WO2008002196A1 - Composition pharmaceutique pour traiter des brûlures (et variantes) et procédés de fabrication (et variantes) - Google Patents

Composition pharmaceutique pour traiter des brûlures (et variantes) et procédés de fabrication (et variantes) Download PDF

Info

Publication number
WO2008002196A1
WO2008002196A1 PCT/RU2007/000327 RU2007000327W WO2008002196A1 WO 2008002196 A1 WO2008002196 A1 WO 2008002196A1 RU 2007000327 W RU2007000327 W RU 2007000327W WO 2008002196 A1 WO2008002196 A1 WO 2008002196A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
xymedon
sodium
amount
composition
glycerin
Prior art date
Application number
PCT/RU2007/000327
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lev Davidovich Rasnetsov
Iakov Yudelevich Shvartsman
Olga Konstantinovna Yashnova
Nina Borisovna Melnikova
Pavel Vladimirovich Sorokin
Olga Evgenyevna Zimnyakova
Original Assignee
Lev Davidovich Rasnetsov
Iakov Yudelevich Shvartsman
Olga Konstantinovna Yashnova
Nina Borisovna Melnikova
Pavel Vladimirovich Sorokin
Olga Evgenyevna Zimnyakova
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lev Davidovich Rasnetsov, Iakov Yudelevich Shvartsman, Olga Konstantinovna Yashnova, Nina Borisovna Melnikova, Pavel Vladimirovich Sorokin, Olga Evgenyevna Zimnyakova filed Critical Lev Davidovich Rasnetsov
Priority to SI200731456T priority Critical patent/SI2030612T1/sl
Priority to EP07794054.2A priority patent/EP2030612B1/en
Priority to EA200802229A priority patent/EA014391B1/ru
Priority to CN200780022829XA priority patent/CN101472560B/zh
Publication of WO2008002196A1 publication Critical patent/WO2008002196A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38—Silver; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0023—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents

Definitions

  • composition for the treatment of burns (options) and method for its preparation (options)
  • the invention relates to medicine, namely to soft drugs for external use (ointments, gels, emulsions, liniments), and can be used to treat thermal, solar and chemical burns in humans and animals
  • Burns of varying severity are accompanied by a violation of acid-base balance and protein synthesis, a combination of enzymatic reactions of the decomposition of complex macromolecular and bioorganic compounds, which leads to tissue necrosis, essudative reactions, the formation of granulation tissue, bacterial contamination of the burn surface.
  • the search for effective agents for treating wounds caused by burns is an urgent problem of modern medicine and pharmacology.
  • methyluracil ointment for local and external use (see the Russian drug register), contains 10 g of methyluracil and ointment base (medical vaseline, aqueous lanolin) up to 100 g.
  • Levomekol an antimicrobial ointment for external use, is also known, containing 4 g of methyluracil, 0.75 g of chloramphenicol and ointment base up to 100 g.
  • methyluracil ointments remain the most common treatment for burns, they are not free from a number of disadvantages.
  • medicines for the treatment of burns made in the form of gels, characterized by the use of various active substances and gel-forming components.
  • a composition for treating burns in children is known (see RF patent N ° 2209074, publ. 2003), including the biologically active component of the drug Actovegin in the form of an injection and Tizol gel in the following ratio, wt.%: Actovegin solution for injection in terms of the content of the active component 0.2 - 0.3, Tizol - up to 100.
  • the composition for the treatment of burns is prepared as follows. In a reactor equipped with a heating system and a mechanical stirrer, the base of the Tizol composition is prepared - the substance and Actovegin is added to it in the form of an injection solution in ampoules based on the calculation of the desired concentration of Actovegin from 0.2 to 0.3 wt.%. The resulting composition is thoroughly mixed to a homogeneous environment, quality control of the mixture is carried out and packaged in glass containers (dark glass) 10-50 grams, closed and glued labels.
  • the composition is used to treat burns in children as follows. After the primary toilet of the burn wound, which includes covering and emptying the epidermal blisters, removing the remnants of the affected epidermis, cleaning the wound with sterile gauze swabs moistened with an antiseptic, the application of the proposed composition is performed - thisol with Actovegin.
  • the lack of composition is the occurrence of allergic reactions in some patients (urticaria, sensation of fever, fever, shock), which is especially important when treating children.
  • wound healing agent (see RF patent N ° 2259816, publ. 2005), comprising the active substance mexidol (2-ethyl 6-methyl 3-hydroxypyridine succinate), a gelling agent and distilled water in the following ratio of components, max .%: gelling agent 0.5-5.0, stabilizer 0.01-0.8, preservative 0.01-1.0, mexidol 0.01-10.0, distilled deionized water - the rest.
  • Wound healing agent is prepared as follows. The necessary reactor is placed in a special the amount of deionized distilled water, heat it to 70 ° C and with constant stirring, a gelling base and a stabilizer are introduced.
  • the preservative is dissolved in a separate container with stirring at room temperature, then Mexidol is added and stirred until the solution is completely transparent.
  • the resulting solutions are mixed by stirring for two hours until complete transparency and uniformity of the system.
  • the resulting gel was cooled to room temperature.
  • Known tool is highly effective. It has a pronounced wound healing effect in the 1st, 2nd and 3rd phases of the wound healing process. It quickly eliminates inflammatory processes, reduces soreness, swelling, significantly improves the condition of affected tissues, accelerates reparative-degenerative processes and the timing of epithelization, has a wide spectrum of action.
  • mexidol being an antioxidant, exhibits a therapeutic effect only in the initial period of application of the drug to the wound surface.
  • the more intense the inflammatory processes the more intensively the products of lipid peroxidation accumulate and, accordingly, Mexidol is consumed faster, while the bulk of the active substance is inactivated in the aqueous phase due to atmospheric oxygen.
  • These processes are enhanced by the fact that, on the surface of the skin, a monomolecular film is formed, which, in fact, is a membrane and enhances the inactivation of mexidol.
  • Mexidol is unstable under aseptic conditions, i.e. after violation of the integrity of industrial packaging, the active substance is rapidly inactivated. Based on the foregoing, Mexidol is an ambulance: its effect is very effective, but it is short-lived, which is not rational in the treatment of burns.
  • Xymedon N- ( ⁇ -hydroxyethyl) -4,6-dimethyldihydropyrimedone-2
  • 3rd generation pyrimidine derivative having high regenerative activity see AS No. 1685454, publ. 1991, 1991
  • Xymedon is an effective treatment for burns due to its high anti-inflammatory and regenerative activity.
  • the therapeutic effect is expressed in the quickest healing of the wound surface, the scab falling off at an earlier date, in the improvement of morphological a logical and purely chemical picture of skin lesions and restoration of biochemical parameters indicating normalization of metabolic processes. Based on this tool, a number of drugs have been created.
  • the ointment contains xymedon (5-10 wt.%) As an active agent and a vaseline-lanolin mixture (lanolin - 40-45, vaseline - the rest, up to 100 wt.%) As the main agent.
  • the powder contains xymedon (5-10 wt.%) And talc - the rest (up to 100 wt.%). All proposed dosage forms are prepared in accordance with generally accepted pharmacopoeial rules.
  • the tool has antibacterial activity, reduces the phases of hydration and dehydration of the wound process, reduces the period of treatment of wounds.
  • the applicant does not know a composition based on the active ingredient of xymedon, made in the form of a gel, therefore any of the described inventions based on the active substance of xymedon can be taken as a prototype.
  • the applicant for the prototype selected a composition in the form of an ointment described above (see "Kimedon in clinical practice", S. G. Izmaylov et al., N. Novgorod, Publishing House of the Novosibirsk State Medical Academy, 2001, p. 92).
  • the prototype for the method of obtaining a pharmaceutical composition by the applicant selected a method of obtaining a wound healing agent (see RF patent N ° 2259816, publ. 2005), described above.
  • the problem to which the invention is directed is to create a highly effective regenerative, wound healing, microcirculation improving agent for treating an infected burn wound, made in the form of a gel - the dosage form that works most favorably in the treatment of burns, based on the active substance ksime- Don (N- (P-Oxyethyl) -4,6-dimethyldihydropyrimedone-2) - 3rd generation pyrimidine derivative with high regenerative activity.
  • a group of inventions is proposed combining variants of a pharmaceutical composition for treating burns based on the active substance Xymedon, containing a gelling agent, a water-retaining agent and distilled water as the main agents, and methods for preparing the compositions.
  • a pharmaceutical composition for treating burns includes the active substance N- ( ⁇ -hydroxyethyl) -4,6-dimethyldihydroperium medone-2 (xymedon) and base substances in which, according to the invention, it contains a gelling agent as base agents, which is sodium salts of biopolymers, a water-retaining agent, which is glycerin, in an amount of not less than 20 wt.%, a stabilizer, a preservative and distilled water.
  • a gelling agent as base agents, which is sodium salts of biopolymers
  • a water-retaining agent which is glycerin
  • a gelling agent it may contain sodium carboxymethyl cellulose, sodium alginates, or a mixture thereof
  • the composition When using sodium carboxymethyl cellulose as a gelling agent, the composition has the following composition, wt.%: Xymedon 1.0 - 10.0
  • the composition When using alginates as a sodium gelling agent, the composition has the following composition, wt.%: Xymedon 1.0 - 10.0
  • the composition When using a mixture of sodium carboxymethyl cellulose and sodium alginates as a gelling agent, the composition has the following composition, wt.%: Xymedon 1.0 - 10.0
  • the pharmaceutical composition for treating burns contains the active substance silver nitrate in an amount of 0.1-0.2 wt.%.
  • a pharmaceutical composition for treating burns according to a third embodiment of the invention in addition to the active substance xymedon, contains active substances silver nitrate in an amount of 0.1-0.2 wt.%. and sodium sulfacyl in an amount of 0.5-1.0 wt.%.
  • the pharmaceutical composition for treating burns according to a fourth embodiment of the invention in addition to the active substance xymedon, contains the active substances chloramphenicol in an amount of 1.0 to 5.0 wt.% And succinic acid in an amount of 2.0 to 10.0 wt.%.
  • the specified technical result is achieved by variants of the method for producing a pharmaceutical composition for treating burns.
  • the first variant of the method allows to obtain the first three variants of pharmaceutical compositions and consists in the fact that in a reactor with a water jacket in a mixture of distilled water and a water-retaining agent heated to a temperature of 50-60 ° C, the gel is dissolved with stirring until a homogeneous homogeneous mass is formed after which a preservative and a stabilizer are introduced into the reactor, a part of the obtained base is added to the calculated amount of one or more active substances previously ground in a colloid mill, and they are mixed to a homogeneous mass, which is then returned to the reactor and mixed with the rest of the base until a homogeneous mass is formed.
  • the second variant of the method allows you to get the fourth version of the pharmaceutical composition for the treatment of burns and consists in the fact that with the additional inclusion in any of the four compositions of the active substances of chloramphenicol in an amount of 1.0 - 5.0 wt.% And succinic acid in an amount of 2.0 10.0 wt.%, They are dissolved in water heated to 7O 0 C in another reactor with a water jacket, and then the resulting solution is mixed with a part of the base containing xymedon.
  • the essence of the proposed invention lies in the fact that on the basis of the agent known for the treatment of burns - xymedon, a number of compositions have been created in the form of a new dosage form - a gel, the most favorable form for treating burns.
  • the technical result in this invention is achieved not only by using the main active substance xymedon, but also by synergism and prolonged action of its components.
  • Xymedon by its chemical nature, is an organic base.
  • the formation of more hydrophilic and ionic structures occurs, which can radically change not only the interaction of xymedon with other components of the pharmaceutical composition, but also affect the healing process in different ways.
  • the change in the hydrophilic-lipophilic ratio in the xymedon molecule occurs under the influence of the pH of the medium, the presence of other active substances or metal ions.
  • One of the methods for more efficient delivery of a drug substance - Xymedon - is its capture by a structured network of ionized biopolymers in salt form (sodium salts).
  • salt form sodium salts
  • the formation of more reactive ionized forms of xymedon in the form of sodium salts which have a higher permeability to wound tissues. Due the adhesion of biopolymers with fixed xymedon complexes to the burn wound is also provided by the prolonged action of the active substance.
  • the invention provides sodium salts of biopolymers — carboxymethyl cellulose (Na — CMC) and alginic acid (sodium alginate) as a gelling agent.
  • Na-CMC and sodium alginates are known as biocompatible materials from natural polysaccharides that have a resolving effect and prevent the exudate from evaporating.
  • the ability of these materials to absorb is based on their water and plasma solubility. They are hydrophilic, have a high adsorption capacity (up to 5000%), cause good adhesion to the wound, do not show toxicity and irritant effect, have good hemostatic properties.
  • Na-CMC and Na alginate contribute to the stimulation of the granulation process in tissues and its epithelization.
  • the use of Na-CMC and Na alginate as biocompatible coatings without a water base does not provide good mechanical strength of the coating and stability on a burn wound. (Shapovalov SG Modern wound coverings in combustology. “FAPMindex-Practice” issue 8,2005, pp. 38-46.)
  • Na-CMC and Na alginate perform the following functions :
  • gel formation occurs due to the formation of fusion zones, or connecting zones, between segments of a polymer chain with regularly repeating structures under conditions conducive to such an association of chains ( ⁇ lpis W, ⁇ Furthermorembough Vintage Vintage Vintages & ff f adopted cultivated products, ⁇ etc.
  • fusion zones or connecting zones, between segments of a polymer chain with regularly repeating structures under conditions conducive to such an association of chains
  • alginate gels In alginate gels, neighboring nearby polysaccharide chains form fusion zones due to hydrogen bridges between carboxylic groups, and the association of the chains occurs due to the formation of multiple bonds with positively charged ions or polar medicinal substances of small sizes, which are located between the alginate molecules, like eggs in a package ("packaging structure for eggs” - "egg - boh structure” (Yu.S. Khotimchenko, VV Kovalev, OV Savchenko, OA Ziganshina Physico-chemical properties, physiological activity and use of alginates - brown algae polysaccharides. Sea Biology. 2001, Volume 27, N ° 3, p. 151- 162.)).
  • the use of a mixture of sodium salts of biopolymers enhances the prolonged action of xymedon due to the formation of a cellular structure of polymer networks that can more strongly capture xymedon molecules or ionic complexes.
  • the jointly formed structure allows for a lower concentration of polymers to provide the necessary viscosity of the composition and is a trap for microorganisms.
  • the gelling agent is present in the composition in an effective amount.
  • an amount less than the lower limit does not provide sufficient viscosity of the composition, which does not allow fixing it on a burn wound
  • an amount greater than the upper limit causes technological difficulties in the manufacture of the composition, namely, it is difficult to mix the solution and packaging of the finished product.
  • the prolonged effect of the composition is also enhanced when used as a water-retaining substance - glycerol.
  • glycerin causes the softening of burnt tissues, their swelling, which increases the permeability of xymedon through wound tissue.
  • Glycerin unlike most water-retaining agents, for example, urea, glycols, is a chemically indifferent substance with respect to xymedon.
  • Glycerin is present in the composition in an amount of 20.0-30.0 wt.%. When its content is less than 20.0 wt.%, The ability of the composition to retain moisture is reduced. With a content of more than 30 wt.%, The water-retaining effect does not increase.
  • nipagin was used as a stabilizer
  • potassium sorbate or sorbi as a preservative new acid. Sorbic acid is effective in slightly acidic environments (pH ⁇
  • the second embodiment of the pharmaceutical composition in addition to xymedon, contains the active substance silver nitrate.
  • the effect of silver nitrate as a bactericidal, antiseptic, astringent and cauterizing agent is known (State Register of Medicines).
  • silver ions are reduced to a zero-valence state (colloidal silver), stabilized in the matrix.
  • the formation of oxidized forms of polysaccharides during the reduction of silver ions contributes to the further process of their reduction.
  • silver nitrate forms insoluble precipitates. These compounds in the polymer matrix in the presence of oxidized forms of polysaccharides and the starting polysaccharides themselves also form clusters of silver nanoparticles.
  • the introduction of silver nitrate in the composition with xymedon leads to a significant change in the pharmacological properties of the gel.
  • Colloidal silver nanoparticles exhibit a wider spectrum of action, in particular, in addition to the well-known bactericidal properties, they are used as immunomodulators, exhibit antiviral effect against the vaccine virus (See Bogdanchikova HE, Kurbatov AB, Tretyakov BB, Rodionov P. P.
  • a third embodiment of the pharmaceutical composition further comprises silver nitrate and sodium sulfacyl.
  • a pharmaceutical composition containing xymedon, a gelling agent (Na-CMC, sodium alginates, or mixtures of the named biopolymers), glycerin, water, preservatives and stabilizers, silver nitrate and a water-soluble sulfacyl- sodium from the group of sulfanilamide preparations allows not only to expand the spectrum of antimicrobial action, but also determines new properties of the composition.
  • Sodium p-aminobenzenesulfonylacetamide hydrate (sulfacyl sodium) in an aqueous medium forms a protective monomolecular silver sulfacyl film on the surface of the wound.
  • Silver sulfacyl has low solubility, does not interact with xymedon, glycerin and other components of the composition with the formation of new substances. Drug delivery to a burn wound occurs in a polymer matrix. Silver sulfacyl is captured either by the three-dimensional network structure of Na-CMC, or the substance enters the cells of the spatial structure of sodium alginates.
  • Silver salts of sulfa drugs are known, such as sulfazine silver salt, argosulfan, sulfargin and used to treat burn wounds.
  • Cream “Apgocylfan” - 0.02% silver sulfathiazole; composition: sulfatiazole silver salt - 20 mg, base - up to 1 g (liquid paraffin, cetostearyl alcohol, petroleum jelly, sodium lauryl sulfate, glycerin, preservatives, water).
  • Preparations of silver salts of sulfanilamides are topical antibacterial drugs that help heal wounds from infection, relieve pain and burning in the wound, shorten the treatment time and preparation time of the wound for skin transplantation, and in many cases lead to an improvement in the condition that eliminates the need for transplantation (“Register medicines of Russia - an encyclopedia of medicines.
  • the mechanism of the antimicrobial action of sulfanilamide preparations - inhibition of the growth and reproduction of microbes - is associated with competitive antagonism with PABA (para-aminobenzoic acid) and inhibition of dihydropteroate syntherase, which leads to disruption of the synthesis of dihydrofolic acid and, ultimately, its active metabolite - tetrahydrofol necessary for the synthesis of purines and pyrimidines of the microbial cell.
  • Silver ions present in the preparation enhance the antibacterial effect of sulfonamide several tens of times — they inhibit the growth and division of bacteria by binding to microbial cell DNA. In addition, silver ions weaken the sensitizing properties of sulfonamide.
  • Sulfacyl sodium in the presence of silver nitrate also has all of the aforementioned set of beneficial properties.
  • xymedone which has a different mechanism of action on the body (i.e., pharmacologically compatible and non-competitive)
  • components of an aqueous pharmaceutical composition Na-CMC, sodium alginate, glycerin, preservatives
  • sodium sulfacyl, its silver salt and silver ions exhibit more effective wound healing, immunomodulatory and weaken the sensitizing properties of sulfonamides.
  • a fourth embodiment of the pharmaceutical composition further comprises the active substances chloramphenicol and succinic acid.
  • a pharmaceutical composition containing xymedon, a gelling agent (Na-CMC, sodium alginates, or mixtures of the aforementioned biopolymers), glycerin, water, preservatives and stabilizers, chloramphenicol and succinic acid allows not only to expand the spectrum of antimicrobial action, but also determines new properties of the composition.
  • Chloramphenicol has an antimicrobial, antibacterial (bacteriostatic) effect. It is effective against many gram- negative and gram-negative bacteria.
  • Succinic acid has a positive effect on oxygenation processes, stabilizes the structure and functional activity of mitochondria, is an inducer of the synthesis of certain proteins, and affects ion exchange in the cell.
  • Succinic acid inhibits inflammatory processes (normalizes the content of histamine and serotonin), increases microcirculation in organs and tissues, enhances the effect of other drugs. The use of succinic acid with other drugs allows you to get a more pronounced therapeutic effect.
  • chloramphenicol and succinic acid in addition to the active substance xymedon allows to obtain a highly effective gel regenerating, wound healing, microcirculation improving agent for treating an infected burn wound.
  • the active substances - xymedon, silver nitrate, sodium sulfacyl, levomycetin and succinic acid are present in pharmaceutical compositions in an effective amount.
  • An amount less than the specified does not give an effect, an amount greater than the specified is not advisable, since an increase in the effect does not occur.
  • Table 1 presents examples of formulations of the claimed variants of pharmaceutical compositions for the treatment of burns.
  • the amount of ingredients is given per 100 wt.% Of the composition.
  • nipagin is used as a stabilizer in an amount of 0.4-1.0 g per 10Or of the composition.
  • Example 1 The composition, wt.%:
  • a gelling agent — sodium carboxymethylcellulose — is dissolved with stirring until a homogeneous mass is formed, and then into the reactor a preservative - potassium sorbate and a stabilizer - nipagin are introduced, a part of the obtained base is added to the calculated amount of one or more active substances - xymedon and silver nitrate, previously ground in a colloid mill, and mixed to a homogeneous mass, which is then returned to the reactor and mixed with the remaining part of the base until a homogeneous mass is formed.
  • Examples 2-4, 7-10, 12-14 are carried out in accordance with the method described in example 1.
  • the composition of the compositions see table 1.
  • Example 5. Composition of the composition, wt.%: Xymedon - 5.0; chloramphenicol - 1.0; succinic acid - 2.7; glycerin - ⁇ 30.0; sodium carboxymethyl cellulose - 2.0; stabilizer (nipagin) - 1.0; preservative (sorbic acid) - 0.2; distilled water - the rest is up to 100.
  • a method of obtaining a composition In a reactor with a water jacket in a mixture of distilled water and glycerin heated to a temperature of 50-60 ° C, a gelling agent — sodium carboxymethylcellulose — is dissolved with stirring until a homogeneous mass is formed, after which a preservative (sorbic acid) and a stabilizer are introduced into the reactor ( nipagin), simultaneously in a second reactor with a water jacket heated to 7O 0 c water was dissolved active substance chloramphenicol and succinic acid, base portion of the first reactor and the resulting solution from the second reactor is added to calcd annomu quantity of xymedon, previously comminuted in a colloidal mill and mixed to a homogeneous mass which is then introduced into the first reactor and mixed with the remaining portion of the base until smooth. Examples 6, 11, 15, 16 are carried out in accordance with the method variant described in example 5.
  • the composition of the compositions see table 1.
  • test substance (drug) was used at a dose of 10 mg / cm 2.
  • test substance medical vaseline oil was used as a control substance.
  • Burns of SB grade are usually accompanied by the formation of a thick dense primary burn scab of a brown hue.
  • the scab was rejected along the edges of the wound surface, weak epithelization of the edges of the wound was observed, in contrast to animals of the control group, where no such dynamics were observed.
  • all animals showed early rejection of the scab crusts, the formation of wound exudate.
  • the created pharmaceutical composition according to this invention made in the form of a gel, meets all the biomedical requirements for the creation of modern medicines for the treatment of burns and wounds: the gel is transparent, which allows you to observe the wound; contains medicinal substances with antibacterial and reparative properties; the gel is elastic, which makes it possible to use it for surfaces with complex relief; creates an optimal microenvironment for wound healing; possesses high adsorption ability against wound exudate; prevents the penetration of microorganisms; has sufficient permeability to gases (oxygen, carbon dioxide), necessary for active reparative processes; has no local irritant and allergic effects; resistant to sterilization; easily removed from the surface of the skin; convenient to use for medical personnel and the patient.
  • gases oxygen, carbon dioxide
  • the pharmaceutical composition of this invention made in the form of a gel, can be used as a highly effective regenerative, wound healing, microcirculation enhancing agent for the treatment of infected burn wounds, bedsores, erosion, trophic ulcers and other skin and mucous membrane injuries.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Фармацевтическая композиция для лечения ожогов (варианты) и способ ее получения (варианты)
Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к мягким лекарственным средствам наружного применения (мази, гели, эмульсии, линименты), и может быть использовано для лечения термических, солнечных и химических ожогов у людей и животных
Предшествующий уровень техники
Ожоги различной степени тяжести сопровождаются нарушением ки- слотно-щелочного равновесия и синтеза белков, совокупностью ферментных реакций распада сложных высокомолекулярных и биоорганических соединений, что приводит к некрозу тканей, эссудативным реакциям, образованию грануляционной ткани, бактериальной обсемененности ожоговой поверхности. Поиск средств, эффективных для лечения ран, вызванных ожогами, является актуальной проблемой современной медицины и фармакологии.
Известны различные мягкие лекарственные формы ранозаживляющих средств, позволяющих проводить лечение ожогов.
Так, известны препараты для лечения ожогов на основе активного вещества метилурацила, обладающего регенеративной активностью. Мазь «Me- тилypaцил» для местного и наружного применения (см. регистр лекарственных средств России), содержит 10 г метилурацила и мазевую основу (вазелин медицинский, ланолин водный) до 100 г. Известна также противомикробная мазь для наружного применения «Лeвoмeкoль», содержащая 4 г метилурацила, 0,75 г левомицетина и мазевую основу до 100 г. Несмотря на то, что метилурацило- вые мази остаются самым распространенным средством при лечении ожогов, они не свободны от ряда недостатков. Следует отметить такие недостатки метилурацила, как отсутствие антимикробной активности, что диктует необходимость введения антимикробных компонентов; при смешении с раневым секретом происходит инактивация препарата; при стерилизации препарат теряет свою лечебную активность и превращается в плацебо. Кроме того, вазелино- ланолиновая основа препятствует нормальному газообмену, что снижает рано- заживляющую активность метилурацила.
Известны также лекарственные средства для лечения ожогов, выполненные в форме гелей, отличающиеся использованием различных активных веществ и гелеобразующих компонентов.
Так, например, известен состав для лечения ожогов у детей (см. патент РФ N° 2209074, публ. 2003 г.), включающий биологически активный компонент препарата Актовегин в виде раствора для инъекций и гель Тизоль при следующем соотношении компонентов, мac.%: раствор актовегина для инъекций в пе- ресчете на содержание активного компонента 0,2 - 0,3 , Тизоль - до 100.
Состав для лечения ожогов готовят следующим образом. В реакторе, снабженном системой подогрева и механической мешалкой, подготавливают основу состава Тизоль - субстанцию и добавляют в него Актовегин в виде раствора для инъекций в ампулах из расчета получения заданной концентрации по актовегину от 0,2 до 0,3 мac.%. Полученный состав тщательно перемешивают до однородной среды, проводят контроль качества смеси и расфасовывают в стеклянную тару (темное стекло) по 10-50 грамм, закрывают и наклеивают этикетки.
Состав применяют для лечения ожогов у детей следующим образом. После первичного туалета ожоговой раны, включающего в себя покрытие и опорожнение эпидермальных пузырей, удаление остатков пораженного эпидермиса, очищение раны стерильными марлевыми тампонами, смоченными антисептиком, выполняют аппликацию предложенного состава — тизоля с ак- товегином. Недостатком состава является возникновение у некоторых больных аллергических реакций (крапивница, ощущение жара, повышение температуры, шок), что особенно необходимо учитывать при лечении детей.
Другим примером является ранозаживляющее средство (см. патент РФ N° 2259816, опубл. 2005 г.), включающее активное вещество мексидол (2- этил 6-мeтил 3-oкcипиpидинa сукцинат), гелеобразователь и дистиллирован- ную воду при следующем соотношении компонентов, мac.%: гелеобразователь 0,5-5,0, стабилизатор 0,01-0,8, консервант 0,01-1,0, мексидол 0,01-10,0, вода дистиллированная деионизированная - остальное. Ранозаживляющее средство готовят следующим образом. В специальный реактор помещают необходимое количество деионизированной дистиллированной воды, нагревают ее до 70°C и при постоянном перемешивании вводят гелеобразующую основу и стабилизатор. Далее, в отдельной емкости растворяют при перемешивании при комнатной температуре консервант, затем добавляют мексидол и перемешивают до полной прозрачности раствора. Полученные растворы смешивают, перемешивая в течение двух часов до полной прозрачности и однородности системы. Полученный гель охлаждают до комнатной температуры. Известное средство является высокоэффективным. Оно обладает выраженным ранозаживляющим действием в 1, 2 и 3 фазах раневого процесса. Быстро ликвидирует воспали- тельные процессы, уменьшает болезненность, отек, значительно улучшает состояние пораженных тканей, ускоряет репаративно-дегенеративные процессы и сроки эпителизации, обладает широким спектром действия. Недостатком известного ранозаживляющего средства является то, что мексидол, являясь анти- оксидантом, проявляет лечебное действие только в первоначальный период на- несения лекарственного средства на поверхность раны. Чем интенсивнее воспалительные процессы, тем интенсивнее накапливаются продукты перекисного окисления липидов и, соответственно, быстрее расходуется Мексидол, при этом основная часть действующего вещества инактивируется в водной фазе за счет кислорода воздуха. Эти процессы усиливаются тем, что, на поверхности кожи образуется мономолекулярная пленка, по сути, являющаяся мембраной и усиливающая инактивацию мексидола. Кроме того, мексидол проявляет нестабильность в асептических условиях, т.е. после нарушения целостности промышленной упаковки активное вещество быстро инактивируется. Исходя из вышесказанного, препарат Мексидол является препаратом «cкopoй пoмoщи»: его действие весьма эффективно, но носит кратковременный характер, что в терапии ожогов не рационально.
Известно также противоожоговое средство «Kcимeдoн» - N-(β- oкcиэтил)-4,6-димeтилдигидpoпиpимeдoн-2, пиримидиновое производное 3-го поколения, обладающее высокой регенеративной активностью (см. А.С. N° 1685454, опубл. 1991 г). Ксимедон является эффективным средством лечения ожогов в силу своей высокой противовоспалительной и регенеративной активности. Лечебный эффект выражается в быстрейшем заживлении раневой поверхности, отпадении струпа на более ранних сроках, в улучшении морфоло- гической и чисто - химической картины повреждений кожи и восстановлении биохимических показателей, указывающих на нормализацию метаболических процессов. На основе этого средства создан ряд препаратов. Так, известно лекарственное средство для лечения ожогов (см. «Kcимeдoн в клинической прак- тикe», С.Г.Измайлов и др., Н.Новгород, изд-во НГМА, 2001 г., с. 92), выполненное в виде двух лекарственных форм - мази и порошка. Мазь содержит в качестве действующего средства ксимедон (5-10 мac.%) и в качестве основообразующего средства вазелино-ланолиновую смесь (ланолин - 40-45, вазелин - остальное, до 100 мac.%). Порошок содержит ксимедон (5-10 мac.%) и тальк - остальное (до 100 мac.%). Все предлагаемые лекарственные формы готовят согласно общепринятым фармакопейным правилам. Средство обладает антибактериальной активностью, сокращает фазы гидратации и дегидратации раневого процесса, уменьшает срок лечения ран.
Известно также использование ксимедона в виде водного раствора, мази и порошка для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв (см. патент РФ Ш 2148989, публ. 2000 г.).
Заявителю неизвестна композиция на основе действующего вещества ксимедона, выполненная в форме геля, поэтому любое из описанных изобретений на основе действующего вещества ксимедона может быть принято за про- тотип. Заявителем за прототип выбрана композиция в форме мази, описанная выше (см. «Kcимeдoн в клинической пpaктикe», С.Г.Измайлов и др., Н.Новгород, изд-во НГМА, 2001 г., с. 92). Прототипом для способа получения фармацевтической композиции заявителем выбран способ получения раноза- живляющего средства (см. патент РФ N° 2259816, опубл. 2005 г.), описанный выше.
Раскрытие изобретения
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании высокоэффективного регенерирующего, ранозаживляющего, улучшающего микроциркуляцию средства для лечения инфицированной ожоговой раны, выполненного в форме геля — лекарственной формы, действующей наиболее благоприятно при лечении ожогов, на основе активного вещества ксиме- дона (N-(P -oкcиэтил)-4,6-димeтилдигидpoпиpимeдoн-2) - пиримидинового производного 3-го поколения, обладающего высокой регенеративной активностью.
Для решения поставленной задачи предлагается группа изобретений, объединяющая варианты фармацевтической композиции для лечения ожогов на основе действующего вещества ксимедона, содержащая в качестве основообразующих средств гелеобразователь, влагоудерживающее средство и дистиллированную воду, и способы получения композиций.
Фармацевтическая композиция для лечения ожогов включает актив- ное вещество N-(β-oкcиэтил)-4,6-димeтилдигидpoпиpи мeдoн-2 (ксимедон) и основообразующие вещества, в которой, согласно изобретению, в качестве основообразующих средств она содержит гелеобразовател., представляющий собой натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство, представляющее собой глицерин, в количестве не менее 20 мac.%, стабилизатор, кон- сервант и дистиллированную воду.
В качестве гелеобразователя она может содержать натрий карбоксиме- тилцеллюлозу, натрия альгинаты или их смесь
При использовании в качестве гелеобразователя натрий карбоксиметилцеллю- лозы композиция имеет следующий состав, мac.%: Ксимедон 1,0 - 10,0
Натрий карбоксиметилцеллюлоза 2,0 - 3,0 Глицерин 20,0 - 30,0
Стабилизатор 0,4 - 1,0
Консервант 1,0 - 2,0 Вода дистиллированная - остальное до 100
При использовании в качестве гелеобразователя натрия альгинатов композиция имеет следующий состав, мac.%: Ксимедон 1,0 - 10,0
Натрия альгинаты 4,0 - 6,0 Глицерин 20,0 - 30,0
Стабилизатор 0,4 - 1,0 Консервант 1,0 - 2,0
Вода дистиллированная - остальное до 100 б
При использовании в качестве гелеобразователя смеси натрий карбоксиметил- целлюлозы и натрия альгинатов композиция имеет следующий состав, мac.%: Ксимедон 1,0 - 10,0
Натрий карбоксиметилцеллюлоза 1,0 - 3,0 Натрия альгинаты 0,2 - 0,4
Глицерин 20,0 - 30,0
Стабилизатор 0,4-1,0
Консервант 1,0 — 2,0
Вода дистиллированная - остальное до 100 Фармацевтическая композиция для лечения ожогов, согласно второму варианту изобретения, дополнительно к активному веществу ксимедону содержит активное вещество нитрат серебра в количестве 0,1-0,2 мac.%.
Фармацевтическая композиция для лечения ожогов, согласно третьему варианту изобретения, дополнительно к активному веществу ксимедону содер- жит активные вещества нитрат серебра в количестве 0,1-0,2 мac.%. и сульфа- цил натрия в количестве 0,5 - 1,0 мac.%.
Фармацевтическая композиция для лечения ожогов, согласно четвертому варианту изобретения, дополнительно к активному веществу ксимедону содержит активные вещества левомицетин в количестве 1,0 — 5,0 мac.% и янтар- ную кислоту в количестве 2,0 — 10,0 мac.%.
Также, согласно изобретению, указанный технический результат достигается вариантами способа получения фармацевтической композиции для лечения ожогов. Первый вариант способа позволяет получить первые три варианта фармацевтических композиций и заключается в том, что в реакторе с во- дяной рубашкой в смеси дистиллированной воды и влагоудерживающего средства, нагретой до температуры 50-60°C растворяют при перемешивании геле- образователь до образования однородной гомогенной массы, после чего в реактор вводят консервант и стабилизатор, часть полученной основы добавляют к рассчитанному количеству одного или нескольких активных веществ, предва- рительно растертых на коллоидной мельнице, и смешивают их до однородной массы, которую затем возвращают в реактор и перемешивают с оставшейся частью основы до образования однородной массы. Второй вариант способа позволяет получить четвертый вариант фармацевтической композиции для лечения ожогов и заключается в том, что при дополнительном включении в любую из четырех композиций активных веществ левомицетина в количестве 1,0 — 5,0 мac.% и янтарной кислоты в количестве 2,0-10,0 мac.%, их растворяют в нагретой до 7O0C воде в другом реакторе с водяной рубашкой, и затем смешивают полученный раствор с частью основы, содержащей ксимедон.
Сущность предложенного изобретения заключается в том, что на основе известного для лечения ожогов средства - ксимедона создан ряд компози- ций в виде новой лекарственной формы - геля, наиболее благоприятной формы для лечения ожогов. Технический результат в данном изобретении достигается не только использованием основного активного вещества ксимедона, но и синергизмом и пролонгированным действием его компонентов.
Ксимедон по своей химической природе является органическим основанием. В водной среде за счет лактим-лактамной таутомерии происходит образование более гидрофильных и ионных структур, способных кардинально изменить не только взаимодействие ксимедона с другими компонентами фармацевтической композиции, но и по разному влиять на процесс заживления ран. Изменение гидрофильно-липофильного соотношения в молекуле ксимедона происходит под действием рН среды, наличия других действующих веществ или ионов металлов.
Принципиально важным являются адсорбционные свойства ксимедона по отношению к поверхности ожоговой раны из водной среды, поскольку они оп- ределяют проницаемость веществ в пораженные участки кожи. Существенным является как время адсорбции ксимедона, так и концентрация более активной формы ксимедона.
Одним из способов более эффективной доставки лекарственного вещества - ксимедона - является его захват структурированной сеткой ионизованных биополимеров в солевой форме (натриевых солей). В процессе сорбции ксимедона на полимерных цепях, содержащих ионы Na+, происходит образование, более реакционно-способных ионизованных форм ксимедона в виде натриевых солей, обладающих более высокой проницаемостью в раневые ткани. За счет адгезии биополимеров с закрепленными комплексами ксимедона к ожоговой ране обеспечивается и пролонгированное действие активного вещества.
Для достижения этих эффектов в качестве гелеобразователя в изобретении предложены натриевые соли биополимеров - карбоксиметилцеллюлозы (Na - КМЦ) и альгиновой кислоты (альгинат натрия).
Nа-КМЦ и альгинаты натрия известны как биосовместимые материалы из природных полисахаридов, обладающие рассасывающим действием и предотвращающие испарение экссудата. В основе способности этих материалов к рассасыванию лежит их водо- и плазморастворимость. Они гидрофильны, обла- дают высокой адсорбционной способностью (до 5000%), обуславливают хорошую адгезию к ране, не проявляют токсичности и раздражающего действия, имеют хорошие гемостатические свойства.
Альгинаты способствуют стимуляции грануляционному процессу в тканях и ее эпителизации. Однако, использование Nа-КМЦ и альгината Na в качестве биосовместимых покрытий без водной основы не обеспечивают достижение хорошей механической прочности покрытия и устойчивости на ожоговой ране. (Шаповалов С.Г. Современные раневые покрытия в комбустологии. «ФAPMиндeкc- Пpaктик» выпуск 8,2005, стр.38-46.) При введении их в водную или в вводно-глицериновую основу, Nа-КМЦ и альгинат Na выполняют следующие функции:
- функцию дренирующих сорбентов. Эти вещества обеспечивают отток в повязку не только экссудата в ожоговой ране, но и микроорганизмов;
- функцию матрицы для доставки лекарственных веществ к ране, сокращая дозировку лекарственных веществ в десятки раз;
- функцию гелеобразователя и структурирующего компонента.
Согласно современным представлениям, образование геля происходит благодаря формированию зон слияния, или соединительных зон, между сегментами полимерной цепи с регулярно повторяющимися структурами в усло- виях, способствующих такой ассоциации цепей (Рilпiс W, Rоmbоuts F Роlуsас- сhаridеs апd fооd рrосеssiпg// Саrbоhуdr. Rеs. 1985.V 142. P.93-105)
В альгинатных гелях соседние близлежащие полисахаридные цепи формируют зоны слияния за счет водородных мостиков между карбоксильными группами, а ассоциация цепей происходит вследствие образования множественных связей с положительно заряженными ионами или полярными лекарственными веществами небольших размеров, которые располагаются между молекулами альгината, подобно яйцам в упаковке («cтpyктypa упаковки для яиц» - «egg - bох structure» (Ю.С. Хотимченко, В.В. Ковалев, О.В. Савченко, О.А. Зиганшина. Физико-химические свойства, физиологическая активность и применение альгинатов - полисахаридов бурых водорослей. Биология моря. 2001, том 27, N°3, с 151-162.)). Кроме того, использование смеси натриевых солей биополимеров (Nа-КМЦ и альгинатов натрия) усиливает пролонгированное действие ксимедона за счет формирования ячеистой структуры полимерных сеток, способных более прочно захватывать молекулы или ионные комплексы ксимедона. Совместно образованная структура позволяет при меньшей концентрации полимеров обеспечить необходимую вязкость композиции и является ловушкой для микроорганизмов. Гелеобразователь присутствует в композиции в эффективном количестве.
Количество, меньшее нижнего предела не обеспечивает достаточной вязкости композиции, что не позволяет зафиксировать ее на ожоговой ране, количество, большее верхнего предела, вызывает технологические трудности при изготовлении композиции, а именно, затруднено перемешивание раствора и фасовка готового продукта.
Пролонгированное действие композиции также усиливается при использовании в качестве влагоудерживающего вещества - глицерина. Использование глицерина обуславливает смягчение обожженных тканей, их набухание, что усиливает проницаемость ксимедона через раневую ткань. Глицерин в отличие от большинства влагоудерживающих средств, например, мочевины, гликолей, является химически индифферентным веществом по отношению к ксимедону. Глицерин присутствует в композиции в количестве 20,0-30,0 мac.%. При его содержании менее 20,0 мac.% снижается способность состава удерживать влагу. При содержании более 30 мac.% влагоудерживающий эффект не увеличива- ется.
В качестве стабилизатора и консерванта используются традиционные в фармакопейной промышленности вещества. Например, в качестве стабилизатора использован нипагин, а в качестве консерванта - сорбат калия или сорби- новая кислота. Сорбиновая кислота эффективна в слабо - кислых средах (рН <
6,5), а сорбат калия в нейтральных и слабо-щелочных.
Второй вариант фармацевтической композиции дополнительно к ксиме- дону содержит активное вещество нитрат серебра. Известно действие нитрата серебра как бактерицидного, антисептического, вяжущего и прижигающего средства (Государственный реестр лекарственных средств). В полимерной матрице таких полисахаридов как Nа-КМЦ, альгинаты натрия или их смеси в водной среде происходит восстановление ионов серебра до нуль-валентного состояния (коллоидного серебра), стабилизированного в матрице. Образование окисленных форм полисахаридов при восстановлении ионов серебра способствует дальнейшему процессу их восстановления.
В присутствии ксимедона нитрат серебра образует нерастворимые осадки. Эти соединения в полимерной матрице в присутствии окисленных форм полисахаридов и самих исходных полисахаридов также образуют класте- ры наночастиц серебра. Таким образом, введение нитрата серебра в композицию с ксимедоном приводит к существенному изменению фармакологических свойств геля. Коллоидные наночастицы серебра проявляют более широкий спектр действия, в частности, кроме известных бактерицидных свойств, они используются как иммуномодуляторы, проявляют противовирусное действие в отношении вируса опсовакцины (См. Богданчикова H.E., Курбатов A.B., Третьяков B.B., Родионов П.П. «Aктивнocть препаратов коллоидного серебра в отношении вируса oпcoвaкцины». Химико-фармацевтический журнал, 1992г. N° 9-10, с.90.; Державин A.E., Турчаников P. О., Озарянская Н.М. «Пpoблeмы и перспективы клинического применения препаратов серебра (обзор литерату- ры). Врачебное дело, 1987, Ns8, с.l 14-119) и др.
Сочетание ксимедона с ионами серебра, ионов серебра в полимерной матрице биополимеров, глицерина в геле позволяет усилить заживление ожоговых ран.
Третий вариант фармацевтической композиции дополнительно содер- жит нитрат серебра и сульфацила натрий. Введение в фармацевтическую композицию, содержащую ксимедон, гелеобразователь (Nа-КМЦ, альгинаты натрия, либо смеси названных биополимеров), глицерин, воду, консерванты и стабилизаторы, нитрата серебра и водорастворимого препарата сульфацила- натрия из группы сульфаниламидных препаратов, позволяет не только расширить спектр антимикробного действия, но и обуславливает новые свойства композиции. п-аминобензолсульфонилацетамид натрия гидрат (сульфацил-натрий) в водной среде на поверхности раны образует защитную мономолекулярную пленку сульфацила-серебра.
Сульфацил серебра обладает малой растворимостью, не взаимодействует с ксимедоном, глицерином и другими компонентами композиции с образованием новых веществ. Доставка лекарственного вещества к ожоговой ране происходит в матрице полимеров. Сульфацил серебра захватывается либо трехмерной сетчатой структурой Nа-КМЦ, либо вещество попадает в ячейки пространственной структуры альгинатов натрия.
Известны серебряные соли сульфамидных препаратов, такие как суль- фазина серебряная соль, аргосульфан, сульфаргин и используемые для лечения ожоговых ран.
Препараты представляют собой мази и кремы:
1. 1%-я мазь - сульфазина серебряная соль - мазь «Cyльфapгин», для лечения гнойных ран и ожогов; 2. Крем «Дepмaзин» - 1%-ый сульфазина серебряная соль;
3. Крем «Apгocyльфaн» — 0,02%-ый сульфатиазол серебра; состав: суль- фатиазола серебряная соль - 20 мг, основа — до 1 г. (жидкий парафин, цетостеариловый спирт, вазелин, натрия лаурилсульфат, глицерин, консерванты, вода). Препараты серебряных солей сульфаниламидов являются антибактериальными препаратами для местного применения, способствующие заживлению ран от инфицирования, купируют боль и жжение в ране, сокращают время лечения и время подготовки раны к пересадке кожи, во многих случаях приводят к улучшению состояния, исключающему необходимость проведения трансплантации («Peгиcтp лекарственных средств России — энциклопедия ле- кapcтв». Издание седьмое переработанное и дополненное, 2000; Машковский М.Д. «Лeкapcтвeнныe средства)). В двух частях. ч.П. - 12-е издание переработанное и дополненное. - M.: Медицина, 1994.-688 с). Препараты обладают широким спектром бактериостатического действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Механизм противомикробного действия сульфаниламидных препаратов — угнетение роста и размножения микробов — связан с конкурентным антагонизмом с ПАБК (пара-аминобензойной кислоты) и угнетением дигидроптероатсинтера- зы, что приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты и, в конечном итоге, ее активного метаболита - тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов микробной клетки. Присутствующие в препарате ионы серебра усиливают в несколько десятков раз антибактери- альное действие сульфаниламида - они тормозят рост и деление бактерий путем связывания с ДНК микробной клетки. Кроме того, ионы серебра ослабляет сенсибилизирующие свойства сульфаниламида.
Сульфацила-натрий в присутствии нитрата серебра, также обладает всем вышеупомянутым комплексом полезных свойств. В сочетании с ксимедо- ном, имеющим другой механизм воздействия на организм (т.е. фармакологически совместимым и неконкурентным), компонентами водной фармацевтической композиции (Na -КМЦ, альгинат натрия, глицерин, консерванты) сульфацила-натрий, его серебряная соль и ионы серебра проявляют более эффективное ранозаживляющее, иммуномодулирующее и ослабляют сенсибилизирую- щие свойства сульфаниламидов. Коме того, достоинством использования фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих веществ ксимедон, сульфацила-натрий и нитрат серебра является высокая стабильность во времени водной гелевой формы и большая биодоступность всех компонентов композиции. Четвертый вариант фармацевтической композиции дополнительно содержит активные вещества левомицетин и янтарную кислоту. Введение в фармацевтическую композицию, содержащую ксимедон, гелеобразователь (Na- КМЦ, альгинаты натрия, либо смеси названных биополимеров), глицерин, воду, консерванты и стабилизаторы, левомицетина и янтарной кислоты позволяет не только расширить спектр антимикробного действия, но и обуславливает новые свойства композиции.
Левомицетин обладает противомикробным, антибактериальным (бак- териостатическим) действием. Он эффективен в отношении многих граммпо- ложительных и граммотрицательных бактерий. Янтарная кислота положительно влияет на процессы оксигенации, стабилизирует структуру и функциональную активность митохондрий, является индуктором синтеза некоторых белков, влияет на ионный обмен в клетке. Янтарная кислота тормозит воспалительные процессы (нормализует содержание гистамина и серотонина), повышает микроциркуляцию в органах и тканях, усиливает действие других лекарств. Применение янтарной кислоты с другими препаратами позволяет получить более выраженный лечебный эффект.
Таким образом, введение левомицетина и янтарной кислоты в допол- нение к активному веществу ксимедону позволяет получить высокоэффективное регенерирующее, ранозаживляющее, улучшающее микроциркуляцию средство, выполненное в форме геля, для лечения инфицированной ожоговой раны.
Активные вещества - ксимедон, нитрат серебра, сульфацил натрия, ле- вомицетин и янтарная кислота присутствуют в фармацевтических композициях в эффективном количестве. Количество, менее указанного, не дает эффекта, количество, более указанного, не целесообразно, так как увеличения эффекта не происходит.
Лучшие примеры осуществления изобретения
В таблице 1 представлены примеры рецептур заявляемых вариантов фармацевтических композиций для лечения ожогов. Количество ингредиентов приведено на 100 мac.% композиции. В качестве стабилизатора во всех примерах применяется нипагин в количестве 0,4- l,0г на 10Or композиции.
Пример 1. Состав композиции, мac.%:
Ксимедон —1,0; Нитрат серебра — 0,13; Глицерин - 20,0; натрий карбоксиме- тилцеллюлоза - 2,0; стабилизатор (нипагин) - 0,4; консервант (сорбат калия) - 2,0; вода дистиллированная — остальное до 100. Способ получения композиции. В реакторе с водяной рубашкой в смеси дистиллированной воды и глицерина, нагретой до температуры 50-60°C растворяют при перемешивании гелеобразователь - натрий карбоксиметилцел- люлозу до образования однородной гомогенной массы, после чего в реактор вводят консервант - сорбат калия и стабилизатор - нипагин, часть полученной основы добавляют к рассчитанному количеству одного или нескольких активных веществ - ксимедона и нитрата серебра, предварительно растертых на коллоидной мельнице, и смешивают их до однородной массы, которую затем возвращают в реактор и перемешивают с оставшейся частью основы до образования однородной массы.
Примеры 2-4, 7-10, 12-14 осуществляют в соответствии с описанным в примере 1 способом. Состав композиций см. таблицу 1. Пример 5. Состав композиции, мac.%: Ксимедон - 5,0; левомицетин - 1,0; янтарная кислота - 2,7; глицерин -÷ 30,0; натрий карбоксиметилцеллюлоза — 2,0; стабилизатор (нипагин) - 1,0; консервант (сорбиновая кислота) — 0,2; вода дистиллированная - остальное до 100.
Способ получения композиции. В реакторе с водяной рубашкой в смеси дистиллированной воды и глицерина, нагретой до температуры 50-60°C рас- творяют при перемешивании гелеобразователь - натрий карбоксиметилцеллю- лозу до образования однородной гомогенной массы, после чего в реактор вводят консервант (сорбиновую кислоту) и стабилизатор (нипагин), одновременно во втором реакторе с водяной рубашкой в нагретой до 7O0C воде растворяют активные вещества левомицетин и янтарную кислоту, часть основы из первого реактора и полученный раствор из второго реактора добавляют к рассчитанному количеству ксимедона, предварительно растертого на коллоидной мельнице, и смешивают их до однородной массы, которую затем вводят в первый реактор и перемешивают с оставшейся частью основы до образования однородной массы. Примеры 6, 11, 15, 16 осуществляют в соответствии с описанным в примере 5 вариантом способа. Состав композиций см. таблицу 1.
Образцы фармацевтических композиций - гелей с ксимедоном были представлены на доклиническое исследование. В эксперименте изучали эффективность действия фармацевтических композиций при их наружном примене- нии в течение 10 дней на самцах крыс линии Wistаr в сравнении с препаратом метилурациловая мазь 10%. В эксперименте были использованы 48 беспородных крыс (самцы, масса тела 220-250 г), которые были разделены на 8 групп по 6 животных в каждой:
1 - Контроль I ожоговая рана 2 - Контроль II плацебо (вазелиновое масло) 3 - Ожоговая рана + лечение препаратами
• Группа 1 - гели N°N° 7, 9, 12
• Группа 2 - гели JsГаJЧs 1 , 2, 3, 8, 13
• Группа 3 - гели NsJNb 4, 10, 14 • Группа 4 - гели ЖN° 5, 6, 11, 15, 16
4. Ожоговая рана + лечение препаратом сравнения (метилурациловая мазь w 7o).
Тестируемые вещества (как лекарственное средство) применяли в дозе 10 мг/см2. В качестве контрольного вещества применяли медицинское вазели- новое масло.
Эффективность композиций изучали на моделях инфицированной Stарhуlососсиs аиrеиs ожоговой раны кожи Шб степени площадью 23,5 см2 у крыс (7% от общей поверхности тела). При моделировании ожоговой раны регистрировали общее состояние животных, скорость заживления раневой по- верхности (см. тaбл.2), количество колониеобразующих единиц (КОЕ) в смыве с ожоговой раны.
Степень изменений ожоговой раны у животных в целом была сходной. Ожоги ШБ степени обычно сопровождаются образованием толстого плотного первичного ожогового струпа коричневого оттенка. Уже к 3-м суткам лечения у животных в опытных группах струп отторгался по краям раневой поверхности, наблюдалась слабая эпителизация краев раны, в отличие от животных контрольной группы, где подобной динамики не наблюдалось. В группе, с лечением метилурациловой мазью, у всех животных отмечалось раннее отторжение струпных корок, образование раневого экссуда- та.
К 4-5-м суткам отмечалась положительная динамика регенерационных процессов у животных опытных групп, получавших лечение гелями с ксимедо- ном : медленное отторжение струпа, под которым активно шли регенерацион- ные процессы, выраженная краевая эпителизация ожоговой раны. В группе, с лечением метилурациловой мазью, у всех животных на месте струпных корок образовывались глубокие раны, заполненные грануляционной тканью, по краям которых медленно шла эпителизация. В контрольной группе, у животных начинал отторгаться сухой струп по краям ожоговой раны, последняя стягивалась, медленно появлялась новая эпителиальная ткань.
К б-м суткам все группы с лечением предложенными образцами гелей показали сходную картину состояния ожоговых ран. Произошло отторжение ожогового струпа. Струп в леченых группах был сухим, тонким. Под ним ак- тивно шли регенерационные процессы. Усилилась краевая эпителизация без развития концентрического стяжения ран.
Положительная динамика лечения композициями гелей прослеживалась и в последующих 7-10 днях эксперимента. Животные были активны, ежедневные процедуры нанесения геля не причиняли им беспокойства, под прозрачным слоем геля имелась возможность наблюдать, как под мягко отступающим струпом, активно развивается грануляционная ткань, идет процесс полноценной краевой эпителизации без концентрического стяжения и образования рубцов. В отличие от опытных групп, у контрольных животных отторжение струпа происходило постепенно (все 10 дней эксперимента), репарационные процессы под его защитой шли медленно по краям раны с риском развития концентрического стяжения и рубцов. В группе животных, получающих лечение метилурациловой мазью, репаративные процессы шли быстрее, чем у животных контрольной группы, но раннее отторжение струпных корок, вызывало образование более глубоких трудно заживающих ран (даже к 10 суткам лечения), что, вероятно, явилось следствием развития инфекционных осложнений, риск которых всегда присутствует.
По данным микробиологических исследований после применения образцов препаратов с ксимедоном отмечалось достоверное уменьшение обсеме- ненности материала золотистым стафилококком в ране (см. табл. 3). Исследования показали, что все предложенные гели обладают выраженной бактерицидной активностью в отношении Stарhуlососсиs аиrеиs., выраженным ранозаживляющим эффектом в начальной фазе раневого процесса и обеспечивают ранние сроки полного заживления ожоговых ран по сравнению с препаратом метилурациловая мазь 10%.
Созданная фармацевтическая композиция по данному изобретению, выполненная в форме геля, отвечает всем медико-биологическим требованиям, предъявляемым к созданию современных лекарственных средств для лечения ожогов и ран: гель прозрачен, что позволяет наблюдать за раной; содержит лекарственные вещества, обладающие антибактериальными и репаративными свойствами; гель эластичен, что дает возможность его применения для поверхностей со сложным рельефом; создает оптимальную микросреду для заживле- ния ран; обладает высокой адсорбционной способностью в отношении раневого экссудата; предотвращает проникновение микроорганизмов; имеет достаточную проницаемость для газов (кислорода, углекислоты), необходимых для активных репаративных процессов; не имеет местного раздражающего и аллергического действия; устойчив к стерилизации; легко удаляется с поверхно- сти кожи; удобен в применении для медицинского персонала и больного.
Таким образом, фармацевтическая композиция по данному изобретению, выполненная в форме геля, может быть использована в качестве высокоэффективного регенерирующего, ранозаживляющего, улучшающего микроциркуляцию средства для лечения инфицированных ожоговых ран, пролежней, эрозий, трофических язв и других повреждений кожи и слизистых оболочек.
Таблица 1
Figure imgf000020_0001
О
OO
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Таблица 2
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0001
Примечание: струп — характеристики отторжения струпа, эпит — степень эпителизации в баллах.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для лечения ожогов, включающая активное вещество N-(β-oкcиэтил)-4,6-димeтилдигидpoпиpимeдoн-2 (ксимедон) и основообразующие средства, отличающаяся тем, что в качестве основообразующих средств она содержит гелеобразователь, представляющий собой натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство глицерин, в количестве не менее 20 мac.%, стабилизатор, консервант и дистиллированную воду.
2. Композиция по п. I5 отличающаяся тем, что в качестве гелеобразователя она содержит натрий карбоксиметилцеллюлозу при следующем соотношении ком- понентов, мac.%:
Ксимедон 1,0 - 10,0
Натрий карбоксиметилцеллюлоза 2,0 - 3,0
Глицерин 20,0 - 30,0
Стабилизатор 0,4- 1 ,0 Консервант 1,0 - 2,0
Вода дистиллированная — остальное до 100
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве гелеобразователя она содержит альгинаты натрия при следующем соотношении компонентов, мac.%: Ксимедон 1,0 - 10,0
Натрия альгинаты 4,0 - 6,0
Глицерин 20,0 - 30,0
Стабилизатор 0,4-1,0
Консервант 1,0 - 2,0 Вода дистиллированная — остальное до 100
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве гелеобразователя она содержит смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы и альгинатов натрия при следующем соотношении компонентов, мac.%:
Ксимедон 1,0 - 10,0 Натрий карбоксиметилцеллюлоза 1 ,0 — 3,0
Натрия альгинаты 0,2 - 0,4
Глицерин 20,0 - 30,0
Стабилизатор 0,4-1,0
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Консервант 1 ,0 - 2,0
Вода дистиллированная - остальное до 100
5. Композиция по любому из пунктов 1 - 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит активное вещество нитрат серебра в количестве 0,1-0,2 мac.%.
6. Композиция по любому из пунктов 1 - 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит активные вещества нитрат серебра в количестве 0,1-0,2 мac.%. и сульфацил натрия в количестве 0,5 - 1,0 мac.%.
7. Композиция по любому из пунктов 1 - 4, отличающаяся тем, что она допол- нительно содержит активные вещества левомицетин в количестве 1,0 - 5,0 мac.% и янтарную кислоту в количестве 2,0 — 10,0 мac.%.
8. Способ получения фармацевтической композиции для лечения ожогов по любому из пунктов 1 - 6, заключающийся в том, что в реакторе с водяной рубашкой в смеси дистиллированной воды и влагоудерживающего средства, на- гретой до температуры 50-60°C растворяют при перемешивании гелеобразова- тель до образования однородной гомогенной массы, после чего в реактор вводят консервант и стабилизатор, часть полученной основы добавляют к рассчитанному количеству одного или нескольких активных веществ, предварительно растертых на коллоидной мельнице, и смешивают их до однородной массы, которую затем возвращают в реактор и перемешивают с оставшейся частью основы до образования однородной массы.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что при дополнительном включении в композицию по любому из пп. 1-4 активных веществ левомицетина в количестве 1,0 - 5,0 мac.% и янтарной кислоты в количестве 2,0-10,0 мac.%, их рас- творяют в нагретой до 7O0C воде в другом реакторе с водяной рубашкой, и затем смешивают полученный раствор с частью основы, содержащей ксимедон.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2007/000327 2006-06-19 2007-06-15 Composition pharmaceutique pour traiter des brûlures (et variantes) et procédés de fabrication (et variantes) WO2008002196A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200731456T SI2030612T1 (sl) 2006-06-19 2007-06-15 Farmacevtski sestavek za zdravljenje opeklin in postopek za njegovo izdelavo
EP07794054.2A EP2030612B1 (en) 2006-06-19 2007-06-15 Pharmaceutical composition for treating burns and a method for the production thereof
EA200802229A EA014391B1 (ru) 2006-06-19 2007-06-15 Фармацевтическая композиция для лечения ожогов и способ ее получения
CN200780022829XA CN101472560B (zh) 2006-06-19 2007-06-15 治疗烧伤的药物组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006121794 2006-06-19
RU2006121794/15A RU2317811C1 (ru) 2006-06-19 2006-06-19 Фармацевтическая композиция для лечения ожогов (варианты) и способ ее получения (варианты)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008002196A1 true WO2008002196A1 (fr) 2008-01-03

Family

ID=38845852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2007/000327 WO2008002196A1 (fr) 2006-06-19 2007-06-15 Composition pharmaceutique pour traiter des brûlures (et variantes) et procédés de fabrication (et variantes)

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2030612B1 (ru)
CN (1) CN101472560B (ru)
EA (1) EA014391B1 (ru)
GE (1) GEP20115348B (ru)
RU (1) RU2317811C1 (ru)
SI (1) SI2030612T1 (ru)
UA (1) UA93995C2 (ru)
WO (1) WO2008002196A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9054372B2 (en) 2008-08-01 2015-06-09 Seeo, Inc. High capacity anodes
CN110755673A (zh) * 2019-11-07 2020-02-07 广州市福托康生物科技有限公司 一种羧甲基纤维素钠液体敷料及其制作方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2370265C1 (ru) * 2008-03-04 2009-10-20 Лев Давидович Раснецов Гель, обладающий противовоспалительным и противоаллергическим действием
CN102614298B (zh) * 2012-04-26 2013-10-30 肖连元 一种烫伤喷剂及其制备方法
RU2506086C1 (ru) * 2012-09-07 2014-02-10 Илья Александрович Марков Глазные капли, обладающие противовоспалительным и антибактериальным действием
RU2510264C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Станислав Анатольевич Кедик Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины
RU2614961C1 (ru) * 2015-12-31 2017-03-31 Виктория Александровна Чумакова Способ изготовления фармацевтической композиции с фексофенадином, обладающей противоаллергическим и противовоспалительным действием
CN108456174B (zh) * 2017-02-21 2020-06-16 清华大学 含二氢嘧啶酮结构的单体及其聚合物以及它们的应用
RU2706722C2 (ru) * 2017-10-16 2019-11-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кировский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России) Способ лечения кожных заболеваний, ожогов, поверхностных и глубоких ран
RU2720627C1 (ru) * 2019-09-09 2020-05-12 Общество с ограниченной ответственностью "Химико-фармацевтические технологии" (ООО "ХимФармТех") Гемостатическая композиция с репаративными свойствами (варианты)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1685454A1 (ru) 1977-02-14 1991-10-23 Казанский государственный медицинский институт им.С.В.Курашова Противоожоговое средство "Ксимедон
RU2102975C1 (ru) * 1994-10-20 1998-01-27 Научно-производственный центр "Фармзащита" Косметический гель для лица
RU2148989C1 (ru) 1998-06-09 2000-05-20 Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН Препарат для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв (варианты)
RU2209074C2 (ru) 2001-08-29 2003-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "Олимп" Состав для лечения ожогов
RU2259816C1 (ru) 2003-11-28 2005-09-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "ФАРМАСОФТ" (ООО "НПК "ФАРМАСОФТ") Ранозаживляющее средство

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ647600A0 (en) * 2000-03-27 2000-04-20 Chiltern Pharmaceuticals Pty. Limited Pharmaceutical gel composition
RU2261699C2 (ru) * 2002-11-18 2005-10-10 Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (ИОФХ им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН) Средство, устройство и способ лечения гнойных ран и полостей
RU2343922C2 (ru) * 2004-02-02 2009-01-20 Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН Клейкая лечебно-профилактическая паста

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1685454A1 (ru) 1977-02-14 1991-10-23 Казанский государственный медицинский институт им.С.В.Курашова Противоожоговое средство "Ксимедон
RU2102975C1 (ru) * 1994-10-20 1998-01-27 Научно-производственный центр "Фармзащита" Косметический гель для лица
RU2148989C1 (ru) 1998-06-09 2000-05-20 Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН Препарат для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв (варианты)
RU2209074C2 (ru) 2001-08-29 2003-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "Олимп" Состав для лечения ожогов
RU2259816C1 (ru) 2003-11-28 2005-09-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "ФАРМАСОФТ" (ООО "НПК "ФАРМАСОФТ") Ранозаживляющее средство

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The Register of Medicinals of Russia - encyclopaedia of drugs", 2000
AGROSULFAN: "Spravoshnik Vidal", LEKARSTVENNYE PREPARATY V ROSSII, Retrieved from the Internet <URL:http://www.vidal.ru/vidal/info/drugs/d9570.htm> *
BOGDANCHIKOVA N.E. ET AL.: "Activity of colloidal silver preparations against vaccinia virus", CHEMICO-PHANNACEUTICAL JOURNAL, no. 9-10, 1992, pages 90
DERZHAVIN A.E.; TURCHANIKOV R.O.; OZARYANSKAYA N.M.: "Problems and Perspectives of Clinical Use of Silver Preparations (literature review", VRACHEBNOYE DELO, vol. 8, 1987, pages 114 - 119
IZMAILOV S.G. ET AL.: "Ksimedon: nastoyasche i budusche", NMZH, 2002, pages 1, 3 - 4, XP008101790, Retrieved from the Internet <URL:http://www.medicum.nnov.ru/nmj/2002/3/18.php> *
M.D. MASHKOVSKY: "Two parts", 1994, MEDITSINA PUBLISHERS, article "Medicinal Agents", pages: 688
PILNIC W: "Rombouts F Polysaccharides and food processing IICarbohydr", RES., vol. 142, 1985, pages 93 - 105
S.G. IZMAILOV ET AL.: "Nizhni Novgorod", 2001, NGMA PUBLISHERS, article "Xymedon in clinical practice", pages: 92
S.G. SHAPOVALOV: "FARMindexPraktik", SOVREMENNYE RANEVYE POKRYTIYA V KOMBUSTOLOGII, vol. 8, 2005, pages 38 - 46
See also references of EP2030612A4 *
YU.S. KHOTIMCHENKO ET AL.: "Physical-chemical properties, physiological activity and application of alginates - polysaccharides of brown algae", BIOLOGIYA MORYA., vol. 27, no. 3, 2001, pages 151 - 162

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9054372B2 (en) 2008-08-01 2015-06-09 Seeo, Inc. High capacity anodes
CN110755673A (zh) * 2019-11-07 2020-02-07 广州市福托康生物科技有限公司 一种羧甲基纤维素钠液体敷料及其制作方法

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20115348B (en) 2011-12-12
EA014391B1 (ru) 2010-10-29
EP2030612A4 (en) 2013-03-20
CN101472560B (zh) 2011-03-23
CN101472560A (zh) 2009-07-01
EA200802229A1 (ru) 2009-06-30
SI2030612T1 (sl) 2014-06-30
RU2317811C1 (ru) 2008-02-27
UA93995C2 (ru) 2011-03-25
EP2030612A1 (en) 2009-03-04
EP2030612B1 (en) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2317811C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения ожогов (варианты) и способ ее получения (варианты)
CN102427802A (zh) 使用磺胺嘧啶银和壳聚糖制备的药用乳膏以及其制备方法
WO2017215610A1 (zh) 一种高效安全的壳聚糖衍生物基消毒液及其制备方法
RU2485938C1 (ru) Гель-основа для ранозаживляющих и косметических средств и способ его получения
CN1302813C (zh) 含海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统及其制备方法
RU2636530C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения ран и ожогов
RU2233151C2 (ru) Применение тозилхлорамидов для лечения заболеваний кожи и слизистой оболочки
AU2017400651B2 (en) Antiseptic composition comprising unithiol and dimethylsulfoxide, use of the composition and method of wound treatment with its use
RU2146136C1 (ru) Антисептическое средство &#34;катацел&#34;
CN102526121B (zh) 一种创面修复组合物及其制备方法和用途
RU2605343C1 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек
RU2601897C1 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек
RU2603490C1 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек
CN108079050A (zh) 本草皮肤抑菌组合物及其制备方法与应用
RU2445083C1 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек
RU2641095C1 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек
RU2178693C2 (ru) Противовирусное средство для наружного применения на основе гиалуроновой кислоты
CN107998071B (zh) 一种提高苯妥英银稳定性的方法及苯妥英银外用制剂
RU2744545C1 (ru) Средство для лечения ран, ожогов и инфекционно-воспалительных заболеваний кожи
RU2646462C1 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек
RU2709102C2 (ru) Состав и технология получения присыпки ранозаживляющего действия
CN102427801A (zh) 使用硫酸新霉素b乳膏和壳聚糖制备的药用乳膏以及其制备方法
RU2682454C1 (ru) Мазь для лечения термических ожогов и способ их лечения
RU2231368C1 (ru) Ранозаживляющее покрытие с прополисом
RU2235535C2 (ru) Средство для лечения местных гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780022829.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07794054

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200802229

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007794054

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10607/DELNP/2008

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11065

Country of ref document: GE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU