WO2008007997A1 - Agent anti-inflammatoire à usage externe - Google Patents

Agent anti-inflammatoire à usage externe Download PDF

Info

Publication number
WO2008007997A1
WO2008007997A1 PCT/RU2007/000093 RU2007000093W WO2008007997A1 WO 2008007997 A1 WO2008007997 A1 WO 2008007997A1 RU 2007000093 W RU2007000093 W RU 2007000093W WO 2008007997 A1 WO2008007997 A1 WO 2008007997A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
inflammatory
skin
allostatin
amino acid
composition
Prior art date
Application number
PCT/RU2007/000093
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sergey Ivanovich Chernysh
Original Assignee
Society With Limited Liability Allopharm (Allopharm Ltd)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Society With Limited Liability Allopharm (Allopharm Ltd) filed Critical Society With Limited Liability Allopharm (Allopharm Ltd)
Publication of WO2008007997A1 publication Critical patent/WO2008007997A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine and cosmetology and can be used to treat inflammatory diseases of the skin and mucous membranes, as well as used as a cosmetic for skin care.
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Means are known for the treatment and cosmetic treatment of skin and mucous membranes of the oral cavity, respiratory tract, genitals, which include anti-inflammatory substances [1-3].
  • anti-inflammatory drugs for external use are known, which include glucocorticosteroids, salicylic acid, zinc and other active components, the action of which is aimed at suppressing various stages of the inflammation reaction.
  • these agents include various auxiliary components.
  • inflammatory diseases of an infectious nature for example, caused by epitheliotropic viruses
  • the use of known anti-inflammatory drugs is contraindicated in many cases, since the suppression of the protective functions of the inflammatory reaction can lead to an increase in the severity of the underlying disease.
  • acyclovir Known external agents for the treatment of herpes of the skin and mucous membranes, the active component of which is the abnormal acyclovir nucleoside [4].
  • the action of acyclovir is aimed at suppressing replication of viral DNA and reducing due to this damage to epithelial cells as a result of viral aggression. As a result, the severity and duration of the inflammatory reaction is reduced. However, the elimination of the virus does not occur and the disease becomes chronic with periodic relapses of inflammation.
  • Peptides from the group of alloferons with immunomodulating, antiviral and antitumor activity are known [5-7]. Alloferons are used systemically as subcutaneous injections in order to enhance antiviral immunity reactions. The possibility of using alloferons in the composition of external medicinal and cosmetic products to control inflammatory reactions of the skin and mucous membranes has remained unknown to date.
  • glucocorticosteroids [2].
  • Drugs for external use based on glucocorticosteroids are used in the form of ointments, creams, gels and also include auxiliary components (fat or hydrophilic base, enhancers of permeability of skin barriers, preservatives, etc.). d.).
  • Glucocorticosteroids have high anti-inflammatory activity when applied topically and are able to block the development of inflammatory reactions of various etiologies, including viral.
  • glucocorticosteroids A disadvantage of glucocorticosteroids is the fact that their use suppresses the antiviral immunity system and can lead to an increase in the severity of a viral infection, even death. Therefore, drugs based on glucocorticosteroids, as a rule, are not recommended for the treatment of inflammatory diseases caused by viruses [2].
  • the present invention is devoid of these disadvantages.
  • the mechanism of action of the proposed means for external use is based on strengthening the system of local antiviral immunity of the skin and mucous membranes, while the gross protective reactions characteristic of the inflammation reaction are replaced by more effective immunological reactions.
  • the use of the proposed tool activates the recognition and elimination of pathologically altered epithelial cells by natural killer cells and probably other immunocompetent cells. Elimination of the cause of inflammation (pathologically altered cells) prevents the development of the inflammation reaction or at least limits its scope.
  • the specified technical result is achieved by the fact that in accordance with the invention, the peptide from the group of alloferons or its pharmaceutically acceptable salt, or ether, or amide is selected as the active component.
  • the technical result is achieved by the fact that the active component has the structural formula:
  • X 1 -TrP-GIy-GIn-X 2 where X 1 and X 2 contain at least one amino acid or are absent or
  • X 1 -HiS-GIy-X 2 -HiS-GIy-VaI-X 3 where X 1 contains at least one amino acid or is absent, X 2 contains at least one amino acid or is represented by a peptide bond, X 3 contains at least one amino acid or is absent or
  • composition of the auxiliary components includes allantoin or another pharmaceutically acceptable enhancer of permeability of the skin and mucous membranes for water-soluble compounds.
  • herpes simplex viruses type I and II which are now detected in almost 100% of the adult population. Infection with these viruses causes inflammatory processes of various localization (orofacial herpes, ophthalmic herpes, herpes stomatitis, genital herpes) and cosmetic defects. All forms of herpes are considered a lifelong disease and cannot be cured. The incidence of human papillomavirus is also massive. In addition to cosmetic defects (warts of various localization) and inflammatory reactions of epithelial tissues, many forms of the papilloma virus cause cancer. Together, herpes virus and human papillomavirus infections account for approximately 30% of all cancers.
  • the peculiarity of the herpes and papilloma viruses is the ability to persist for a long time in infected cells and organs.
  • Virus activation usually occurs under the influence of external stimuli (hypothermia, solar radiation, mechanical, chemical or biological stimuli), hormonal changes (for example, during the menstrual cycle), psychosomatic stress, weakening of the immunological surveillance system.
  • external stimuli hypermia, solar radiation, mechanical, chemical or biological stimuli
  • hormonal changes for example, during the menstrual cycle
  • psychosomatic stress weakening of the immunological surveillance system.
  • the result of activation is the development of acute, chronic or recurrent inflammatory reactions.
  • glucocorticosteroids used as part of external dosage forms, can reduce the severity and duration of the inflammatory reaction due to suppression of virus replication.
  • elimination of virus-infected cells does not occur, and the disease becomes chronic with periodic relapses of inflammation.
  • Natural alloferons and allostatins have a similar antiviral effect, associated with an increase in the cytotoxic activity of natural killers and the synthesis of interferon [7]. Alloferons and allostatins are used as injectable solutions and have a therapeutic effect, distributed throughout the body with blood flow [5-7]. The results of studies of the biological and therapeutic activity of allostatin, given in the examples set forth below, allowed the author to identify previously unknown properties and use these properties when creating the proposed anti-inflammatory drugs for external use. In particular, it was shown that contact with allostatin enhances the ability of immunocompetent cells to recognize viral and tumor antigens (example 2).
  • allostatin and, probably, other alloferons in the form of an external agent creates significant advantages compared with their use as injectable systemic drugs. So, it is known that an effective single dose of allopheron-1 (allokin-alpha) with subcutaneous administration to patients with herpes is 0.1-10 mg [9]. At the same time, the effective dose of allostatin, as can be seen from the above examples, for external use can be about 0.001 mg, or 100-10,000 less than the effective injection dose of alloferon-1. This advantage is due to the fact that the proposed anti-inflammatory agent is applied directly to the infected area, which allows you to create a therapeutically effective concentration in the lesion with a minimum total dose administered.
  • alloferon in the composition of the proposed product for external use also allows the use of these drugs for the treatment of patients prone to autoimmune diseases (for example, rheumatoid arthritis or asthma), in which systemic administration of alloferons can exacerbate these diseases as a result of increased immunological reactivity.
  • autoimmune diseases for example, rheumatoid arthritis or asthma
  • the present invention also allows the use of alloferons in cosmetics to maintain a healthy skin condition, eliminate cosmetic defects in people prone to herpetic eruptions or the formation of warts, which expands their possible field of application.
  • the inventive concept of the present invention also includes the introduction of anti-inflammatory drugs auxiliary components that increase the effectiveness of its external use.
  • allantoin and urea are used as such substances, which are used to increase the permeability of the skin to water-soluble substances.
  • other auxiliary components for example, keratinolytic compounds such as salicylic acid, can be used to enhance permeability.
  • it is prepared in the form of a gel by introducing a gelling component, for example, carbopol.
  • a preservative and an acid stabilizer are introduced into the composition of the product.
  • the adjuvants described in Example 1 can be replaced with other pharmaceutically acceptable components with similar properties.
  • allostatin and other alloferons can also be used as part of ointments, creams, lotions, suppositories, liposomes, nanosomes and other drugs for external use and transepithelial administration to the reproduction site of epithelial viruses.
  • Alloferons having various structural formulas can be used to implement the present invention.
  • the most promising at present is allostatin-1 (SEQ ID NO 1).
  • Allostatins are described by the structural formula X 1 -TrP-GIy-GIn-X 2 , where X 1 and X 2 denote the variable regions of the amino acid sequence [7].
  • this structural formula is used as a common allostatin cluster, which can be used as part of the proposed dermatological agent.
  • an alloferon cluster as described by the general structural formula Xi-Glu-His-Glu-Xg-His-Glu-Xs, where X 1 , X 2 and X 3 denote the variable regions of the amino acid sequence [5].
  • a characteristic representative of this cluster is the peptide allopheron-1 (SEQ ID NO 2).
  • SEQ ID NO 2 The basis for the use of this cluster of alloferons in the composition of the proposed funds for external use is the similarity of the immunotropic activity of alloferon-1 and allostatin-1 established by the author of the present invention [7]. It is assumed that the similarity of the amino acid sequences of allostatin-1 and allopheron-1, as well as the similarity of known manifestations biological activity, extends to the similarity of anti-inflammatory effects with external use.
  • a cluster of alloferons characterized by the general structural formula His-Gl-VaI-S er-GIy-X 1 -GIy-GIn-HiS-GIy-X 2 -HiS-GIy, where X 1 contains, at least one amino acid or is absent, X 2 contains at least one amino acid or is absent.
  • Example 1 Preparation of funds for external use based on allostatin Peptid, consisting of 13 amino acids and corresponding to the known allostatin 1 structure [7], was synthesized by solid-phase synthesis using Fmoc- (N- [9-fluyrophenyl] methoxycarbonyl) -substituted amino acids. Purification of the synthesized peptide was performed by reverse phase HPLC. The purity of the obtained peptide was also monitored by HPLC. The correct synthesis is confirmed by mass spectrometry. The experimentally established mass of the peptide (1317.15 Da) corresponds to the calculated one; the differences are within the measurement error.
  • the synthesized allostatin is used to prepare a composition, the composition of which is shown in Table 2. This composition was used in studies, the results of which are described in the examples below.
  • Table 2 Composition of the composition for external use of allostatin.
  • the antiviral effect of the allostatin-based composition was studied in patients with established PCR (polymerase chain reaction) method of local infection of the genitals with oncogenic forms of human papillomavirus type 16 or 18.
  • the composition of the composition described in example 1 was applied to the infected area once a day for 3 days. After completion of the course of treatment, a repeated analysis was performed for the presence of human papillomavirus in the lesion focus.
  • Table 4 The results are summarized in Table 4.
  • the use of the proposed composition led to the elimination of the virus in the affected area in 75.9% of patients.
  • the number of virus carriers in the studied group of 29 people decreased from 100% before treatment to 24.1% after treatment.
  • This result is highly reliable.
  • the effectiveness of treatment with the standard cryodestruction method in a similar group of 60 patients was 53.3%, that is, it was significantly lower than the treatment efficiency of the proposed method.
  • the results indicate a high antiviral activity of the proposed composition based on allostatin and good prospects for its use in the treatment of various papillomavirus infections.
  • Example 4 The effect of allostatin on the recognition of tumor antigens by the immunological surveillance system
  • the objective of the study was to study the effect of alloferons on the effectiveness of immunological recognition of foreign antigens, in particular tumor ones.
  • the transplantation of syngeneic tumor cells into mice and the subsequent analysis of the appearance and growth of a solid tumor were used as a model.
  • DBA / 2 mice in all variants on the 22nd day of the experiment were injected once subcutaneously into the back region with tumor cells of the P388 line in the amount of 3xlO 3 cells.
  • the experiment included the following options:
  • Table 4 Efficiency of elimination of human papillomavirus in the infected area of the epithelium using a composition based on allostatin or cryodestruction method.
  • composition for external use including allostatin-1, glycerol, allantoin, urea, triethanolamine, carbopol, kemaben and distilled water, simultaneously exhibits pronounced anti-inflammatory and antiviral properties in patients infected with herpes simplex virus (example 2) and papilloma virus (example 3) .
  • allostatin also demonstrates the ability to enhance the immunological recognition and elimination of tumor cells (Example 4), a property unknown in currently existing anti-inflammatory agents and fundamentally important in the treatment of inflammatory processes caused by potentially oncogenic agents such as herpes and papilloma viruses, radiation or other oncogenic factors.
  • the proposed anti-inflammatory drug for external use has a high therapeutic activity in the treatment of inflammatory diseases of the skin and mucous membranes of viral etiology
  • the proposed remedy relieving inflammation syndrome, simultaneously enhances antiviral immunity. Due to this property, the present invention opens up a new group of potential drugs - anti-inflammatory drugs for the treatment of viral infections of the skin and mucous membranes. Currently, this group can not be attributed to any known medicinal product. 3.
  • the mechanism of action of the proposed tool is unique in the sense that it differs fundamentally from the mechanism of action of both known anti-inflammatory drugs and known antiviral drugs 4.
  • the scope of potential medical applications of the invention includes, but is not limited to, the treatment of herpes virus and human papillomavirus infections in Russia tens of millions of people get sick every year. On this basis, the present invention is undoubtedly one of socially significant.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Противовоспалительное средство для наружного применения Область техники Предлагаемое изобретение относится к области медицины и косметологии и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, а также применяться в качестве косметического средства для ухода за кожей.
Предшествующий уровень техники Известны средства для лечения и косметической обработки кожи и слизистых оболочек полости рта, респираторного тракта, половых органов, в состав которых входят противовоспалительные вещества [1-3]. В частности, известны противовоспалительные средства для наружного применения, в состав которых входят глюкокортикостероиды, салициловая кислота, цинк и другие активные компоненты, действие которых направлено на подавление различных стадий реакции воспаления. Кроме активных компонентов в состав этих средств входят различные вспомогательные компоненты. В случае воспалительных заболеваний инфекционной природы, например, вызываемых эпителиотропными вирусами, применение известных противовоспалительных средств во многих случаях противопоказано, поскольку подавление защитных функций реакции воспаления может привести к увеличению тяжести основного заболевания.
Известны наружные средства для лечения герпеса кожи и слизистых оболочек, активным компонентом которых служит аномальный нуклеозид ацикловир [4]. Действие ацикловира направлено на подавление репликации вирусной ДНК и уменьшение за счет этого повреждения эпителиальных клеток в результате вирусной агрессии. В результате уменьшаются тяжесть и продолжительность воспалительной реакции. Однако элиминации вируса при этом не происходит и заболевание переходит в хроническую форму с периодическими рецидивами воспаления. Известны пептиды из группы аллоферонов с иммуномодулирующей, антивирусной и противоопухолевой активностью [5-7]. Аллофероны применяются системно в виде подкожных инъекций с целью усиления реакций антивирусного иммунитета. Возможность применения аллоферонов в составе наружных лекарственных и косметических средств для контроля воспалительных реакций кожи и слизистых оболочек до настоящего времени оставалась неизвестной.
Несмотря на существование различных препаратов для лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, эти заболевания относятся к числу наиболее распространенных и трудноизлечимых. Среди известных противовоспалительных средств наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения являются глюкокортикостероиды [2] .Препараты для наружного применения на основе глюкокортикостероидов используются в виде мазей, кремов, гелей и включают также вспомогательные компоненты (жировую или гидрофильную основу, усилители проницаемости кожных барьеров, консерванты и т.д.). Глюкокортикостероиды обладают высокой противовоспалительной активностью при наружном применении и способны блокировать развитие воспалительных реакций различной этиологии, в том числе вирусной. Недостатком глюкокортикостероидов является то обстоятельство, что их применение подавляет систему антивирусного иммунитета и может привести к увеличению тяжести вирусной инфекции, вплоть до летального исхода. Поэтому препараты на основе глюкокортикостериодов, как правило, не рекомендуют применять для лечения воспалительных заболеваний, вызываемых вирусами [2].
Раскрытие изобретения Как видно из приведенных в заявке примеров, предлагаемое изобретение лишено указанных недостатков. Механизм действия предлагаемого средства для наружного применения основан на усилении системы местного антивирусного иммунитета кожи и слизистых оболочек, при этом грубые защитные реакции, характерные для реакции воспаления, заменяются более эффективными иммунологическими реакциями. В частности, применение предлагаемого средства активирует распознавание и элиминацию патологически измененных эпителиальных клеток естественными киллерами и, вероятно, другими иммунокомпетентными клетками. Устранение причины воспаления (патологически измененных клеток) предотвращает развитие реакции воспаления или по крайней мере ограничивает ее масштабы.
Указанный технический результат достигается тем, что в соответствии с предлагаемым изобретением в качестве активного компонента выбирают пептид из группы аллоферонов или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или амид. Кроме того, технический результат достигается тем, что активный компонент имеет структурную формулу:
X1-TrP-GIy-GIn-X2, где X1 и X2 содержат, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствуют или
X1-HiS-GIy-X2-HiS-GIy-VaI-X3, где X1 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует, X2 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или представлен пептидной связью, X3 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует или
HiS-GIy-VaI-SCr-GIy-X1-GIy-GIn-HiS-GIy-X2-HiS-GIy, где X1 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует, X2 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует Помимо этого, технический результат достигается тем, что в состав вспомогательных компонентов входит аллантоин или другой фармацевтически приемлемый усилитель проницаемости кожи и слизистых оболочек для водорастворимых соединений.
Сущность изобретения поясняют приведенные ниже конкретные примеры выполнения (1-4), 1 график, 4 таблицы.
Среди раздражителей, вызывающих воспалительные реакции кожи и слизистых оболочек, важную роль играют эпителиотропные вирусы. Особенно широко распространены инфекции, вызываемые вирусами простого герпеса I и II типа, которые в настоящее время выявляются практически у 100% взрослого населения. Инфицирование этими вирусами вызывает воспалительные процессы различной локализации (орофациальный герпес, офтальмогерпес, герпетический стоматит, генитальный герпес) и косметические дефекты. Все формы герпеса считаются пожизненным заболеванием и не поддаются излечению. Массовый характер носит также заболеваемость вирусом папилломы человека. Помимо косметических дефектов (бородавки различной локализации) и воспалительных реакций эпителиальных тканей, многие формы вируса папилломы вызывают онкологические заболевания. В совокупности герпесвирусные и папилломавирусные инфекции служат причиной примерно 30% всех случаев рака.
Особенность вирусов герпеса и папилломы состоит в способности к длительному персистированию в инфицированных клетках и органах. Активация вируса обычно происходит под влиянием внешних раздражителей (переохлаждения, солнечного облучения, механических, химических или биологических раздражителей), гормональных перестроек (например, в ходе менструального цикла), психосоматического напряжения, ослабления системы иммунологического надзора. Следствием активации служит развитие острых, хронических или рецидивирующих воспалительных реакций.
Использование известных противовоспалительных средств типа глюкокортикостероидов в данном случае малоэффективно и чревато осложнениями в результате подавления антивирусных защитных реакций и распространения вируса за пределы очага инфекции. Применение ацикловира и аналогичных ему противовирусных препаратов, используемых в настоящее время в составе наружных лекарственных форм, позволяет снизить тяжесть и продолжительность воспалительной реакции благодаря подавлению репликации вируса. Однако элиминации зараженных вирусом клеток при этом не происходит, и заболевание переходит в хроническую форму с периодическими рецидивами воспаления.
Таким образом, методы лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек вирусной этиологии требуют дальнейшего совершенствования на основе новых подходов. По мнению заявителя и автора настоящего изобретения, таким подходом является введение пептидов из группы аллоферонов в состав лекарственных средств для наружного применения. Эти пептиды первоначально были обнаружены автором настоящего изобретения в гемолимфе насекомого Саlliрhоrа viсiпа [8]. Аллофероны нашли применение в качестве иммуномодулирующих лекарственных препаратов [5,6,9]. Автором настоящего изобретения разработаны также модификации аллоферонов с повышенной противоопухолевой активностью, получившие название аллостатины [7]. Природные аллофероны и аллостатины оказывают сходное антивирусное действие, связанное с усилением цитотоксической активности естественных киллеров и синтеза интерферона [7]. Аллофероны и аллостатины применяются в виде растворов для инъекций и оказывают терапевтическое действие, распределяясь по организму с током крови [5-7]. Результаты исследований биологической и терапевтической активности аллостатина, приведенные в изложенных далее примерах, позволили автору выявить неизвестные ранее свойства и использовать эти свойства при создании предлагаемых противовоспалительных средств для наружного применения. В частности, показано, что контакт с аллостатином усиливает способность иммунокомпетентных клеток распознавать вирусные и опухолевые антигены (пример 2). Установлено также, что аллостатин, нанесенный в составе разработанной композиции на участок кожи или слизистой оболочки инфицированный вирусом простого герпеса, оказывает выраженное противовоспалительное действие (пример 3). Кроме того, установлено, что применение данной композиции приводит к элиминации вируса папилломы человека, то есть оказывает выраженное антивирусное действие (пример 4). Устранение инфицированных этими онкогенными вирусами клеток имеет очевидное профилактическое значение для предупреждения возможных онкологических заболеваний кожи. Важное достоинство аллоферонов состоит в практически полном отсутствии токсичности для человека и животных. Заявитель располагает необходимым пакетом экспериментальных данных по безопасности аллостатина и предлагаемой композиции, предусмотренным требованиями МЗСР РФ по доклиническому изучению безопасности новых лекарственных средств [13]. В текст заявки эти данные не включены в связи с большим объемом экспериментального материала. Вкратце следует отметить, что ни аллостатин, ни предлагаемая композиция на его основе не обладают острой, подострой, хронической токсичностью, б мутагенностью, эмбриотоксичностью, местнораздражающим и аллергизирующим действием, в том числе при накожном применении.
Применение аллостатина и, вероятно, других аллоферонов в виде наружного средства создает значительные преимущества по сравнению с их использованием в качестве инъекционных препаратов системного действия. Так, известно, что эффективная однократная доза aллoфepoнa-1 (аллокина-альфа) при подкожном введении больным герпесом составляет 0.1-10 мг [9]. В то же время эффективная доза аллостатина, как видно из приведенных примеров, при наружном применении может составлять около 0.001 мг, или в 100-10 000 меньше эффективной инъекционной дозы aллoфepoнa-1. Данное преимущество объясняется тем, что предлагаемое противовоспалительное средство наносится непосредственно на инфицированную область, что позволяет создать терапевтически эффективную концентрацию в очаге поражения при минимальной общей введенной дозе. Для создания той же терапевтически эффективной концентрации в очаге поражения при доставке действующего вещества путем инъекции требуется введение значительно большей дозы. Другое преимущество местного применения аллоферонов состоит в снижении вероятности нежелательных побочных реакций. В частности, аллофероны, как известно, обладают свойствами индукторов синтеза интерферона [5-8]. Местное введение позволяет локализовать эту реакцию в пораженной ткани, в то время как системное применение предполагает активацию синтеза интерферона во многих органах и тканях, что может вызвать избыточную нагрузку на систему интерферона и связанные с этим побочные эффекты. Введение аллоферонов в состав предлагаемого средства для наружного применения позволяет также использовать эти препараты для лечения больных, склонных к аутоиммунным заболеваниям (например, ревматоидному артриту или астме), у которых системное введение аллоферонов может вызвать обострение этих заболеваний в результате усиления иммунологической реактивности.
Предлагаемое изобретение позволяет также применять аллофероны в косметических средствах для поддержания здорового состояния кожи, устранения косметических дефектов у людей, склонных к герпетическим высыпаниям или образованию бородавок, что расширяет возможную область их применения.
Изобретательский замысел настоящего изобретения включает также введение в состав противовоспалительного средства вспомогательных компонентов, повышающих эффективность его наружного применения. В примере 1 в качестве таких веществ использованы аллантоин и карбамид, применяемые для повышения проницаемости кожи для водорастворимых веществ. Однако понятно, что для усиления проницаемости могут быть использованы и другие вспомогательные компоненты, например, кератинолитические соединения типа салициловой кислоты. Для удобства пользования предлагаемым средством оно приготавливается в виде геля за счет введения гелеобразующего компонента, например, карбопола. Кроме этого, в состав средства введен консервант и стабилизатор кислотности. Понятно, что вспомогательные вещества, описанные в примере 1, можно заменить другими фармацевтически приемлемыми компонентами с аналогичными свойствами. Очевидно, что аллостатин и другие аллофероны могут также использоваться в составе мазей, кремов, лосьонов, свечей, липосом, наносом и других средств для наружного применения и трансэпителиального введения в очаг размножения эпителиотропных вирусов.
Для реализации настоящего изобретения могут быть использованы аллофероны, имеющие различные структурные формулы. Наиболее перспективным в настоящее время представляется аллостатин- 1 (SEQ ID NO 1).
Аллостатины описываются структурной формулой X1-TrP-GIy-GIn-X2, где X1 и X2 обозначают вариабельные участки аминокислотного сиквенса [7]. В настоящем изобретении данная структурная формула используется в качестве общей для кластера аллостатинов, которые могут применяться в составе предлагаемого дерматологического средства.
Кроме того, в составе заявленного средства в качестве активного компонента предлагается использовать кластер аллоферонов, описываемый общей структурной формулой Хi-Glу-Нis-Glу-Хг-Нis-Glу-Хз, где X1, X2 и X3 обозначают вариабельные участки аминокислотного сиквенса [5]. Характерным представителем этого кластера является пептид aллoфepoн-1 (SEQ ID NO 2). Основанием для использования данного кластера аллоферонов в составе предлагаемых средств для наружного применения служит установленное автором настоящего изобретения сходство иммунотропной активности aллoфepoнa-1 и aллocтaтинa-1 [7]. При этом предполагается, что сходство аминокислотных сиквенсов aллocтaтинa-1 и aллoфepoнa-1, а также сходство известных проявлений биологической активности, распространяется и на сходство противовоспалительного действия при наружном применении.
Анализ структуры aллoфepoнa-1 и aллocтaтинa-1 позволил автору изобретения определить соотношение консервативных и вариабельных участков аминокислотных последовательностей аллоферонов и аллостатинов (Таблица 1). На основании этого анализа можно предположить, что позиции 6 и 11 этих последовательностей характеризуют вариабельные участки, в которых замена аминокислот не меняет существенным образом биологическую активность вещества в отношении его иммуномодулирующих свойств. Соответственно, в рамках настоящего изобретения предлагается также использовать кластер аллоферонов, характеризуемый общей структурной формулой Нis-Glу- VaI-S еr- GIy-X1-GIy-GIn-HiS-GIy-X2-HiS-GIy, где X1 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует, X2 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует.
Таблица 1. Сравнительный анализ аминокислотных последовательностей aллocтaтинa-1 и aллoфepoнa-1
Figure imgf000010_0001
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Пример 1. Приготовление средства для наружного применения на основе аллостатина Пепхид, состоящий из 13 аминокислот и соответствующий известной структуре аллостатина 1 [7], был синтезирован методом твердофазного синтеза с использованием Fmoc-(N-[9-флyopeнил] мeτoкcикapбoнил)-зaмeщeнныx аминокислот. Очистка синтезированного пептида производилась методом обратнофазной ВЖХ. Чистоту полученного пептида контролировали также методом ВЭЖХ. Корректность синтеза подтверждена масспектрометрически. Экспериментально установленная масса пептида (1317.15 Да) соответствует расчетной, различия находятся в пределах ошибки измерения.
Синтезированный аллостатин использован для приготовления композиции, состав которой приведен в Таблице 2. Данная композиция была использована в исследованиях, результаты которых изложены в приведенных ниже примерах.
Таблица 2. Состав композиции для наружного применения аллостатина.
Figure imgf000011_0001
Пример 2. Терапевтическое действие предлагаемого средства на
воспалительную реакцию, вызванную вирусом простого герпеса. Исследовали влияние композиции, состав которой приведен в Таблице 2, на течение воспалительной реакции, вызванной вирусом простого герпеса Неrреs siтрlех. В исследовании приняло участие 15 человек в начальный период развития очередного рецидива герпеса различной локализации: в области губ (7 человек), слизистой полости рта (3 человека), аногенитальной области (5 человек). Композицию наносили 2-3 раза в день на протяжении 5 дней. Анализировали интенсивность воспалительной реакции и время до восстановления нормального состояния кожи в соответствии с принятыми в дерматологии критериями, перечисленными в Таблице 3. Об эффективности применения композиции на основе аллостатина судили на основании сравнения параметров воспалительной реакции во время рецидива, предшествующего применению композиции, с аналогичными параметрами во время лечения.
Как видно из материалов Таблицы 3, применение композиции на основе аллостатина вызвало значительное сокращение продолжительности воспалительной реакции при всех исследованных вариантах локализации. В особенности это касается продолжительности стадии зуда и жжения (сокращение в 5-10 раз по сравнению с обычной продолжительностью) и стадии отека и гиперемии (примерно в 10 раз при воспалении губ и полости рта и в 2 раза при воспалении в аногенитальной области).
Полученные результаты подтверждают эффективность использования композиции на основе аллостатина в качестве противовоспалительного средства при воспалительных реакциях вирусной этиологии. Следует отметить, что вспомогательные вещества, включенные в состав композиции, такими свойствами, насколько известно, не обладают.
Таблица 3. Влияние композиции на основе аллостатина на течение воспалительной реакции, вызванной рецидивом герпесвирусной инфекции.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Пример 3. Антивирусное действие предлагаемого средства
Антивирусное действие композиции на основе аллостатина исследовано у пациенток с установленным методом ПЦР (полимеразной цепной реакции) локальным инфицированием гениталий онкогенными формами вируса папилломы человека 16 или 18 типа. Композицию состава, указанного в примере 1, наносили на инфицированный участок один раз в день на протяжении 3 дней. После завершения курса лечения проводили повторный анализ на присутствие вируса папилломы человека в очаге поражения. В качестве положительного контроля использовали стандартный вариант лечения методом криодеструкции (замораживания жидким азотом) пораженного участка эпителия. Критерием эффективности в этом случае также служила сохранность вируса папилломы человека в области поражения методом ПЦР. Результаты суммированы в Таблице 4. Как видно из приведенных материалов, применение предлагаемой композиции привело к элиминации вируса в пораженной области у 75.9% пациенток. Таким образом, количество вирусоносителей в исследованной группе из 29 человек снизилось со 100% до лечения до 24.1% после лечения. Статистически этот результат является высокодостоверным. Эффективность лечения стандартным методом криодеструкции в аналогичной группе из 60 пациенток составила 53.3%, то есть была достоверно ниже эффективности лечения предлагаемым методом.
Аналогичным образом была исследована терапевтическая эффективность композиции при другой форме папилломатоза - генитальных бородавках
(остроконечных кондиломах). В группе из 18 человек с клинически выраженным диагнозом «ocтpoкoнeчныe кoндилoмы» композицию наносили ежедневно на поверхность кондилом и наблюдали на протяжении 4 недель за изменением состояния пораженного участка кожи. В результате было установлено рассасывание и отпадение кондилом у 14 из 18 человек, эффективность составила 78%.
Приведенные результаты свидетельствуют о высокой антивирусной активности предлагаемой композиции на основе аллостатина и хороших перспективах ее использования в терапии различных папилломавирусных инфекций.
Пример 4. Влияние аллостатина на распознавание опухолевых антигенов системой иммунологического надзора
В задачу исследования, результаты которого приведены в настоящем примере, входило изучение влияния аллоферонов на эффективность иммунологического распознавания чужеродных антигенов, в частности опухолевых. В качестве модели использовали методику трансплантации сингенных опухолевых клеток мышам и последующий анализ появления и роста солидной опухоли. С этой целью мышам линии DBA/2 во всех вариантах на 22-е сутки опыта вводили однократно подкожно в область спины опухолевые клетки линии P388 в количестве ЗхlО3 клеток. Эксперимент включал следующие варианты:
1. Контроль. В этом варианте опыта животные получали инъекции растворителя (внутрибрюшинно 0.2 мл буфера Хенкса) на 1, 13 и 22 сутки опыта (N=21). 2. Вакцинация (введение мышам Зхl О3 убитых гамма-облучением клеток линии P388 в область паховых лимфатических узлов на 1 и 13-е сутки опыта). В этом варианте опыта животные получали инъекции растворителя (внутрибрюшинно 0.2 мл буфера Хенкса) на 1, 13 и 22 сутки опыта. (N=22). 3. Вакцинация + инъекции aллoфepoнa-1 (25 мкг внутрибрюшинно в 0.2 мл буфера Хенкса на 1, 13 и 22 сутки опыта) (N=22).
4. Вакцинация + инъекции aллocтaтинa-1 (25 мкг внутрибрюшинно в 0.2 мл буфера Хенкса на 1, 13 и 22 сутки опыта) (N=22).
Развитие опухолей в месте инокуляции клеток контролировали путем периодического визуального осмотра животных на протяжении 2-х месяцев после трансплантации опухолевых клеток.
Как видно из Фиг. 1, в контрольной группе опухоли образовались и достигли пальпируемых размеров у 100% животных к 20 суткам после трансплантации опухолевых клеток. Предварительная вакцинация снизила в этот период количество животных с опухолями до 73%, однако к 30 суткам количество опухоленосителей достигло 100%. Таким образом, в условиях данного исследования вакцинация не оказала существенного влияния на распознавание и отторжение трансплантированной опухоли. В то же время введение аллоферонов, в особенности aллocтaтинa-1, оказывало выраженное противоопухолевое действие. На ранних сроках наблюдения (15-20 сутки после трансплантации) среди животных, получавших одновременно с вакцинацией aллocтaтин-1, только 5% имели пальпируемые опухоли. На протяжении всего срока наблюдения доля опухоленосителей была достоверно ниже уровня, отмеченного в других вариантах опыта.
Следует отметить, что результаты данного исследования также продемонстрировали преимущество aллocтaтинa-1 по сравнению с аллофероном- 1.
Исследование влияния аллоферонов, в особенности aллocтaтинa-1, на эффективность противоопухолевой вакцинации позволяет заключить, что эта группа пептидов обладает неизвестным ранее свойством усиления распознавания опухолевых антигенов и последующей элиминации опухолевых клеток системой иммунологического надзора. Обнаружение этого свойства открывает новые возможности применения аллоферонов в качестве компонента фармацевтических и косметических средств. Известно, что эпителиотропные вирусы, в частности, вирус папилломы человека и вирус простого герпеса, обладают онкогенными свойствами. В то же время известно, что рак кожи составляет до 90% всех случаев онкологических заболеваний. В этой связи представляется очевидным, что лекарственные средства, предназначенные для лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых онкологически опасными вирусами, как минимум, не должны ослаблять систему местного иммунологического надзора за появлением аномальных клеток. Это же требование справедливо и в случае косметических средств для ухода за кожей. В идеале механизм действия противовоспалительных средств должен вклiόчать усиление альтернативных (невоспалительных) механизмов противоопухолевой защиты в месте их применения. Приходится признать, что ни фармацевтическая, ни косметическая промышленность такими средствами в настоящее время не располагают. Приведенные в настоящем примере экспериментальные данные позволяют рассчитывать что аллостатин и другие представители семейства аллоферонов, могут стать основой для создания таких средств.
Таблица 4. Эффективность элиминации вируса папилломы человека в инфицированной области эпителия при использовании композиции на основе аллостатина или метода криодеструкции.
Figure imgf000016_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Лучший вариант осуществления изобретения
Лучший вариант противовоспалительного средства для наружного применения представлен в примере 1, поскольку он наиболее полно раскрывает терапевтическую и косметическую эффективность предлагаемого изобретения согласно данным лабораторных и клинических исследований. Композиция для наружного применения, включающая aллocтaтин-1, глицерол, аллантоин, мочевину, триэтаноламин, карбопол, кемабен и дистиллированную воду, одновременно демонстрирует выраженные противовоспалительные и антивирусные свойства у пациентов, инфицированных вирусом простого герпеса (пример 2) и вирусом папилломы (пример 3). Действующее вещество композиции, аллостатин демонстрирует также способность усиливать иммунологическое распознавание и элиминацию опухолевых клеток (пример 4), свойство, неизвестное у существующих ныне противовоспалительных агентов и принципиально важное при лечении воспалительных процессов, вызываемых потенциально онкогенными агентами типа вирусов герпеса и папилломы, облучения или другими онкогенными факторами.
Промышленная применимость
Приведенные примеры и результаты исследований позволяют сделать следующие выводы:
1. Предлагаемое противовоспалительное средство для наружного применения обладает высокой терапевтической активностью при лечении воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек вирусной этиологии
2. В отличие от известных противовоспалительных препаратов предлагаемое средство, снимая синдром воспаления, одновременно усиливает антивирусный иммунитет. Благодаря этому свойству предлагаемое изобретение открывает новую группу потенциальных лекарственных препаратов - противовоспалительные средства для лечения вирусных инфекций кожи и слизистых оболочек. В настоящее время к этой группе не может быть отнесено ни одно известное лекарственное средство. 3. Механизм действия предлагаемого средства уникален в том смысле, что отличается принципиально от механизма действия как известных противовоспалительных средств, так и известных противовирусных препаратов 4. Сфера потенциального медицинского применения предлагаемого изобретения включает, но не ограничивается, лечение герпесвирусных и папилломавирусных инфекций, которыми в России болеют ежегодно десятки миллионов человек. На этом основании предлагаемое изобретение несомненно относится к числу социально значимых.
Используемые источники информации. 1. Руководство по медицине. Диагностика и терапия, т. II, M., Мир, 1997
2. Справочник Видаль, Лекарственные препараты в России, M.,
АстраФармСервис, 2006
3. А. Марголина, E. Эрнандес. Новая косметология, т.I, M., ИД Косметика и медицина, 2005 4. Ершов Ф.И., Антивирусные препараты, M., Медицина, 1998
5. Патент РФ N0 2172322
6. Patent US 6,692,747 B2
7. Патент РФ j\s> 2267496
8. Сhеrпуsh S.I., S.I. Кim, G. Веkkеr, V.А. Рlеskасh, N.А. Filаtоvа, V.В. Апikiп, V.G. Рlаtопоv апd Рhiliрре Вulеt. Апtivirаl апd апtitumоr рерtidеs frоm iпsесts.
Рrосееdiпgs оf Nаtiопаl асаdеmу оf science of USA, 2002, vоl. 99 , п. 20, р. 12628- 12632
9. Ершов Ф.И., Кубанова A.A., Пинегин Б.B., Шульженко A.E., Беккер Г.П., Черныш СИ., Бугаев Л.В. Влияние аллокина-альфа на течение рецидивов хронического генитального герпеса, Маtеriа Меdiса, 2003, N°4 (40), с. 103-111 Ю.Ярилин А., Кожа и иммунная система. Эстетическая медицина, 2003, т. II, N°2, с. 111-121.
11. Черныш СИ. Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы иммунного ответа человека и других млекопитающих, Russiап Jоurпаl оf Immшюlоgу, 2004, V. 9, S. 1, р. 36 12. Черныш СИ. Аллокины, антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа, XII национальный конгресс «Чeлoвeк и лeкapcтвo», M., 2005, с. 723 13. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2000

Claims

Формула изобретения
1. Противовоспалительное средство для наружного применения, включающее активные и вспомогательные компоненты, отличающееся тем, что в качестве активного компонента выбирают пептид из группы аллоферонов или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или амид.
2. Противовоспалительное средство по п.l, отличающееся тем, что активный компонент имеет структурную формулу X1-TrP-GIy-GIn-X2, где X1 и X2 содержат, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствуют.
3. Противовоспалительное средство по п.l, отличающееся тем, что активный компонент имеет структурную формулу X1-HiS-GIy-X2-HiS-
Glу-Vаl-Хз, где X1 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует, X2 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или представлен пептидной связью, X3 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует.
4. Противовоспалительное средство по п.l, отличающееся тем, что активный компонент имеет общую структурную формулу Нis-Glу-Vаl- Sеr-Glу-ХrGlу-Glп-Нis-Glу-Хг-Нis-Glу, где X1 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует, X2 содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует.
5. Противовоспалительное средство по п. 1, отличающееся тем, что в состав вспомогательных компонентов входит аллантоин или другой фармацевтически приемлемый усилитель проницаемости кожи и слизистых оболочек для водорастворимых соединений.
PCT/RU2007/000093 2006-07-13 2007-04-16 Agent anti-inflammatoire à usage externe WO2008007997A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006125090/15A RU2338553C2 (ru) 2006-07-13 2006-07-13 Средство для наружного применения, обладающее противовирусной активностью
RU2006125090 2006-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008007997A1 true WO2008007997A1 (fr) 2008-01-17

Family

ID=38565934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2007/000093 WO2008007997A1 (fr) 2006-07-13 2007-04-16 Agent anti-inflammatoire à usage externe

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2338553C2 (ru)
WO (1) WO2008007997A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013187552A1 (ko) * 2012-06-11 2013-12-19 (주)알로텍 알로페론을 포함하는 항염증 약학적 조성물 및 화장료 조성물
WO2014014154A1 (ko) * 2012-07-20 2014-01-23 (주)알로텍 알로페론을 포함하는 항산화제 안정화 조성물
EP3583934A4 (en) * 2017-05-05 2020-06-03 "Verta Research-Production Company" Ltd BIOCIDAL AGENT

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2454221C2 (ru) * 2010-07-06 2012-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" Способ получения лиофилизированного противовирусного средства

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1114829A2 (en) * 1999-12-27 2001-07-11 Entopharm Co., Ltd. Alloferons - Immunomodulatory peptides
WO2005068491A1 (fr) * 2004-01-15 2005-07-28 Sergey Ivanovich Chernysh Peptides antitumoraux et antiviraux

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1114829A2 (en) * 1999-12-27 2001-07-11 Entopharm Co., Ltd. Alloferons - Immunomodulatory peptides
US20040138137A1 (en) * 1999-12-27 2004-07-15 Entopharm Co., Ltd. Alloferons - immunomodulatory peptides
WO2005068491A1 (fr) * 2004-01-15 2005-07-28 Sergey Ivanovich Chernysh Peptides antitumoraux et antiviraux
EP1705182A1 (en) * 2004-01-15 2006-09-27 Sergey Ivanovich Chernysh Antitumoral and antiviral peptides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Allomedin", 3 April 2006 (2006-04-03), XP002455078, Retrieved from the Internet <URL:http://web.archive.org/web/20060403092619/http://www.allomedin.ru/> [retrieved on 20071016] *
CHERNYSH SERGEY ET AL: "Antiviral and antitumor peptides from insects.", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 1 OCT 2002, vol. 99, no. 20, 1 October 2002 (2002-10-01), pages 12628 - 12632, XP002455077, ISSN: 0027-8424 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013187552A1 (ko) * 2012-06-11 2013-12-19 (주)알로텍 알로페론을 포함하는 항염증 약학적 조성물 및 화장료 조성물
WO2014014154A1 (ko) * 2012-07-20 2014-01-23 (주)알로텍 알로페론을 포함하는 항산화제 안정화 조성물
KR101507101B1 (ko) 2012-07-20 2015-03-30 (주)알로텍 알로페론을 포함하는 항산화제 안정화 조성물
EP3583934A4 (en) * 2017-05-05 2020-06-03 "Verta Research-Production Company" Ltd BIOCIDAL AGENT

Also Published As

Publication number Publication date
RU2338553C2 (ru) 2008-11-20
RU2006125090A (ru) 2008-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0614369B1 (en) Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof
WO2018120277A1 (zh) 包含f1、f3多肽的药物组合物及其在治疗hpv感染疾病中的应用
US6139862A (en) Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof
AU2002311890B2 (en) Method for treatment of tumors using nordihydroguaiaretic acid derivatives
US20080038208A1 (en) Pharmaceutical/cosmetic compositions comprising the lysine-d-proline-valine tripeptide
JP4933440B2 (ja) 経皮デリバリーのための薬剤組成物
JP2001519815A (ja) アレルゲン誘発性障害の治療におけるラクトフェリンの使用
US6407125B1 (en) Pharmacological agent and method of treatment
RU2338553C2 (ru) Средство для наружного применения, обладающее противовирусной активностью
AU668088B2 (en) Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof
JP2023123440A (ja) 合成リジンアナログ及び模倣物の抗ウイルス用途のための方法及び組成物
RU2583137C2 (ru) Способ лечения кожных нарушений
JP2003522786A (ja) 薬理学的薬剤、及び治療の方法
JPH06507386A (ja) 治療用ペプチド
RU2673807C2 (ru) Средство, обладающее биоцидным действием
JP2014510748A5 (ru)
RU2071323C1 (ru) Противовирусный препарат &#34;полирем&#34;
Friedman-Kien et al. Phosphonoacetic acid treatment of Shope fibroma and vaccinia virus skin infections in rabbits
RU2819719C2 (ru) Средство для наружного применения с противовирусным действием
JP2014080373A (ja) マイタケ抽出物由来の単純ヘルペスウイルス感染症の予防・治療剤
RU2698801C1 (ru) Способ фармакологической коррекции посттравматических нарушений иммунитета и репаративных процессов в эксперименте
RU2429847C1 (ru) Способ лечения герпетической инфекции половых органов и мочеполового тракта в стадии обострения
RU2530587C1 (ru) Способ лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов
RU2147440C1 (ru) Обезболивающее и противозудное средство
US20190091289A1 (en) HSP For Use in Treatment for Imiquimod Related Side Effects

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07747830

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07747830

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1