WO2008010741A1 - Procédé de micronisation de substances médicinales organiques - Google Patents

Procédé de micronisation de substances médicinales organiques Download PDF

Info

Publication number
WO2008010741A1
WO2008010741A1 PCT/RU2006/000472 RU2006000472W WO2008010741A1 WO 2008010741 A1 WO2008010741 A1 WO 2008010741A1 RU 2006000472 W RU2006000472 W RU 2006000472W WO 2008010741 A1 WO2008010741 A1 WO 2008010741A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
deposition
reactor
powder
evaporation
organic
Prior art date
Application number
PCT/RU2006/000472
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Valeriy Sergeevich Komarov
Original Assignee
Valeriy Sergeevich Komarov
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valeriy Sergeevich Komarov filed Critical Valeriy Sergeevich Komarov
Publication of WO2008010741A1 publication Critical patent/WO2008010741A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Definitions

  • the invention relates to the field of production of powders of organic medicinal substances and can be used in the manufacture of dosage forms and in cosmetics.
  • the disadvantage of this method is the strong dependence of the particle sizes of drugs on the temperature on the condensation surface, since in real conditions the temperature of the condensation surface in its various places is heterogeneous, since at the point of contact with the refrigerant it is lower, and increases with distance from the contact point and due to the difference in condensation conditions (temperature) in one technological cycle, the particle size of the obtained powders varies from 0.008 to 0.018 ⁇ m, which reduces the efficiency used I obtained a medicament as one of the factors digestibility powdered medicament organism is its particle size, speed conductive obuslavlivayu- drug accumulation in the body.
  • the objective of the proposed invention is to reduce the complexity and cost of one-step production of highly dispersed powders of medicinal organic substances with a narrow range of particle sizes when using low vacuum and higher deposition surface temperatures in the particle size range of 0.5 - 3.5 ⁇ m, without any additional force.
  • the essence of the invention is as follows:
  • the starting organic drug substance is vaporized in a gas medium having a pressure of 1.0 - 10 '2 Topp.
  • the obtained pairs of drug substances are deposited at a rate of 10 14 - 5 -10 17 molecules / sec - cm 2 on a surface having a temperature of from - 175 ° C to WO 0 C.
  • the deposition surface is inclined at an angle of 5 - 90 ° relative to the direction of the velocity vector deposition.
  • the use of evaporation of medicinal organic substances in a gas environment with a low degree of vacuum facilitates the implementation of the used technological processes and reduces capital costs.
  • the limits of the deposition surface temperature indicated in the claims are explained by the fact that, when the deposition surface temperature is lower than - 175 0 C, intergrowths of the deposited particles begin to appear and the size distribution increases towards larger sizes, and when the deposition surface temperature exceeds 100 0 C, the fraction decreases deposited on the surface of a drug substance.
  • the allowable lower and upper limits of the deposition rate indicated in the claims determine, respectively, with a decrease in the deposition rate, an increase in the average size of the resulting particles, and with an increase in the deposition rate, the temperature gradient sharply increases along the layer of the deposited substance, which causes an increase in the heterogeneity of the obtained powders, both in particle size and in internal structure.
  • FIG.1 shows a diagram of the distribution by size of particles of micronized powder of organic drug substance gabapentin, explaining example 1
  • figure 2 is a diagram of the particle size distribution of micronized powder of the organic drug substance gabapentin, explaining example 2
  • in Fig.Z - 3 Fig. 4 is a particle size distribution diagram of micronized powder of an organic drug substance of carvedilol, illustrating Example 4
  • 5 is a particle size distribution diagram of micronized powder of an organic drug substance fluticasone propibnate, illustrating Example 5
  • Fig.6 is a particle size distribution diagram of micronized powder of an organic drug substance fluticasone propionate, illustrating Example 6; in FIG.
  • Fig. 7 is a particle size distribution diagram of a micronized powder of an organic drug substance phenazepam, illustrating Example 7;
  • Fig. 8 is a particle size distribution diagram of a micronized powder of an organic drug substance metronidazole explaining Example 8;
  • Fig. 9 is a particle size distribution diagram of a micronized powder of an organic drug substance metronidazole explaining Example 9.
  • the invention is illustrated by the following examples.
  • Example 1 3 grams of gabapentin powder was placed in a reactor-mounted evaporator with a mesh evaporation surface. Then the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a degree of vacuum of 10 '2 Torr and cooled, the deposition surface set at an angle of 15 ° to the deposition rate vector to - 17O 0 C. After reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gas medium and the specified surface temperature in the reactor Deposition involves heating the net surface of the evaporator until an evaporation rate of 10 14 molecules / s - cm 2 is achieved, and gabapentin powder is vaporized and deposited on the deposition surface of the reactor. Gabinen vapor is deposited as a solid layer.
  • the reactor opens after heating the deposition surface to room temperature.
  • the solid layer of the precipitated organic drug substance gabapentin undergoes micronization and forms a highly dispersed powder.
  • the average particle size of the obtained fine particles of gabapentin powder was 2.2 ⁇ m (SPAN 1.05).
  • the yield was 91 wt.%. According to optical microscopy, there are no particle accretions.
  • Example 2 1.5 grams of gabapentin powder was placed in a reactor-mounted evaporator with a mesh evaporation surface. After which the gas medium was pumped out of the reactor to achieve a degree its discharge is 5 • 10 "2 Torr and the deposition surface is set at an angle of 45 ° to the deposition velocity vector. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the deposition surface temperature of 25 0 C, the net surface of the evaporator is heated until the evaporation rate reaches 10 15 molecules / sec - cm 2 and the vaporization of the r-bapentin powder and its deposition on the deposition surface of the reactor is carried out. The supervisedtin vapor is deposited in the form of a solid layer.
  • the reactor opens after reaching the surface precipitation of room temperature.
  • the solid layer of the precipitated organic drug substance rabapentin on the deposition surface is a fine powder.
  • the average particle size of the obtained fine powder of rhabapentin was 1.9 ⁇ m (SPAN 0.95).
  • the yield was 93 wt.%.
  • Example 3 2 grams of carvedilol powder was placed in a reactor-mounted evaporator with a mesh evaporation surface. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum level of 4 - 10 "2 Torr and cooled, the angle of deposition surface set at an angle of 30 ° to the deposition velocity vector was reached, to - 9O 0 C.
  • the specified temperature of the deposition surface include heating the mesh surface of the evaporator to achieve an evaporation rate of 8 - 10 16 molecules / sec • cm 2 and carry out the evaporation of carvedilol powder and its deposition on the surface of the deposition of the reactor.
  • Carvedilol vapor is precipitated as a solid layer.
  • the reactor opens after heating the deposition surface to room temperature.
  • the solid layer of the precipitated organic drug substance carvedilol undergoes micronization and forms a highly dispersed powder.
  • the average particle size of the obtained particles of fine carvedilol powder was 1.7 microns (SPAN 1, 2).
  • the yield was 92 wt.%. According to optical microscopy, there are no particle accretions.
  • Example 4 2.5 grams of carvedilol powder was placed in a reactor-mounted evaporator with a mesh evaporation surface. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum level of 3-10 "1 Torr and the deposition surface was set at an angle of 40 ° to the deposition velocity vector. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gas medium and the deposition surface temperature of 25 0 C, heating was started reticulated evaporator surface before reaching the evaporation rate of 9 - 15 October molecules / sec • cm2, and evaporation is carried out and the powder deposition on its surface vapor deposition reactor carvedilol precipitate as a solid layer when finished..
  • Processes reactor is opened after deposition surface heating to room temperature.
  • the organic solid layer deposited drug substance Carvedilol undergoes micronization and ob- develops fine powder.
  • the average particle size of the highly dispersed carvelilol powder was 1.1 ⁇ m (SPAN 0.8).
  • the yield was 92.5 wt.%.
  • Example 5 2.0 grams of fluticasone propionate powder was placed in a grid-mounted vaporizer.
  • the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum level of 2 • 10 '2 Torr and, having set the deposition surface at an angle of 45 ° to the deposition velocity vector, the latter was heated to 5O 0 C.
  • the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum level of 2 • 10 '2 Torr and, having set the deposition surface at an angle of 45 ° to the deposition velocity vector, the latter was heated to 5O 0 C.
  • the gas medium in the reactor and predetermined temperature of the deposition surface include heating the mesh surface of the evaporator to achieve an evaporation rate of 3 - 10 15 molecules / s - cm 2 and carry out the evaporation of the powder and its deposition on the deposition surface of the reactor. Vapors of fluticasone propionate are precipitated as a solid layer.
  • the reactor opens after cooling the deposition surface to room temperature.
  • the solid layer of precipitated organic drug substance fluticasone propionate is a highly dispersed powder.
  • the average particle size of the highly dispersed fluticasone propionate powder was 1.3 microns (SPAN 1.15).
  • the yield was 93.5 wt.%.
  • Example 6 1.5 grams of fluticasone propionate powder was placed in a reactor-mounted evaporator with a mesh vaporization surface. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum level of 5 • 10 "1 Torr and, having set the deposition surface at an angle of 30 ° to the deposition velocity vector, the latter was cooled to - 8O 0 C.
  • the gas medium and the specified temperature of the deposition surface include heating the mesh surface of the evaporator to achieve an evaporation rate of 1.0 - 10 15 molecules / s - cm 2 and carry out the evaporation of the powder and its deposition on the deposition surface of the reactor. They are compressed in the form of a solid layer.
  • the reactor opens after heating the deposition surface to room temperature.
  • the solid layer of the precipitated organic drug substance fluticasone propionate undergoes micronization and forms a fine powder. According to optical microscopy, the average particle size of the obtained particles fine powder of fluticasone propionate was 0.9 ⁇ m (SPAN 1.1).
  • Example 7 1.5 grams of phenazepam powder was placed in a reactor-mounted evaporator with a mesh evaporation surface. After that, the gaseous medium was pumped out of the reactor to achieve a vacuum level of 1-10 "1 Torr and the deposition surface was set at an angle of 25 ° to the deposition rate vector.
  • the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the temperature of the deposition surface 25 ° C include heating the mesh surface of the evaporator to achieve an evaporation rate of 10 16 molecules / sec • cm 2 and carry out the evaporation of the powder and its deposition on the deposition surface of the reactor.
  • Phenazepam vapor is precipitated as a solid layer.
  • the reactor opens when the deposition surface reaches room temperature.
  • the solid layer of the precipitated organic drug substance phenazepam is a highly dispersed powder. According to optical microscopy, the average particle size of the obtained fine particles of phenazepam was 1.1 ⁇ m (SPAN 0.95). The yield was 91.5 wt.%. According to optical microscopy, there are no particle accretions.
  • Example 8 3 grams of metronidazole powder was placed in a reactor-mounted evaporator with a mesh vaporization surface. After that, the gaseous medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum level of 3 • 10 "1 Torr and the deposition surface was set at an angle of 30 ° to the deposition rate vector. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the deposition surface temperature -25 0 C include reticulated heating surface of the evaporator until it reaches the evaporation rate of 3 • October 16 molecules / cm 2 • sec and evaporation is carried out of the powder and its deposition on the deposition surface of the reactor. Couples metronidazole deposited as a solid layer.
  • the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum of 0.5 Torr and, having set the deposition surface at an angle of 50 ° to the deposition velocity vector, the latter was cooled to -8O 0 C.
  • the temperature of the deposition surface includes heating the mesh surface of the evaporator until an evaporation rate of 8 • 10 15 molecules / sec • cm 2 is reached and the powder is evaporated and deposited on the deposition surface of the reactor. Metronidazole vapor is precipitated as a solid layer.
  • the reactor opens after heating the deposition surface to room temperature.
  • the solid layer of the precipitated organic drug substance metronidazole undergoes micronization and forms a highly dispersed powder.
  • the average particle size of the obtained fine particles of metronidazole powder was 1.3 ⁇ m (SPAN 0.85).
  • the yield was 93.5 wt.%. According to optical microscopy, there are no particle accretions.
  • P INDUSTRIAL APPLICABILITY The effect of using the claimed method is to provide the possibility of obtaining drugs with improved bioavailability, through the creation of highly dispersed powders with a narrow distribution of their particle sizes, which is important for the creation of various dosage forms.

Description

СПОСОБ МИКРОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ
О БЛ АСТ Ь Т ЕХ Н И К И Изобретение относится к области получения порошков органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовление лекарственных форм и в косметике.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИ Й УРОВЕН Ь ТЕХН ИКИ Известен из Патента Российской федерации NQ2073507, кл7 А 61 К 9/14,1993 г., способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60...1500C исходных препаратов в вакуум 5 -10"3 - 10"4 Торр, и последующей конденсации на поверхность, предварительно охлажденной до T = (-180) ... - (-1960C).
Недостатком этого способа является сильная зависимость разме- ров частиц лекарственных препаратов от температуры на поверхности конденсации, так как в реальных условиях температура поверхности конденсации в её различных местах неоднородна, поскольку в месте контакта с хладагентом она более низкая, а по мере удаления от места контакта повышается и в следствии различности условий конденсации (температуры) в одном технологическом цикле размер частиц получаемых порошков варьируется от 0,008 до 0,018 мкм, что снижает эффективность использования получаемого лекарственного средства, поскольку одним из факторов усвояемости порошкообразных лекарственного средств организмом является размер его частиц, обуславливаю- щий скорость накопления лекарственного средства в организме.
Наиболее близким по своей технической сущности к предпожено- му способу микронизации органических лекарственных субстанций является известный из патента Российской федерации Ns2195264, кл7 А 61 К 9/14, 2001 г., способ микронизации органических лекарственных субстанций, путем возгонки последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой. Недостатками вышеуказанного способа является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008 - 0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяет достигнуть более узкого распределения частиц по размерам.
РАСКР ЫТИ Е ИЗО БРЕТЕН ИЯ
Задачей предполагаемого изобретения является снижение трудоёмкости и стоимости одностадийного получения высокодисперсных порошков лекарственных органических субстанций с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума и более высоких температур поверхности осаждения в диапазоне размеров частиц 0,5 - 3,5 мкм, без каких либо дополнительных силовых воздействий.
Указанная задача достигается тем, что в способе микронизации органических лекарственных субстанций путем возгонки последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой, испарение лекарственных субстанций осуществляют в газовой среде, разряжение которой составляет 1 - 10"2 Торр, а осаждение паров лекарственных субстанций производят со ско- ростью 1014 - 510 - 1017 молек/сек • см2 на поверхность, имеющую температуру от - 175 °C до 100 °C.
Сущность изобретения заключается в следующем: Исходную органическую лекарственную субстанцию испаряют вгазовой среде, имеющей разряжение 1,0 - 10'2Topp. После чего полученные пары лекарственных субстанций осаждают со скоростью 1014 - 5 -1017 молек/сек - см2 на поверхность, имеющую температуру от - 175°C до WO0C. Поверхность осаждения наклонена под углом 5 - 90° относительно направления вектора скорости осаждения. Предлагаемое в заявленном способе использование испарения лекарственных органических субстанций в газовой среде с низкой степенью разряжения облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. Указанные в формуле изобретения пределы температуры поверхности осаждения обу- словлены тем, что приуменьшении температуры поверхности осаждения ниже - 1750C начинают появляться сростки осаждаемых частиц и распределение по размерам растет в сторону больших размеров, а при увеличение температуры поверхности осаждения выше 1000C уменьшается доля осажденной на поверхность лекарственной субстанции. Указанные в формуле изобретения допустимые нижний и верхний пределы скорости осаждения обуславливают соответственно при уменьшении скорости осаждения увеличение среднего размера получаемых частиц, а при повышении скорости осаждения резко растет градиент температуры по слою осаждаемого вещества, что обуславливает рост неоднородности получаемых порошков, как по размерам частиц, так и по внутренней структуре.
ЛУЧ Ш И Й ВАРИАНТ ОСУЩЕ СТВЛ Е Н И Я И ЗО Б Р ЕТЕ Н И Я
Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показана диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции габапентина, поясняющая пример 1; на фиг.2 -диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции габапентина, поясняющая пример 2; на фиг.З - 3; на фиг.4 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции карведило- ла, поясняющая пример 4; на фиг.5 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции флутиказона пропибната, поясняющая пример 5; на фиг.6 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции флутиказона пропионата, поясняющая пример 6; на фиг. 7 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции феназепама, поясняющая пример 7; на фиr.8 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции метронидазола, поясняющая пример 8 и на фиг.9 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированого порошка органической лекарственной субстанции метронидазола, поясняющая пример 9. Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3 грамма порошка габапентина поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 10'2 Торр и охладили, установленную под углом 15° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения до - 17O0C. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сет- чатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 1014 молек/сек - см 2 и осуществляют испарение порошка габапентина и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары габенτина осаждаются в виде твердого слоя. По окончанию процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной тем- пературы. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции габапентина подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка габапентина составил 2,2 мкм (SPAN 1,05). Выход составил 91 мac.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.
Пример 2. 1,5 грамма порошка габапентина поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 5 • 10"2 Торр и устанавливают под углом 45° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения 250C включают нагрев сетчатой поверхности ис- парителя до достижения скорости испарения в 1015 молек/сек - см 2 и осуществляют испарение порошка rабапентина и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары габентина осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после достижения поверхностью осаждения комнатной температуры. Твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции rабапентина на поверхности осаждения представляет собой высокодисперсный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка rабапентина составил 1,9 мкм (SPAN 0,95). Выход составил 93 мac.%. По данным оптической микро- скопии сростки частиц отсутствуют.
Пример 3. 2 грамма порошка карведилола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 4 - 10"2 Торр и охладили, установленную под углом 30° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, до - 9O0C. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 8 - 1016 молек/сек • см 2 и осуществляют испарение порошка карведилола и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары карведилола осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции карведилола подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка карведилола составил 1 ,7 мкм (SPAN 1 ,2). Выход составил 92 мac.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.
Пример 4. 2,5 грамма порошка карведилола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 3 - 10"1 Торр и устанавливают под углом 40° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. По достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения 250C включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 9 - 1015 молек/сек • см 2 и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары карведилола осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции карведилола подвергается микронизации и об- разует высокодисперсный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка карве- дилола составил 1,1 мкм (SPAN 0,8). Выход составил 92,5 мac.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют. Пример 5. 2,0 грамма порошка флутиказона пропионата поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 2 • 10'2 Торр и, установив под углом 45° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю нагревают до 5O0C. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения, включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 3 - 1015 молек/сек - см 2 и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары флутиказона пропионата осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после охлаждения поверхности осаждения до комнатной температуры. При комнатной температуре твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции флутиказона пропионата представляет собой высокодисперсный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка флутиказона пропионата составил 1 ,3 мкм (SPAN 1,15). Выход составил 93,5 мac.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют. Пример 6. 1,5 грамма порошка флутиказона пропионата поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 5 • 10"1 Торр и, установив под углом 30° к векто- ру скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю охлаждают до - 8O0C. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 1,0 - 1015 молек/сек - см 2 и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары флутиказона пропионата осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной суб- станции флутиказона пропионата подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка флутиказона пропионата составил 0,9 мкм (SPAN 1,1). Выход составил 91,5 мac.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют. Пример 7. 1,5 грамма порошка феназепама поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 1 - 10"1 Торр и устанавливают под углом 25° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения 25°C включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 1016 молек/сек • см 2 и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары феназепама осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается по достижении поверхностью осаждения комнатной температуры. При комнатной температуре твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции феназепама представляет собой высокодисперсный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка феназепама составил 1,1 мкм (SPAN 0,95). Выход составил 91,5 мac.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.
Пример 8. 3 грамма порошка метронидазола поместили в разме- щенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 3 • 10"1 Торр и устанавливают под углом 30° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры по- верхности осаждения -250C включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 3 • 1016 молек/сек • см 2 и осуществляют испарение порошка и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары метронидазола осаждаются в виде твердого слоя. По окончанию процесса реактор открывается после нагрева по- верхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции метронидазола подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. По данным оптической микроско- пии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка метронидазола составил 1,1 мкм (SPAN 1,0). Выход составил 93,5 мac.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют. Пример 9. 1,5 грамма порошка метронидазола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 0,5 Торр и, установив под углом 50° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю охлаждают до - 8O0C. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения, включают на- грев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 8 • 1015 молек/сек • см 2 и осуществляют испарение порошка, и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары метронидазола осаждаются в виде твердого слоя. По окончанию процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной темпе- ратуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции метронидазола подвергается микронизации и образует высокодисперсный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц высокодисперсного порошка метронидазола составил 1,3 мкм (SPAN 0,85). Выход составил 93,5 мac.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.
П РОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечение возможности получения лекарственных препаратов с улучшенной биодоступностью, через создание высоко дисперсных порошков с узким распределением их частиц по размерам, что является важным для создания различных лекарственных форм.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ микронизации органических лекарственных субстанций путем испарения последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой, о т л и ч ающийся тем, что испарение лекарственных субстанций осуществляют в газовой среде с разряжением 1,0 - 10"2Topp, а осаждение паров лекарственных субстанций производят со скоростью 1014 - 5 • 1017 мо- лек/сек - см2 на поверхность осаждения, имеющую температуру от - 175 до 100 °C., при этом поверхность осаждения наклонена под углом 5 - 90° относительно направления вектора скорости осаждения.
2. Способ микронизации по п.1, отл и ч а ю щи й ся тем, что скорость испарения органических лекарственных субстанций превышает скорость их осаждения в 1 ,2 - 2,5 раза.
PCT/RU2006/000472 2006-07-19 2006-09-05 Procédé de micronisation de substances médicinales organiques WO2008010741A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006125904 2006-07-19
RU2006125904/15A RU2301058C1 (ru) 2006-07-19 2006-07-19 Способ микронизации органической лекарственной субстанции

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008010741A1 true WO2008010741A1 (fr) 2008-01-24

Family

ID=38314252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2006/000472 WO2008010741A1 (fr) 2006-07-19 2006-09-05 Procédé de micronisation de substances médicinales organiques

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2301058C1 (ru)
WO (1) WO2008010741A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2331409C1 (ru) * 2007-08-22 2008-08-20 Валерий Сергеевич Комаров Способ получения микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения
RU2423969C2 (ru) * 2007-10-12 2011-07-20 Старрайд Фармасьютикал Лимитед Способ микронизации n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и лекарственный препарат, содержащий вододиспергируемую органическую лекарственную субстанцию в виде микронизированного порошка n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона
RU2347565C1 (ru) * 2008-01-31 2009-02-27 Валерий Сергеевич Комаров Фармацевтический водорастворимый состав из действующего начала в виде n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способы его получения

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2073507C1 (ru) * 1993-04-15 1997-02-20 Химический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова Способ получения лекарственных препаратов
RU2136444C1 (ru) * 1993-11-02 1999-09-10 Х.К.Штарк ГмбХ унд Ко., КГ Тонкодисперсный металлосодержащий порошок и способ его получения
RU2195264C1 (ru) * 2001-07-05 2002-12-27 Химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова Способ получения порошков лекарственных препаратов

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2073507C1 (ru) * 1993-04-15 1997-02-20 Химический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова Способ получения лекарственных препаратов
RU2136444C1 (ru) * 1993-11-02 1999-09-10 Х.К.Штарк ГмбХ унд Ко., КГ Тонкодисперсный металлосодержащий порошок и способ его получения
RU2195264C1 (ru) * 2001-07-05 2002-12-27 Химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова Способ получения порошков лекарственных препаратов

Also Published As

Publication number Publication date
RU2301058C1 (ru) 2007-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6406745B1 (en) Methods for coating particles and particles produced thereby
JP4728558B2 (ja) ナノ粒子の製造方法
Costa et al. Supercritical antisolvent precipitation of PHBV microparticles
JP2010528094A (ja) 表面改質されたエアロゾル粒子、その製造のための方法および装置ならびにこの粒子を含む粉末および分散液
KR20010082309A (ko) 코팅된 약물 입자 및 이것의 약제학적 제형의 제조방법
WO2008010741A1 (fr) Procédé de micronisation de substances médicinales organiques
US8633152B2 (en) Process for making micro-sized protein particles
CN101123989A (zh) 制备吡罗昔康：β-环糊精包合物的方法
Shahravan et al. Encapsulation and controlled release from core–shell nanoparticles fabricated by plasma polymerization
EP1183018A1 (en) Methods for coating particles and particles produced thereby
Mendiratta et al. Lansoprazole solid dispersion using a novel amphiphillic polymer Soluplus®
RU2423969C2 (ru) Способ микронизации n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и лекарственный препарат, содержащий вододиспергируемую органическую лекарственную субстанцию в виде микронизированного порошка n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона
Zhiyi et al. Experimental investigation on the micronization of aqueous cefadroxil by supercritical fluid technology
EP3868842B1 (en) Particle coating method
RU2465892C1 (ru) Способ получения высокодисперсного мелоксикама
RU2073507C1 (ru) Способ получения лекарственных препаратов
RU2195264C1 (ru) Способ получения порошков лекарственных препаратов
CA2949127C (en) Method for increasing the solubility of a transcriptase inhibitor composition
RU2331409C1 (ru) Способ получения микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения
RU2423968C1 (ru) Способ получения микронизированного порошка органической лекарственной субстанции с повышенной скоростью растворения и биодоступностью
WO2008030134A1 (fr) Procédé de fabrication de substances médicamenteuses micro-encapsulées se présentant comme des poudres ou des pâtes micronisées dispersables dans l'eau
WO2009051517A1 (fr) Composition pharmaceutique sous la forme de particules à composants multiples en microcapsules à base de n-carbamoyl-méthyl-4-phényl-2-pyrrolidone et d'un composant auxiliaire à faible poids moléculaire et procédé de sa mise en microcapsules
Rachmaniar et al. Enhancement of solubility and dissolution of ibuprofen microparticle prepared by ultrasonic spray drying
AU2005201757B2 (en) Methods for coating particles and particles produced thereby
Shetty Effect of Storage Humidity on Physical Stability and Aerosol Performance of Spray-Dried Dry Powder Inhaler Formulations

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 06847405

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06847405

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1