WO2007122744A1

WO2007122744A1 - 多環式プロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法

Info

Publication number: WO2007122744A1
Application number: PCT/JP2006/313355
Authority: WO
Inventors: Norihiko Hirata; Toshitsugi Uemura; Hideki Ushio
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2006-04-17
Filing date: 2006-06-28
Publication date: 2007-11-01
Also published as: CN101421238B; US20090281331A1; EP2014648A4; CN101421238A; EP2014648A1

Description

明細書多環式プロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法技術分野

本発明は、多環式プロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法に関する。背景技術

従来、多環式プロリン誘導体の製法としては、下記式の方法（W O— 2 0 4 1 1 3 2 9 5参照）などが知られている。

しかしながら上記の方法では、原料化合物 I Iから最終化合物 Iの製造まで 9 ステップ以上もの多段階の煩雑な工程が必要であり、しかも原料化合物 I Iはメソ型化合物であるため、最終化合物 Iを光学活性体として得るには、ステップ 1においてさらに光学活性化処理を実施する必要があるなど工業的に簡便で有利な方法とは言えなかった。

本発明者らは、上記したような問題が少ない多環式プロリン誘導体の製造方法を見出すべく検討したところ、ピロリジノン類を原料として用いることにより、簡便で且つ工業的有利に多環式プロリン誘導体を製造できることを見出した。発明の開示

本発明の目的は、簡便で且つ工業的有利な、多環式プロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法を提供することにある。即ち、本発明は、以下の [1] ~ [26] を提供するものである。

[1] . 下記 A〜Dの 4工程を含む、下記式（1) で示されるプロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。

[式中、 R'、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ のうち任意の 2つが結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成しており、かかるポリメチレン基を構成する 1つまたは互いに隣接しない 2つのメチレン基が酸素原子に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する 1つまたは 2つのエチレン基がビニレン基に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する互いに隣接しない 2つのメチレン基同士が、酸素原子、メチレン基、エチレン基またはビニレン基を介して結合していてもよく、

上記ポリメチレン基を構成しない R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 1 0のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2 ~ 1 0のァルケ二ル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜20のァリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、 — OR_a基、又は— S R_b基を表わし、 R_aおよび R_b は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数 2 ~ 1 0のアルキルカルポニル基、炭素数 7~20のァリールカルポニル基、炭素数 7〜20のァラルキル基、炭素数 2〜 1 0のアルコキシアルキル基、炭素数 3~1 0のトリアルキルシリル基、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、炭素数 6〜20のァリール基を表し、

R⁷ は置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0の直鎖状アルキル基、炭素数 2〜 1 0の分岐鎖状アルキル基、炭素数 2〜1 0の直鎖状アルケニル基、炭素数 3〜 10の分枝状アルケニル基又は炭素数 7〜20のァラルキル基を表わす。 ]

(A工程）

下記式（2) で示される N—保護ピロリジノン類に還元剤を反応させて、下記式（3) で示される N—保護ピロリジノール類を製造する工程。

[式中. R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は上記と同じ意味を表わす ] 人

[式中、 R'、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は上記と同じ意味を表わす o ]

(B工程）

A工程で得られた式（3) で示される N—保護ピロリジノール類にシァノ化剤を反応させて、下記式（4) で示される N—保護シァノピロリジン類を製造する工程。

[式中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は上記と同じ意味を表わす

(C工程）

B工程で得られた式（4) で示される N—保護シァノピロリジン類に、アルコール類と塩基を反応させて、下式（5) で示されるイミデート類を得、該ィミデート類を酸で処理して、下式（6) で示される N—保護プロリン類を製造する工程。

[式中、 R R R R R⁵ 、 R⁶ および R⁷ は、上記と同じ意味を表わす。

]

(D工程）

C工程で得られた式（6) で示される N—保護プロリン類を酸で処理して、上式（1) で示されるプロリン誘導体又はその酸付加塩を製造する工程。

[2] . 下記の A、 Bおよび Eの 3工程を含む、下記式（1) で示されるプロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。

[式中、 R R² 、 R³ R R R⁶ および R⁷ は、前記と同じ意味を表わす。 ]

工程）

，、J

人

人人。

[式（2) および（3) 中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は上記と同じ意味を表わす。 ]

(B工程）

[式中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は上記と同じ意味を表わす ₀ ]

(E工程）

B工程で得られた式（4) で示される N—保護シァノピロリジン類にアルコ —ル類と酸を反応させて、式（1) で示されるプロリン誘導体又はその酸付加塩を製造する工程。

[3] . R¹ および R² が、水素原子である [1] または [2] 記載の製造方法。

[4] . R³ および R⁵ が、水素原子である [1] 〜 [3] のいずれかに記載の製造方法。

[5] . R⁴ および R⁶ が結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4 のポリメチレン基を形成している [1] 〜 [4] のいずれかに記載の製造方法 [6] . R⁴ および R⁶ が、結合して、（CH₃ ) ₂ C<基を形成している [ 1] 〜 [5] のいずれかに記載の製造方法。

[7] . R⁷ が、炭素数 1 ~4のアルキル基である [1] ~ [6] のいずれかに記載の製造方法。

[8] . A工程において使用される還元剤が、水素化ホウ素トリェチルリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムである [1] 〜 [7] のいずれかに記載の製造方法。

[9] . B工程において使用されるシァノ化剤が、シアン化トリメチルシリルである [1] 〜 [8] のいずれかに記載の製造方法。

[1 0] . B工程において使用されるシァノ化剤がシアン化トリメチルシリルであり、三フッ化ホウ素錯体を酸触媒として併用する [9] 記載の製造方法。

[1 1] . 式（3) で示される N—保護ピロリジノール類とシアン化トリメチルシリルとを、三フッ化ホウ素錯体を含む溶液中に滴下する [9] 又は [1 0 ] 記載の製造方法。

[1 2] . D工程および E工程において使用される酸が塩化水素である [ 1] 〜 [1 1] のいずれかに記載の製造方法。

[1 3] . B工程において、酸化剤を用いて後処理操作を実施する [1] 〜 [ 12] のいずれかに記載の製造方法。

[14] . 下記式（3) で示される N—保護ピロリジノール類。人人。

[式中、 R¹, R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は、前記と同じ意味を表わす。 ]

[1 5] . 式（3) において、 R¹ 、 R² 、 R³ および R⁵ が水素原子であり、 R⁴ および R⁶ が結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成している [ 14] 記載の N—保護ピロリジノール類。

[1 6] . 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オール。

[1 7] . ( 1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オール。

[18] . 下記式（4) で示される N—保護シァノピロリジン類。

[式中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は、前記と同じ意味を表わす。 ]

[1 9] . 式（4) における R¹ 、 R² 、 R³ および R⁵ が水素原子であり、 R⁴ および R⁶ が結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1 ~4のポリメチレン基を形成している [1 8] 記載の N—保護シァノピロリジン類。

[20] . 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル。

[2 1] . (1 R, 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 6， 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン— 2—力ルポ二トリル。

[22] . 下記式（5) で示されるイミデート類。

(式中、 R>、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ および R⁷ は、前記と同じ意味を表わす。 )

[23] . 式（5) における R¹ 、 R² 、 R³ および R⁵ が水素原子であり、 R および R⁶ が結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成しており、 R ⁷ が炭素数 1〜4のアルキル基である [22] 記載のイミデー卜類。

[24] . 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポイミデート。

[25] . メチル 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポイミデート。

[26] . メチル（1 R, 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル — 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—カルボミう "一卜。発明を実施するための形態

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の製造方法は、前記した A〜Dの 4工程を含む方法である。まず、本発明の A工程について説明する。

本発明で用いられる式（2) で示される N—保護ピロリジノン類 [以下、 N 一保護ピロリジノン類（2) と略記することもある] における R'、 R² 、 R 3 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ のうち任意の 2つが結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成しており、かかるポリメチレン基を構成する 1つまたは互いに隣接しない 2つのメチレン基が酸素原子に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する 1つまたは 2つのエチレン基がビニレン基に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する互いに隣接しない 2つのメチレン基同士が、酸素原子、メチレン基、エチレン基またはビ二レン基を介して結合していてもよい。上記ポリメチレン基を構成しない R R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ および R ⁶ は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜 1 0の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜2 0のァリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、 —O R _a基、又は一 S R _b基を表わし、 R _aおよび R _bは、それぞれ独立して、水素原子、炭素数 2〜 1 0のアルキルカルポニル基、炭素数 7〜2 0のァリ一ルカルポニル基、炭素数 7〜2 0のァラルキル基、炭素数 2〜 1 0のアルコキシアルキル基、炭素数 3〜 1 0のトリアルキルシリル基、炭素数 1〜 1 0のアルキル基、炭素数 6〜2 0のァリール基を表わす。ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、シク口へキシル基等の炭素数 1〜 1 0のアルキル基；クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等のハロゲン化アルキル基；メチル基、ベンジル基、フエ二ル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基等の置換基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等のヒドロキシアルキル基；メチル基、ベンジル基、フエニル基、 t e r t 一ブトキシカルポニル基、ベンジルォキシカルボニル基等の置換基で置換されていてもよいアミノメチル基、ァミノェチル基等のアミノアルキル基；ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シァノ基、低級アルキル基、ァリール基等の置換基で置換されていてもよいフエニルメチル基、フエニルェチル基等のァラルキル基等が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素数 2〜 1 0のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、ェテニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 1 一ブテニル基、 2—ブテニル基、 3 —ブテニル基等が挙げられる。

置換基を有していてもよい炭素数 6〜2 0のァリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シァノ基又は炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよいフエ二ル基ゃナフチル基等が挙げられる。

置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えば、メチル基、ベンジル基、 t e r t —ブトキシカルポ二ル基ゃベンジルォキシカルポニル基等のような置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられる。

一 O R _a基の R _aとしては、例えば、水素原子、ァセチル基等の炭素数 2〜 1 0のアルキルカルポニル基、ベンゾィル基等の炭素数 7〜 2 0のァリールカルポニル基、ベンジル基等の炭素数 7〜2 0のァラルキル基、メトキシメチル基等の炭素数 2〜 1 0のアルコキシアルキル基、トリメチルシリル基等の炭素数 3〜 1 0のトリアルキルシリル基、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ィソプロピル基、 t e r t —ブチル基等の炭素数 1〜 1 0のアルキル基、フエ二ル基等の炭素数 6〜 2 0のァリール基などが挙げられる。

一 S R _b基の R _bとしては、例えば、水素原子、ァセチル基等の炭素数 2〜 1 0のアルキルカルボニル基、ベンゾィル基等の炭素数 7〜2 0のァリールカルポニル基、ベンジル基等の炭素数 7〜2 0のァラルキル基、メトキシメチル基等の炭素数 2〜1 0のアルコキシアルキル基、トリメチルシリル基等の炭素数 3〜 1 0のトリアルキルシリル基、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ィソプロピル基、 t e r t—ブチル基等の炭素数 1〜 1 0のアルキル基、フエ二ル基等の炭素数 6〜 20のァリール基などが挙げられる。また、 N—保護ピロリジノン類（2) における R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R ⁵ および R⁶ のうち任意の 2つが結合して形成される炭素数 1〜4のポリメチ

\ \

レン基上に置換していてもよい置換基としては、上記ポリメチレン基を構成しない R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ で示される置換基と同一の置換基が挙げられる。

R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ のうち任意の 2つが結合して形成される基の具体的な構造としては、例えば、下記式で示される二価の基などが挙げられる。

— CH₂ -、一 (CH₂ ) ₂ —、一 (CH₂ ) ₃ -、 - (CH₂ ) ₄ 一、 ( CH₃ ) ₂ C<、（C 1 ) ₂ C<、（F) ₂ C<、 >CH (C〇₂ C₂ H₅ )

八 / \

N—保護ピロリジノン類（2) としては、例えば、 3— t e r t—ブトキシ力ルポ二ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—オン、 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 2— オン、 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 3. 0] オクタン一 2—オン、 8— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 8—ァザビシクロ

[4. 3. 0] ノナン一 7—オン、 3— t e r t—ブトキシカルポニル一 6 , 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン— 2—オン、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジクロ.口一 3—ァザピシクロ [ 3. 1 . 0] へキサン一 2—オン、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジフルオロー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オン、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 1—フエ二ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン— 2—オン、 4一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4一ァザトリシクロ

[5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカ— 3—オン、 4一 t e r t—ブトキシカルポ二ル一 4一ァザトリシクロ [5. 2. 2. 0² ■ ⁶ ] ゥンデ力一 3—オン、 8— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 8—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 3 —ェン一 7—オン、 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—ァザトリシクロ

[5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカ一 8—ェン一 3—オン、 4— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4一ァザトリシクロ [5. 2. 2. 0² · ⁶ ] ゥンデ力一 8— ェン— 3—オン、 7— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3， 3—ジメチルー 2 ， 4ージォキサ一 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—オン、 7— t e r t一ブトキシカルボ二ルー 3—フエ二ルー 2 , 4ージォキサ— 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—オン、 7— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3， 3—ジメチル— 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォクタン一 6—オン、 4一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4—ァザー 1 0—ォキサトリシクロ [5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカー 3—オン、 4— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4ーァザ— 1 0—才キサトリシクロ [5. 2. 1. 0² - ⁶ ] デカー 8—ェンー 3—オン、 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [3， 1， 0] へキサン一 3—オン、 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 2—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—オン、 7— t e r t— ブトキシカルポ二ルー 7—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8—オン、 2 一 t e r t—ブトキシカルポニル一 2—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク夕一 7—ェン— 3—オン、 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 3—オン、およびこれらの光学活性体などが挙げられる。

N—保護ピロリジノン類（2) は、通常は対応するピロリジノン類を一般的な N— B o cによる保護の方法、例えば、ジ— t e r t—プチルジ力一ポネートと塩基を用いた方法等により製造することができる。

N—保護ピロリジノン類（2) は、上記以外の方法で調製されたものを用いてもよい。

A工程は、 N—保護ピロリジノン類（2) に還元剤を作用させて、式（3) で示される N—保護ピロリジノール類 [以下、 N—保護ピロリジノール類（3 ) と略記することもある] を得る工程である。上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素トリェチルリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニゥム、水素化ホウ素トリァセトキシテトラメチルアンモニゥム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムトリー t e r t—ブトキシリチウム、水素化ホウ素トリ— s e c—プチルリチウム、水素化ホウ素トリー s e c—ブチルカリウム、水素化ホウ素シァノナトリゥム、水素化アルミニウムジ（2—メトキシェトキシ）ナトリウム、ジポラン、ポラン ·ジメチルスルフィド錯体等のポラン錯体等の還元剤が挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化ホウ素トリェチルリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。

これらの還元剤は、市販のものを使用してもよいし、反応系中で調製されたものを用いてもよい。また、有機溶媒に溶解された溶液状態のものを使用してもよい。

上記還元剤の使用量は、 N—保護ラクタム類（2) に対して、通常は 0. 3 〜1 0モル倍の範囲、好ましくは 0. 5〜 5モル倍の範囲である。上記の還元反応は、通常は有機溶媒の存在下に行われる。

かかる有機溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタンゃシクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン、モノクロ口ベンゼンゃジクロ口ベンゼン等の芳香族系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルー t e r t—プチルエーテル、 1 , 4—ジォキサンや 1 , 2 —ジメトキエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロェ夕ンやクロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 1 ーブ夕ノールや 2—メチルー 2—プロパノール等のアルコール系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種類以上の混合物を用いてもよい。

有機溶媒の使用量は、 N—保護ラクタム類（2 ) に対して、通常は 1〜 1 0 0重量倍の範囲、好ましくは 2〜2 0重量倍の範囲である。還元反応は、通常は、 N—保護ピロリジノン類（2 ) を有機溶媒に溶解させた溶液に還元剤を滴下する方法によって実施されるが、還元剤を含む溶液中に N—保護ピロリジノン類（2 ) を含む溶液を滴下する方法によって実施してもよい。還元反応の温度は、通常は— 8 0〜3 0での範囲、好ましくは一 4 0〜 1 0 "Cの範囲である。還元反応により、 N—保護ピロリジノール類（3 ) を含む反応溶液が得られる。この反応溶液は、通常は、未反応の還元剤等を除去するための後処理を行なう。

後処理方法としては、例えば、反応溶液と水とを混合させることにより、還元剤を加水分解し、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、還元剤が加水分解された無機成分を水層に分配し、 N—保護ピロリジノール類（3 ) を有機層に分配する方法などが挙げられる。

' 還元剤が加水分解して生成する無機成分が析出している場合には、濾過操作により除去してもよい。 - 反応溶液と混合させる水は、特に限定されず、中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリゥムゃ炭酸水素力リウム等のアルカリ金属重炭酸塩、水酸化マグネシウムや水酸化カルシウム等のアル力リ土類金属水酸化物、炭酸マグネシウムや炭酸カルシウム等のアル力リ土類金属炭酸塩のような無機塩基水溶液が使用される。

酸性水溶液を用いる場合の酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等が使用可能である。

これらの水、塩基や酸の使用量は特に限定されるものではない。還元剤の加水分解により生じた無機物を溶解させるために必要な量を使用することもできるし、還元剤の加水分解に必要なだけの量を使用し、生じた無機成分は濾過などにより除去してもよい。

上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、へキサン、ヘプタンゃシクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン、モノクロ口べンゼンゃジクロ口ベンゼン等の芳香族系溶媒；メチルー t e r t —ブチルエーテルや 1 , 2—ジメトキエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロェタンやクロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メチルエヂルケトンやメチルイソプチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチルや酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。

分液により得られた有機層は、さらに水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄等を実施してもよレこのようにして得られた N—保護ピロリジノール類（3) を含む溶液は、そのまま次工程に使用してもよいし、溶媒濃縮等により一旦単離してもよい。さらにカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法により精製されてもよい。

N—保護ピロリジノ一ル類（3) における R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は、 N—保護ラクタム類（2) における R'、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R ⁵ および R⁶ と同じ意味を表わす。

N—保護ピロリジノール類（3) の具体例としては、 3— t e r t—ブトキシカルポニル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オール、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 2. 0] ヘプタン一

2—オール、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 3 . 0] オクタン— 2—オール、 8— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 8—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 7—オール、 3— t e r t—ブトキシカルポニル一 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—ォール、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジクロ口—.3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オール、 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6， 6—ジフルオロー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—ォール、 3— t e r t—ブトキシカルポニル一 1一フエ二ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン— 2—オール、 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4ーァザトリシクロ [5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカー 3—オール、 4— t e r t—ブトキシカルボニル— 4—ァザトリシクロ [5. 2. 2. 0² · ⁶ ] ゥンデカ— 3—オール、 8— t e r t—ブトキシカルポニル— 8—ァザビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 3—ェン— 7—オール、 4— t e r t—ブトキシカルポニル— 4—ァザトリシクロ [5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカ— 8—ェン— 3—才 —ル、 4— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4一ァザトリシクロ [ 5. 2. 2 02 , 6 ] ゥンデ力一 8—ェンー 3—オール、 7— t e r t—ブトキシカルポニルー 3, 3—ジメチルー 2， 4ージォキサー 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン— 6—オール、 7— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3—フエ二ルー 2， 4—ジォキサ一 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—ォール、 7— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3， 3—ジメチルー 2—ォキサ— 7 —ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—オール、 4— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4一ァザー 1 0—ォキサトリシクロ [5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカー 3—オール、 4— t e r t—ブトキシカルボニル— 4—ァザ— 1 0—才キサトリシクロ [5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカー 8—ェン一 3—オール、 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [ 3， 1, 0] へキサン一

3—オール、 2— t e r t—ブトキシカルポニル— 2—ァザビシクロ [ 3. 3 . 0] オクタン一 3—オール、 7— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 7—ァザビシクロ [4. 3： 0] ノナン一 8—オール、 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク夕一 7—ェン一 3—オール、 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [ 2. 2. 1] ヘプタン一 3—オール、およびこれらの光学活性体などが挙げられる。 N—保護ラクタム類（2) として光学活性体を用いた場合、得られる N—保護ピロリジノール類 (3) は、通常、光学活性体である。次に本発明の B工程について説明する。

B工程は、 A工程で得られた N—保護ピロリジノール類（3 ) とシァノ化剤を酸触媒の存在下に反応させて、式（4 ) で示される N—保護シァノピロリジン類 [以下、 N—保護シァノピロリジン類（4 ) と略記することもある] を得る工程である。シァノ化剤としては、例えば、シアン化トリメチルシリル、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。好ましくはシアン化卜リメチルシリルが用いられる。

上記のシァノ化剤の使用量は、 N—保護ピロリジノール類（3 ) に対して、通常は 0 . 8〜 1 0モル倍の範囲であり、好ましくは 1 ~ 3モル倍の範囲である。酸触媒としては、例えば、三フッ化ホウ素 'ジェチルエーテル錯体ゃ三フッ化ホウ素 ·ジメチルスルフイド錯体等の三フッ化ホウ素錯体類、塩化亜鉛、塩化チタン（ I V ) 、塩化錫（ I V ) 、塩化アルミニウム、トリフルォロメタンスルホン酸卜リメチルシリル等が挙げられる。酸触媒としては、三フッ化ホウ素錯体類が好ましく用いられる。

酸触媒を用いる場合、酸触媒の使用量は、 N—保護ピロリジノール類（3 ) に対して、通常は 0 . 1〜 5モル倍の範囲であり、好ましくは 0 . 5〜3モル倍の範囲である。前記のシァノ化反応は、通常は有機溶媒中で行われる。シァノ化反応に用いられる有機溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタンゃシクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；.ト J ン、キシレン、モノクロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンやトリフルォロトルエン等の芳香族系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルー t e r t—ブチルェ一テル、ジェチルエーテル、 1 , 4一ジォキサンや 1 , 2—ジメトキエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタンゃクロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ァセトニトリルやプロピオ二トリル等の二トリル系溶媒；酢酸ェチルや酢酸ブチル等のエステル系溶媒などが挙げられる。これらの有機溶媒は、 2種以上を混合して使用してもよい。有機溶媒の使用量は、 N—保護ピロリジノール類（3 ) に対して、通常は 1 〜 1 0 0重量倍の範囲、好ましくは 2〜2 0重量倍の範囲である。シァノ化反応における上述した原料や反応試剤の混合方法としては、例えば、 N—保護ピロリジノール類（3 ) とシァノ化剤とを酸触媒を含む溶液中に滴下する方法、 N—保護ピロリジノール類（3 ) とシァノ化剤を含む溶液中に酸触媒を滴下する方法、酸触媒とシァノ化剤を含む溶液中に N—保護ピロリジノール類（3 ) を滴下する方法、 N—保護ピロリジノール類（3 ) と酸触媒を含む溶液中にシァノ化剤を滴下する方法などが挙げられる。シァノ化反応における好ましい方法としては、酸触媒を含む溶液中に、 N—保護ピロリジノール類 ( 3 ) とシァノ化剤とを滴下する方法が挙げられる。

上記のシァノ化反応における反応温度は、通常は一 1 0 0〜 1 0での範囲、好ましくは一 8 0〜一 1 0での範囲である。かかるシァノ化反応の終了後、 N—保護シァノピロリジン類（4 ) を含む溶液が得られるが、反応終了後、通常、反応液中の過剰のシァノ化剤や酸触媒を除去するための後処理操作を行う。

後処理操作としては例えば、反応溶液と水を混合後、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、過剰のシァノ化剤と酸触媒や、これらが加水分解された無機成分を水層に分配させることができる。また、目的化合物である N—保護シァノピロリジン類（4 ) を有機層に分配させることができる。さらに、後処理時の p Hがアルカリ性ある方が、シァノ化剤、酸触媒及びこれらが加水分解された無機成分を効率的に水層に分配することができる；とから、上記後処理時に反応溶液と水を混合させた後、塩基を加えてァルカリ性にするか、反応溶液と混合する水として塩基性水溶液を使用することが好ましい。後処理操作における p Hの範囲は、通常は 7〜 1 4の範囲であり、好ましくは 9〜 1 3の範囲である。後処理操作に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアル力リ金属水酸化物、炭酸ナトリゥムゃ炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリゥムゃ炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属重炭酸塩などの無機塩基が使用される。

上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン、モノクロ口べンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；メチル— t e r t—プチルェ一テルや 1 , 2—ジメトキエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロェタンやクロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メチルェチルケトンやメチルイソプチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチルや酢酸ブチル等のエステル系溶媒などが挙げられる。

得られた有機層はさらに水洗浄、または塩基性水洗浄、酸性水洗浄等を実施してもよい。

また、有毒なシァノ化剤を分解するため、酸化剤を用いて後処理操作を実施することが好ましい。酸化剤としては、例えば次亜塩素酸ナトリウムや過酸化水素等が用いられる。酸化剤による処理は塩基性条件下で行うことが好ましく、その際の p Hの範囲は、通常は 7〜 1 4の範囲であり、好ましくは 9〜 1 3 の範囲である。上記塩基性水溶液を用いた後処理の際に酸化剤を加えて処理を行ってもよい。

, 上記酸化剤を用いた処理の後さらに酸を用いて中和してもよく、またさらには過剰の酸化剤を分解する目的で還元剤による処理を行ってもよい。酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸やリン酸等の無機酸の水溶液、酢酸ゃクェン酸等の有機酸の水溶液等が挙げられる。還元剤としては、例えば、亜硫酸ナトリゥムゃチォ硫酸ナトリゥム等の水溶液が挙げられる。このようにして得られた N—保護シァノピロリジン類（4 ) を含む溶液はそのまま次工程に使用してもよいし、溶媒濃縮等により一旦単離してもよい。さらにカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法により精製してもよい。

N—保護シァノピロリジン類（4 ) における R R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ および R ⁶ は N—保護ピロリジノン類（2 ) において定義した R R ² 、 R 3 、 R ⁴ 、 R ⁵ および R ⁶ と同じ意味を表わす。 N—保護シァノピロリジン類（4) としては、例えば、 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポニトリル、 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン一 2—力ルポ二トリル、 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 3—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 2—力ルポ二トリル、 8— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 8—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 7—カルポニトリル、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポニトリル、 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6, 6—ジクロロー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジフルォ口一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 1一フエ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン— 2—力ルポ二トリル、 4一 t e r t—ブトキシカルポニル— 4 - ァザトリシクロ [5. 2. 1. 0² ■ ⁶ ] デカ— 3—力ルポ二トリル、 4— t e r t—ブトキシカルポニル— 4—ァザトリシクロ [5. 2. 2. 0² · ⁶ ] ゥンデカー 3—力ルポ二トリル、 8— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 8—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 3—ェン一 7—カルボ二トリル、 4一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—ァザトリシクロ [5. 2. 1. 0² ■ ⁶ ] デカー 8—ェンー 3—カルボ二トリル、 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4 —ァザトリシクロ [5. 2. 2. 0² - ⁶ ] ゥンデ力— 8—ェンー 3—力ルポ二トリル、 7— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3 , 3—ジメチルー 2, 4— ジォキサ— 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—力ルポ二トリル、 7— t e r t—ブトキシカルポニル— 3—フエニル— 2, 4—ジォキサー 7 - ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—力ルポ二トリル、 7— t e r t— ブトキシカルボ二ルー 3, 3—ジメチルー 2—ォキサ一 7—ァザビシケロ [3 . 3. 0] オクタン一 6—カルボ二トリル、 4一 t e r t—ブトキシカルポ二ル— 4—ァザ— 1 0—ォキサトリシクロ [5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカ— 3— 力ルポ二トリル、 4— t e r t—ブトキシカルポニル— 4ーァザ— 1 0—ォキサトリシクロ [5. 2. 1. 0² - ⁶ ] デカー 8—ェン— 3—力ルポ二トリル、 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [3, 1， 0] へキサン— 3—力ルポ二トリル、 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—力ルポ二トリル、 7— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 7—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8—力ルポ二トリル、 2 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [ 3. 3. 0] ォク夕一 7—ェンー 3—力ルポ二トリル、 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2 ーァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 3—カルボ二トリル等が挙げられるまた、 N—保護シァノピロリジン類（4) としては、上記例示化合物の光学活性体等が挙げられる。 N—保護ピロリジノール類（3) として光学活性体を用いた場合、得られる N—保護シァノピロリジン類（4) は、通常、光学活性体である。次に、本発明の C工程について説明する。

C工程は、 B工程で得られた N—保護シァノピロリジン類（4) を塩基の存在下にアルコール類と反応させて、式（5) で示されるイミデート類 [以下、イミデート類（5) と略記することもある] を中間体として得た後、酸で処理して式（6 ) で示される N—保護プロリン類 [以下、 N—保護プロリン類（6 ) と略記することもある] を得る工程である。アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、 1 一プロパノール、 2 —プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブ夕ノール、 2—メチルー 1 一プロパノール、 2—メチル— 2—プロパノール、ァリルアルコール、ベンジルアルコール、 p—メトキシベンジルアルコール等の炭素数 1 ~ 1 0のアルキルアルコール、炭素数 2〜 1 0のアルケニルアルコール、炭素数 7〜2 0のァラルキルアルコールなどが挙げられる。

前記のアルコール類は、反応溶媒を兼ねて使用することができる。前記アルコール類の使用量は、 N—保護シァノピロリジン類（4 ) に対して、通常は 0 . 2〜 5 0重量倍の範囲、好ましくは 2〜2 0重量倍の範囲である。

また、前記アルコール類以外の反応溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン、モノクロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；テトラヒドロフラン、メチル— t e r t —ブチルエーテル、 1， 4 一ジォキサン、 1 , 2—ジメトキェ夕ン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソプチルケトン等のケ卜ン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エヂル、酢酸ブチル等のェステル系溶媒； N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリジノン等のアミド系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、単独でも、 2種以上の混合物として用いてもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムや炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸付加塩；ナトリゥムメトキシドゃナトリゥムエトキシド等のアル力リ金属アルコラ一ト；水素化ナトリゥムゃ水素化力リゥム等の水素化アル力リ金属；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7 —ェンゃピリジン等の有機塩基等が挙げられる。

前記の塩基の使用量は、 N—保護シァノピロリジン類（4 ) に対して、通常は 0 . 5 ~ 1 0モル倍の範囲であり、好ましくは 1 ~ 5モル倍の範囲である。

N—保護シァノピロリジン類（4 ) からイミデート類（5 ) を得る際の反応温度は、通常は— 3 0〜3 0での範囲であり、好ましくは一 2 0〜 1 0での範囲である。上記反応で得られたイミデート類（5 ) を含む溶液は、酸性水と混合するなどの酸処理により N—保護プロリン類（6 ) に誘導することができる。

酸性水による処理は、例えば、イミデート類（5 ) を含む反応溶液中に酸性水を加える方法、酸性水中に上記反応溶液を加える方法、前記反応溶液と水とを混合させた後、酸性水を加える方法などが挙げられる。

上述した反応時にはイミデート類（5 ) の分解、 N—保護プロリン類（6 ) におけるエステル基の加水分解や N—保護プロリン類（6 ) における N—保護基の脱保護等の副反応が生じないようにするために、反応温度は、通常は一 2 0〜2 0での範囲、好ましくは一 1 0〜 1 0 ^の範囲で行うことが好ましい。また、上述した副反応や分解反応を抑えるために、上記の反応溶液と酸性水とを、滴下時の pHが中性を保つように併注してもよい。

上記の酸性水としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸やリン酸等の無機酸の水溶液、酢酸やクェン酸等の有機酸の水溶液等が挙げられる。

これらの酸の使用量は、 N—保護シァノピロリジン類（4) に対して、通常は 1〜20モル倍の範囲であり、好ましくは、イミデート類（5) を得る反応の際に使用した塩基を中和するのに要した酸の量に、 N—保護シァノピロリジン類（4) に対して 0. 5 ~ 2モル倍の酸を加えた量である。反応溶液中の N—保護プロリン類（6) は、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒を加えて、 N—保護プロリン類（6) を有機層に分配させることにより得ることができる。

分配の際に使用する水と分液可能な有機溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン、モノクロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；メチルー t e r t 一ブチルエーテル、 1， 2—ジメトキエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。

有機溶媒の使用量は、 N—保護シァノピロリジン類（4) に対して、通常は 1〜1 00重量倍の範囲、好ましくは 2〜20重量倍の範囲である。

得られた有機層は、さらに水洗浄、塩基性水洗浄や酸性水洗浄等を実施してもよい。このようにして得られた N—保護プロリン類（6) を含む溶液は、そのまま次工程に使用してもよいし、溶媒濃縮等により一旦単離してもよい。さらに力ラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法により精製されてもよい。

N—保護プロリン類（6) における R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R ⁶ は、 N—保護ピロリジノン類（2) において定義した R'、 R² 、 R³ 、 R ⁴ 、 R⁵ および R⁶ と同じ意味を表わす。

また、 R⁷ は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜 1 0のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数 7〜2 0のァラルキル基を表わす。 N—保護プロリン類（6) の具体例としては、 3— t e r t—ブトキシカルポニルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポン酸メチルェステル、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 2. 0 ] ヘプタン一 2—力ルボン酸メチルエステル、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 2—カルボン酸メチルエステル、 8— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 8—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 7—力ルボン酸メチルエステル、 3— t e r t—ブトキシカルポニル — 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポン酸メチルエステル、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジクロ口 — 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルボン酸メチルエステル、 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジフルオロー 3—ァザビシク口 [ 3. 1. 0 ] へキサン一 2—力ルボン酸メチルエステル、 3— t e r t— ブトキシカルポ二ルー 1一フエ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—カルボン酸メチルエステル、 4一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4 一ァザトリシクロ [5. 2. 1. 0² ■ ⁶ ] デカ— 3—力ルボン酸メチルエステル、 4一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4—ァザトリシクロ [ 5. 2. 2 . 0² · ⁶ ] ゥンデカー 3—力ルボン酸メチルエステル、 8— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 8—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 3—ェンー 7—力ルボン酸メチルエステル、 4一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4ーァザトリシクロ [5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカ一 8—ェン一 3—力ルボン酸メチルエステル、 4ー t e r t—ブトキシカルポニル— 4—ァザトリシクロ [5. 2. 2 . 0² · ⁶ ] ゥンデカー 8—ェンー 3—カルボン酸メチルエステル、 7— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 3， 3—ジメチルー 2, 4—ジォキサー 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—力ルボン酸メチルエステル、 7— t e r t一ブトキシカルポニル— 3—フエ二ルー 2， 4ージォキサ— 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—カルポン酸メチルエステル、 7— t e r t 一ブトキシカルポニル— 3, 3—ジメチルー 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ [ 3. 3. 0] オクタン— 6—カルボン酸メチルエステル、 4一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4ーァザ— 1 0—才キサトリシクロ [5. 2. 1. 0² - ⁶ ] デカー 3—力ルボン酸メチルエステル、 4— t e r t—ブトキシカルポニル一 4—ァザー 1 0—ォキサトリシクロ [ 5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカー 8—ェン一 3—カルボン酸メチルエステル、 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2 ーァザビシクロ [3, 1, 0] へキサン一 3—力ルボン酸メチルエステル、 2 一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 2—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン ― 3一力ルボン酸メチルエステル、 7— t e r t—ブトキシカルポニル— 7 - ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8—力ルボン酸メチルエステル、 2— t e r t—ブトキシカルポニル一 2—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク夕ー 7— ェン— 3—力ルボン酸メチルエステルや 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 3—カルボン酸メチルエステルなどの化合物が挙げられる。また、これらの化合物におけるメチルエステル基が、ェチルエステル基、 n 一プロピルエステル基、イソプロピルエステル基、 n—ブチルエステル基、 s e c—ブチルエステル基、イソブチルエステル基、 t e r t—ブチルエステル基、ァリルエステル基、ベンジルエステル基や p—メトキシベンジルエステル基に置換された化合物等も挙げられる。

さらに、前述した各化合物の光学活性体も挙げられる。 N—保護シァノピロリジン類（4) として光学活性体を用いた場合、得られる N—保護プロリン類 (6) は、通常、光学活性体である。次に本発明の D工程について説明する。

D工程は、 C工程で得られた N—保護プロリン類（6) を酸で処理して、 N 一保護プロリン類（6) における N—保護基を脱保護して、式（1) で示されるプロリン誘導体 [以下、プロリン誘導体（1) と略記することもある] を得る工程である。

脱保護反応方法としては、例えば、 N—保護プロリン類（6) を溶媒に溶解させた溶液中に酸又は酸を含む溶液を滴下する方法、 N—保護プロリン類（6 ) を溶媒に溶解させた溶液中に気体状態の酸を吹き込む方法、酸又は酸を含む溶液中に N _保護プロリン類（6 ) 含む溶液を滴下する方法等が挙げられる。上記の酸としては、例えば、塩化水素や臭化水素や硫酸等の無機酸類、またはメタンスルホン酸やトリフルォロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。

上述した酸の使用量は、 N—保護プロリン類（6 ) に対して、通常は 0 . 5 〜2 0モル倍の範囲であり、好ましくは 1〜 1 0モル倍の範囲である。脱保護反応は、通常は溶媒中で行われる。上記の溶媒としては、例えば、メ夕ノール、エタノール、 1 一プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノ一ル、 2—ブタノール、 2—メチルー 1—プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノール等のアルコール系溶媒；へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン、モノクロ口ベンゼン、ジクロロべンゼン等の芳香族系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルー t e r t —プチルェ —テル、 1， 4—ジォキサン、 1 , 2 —ジメトキエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エヂル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；並びに水等が挙げられる。これらの溶媒は、単独でも 2種以上の混合物として用いてもよいアルコール系溶媒及びエステル系溶媒を使用する場合、 N—保護プロリン類 ( 6 ) のエステル基とのエステル交換反応が起きないように、 N—保護プロリン類（6 ) 中のエステル基 R ⁷ に対応するアルコール系溶媒又はエステル系溶媒を使用することが好ましい。

例えば、 N—保護プロリン類（6 ) 中における R ⁷ がメチル基である化合物を製造する場合、対応するアルコール系溶媒としてメタノールを使用することが好ましい。また、 R ⁷ がェチル基である化合物を製造する場合は、対応するェステル系溶媒としては酢酸ェチルを使用することが好ましい。

上記の有機溶媒の使用量は、 N—保護プロリン類（6 ) に対して、通常は 0 . 5〜 1 0 0重量倍の範囲であり、好ましくは 1 ~ 2 0重量倍の範囲である。脱保護反応における反応温度は、通常は— 2 0〜 1 0 0での範囲であり、好ましくは 0〜 5 0での範囲である。かくしてプロリン誘導体（1 ) が得られるが、上記脱保護反応終了後には、通常、プロリン誘導体（1 ) は反応で使用した酸の付加塩として存在しており、反応溶液を濃縮乾固させることでプロリン誘導体（1 ) の酸付加塩を取り出すことができる。

また、反応終了後にプロリン誘導体（1 ) の酸付加塩が固体として析出している場合には、濾過等の方法により、 '目的物であるプロリン誘導体（1 ) の酸付加塩を単離することができる。さらにプロリン誘導体（1 ) の酸付加塩の析出量が少ない場合には、プロリン誘導体（1 ) の酸付加塩に対して貧溶媒を加えることにより、その析出量を増加させることもできる。また、プロリン誘導体（1 ) の酸付加塩が析出していない場合も、貧溶媒を加えることによって、プロリン誘導体（1 ) の酸付加塩を結晶化させることができ、固体として取り出すことができる。

また、脱保護反応終了後の反応溶液を冷却することにより、プロリン誘導体 ( 1 ) の酸付加塩を結晶化させてもよく、プロリン誘導体（1 ) の酸付加塩の析出量を増加させることもできる。上記の貧溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン、モノクロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；テトラヒドロフラン、メチル— t e r t —ブチルエーテル、 1 , 4一ジォキサン、 1， 2 —ジメ卜キエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等の有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、単独でも 2種以上の混合物として用いてもよい。

上述した有機溶媒の使用量は、 N—保護プロリン類（6 ) に対して、通常は 0〜2 0 0重量倍の範囲、好ましくは 1 ~ 5 0重量倍の範囲である。得られたプロリン誘導体（1 ) の酸付加塩は、さらに再結晶等の方法で精製してもよい。遊離のプロリン誘導体（1 ) は、例えば、上記操作で得られたプロリン誘導体（1 ) の酸付加塩の固体を水および水と分液可能な有機溶媒と混合し、塩基を用いて付加塩を形成している酸を中和することにより、有機溶媒中に遊離のプロリン誘導体（1 ) を抽出することができる。また、脱保護反応後に得られる反応溶液に使用した酸を中和するための塩基と水、.および必要に応じて水と分液可能な有機溶媒を加えて抽出することによつても、有機溶媒中に遊離のプ口リン誘導体（1 ) を得ることができる。

有機溶媒による抽出操作は繰り返し行ってもよい。また、無機塩等を添加して抽出効率を高くすることもできる。

水と分液可能な有機溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン、モノクロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；メチル— t e r t —ブチルエーテル、 1 , 2 —ジメトキエタン等のェ一テル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；リン酸三ナトリゥム、リン酸三カリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等の無機塩基；トリエヂルァミン、ピリジンゃピペリジン等の有機塩基；アンモニア等が挙げられる。

抽出効率を高くするために添加する無機塩は、特に限定されるものではなく、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。

得られた有機層は、遊離のプロリン誘導体（1 ) を含んでおり、さらに有機溶媒を濃縮するなどの方法で目的とする遊離のプロリン誘導体（1 ) を単離することができる。遊離のプロリン誘導体（1 ) は、脱水反応を起こして、例えば、ジケトビペラジンのごとき 2量化物等を形成することがあるので、有機溶媒の濃縮はできる限り低温、通常、一 1 0で〜 4 O 程度で行うことが好ましい。有機溶媒の濃縮等により得られた遊離のプロリン誘導体（1) は、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法で精製されていてもよい。また、本発明の製造方法は、上記した A工程、 B工程及び以下の E工程の 3 工程を含む方法でもある。

本発明の E工程について説明する。

E工程は、 A工程および B工程を経て得られる式（4) で示される N—保護シァノピロリジン類にアルコール類と酸を反応させて、式（1) で示されるプロリン誘導体もしくはこれらの酸付加塩を製造する工程である。

E工程は、 D工程における原料化合物の N—保護プロリン類（6) の代りに N—保護シァノピロリジン類（4) を使用する以外は、 D工程と同様に実施することができる。用いられるアルコール類、酸としては、前記と同じものが挙げられる。プロリン誘導体（1) において、 R'、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は N—保護ピロリジノン類（2) において定義した R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ と同じ意味を表わす。

また、 R⁷ は N—保護プロリン類（6) において定義した R⁷ と同じ意味を表わす。

プロリン誘導体（1) としては、例えば、 3ーァザビシクロ [3 . 1. 0] へキサン— 2—カルボン酸メチルエステル、 3ーァザビシク口 [3 . 2. 0] ヘプタン一 2—力ルボン酸メチルエステル、 3 —ァザビシクロ [3 . 3. 0] オクタン一 2—力ルボン酸メチルエステル、 8 —ァザゼシクロ [4 . 3. 03 ノナン一 7—力ルボン酸メチルエステル、 6 ， 6一ジメチルー 3一ァザビシク口 [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルボン酸メチルエステル、 6, 6—ジクロロー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン一 2—カルボン酸メチルエステル、 6, 6—ジフルオロー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルボン酸メチルエステル、 1一フエ二ルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—カルボン酸メチルエステル、 4一ァザトリシクロ [5. 2. 1. 0² · ⁶ ] デカ— 3—カルボン酸メチルエステル、 4一ァザトリシクロ [5.

2. 2. 0² - ⁶ ] ゥンデ力— 3—力ルボン酸メチルエステル、 8—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 3—ェン— 7—力ルボン酸メチルエステル、 4— ァザトリシクロ [5. 2. 1. 0² ■ ⁶ ] デカ一 8—ェンー 3—力ルボン酸メチルエステル、 4一ァザトリシクロ [5. 2. 2. 0² · ⁶ ] ゥンデカー 8— ェンー 3—カルボン酸メチルエステル、 3， 3—ジメチルー 2， 4ージォキサ一 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 6—力ルボン酸メチルエステル、 3—フエニル一 2, 4—ジォキサー 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク夕ン— 6—カルボン酸メチルエステル、 3, 3—ジメチルー 2—ォキサ— 7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン— 6—カルボン酸メチルエステル、 4—ァザ一 1 0—才キサトリシクロ [5. 2. 1. 0² ■ ⁶ ] デカ— 3—力ルボン酸メチルエステル、 4ーァザ一 10—才キサトリシクロ [5. 2. 1. 0² ■ ⁶ ] デカ— 8—ェン一 3—力ルボン酸メチルエステル、 2—ァザビシクロ [3, 1， 0] へキサン一 3—カルボン酸メチルエステル、 2—ァザビシクロ [3. 3. 0 ] オクタン一 3—カルボン酸メチルエステル、 7—ァザビシクロ [4.

3. 0] ノナン一 8—カルボン酸メチルエステル、 2—ァザビシクロ [3. 3 . 0] ォク夕一 7—ェン一 3—カルボン酸メチルエステル、 2—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン— 3—力ルボン酸メチルエステル等が挙げられる。また、上記のメチルエステルがェチルエステル、 n—プロピルエステル、ィソプロピルエステル、 n—ブチルエステル、 s e c—ブチルエステル、イソブチルエステル、 t e r t—ブチルエステル、ァリルエステル、ベンジルエステル又は P—メトキシベンジルエステルで置換された化合物等が挙げられる。さらに、上述したプロリン誘導体（1) に塩化水素、臭化水素や硫酸等の無機酸が付加した酸付加塩、並びに、メタンスルホン酸やトリフルォロ酢酸等の有機酸が付加してなる酸付加塩も例示される。

さらには、上述したプロリン誘導体（1) 又はその酸付加塩の光学活性体も挙げられる。 N—保護プロリン類（6) として光学活性体を用いた場合、得られるプロリン誘導体（1) 又はその酸付加塩は、通常、光学活性体である。本発明によれば、対応するピロリジノン類から、プロリン誘導体（1) 又はその酸付加塩を、簡便に工業的に有利に製造することが可能となる。

本発明で得られるプロリン誘導体（1) 又はその酸付加塩は、化学原料や医農薬中間体として有用であり、例えば、抗 C型肝炎薬（HCV薬）の一種である下記化合物（W02004/ 1 1 3295参照）の製造中間体として好適に使用し得る。

実施例

以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されるものではないことは言うまでもない。実施例 1

( 1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールの合成例

(1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン一 2—オン 2 5. 0 g (1 1 1 mm o 1 ) とテトラヒドロフラン 25 gを混合して、 ― 1 0でに冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（lmo l / 1 ) 1 05 gを 3時間かけて一 10でで滴下した。滴下終了後に同温度で 1時間撹拌した後、反応液を 20でまで昇温した。昇温後、 2 %水酸化ナトリウム水溶液 22 gを滴下した後、 25でで撹拌した。析出した結晶を濾過後、濾液を得た。

次に、得られた濾上物をテトラヒドロフラン 80 gで洗浄して洗浄液を得た。上記の濾液と洗浄液とを混合して得た溶液を、 2 %水酸化ナトリゥム水溶液 2, 2 gで 3回洗浄した。なお、この洗浄は、攪拌下の混合と静置下の分液を含む。得られた有機層を 1 5 %食塩水 22 gで 2回洗浄した。洗浄後に得られた有機層を減圧条件下に濃縮した後、得られた濃縮残分にトルエン 75 gと水 2 5 gを加えて混合後、分液した。

得られた有機層を減圧下に濃縮して溶媒を留去後、（1 R， 5 S) - 3 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1 . 0] へキサン一 2—オール 24. 1 g (1 06 mmo 1 ) を含む溶液 2 5. 0 gを得た。

( 1 R, 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オンに対する収率は、 95. 5%であった。

3 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 6 , 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールの定量は、高速液体クロマトグラフィーにより求めた。カラムは、アジレント社製の Z ORB AX SB-P h e n y 1、 4. βπιηι X 250mm, 5 mを使用した。

( 1 R, 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6 , 6—ジメチル—

3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オールの¹ H— NMR (DM SO- d 6) の測定結果を、下記に示す。

6 = 5. 22 -4. 99m ( 1 H) , 3. 43 d d ( 1 H) , 3. 24 d d ( 1 H) , 1. 38 s (9H) , 1. 47〜： 1. 1 3m (2H) ， 0. 96 s ( 3 H) , 0. 82 s ( 3 H) 実施例 2

3 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールの合成例

3— t e r t—ブトキシカルポニル一 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オン 1 1. 0 g (49 mmo 1 ) とテトラヒド口フラン 1 96 gを混合して、一 20でに冷却した後、水素化ホウ素トリェチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（Imo l Z l ) 59m lを一 20でで滴下した。滴下終了後、同温度で 2時間撹拌した後、 7 %炭酸水素ナトリウム水溶液 142 gを加えて、 0でまで昇温した。昇温後、 30 %過酸化水素水 1 3 gを滴下した。 Ot:で 30分撹拌した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。溶媒留去後に得られた残渣に、水 1 00m 1 とメチルー t e r t—プチルェ一テル 1 00m 1を加えて混合後、分液した。さらに分液後に得られた水層を、メチルー t e r t—ブチルエーテル 1 00m lを用いて 2回抽出分液操作を行つた。得られた有機層を合せて得た溶液に硫酸ナトリウムを加えて混合した後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して溶媒を留去後、白色固体状の 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシク口 [3. 1. 0] へキサン— 2—オール 1 1. 0 gを得た。 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オンに対する 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オールの収率は、収率 9 8. 5 %であった。

3 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6, 6ージメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールの¹ H— NMR (DMS 0- d 6) による測定結果を下記に示す。

5 = 5. 48〜 5. 45m ( 1 H) , 3. 42 d d (1 H) ， 3. 24 d ( 1 H) , 1. 49 ~ 1. 44m ( 1 H) , 1. 40 s (9H) ， 1. 3 1〜 1 . 26m ( 1 H) , 1. 1 7 s (3H) , 0. 98 s (3 H) 実施例 3

3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オールの合成例

3 - t e r t一ブトキシカルポニル— 6, 6一ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オン 0. 50 g (2. 2mmo 1 ) とテトラヒドロフラン 12. 5m lを混合して、 — 78でに冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（Imo l Z l ) 3. 3m lを、 — 70で以下を保つようにして 1時間かけて滴下した。

滴下終了後、同温度で 1. 5時間撹拌した後、水 8. 7m lを加えて、 25でに昇温した。さらに水 5m 1 とメチルー t e r t—ブチルエーテル 1 0m 1を加えた後、析出した固体を濾過により除去した。得られた濾液を分液し、メチル— t e r t—プチルェ一テル 1 0m lを用いて水層を、再度抽出して分液した。得られた有機層をすベて合せて混合し、硫酸マグネシウムを加えて混合した後、固体を濾過により除去した。得られた濾液を減圧下に濃縮して溶媒を留去した後、白色固体状の 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールの 0. 48 gを得た。 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシク口 [3. 1. 0] へキサン一 2—オンに対する収率は、 94. 4%であった。実施例 4

3 - t e r t一ブトキシカルポニル— 6， 6ージメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン一 2—オールの合成例

3 - t e r t—ブトキシカルポニル一 6， 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オン 0. 20 g (0. 89mmo 1 ) とメタノ —ル 1 0m lを混合して、一 1 0¾ に冷却した後、水素化ホウ素リチウム 0. 072 g (3. 3mmo 1 ) とテトラヒドロフラン 1 5 m 1からなる溶液を 2 回に分けて— 1 0でで滴下した。同温度にて 1 7時間撹拌した後、水 2 gを加えて、 25 :に昇温した。さらに水 1 5m l とメチル一 t e r t—ブチルェ一テル 30m 1を加えて混合、分液した。得られた有機層に硫酸マグネシウムを加えて混合後、固体を濾過により除去し、 3— t e r t—ブトキシカルポニル — 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オール 0. 1 6 gを含む溶液を、 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン— 2—オンに対する収率 80 . 1 %で得た。実施例 5

3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オールの合成例

3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシク口 [3. 1. 0] へキサン一 2—オン 0. 50 g (2. 2 mmo 1 ) とテトラヒドロフラン 5m 1からなる溶液を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒド口フラン溶液（ 1 mo 1 / 1 ) の 2. 2 m 1に一 1 0でで 1時間かけて滴下し、 — 1 0でで 1. 5時間撹拌した。この溶液に水 0. 1 3 gを加え、さらに 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 0. 32. gを加えた後、 2 5でに昇温した。さらに水 5m 1 とメチルー t e r t—プチルエーテル 1 0m 1を加えた後、析出した固体を濾過により除去した。得られた濾液を分液し、有機層に硫酸マグネシゥムを加えて混合した後、固体を濾過することにより除去し、 3— t e r t— ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—才一ル 0. 38 gを含む溶液を、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—ォンに対する収率 77. 5%で得た。実施例 6

(1 R， 2 S， 5 S) 一 3 - t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルの合成例

三フッ化ホウ素 'ジェチルエーテル錯体 1. 97 gとトルエン 6. 2m lを混合して、 — 60でに冷却した。これに実施例 1と同様の方法で得られた（1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザピシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—オール 1. 45 g ( 6. 4mmo 1 ) を含むトルエン溶液 5. 8 gとシアン化トリメチルシリル 1. 37 gとトルェン 2. 5m 1 とを混合した溶液を、 — 60〜一 55T:で 3時間かけて滴下した。滴下終了後、一 60〜一 55でで撹拌した後、 8 %炭酸水素ナトリウム水溶液 35 gを加えて、 25でに昇温後、分液した。水層はトルエン 1 Om 1を用いて、再度、抽出分液操作を行った。得られた有機層を合せて混合して、これに硫酸マグネシウムを加えて混合した後、固体を濾過により除去した。得られた溶液は、一部減圧濃縮により溶媒を留去して、（1 R， 2 S, 5 S) - 3 — t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3 . 1. .0 ] へキサン一 2—力ルポ二トリル 1. 35 g (5. 7 mmo 1 ) を含む溶液 6. 68 gを得た。

(1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オールに対する収率は、 89 . 3%であった。

3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6, 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリルの定量は、ガスクロマトグラフィ一により求めた [カラムは、 J &J社製の DB— 1、 0. 25mm X 30 m, 0. 25 m] 。

(1 R， 2 S， 5 S) - 3 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルの融点は、 45〜46でであった。また、（1 R， 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルの¹ H— NMR (DMS 0- d 6) データを下記に示す。

a = 5. 22 -4. 99m ( 1 H) , 3. 43 d d (1 H) ， 3. 24 d d (1 H) ， 1. 47〜： 1. 1 3m (2H) ， 1. 38 s (9H) ， 0. 96 s (3H) ， 0. 82 s (3 H) 実施例 7

(1 R, 5 S) - 3 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリルの合成例

三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体とトルエンを混合して一 4 O に冷却し、この混合液中に、（1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル — 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールとシアン化トリメチルシリルとからなるトルエン溶液を、一 45〜― 40でで 7時間かけて滴下した以外は実施例 6と同様にして、（1 R, 2 S, 5 S) 一 3 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 6, 6ージメチル一 3—ァザビシク口 [ 3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル 1. 34 g ( 5. 7mmo 1 ) を含む溶液 7. 0 1 gを得た。

( 1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールに対する収率は、 88 . 6 %であった。実施例 8

(1 R, 2 S, 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチル— 3—ァザピシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルの合成例三フッ化ホウ素 'ジェチルエーテル錯体とトルエンを混合して— 25"Cに冷却し、（1 R, 5 S) _ 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—オールとシアン化トリメチルシリルとからなるトルエン溶液を— 25〜一 2 O :で 3時間かけて滴下した以外は実施例 6と同様にして、（1 R， 2 S, 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリル 1. 1 2 g (4. 7mmo 1 ) を含む溶液 6. 66 g を、（1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン一 2—オールに対する収率 73. 9 %で得た。実施例 9

( 1 R, 2 S , 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6 , 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルの合成例三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 0. 8 1 gとメチルー t e r t—ブチルエーテル 1 1. 6m lを混合して、一 40でに冷却した。この液中に、実施例 1と同様の方法で得られた（1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニルー 6, 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2— オール 60 g (2. 6 mmo 1 ) を含むトルエン溶液 2. 40 gとシアン化卜リメチルシリル 0. 53 gとメチルー t e r t—ブチルエーテル 4. 6 m 1 とを混合した液を一 45〜― 35 "Cで 3時間かけて滴下した。滴下終了後、 —45〜― 35でで 4時間撹拌した後、 8 %炭酸水素ナトリウム水溶液 1 6 g を加えて、 25でに昇温後、分液した。分液により得られた水層は、メチルー t e r t一ブチルエーテル 1 0m lを用いて再度抽出分液操作を行った。得られた有機層を合せ、これに硫酸マグネシウムを加えて混合した後、固体を濾過により除去した。得られた溶液は減圧下に濃縮して溶媒の一部を留去後、（1 R, 2 S, 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6， 6一ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリル 0. 49 g ( 2. 1 mmo 1 ) を含む溶液 6. 06 gを、（1 R, 5 S) ― 3— t e r t— ブトキシカルポニル— 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールに対する収率 79. 2 %で得た。実施例 10

(1 R， 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルの合成例反応に用いたメチルー t e r t—ブチルエーテルを 1—クロロブタンに変更した以外は実施例 9と同様にして、（1 R， 2 S， 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル 0. 47 g (2. Ommo l ) を含む溶液 6. 04 gを、（1 R， 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールに対する収率 77 . 7 %で得た。実施例 1 1

( 1 R, 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリルの合成例

反応に用いたメチルー t e r t—ブチルエーテルを n—ヘプタンに変更した以外は実施例 9と同様にして、（1 R， 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル 0. 38 g (1. 6mmo 1 ) を含む溶液 6. 00 gを得た。（1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オールに対する収率は、 6 1. 5 %であった。実施例 12

3— t e r t—ブトキシカルボニル— 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルボ二トリルの合成例

実施例 3と同様の方法で得られた 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オール 0. 2 0 g (0. 88mmo 1 ) とシアン化トリメチルシリル 0. 1 9 gとメチル一 t e r t一ブチルエーテル 14m l とを混合した液を一 78でに冷却して、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 0. 2 7 gを一 78〜一 68でで滴下した。同温度で 3時間保温した後、一 40でに昇温して同温度で 4時間保温した。これに 7 %炭酸水素ナトリウム水溶液 5. 3 gを加えて、 25でに昇温後、分液した。水層からメチルー t e r t—ブチルエーテル 1 0m lを用いてさらに 2回抽出分液操作を行った。得られた有機層をすベて混合して、これに硫酸ナ.トリウムを加えて混合した後に、固体を濾過により除去した。得られた溶液を一部、減圧下に濃縮することにより溶媒を留去して、 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル 0. 1 7 g (0. 73 mmo 1 ) を含む溶液 0. 20 g を得た。

3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6一ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン一 2—オールに対する収率は、 83. 2 %であった。

3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシケロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルの¹ H— NMR (CD C 1₃ ) の結果を以下に示す。

5 = 4. 4 1〜 4. 30 d ( 1 H) , 3. 63〜 3. 54m ( 1 H) , 3. 49〜3. 36m ( 1 H) , 1. 76〜： I. 42m (2H) ， 1. 49 s (9 H) , 1. 1 0 s (3 Η) , 0. 9 1 s (3 Η) 実施例 1 3

3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリルの合成例

Hフッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 0. 27 gとメチル— t e r t—ブチルェ一テル 1 0m 1を混合して、 — 40でに調整した。この混合液中にシァン化トリメチルシリル 0. 1 8 gを加えた後、実施例 3と同様の方法で得た 3 一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3 . 1. 0] へキサン— 2—オール 0. 20 g ( 0. 88mmo 1 ) を含むトルェン溶液 0. 7 7 gとメチルー t e r t—ブチルェ一テル 4m 1とを混合した液を、一 45〜一 35でで滴下した。同温度で 3時間保温した後、 7 %炭酸水素ナトリウム水溶液 5. 3 gを加えて、 25でに昇温後、分液した。水層はメチルー t e r t—ブチルエーテル 2 Om 1を用いて再度、抽出分液操作を行つた。得られた有機層を全て混合後、硫酸マグネシウムを加えて混合した後に固体を濾過により除去した。得られた溶液の一部を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3— ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル 0. 14 g (0. 64mmo 1 ) を含む溶液 2. 03 gを得た。

3 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン一 2—オールに対する収率は、 72. 3 %であった。実施例 14

3— t e r t—ブトキシカルポニル一 6， 6ージメチル— 3—ァザピシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルの合成例

実施例 3と同様の方法で得た 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 6, 6 - ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—オール 0. 20 g (0. 88mmo 1 ) とメチルー t e r t—プチルェ一テル 1 2 m 1とを混合した液を、一 78でに冷却した。

この混合液中に三フッ化ホウ素 .ジェチルエーテル錯体 0. 27 gを加えた後、シアン化卜リメチルシリル 0. 18 gとメチル— t e r t—ブチルエーテル 2m 1とからなる溶液を— 80〜― 70でで滴下した。同温度で 4時間撹拌した後、 7 %炭酸水素ナトリウム水溶液 5. 3 gを加えて、 25でに昇温後、分液した。水層はメチルー t e r t—ブチルエーテル 1 0m lを用いて、再度、抽出分液操作を行った。得られた有機層の全てを混合後、硫酸ナトリウムを加えて混合した。次いで、固体を濾過により除去した。得られた溶液の一部を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去した後、 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリル 0. 1 0 g (0. 52mmo 1 ) を含む溶液 2. 1 7 gを得た。

3 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6 , 6一ジメチルー 3—ァザビシク口 [3. 1. 0] へキサン— 2—オールに対する収率は、 59. 6 %であった。実施例 1 5

( 1 R, 2 S， 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザピシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリルの合成例 - 三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体 1. 97 gとトルエン 7. 5 gを混合して、一 40でに冷却した。この冷却液中に、実施例 1と同様の方法で得た (1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6 , 6—ジメチル— 3 ーァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—オール 1. 50 g (6. 6mm o 1 ) を含むトルエン溶液 6. 0 gとシアン化トリメチルシリル 1. 37 gとトルエン 2. 5m 1 とを混合した溶液を、一 40でで 7時間かけて滴下した後、同温度で 1時間保温した。得られた溶液を、 0〜 1 0 に冷却した水 7. 5 g中に 0〜1 0でで滴下し、次いで 40 %水酸ナトリウム水溶液 3. 5 gを加え、さらに 8%次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えた後、室温で 1時間攪拌した。遊離シアンを検出するテストキット（共立理化学研究所型式 WAK-CN)を用いて溶液中の残存シアンを測定したところ、残存シアンは検出されなかった攪拌後の溶液中に硫酸を加えて pH 7〜8に調整した後、分液した。得られた有機層を水 7. 5 gで洗浄して、（1 R， 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル 1. 34 g (5. 7 mmo 1 ) を含む溶液 20. 5 gを得た。

( 1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オールに対する収率は、 85 . 7%であった。実施例 1 6

メチル（1 R, 2 S , 5 S) ー 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 6 , 6—ジメチルー 3—ァザピシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポイミデートおよび（1 R， 2 S , 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポン酸メチルの合成例

実施例 9と同様の方法で得られた（1 R, 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル 36. 5 g ( 1 54 mmo 1 ) を含む溶液 56. 0 gとメタノール 349 gと炭酸カリウム 53. 4 gを混合後、 0でに冷却して 0でで 9時間撹拌した。

メチル（1 R, 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン一 2—力ルポイミデ —ト 40. 0 g (149 mm o 1 ) を含む溶液を得た。

(1 R， 2 S， 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニル一 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリルに対する収率は、 96. 5 %であった。

上述したメチル（1 R， 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ル一 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルポイミデート 40. 0 g ( 149mmo 1 ) を含む溶液中に、 0でで 7 %塩酸 49 1 gを 1時間かけて滴下後、 0でで 8時間撹拌後、減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、メチルー t e r t—ブチルエーテル 1 82 gを加えて分液した。水層はメチルー t e r t—ブチルエーテル 1 82 gを用いて、再度、抽出分液操作を行った。得られた有機層のすべてを混合後、水 109 gを加えて混合し、分液した。得られた有機層を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、さらにトルエン 1 09 gを加えた後に、減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、（1 R, 2 S, 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6 ， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—カルボン酸メチル 40. 6 g ( 1 5 1 mo 1 ) を含む溶液 75. 0 gを得た。

(1 R, 2 S, 5 S) - 3 - t e r t一ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリルに対する収率は、 97. 3 %であった。実施例 1 7

3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルボン酸ェチルの合成例

3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン一 2—力ルポ二トリル 1. 00 g (4. 2 mmo 1 ) を含む溶液 1. 35 gと、エタノール 2 5m 1 と、炭酸力リウム 1. 46 gとを、 20〜 30でで 70時間撹拌した後、 20〜30でで 7 %塩酸 13. 5 g を滴下後、 3時間撹拌した。減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、メチルー t e r t一ブチルエーテル 1 0m l と水 1 0m lを加えて混合後、分液した。次に、メチルー t e r t—プチルェ一テル 1 0m lにより水層を抽出、分液する操作を 2回繰り返した。得られた有機層をすベて混合後、この有機層中に硫酸ナトリウムを加えて混合後、固体を濾過することにより除去した。得られた溶液を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、 3— t e r t—ブトキシカルポニル一 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルボン酸ェチルを 1. 38 g含む溶液を得た。この溶液中には、原料化合物である 3 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6ージメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルボ二トリルの約 1 0 %が残存していた。

得られた溶液中に、再度、エタノール 2 5m 1 と炭酸カリウム 1. 46 gを加えて、 20〜30でで 1 7時間撹拌した後、 20〜3ひでで 7 %塩酸 1 3. 5 gを滴下後、 2時間撹拌した。減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、メチルー t e r t—ブチルエーテル 1 0m l と水 1 0m lを加えて混合後、分液した。さらに、メチル— t e r t—プチルエーテル 1 0m lを用いて、水層の抽出分液操作を 2回行った。得られた有機層を全て混合後、この有機層中に硫酸ナトリウムを加えて混合した。次いで、固体を濾過後、得られた濾液を、減圧下に濃縮して溶媒を留去した。留去後、 1. 1 8 g (4. 2mmo l ) の 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン— 2—カルボン酸ェチルを含む溶液 1. 34 gを得た。

3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6一ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン一 2—カルボン酸ェチルエステルの 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリルに対する収率は、 98. 6 %であった。実施例 1 8

メチル（1 R, 2 S , 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6 —ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン— 2—力ルポイミデ一卜の合成例

実施例 9と同様の方法で得た

( 1 R, 2 S, 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリル 1. 0 0 g (4. 2 3mmo 1 ) を含む溶液 1. 4 2 gとメタノール 5. 0 gと炭酸力リウム 1. 4 7 gを混合して、 0でに冷却し、 0でで 2 0時間攪拌した。この溶液に 0でで水 5. 0 gとトルエン 5. 0 gを加えて分液操作を行った。水層はトルエン 2. 5 gを用いて再度抽出分液操作を行った。得られた有機層すベてを混合して、減圧濃縮により溶媒を留去し、（1 R， 2 S , 5 S) - 3 - t e r t —ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [ 3. 1 . 0 ] へキサン— 2—カルボイミデート 1. 0 6 g (3. 9 5mo 1 ) を含む油状物質 1. 1 5 gを得た。メチル（1 R， 2 S, 5 S) — 3— t e r t —ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポイミデートの（1 R， 2 S , 5 S) — 3— t e r t —ブトキシカルポ二ルー 6 , 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン - 2—力ルポ二トリルに対する収率は 9 3. 4 %であった。

メチル（1 R， 2 S， 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6 —ジメチル— 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン— 2—カルボイミデ一卜の¹ H— NMR (CD C 1 3 ) の結果を以下に示す。

6 = 4. 1 4〜 4. O l d ( 1 H) , 3. 8 1 s ( 3 H) ， 3. 6 4- 3. 4 3m (2 H) , 1. 5 1 - 1. 2 8m ( 2 H) , 1. 3 9 ( 9 H) ， 1. 0 3 s ( 3 H) ， 0. 9 3 s ( 3 H) 実施例 1 9

( 1 R， 2 S, 5 S) — 6 , 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン— 2—力ルポン酸メチル塩酸塩の合成例

メタノール 6. 8 2 k gに塩化水素ガス 1. 8 0 k gを溶解させた溶液に、実施例 1 6と同様の方法で得た（1 R， 2 S， 5 S) — 3— t e r t —ブトキシカルボニル— 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン一 2—力ルボン酸メチル 6. 6 8 k g (2 4. 8 m o 1 ) を含むトルエン溶液 9. 1 3 k gを 3時間かけて 2 5 ~ 3 0でで滴下し、トルエン 4. 2 k gを加えて、 2 5〜3 0でで 4時間撹拌した。メチルー t e r t —ブチルエーテル 2 8. 0 k gを加え、（1 R， 2 S , 5 S) 一 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン一 2—力ルボン酸メチル塩酸塩の種晶を 3 0 : で加えた。続いてメチル— t e r t —ブチルエーテル 7 8. 7 k gを 2時間かけて滴下した後、一 5 :まで 1 1時間かけて冷却し、 — 5でで 3時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、メチル— t e r t —ブチルエーテル 1 3. 3 k gを用いて 3回洗诤を行った。得られた結晶 4. 9 4 k gを減圧乾燥後、（1 R, 2 S, 5 S) — 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン一 2—カルボン酸メチル塩酸塩を含む結晶を 4. 4 7 k g (2 1. 7 m o 1 ) 得た。

( 1 R, 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサン一 2—力ルボン酸メチルに対する（1 R, 2 S, 5 S) — 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—カルボン酸メチル塩酸塩の収率は、 9 1. 0 %であった次に、得られた結晶 79. 6 g [ (1 R, 2 S， 5 S) — 6, 6—ジメチル — 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルボン酸メチル塩酸塩 7 2. 0 gを含む] と 2—プロパノール 274 gを混合して、 45〜50·Όに昇温して結晶を溶解した。この溶液に（1 R, 2 S, 5 S) - 6, 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 2—カルボン酸メチル塩酸塩の種晶を 38でで加えた。 38でで 30分撹拌後、一 5でまで 9時間かけて冷却した。一 5=0で 1時間撹拌後、メチル— t e r t—ブチルエーテル 274 g を 3時間かけて滴下し、さらに一 5 で保温した。析出した結晶を濾過後、 2 一プロパノール 36 gとメチルー t e r t—ブチルエーテル 36 gからなる溶液で 2回洗浄を行い、さらにメチルー t e r t—ブチルエーテル 72 gを用いて洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥後、（1 R, 2 S, 5 S) — 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—カルボン酸メチル塩酸塩の結晶 64. 2 gを、再結晶操作時の収率 89. 2 %で得た。

また、（1 R, 2 S , 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6 , 6 —ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルボン酸メチルからの通産収率は、 8 1. 2%であった。実施例 20

( 1 R, 2 S, 5 S) — 6， 6—ジメチル一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン一 2—力ルボン酸メチル塩酸塩の合成例

塩化水素を 20重量％含むメタノール溶液 1 73 g中に、 20 で、実施例 1 6と同様の方法で得られた（1 R, 2 S, 5 S) 一 3— t e r t—ブトキシ力ルポニル一 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルボン酸メチル 86. 3 g (32 1 mmo 1 ) を含むトルエン溶液 1 5 2 gとトルエン 1 2. 0 gとを混合した溶液を滴下した。トルエン 8. 6 gを加えて 2 O で 5時間撹拌した。この溶液にメチル— t e r t—プチルェ一テル 1 036 gを加えた後、（1 R, 2 S, 5 S) — 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルボン酸メチル塩酸塩の種晶を加え、さらにメチルー t e r t—ブチルエーテル 690 gを 1時間かけて滴下した。得られた混合液を 0でまで 2時間かけて冷却した。 0でで 2時間撹拌後、析出した結晶を濾過後、メチル— t e r t—ブチルエーテル 2 1 0 gを用いて洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、（1 R, 2 S, 5 S) — 6, 6 - ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルボン酸メチル塩酸塩の結晶 53. 8 gを得た。

( 1 R, 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルボン酸メチルに対する（1 R, 2 S, 5 S) 一 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—カルボン酸メチル塩酸塩の収率は、 8 1. 6 %であった。実施例 2 1

6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポン酸メチル塩酸塩の合成例

3— t e r t—ブトキシカルポニル— 6 , 6一ジメチルー 3—ァザビシク口 [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルボン酸メチル 0. 32 g (1. 2mmo 1 ) と、塩化水素を 1 5重量％含む酢酸ェチル溶液 1. 1 6 gとを 25でで混合後、 25でで保温した。

3 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6ージメチル一 3—ァザビシク口 [3. 1. 0 ] へキサン一 2—力ルボン酸メチルの消失を確認した後、反応液を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去した。得られた濃縮残分にトルエン 0. 32 gとメタノール 0. 5m lを加え、 40 "Cに昇温して析出していた結晶を溶解した。得られた溶液中にメチル— t e r t—ブチルエーテル 1. 6m 1を滴下した。析出した結晶を含むスラリーを 0でまで冷却した。スラリー液を濾過して得た結晶を、メチルー t e r t—プチルェ一テルを用いて洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—カルボン酸メチル塩酸塩 0. l l g (0. 53mm o 1 ) を得た。

6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポン酸メチル塩酸塩の収率は、 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルボン酸メチルに対して、 44. 9 %であった。実施例 22

( 1 R, 2 S, 5 S) — 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0

] へキサン— 2—カルボン酸メチル塩酸塩の合成例

(1 R, 2 S, 5 S) - 3 - t e r t一ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチル— 3—ァザピシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリル 1. 0 0 g ( 4. 23mmo 1 ) と、塩化水素を 20重量％含むメタノール溶液 7. 00 gとを、 20で〜 3 Ot:で混合後、同温度で保温した。原料化合物の消失を確認した後、反応液を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去して、（1 R ， 2 S, 5 S) - 6, 6一ジメチルー 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0 ] へキサンー 2—カルボン酸メチル塩酸塩 0. 55 g (2. 67mmo 1 ) を含む油状物質 1. 06 gを得た。

( 1 R, 2 S, 5 S) - 3 - t e r t一ブトキシカルポニル— 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポ二トリルに対する（1 R, 2 S, 5 S) — 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0 ] へキサン— 2—カルボン酸メチル塩酸塩の収率は、 63. 1 %であった。産業上の利用可能性

本発明の製造法で得られるプロリン誘導体は、化学原料や医農薬中間体として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記 A〜Dの 4工程を含む、下記式（1) で示されるプロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。

[式中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ のうち任意の 2つが結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成しており、かかるポリチレン基を構成する 1つまたは互いに隣接しない 2つのメチレン基が酸素原子に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する 1つまたは 2つのエチレン基がビニレン基に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する互いに隣接しない 2つのメチレン基同士が、酸素原子、メチレン基、エチレン基またはビニレン基を介して結合していてもよく、

上記ポリメチレン基を構成しない R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1~1 0のアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2~1 0のァルケ二ル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜20のァリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、 — OR_a基、又は一 SR_b基を表わし、 R_aおよび R_b は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数 2〜1 0のアルキルカルポニル基、炭素数 7〜20のァリールカルボニル基、炭素数 7〜20のァラルキル基、炭素数 2~ 1 0のアルコキシアルキル基、炭素数 3〜 1 0のトリアルキルシリル基、炭素数 1〜 1 0のアルキル基、炭素数 6~20のァリール基を表し、

(A工程）

下記式（2) で示される N—保護ピロリジノン類に還元剤を反応させて、下記式（3) で示される N—保護ピロリジノール類を製造する工程。。上。

[式中、 R"、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は上記と同じ意味を表わす

人上。

[式中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は上記と同じ意味を表わす。 ]

(B工程）

[式中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は上記と同じ意味を表わす o ]

(C工程)

[式中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ および R⁷ は、上記と同じ意味を表わす。

]

(D工程）

2. 下記の A、 Bおよび Eの 3工程を含む、下記式（1) で示されるプロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。

[式中、 R R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ および R⁷ は、前記と同じ意味を表わす。 ]

(A工程）

(B工程）

(E工程）

B工程で得られた式（4) で示される N—保護シァノピロリジン類にアルコール類と酸を反応させて、式（1) で示されるプロリン誘導体又はその酸付加塩を製造する工程。

3. R ¹ および R² が、水素原子であるクレーム 1または 2記載の製造方法。

4. R³ および R⁵ が、水素原子であるクレーム 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。

5. R⁴ および R⁶ が結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成しているクレーム 1〜4のいずれかに記載の製造方法。

6. R⁴ および R⁶ が、結合して、（CH₃ ) ₂ C<基を形成しているクレーム 1 ~ 5のいずれかに記載の製造方法。

7. R⁷ が、炭素数 1 ~4のアルキル基であるクレーム 1〜 6のいずれかに記載の製造方法。

8. A工程において使用される還元剤が、水素化ホウ素トリェチルリチウム又は水素化ジィソブチルアルミニウムであるクレーム 1〜 7のいずれかに記載の製造方法。

9. B工程において使用されるシァノ化剤が、シアン化トリメチルシリルであるクレーム 1〜8のいずれかに記載の製造方法。

1 0. B工程において使用されるシァノ化剤がシアン化トリメチルシリルであり、三フッ化ホウ素錯体を酸触媒として併用するクレーム 9記載の製造方法。

1 1. 式（3) で示される N—保護ピロリジノール類とシアン化トリメチルシリルとを、三フッ化ホウ素錯体を含む溶液中に滴下するクレーム 9又は 1 0記載の製造方法。

1 2. D工程および E工程において使用される酸が塩化水素であるクレーム 1 〜： 1 1のいずれかに記載の製造方法。

1 3. B工程において、酸化剤'を用いて後処理操作を実施するクレーム 1〜 1 2のいずれかに記載の製造方法。

14. 下記式（3) で示される N—保護ピロリジノール類。

1 5. 式（3) において、 R¹ 、 R² 、 R³ および R⁵ が水素原子であり、 R ⁴ および R⁶ が結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成しているクレーム 14記載の N—保護ピロリジノール類。

1 6. 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オール。

1 7. ( 1 R, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—オール。

1 8. 下記式（4) で示される N—保護シァノピロリジン類。

[式中、 R"、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R⁶ は、前記と同じ意味を表わす。 ]

19. 式（4) における R¹ 、 R² 、 R³ および R⁵ が水素原子であり、 R⁴ および R⁶ が結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成しているクレーム 18記載の N—保護シァノピロリジン類。

20. 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—カルボ二トリル。

2 1. (1 R, 2 S, 5 S) - 3 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6 , 6— ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポ二トリル。

22. 下記式（5) で示されるイミデート類。

(式中、 R"、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ および R⁷ は、前記と同じ意味を表わす。）

23. 式（5) における R¹ 、 R² 、 R³ および R⁵ が水素原子であり、 R⁴ および R⁶ が結合して、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のポリメチレン基を形成しており、 R⁷ が炭素数 1〜4のアルキル基であるクレーム 22記載のィミう "―ト類。

24. 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6， 6—ジメチル— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポイミデート。

25. メチル 3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 6, 6—ジメチルー 3— ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 2—力ルポイミデート。

26. メチル（1 R， 2 S, 5 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 6 , 6—ジメチルー 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2—力ルポイミ 5 "一ト。