WO2008022484A2 - Kombinationen von 5-ht3-rezeptor-antagonisten zur topischen behandlung von hauterkrankungen - Google Patents

Kombinationen von 5-ht3-rezeptor-antagonisten zur topischen behandlung von hauterkrankungen Download PDF

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    • A61P17/04—Antipruritics

Definitions

  • 5-HT3 receptor antagonists are mainly used to influence nausea and emesis under cytostatic therapy and radiotherapy as well as in postoperative vomiting. But they also have various other effects such as those on the central nervous system, the heart and the gastrointestinal tract; In addition, they also develop analgesic, anti-inflammatory and immunosuppressive effects.
  • Ondansetron, tropisetron, granisetron, dolansetron, palonosetron, cilansetron and alosetron are detected in fibromyalgia and also in other rheumatic diseases, not only the peroral administration of these substances, but also their local application, e.g. an intra-articular, peri-articular and peritendinous injection proves effective.
  • an anti-inflammatory effect of the 5-HT3 receptors in vitro as well as in vivo can be demonstrated. Based on in vitro studies, this anti-inflammatory effect is probably predominantly due to the synthesis inhibition of various inflammatory cytokines such as TNF-alpha, IL-1 beta and also prostaglandins.
  • an immunosuppressive effect of the 5-HT3 receptor antagonists was found.
  • the present invention relates to the use of 5-HT3 receptor antagonists and combinations of such 5-HT3 receptor antagonists with other active ingredients against skin irritations, skin diseases and itching of various origins, and also pharmaceutical compositions containing combinations of such 5-HT3
  • Receptor antagonists with other agents against skin irritation, skin diseases and itching of various causes.
  • topical application of the substance combinations mentioned it is possible to achieve a beneficial for the patient influencing a variety of associated with pain, inflammation and immunological processes dermatoses and itching different genesis.
  • 5-HT3 receptor antagonists are now combined with other active substances suitable for the treatment of skin diseases, skin irritations and itching.
  • the positive effect of the 5-HT3 receptor antagonists is surprisingly enhanced.
  • ondansetron, tropisetron, granisetron, dolansetron, palonosetron, cilansetron and alosetron preferably ondansetron, tropisetron, granisetron and dolansetron.
  • Particularly preferred is tropisetron.
  • the usual active ingredients used for the treatment of skin diseases, skin irritation and itching are used.
  • Preferred combination partners are dexpanthenol; Desinifipressivede agents such as povidone-iodine (PVP-iodine), ethanol, isopropanol, fenoxiethanol, chlorhexidine, ethacritin lactate or Bezethoniumchlorid; Silver sulfadiacin or ionic silver; Antihistamines such as dimetinden; Corticosteroids such as betamethasone diproprionate, mometasone furoate or clobetasol 17-proprionate; locally acting antibiotics such as tyrothricin, gramicidin, tyrocidine or neomycin; capsaicin; allantoin; Urea; Deoxyribonuclease / Fibronolysin; Zinc oxide; local retinoids such as adapalene, tretinoin or isotretinoin, also adapalene / benzoyl peroxide, ad
  • Particularly preferred combinations are: 1. Combination of tropisetron with dexpanthenol.
  • Dexpanthenol leads to an accelerated repair of the permeability barrier, an increase in skin moisture and a reduction in skin roughness and skin redness.
  • dexpanthenol has an antioxidant effect.
  • the combination of tropisetron with dexpanthenol in the form of gels, ointments, creams and solutions is particularly suitable for the treatment of skin burns including sunburn, insect bites, atopic dermatitis, rosacea and allergic reactions of the skin.
  • PVP iodine and the alcohols mentioned have a broad spectrum of action against bacteria, viruses and fungi.
  • the combinations of tropisetron with povidone-iodine (PVP-iodine), ethanol, isopropanol or fenoxiethanol are particularly suitable for the treatment of skin wounds. In addition to pain relief, they brought about a disinfection of the wounds. The unpleasant burning, which occurs especially when applying ethanol or isopropanol alone to open skin, is reduced or prevented by the 5-HT3 receptor antagonist.
  • wound disinfectant for superficial: wounds the combination of tropisetron with chlorhexidine, Ethacritinlactat or Bezethoniumchlorid out of the question.
  • tropisetron for example in the form of dimetindine maleate
  • dimetinden for example in the form of dimetindine maleate
  • Neurodermatitis chronic itchy eczema, allergic dermatitis, irritant contact dermatitis, dyshidrotic dermatitis, lichen planus, infectious dermatoses, autoimmune dermatoses and photodermatoses (sun allergy).
  • Betamethasone diproprionate and other class III and class IV corticosteroids are showing success in the treatment of psoriasis.
  • the combination of tropisetron with betamethasone diproprionate is particularly suitable for topical application in hyperpolarative dermatoses, especially in psoriasis.
  • Allantoin is a urea derivative that has a granulating and epithelializing effect on wounds and stimulates cell proliferation. It also works keratolytically.
  • the combination of tropisetron with allantoin is suitable for the treatment of psoriasis.
  • 9. Combination of tropisetron with urea. This combination is particularly suitable for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis. Urea prevents further dehydration of not yet affected skin. The precipitous proliferation process in the skin is also slowed down by urea. Burning skin, as occurs when urea alone is used, is prevented by the combination of tropisetron with urea.
  • Benzoyl peroxide, azelaic acid or antibacterial substances are the drugs of choice for acne treatment because they can act on several acne-inducing factors simultaneously.
  • the various combinations according to the invention are used in different application forms such as gel, ointment, pastes, solution, spray, cream or balm, as a patch and wound dressings.
  • Such forms of application are in principle well known; their application to 5 -HT3 receptor antagonists such as tropisetron and the combination partners according to the invention are easy to carry out by a person skilled in the art. It is also possible to administer the combinations according to the invention in separate administration forms which contain only the 5-HT3 receptor antagonist or only the combination partner according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention consists of a combination of two separate application forms. This procedure is particularly suitable when the 5-HT3 receptor antagonist and the combination partner can not be readily presented in an effective form in the same application form.
  • such pharmaceutical compositions consist of a gel containing tropisetron and of an ointment, cream or spray containing the combination partner.
  • compositions containing tropisetron and dexpanthenol are particularly preferred.
  • pharmaceutical compositions containing tropisetron and dimetinden are particularly preferred.
  • the invention further relates to a method of treating dermatoses and itching of various origins, wherein a pharmaceutical composition containing a 5-HT3 receptor antagonist and one or more of the usual active ingredients used for the treatment of skin diseases, skin irritation and itching are used.
  • the invention relates to the use of combinations of 5-HT3 receptor antagonists and one or more of the usual active ingredients used for the treatment of skin diseases, skin irritation and itching for the manufacture of a medicament for the treatment of dermatoses and itching of various causes.
  • the invention further relates to the use of said combinations in cosmetic applications.
  • the use of combinations of 5 -HT3 receptor Antagonists and one or more of the usual active ingredients used for the treatment of skin diseases, skin irritation and itching may prophylactically prevent allergic reactions to components of the cosmetics, in particular skin redness or itching.
  • composition of a simple tropisetron gel 0.02% Navoban® (tropisetron hydrochloride), polyacrylic acid 2.5 g, trometamol 2.5 g, propylene glycol 2.125 g, sodium EDTA 0.25 g, nipagine 0.375 g, water purified 192 , 25 g.
  • This gel can be the various active ingredients listed here such as dexpanthenol (5%), dimetindene maleate (0.00 l%) or corticosteroids in different concentrations, further more substances as adjuvants, are added.
  • 5-HT3 receptor antagonists such as tropisetron can be added to the various substances mentioned here in the different preparations (ointment, solution, etc.).
  • a 5% -HT3 receptor antagonist e.g., tropisetron
  • a 5% -HT3 receptor antagonist e.g., tropisetron
  • a 5% -HT3 receptor antagonist e.g., tropisetron
  • a 5% -HT3 receptor antagonist e.g., tropisetron
  • 0.02% may be admixed to the commercially available dimetindene maleate gel (Fenistil®) or to an ointment base containing 0.35% neomycin sulfate.
  • To an ointment containing 0.075% capsaicin is added 0.05% tropisetron.
  • a Fibrolan® ointment is added to tropisetron at a concentration of 0.01-0.1%.
  • the concentration of the 5-HT3 receptor antagonist is also variable
  • Eczema Treatment A 45-year-old female patient suffered from chronic hand eczema that itched heavily, causing skin irritation. She did not respond to a 0.5% cream and ointment of clobetasol propionate. Application of the 0.02% tropisetron gel resulted in a marked reduction in itching and burning sensations. Within 3 days, the combination of 0.02% tropisetron with dimetindine maleate also significantly reduced the dermatitis. b) A 63-year-old female patient had chronic dry facial eczema as well as very seborrheic dermatitis. Her main symptom was a very intense pruritus of the periorbital region and cheeks.
  • the tormenting itching could be well influenced within a short time by the treatment with the tropisetron gel, wherein it should be particularly noted that in one case corticosteroid resistance was present.
  • the morphological skin changes Hesse against z.T. only recognize a slowly progressive improvement. Treatment with a combination of tropisetron and dimetinden resulted in faster healing in the first case described.
  • Rosacea A rosacea on the face of a 50-year-old man was significantly improved by a combined treatment with tropisetron and dexpanthenol within three days, after about 2 weeks the disease had almost completely subsided.

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Kombinationen von 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten, z.B. Tropisetron, mit anderen Wirkstoffen gegen Hautirritationen, Hautkrankheiten und Juckreiz zur topischen Behandlung von Dermatosen und Juckreiz unterschiedlicher Genese.

Description

KOMBINATIONEN VON 5 -HT3-REZEPTOR-ANT AGONISTEN ZUR TOPISCHEN BEHANDLUNG VON HAUTERKRANKUNGEN
5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten werden heute vor allem zur Beeinflussung von Nausea und Emesis unter Zytostatikatherapie und Radiotherapie sowie beim postoperativen Erbrechen angewandt. Sie haben aber auch verschiedene andere Effekte wie solche auf das zentrale Nervensystem, das Herz und den Magen-Darm-Trakt; darüber hinaus entfalten sie aber auch analgetische, antiphlogistische und immunsuppressive Wirkungen.
Der analgetische Effekt der verschiedenen 5-HT3 -Rezeptor- Antagonisten wie
Ondansetron, Tropisetron, Granisetron, Dolansetron, Palonosetron, Cilansetron und Alosetron ist bei der Fibromyalgie und auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen nachgewiesen, wobei sich nicht nur die perorale Gabe dieser Substanzen, sondern auch ihre lokale Applikation, z.B. eine intraartikuläre, periartikuläre und peritendinöse Injektion, als wirksam erweist. Zusätzlich kann auch eine anti-inflammatorische Wirkung der 5-HT3- Rezeptoren in vitro wie auch in vivo nachgeweisen werden. Dieser anti-inflammatorische Effekt beruht nach in vitro Studien wahrscheinlich vorwiegend auf der Synthesehemmung verschiedener inflammatorisch wirkender Zytokine wie TNF-alpha, IL-I beta und auch von Prostaglandinen. Vor allem in vitro wurde auch ein immunsuppressiver Effekt der 5- HT3 -Rezeptor- Antagonisten gefunden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 5-HT3 -Rezeptor- Antagonisten und Kombinationen solcher 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten mit anderen Wirkstoffen gegen Hautirritationen, Hautkrankheiten und Juckreiz unterschiedlicher Genese, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Kombinationen solcher 5-HT3-
Rezeptor- Antagonisten mit anderen Wirkstoffen gegen Hautirritationen, Hautkrankheiten und Juckreiz unterschiedlicher Genese. Durch topische Anwendung der genannten Substanz-Kombinationen ist es möglich, eine für den Patienten positive Beeinflussung verschiedenster mit Schmerzen, Entzündung und auch immunologischen Prozessen einhergehender Dermatosen und Juckreiz unterschiedlicher Genese zu erreichen.
Bei der Anwendung eines Gels enthaltend Tropisetron allein kommt es zu einer baldigen . Reduktion von Schmerz und Juckreiz, z.B. bei Verbrennungen und Insektenstichen. Die besonders bei allergischen Patienten zu erwartenden Schwellungen durch Insektenstiche bleiben weitgehend aus oder klingen rasch ab. Auch der bei chronischen Ekzemen und Neurodermitis vorhandene Juckreiz bessert sich innerhalb kurzer Zeit wesentlich. Die Hautveränderungen im Rahmen des chronischen Ekzems und bei Rosacea zeigen eine deutliche Tendenz zur Rückbildung. Tropisetron weist auch einen guten Effekt auf Schmerz und Juckreiz bei Sonnenbrand auf. Bei der Psoriasis hingegen konnte nur eine geringfügige Besserung der schuppenden Hautveränderungen nachgewiesen werden. Die Besserungen bei Strahlenschäden nach Radiotherapie und bei Akne sind mäßig und bedürfen meist einer zusätzlichen Behandlung bzw. eine kombinierten Lokaltherapie.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden nun 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten mit anderen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz geeigneten Wirkstoffen kombiniert. Dabei wird die positive Wirkung der 5-HT3-Rezeptor- Antagonisten überraschend verstärkt.
Als 5-HT3 -Rezeptor- Antagonisten werden Ondansetron, Tropisetron, Granisetron, Dolansetron, Palonosetron, Cilansetron und Alosetron, bevorzugt Ondansetron, Tropisetron, Granisetron und Dolansetron, in Betracht gezogen. Besonders bevorzugt ist Tropisetron. Als Kombinationspartner werden die üblichen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz verwendeten Wirkstoffe eingesetzt. Bevorzugte Kombinationspartner sind Dexpanthenol; desinifizierende Wirkstoffe wie Povidon-Jod (PVP- Jod), Ethanol, Isopropanol, Fenoxiethanol, Chlorhexidin, Ethacritinlactat oder Bezethoniumchlorid; Silbersulfadiacin oder ionisches Silber; Antihistaminica wie Dimetinden; Kortikosteroide wie Betamethasondiproprionat, Mometasonfuroat oder Clobetasol-17-proprionat; lokal wirkende Antibiotika wie Tyrothricin, Gramicidin, Tyrocidin oder Neomycin; Capsaicin; Allantoin; Harnstoff; Desoxyribonuklease/Fibronolysin; Zinkoxid; lokale Retinoide wie Adapalen, Tretinoin oder Isotretinoin, ferner Adapalen/Benzoylperoxid, Adapalen/ Acelainsäure, Adapalen/Erythromycin oder Adapalen/Clindamycin. Besonders bevorzugte Kombinationspartner sind Dexpanthenol und Dimetinden.
Besonders bevorzugte Kombinationen sind: 1. Kombination von Tropisetron mit Dexpanthenol. Dexpanthenol fuhrt zu einer beschleunigten Reparatur der Permeabilitätsbarriere, einer Erhöhung der Hautfeuchtigkeit sowie zu einer Verminderung der Hautrauhigkeit und Hautrötung. Ausserdem weist Dexpanthenol eine antioxidative Wirkung auf. Die Kombination von Tropisetron mit Dexpanthenol in Form von Gelen, Salben, Cremes und Lösungen ist besonders geeignet zur Behandlung von Verbrennungsschäden der Haut einschliesslich Sonnenbrand, ferner für Insektenstiche, Neurodermitis, Rosacea und allergische Reaktionen der Haut.
2. Kombinationen von Tropisetron mit Povidon-Jod (PVP- Jod), Ethanol, Isopropanol,
Fenoxiethanol, Chlorhexidin, Ethacritinlactat oder Bezethoniumchlorid. PVP- Jod und die genannten Alkohole weisen ein breites Wirkungsspektrum gegen Bakterien, Viren und Pilze auf. Die Kombinationen von Tropisetron mit Povidon-Jod (PVP- Jod), Ethanol, Isopropanol oder Fenoxiethanol sind besonders geeignet zur Behandlung von Hautwunden. Sie fuhren neben einer Schmerzlinderung eine Desinfektion der Wunden • herbei. Das unangenehme Brennen, das besonders bei Auftragen von Ethanol oder Isopropanol allein auf offene Hautstellen auftritt, wird durch den 5-HT3-Rezeptor- Antagonisten vermindert oder verhindert. Zur Wunddesinfektion bei oberflächlichen : Wunden kommt auch die Kombination von Tropisetron mit Chlorhexidin, Ethacritinlactat oder Bezethoniumchlorid in Frage.
3. Kombinationen von Tropisetron mit Silbersulfadiacin oder ionischem Silber. Silbersulfadiacin ist wegen seines breiten antibakteriellen Spektrums und seiner ausgezeichneten Verträglichkeit der bevorzugte Wirkstoff bei Verbrennungen. Es hat auch eine analgetische Wirkung, da die Wunde angefeuchtet wird, jedoch reicht diese in der Regel nicht aus, um stärkere Schmerzen befriedigend zu beeinflussen. Die Kombination von Tropisetron mit Silbersulfadiacin ist besonders zur Behandlung von Verbrennungen, Verbrühungen und leichteren Säureverätzungen in den ersten 48-72 Stunden nach dem Trauma geeignet. Hierzu kommt auch die Kombination von 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten mit ionischem Silber in Frage.
4. Kombination von Tropisetron mit Dimetinden. Dimetinden ist ein HI-Antihistaminikum, das im Gewebe die Histamin-Hl-Rezeptoren blockiert und damit die - A -
Histaminwirlαing (Erweiterung der Blutgefässe mit Rötung und Schwellung, Schmerzen und Entzündungen sowie Juckreiz) verhindert. Die Kombination von Tropisetron mit Dimetinden (beispielsweise in der Form von Dimetindenmaleat) ist besonders geeignet zur Behandlung stark juckender Hautaffektionen wie Prurigo nodularis, Prurigus simplex subacuta und anderer Prurigo- und Pruritus-Formen,
Neurodermitis, chronischen juckenden Ekzemen, allergischer Dermatitis, irritativer Kontaktdermatitis, dyshidrotischer Dermatitits, Liehen planus, infektiösen Dermatosen, Autoimmundermatosen und Lichtdermatosen (Sonnenallergie).
5. Kombination von Tropisetron mit Betamethasondiproprionat. Betamethason- diproprionat und andere Klasse III und Klasse IV Kortikosteroide zeigen Erfolge bei der Behandlung von Psoriasis. Die Kombination von Tropisetron mit Betamethasondiproprionat ist besonders geeignet zur topischen Applikation bei hyperpoliferativen Dermatosen, inbesondere bei Psoriasis.
6. Kombinationen von Tropisetron mit Tyrothricin oder Neomycin. Während Tyrothricin gegen grampositive Bakterien wirksam ist, entfaltet Neomycin einen Effekt gegen verschiedene gramnegative und einzelne grampositive Bakterien. Tyrothricin wird bei - lokaler Anwendung über die intakte Haut und über Schleimhäute praktisch nicht resorbiert, Neomycin durch intakte Haut nur in geringem Masse. Die Kombination von Tropisetron mit Tyrothricin oder Neomycin dient zur Behandlung von oberflächlichen bakteriell infizierten Hautinfektionen.
7. Kombination von Tropisetron mit Capsaicin. Diese Kombination ist vor allem geeignet zur Behandlung neuropathischer Schmerzzustände, Prurigo nodularis,
Postzoster-Neuralgie nach Abklingen der akuten Gürtelrose, und der diabetischen Neuropathie.
8. Kombination von Tropisetron mit Allantoin (6-Ureidohydantrin). Bei Allantoin handelt es sich um ein Harnstoffderivat, das bei Wunden granulationsfördernd und epithelialisierend wirkt bzw. die Zeilproliferation anregt. Es wirkt auch keratolytisch. Die Kombination von Tropisetron mit Allantoin ist geeignet zur Behandlung von Psoriasis. 9. Kombination von Tropisetron mit Harnstoff. Diese Kombination ist besonders geeignet zur Behandlung von Psoriasisherden und Neurodermitis. Harnstoff verhindert eine weitere Austrocknung der noch nicht betroffenen Haut. Auch wird der überstürzte Proliferationsprozess in der Haut durch Harnstoff gebremst. Brennende Haut, wie sie bei Anwendung von Harnstoff allein vorkommt, wird durch die Kombination von Tropisetron mit Harnstoff verhindert.
10. Dreifach-Kombination von Tropisetron mit Desoxyribonuklease und Fibronolysin. Die Kombination von Desoxyribonuklease mit Fibronolysin (bekannt unter dem
> Handelsnamen Fibrolan®) wird für die Wundreinigung eingesetzt. Die Dreifach-
Kombination von Tropisetron mit Desoxyribonuklease und Fibronolysin erreicht zusätzlich zur Wundreinigung, etwa nach Verbrennungen, eine Schmerzlinderung und Entzündungshemmung. Auch ein gleichzeitig auftretender Juckreiz kann hierdurch vermindert werden.
11. Kombination von Tropisetron mit Zinkoxid. Zinksalben werden bei entzündlichen Erkrankungen der Haut sehr häufig verwendet. Zink ist essentiell für die Epithelialisierung, also die Bildung von Haut, ferner hat Zink auch antiallergische Eigenschaften. Die Kombination von Tropisetron mit Zinkoxid fördert eine schnelle
Heilung entzündlicher Hauterkrankungen, insbesondere bei Neurodermitis, subkutanem und chronischem Ekzem sowie Wundsein der Haut durch Scheuern oder Feuchtigkeit.
12. Kombination von Tropisetron mit Adapalen, Tretinoin oder Isotretinoin, Dreifach- Kombinationen, die zusätzlich Acelainsäure, Erythromycin, Clindamycin oder Benzoylperoxid enthalten. Lokale Retinoide sind bekannt für ihre Eignung zur Behandlung von Akne, auch in Kombination mit Benzoylperoxid. Die genannten Kombinationen von Tropisetron mit lokalen Retinoiden (Adapalen, Tretinoin oder Isotretinoin, insbesondere mit Adapalen) oder Dreifach-Kombinationen, die zusätzlich
Benzoylperoxid, Acelainsäure oder antibakterielle Substanzen (Erythromycin, Clindamycin) enthalten, sind Mittel der Wahl zur Aknebehandlung, da sie auf mehrere Akne-auslösende Faktoren gleichzeitig einwirken können. Die verschiedenen erfindungsgemässen Kombinationen werden in unterschiedlichen Applikationsformen wie Gel, Salbe, Pasten, Lösung, Spray, Creme oder Balsam, als Pflaster und Wundverbände, angewendet. Solche Applikationsformen sind im Prinzip wohlbekannt; ihre Anwendung auf 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten wie Tropisetron und die erfindungsgemässen Kombinationspartner sind durch eine Fachperson leicht vorzunehmen. Es ist auch möglich die erfindungsgemässen Kombinationen in getrennten Applikationsformen, die nur den 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten bzw. nur den erfindungsgemässen Kombinationspartner enthalten, zu verabreichen. In solchen Fällen besteht die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Kombination zweier getrennter Applikationsformen. Dieses Vorgehen ist besonders geeignet, wenn sich der 5- HT3-Rezeptor-Antagonist und der Kombinationspartner nicht ohne weiteres in wirksamer Form in der gleichen Applikationsform darbieten lassen. Beispielsweise bestehen solche pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einem Gel enthaltend Tropisetron und aus einer Salbe, Creme oder Spray enthaltend den Kombinationspartner.
Besonders bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Tropisetron und Dexpanthenol. Ebenfalls besonders bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Tropisetron und Dimetinden.
Die Erfindung betrifft ferner eine Methode der Behandlung von Dermatosen und Juckreiz unterschiedlicher Genese, worin eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen 5-HT3 -Rezeptor- Antagonisten und einen oder mehrere der üblichen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz verwendeten Wirkstoffe eingesetzt werden.
Im weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von Kombinationen von 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten und einem oder mehreren der üblichen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz verwendeten Wirkstoffe zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Dermatosen und Juckreiz unterschiedlicher Genese.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der genannten Kombinationen in kosmetischen Anwendungen. Die Verwendung von Kombinationen von 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten und einem oder mehreren der üblichen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz verwendeten Wirkstoffe kann prophylaktisch allergische Reaktionen auf Bestandteile der Kosmetika, insbesondere Hautrötungen oder Juckreiz, verhindern.
Beispiele
Zusammensetzung eines einfachen Tropisetron-Gels: 0,02% Navoban® (Tropisetron- hydrochlorid), Polyacrylsäure 2,5 g, Trometamol 2,5 g, Propylenglycol 2,125 g, Natrium- EDTA 0,25 g, Nipagin 0,375 g, Wasser gereinigt 192,25 g.
Diesem Gel können die verschiedensten hier aufgeführten Wirksubstanzen wie Dexpanthenol (5%ig), Dimetindenmaleat (0,00 l%ig) oder Kortikosteroide in unterschiedlichen Konzentrationen, ferner noch weitere Substanzen als Hilfsstoffe, zugefügt werden.
Andererseits können 5-HT3 -Rezeptor- Antagonisten wie Tropisetron den verschiedenen ' hier erwähnten Substanzen in den unterschiedlichen Zubereitungen (Salbe, Lösung etc.) beigegeben werden. Beispielsweise kann ein 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonist (z.B. Tropisetron) 0,02%ig zu dem kommerziell erhältlichen Dimetindenmaleat-Gel (Fenistil®) oder zu einer Salbengrundlage mit 0,35% Neomycinsulfat beigemischt werden. Zu einer Salbe enthaltend 0,075% Capsaicin wird 0,05% Tropisetron zugesetzt. Einer Fibrolan®- Salbe wird Tropisetron in einer Konzentration von 0,01-0,1% zugesetzt. Die Konzentration des 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten ist zudem variierbar.
1. Ekzembehandlung a) Eine 45-jährige Patientin litt an einem chronisches Handekzem, das stark juckte, wodurch es zu einer Aufscheuerung der Haut kam. Sie reagierte nicht auf eine 0,5%ige Creme und Salbe von Clobetasol-Proprionat. Bei Applikation des 0,02%igem Tropisetron- Gels erfolgte ein deutlicher Rückgang des Juckreizes und der brennenden Sensationen. Innerhalb von 3 Tagen ging bei Kombination von 0,02%igem Tropisetron mit Dimetindenmaleat auch die Dermatitis deutlich zurück. b) Eine 63 -jährige Patientin hatte ein chronisches trockenes Gesichtsekzem wie auch eine sehr seborrhoische Dermatits. Ihr Hauptsymptom war ein sehr intensiver Pruritus der periorbitalen Region und der Wangen. Durch 0,l%ige Hydrocortisonbutyratcreme oder 0,l%ige Tacrolismussalbe konnte keine Besserung erzielt werden. Durch Tropisetron-Gel verschwand der Pruritus zu einem Großteil innerhalb des gleichen Tages und das Ekzem besserte sich um 80% innerhalb von 3-4 Tagen. c) Eine 41 -jährige Patientin hatte ein Ekzem und Asthma. Das Gesichtsekzem reagierte über Jahre nur ungenügend auf verschiedene topische Kortikosteroide. Sie entwickelte eine Lichenifϊcation vom Reiben der befallenen Stellen. l%ige Pimecrolimuscreme erzeugte eine exzellente Besserung, doch entwickelte die Patientin eine Gefühllosigkeit der Gesichtspartien, aufweiche Pimecrolismus appliziert wurde. Deshalb musste die Behandlung mit diesem Medikament abgesetzt werden und es wurde Tropisetron Gel aufgetragen. Es kam innerhalb des ersten Tages zu einer 100%igen Besserung des Pruritus und zu einer 90%igen Besserung des Ekzems während der folgenden 4 Tage. Eine Gefühllosigkeit wurde unter dieser Medikation nicht beobachtet.
In allen drei Fällen konnte der quälende Juckreiz durch die Behandlung mit dem Tropisetron-Gel innerhalb kurzer Zeit gut beeinflusst werden, wobei besonders zu erwähnen ist, dass in einem Fall eine Kortikosteroidresistenz vorlag. Die morphologischen Hautveränderungen Hessen dagegen z.T. nur eine langsam fortschreitende Besserung erkennen. Eine Behandlung mit einer Kombination von Tropisetron und Dimetinden führte im erstbeschriebenen Fall zu einer schneller fortschreitenden Heilung.
2. Behandlung von Insektenstichen Eine Behandlung mit Tropisetron gelangte bei einer ganzen Reihe von Patienten nach
Wespen-, Stechmücken- und anderen Insektenstichen zur Anwendung. Praktisch in jedem Falle konnte bereits kurze Zeit nach der Einreibung mit dem Gel ein Verschwinden von Schmerz und Juckreiz registriert werden, während die Schwellungen sich meist erst innerhalb eines Zeitraums von 12 bis 24 Stunden, zum Teil auch erst nach längerer Zeit zurückbildeten. Bei einem Patienten mit multiplen Ameisenbissen verschwanden zwar
Juckreiz und Schmerzen sehr rasch, Rötung und Schwellung überdauerten aber 10 Tage. In diesem Fall führte eine Kombination von Tropisetron, Dexpanthenol und Dimetinden in einem isoliert behandelten Areal zu einer deutlich schneller fortschreitenden Heilung. 3. Behandlung von Sonnenbrand
Bei zwei Patienten mit einem akuten Sonnenbrand erfolgte 12 bzw. 16 Stunden nach Beendigung der Sonnenexposition eine lokale Behandlung mit Tropisetron-Gel (0,02%ig kombiniert mit Dimetindenmaleat 0,001%) in einem Teilareal des Sonnenbrandes. Der mit Juckreiz und Schmerzen einhergehende Sonnenbrand klang in den behandelten Arealen weitgehend ab, jedoch blieb eine Rötung bestehen und es war in einem Fall eine zweitägige, in einem andern Fall eine dreitägige Behandlung mit der genannten Kombination erforderlich, um den Juckreiz und die Schmerzen endgültig zum Verschwinden zu bringen.
In einem dritten Fall entwickelten sich nach einem Sonnenbrand starke entzündliche Reaktionen der Haut im betroffenen Gebiet. Durch die Behandlung mit Tropisetron (0,02%) konnte ein weitgehendes Verschwinden der subjektiven Symptome beobachtet werden. Zum völligen Abklingen der Veränderung in Form einer Entzündung und der damit verbundenen Schmerzen kam es aber erst nach einer kombinierten Behandlung von . , Tropisetron und Dexpanthenol 5%.
4. Behandlung von Brandwunden Bei einer 65-jährigen Hausfrau kam es durch ein heisses Bügeleisen zu einer Brandwunde am Unterarm. Durch Auftragen des Tropisetron-Gels kombiniert mit Povidon-Jod auf die Brandwunde eine Stunde nach dem Ereignis konnten die Schmerzen innerhalb einer halben Stunden zum Abklingen gebracht werden, traten allerdings nach 6 Stunden erneut auf, weshalb eine zweitägige Behandlung mit der genannten Kombination (4 x täglich) erforderlich wurde, um die Schmerzen nachhaltig zu beeinflussen.
In einem anderen Fall war die Behandlung einer Brandwunde nach einmaligem Auftragen einer Kombination von Tropisetron und Dexpanthenol erfolgreich.
5. Verletzungen
Eine 67jährige Frau erlitt erhebliche Hautläsionen durch einen Hundebiss, die zu starken Schmerzen führte. Durch eine Kombination einer Lokalbehandlung mit Tropisetron-Gel und Isopropanol bei gleichzeitiger peroraler Therapie mit einem Breitbandantibiotikum klangen die Schmerzen sehr rasch ab, die Wunden heilten folgenlos aus.
6. Rosacea Eine Rosacea im Gesicht bei einem 50jährigen Mann wurde durch eine kombinierte Behandlung mit Tropisetron und Dexpanthenol innerhalb von drei Tagen wesentlich gebessert, nach ca. 2 Wochen war das Krankheitsbild praktisch völlig abgeklungen.
7. Behandlung von Hautallergien und Pruritus unklarer Genese Verschiedene akute Hautallergien, insbesondere Kontaktallergien, zeigten unter der
Behandlung mit Tropisetron-Gel besonders in Kombination mit Dimetindenmaleat eine rasche Besserung des Juckreizes wie auch einen Rückgang von Rötung, Schwellung und Schmerzen.
Die Behandlung eines Prurigo nodularis mit 0,025%igem Tropisetron-Gel brachte nur ■ einen Teilerfolg; durch Kombination mit Dimetindenmaleat dagegen kam es innerhalb von Stunden zu einer deutlichen Besserung, während die letztgenannte Substanz allein auch ■ keine ausreichende klinische Wirkung erkennen Hess.
8. Neurodermitis
Bei einem Patienten mit Neurodermitis wurde eine kombinierte Behandlung mit Tropisetron und Zinkoxid durchgeführt. Innerhalb einer Woche kam es an den behandelten Hautpartien zu einem Abklingen der stark juckenden und entzündeten Dermatosen.

Claims

Ansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen 5-HT3 -Rezeptor- Antagonisten und einen oder mehrere der üblichen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz unterschiedlicher Genese verwendeten Wirkstoffe.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 worin der 5-HT3-Rezeptor- Antagonist Ondansetron, Tropisetron, Granisetron, Dolansetron, Palonosetron, Cilansetron oder Alosetron ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 worin der 5-HT3-Rezeptor- Antagonist Ondansetron, Tropisetron, Granisetron oder Dolansetron ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 worin der 5-HT3-Rezeptor- Antagonist Tropisetron ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 worin der übliche zur > Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz unterschiedlicher Genese verwendete Wirkstoff Dexpanthenol, Povidon-Jod, Ethanol, Isopropanol, Fenoxiethanol, Chlorhexidin, Ethacritinlactat, Bezethoniumchlorid, Silbersulfadiacin, ionisches Silber, Dimetinden, Betamethasondiproprionat, Mometasonfuroat, Clobetasol-17-proprionat, Tyrothricin, Gramicidin, Tyrocidin, Neomycin, Capsaicin, Allantoin, Harnstoff, Desoxyribonuklease/Fibronolysin, Zinkoxid, Adapalen, Tretinoin, Isotretinoin, Adapalen/Benzoylperoxid, Adapalen/ Acelainsäure, Adapalen/Erythromycin oder Adapalen/Clindamycin ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor- Antagonisten und Dexpanthenol.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6 enthaltend Ondansetron, Tropisetron, Granisetron, Dolansetron, Palonosetron, Cilansetron oder Alosetron, und Dexpanthenol.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6 enthaltend Tropisetron und Dexpanthenol.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6 enthaltend Tropisetron, Dexpanthenol und Dimetinden.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor- Antagonisten und Dimetinden.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10 enthaltend Ondansetron, Tropisetron, Granisetron, Dolansetron, Palonosetron, Cilansetron oder Alosetron, und Dimetinden.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10 enthaltend Tropisetron und Dimetinden.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10 enthaltend Tropisetron und Dimetindenmaleat.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3-
Rezeptor- Antagonisten und Povidon-Jod (PVP- Jod), Ethanol, Isopropanol, Fenoxiethanol, Chlorhexidin, Ethacritinlactat oder Bezethoniumchlorid.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 14 enthaltend Tropisetron und Povidon-Jod.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 14 enthaltend Tropisetron und Isopropanol.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 14 enthaltend Tropisetron und Chlorhexidin, Ethacritinlactat oder Bezethoniumchlorid.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten und Silbersulfadiacin oder ionisches Silber.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 18 enthaltend Tropisetron und Silbersulfadiacin oder ionisches Silber.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten und Betamethasondiproprionat oder andere Klasse III und Klasse IV Kortikosteroide.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 20 enthaltend Tropisetron und Betamethasondiproprionat.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten und Tyrothricin oder Neomycin.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 22 enthaltend Tropisetron und Tyrothricin oder Neomycin.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten und Capsaicin.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 24 enthaltend Tropisetron und Capsaicin.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten Allantoin.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 26 enthaltend Tropisetron und Allantoin.
28. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor- Antagonisten und Harnstoff.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 28 enthaltend Tropisetron und Harnstoff.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten, Desoxyribonuklease und Fibronolysin.
31. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 30 enthaltend Tropisetron, Desoxyribonuklease und Fibronolysin.
32. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor- Antagonisten und Zinkoxid.
33. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 32 enthaltend Tropisetron und Zinkoxid.
34. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor- Antagonisten und Adapalen, Tretinoin oder Isotretinoin.
35. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 34 enthaltend einen 5-HT3- Rezeptor- Antagonisten, einen Wirkstoff der Gruppe Adapalen, Tretinoin oder Isotretinoin, und einen Wirkstoff der Gruppe Acelainsäure, Erythromycin, Clindamycin oder B enzoylperoxid .
36. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 34 enthaltend Tropisetron und Adapalen.
37. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 34 enthaltend Tropisetron, Adapalen und Benzoylperoxid, Acelainsäure, Erythromycin oder Clindamycin.
38. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 37 in Form eines Gel, Salbe, Paste, Lösung, Spray, Creme oder Balsam.
39. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 37 bestehend aus einer Kombination zweier getrennter Applikationsformen.
40. Verwendung von Kombinationen von 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten und einem oder mehreren der üblichen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz verwendeten Wirkstoffe zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Dermatosen und Juckreiz unterschiedlicher Genese.
41. Methode der Behandlung von Dermatosen und Juckreiz unterschiedlicher Genese, worin eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen 5-HT3-Rezeptor-
Antagonisten und einen oder mehrere der üblichen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz verwendeten Wirkstoffe in therapeutisch wirksamer Menge einem Patienten mit Dermatose und Juckreiz unterschiedlicher Genese verabreicht wird.
42. Verwendung von Kombinationen von 5 -HT3 -Rezeptor- Antagonisten und einem oder mehreren der üblichen zur Behandlung von Hautkrankheiten, Hautirritationen und Juckreiz verwendeten Wirkstoffe zur Prophylaxe von allergischen Reaktionen auf Bestandteile von Kosmetika.
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