WO2007097450A1 - 抗マラリア活性化合物、及びそれを有効成分とする抗マラリア薬 - Google Patents

抗マラリア活性化合物、及びそれを有効成分とする抗マラリア薬 Download PDF

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WO2007097450A1
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antimalarial
compound
heme
chemical formula
activity
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Tsunehiko Higuchi
Hirohisa Omiya
Naoki Umezawa
Hye-Sook Kim
Yusuke Wataya
Original Assignee
Nagoya City University
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials

Definitions

  • the present invention relates to an antimalarial active compound and use thereof.
  • Malaria is the largest parasitic protozoan infection that is said to cause hundreds of millions of infections and millions of deaths each year. This threat has continued since prehistoric times in the tropics. Until now, the tropical and subtropical areas have been the main infection areas, but due to global warming, there are concerns about the spread to temperate zones. With the spread of the epidemic, there is an urgent need to develop new and effective medicines.
  • the malaria parasite eats red blood cells and uses its protein as a nutrient source, but the hemoglobin heme remaining in the protozoa is harmful to the protozoa, so there is a system that converts it into a polymer like sand grains. Detoxify, excrete heme.
  • Quinoline antimalarial drugs developed from quinine have an affinity for heme mainly based on ⁇ - ⁇ stacking ability, which inhibits heme polymerization and prevents toxic heme from becoming non-toxic. Thus, it is considered that (see Figure 1).
  • An object of the present invention is to provide a compound having a high antimalarial activity and an antimalarial drug containing the compound as an active ingredient. It is also an issue to provide treatment using the antimalarial drug.
  • Figure 3 shows a design that enhances the interaction with heme by introducing a heterocycle that can be coordinated to heme iron on one side.
  • Antimalarial active compounds designed with a clear awareness of the interaction with heme as described above are also novel in the design principles unprecedented so far.
  • Common to both designs is the introduction of a conjugated molecule into the quinoline ring via a linker. Specifically, an aliphatic amino group is arranged on the quinoline ring through a linker, and further, an aromatic carboxylic acid is dehydrated and condensed through the linker.
  • the structural formula of the compound based on the above design is shown below.
  • R1 is H, C1 or OCH
  • R2 is H or CH
  • R3 is CH, CH, C (CH), CH
  • Ar is imidazole, triazole, pyridine, benzene, pyro
  • the present invention is mainly based on the above results or knowledge, and provides the following antimalarial active compounds, antimalarial drugs and the like.
  • R1 is H, C1 or OCH
  • R2 is H or CH
  • R3 is CH, CH, C (CH), CH (CH) or C (CH)
  • Ar is imidazole, triazole, pyridine, benzene, pyro
  • R1 is H, C1 or OCH
  • R2 is H or CH
  • R3 is CH, CH, C (CH), CH
  • antimalarial active compound according to [2], wherein the antimalarial active compound is a compound selected from a group that also has strength.
  • a method for preventing or treating malaria comprising a step of administering the antimalarial drug according to [4] to a subject.
  • FIG. 1 is a diagram showing the mechanism of action of quinoline antimalarials.
  • high affinity for heme is related to activity.
  • FIG. 2 is a diagram showing the design of an antimalarial activity compound that is expected to have a high affinity for heme.
  • the quinoline ring is strengthened in interaction with heme by binding heme and a molecule having a ⁇ plane that interacts with the ⁇ - ⁇ phase via a positive charge such as an amine.
  • FIG. 3 is a diagram showing the design of an antimalarial activity compound that is expected to have a high affinity for heme.
  • Three different types of action ⁇ - ⁇ stacking, electrostatic interaction, etc. can be achieved by binding a heterocycle capable of coordination to heme iron via a quinoline ring having a positive charge such as ammine. Action and coordination to iron atoms) to enhance interaction with heme.
  • FIG. 4 is a diagram showing a specific example of the design of a molecule that is expected to have a high affinity for heme. It was designed so that ⁇ - ⁇ stacking by quinoline skeleton, electrostatic interaction by amino group, and coordination to iron atom by imidazole structure were performed.
  • FIG. 5 Preparation scheme of new compound material 3- (1H-Imidazo ⁇ 4-yl) propionic acid.
  • FIG. 8 is a table showing the evaluation results of new compounds. High malaria activity and cytotoxicity are compared with existing drugs.
  • a first aspect of the present invention relates to an antimalarial activity compound.
  • the antimalarial activity compound of the present invention is represented by the following chemical formula.
  • R1 is H, CI or OCH
  • R2 is H or CH
  • R3 is CH, 2, C (CH)
  • Ar is imidazole, triazole, pyridine, benzene, pyro
  • the antimalarial activity compound of the present invention has a structure in which a conjugated molecule is introduced into a quinoline ring via a linker, and interacts strongly with heme. High by this! ⁇ ⁇ Demonstrate antimalarial activity.
  • n and m are small. ⁇ Better. Therefore, n and m are preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. Further, it is preferable that n and m are equal to each other so that the amine as a linker has symmetry. If designed in this way, two types of synthesis products having different amine binding modes are not obtained during the two-step synthesis described below, which is advantageous in synthesis.
  • One embodiment of the present invention is an antimalarial activity compound represented by the following chemical formula.
  • R1 is H, CI or OCH
  • R2 is H or CH
  • R3 is CH, CH, C (CH), CH
  • Examples of specific compounds include the following compounds. Details of the synthesis method and activity evaluation results of these compounds will be described later.
  • R1 C1
  • R2 CH
  • R3 CH
  • R4 H
  • X CH
  • n l
  • Another aspect of the present invention relates to an antimalarial drug containing the above-described antimalarial active compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • the salts here are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, and salts (inorganic acid salts) with hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, etc., formic acid, acetic acid, lactic acid, fumaric acid Examples thereof include salts (organic acid salts) with maleic acid, tartaric acid, citrate, and the like. These salts can be prepared by conventional means.
  • the active ingredient can be formulated according to a conventional method.
  • Contain other acceptable ingredients e.g., carriers, excipients, disintegrants, buffers, emulsifiers, suspensions, soothing agents, stabilizers, preservatives, preservatives, physiological saline, etc.
  • an excipient lactose, starch, sorbitol, D-manntol, sucrose, etc. can be used.
  • As the disintegrant starch, carboxymethylcellulose, calcium carbonate and the like can be used.
  • As the buffering agent phosphate, citrate, acetate and the like can be used.
  • emulsifier gum arabic, sodium alginate, tragacanth and the like can be used.
  • suspending agent glyceryl monostearate, aluminum monostearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate and the like can be used.
  • Benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol, etc. can be used as the painless glaze.
  • the stabilizer propylene glycol, diethylin sulfite, ascorbic acid or the like can be used.
  • preservatives phenol, benzalkonium chloride, benzyl alcohol, chlorobutanol, methylparaben and the like can be used.
  • salt benzalkonium, paraoxybenzoic acid, chlorobutanol and the like can be used.
  • the dosage form for formulation is not particularly limited, and can be prepared as tablets, powders, fine granules, granules, force capsules, syrups, injections, external preparations, suppositories, and the like.
  • the drug of the present invention thus formulated can be applied to a subject by oral administration or parenteral administration (intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal injection, etc.) depending on the form.
  • the “subject” here is not particularly limited, and includes humans and non-human mammals (including pet animals, domestic animals, and test animals. Specifically, for example, mice, rats, monolemots, hamsters, monkeys, mice, Pigs, goats, hidges, nu, cats, etc.
  • the antimalarial drug of the present invention is applied to humans.
  • the content of the active ingredient in the antimalarial drug of the present invention generally varies depending on the dosage form, but is, for example, about 0.001% by weight to about 90% by weight so that a desired dose can be achieved.
  • a prophylactic method or a therapeutic method for malaria using the above antimalarial drug (hereinafter, these two methods are collectively referred to as "therapeutic method and the like") is provided.
  • the treatment method of the present invention includes a step of administering the antimalarial drug of the present invention to a living body.
  • the administration route is not particularly limited, for example, oral, intravenous, intradermal, subcutaneous, intramuscular, abdominal Examples include intracavity, transdermal, transmucosal and the like. These administration routes are not mutually exclusive, and two or more arbitrarily selected can be used in combination (for example, intravenous injection or the like is performed simultaneously with oral administration or after a predetermined time). In addition, oral administration is preferred because it is easy to administer.
  • the dose of the antimalarial drug varies depending on symptoms, age, sex, and body weight of the administration subject, but those skilled in the art can appropriately set an appropriate dose.
  • the dose can be set so that the amount of active ingredient per day is about 1 mg to about 1000 mg, preferably about 20 mg to 500 mg for adults (body weight about 60 kg).
  • the administration schedule for example, once to several times a day, once every two days, or once every three days can be adopted. In setting the administration schedule, it is possible to consider the condition of the administration subject and the duration of the effect of the drug.
  • a molecule having a ⁇ plane that interacts with heme in a ⁇ - ⁇ interaction is introduced (Fig. 2), or heme iron on one side. It was decided to enhance interaction with heme by introducing heterocycles that can be coordinated (Fig. 3).
  • a coordinating heterocycle such as imidazole was bound, and it was designed to allow three different interactions with heme simultaneously ( Figure 4). Based on this design, we decided to synthesize the following four new compounds.
  • R4 is H, X is CH, n is 2, and m is 2.
  • These compounds are compounds in which an amine is used as a linker and a quinoline skeleton and an imidazole structure having a strong coordination ability to heme iron are combined, and three different interactions with heme It was expected that high affinity was demonstrated by performing. Therefore, the antimalarial activity of these compounds was verified as follows.
  • 2BQ was obtained at a yield of 19% and 3BQ was obtained at a yield of 18%.
  • urocanic acid 138 mg (1 mmol) was dissolved in dist THF, and condensing agent CDI 200 mg (1.3 mmol) was added and stirred. Two hours later, 278 mg (1 mmol) of 2Q dissolved in dist THF was added, and stirring was continued. After reacting overnight, the reaction solution was filtered through a Kiriyama funnel. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the yellow oil was purified by HPLC. Yield 31%.
  • urocanic acid 138 mg (1 mmol) was dissolved in dist THF, and condensing agent CDI 200 mg (1.3 mmol) was added and stirred. Two hours later, 306 mg (1 mmol) of 3Q dissolved in dist THF was added, and stirring was continued. After reacting overnight, the reaction solution was filtered through a Kiriyama funnel. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the yellow oil was purified by HPLC. Yield 58%.
  • the concentration of human breast cancer cells (Mouse mammary tumor FM3A cells) was adjusted to 5 ⁇ 10 4 cells / ml, and a DMSO solution of an antimalarial drug candidate compound prepared in various concentrations was added thereto. This was cultured at 37 ° C. for 48 hours, and then the number of surviving cells was counted using a microcell counter CC-1 30 (manufactured by Toa Medical). The EC value was calculated by comparing the measurement results with the number of cells obtained in the control experiment.
  • uro-2Q is expected to be a pharmaceutical lead with a wide safety range because its antimalarial activity is higher than that of existing drugs but its toxicity is rather low.
  • the antimalarial activity compound of the present invention is a linker comprising a quinoline skeleton and a conjugated molecule (such as a molecule having a ⁇ plane that interacts with heme and a ⁇ plane, or a heterocycle that can be coordinated to heme iron). It is a single compound, has a high affinity for heme, and exhibits excellent antimalarial activity.
  • An antimalarial drug containing such an antimalarial activity compound as an active ingredient is extremely useful for the prevention and treatment of malaria.

Description

明 細 書
抗マラリア活性化合物、及びそれを有効成分とする抗マラリア薬 技術分野
[0001] 本発明は抗マラリア活性ィ匕合物及びその利用に関する。
背景技術
[0002] マラリアは、毎年数億人が感染しそのうち数百万人が死亡するといわれる人類最大 の寄生原虫感染症である。この脅威は熱帯では有史以前より続いている力 これまで 熱帯、亜熱帯が主な感染地域であったのが、地球温暖化により温帯にまで拡大が懸 念されており、さらに従来薬に対する耐性種の蔓延も重なり、新たに効果的な医薬の 開発が急務となっている。
マラリア原虫は赤血球を食しそのたんばく質などを栄養源として 、るが、その際に 原虫内に残る血色素ヘムが原虫にとって有害なため、高分子化し砂粒のような形に 変えるシステムが備わっており、ヘムを無毒化'排泄している。キニーネから発展した キノリン系抗マラリア薬はヘムに対し主に π— πスタッキング能に基づく親和性がある ことでヘム高分子化を阻害し、有毒なヘムを無毒化できなくすることで薬効を獲得し て 、ると考えられて 、る（図 1を参照)。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明は、抗マラリア活性の高い化合物、及びそれを有効成分とする抗マラリア薬 を提供することを課題とする。また、当該抗マラリア薬を用いた治療法などを提供する ことち課題とする。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らはヘムに対する親和性の高い分子を設計'合成することが効果の高い 抗マラリア薬の創製につながると考え、以下に述べるような分子設計を行った。即ち、 ヘムと π— πスタッキングを行う能力を有するキノリン骨格に、さらにまたヘムと相互 作用をし得る官能基を導入して、ヘムへの親和性を大きく強化する設計に着想した（ 図 2、 3)。図 2は、キノリン環にァミンのようなプラスチャージを有するリンカ一を介して 、さらにヘムと π— π相互作用を行う π平面を有する分子を導入する設計である。ま た図 3は、片方にヘム鉄に配位可能なヘテロ環等を導入してヘムとの相互作用強化 を図る設計である。以上のような、ヘムへの相互作用を明確に意識して設計した抗マ ラリア活性ィ匕合物はこれまでに例がなぐ設計原理にも新規性がある。両方の設計に 共通するのは、キノリン環にリンカ一を介して共役系分子を導入していることである。 具体的には、キノリン環にリンカ一を介して脂肪族アミノ基を配置し、さらにリンカ一 を介して芳香族を有するカルボン酸を脱水縮合させたものである。共役系の広範囲 な urocanic acid,あるいはヘムへの配位能が強いことが知られているイミダゾロプロピ オン酸などを結合させ（図 4)、ヘムと強い相互作用が同時に行えるように設計した。 以上の設計に基づく化合物の構造式を以下に示す。
[化 3]
Figure imgf000004_0001
式中、 R1は H、 C1又は OCH、 R2は H又は CH、 R3は CH、 CH、 C (CH )、 CH
3 3 2 3
(CH )又は C (CH )、 Arはイミダゾール、トリァゾール、ピリジン、ベンゼン、ピロ
3 3 2 一 ル、フラン、チォフェン又はこれらの誘導体、 nは 1〜5、 mは 1〜5である。
合成は以下のスキームに従って行った。
Figure imgf000005_0001
このように、 4ーハロキノリン誘導体とトリアミン類を無溶媒で加熱して求核置換反応 により結合させ、末端のァミノ基とイミダゾールなどの配位性へテロ環結合カルボン酸 と脱水縮合を行って合成した。この方法は、 2段階で合成できるという利点がある。 以上の方法で合成した複数の化合物の生物活性評価を行った結果、合成した化 合物は一般に低細胞毒性であり、抗マラリア活性については中程度力 極めて高い 活性値を示すことが明らかとなった。
本発明は主として以上の成果ないし知見に基づくものであり、以下の抗マラリア活 性化合物、抗マラリア薬などを提供する。
[1]以下の化学式で表される抗マラリア活性ィ匕合物。
[化 5]
Figure imgf000005_0002
式中、 R1は H、 C1又は OCH、 R2は H又は CH、 R3は CH、 CH、 C (CH )、 CH (CH )又は C (CH ) 、 Arはイミダゾール、トリァゾール、ピリジン、ベンゼン、ピロ一
3 3 2
ル、フラン、チォフェン又はこれらの誘導体、 nは 1〜5、 mは 1〜5である。
[2]以下の化学式で表されることを特徴とする、 [1]に記載の抗マラリア活性化合物
[化 6]
Figure imgf000006_0001
式中、 R1は H、 C1又は OCH、 R2は H又は CH、 R3は CH、 CH、 C (CH )、 CH
3 3 2 3
(CH )又は C (CH ) 、 R4は H又は CH、 Xは CH又は N、 nは 1〜5、 mは 1〜5であ
3 3 2 3
る。
[3] (1)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CHゝ R4=H、 X=CHゝ n
3
= 1、及び m= lである化合物；
(2)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n= 2
3
、及び m= 2である化合物；
(3)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n=
3 2
1、及び m= lである化合物;及び
(4)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n=
3 2
2、及び m= 2である化合物；
力もなる群より選択される化合物である、ことを特徴とする [2]に記載の抗マラリア活 性化合物。
[4] [1]〜[3]のいずれかの抗マラリア活性ィ匕合物、又はその薬学的に許容可能な 塩を有効成分として含有する抗マラリア薬。 [5] [4]に記載の抗マラリア薬を対象に投与するステップを含む、マラリアの予防又 は治療方法。
[6]抗マラリア薬を製造するための、 [1]〜[3]のいずれかに記載の抗マラリア活性 化合物の使用。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]キノリン系抗マラリア薬の作用機構を示す図である。主要な抗マラリア薬ではへ ムに対する親和性の高さが活性に関連する。
[図 2]ヘムへの高親和性を期待した抗マラリア活性ィ匕合物の設計を示す図である。キ ノリン環に対して、ァミンのようなプラスチャージを有するものを介し、ヘムと π— π相 互作用を行う π平面を有する分子を結合させることによってヘムとの相互作用強化を 図る。
[図 3]ヘムへの高親和性を期待した抗マラリア活性ィ匕合物の設計を示す図である。キ ノリン環に対して、ァミンのようなプラスチャージを有するものを介し、ヘム鉄に配位可 能なヘテロ環等を結合させることによって三種類の異なる作用（ π— πスタッキング、 静電的相互作用、及び鉄原子への配位)を発揮させヘムとの相互作用強化を図る。
[図 4]ヘムへの高親和性を期待した分子の設計の具体例を示す図である。キノリン骨 格による π— πスタツキング、アミノ基による静電的相互作用、イミダゾール構造によ る鉄原子への配位が行われるように設計した。
[図 5]新規化合物の材料 3- (1H- Imidazo卜 4- yl)propionic acidの調製スキーム。
[図 6]新規ィ匕合物（uro- 2Q、 uro- 3Q)の合成スキーム。
[図 7]新規化合物（im- 2Q、 im-3Q)の合成スキーム。
[図 8]新規化合物の評価結果を示す表である。高マラリア活性及び細胞毒性が既存 薬と比較される。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の第 1の局面は抗マラリア活性ィ匕合物に関する。本発明の抗マラリア活性ィ匕 合物は以下の化学式で表される。
Figure imgf000008_0001
式中、 R1は H、 CI又は OCH、 R2は H又は CH CH
3、 R3は CH、 2、 C (CH )
3、 CH
3
(CH )又は C (CH )
3 2、 Arはイミダゾール、トリァゾール、ピリジン、ベンゼン、ピロ
3 一 ル、フラン、チォフェン又はこれらの誘導体、 nは 1〜5、 mは 1〜5である。
[0008] 上記化学式力も明らかなように本発明の抗マラリア活性ィ匕合物は、キノリン環にリン カーを介して共役系分子が導入された構造を有し、ヘムと強く相互作用する。これに よって高！ヽ抗マラリア活性を発揮する。
[0009] ここで、医薬 (即ち抗マラリア薬)の有効成分として使用される場合の体内動態を考 慮すれば低分子量の化合物であることが好まし 、ことから、 n及び mの数値は小さ ヽ 方がよい。そこで n及び mは好ましくは 1〜3であり、より好ましくは 1又は 2である。また 、 n及び mを等しくし、リンカ一としてのァミンが対称性を持つようにすることが好ましい 。このように設計すれば、後述の 2段階合成を行った際にァミンの結合態様が異なる 2種類の合成産物が得られることがなくなり、合成上有利である。
[0010] 本発明の一態様は以下の化学式で表される抗マラリア活性ィ匕合物である。
Figure imgf000009_0001
式中、 R1は H、 CI又は OCH、 R2は H又は CH、 R3は CH、 CH、 C (CH )、 CH
3 3 2 3
(CH )又は C (CH ) 、 R4は H又は CH、 Xは CH又は N、 nは 1〜5、 mは 1〜5であ
3 3 2 3
る。
[0011] 具体的な化合物の一例として、以下の化合物が挙げられる。尚、これらの化合物の 合成方法及び活性評価の結果の詳細は後述する。
(1)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n= l
3
、及び m= lである化合物。
(2)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n= 2
3
、及び m= 2である化合物。
(3)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n=
3 2
1、及び m= lである化合物。
(4)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n=
3 2
2、及び m= 2である化合物。
[0012] 本発明の他の局面は、上で示した抗マラリア活性化合物、又はその塩を有効成分 とする抗マラリア薬に関する。ここでの塩は薬学的に許容可能な限りその種類は特に 限定されず、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等との塩 (無機酸塩)や、ギ酸、酢酸、 乳酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸等との塩 (有機酸塩)をその例として 挙げることができる。これらの塩の調製は慣用手段によって行なうことができる。
[0013] 有効成分の製剤化は常法に従って行うことができる。製剤化する場合には、製剤上 許容される他の成分 (例えば、担体、賦形剤、崩壊剤、緩衝剤、乳化剤、懸濁剤、無 痛化剤、安定剤、保存剤、防腐剤、生理食塩水など)を含有させることができる。賦形 剤としては乳糖、デンプン、ソルビトール、 D-マン-トール、白糖等を用いることがで きる。崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等を用 いることができる。緩衝剤としてはリン酸塩、クェン酸塩、酢酸塩等を用いることができ る。乳化剤としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることがで きる。懸濁剤としてはモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチル セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸 ナトリウム等を用いることができる。無痛ィ匕剤としてはべンジルアルコール、クロロブタ ノール、ソルビトール等を用いることができる。安定剤としてはプロピレングリコール、 ジエチリン亜硫酸塩、ァスコルビン酸等を用いることができる。保存剤としてはフエノ ール、塩化ベンザルコ-ゥム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラべ ン等を用いることができる。防腐剤としては塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラォキシ安息香 酸、クロロブタノール等と用いることができる。
[0014] 製剤化する場合の剤型も特に限定されず、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、力 プセル剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、及び座剤などとして調製できる。
このように製剤化した本発明の薬剤はその形態に応じて経口投与又は非経口投与 (静脈内、動脈内、皮下、筋肉、腹腔内注射など）によって対象に適用され得る。ここ での「対象」は特に限定されず、ヒト、及びヒト以外の哺乳動物 (ペット動物、家畜、実 験動物を含む。具体的には例えばマウス、ラット、モノレモット、ハムスター、サル、ゥシ 、ブタ、ャギ、ヒッジ、ィヌ、ネコ、 -ヮトリ、ゥズラ等である）を含む。好適には、本発明 の抗マラリア薬はヒトに対して適用される。
本発明の抗マラリア薬における有効成分の含量は一般に剤型によって異なるが、 所望の投与量を達成できるように例えば約 0.001重量％〜約 90重量％とする。
[0015] 本発明の他の局面では以上の抗マラリア薬を使用したマラリアに対する予防方法 又は治療方法 (以下、これら二つの方法をまとめて「治療方法等」 、う）が提供され る。本発明の治療方法等は、上記本発明の抗マラリア薬を生体に投与するステップ を含む。投与経路は特に限定されず例えば経口、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、腹 腔内、経皮、経粘膜などを挙げることができる。これらの投与経路は互いに排他的な ものではなぐ任意に選択される二つ以上を併用することもできる（例えば、経口投与 と同時に又は所定時間経過後に静脈注射等を行う等)。尚、投与が容易である点か ら経口投与によることが好ま U、。
[0016] 抗マラリア薬の投与量は症状、投与対象の年齢、性別、及び体重などによって異な るが、当業者であれば適宜適当な投与量を設定することが可能である。例えば、成 人（体重約 60kg)を対象として一日当たりの有効成分量が約 lmg〜約 1000mg、好ま しくは約 20mg〜500mgとなるよう投与量を設定することができる。投与スケジュールと しては例えば一日一回〜数回、二日に一回、或いは三日に一回などを採用できる。 投与スケジュールの設定にぉ ヽては、投与対象の病状や薬剤の効果持続時間など を考慮することができる。
実施例
[0017] 1.抗マラリア活性を有する化合物の設計
原虫が赤血球を貪食する際に生じるヘムは原虫内に蓄積し原虫にとって有害な物 質になる。原虫はヘムをへモゾインに変換することで無毒化している。キノリン系抗マ ラリア薬はイオン対形成及びスタツキング相互作用を介してヘムに結合し、ヘムのポリ マー化を阻害していると推測されている。この点に注目し、格段に高いヘム親和性を 持つことで強力な作用を有する抗マラリア薬の創製を目指して図 2及び 3に示す設計 を行った。即ち、キノリン環にァミンのようなプラスチャージを有するものを介して、さら にヘムと π— π相互作用を行う π平面を有する分子を導入すること（図 2)、又は片 方にヘム鉄に配位可能なヘテロ環等を導入すること（図 3)によって、ヘムとの相互作 用の強化を図ることにした。この発想に基づく具体例の一つとして、キノリン環にリン カーを介して脂肪族アミノ基を配置し、さらにリンカ一を介してヘムへの配位能自体 は強 、ことが知られて 、るイミダゾールなどの配位性へテロ環を結合させ、ヘムと 3種 の異なった相互作用が同時に行えるよう設計した（図 4)。この設計に基づき、以下に 示す 4種類の新規ィ匕合物を合成することにした。
Figure imgf000012_0001
[0018] ィ匕合物 1 (N— (2— {[2— (7— Chloro— quinolin— 4— ylamino)ethyl]methylamino}ethyl)— 3— (1H -imidazol-4-yl)acrylamide)：上記式において、 R1が Cl、 R2が CH 、 R3が CH、 R4
3
が H、 Xが CH、 nが 1、及び mが 1である化合物。
ィ匕合物 2 (N— (3— {[3— (7— Chloro— quinolin— 4— ylamino)propyl]methylamino}propyl)— 3— ( lH-imidazol-4-yl)acrylamide)：上記式において、 R1が Cl、 R2が CH 、 R3が CH、 R
3
4が H、 Xが CH、 nが 2、及び mが 2である化合物。
ィ匕合物 3 (N— (2— {[2— (7— Chloro— quinolin— 4— ylamino)ethyl]methylamino}ethyl)— 3— (1H -imidazol-4-yl)propionamide)：上記式において、 R1が Cl、 R2が CH 、 R3が CH 、 R
3 2
4が H、 Xが CH、 nが 1、及び mが 1である化合物。
ィ匕合物 4 (N—、《3— {[3— (7—し nloro— quinolin— 4— ylamino)propyl]methylamino}propyl)— 3—、 1 H-imidazol-4-vl)propionamide)：上記式において、 R1が Cl、 R2が CH 、 R3が CH
3 2
、 R4が H、 Xが CH、 nが 2、及び mが 2である化合物。
[0019] これらの化合物はアミン類をリンカ一として、キノリン骨格と、ヘム鉄への強い配位能 を有するイミダゾール構造とを結合した化合物であり、ヘムに対して 3種の異なった相 互作用を行うことで高い親和性を発揮することが期待された。そこで、これらの化合物 の抗マラリア活性を以下の通り検証した。
[0020] 2.新規化合物の合成
(1) 3-(lH-Imidazol-4-yl)propionic acidの調製（図 5) urocanic acid (3- (IH- Imidazol- 4- yl)- acrylic acid) 138 mg (1 mmol)をナスフラスコ に入れ、ここに urocanic acidが溶解しきるまで dist MeOHを加えた。ここに 10 % Pd/C 30 mgを加え、これを H置換し撹拌した。五時間後原料の消失を確認し、濾過後ろ液
2
を減圧濃縮し目的物を得た。
[0021] (2)ァミノキノリンの調製（図 6(a)、図 7 (a) )
原料として 4,7- dichloroquinoline、炭素鎖の長さの異なるトリアミンを用い、無溶媒に て 70°Cで攪拌した。その結果、 n=2のァミノキノリン (2Q)を収率 57%で、 n=3のァミノキノ リン（3Q)を収率 50%で得た。この際、同時に 2BQを収率 19%で、 3BQを収率 18%で得た
[0022] (3) N-(2-{[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)ethyl]methylamino}ethyl)-3-(lH-imidaz ol-4-yl)acrylamide: (uro- 2Q)の合成（図 6(b))
urocanic acid 138 mg (1 mmol)を dist THFに溶解させ、ここに縮合剤 CDI 200 mg (1 .3 mmol)を加え撹拌。二時間後、 dist THFに溶解させた 2Q 278 mg (1 mmol)を追加 し、撹拌を続けた。 overnightで反応後、反応液を桐山ロートで濾過。ろ液を減圧濃縮 後、黄色 oilを HPLCにより精製した。収率 31%。
[0023] 、4) N- (3- {[3- (7- Chloro- quinolin- 4- yiamino)propyl]methylamino}propyl)- 3- (1H-匪 d azol-4-yl) acrylamide ： (uro- 3Q)の合成（図 6(b))
urocanic acid 138 mg (1 mmol)を dist THFに溶解させ、ここに縮合剤 CDI 200 mg (1 .3 mmol)を加え撹拌。二時間後、 dist THFに溶解させた 3Q 306 mg (1 mmol)を追加 し、撹拌を続けた。 overnightで反応後、反応液を桐山ロートで濾過。ろ液を減圧濃縮 後、黄色 oilを HPLCにより精製した。収率 58%。
[0024] (5) N-(2-{[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)ethyl]methylamino}ethyl)-3-(lH-imidaz ol-4-yl)propionamide ： (im- 2Q)の合成（図 7(b))
3-(1 H-Imidazol-4-yl)propionic acid 140 mg (1 mmol)を dist THFに溶解させ、ここに 縮合剤 CDI 200 mg (1.3 mmol)をカ卩ぇ撹拌。二時間後、 dist THFに溶解させた 2Q 27 8 mg (1 mmol)を追加し、撹拌を続けた。 overnightで反応後、反応液を桐山ロートで 濾過。ろ液を減圧濃縮後、黄色 oilを HPLCにより精製した。収率 23%。
[0025] (oノ N— (3— {[3— (7— Chloro— quinolin— 4— yiamino)propyl]methylamino}propyl)— 3— (1H—匪 d azol-4-yl)-propionamide： (im- 3Q)の合成（図 7(b))
3-(1 H-Imidazol-4-yl)propionic acid 140 mg (1 mmol)を dist THFに溶解させ、ここに 縮合剤 CDI 200 mg (1.3 mmol)をカ卩ぇ撹拌。二時間後、 dist THFに溶解させた 3Q 30 6 mg (1 mmol)を追加し、撹拌を続けた。 overnightで反応後、反応液を桐山ロートで 濾過。ろ液を減圧濃縮後、黄色 oilを HPLCにより精製した。収率 44%。
3.合成した化合物の評価
まず、合成した各化合物についてポルフィリン環の UV吸収スペクトル変化を調べ、 ヘム親和性を検討した。結果、合成した化合物が、比較した既存薬よりも強い親和性 を示すこと、及び 1分子で 3〜4当量のヘムと相互作用することが示唆された（図示せ ず)。続いて、以下の方法で抗マラリア活性と細胞毒性について調べた。
(1)抗マラリア活性の評価方法
マラリア原虫（Plasmodium falciparum (ATCC 30932,FCR- 3株)）を感染させたヒトの 赤血球を 24穴の培養皿上に用意し、ここに様々な濃度に調製した抗マラリア薬候補 化合物の DMSO溶液を ずつ加えた。その後 37°Cで 72時間培養し、培養した赤血 球の一部を Giemsa染色した後、マラリアに感染した細胞の数を顕微鏡で数えた。測 定結果をもとに EC 値を計算した。
50
(2)細胞毒性の評価方法（Hye- Sook Kim.; Yasuharu Shibata.; Yusuke Wataya.; Ka oru Tsuchida.; Araki Masuyama.； Masatomo Nojima. J. Med. Chem. 1999, 42, 2604— 2609を参照）
ヒト乳癌細胞 (Mouse mammary tumor FM3A cells)の濃度を 5 X 104cells/mlに調整 し、ここに様々な濃度に調製した抗マラリア薬候補ィ匕合物の DMSO溶液を 5 1加えた 。これを 37°Cで 48時間培養した後、生存している細胞の数を microcell counter CC-1 30 (トーァメディカル社製)を用いて数えた。測定結果をコントロール実験により得られ た細胞数と比較することで EC 値を算出した。
50
(3)評価結果
各化合物の評価結果を図 8に示す。図 8の表からわ力るように、合成した化合物の 抗マラリア活性はいずれも、既存薬と比較して遜色ない値を示した。また、合成した 化合物の細胞毒性は全体に低ぐいずれも既存薬よりも低毒性であることが判明した 。副作用の低減に重要な意味を持つ選択性で比較すれば、 uro-2Qは既存薬を大き く上回る値を示した。また、 uro-3Qの選択性も Chloroquineと同等であり、他の既存薬 よりも高い。
[0027] 4.まとめ
分子間相互作用を考慮した設計によって、抗マラリア活性と高い選択性を兼ね備え た化合物の合成に成功した。特に uro-2Qは、抗マラリア活性が既存薬より高ぐしか も毒性はむしろ低 ヽため安全域の広い医薬リードとして期待される。
産業上の利用可能性
[0028] 本発明の抗マラリア活性ィ匕合物はキノリン骨格と共役系分子 (ヘムと π— π相互作 用を行う π平面を有する分子又はヘム鉄に配位可能なヘテロ環等）をリンカ一で結 合した化合物であり、ヘムに対して高い親和性を有し、優れた抗マラリア活性を発揮 する。このような抗マラリア活性ィ匕合物を有効成分とする抗マラリア薬はマラリアの予 防な 、し治療に極めて有用である。
[0029] この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものでは ない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々 の変形態様もこの発明に含まれる。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その 全ての内容を援用によって引用することとする。

Claims

請求の範囲
以下の化学式で表される抗マラリア活性ィ匕合物。
Figure imgf000016_0001
式中、 R1は H、 C1又は OCH、 R2は H又は CH、 R3は CH、 CH、 C (CH )、 CH
3 3 2 3
(CH )又は C (CH ) 、 Arはイミダゾール、トリァゾール、ピリジン、ベンゼン、ピロ一
3 3 2
ル、フラン、チォフェン又はこれらの誘導体、 nは 1〜5、 mは 1〜5である。
以下の化学式で表されることを特徴とする、請求項 1に記載の抗マラリア活性化合 物。
[化 2]
Figure imgf000016_0002
式中、 R1は H、 C1又は OCH、 R2は H又は CH、 R3は CH、 CH、 C (CH )、 CH
3 3 2 3
(CH )又は C (CH ) 、 R4は H又は CH、 Xは CH又は N、 nは 1〜5、 mは 1〜5であ
3 3 2 3
る。 [3] (1)前記化学式において R1 = C1、R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n= 1
3
、及び m= lである化合物；
(2)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n= 2
3
、及び m= 2である化合物；
(3)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n=
3 2
1、及び m= lである化合物;及び
(4)前記化学式において R1 = C1、 R2 = CH、 R3 = CH、 R4=H、 X=CH、 n=
3 2
2、及び m= 2である化合物；
力もなる群より選択される化合物である、ことを特徴とする請求項 2に記載の抗マラリ ァ活性化合物。
[4] 請求項 1〜3のいずれかの抗マラリア活性ィ匕合物、又はその薬学的に許容可能な 塩を有効成分として含有する抗マラリア薬。
[5] 請求項 4に記載の抗マラリア薬を対象に投与するステップを含む、マラリアの予防 又は治療方法。
[6] 抗マラリア薬を製造するための、請求項 1〜3のいずれかに記載の抗マラリア活性 化合物の使用。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102216270A (zh) * 2008-11-19 2011-10-12 埃科特莱茵药品有限公司 新型抗疟疾剂双胺
WO2012032952A1 (ja) * 2010-09-06 2012-03-15 公立大学法人名古屋市立大学 抗マラリア活性化合物及び抗マラリア薬
WO2012149186A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel bisaminoquinoline compounds, pharmaceutical compositions prepared therefrom and their use
WO2015133280A1 (ja) * 2014-03-03 2015-09-11 公立大学法人名古屋市立大学 抗マラリア活性化合物及び抗マラリア薬
US11639335B2 (en) 2014-08-08 2023-05-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Asymmetric bisaminoquinolines and bisaminoquinolines with varied linkers as autophagy inhibitors for cancer and other therapy

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2970966B1 (fr) 2011-02-01 2013-11-22 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB999237A (en) * 1962-06-22 1965-07-21 Rhone Poulenc Sa Quinoline derivatives
WO2005087211A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Anti-parasitic compounds and methods of their use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB999237A (en) * 1962-06-22 1965-07-21 Rhone Poulenc Sa Quinoline derivatives
WO2005087211A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Anti-parasitic compounds and methods of their use

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HYE-SOOK KIM. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 42, 1999, pages 2604 - 2609
MADRID P.B. ET AL.: "Parallel Synthesis and Antimalarial Screening of a 4-Aminoquinoline Library", JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY, vol. 6, no. 3, 2004, pages 437 - 442, XP003017269 *
OMIYA H. ET AL.: "Heme o Hyoteki to suru Shinki Ko Malaria Yaku no Gosei to Kassei Hyoka", MEDICINAL CHEMISTRY SYMPOSIUM KOEN YOSHISHU, vol. 24, 2005, pages 64 - 65, XP003017267 *
OMIYA H. ET AL.: "Ko Malaria Yaku o Mezashita Takai Heme Shinwasei o Yusuru Bunshi no Kaihatsu", PROCEEDINGS OF THE ANNUAL MEETING OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 125, no. 4, 2005, pages 43, XP003017268 *
See also references of EP2006287A4 *
SINGH T. ET AL.: "Antimalarials. 7-Chloro-4-(substituted amino)quinolines", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 14, no. 4, 1971, pages 283 - 286, XP002337637 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102216270A (zh) * 2008-11-19 2011-10-12 埃科特莱茵药品有限公司 新型抗疟疾剂双胺
WO2012032952A1 (ja) * 2010-09-06 2012-03-15 公立大学法人名古屋市立大学 抗マラリア活性化合物及び抗マラリア薬
WO2012149186A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel bisaminoquinoline compounds, pharmaceutical compositions prepared therefrom and their use
US11591298B2 (en) 2011-04-29 2023-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Bisaminoquinoline compounds, pharmaceutical compositions prepared therefrom and their use
WO2015133280A1 (ja) * 2014-03-03 2015-09-11 公立大学法人名古屋市立大学 抗マラリア活性化合物及び抗マラリア薬
US11639335B2 (en) 2014-08-08 2023-05-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Asymmetric bisaminoquinolines and bisaminoquinolines with varied linkers as autophagy inhibitors for cancer and other therapy

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