2-1,Z 一 1，R3— 2，1)，(X— 2，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1，0 (X— 2，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1，1)，(X— 2，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，0 (X— 2，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 2，R
3- 2,l),(X-2,Y-6,R1-l,R2-l,Z-2,R3-3,0),(X-2,Y-6,R1-l,R2-l,Z-2,R3- β,ι χ—ζ,γ—δ,ι^—ι,ι^—ι,ζ—ζ,ι^—ι,ονχ—ζ,γ—δ,ι^—ι,ι^—ι,ζ—ζ,ι^—ι,ι (Χ— 2，Υ— 6，!^— 1，R2— 1，Ζ— 2，R3— 2，0)，(Χ— 2，Υ— 6，!^— 1，R2— 1，Ζ— 2，R3— 2,1)ズ
X-2,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-2,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X
-2,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-1,0),(X-2,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-1,1),(X-
2, Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-2,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X-2,Y
Figure imgf000050_0003
1- 2,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-2,Y-6,R1-2,R2-1,Z-1,R3-2,0),(X-2,Y-6,R1-
2- l,Z-l,R3-3,l),(X-2,Y-6,R1-2,R2-l,Z-l,R3-l,0),(X-2,Y-6,R1-2,R2- l,Z-l,R3-l,l),(X-2,Y-6,R1-2,R2-l,Z-2,R3-2,0),(X-2,Y-6, ^-2,^-1,2 一 2，R3— 2，1)，(X— 2，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 2，R3— 3，0 (X— 2，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 2，R3— 3，1)，(X— 2，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 2，R3— 1，0 (X— 2，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 2，R 3-l,l),(X-2,Y-6,R1-2,R2-l,Z-2,R3-2,0),(X-2,Y-6,R1-2,R2-l,Z-2,R3- (X— 2 1，Y— 6，!^— 2，R2— 1，Z— 3，R3— 1，0)，(X— 2，Y— 6，!^— 2，R2— 1，Z— 3，R3— 1,1)ズ
X-2,Y-6,R1-2,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-2,Y-6,R1-2,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X
1
-2,Y-6,R1-2,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-2,Y-6,R1-2,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X- 1
：， Y_ -7,R1-1,R2-1,Z- 11,R3-1,0),(X
Figure imgf000051_0001
1
-7， ー1 2—1 ー1 3—1，0)ズ乂ー2: ,Y- -7， R1-l,R2-l,Z-l,R3-l,l),(X-2
' — 1，R2—1，Z— 2，R3— 2，0 (X 1— 2，Y- —7: -1,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X-2,Y
1 ，R2— 1，Z— 2，R3— 3，0)，(X— 2，Y— 7: ，R — 1 ,R2-l,Z-2,R3-3,l),(X-2,Y-7
，R2 -1,Z-2,R3-1,0),(X-2,Y-7,R1- — 1: ，R2 -1,Z-2,R3-1,1),(X-2,Y-7,R1 1 ，R2- — 1 ,Z-2,R3-2,1),(X-2,Y-7,R1-1
，z_ — 1: ,z- -3,R3-3,1),(X-2,Y-7,R1-1,R2
1
3，R3— 1，0 (X— 2，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 3，R3— 1，1)，( oX— 2，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 3，R3— 2，0 (X— 2，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 3，R3— 2，1)，(X— 2，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 3，R 3-3,0),(X-2,Y-7,R1-l,R2-l,Z-3,R3-3,l),(X-2,Y-7,R1-2,R2-l,Z-l,R3- 1，0)，(X— 2，Y ァ 1 2，R2— 1，Z— 1，R3— 1，1)，(X— 2，Y ァ 1 2，R2— 1，Z— 1，R3— 2,0 (X— 2，Y—ァ 1 2，R2— 1，Z— 1，R3— 2，1)，(X— 2，Y—ァ 1 2，R2— 1，Z— 1，R3— 3,0)ズ χ—ζ,γ—γ,^—ζ,^—ι,ζ—ι,^—β,ι χ—ζ,γ—γ,ι^—ζ,ι^—ι,ζ—ι,ι^—ι,ο χ
-2Y-7,R1-2,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-2,Y-7,R1-2,R2-1,Z-2,R3-2,0),(X-
Figure imgf000051_0002
i，z- -3,R3-2,1),(X-2,Y-7,R1-2,R2- — 1: ,z- 3，R3— 3,1)
(X-3,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,0),(X-3,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X 2,0),(X-3,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-2,1),(X
3,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-3,0),(X- ,γ-β,Η'-ι, '-ι,ζ-ι, '-β,Ο χ-β,γ
Figure imgf000052_0001
,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X-3,Y-3,R
1- l,R2-l,Z-2,R3-3,0),(X-3,Y-3 R -1,R2-1,Z-2,R3-3,1),(X-3,Y-3,R1- 1,R2-1,Z-2,R3-1,0),(X-3,Y-3,R1- ,R2-1,Z-2,R3-1,1),(X-3,Y-3,R1-1,R
2- l，Z— 2，R3— 2，0 (X— 3，Y— 3,1^— 1 -1,Z-2,R3-2,1),(X-3,Y-3,R1-1,R2- 1,Z-3,R3-3,0),(X-3,Y-3,R1-1,R2- ,ζ-β,Η'-β,Ο χ-β,γ-β, '-ι, '-ι,ζ 一 3，R3— 1，0 (X— 3，Y— 3，!^一 1，R2— 1 Z- - 3，R3— 1，1)，(X— 3，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 3，R3— 2，0 (X— 3，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z. ,R3-2,1),(X-3,Y-3,R1-1,R2-1,Z-3,R
3- 3,0),(X-3,Y-3,R1-l,R2-l,Z-3 -β,Ο Χ-β,Υ-δ,Η'-Ι, '-Ι,Ζ-Ι,Η3- 1,0),(X-3,Y-5,R1-1,R2-1,Z-1,R3- ,l),(X-3,Y-5,R1-l,R2-l,Z-l,R3-2,0 (X— 3，Y— 5，!^— 1，R2— 1，Z— 1，R3— 2，1)，(X— 3，Y— 5，!^— 1，R2— 1，Z— 1，R3— 3,0)ズ
Figure imgf000052_0002
-3,Y-5,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-3,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,0),(X-
3,Y-5,R1-l,R2-l,Z-2,R3-2,l),(X-3 ,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,0),(X-3,Y -5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,1),(X-3,Y- -5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1,0),(X-3,Y- 5,R1-l,R2-l,Z-2,R3-l,l),(X-3,Y-5 ,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,0),(X-3,Y-5,R
1- 1,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X-3,Y-5,R1- -1,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-3,Y-5,R1- 1，R2—1，Z— 3，R3— 3，1)，(X— 3，Y—
Figure imgf000052_0003
2 - 1，Z— 3，R3— 1，1)，(X— 3，Y— 5，!^一 1，R2- -1,Z-3,R3-2,0),(X-3,Y-5,R1-1,R2- 1,Z-3,R3-2,1),(X-3,Y-5,R1-1,R2-1 ,Z-3,R3-3,0),(X-3,Y-5,R1-1,R2-1,Z 3，R3— 3，1)，(X— 3，Y— 6，!^— 1，R2— 1，Z- - Ι,^—Ι,θ ίΧ β,Υ—δ,Ι^ Ι,Ι^—Ι,Ζ— 1，R3— 1，1)，(X— 3，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 1 ,^— Ζ,θ ίΧ β,Υ—δ,Ι^ Ι,Ι^—Ι,Ζ—Ι,Κ
3- 2,l),(X-3,Y-6,R1-l,R2-l,Z-l,R3- -3,0),(X-3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-1,R3- β,Ο Χ-β,Υ-β,Η'-Ι, '-Ι,Ζ-Ι,Η3-! ,O (X— 3，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1,1 (X— 3，Y— 6，!^— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，0)，(X— 3，Y— 6，!^— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2,1)ズ X-3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,0),(X-3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,1),(X -3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1,0),(X-3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1,1),(X- 3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,0),(X-3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X-3,Y
Figure imgf000053_0001
1-1,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X-3,Y-6,R1- 1,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-3,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X-3,Y-7,R1-1,R —ι,ζ—ι,^—ι,ονχ—β,γ—γ,ι^—ι,ι^—ι,ζ—ι,ι^—ι,ινχ—Β,γ—γ,ι^—ι,κ2—
1,Z-1,R3-2,0),(X-3,Y-7,R1-1,R2-1,Z-1,R3-2,1),(X-3,Y-7,R1-1,R2-1,Z 1，R3— 3，0 (X— 3，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 1，R3— 3，1)，(X— 3，Y ァ 1 1，R2— 1，Z—
1，R3— 1，0 (X— 3，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1，1)，(X— 3，Y ァ 1 1，R2— 1，Z— 2，R
3-2,0),(X-3,Y-7,R1-l,R2-l,Z-2,R3-2,l),(X-3,Y-7,R1-l,R2-l,Z-2,R3-
3,0),(X-3,Y-7,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,1),(X-3,Y-7,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1,0 (X— 3，Y—ァ 1 1，R2— 1，Z— 2，R3— 1，1)，(X— 3，Y—ァ 1 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2,0)ズ
Figure imgf000053_0002
-3,Y-7,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X-3,Y-7,R1-1,R2-1,Z-3,R3-1,0),(X-
3,Y-7,R1-1,R2-1,Z-3,R3-1,1),(X-3,Y-7,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-3,Y
-7,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X-3,Y-7,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-3,Y-
7,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X-3,Y-7,R1-2,R2-1,Z-1,R3-1,0),(X-3,Y-7,R
1- 2,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-3,Y-7,R1-2,R2-1,Z-1,R3-2,0),(X-3,Y-7,R1-
2- l,Z-l,R3-3,l),(X-3,Y-7,R1-2,R2-l,Z-l,R3-l,0),(X-3,Y-7,R1-2,R2- l,Z-l,R3-l,l),(X-3,Y-7,R1-2,R2-l,Z-2,R3-2,0),(X-3,Y-7, ^-2,^-1,2 2，R3— 2，1)，(X— 3，Y—ァ 1 2，R2— 1，Z— 2，R3— 3，0 (X— 3，Y—ァ 1 2，R2— 1，Z— 2，R3— 3，1)，(X— 3，Y—ァ 1 2，R2— 1，Z— 2，R3— 1，0 (X— 3，Y—ァ 1 2，R2— 1，Z— 2，R
3- l,l),(X-3,Y-7,R1-2,R2-l,Z-2,R3-2,0),(X-3,Y-7,R1-2,R2-l,Z-2,R3- (X— 3，Y—ァ 1 2，R2— 1，Z— 3，R3— 1，0)，(X— 3，Y—ァ 1 2，R2— 1，Z— 3，R3— 1,1)ズ X-3,Y-7,R1-2,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-3,Y-7,R1-2,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X -3,Y-7,R1-2,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-3,Y-7,R1-2,R2-1,Z-3,R3-3,1) (X-8,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,0),(X-8,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X -8,Y- 13,R1-1,R2-1,Z-1,R3-2,0),(X-8,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-2,1),(X- 8,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-3,0),(X-8,Y-3,R1-1,R2-1,Z-1,R3-3,1),(X-8,Y
1
-3， ー1 2—1 ー1 3—1，0)ズ乂ー8: ,Y- -3， R1— 1，R -l,Z-l,R3-l,l),(X-8: ,γ- 1
3: — 1，R2— 1，Z— 2，R31— 2，0)，(X— 8，Y- —3: -1,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X-8,Y- — 3，R ， 1
— 1 ，R2— 1，Z— 2 R3— 3，0)，(X— 8，Y— 3: ，R -1 R2-i,z- -2,R3-3,l),(X-8,Y-3: -
1: ，R2 -1,Z-2,R3-1,0),(X-8,Y- 13,R1- —
Figure imgf000054_0001
— 1 ，R2- -1 ,Z-2,R3- -2,1),(X-8,Y-3,R1-1: ，R2 -
1: ,z- — 1: ,z- -3，R3— 3 ，1)，(X— 8，Y— 3，!^一 1，R2- — i，z 一 3，R3— 1，0 (X— 8，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 3，R3— 1，1)，(X— 8，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 3，R3— 2，0 (X— 8，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 3，R3— 2，1)，(X— 8，Y— 3，!^一 1，R2— 1，Z— 3，R 3-3,0),(X-8,Y-3,R1-l,R2-l,Z-3,R3-3,l),(X-8,Y-3,R1-2,R2-l,Z-l,R3- 1，0)，(X— 8，Y— 3，!^一 2，R2— 1，Z— 1，R3— 1，1)，(X— 8，Y— 3，!^一 2，R2— 1，Z— 1，R3— 2,0 X— 8，Y— 3，!^— 2，R2— 1，Z— 1，R3— 2，1)，(X— 8，Y— 3，!^— 2，R2— 1，Z— 1，R3— 3,0)ズ
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
1: ,0),(X-8,Y-5,R1-1,R2-1,Z-1,R3- (X— 8，Y— 5，!^— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，0)，(X— 8，Y— 5，!^— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2,1)ズ
X-8,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,0),(X-8,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,1),(X
-8,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1,0),(X-8,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-1,1),(X-
8,Y-5,R1-l,R2-l,Z-2,R3-2,0),(X-8 ,Y-5,R1-1,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X-8,Y — δ,^—Ι,^—Ι,Ζ— β,Ι^— Β,θνΧ— δ,Υ- -δ,Η'-ι, '-ι,ζ-β, '-β,Ο χ-δ,γ-
Figure imgf000055_0001
-δ,Υ-δ,Η
1- 1,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-8,Y-5,R1- -1,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X-8,Y-5,R1- 1,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-8,Y-5,R1-1 ,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X-8,Y-5,R1-2,R
2 - 1，Z— 1，R3— 1，0 (X— 8，Y— 5，!^一 2，R2- -1,Z-1,R3-1,1),(X-8,Y-5,R1-2,R2- 1,Z-1,R3-2,0),(X-8,Y-5,R1-2,R2-1 ,Z— 1，R3— 2，1)，(X— 8，Y— 5，!^一 2，R2— 1，Z 一 1，R3— 3，0 (X— 8，Y— 5，!^一 2，R2— 1，Z- -1,R3-3,1),(X-8,Y-5,R1-2,R2-1,Z- 1，R3— 1，0 (X— 8，Y— 5，!^一 2，R2— 1，Z— 1 ,R3-1,1),(X-8,Y-5,R1-2,R2-1,Z-2,R
3- 2,0),(X-8,Y-5,R1-2,R2-l,Z-2,R3- -2,1),(X-8,Y-5,R1-2,R2-1,Z-2,R3- 3，0)，(X— 8，Y— 5，!^— 2，R2— 1，Z— 2，R3— 3 ,1),(X-8,Y-5,R1-2,R2-1,Z-2,R3-1,0 (X— 8，Y— 5，!^— 2，R2— 1，Z— 2，R3— 1，1)，(X— 8，Y— 5，!^— 2，R2— 1，Z— 2，R3— 2,0)ズ -8,Y-5,R1-2,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X-8,Y-5,R1-2,R2-1,Z-3,R3-1,0),(X-
8,Y-5,R1-2,R2-1,Z-3,R3-1,1),(X- ,Y— 5，!^— 2，R2— 1，Z— 3，R3— 2，0)，(X— 8，Y 一 5，!^一 2，R2— 1，Z— 3，R3— 2，1)，(X— 8: Y- - 5，!^— 2，R2— 1，Z— 3，R3— 3，0)，(X— 8，Y— 5，!^一 2，R2— 1，Z— 3，R3— 3，1)，(X— 8，Y. ,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,0),(X-8,Y-6,R 丄ー 1，R2— 1，Ζ— 1，R3— 1，1)，(Χ— 8，Υ— 6 R -1,R2-1,Z-1,R3-2,0),(X-8,Y-6,R1-
1, R2-1,Z-1,R3-2,1),(X-8,Y-6,R1- ,^—Ι,Ζ—Ι,^— β,θ ίΧ— δ,Υ—δ,Ι^—Ι,Κ
2— 1，Ζ— 1，R3— 3，1)，(Χ— 8，Υ— 6，!^一 1 -1,Z-1,R3-1,0),(X-8,Y-6,R1-1,R2-
Figure imgf000055_0002
,Z-2,R3-2,0),(X-8,Y-6,R1-1,R2-1,Z -2,R3-2,1),(X-8,Y-6,R1-1,R2-1 Z- - Ζ,^— β,θΜΧ— δ,Υ—δ,Ι^— Ι,Ι^—Ι,Ζ—
2, R3-3,1),(X-8,Y-6,R1-1,R2-1,Z- ,^—Ι,θ ίΧ— δ,Υ—δ,Ι^— Ι,Ι^—Ι,Ζ— Ζ,Κ
3- l,l),(X-8,Y-6,R1-l,R2-l,Z-2 -2,0),(X-8,Y-6,R1-1,R2-1,Z-2,R3- 2,1),(X-8,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3- ,0 (X— 8，Y— 6，!^一 1，R2— 1，Z— 3，R3— 3,1 (X— 8，Y— 6，!^— 1，R2— 1，Z— 3，R3— 1，0)，(X— 8，Y— 6，!^— 1，R2— 1，Z— 3，R3— 1,1)ズ X-8,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,0),(X-8,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-2,1),(X -8,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,0),(X-8,Y-6,R1-1,R2-1,Z-3,R3-3,1),(X- 8,Y-6,R1-2,R2-1,Z-1,R3-1,0),(X-8,Y-6,R1-2,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-8,Y
1-2,R2-1,Z-1,R3-1,0),(X-8,Y-6,R1-2,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-8,Y-6,R1- 2,R2-1,Z-2,R3-2,0),(X-8,Y-6,R1-2,R2-1,Z-2,R3-2,1),(X-8,Y-6,R1-2,R
1，Z— 2，R3— 1，0)，(X— 8，Y— 6，!^— 2，R2— 1，Z— 2，R3— 1，1)，(X— 8，Y— 6，!^— 2，R2— 1，Z 一 2，R3— 2，0 (X— 8，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 2，R3— 2，1)，(X— 8，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 3，R3— 3，0 (X— 8，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 3，R3— 3，1)，(X— 8，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 3，R 3-l,0),(X-8,Y-6,R1-2,R2-l,Z-3,R3-l,l),(X-8,Y-6,R1-2,R2-l,Z-3,R3- 2，0)，(X— 8，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 3，R3— 2，1)，(X— 8，Y— 6，!^一 2，R2— 1，Z— 3，R3— 3,0 (X— 8，Y— 6，!^— 2，R2— 1，Z— 3，R3— 3，1)，(X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1,0)ズ Χ-Η,Υ-Ί,κ'-ί,^-ί,Ζ-Ι,^-ί, , ^-δ,Υ-Ί,Κ1
-1,R2-1,Z-1,R3-2,0),(X-8,Y-7,R1-1,R2-1,Z-1,R3-2,1),(X-8,Y-7,R1- 1,R2-1,Z-1,R3-1,0),(X-8,Y-7,R1-1,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-8,Y-7,R1-1,R
1,Z-2,R3-3,0),(X-8,Y-7,R1-1,R2-1,Z-2,R3-3,1),(X-8,Y-7,R1-1,R2-1,Z — 2，R3— 1，0 (X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 1，1)，(X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，0 (X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 2，R3— 2，1)，(X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 3，R 3-3,0),(X-8,Y-7,R1-l,R2-l,Z-3,R3-3,l),(X-8,Y-7,R1-l,R2-l,Z-3,R3- 1，0)，(X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 3，R3— 1，1)，(X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 3，R3— 2,0 (X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 3，R3— 2，1)，(X— 8，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 3，R3— 3,0)ズ χ—δ,γ—γ,^—ι,^—ι,ζ—β,ι^—Β,ι χ—δ,γ—γ,ι^—ζ,ι^—ι,ζ—ι,ι^—ι,ο χ
-8,Y-7,R1-2,R2-1,Z-1,R3-1,1),(X-8,Y-7,R1-2,R2-1,Z-1,R3-2,0),(X- 8,Y-7,R1-2,R2-1,Z-1,R3-2,1),(X-8,Y-7,R1-2,R2-1,Z-1,R3-3,0),(X-8,Y -1,Z-1,R3-3,1),(X-8,Y-7,R1-2,R2-11Z-1,R3-1,0),(X-8,Y- 1,Z-1,R3-1,1),(X-8,Y-7,R1-2,R2-1,Z— 2，R3— 2，0)，(X— 8，Y— 7，R -2,R3-3,0),(X-8,Y-7,R1-2,R2-l,Z-2 R3-1,0),(X-8,Y-7,R1- ！, R3-2,0),(X-8,Y-7, ^-2,^-1,2-3,^ 3，0 (X— 8，Y ァ 2，R 1，0 (X— 8，Y ァ 2，R2— 1，Z— 3，R3— 20),(X-8,Y-7,R1-2,R2-
1，Z— 3，R— 3,0)
(x- - 10，Y- - 3，Rし 1，R2- - ι，ζ- -1,R°- -i,o),(x- -ιο,γ- - 3，Rし 1，R2- _ι，ζ- -1,R°- -1,1 x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 1 R3- 2 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 1 R3- 2， 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 1 R3- 3 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 1 R3- 3, 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 1 R3- 1 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 1 R3- 1， 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 2 R3- 2 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 2 R3- 2, 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 2 R3- 3 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 2 R3- 3, 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 2 R3- 1 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 2 R3- 1， 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 2 R3- 2 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 2 R3- 2, 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 3 R3- 3 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 3 R3- 3, 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 3 R3- 1 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 3 R3- 1， 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 3 R3- 2 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 3 R3- 2, 1： x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 3 R3- 3 0) (x- 10，Y— 3 R1 1 R2- 1 Z- 3 R3- 3, 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 1 R3- 1 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 1 R3- 1， 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 1 R3- 2 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 1 R3- 2, 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 1 R3- 3 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 1 R3- 3, 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 1 R3- 1 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 1 R3- 1， 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 2 R3- 2 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 2 R3- 2, 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 2 R3- 3 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 2 R3- 3, 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 2 R3- 1 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 2 R3- 1， 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 2 R3- 2 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 2 R3- 2, 1： x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 3 R3- 3 0) (x- 10，Y— 3 R1 2 R2- 1 Z- 3 R3- 3, 1： x- 10，Y- 3 R1 2 R2- 1 Z- 3 R3- 1 0) (x- 10，Y- 3 R1 2 R2- 1 Z- 3 R3- 1， 1： ； ΐ 'ζ ΐ— ζ ΐ ΐ 9—入 'Οΐ -X) (0 Ζ ΐ— ζ ΐ ΐ 9—入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ε — ζ ΐ — 9 —入 'Οΐ -X) (0 £ ε — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ζ ε — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 Ζ ε — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ε — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ε — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ε — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 £ ε — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ζ ζ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 Ζ ζ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ζ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ζ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ζ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 £ ζ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ζ ζ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 Ζ ζ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 £ ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ζ ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 Ζ ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ε — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 £ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ζ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 Ζ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ε — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ε — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 £ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ζ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 Ζ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 £ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ζ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 Ζ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 £ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ζ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 Ζ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X) (0 1 ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入 'Οΐ -X
； ΐ 'ε ε — ζ ΐ Ζ- £ —入 'Οΐ -X) (0 £ ε — ζ ΐ Ζ- £ —入 'Οΐ -X
； ΐ ε — ζ ΐ Ζ— -入 'Οΐ -X) (0 Ζ ε — ζ ΐ Ζ- -入 'Οΐ —X
.09990/.00Zdf/X3d 99 t9S9蘭 00Z OAV x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 1 R3- 3 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 1 R3- 3 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 1 R3- 1 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 1 R3- 1 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 2 R3- 2 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 2 R3- 2 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 2 R3- 3 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 2 R3- 3 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 2 R3- 1 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 2 R3- 1 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 2 R3- 2 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 2 R3- 2 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 3 R3- 3 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 3 R3- 3 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 3 R3- 1 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 3 R3- 1 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 3 R3- 2 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 3 R3- 2 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 3 R3- 3 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 1 R2- 1 Ζ- 3 R3- 3 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 1 R3- 1 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 1 R3- 1 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 1 R3- 2 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 1 R3- 2 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 1 R3- 3 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 1 R3- 3 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 1 R3- 1 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 1 R3- 1 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 2 R3- 2 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 2 R3- 2 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 2 R3- 3 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 2 R3- 3 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 2 R3- 1 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 2 R3- 1 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 2 R3- 2 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 2 R3- 2 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 3 R3- 3 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 3 R3- 3 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 3 R3- 1 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 3 R3- 1 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 3 R3- 2 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 3 R3- 2 1) x- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 3 R3- 3 0) (X- ΙΟ,Υ- 6 R1 2 R2- 1 Ζ- 3 R3- 3 1)
X— 10，Υ— 7，R
- 1,R2- - i，z- - 1，R。- - i,o),(x- - 10，Y_ - 7，R] - i，z- - 1,R°- - 1 ，雜 - - ΙΟ,Υ- - 7，R
- 1,R2- i，z— 1，R3— 2,0),(X - 10，Y— -7 - 1,R2- i，z— 1，R3— 2,尊— ΙΟ,Υ- -7
- 1,R2- i，z— 2，R3— 2,0),(X- 10，Y— -7 - 1,R2- i，z— 2，R3— 2,尊— ΙΟ,Υ- -7
- 1,R2- i，z— 2，R3— 3,0),(X- 10，Y— -7 - 1,R2- i，z— 2，R3— 3,尊— ΙΟ,Υ- -7
- 1,R2- i，z— 2，R3— i,o),(x- 10，Y— -7 - 1,R2- i，z— 2，R3— 1，尊一 ΙΟ,Υ- -7 1，R2 - 1 ζ -2 R3 - 20)， (X— 10，Y-ーァ 1 1，R2— 1 ζ -2 R3 - 21)， (X— 10，Y- - 7 1，R2 - 1 ζ -3 R3 - 3 0)， (X — 10，Y-ーァ 1 1，R2— 1 ζ -3 R3 - 3 1)， (X — 10，Y- - 7 1，R2 - 1 ζ -3 R3 - 1 0)， (X — 10，Y-ーァ 1 1，R2— 1 ζ -3 R3 - 1 1)， (X — 10，Y- - 7 1，R2 - 1 ζ -3 R3 - 2 0)， (X — 10，Y-ーァ 1 1，R2— 1 ζ -3 R3 - 2 1)， (X — 10，Y- - 7 1，R2 - 1 ζ -3 R3 - 3 0)， (X — 10，Y-ーァ 1 1，R2— 1 ζ -3 R3 - 3 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ — 1 R3 - 1 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ — 1 R3 - 1 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ — 1 R3 - 2 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ — 1 R3 - 2 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ — 1 R3 - 3 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ — 1 R3 - 3 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ — 1 R3 - 1 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ — 1 R3 - 1 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ -2 R3 - 2 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ -2 R3 - 2 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ -2 R3 - 3 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ -2 R3 - 3 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ -2 R3 - 1 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ -2 R3 - 1 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ -2 R3 - 2 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ -2 R3 - 2 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ -3 R3 - 3 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ -3 R3 - 3 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ -3 R3 - 1 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ -3 R3 - 1 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ -3 R3 - 2 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ -3 R3 - 2 1)， (X — 10，Y- - 7 2，R2— 1 ζ -3 R3 - 3 0)， (X — 10，Y- ァ 1 2，R2— 1 ζ -3 R3 - 3 1)
(X 11，Y_ — 1，R2 — i，z -1,R3- -I,O),(X-II,Y- — 1，R2 — i，z -1,R3- -U)ズ
Χ-11,Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -1,R3- 2，0)，(Χ— 11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -1,R3- 2,1)ズ
Χ-11,Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -1,R3- 3，0)，(Χ— 11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -1,R3- 3,1)ズ
Χ-11,Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -1,R3- 1，0)，(Χ—11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -1,R3- U)ズ
Χ-11,Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -2,R3- 2，0)，(Χ— 11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -2,R3- 2,1)ズ χ-ιι,γ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -2,R3- 3，0)，(Χ— 11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -2,R3- 3,1)ズ χ-ιι,γ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -2,R3- 1，0)，(Χ—11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -2,R3- U)ズ χ-ιι,γ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -2,R3- 2，0)，(Χ— 11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -2,R3- 2,1)ズ χ-ιι,γ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -3,R3- 3，0)，(Χ— 11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -3,R3- 3,1)ズ χ-ιι,γ- -3 R1- -1,R2- - 1 z- -3,R3- 1，0)，(Χ—11，Υ- -3 R1- -1,R2- - 1 ,z- -3,R3- U)ズ χ-ιι,γ- -3 R1- - 1，R2_ — 1 z- -3,R3- 2，0)，(Χ— 11，Υ- -3 R1- - 1，R2- - 1 ,z- -3,R3- 2,1)ズ ΐ 'ε ΐ— ζ ΐ 1— 9—入' π -χ 0 £ ΐ— ζ ΐ Ζ- 9—入' π -χ ΐ 'ζ ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -χ 0 ζ ΐ — ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ΐ τ — ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -χ 0 ΐ τ — ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ε ε — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ε ε — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ζ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ζ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ΐ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ΐ ε — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ε ε — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ε ε — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ζ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ζ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ΐ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ΐ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ε ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ε ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ζ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ζ ζ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ΐ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ε ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ε ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ζ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ζ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ 0 ΐ ΐ — ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -χ ΐ 'ε ε — ζ ΐ Ζ- £ —入' ΐΐ -χ 0 ε ε — ζ ΐ Ζ- £ —入' ΐΐ -χ ΐ 'ζ ε — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -χ 0 ζ ε — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -χ ΐ 'ΐ ε — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -χ 0 ΐ ε — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -χ ΐ 'ε ε — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -χ 0 ε ε — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -χ ΐ 'ζ ζ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X 0 ζ ζ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X ΐ 'ΐ ζ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X 0 ΐ ζ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X ΐ 'ε ζ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X 0 ε ζ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X ΐ 'ζ ζ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X 0 ζ ζ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X 0 ΐ ΐ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X ΐ 'ε ΐ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X 0 ε ΐ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X ΐ 'ζ ΐ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X 0 ζ ΐ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X ΐ 'ΐ ΐ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X 0 ΐ ΐ — ζ ΐ Ζ- —入' ΐΐ -X ΐ 'ε ε — ζ ΐ ΐ —入' ΐΐ —X 0 ε ε — ζ ΐ ΐ —入' ΐΐ —X
.09990/.00Zdf/X3d 69 t9S9蘭 ΟΟΖ OAV ΐ ΐ ζ— Ζ ΐ 1— 9—入' π -X 0 ΐ Ζ— Ζ ΐ Ζ- 9—入' π -X ΐ ε ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X 0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入' ΐΐ -X ΐ ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ τ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ τ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ τ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ— 9 —入' ΐΐ —X 0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入' ΐΐ —X .09990/.00Zdf/X3d 09 t9S9蘭 00Ζ OAV X— 11，Y— -6 R1- -2,R2- - 1 z- 2，R 2,0)ズ X 11，Y- -6 R1- -2，R2 - - ] L，Z— 2，R 2,1)ズ
X — 11，Y— -6 R1- -2,R2- - 1 z- 3，R 3,0)ズ X 11，Υ- -6 R1- -2，R2 - - ] L，Z— 3，R 3,1)ズ
X — 11，Υ— -6 R1- -2,R2- - 1 z- 3，R 1,0)ズ X 11，Υ- -6 R1- -2，R2 - - ] L，Z— 3，R u)ズ
X — 11，Υ— -6 R1- -2,R2- - 1 z- 3，R 2,0)ズ X 11，Υ- -6 R1- -2，R2 - - ] L，Z— 3，R 2,1)ズ
X — 11，Υ— -6 R1- -2,R2- - 1 z- 3，R 3,0)ズ X 11，Υ- -6 R1- -2，R2 - - ] L，Z— 3，R 3,1)ズ
X — 11，Υ— -7 R
- 1，R2—1，Z 1，R3— 1 ，0)ズ X — 11，Y 7 - - 1，R2—1，Z 1，R3 - U )，(X — 11，Y 7，R
1，R2 - 1 z — 1 R3 - 2 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z — 1 R3 - 2 1： -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z — 1 R3 - 1 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z — 1 R3 - 1 1： x- -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z -2 R3 - 2 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z -2 R3 - 2 1： x- -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z -2 R3 - 3 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z -2 R3 - 3 1： x- -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z -2 R3 - 1 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z -2 R3 - 1 1： x- -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z -2 R3 - 2 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z -2 R3 - 2 1： x- -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z -3 R3 - 3 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z -3 R3 - 3 1： x- -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z -3 R3 - 1 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z -3 R3 - 1 1： x- -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z -3 R3 - 2 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z -3 R3 - 2 1： x- -11 ，Y- - 7
1，R2 - 1 z -3 R3 - 3 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 1 R2-l z -3 R3 - 3 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z — 1 R3 - 1 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z — 1 R3 - 1 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z — 1 R3 - 2 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z — 1 R3 - 2 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z — 1 R3 - 3 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z — 1 R3 - 3 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z — 1 R3 - 1 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z — 1 R3 - 1 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z -2 R3 - 2 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z -2 R3 - 2 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z -2 R3 - 3 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z -2 R3 - 3 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z -2 R3 - 1 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z -2 R3 - 1 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z -2 R3 - 2 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z -2 R3 - 2 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z -3 R3 - 3 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z -3 R3 - 3 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2 - 1 z -3 R3 - 1 0)， (x- -11 ，Y- -7 R1- 2 R2-l z -3 R3 - 1 1： x- -11 ，Y- - 7
2，R2— 1 z -3 R3— 2 0)， (x- -11 ，Y— -7 R1- 2 R2-l z -3 R3— 2 1： x- -11 ，Y— - 7 (ΐ 'ε ΐ— Ζ'ΐ ΐ 9—入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' 'ΐ— ζ' 'ΐ ΐ '9-—入' '9ΐ -X
(ΐ 'ζ ΐ — Ζ'ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' :ΐ — ζ' :ΐ :ΐ ：9- —入' ΐ -X
(ΐ 'ΐ ΐ — Ζ'ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ ,Η' — ζ' :ΐ :ΐ ：9- —入' ΐ -X
(ΐ 'ε ε — Ζ'ΐ Ζ- £ —入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ζ ε — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ΐ ε — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ΐ ,Η' — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ε ε — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ζ ζ — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' ' — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ΐ ζ — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ΐ ,Η' ' — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ε ζ — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' ' — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ζ ζ — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' ' — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ΐ ΐ — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ΐ ,Η' \ — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ε ΐ — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' \ — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ζ ΐ — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' \ — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ΐ ΐ — Ζ'ΐ Ζ- —入 9ΐ -X) (0 ΐ ,Η' \ — ζ' :ΐ 'Z— —入' ΐ -X
(ΐ 'ε ε — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ζ ε — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ΐ ε — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ΐ ,Η' — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ε ε — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ζ ζ — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ΐ ζ — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ΐ ,Η' ' — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ε ζ — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' ' — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ζ ζ — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' ' — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ΐ ΐ — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ΐ ,Η' \ — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ε ΐ — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ε ,Η' \ — ζ' :ΐ \- —入' ΐ -X
(ΐ 'ζ ΐ — Ζ'ΐ ΐ —入 9ΐ -X) (0 ζ ,Η' \ — ζ' :ΐ \- —入' ΐ —X ΐ'ΐ- — - - Ζ'ΐ_ [一 τΗ'ε—人' 9ΐ一 Χ)'(0'ΐ -εΗ'ΐ Ζ'ΐ ζΗ'ΐ τΗ'ε—人' 9ΐ X) [9C ΐθ]
(ΐ'ε εΗ'ε Ζ'ΐ— ,Η'Ζ— τΗ ' 入 'π—χ)'(ο'ε
Figure imgf000064_0001
— .09990/.00Zdf/X3d 39 t9S9蘭 ΟΟΖ OAV ； ΐ ΐ ζ— Ζ ΐ ΐ 9—入 9ΐ -X) (0 ΐ Ζ— Ζ ΐ ΐ 9—入 9ΐ -X
； ΐ ε ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ τ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ τ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ τ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 9ΐ —X
.09990/.00Zdf/X3d 89 t9S9蘭 00Ζ OAV x-— 16: ,Y 6，R L-1,R2-1,Z- 2 R3- 20) (x- 16，Y— β,κ1 1，R2— 1 Z- 2 R3- 2 1： x- — 16: ,Y 6，R L-1,R2-1,Z- 3 R3- 3 0) (x- 16，Y— 6 1，R2— 1 Z- 3 R3- 3 1： x- — 16: ,Y 6，R L-1,R2-1,Z- 3 R3- 1 0) (x- 16，Y— 6 1，R2— 1 Z- 3 R3- 1 1： x- — 16: ,Y 6，R L-1,R2-1,Z- 3 R3- 2 0) (x- 16，Y— 6 1，R2— 1 Z- 3 R3- 2 1： x- — 16: ,Y 6，R L-1,R2-1,Z- 3 R3- 3 0) (x- 16，Y— 6 1，R2— 1 Z- 3 R3- 3 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 1 R3- 1 0) (x- 16，Y— 6 2，R2— 1 Z- 1 R3- 1 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 1 R3- 2 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 1 R3- 2 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 1 R3- 3 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 1 R3- 3 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 1 R3- 1 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 1 R3- 1 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 2 R3- 2 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 2 R3- 2 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 2 R3- 3 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 2 R3- 3 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 2 R3- 1 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 2 R3- 1 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 2 R3- 2 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 2 R3- 2 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 3 R3- 3 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 3 R3- 3 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 3 R3- 1 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 3 R3- 1 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 3 R3- 2 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 3 R3- 2 1： x- — 16: ,Y 6，R L-2,R2-1,Z- 3 R3- 3 0) (x- 16，Y— 6 2， ー 1 Z- 3 R3- 3 1： x- — 16: ,Y — 7，R
1 2
_1 ： -ι,ζ- -1，R3—1，0)，(X - 16，Y- - 7，R: L-1,R2- - i，z- -1,R°- -1 ，雜 - _16，Υ_ - 7，R
― 1，R2 ― ι,ζ- 1，R3— 2， 0)ズ X- 16，Υ— .7 — 1: ，R2- 1: ,z- 1 ,R3- 2, ),(Χ- 16，Υ— -7
― 1，R2 ― ι,ζ- 1，R3—1，0)，(X- 16，Υ— .7 — 1: ,R2- 1: ,z- 1 ,R3- 1, ),(Χ- 16，Υ— -7
― 1，R2 ― ι,ζ- 2,R3-2,0),(X- 16，Υ— .7 — 1: ,R2- 1: ,z- ■2, ,R3- 2, ),(Χ- 16，Υ— -7
― 1，R2 ― ι,ζ- 2,R3-3,0),(X- 16，Υ— .7 — 1: ,R2- 1: ,z- ■2, ,R3- 3, ),(Χ- 16，Υ— -7
― 1，R2 ― ι,ζ- 2，R3 - 1,0)ズ X- 16，Υ— .7 — 1: ,R2- 1: ,z- ■2, ,R3- 1, ),(Χ- 16，Υ— -7
― 1，R2 ― ι,ζ- 2,R3-2,0),(X- 16，Υ— .7 — 1: ,R2- 1: ,z- ■2, ,R3- 2, ),(Χ- 16，Υ— -7
― 1，R2 ― ι,ζ- 3,R3-3,0),(X- 16，Υ— .7 — 1: ,R2- 1: ,z- 3: ,R3- 3, ),(Χ- 16，Υ— -7
― 1，R2 ― ι,ζ- 3，R3 - 1,0)ズ X- 16，Υ— .7 — 1: ,R2- 1: ,z- 3: ,R3- 1, ),(Χ- 16，Υ— -7
1，R2 ― ι,ζ- 3,R3-2,0),(X- 16，Υ- .7 — 1, ,R2- 1: ,z- 3: ,R3- 2, ),(Χ- 16，Υ— -7 R - ，Z- -3: R -3,0 'ズ x- 16 R— 1: Z R3-3: ,(x- 16: - 7，R R2- ，Z- -L R3-l 0 'ズ x- 16 R1— 2: Z R3-l: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -L R -2,0 'ズ x- 16 R1— 2: Z R3-2: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -L R3— 3'0 'ズ x- 16 R1— 2: Z R3-3: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -L R3-l. 'ズ X- 16 R1— 2: Z R3-l: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -2: R -2 'ズ X- 16 R1— 2: Z R3-2: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -2: R -3,0 'ズ X- 16 R1 - 2: Z R3-3: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -2: R3-l 0 'ズ X- 16 R1 - 2: Z R3-l: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -2: R -2,0 'ズ X- 16 R1 - 2: Z R3-2: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -3: R3— 3'0 'ズ X- 16 R1 - 2: Z R3-3: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -3: R3-l. 'ズ X- 16 R1 - 2: Z R3-l: ,(x- 16: - 7 R2- ，Z- -3: R3-2: 'ズ X- 16 R1 - 2: Z R3-2: ,(x- 16. - 7 R2- ，Z- -3: R3-3: 'ズ X- 16 R1— 2. Z R3-3:
(X- 19 -3 R1— 1，R2 ι，ζ- 1，R 1，0)，(X— 19，Y— 33，R — 1，R2 - 1，Z- 1，R U)ズ X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 )，(X- 19 3，R -1,R2- 1，Z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R -1,R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R -1,R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R - 1，R2_ Z- R3 ),(x- 19 3，R - 1，R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R - 2，R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R - 2，R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R - 2，R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R - 2，R2- z- R3- 1) X- 19，Y - 3，R - 2，R2- Z- R3 ),(x- 19 3，R - 2，R2- z- R3- 1) 0 ζ τ— Ζ ΐ 1— 9—入 6ΐ -X ΐ ΐ Ζ— Ζ ΐ Ζ- 9—入 6ΐ -X
0 ΐ ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X
0 ε ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X
0 ζ ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X
0 ΐ \ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X
0 ε \ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X
0 ζ \ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ £ £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X 0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ ε £ — Ζ ΐ Ζ- £ —入 6ΐ -X 0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- £ —入 6ΐ -X ΐ ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X 0 ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X ΐ ΐ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X 0 ΐ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X ΐ ε £ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X 0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X ΐ τ Ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X ΐ ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X 0 ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X ΐ ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X 0 ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X ΐ τ Ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X 0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ -X ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ— —入 6ΐ —X 0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- —入 6ΐ —X
.09990/.00Zdf/X3d 99 t9S9蘭 ΟΟΖ OAV ε — Ζ ΐ 1— 9—入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ — Ζ ΐ Ζ- 9—入 6ΐ -X ζ £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X τ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X τ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X) (ΐ 'ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ -X ε — Ζ ΐ Ζ— 9 —入 6ΐ -X) (ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 —入 6ΐ —X .09990/.00Zdf/X3d Ζ9 t9S9蘭 ΟΟΖ OAV 19，Y— 6，R -3，R3— 3，1)，(X— 19，Y—ァ 1— 1，R2— 1，Z— 1，R3— 1,0)ズ 19，Y— 7，R
1，R— 1，Z— 1，R— 1 ),(x- 19，Y— 7，R— 1，R— 1，Z— 1，R— 2，0)，(X— 19，Y— 7，R
X- 19 ),(x- -19, x- 19 ),(x- -19, x- 19 ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R' x- 19 R' ),(x- -19,
R'
(X-20,Y- -3，R _1，R 1，Z- -1,R°-1,0),(X-20,Y- - 3，R -1，R— 1，Z- - 1，R3— 1,1)ズ X-20,Y- 3，R1- 1，R2- z- 1,R3-2,0),(X-20,Y- 3 - 1，R2— 1，Z- 1，R3— 2,1)ズ X-20,Y- 3，R1- 1，R2- z- 1,R3-3,0),(X-20,Y- 3 - 1，R2— 1，Z- 1，R3— 3,1)ズ ； ΐ ΐ ζ— Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ Ζ— Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε £ — Ζ ΐ Ζ- £ -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- £ -λ'ΟΖ -X
； ΐ ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε £ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε 1 — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ε 1 — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε £ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
； ΐ τ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε £ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
； ΐ τ Ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
； ΐ ε Ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ε Ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
； ΐ τ Ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
； ΐ ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ -λ'ΟΖ -X
.09990/.00Zdf/X3d 69 t9S9蘭 00Ζ OAV ； ΐ 'ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ £ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ £ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ 1 — Ζ ΐ Ζ- 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ΐ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ 'ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ε £ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
； ΐ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X) (0 ζ Ζ — Ζ ΐ ΐ 9 -λ'ΟΖ -X
.09990/.00Zdf/X3d οζ t9S9蘭 ΟΟΖ OAV X -20 Y 6'R1 1，R2 1 ,ζ- 3 R3- 3,0) ,(χ- 20 Υ— β,κ1 1，R2— 1 Z- 3 R3- 31：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 1 R3- ι,ο) ,(χ- 20 Υ— 6 2，R2— 1 Z- 1 R3- 1 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 1 R3- 2,0) ,(χ- 20 Υ— 6 2，R2— 1 Z- 1 R3- 2 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 1 R3- 3,0) ,(χ- 20 Υ— 6 2，R2— 1 Z- 1 R3- 3 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 1 R3- ι,ο) ,(χ- 20 Υ— 6 2，R2— 1 Z- 1 R3- 1 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 2 R3- 2,0) ,(χ- 20 Υ— 6 2，R2— 1 Z- 2 R3- 2 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 2 R3- 3,0) ,(χ- 20 Υ— 6 2， ー 1 Z- 2 R3- 3 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 2 R3- ι,ο) ,(χ- 20 Υ— 6 2， ー 1 Z- 2 R3- 1 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 2 R3- 2,0) ,(χ- 20 Υ— 6 2， ー 1 Z- 2 R3- 2 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 3 R3- 3,0) ,(χ- 20 Υ— 6 2， ー 1 Z- 3 R3- 3 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 3 R3- ι,ο) ,(χ- 20 Υ— 6 2， ー 1 Z- 3 R3- 1 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 3 R3- 2,0) ,(χ- 20 Υ— 6 2， ー 1 Z- 3 R3- 2 1：
X -20 Y— 6， R1—2， R2 1 ,ζ- 3 R3- 3,0) ,(χ- 20 Υ— 6 2， ー 1 Z- 3 R3- 3 1：
X -20 Y 7，R
1
-1, し 1，Z— 1，R3— 1，0)，(X - 20，Y- - 7，R L 1，R2- - i，z- -1,R°- -1，雜- _20，Y- - 7，R
― 1，R2 1，Z 1，R3— 2,0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 - i，z— 1，R3— 2,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 1，Z 1，R3 1,0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 1，R3— 1,1) X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 l，Z 2，R3 2，0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 2，R3— 2,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 l，Z 2，R3 3，0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 2，R3— 3,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 1，Z 2，R3 1,0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 2，R3— U) X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 l，Z 2，R3 2，0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 2，R3— 2,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 l，Z 3，R3 3，0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 3，R3— 3,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 1，Z 3，R3 1,0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 3，R3— U) X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 l，Z 3，R3 2，0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 3，R3— 2,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 l，Z 3，R3 3，0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- i，z— 3，R3— 3,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 2，Z— 1，R3— 1,0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- 2，Z— 1，R3— U) X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 -2,Z-l,R3-2,0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2- 2，Z— 1，R3— 2,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1
― 1，R2 -2,Z-l,R3-3,0) (χ- 20，Υ- 7 R1 1 ，R2— 2，Z— 1，R3— 3,1)ズ X— 20，Υ- 7 R1 —入 'OZ -X) (ΐ 'ΐ一^ 'Z - ζ Ί -k'QZ— X)' (0 'ΐ — ζ 'ζ tH' —入 'OZ -X) (ΐ 'ε一^ 'Z - z 'Z— ' -k'OZ -X)' (0 'ε 'Z — ζ 'ζ 'Z—
H' -λ'ΟΖ -X) (τ 'ζ一^ 'Z - z 'Z— ' -k'OZ -X)' (0 'ζ 'Z — ζ ζ 'Z—
H' -λ'ΟΖ -X) (τ 'τ一^ Τ - ζ 'τ— ' -A'02 -x)' (0 'ΐ \ — ζ ζ 'ζ-
H' -λ'ΟΖ -X) (ΐ 'ΐ,一^ ΐ - z Ζ- 'L一入' OS -X)' (0 ε ΐ — ζ ζ ζ—
H' -λ'ΟΖ -X) (ΐ 'ζ一^ ΐ - z Ζ— 'L -k'OZ -X)' (0 ζ Τ — ζ ζ ζ—
H' -λ'ΟΖ -X) (ΐ 'ΐ一^ ΐ - z Ζ— 'L -k'OZ -X)' (0 ΐ ΐ — ζ ζ ζ—
H' -λ'ΟΖ -X) (ΐ 一^ ε — Ζ'ΐ Ζ— L -k'OZ -X)' (0 ε c — ζ ΐ ζ—
H' -λ'ΟΖ -X) (τ 一^ ζ — Ζ'ΐ Ζ- L -A'02 -x)' (0 ζ c — ζ τ ζ—
H' -λ'ΟΖ -X) (ΐ 'ΐ一^ £ — Ζ'ΐ Ζ- L -k'OZ -X)' (0 ΐ ε — ζ ΐ ζ-
H' -λ'ΟΖ -X) (τ 'ΐ,一^ £ — Ζ'ΐ Ζ- L -k'OZ -X)' (0 ε £ — ζ ΐ ζ-
H' -λ'ΟΖ -X) (ΐ 'ζ ~β ζ — Ζ'ΐ Ζ- L -k'OZ -X)' (0 ζ ~β z — ζ ΐ ζ-
H' -λ'ΟΖ -X) (ΐ 一^ ζ — Ζ'ΐ Ζ- L -k'OZ -X)' (0 ΐ z — ζ ΐ ζ-
H' -λ'ΟΖ -X) (τ C一^ ζ — Ζ'ΐ Ζ- L -A'02 -X)' (0 ε z — ζ τ ζ-
H' -λ'ΟΖ — χ)' (ΐ ζ -^ ζ — Ζ'ΐ Ζ- L -k'OZ — X)' (0 ζ z — ζ ΐ ζ-
H' -λ'ΟΖ -χ)' (τ ΐ -^ ΐ — Ζ'ΐ Ζ- L -k'OZ -X)' (0 ΐ ΐ — ζ ΐ ζ-
H' -λ'ΟΖ -χ)' (ΐ ε ~β ΐ — Ζ'ΐ Ζ- L -k'OZ -X)' (0 ε ~β ΐ — ζ ΐ ζ-
H' -λ'ΟΖ -χ)' (ΐ ζ -^ ΐ — Ζ'ΐ Ζ- L -k'OZ -X)' (0 ζ ΐ — ζ ΐ ζ-
H'Z -λ'ΟΖ -χ)' (τ \ -^ τ — Ζ'ΐ Ζ- L -A'02 -X)' (0 ΐ τ — ζ τ ζ-
-λ'ΟΖ — χ)' (ΐ ΐ, -^ £ -τ!ζ ΐ L -k'OZ — X)' (0 £ ε -ζ ζ ΐ a' -λ'ΟΖ -χ)' (ΐ ζ -^ - z ΐ L -k'OZ -X)' (0 Ζ ε -ζ ζ ΐ
-λ'ΟΖ -χ)' (ΐ ΐ ~β - z ΐ L -k'OZ -X)' (0 ΐ ε -ζ ζ ΐ
H' -λ'ΟΖ -χ)' (ΐ C -^ £ - z ΐ L -k'OZ -X)' (0 ε ε — ζ ζ ΐ
H' -λ'ΟΖ —χ)' (Τ ζ -^ ζ - z ΐ L -A'02 -X)' (0 ζ ζ — ζ ζ -β ΐ
H' - -λ'ΟΖ — χ)' (ΐ ΐ - ζ - z ΐ- L -k'OZ -X)' (o' ΐ ζ -ζ' ζ ΐ
H' - -λ'ΟΖ — χ)' (ΐ ε - ζ - z ΐ L -k'OZ -X)' (0' ε ζ -ζ' ζ ΐ
H' - -λ'ΟΖ -χ)' (ΐ ζ ζ - z ΐ L -k'OZ -X)' (ο' ζ ζ — ζ' ζ ΐ
H' - -λ'ΟΖ -χ)' (ΐ ΐ ΐ —τ'τ ΐ L -k'OZ -X)' (Ο' ΐ ΐ -ζ' ζ ΐ
Z.09990/.00Zdf/X3d ZL t9S9確 00Ζ OAV 2，R2— -2，Z-一 2，R3— -2,0),(X- -20，Y— -7 -2,R2- -2，Z- -2，R3— -2,1)ズ X— -20，Y— -7，R
2，R2— -2，Z-一 3，R3— -3,0)ズ X- -20，Υ— -7 -2,R2- -2，Z- -3，R3— -3,1)ズ X— -20，Υ— -7，R
2，R2— -2，Z-一 3，R3— - ι,ο),(χ- -20，Υ— -7 -2,R2- -2，Z- -3，R3— - 1,1) X- -20，Υ— -7，R
2，R2— -2，Z-一 3，R3— -2,0)ズ X- -20，Υ— -7 -2,R2- -2，Z- -3，R3— -2,1)ズ X— -20，Υ— -7，R
2，R2— -2，Z-一 3，R3— -3,0),(X- -20，Υ- -7 -2,R2- -2，Z- -3，R3— -3,1)
[0139] 試験例 1
NPY Y5受容体に対する親和性
ヒト NPY Y5受容体をコードする cDNA配列（W096/16542号参照）を、発現べク ター pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8， 8957)にクローニングした。得られた 発現ベクターを LipofectAMINE試薬（商標、 Gibco BRL社）を用いて、宿主細胞 CHO に使用説明書にしたがってトランスフエクシヨンし、 NPY Y5受容体安定発現細胞を 得た。
NPY Y5受容体を発現させた CHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化 合物および 30,000 cpmの [12¾ぺプタイド YY (終濃度 60 pM：アマ一シャム社製）ととも に、アツセィ緩衝液（0.1%牛血清アルブミンを含む 20 mM HEPES-Hanks緩衝液、 pH 7.4)中で、 25°C、 2時間インキュベーションした後、 1%ポリエチレンィミン処理したダラ スフィルター GF/Cにて濾過した。 50 mM Tris-HCl緩衝液、 pH 7.4にて洗浄後、ガン マカウンタ一にてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は 200 nM ぺプタイド YY存在下で測定し、特異的ぺプタイド YY結合に対する被検化合物の 50 %阻害濃度（IC 直）を求めた [Inui, A. et al. Endocrinology 131， 2090-2096 (1992)参
50
照]。結果を以下に示す。
実施例 II 2 1. 85nM
実施例 II 12 0. 55nM
実施例 II 14 0. 32nM
本発明に係る化合物は、 NPY Y5受容体に対するぺプタイド YY(NPYと同属物 質）の結合を阻害した。即ち、本化合物は NPY Y5受容体に対して親和性を示した
〇
[0140] 試験例 2 エーテル麻酔下、雄性 C57BL/6Jマウス（12-14週齢、 25_30g)の外後頭稜から鼻 背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部 bregmaより 1 ambdaに向かって約 1 mm後方、正中線から左側に約 lmmの位置に電気ドリルを用 いて直径約 lmmの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに 0.5%ヒドロキシプロピルメ チルセルロース（信越化学株式会社製)水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検 物質を強制経口投与し、投与 1時間後、 NPY Y5受容体特異的ァゴニスト（[ cPP1— 7，NP Y19— 23，Ala31，Aib32，Gln34]-hPancreatic Polypeptide： Tocris社製） 0· lnmolを先に設けた 頭部開口部より力ニューレを用いて注入した。注入 2時間後および 4時間後にマウス の摂食量を測定し、 0.5%ヒドロキシメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群と の間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を 6mg/kgの用量で投与し た場合、 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が 有意に 52〜 85%抑制された。
[0141] 製剤例 1 錠剤
化合物（I) 15mg
ァノプノ 15mg
乳糖 15mg
結晶十生セノレロース 19mg
ポリビュルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な 大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤と する。
[0142] 製剤例 2 カプセル剤
化合物（I) 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填 してカプセル剤とする。
[0143] 製剤例 3 顆粒剤
化合物（I) 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする 産業上の利用可能性
[0144] 以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は NPY Y5受容体拮抗 作用を示す。従って、本発明に係る化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常 に有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000078_0001
(式中、
Xは
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル 、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換され ていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていて もよいァミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカル ボニル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ カルボニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァリールチ ォ、— S (0) m— R4、— C ( = 0) R4、— C ( = S) NR4R5または— C ( = 0) NR4R5であ り、
Yは
[化 2]
Figure imgf000078_0002
または
であり、
Zは一〇一または一 NR7—であり、 R1は
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シァ入メルカプト、置換されていても よいァノレキノレ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換 されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていても よいへテロサイクル、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいアルコキシ、 置換されてレ、てもよ!/、アルコキシカルボニル、置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシ、 置換されてレ、てもよ!/、ァリールォキシカルボニル、置換されて!/、てもよ!/、アルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいカノレバモイル、置換さ れて!/、てもよ!/、チォ力ルバモイル、置換されて!/、てもよ!/、ァシルまたは置換されて!/ヽ てもよ!/ヽスルファモイルであり、
R4は
水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて いてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ヘテロァリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァミノ、 置換されてレ、てもよ!/、アルコキシまたは置換されて!/、てもよ!/ヽァリールォキシであり（ ただし、 Xが— S (O) m— R4である場合、 R4は水素ではない）、
R2、 R3、 R5、 R6および R7は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアル キルまたは置換されて!/、てもよ!/、ァシルであり、
mは 1または 2であり、
nは 0または 1であり、
pは 0〜6である）
で示される基である化合物（ただし、
N- ， 4_dihydro_3_oxo_2H_l，4_benzoxazin_6_yl)_N _[2_[ethyl(3_methylphenyl) aminoj ethyl] -urea,
N-[3-(diethylamino)propyl]-N'-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-yl)-urea および N，N''_l，6_hexanediylbis[N'_(2，3_dihydro_2_oxo_6_benzoxazolyl)]_ureaを除く)、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2] 式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000080_0001
が式 (II) :
[化 4]
Figure imgf000080_0002
である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3] Yが
[化 5]
Figure imgf000080_0003
または
である (ここで R6は請求項 1と同義）、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
[4] R6が水素または置換されていてもよいアルキルである、請求項 3記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 [5] Zがー O である、請求項;!〜 4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
[6] nが 0である、請求項;!〜 5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
[7] Xが一 S (〇）m— R4 (ここで mは 2である）、 C ( = 0) R4 C ( = S) NR4R5または一
C ( =〇）NR4R5である（ここで R4および R5は請求項 1と同義）、請求項 1 6のいずれ かに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[8] R4が置換されて!/、てもよ!/、アルキルまたは置換されて!/、てもよ!/、シクロアルキルであ る、請求項 7記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9] R5が水素または置換されて!/、てもよ!/、アルキルである、請求項 7記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[10] R1が水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである、請求項;!〜 9のい ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11] R2が水素である、請求項;!〜 10のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
[12] R3が置換されていてもよいアルキルである、請求項 1〜； 11のいずれかに記載の化合 物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13] R3がイソプロピルである、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
[14] 請求項 1〜； 13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[15] NPY Y5受容体拮抗作用を有する、請求項 14記載の医薬組成物。
[16] 摂食抑制剤または抗肥満薬である、請求項;!〜 13のいずれかに記載の化合物、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
[17] 請求項 1〜； 13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を投与することを特徴とする、 NPY Y5の関与する疾患の予防または治 療方法。
[18] NPY Y5受容体の関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項 1〜； 13のいず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。 式 (V) :
[化 6]
Figure imgf000082_0001
(式中、 R1は請求項 1と同義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
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JP (1) JP5207382B2 (ja)
WO (1) WO2008026564A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2009035928A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US7781461B2 (en) 1999-11-26 2010-08-24 Yasuyuki Kawanishi NPY Y5 antagonist
WO2010101247A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2204368A4 (en) * 2007-09-21 2012-02-15 Msd Kk 4-SULFONYLPIPERIDINE DERIVATIVES
US8129372B2 (en) 2008-04-21 2012-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having NPY Y5 receptor antagonistic activity
US8344180B2 (en) 2006-08-30 2013-01-01 Shionogi & Co., Ltd. Hydrazine amide derivative
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9150507B2 (en) * 2006-04-28 2015-10-06 Shionogi & Co., Ltd. Amine derivative having NPY Y5 receptor antagonistic activity
SA08290668B1 (ar) * 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
US8227618B2 (en) * 2009-04-23 2012-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0045892A1 (de) 1980-08-07 1982-02-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolin-2-on-Ringe aufweisenden Kunststoffvorläufern und ihre Verwendung zur Herstellung von hochmolekularen Kunststoffen
JPH0396056A (ja) 1989-09-08 1991-04-22 Canon Inc 画像通信装置
WO1996016542A1 (en) 1994-12-02 1996-06-06 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
JP2001122865A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Meiji Seika Kaisha Ltd ベンゾチアゾロン誘導体
WO2001037826A1 (fr) 1999-11-26 2001-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Antagonistes npyy5
US6329395B1 (en) * 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
WO2002022592A2 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2002049648A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
JP2003096056A (ja) * 2001-09-25 2003-04-03 Fuji Photo Film Co Ltd ベンゾイミダゾロン化合物、顔料分散剤、及びこれを含む顔料分散組成物並びに着色感光性組成物
JP2005500338A (ja) * 2001-07-26 2005-01-06 シェーリング　コーポレイション 置換尿素神経ペプチドｙｙ５レセプターアンタゴニスト
WO2005103018A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Urea derivatives as antagonists of the vanilloid receptor (vr1)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434778A1 (de) * 1989-06-09 1991-07-03 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische verbindungen
US5232898A (en) 1989-06-09 1993-08-03 Ciba-Geigy Corporation Heterocyclic substituted uracil derivatives
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
EP1760073A4 (en) 2004-06-24 2008-05-21 Shionogi & Co SULPHONAMIDE COMPOUND
JP2007099642A (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Tsumura & Co 含窒素複素環化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
US9150507B2 (en) 2006-04-28 2015-10-06 Shionogi & Co., Ltd. Amine derivative having NPY Y5 receptor antagonistic activity
JP5187901B2 (ja) 2006-08-30 2013-04-24 塩野義製薬株式会社 ヒドラジンアミド誘導体

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0045892A1 (de) 1980-08-07 1982-02-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolin-2-on-Ringe aufweisenden Kunststoffvorläufern und ihre Verwendung zur Herstellung von hochmolekularen Kunststoffen
US4350781A (en) * 1980-08-07 1982-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of polymer precursors containing oxazolin-2-one rings
JPH0396056A (ja) 1989-09-08 1991-04-22 Canon Inc 画像通信装置
WO1996016542A1 (en) 1994-12-02 1996-06-06 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
US6329395B1 (en) * 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
JP2001122865A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Meiji Seika Kaisha Ltd ベンゾチアゾロン誘導体
WO2001037826A1 (fr) 1999-11-26 2001-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Antagonistes npyy5
WO2002022592A2 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
JP2004509108A (ja) * 2000-09-14 2004-03-25 シェーリング　コーポレイション 置換尿素神経ペプチドｙｙ５受容体アンタゴニスト
WO2002049648A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
JP2004516267A (ja) * 2000-12-21 2004-06-03 シェーリング コーポレイション ヘテロアリール尿素神経ペプチドｙｙ５レセプターアンタゴニスト
JP2005500338A (ja) * 2001-07-26 2005-01-06 シェーリング　コーポレイション 置換尿素神経ペプチドｙｙ５レセプターアンタゴニスト
JP2003096056A (ja) * 2001-09-25 2003-04-03 Fuji Photo Film Co Ltd ベンゾイミダゾロン化合物、顔料分散剤、及びこれを含む顔料分散組成物並びに着色感光性組成物
WO2005103018A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Urea derivatives as antagonists of the vanilloid receptor (vr1)

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AQUINO C.J. ET AL.: "Synthesis and structure activity relationship of guanidines as NPY Y5 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 12, no. 10, 2004, pages 2691 - 2708, XP003019968 *
BLOCK M.H. ET AL.: "Discovery and Optimization of a Series of Carbazole Ureas as NPY5 Antagonists for the Treatment of Obesity", J. MED. CHEM., vol. 45, no. 16, 2002, pages 3509 - 3523, XP001119444 *
FINN J. ET AL.: "High-throughput synthesis optimization of sulfonamide NPY Y5 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 13, 2002, pages 1771 - 1774, XP003019967 *
FOTSCH C. ET AL.: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of Trisubstituted Phenyl Urea Derivatives as Neuropeptide Y5 Receptor Antagonists", J. MED. CHEM., vol. 44, no. 14, 2001, pages 2344 - 2356, XP003019966 *
INUI, A. ET AL., ENDOCRINOLOGY, vol. 131, 1992, pages 2090 - 2096
PEPTIDES, vol. 1.8, 1997, pages 445
TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 15, 1994, pages 153
TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 18, 1997, pages 372

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8115027B2 (en) 1999-11-26 2012-02-14 Shionogi & Co., Ltd. NPY Y5 antagonist
US7781461B2 (en) 1999-11-26 2010-08-24 Yasuyuki Kawanishi NPY Y5 antagonist
US8344180B2 (en) 2006-08-30 2013-01-01 Shionogi & Co., Ltd. Hydrazine amide derivative
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2009035928A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2204368A4 (en) * 2007-09-21 2012-02-15 Msd Kk 4-SULFONYLPIPERIDINE DERIVATIVES
US8129372B2 (en) 2008-04-21 2012-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having NPY Y5 receptor antagonistic activity
US8299066B2 (en) 2008-04-21 2012-10-30 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having NPY Y5 receptor antagonistic activity
WO2010101247A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
US8653125B2 (en) 2009-03-05 2014-02-18 Shionogi Co., Ltd. Cyclohexane derivative having NPY Y5 receptor antagonism
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
JP5685181B2 (ja) * 2009-03-05 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen

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