WO2007091663A1 - 物質内包カーボンナノホーン複合体及びその製造方法 - Google Patents

物質内包カーボンナノホーン複合体及びその製造方法 Download PDF

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    • C01B32/18—Nanoonions; Nanoscrolls; Nanohorns; Nanocones; Nanowalls

Definitions

  • the present invention relates to a substance-encapsulated carbon nanohorn complex and a method for producing the same, a substance release control method using the substance-encapsulated carbon nanohorn complex, and a drug delivery system drug.
  • Patent Document 1 focuses on the unique structure and properties of carbon nanohorn and introduces and supports functional organic molecules with physiological and pharmacological activities inside. Techniques relating to the novel composites produced and their production methods are disclosed.
  • Non-Patent Document 1 “Molecuar Pharmaceutics J, American Chemical Society, 2004, Vol. 1, No. 6, p. 399-405 (Non-Patent Document 1), It is stated that the nanohorn complex can be applied to drug delivery system (DDS) drugs because it has sustained release properties. Disclosure of the invention:
  • Patent Document 1 Although the invention described in Patent Document 1 and the technology reported in Non-Patent Document 1 allow various substances such as drugs to be taken into and released from inside the carbon nanohorn, Since the release is spontaneous release, there is a problem that it is difficult to put it into practical use as a drug delivery system (DDS) that selectively releases a drug in the body.
  • DDS drug delivery system
  • the present invention has been made in view of the circumstances as described above, and it is an object of the present invention to provide a carbon nanohorn composite that solves the problems of the prior art and enables the controlled release of encapsulated substances.
  • the present invention is characterized by the following in order to solve the above problems. That is, the first gist of the present invention is that, in the substance-encapsulated carbon nanohorn composite, a cap of polyamine molecules is provided in the opening portion of the carbon nanohorn produced by acid hole opening, and is selected according to the pH environment. It is characterized by the fact that it opens and closes automatically.
  • the second gist of the present invention is that, in the substance-encapsulating carbon nanophone complex according to the first gist, the amino group of the polyamine molecule is a carboxyl group that is a substituent present in the pore. It is characterized by adsorbing! /.
  • the third gist of the present invention is that, in the first or second substance-encapsulating carbon nanophone composite, the inclusion substance is any one of a metal, an inorganic substance, and an organic substance, or a mixture of two or more kinds. These compounds are characterized by being.
  • the fourth gist of the present invention is that, in the method for producing a substance-encapsulated carbon nanohorn, after the encapsulated substance is taken into the carbon nanohorn that has been opened by acid in a solution, the encapsulated substance is insoluble or dissolved. The inclusion substance is prevented from being released from the inside of the carbon nanohorn by attaching a cap of polyamine molecules in a difficult solution.
  • the fifth aspect of the present invention is the method for producing a substance-encapsulating carbon nanohorn complex according to the fourth aspect, wherein the carbon nanohorns that have been cleaved by an acid are reacted with amins and then washed. An unnecessary reaction other than electrostatic interaction is terminated in advance, and then the inclusion material is incorporated into the carbon nanohorn. And the special floor.
  • the sixth gist of the present invention is the manufacturing method according to the gist of the fourth or fifth gist of the substance-containing force one-bon nanohorn complex according to any of the gist of the first to third aspects.
  • the encapsulated substance incorporated in the carbon nanohorn is dissolved from the inside of the carbon nanohorn into the surrounding environment and slowly released when the cap of the polyamine molecule is open. It is characterized by that.
  • a seventh aspect of the present invention is the substance release control method using the substance-encapsulating carbon nanohorn complex according to the sixth aspect, wherein the polymer molecule cap is opened by setting it to less than ⁇ 7,
  • the special feature is to dissolve the substance incorporated in the carbon nanohorn into the surrounding environment and release it slowly.
  • an eighth aspect of the present invention is the substance release control method according to the seventh aspect, wherein the polyamine molecule cap is closed by setting the surrounding ⁇ environment to 7 or more, and the carbon nanohorn is formed.
  • the special feature is to stop the dissolution of the incorporated substances into the surrounding environment.
  • a ninth aspect of the present invention is a drug delivery system (DDS) drug, comprising the substance-encapsulating carbon nanohorn complex according to any one of the first to third or sixth aspects, or the fourth or fifth aspect.
  • DDS drug delivery system
  • the pores formed on the surface of the carbon nanohorn are selectively opened and closed in response to the ⁇ environment by providing a cap of polyamine molecules. Therefore, it is possible to control the release of substances taken into the carbon nanohorn by the ⁇ environment. This makes it possible to apply to DDS drugs.
  • FIG. 1 C 6 is where the C 6 0 containing carbon nanohorn and Superuminkiya-up prepared in Example 1.
  • C 6 obtained from T GA measurement of filled carbon nanohorn 0 / force C 6 in CF 3 COOH added toluene before and after the estimated from the weight ratio ⁇ Pi visible and ultraviolet absorption scan Bae spectrum one Bon'nanohon. It is a table
  • Figure 2 shows the CDDP / carbon nanohorn weight ratio and the visible / ultraviolet absorption spectrum obtained from the TGA measurement of the CDDP-encapsulated carbon nanohorn produced in Example 2 and the CDMT-encapsulated carbon nanohorn with TMT ACTD cap.
  • 6 is a table showing the amount of CDDP released in an aqueous solution before and after addition of accumulated CF 3 COOH. Best Mode for Carrying Out the Invention:
  • the carbon nanohorns used as starting materials are agglomerates each having a diameter of 2-5 nm, and those having a diameter of 30-1500 nm can be used. Openings are formed in carbon nanophones by acid soot treatment, and the size of the openings can be controlled by controlling the oxidation conditions. For example, in the oxidation in oxygen, the hole size of the carbon nanohorn can be controlled by changing the oxidation treatment temperature. Can be opened. Moreover, it is possible to form pores in the carbon nanohorn by treatment with acid or the like.
  • the means for encapsulating the substance in the carbon nanohorn opened by the oxidation treatment is realized by mixing the opened carbon nanohorn and the included substance in the liquid phase and evaporating the solvent. It is effective to evaporate the solvent in an inert gas.
  • Carbon nanohorns that contain encapsulated substances are called substance-encapsulated carbon nanohorn composites.
  • the liquid phase solvent for mixing the carbon nanohorn and the inclusion substance in the liquid phase can be appropriately selected. That is, the inclusion substance can be taken into the carbon nanohorn as long as it can dissolve the inclusion substance (solvent).
  • the inclusion substance to be incorporated into the carbon nanohorn may be any substance as long as it is dissolved in a solvent and present in the solution. Either one of organic substance, inorganic substance, or metal, or two kinds It is also possible to use the above mixtures and compounds. is there.
  • a polyamine (molecule) having an amino group as a cap is provided in the pore portion of the substance-encapsulating carbon nanohorn complex.
  • polyamines used as caps include spermine, 1, 1, 4, 7, 10, 10, and hexamethy 1 triethyl enetetramine 1, 4, 8, 1 1— Tetramethyl (tetramethyl) — 1, 4, 8, 11, 1—tetraazacyclotetradecane, and so on.
  • the above-described addition of the cap to the open carbon-containing carbon nanohorn composite is performed in a solution where the encapsulated material does not elute or is difficult to elute. That is, the polyamine and the substance-encapsulating carbon nanohorn complex are mixed and mixed in a solution in which the polyamine is easily dissolved and the encapsulated substance is difficult to dissolve, and the mixed solution is sufficiently stirred.
  • a cap By adding a cap by such a method, it is possible to prevent the inclusion substance from being released from the inside of the carbon nanohorn when the cap is added. Thereafter, the substance-encapsulated carbon nanohorn complex is separated from the mixed solution using a filter or the like.
  • polyamine is adsorbed as a cap in the opening. More specifically, a carboxyl group is present as a substituent in the pore portion of the substance-encapsulated carbon nanohorn complex, and the amino group of the polyamine is adsorbed to the carboxyl group.
  • carbon nanohorns with oxidized pores are preliminarily reacted with amines before the inclusion substance is taken in, and then washed with acid to terminate unnecessary reactions other than electrostatic interaction in advance.
  • the cap can be added more effectively.
  • Polyamine cap provided material filled carbon nanohorn complex, when the surrounding p H environment is acidic (less than P H 7, for example, when the p H 3 to 4) to open (open an aperture).
  • the substance encapsulated in the carbon nanohorn is released to the outside through the opening of the carbon nanohorn.
  • raise the surrounding pH again during the release for example, set the pH to 7 or more
  • close the polyamine cap open pores. Close the part The release of the encapsulated material can be stopped.
  • the oxidized carbon nanohorn has a polyamine cap that selectively opens and closes in a pH environment. It can be applied to drug delivery systems (DDS) that can control the release of substances (for example, capable of sustained release).
  • DDS drug delivery systems
  • the cell's digestive tract takes into account the internal pH when the surrounding PH is low, considering that the inside is acidic. It is possible to design a nanohorn carrier that releases an active ingredient.
  • targeting functions such as selective release of internal drugs by allowing them to respond to the low pH environment (pH 5) in lysosomes after being taken up by individual endocytic pathways in individual tumor cells at the tumor site. It can also be given.
  • the carbon nanohorn was heat-treated at 570 to 580 ° C. for 10 minutes in an oxygen gas atmosphere.
  • the oxygen flow rate at this time was 200 ml Zm i n.
  • the obtained carbon nanohorn (30 mg) with oxidized pores was dispersed in toluene (40 ml).
  • fullerene (C 60 ) was used as a material to be encapsulated in the oxidized pore-opened carbon nanohorn, and this C 60 (1 Omg) was immersed in the carbon nanohorn / toluene dispersion and sufficiently stirred. Then, evaporated to dryness Toruen solvent gradually under a nitrogen atmosphere, C e.
  • a carbon nanohorn composite encapsulating was prepared.
  • the obtained sample by thermal gravimetric analysis (TGA) in the range from room temperature to 1000 ° C in pure oxygen was estimated the amount of C 60 from the difference in combustion temperature of the C 60 and carbon nanohorn.
  • C 6 that is contained in the carbon nanohorn complex.
  • the release characteristics of C 6 were dissolved in the solution by the visible ultraviolet absorption spectrum.
  • C 6 obtained by measuring the absorption of C 6 .
  • the carbon nanohorn was heat-treated at 570 to 580 ° C. for 10 minutes in an oxygen gas atmosphere. At this time, the flow rate of oxygen was set to 20 Om 1 / min.
  • Carbon nanohorn complex containing CDDP (2 Omg) and 1,4,8,1 1-tetramethyl — 1,4,8,1 1—tetraazacyclotetradecane (tetraazacyclotetradecane) ) (TMTACT D) (2 Omg) was dispersed in hexane (15 ml) which hardly dissolves CDDP and stirred for about 24 hours. Thereafter, the filter was used to filter, and the CDDP-encapsulated carbon nanohorn composite with TMTACTD cap remaining on the filter was sufficiently dried in an inert gas. Thermogravimetric analysis was performed on this sample in the oxygen temperature range from room temperature to 1000 ° C.
  • the release characteristic of CDDP encapsulated in carbon nanohorn composite is C 6 .
  • the absorption of CDDP dissolved in the solution was measured using the visible ultraviolet absorption vector, and the measurement result was converted to concentration.
  • the cap was placed in a pH 7 physiological saline solution, but the CDDP-encapsulated carbon nanohorn complex was immersed in the CDDP. In about 40 hours, it was saturated and reached 70% of the amount of inclusions obtained with TGA (“CDDP inclusion CNH” in Fig. 2).

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Abstract

酸化開孔されたカーボンナノホーンの開孔部にポリアミン分子によるキャップを設ける。ポリアミンキャップは周囲のｐＨ環境に応じて開閉し、内包物質の放出を制御する。

Description

明 細 書 物質内包カーボンナノホ一ン複合体及びその製造方法
技術分野：
本発明は、 物質内包カーボンナノホーン複合体及ぴその製造方法と、 物質内包 カーボンナノホーン複合体を用いた物質放出制御方法及びドラッグデリパリ——ン ステム薬剤に関する。 背景技術：
近年、 様々な無機物質を薬物伝送システムにおける薬物の担体として活用する ことが検討されてきている。 このような担体として、 特にナノ粒子が注目されて おり、 これまで多くの報告がされている。
このような状況において、 カーボンナノチューブ、 カーボンナノホーン等のナ ノサイズの大きさを有するナノ炭素材に関する関心が高まり、 これらのナノ炭素 材を修飾して、 ナノサイズ物質として特徴的な構造に由来する性質とともに、 生 体適合性や薬物特性等の機能をも発現させようとする試みがなされている。 例えば、 日本国特許出願公開公報 2005— 343885号 （特許文献 1) に は、 カーボンナノホーンの特異な構造と性質に着目し、 その内部に生理活性や薬 理活性を有する機能性有機分子を導入担持させた新規な複合体とその製造方法に 関する技術が開示されている。
また、 Murakami等によ 「Molecu丄 ar PharmaceuticsJ, American Chemical Society, 2004, Vo l. 1, No. 6， p. 399-405 (非特 許文献 1) には、 上記の薬物を内部に導入したカーボンナノホーン複合体が、 徐 放性を有することからドラッグデリパリ一システム (DDS) 薬剤に応用できる ことが述べられている。 発明の開示：
しかしながら、 特許文献 1に記載された発明や非特許文献 1に報告された技術 は、 カーボンナノホーンの内部に薬剤などの様々な物質を内部に取り込み放出さ せることができるものの、 取り込まれた物質の放出が自然放出であるため、 体内 において選択的に薬剤を放出させるドラッグデリバリーシステム （D D S ) とし て実用化することは困難であるという問題点がある。
本発明は、 以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、 従来の技術の問題 点を解消し、 内包物質の放出制御を可能としたカーボンナノホーン複合体を提供 することを課題としている。
本発明は、 上記の課題を解決するものとして、 以下のことを特徴としている。 すなわち、 本発明の第 1の要旨は、 物質内包カーボンナノホーン複合体におい て、 酸ィヒ開孔により作製されたカーボンナノホーンの開孔部にポリアミン分子の キヤップを設け、 p H環境に応じて選択的に開閉するようにしたことを特徴とす る。
また、 本発明の第 2の要旨は、 上記第 1の要旨に係る物質内包カーボンナノホ ーン複合体において、 前記ポリアミン分子のァミノ基が、 前記開孔部に存在する 置換基であるカルボキシル基に吸着して!/、ることを特徴とする。
さらに、 本発明の第 3の要旨は、 上記第 1または 2の物質内包カーボンナノホ ーン複合体において、 内包物質が、 金属、 無機物及び有機物のいずれか 1種また は、 2種類以上の混合物あるいは、 これらの化合物であることを特徴とする。 また、 本発明の第 4の要旨は、 物質内包カーボンナノホーンの製造方法におい て、 酸ィヒ開孔したカーボンナノホーンに溶液中で内包物質を取り込ませた後、 前 記内包物質が不溶あるいは溶解しにくい溶液中でポリアミン分子のキヤップをつ けることにより、 前記キャップをつけるときに前記内包物質が前記カーボンナノ ホーンの内部から放出されないようにしたことを特徴とする。
さらに、 本発明の第 5の要旨は、 上記第 4の要旨に係る物質内包カーボンナノ ホーン複合体の製造方法において、 酸ィ匕開孔したカーボンナノホーンをァミン類 と反応させた後洗浄することにより、 静電相互作用以外の不要な反応を予め終了 させ、 その後、 前記カーボンナノホーンに内包物質を取り込ませるようにしたこ とを特 ί敷とする。
また、 本発明の第 6の要旨は、 上記第 1乃至 3の要旨のいずれかに係る物質内 包力一ボンナノホーン複合体にぉレ、て、 あるいは上記第 4または 5の要旨に係る 製造方法により製造された物質内包カーボンナノホーン複合体において、 ポリア ミン分子のキヤップが開いているときに前記カーボンナノホーンに取り込まれた 内包物質が当該カーボンナノホーンの内部から周囲の環境に溶け出し徐放するよ うにしたことを特徴とする。
さらに、 本発明の第 7の要旨は、 上記第 6の要旨に係る物質内包カーボンナノ ホーン複合体を用いる物質放出制御方法において、 Ρ Η 7未満にすることでポリ ミァン分子のキャップを開かせ、 カーボンナノホーンに取り込まれた物質を周囲 の環境に溶け出させ徐放することを特 ί敷とする。
また、 本発明の第 8の要旨は、 上記第 7の要旨に係る物質放出制御方法におい て、 周囲の ρ Η環境を 7以上にすることによって前記ポリアミン分子のキャップ を閉じて、 前記カーボンナノホーンに取り込まれた物質の周囲の環境への溶け出 しを止めることを特 ί敷とする。
さらに、 本発明の第 9の要旨は、 ドラッグデリバリーシステム （D D S ) 薬剤 において、 上記第 1乃至 3または 6の要旨のいずれかに係る物質内包カーボンナ ノホーン複合体、 あるいは上記第 4または 5の要旨のいずれかに係る製造方法に より製造された物質内包カーボンナノホーン複合体を含むことを特徴とする。 発明の効果：
本宪明によれば、 カーボンナノホーンの表面に形成された開孔部に、 ポリアミ ン分子のキヤップを設けたことにより、 開孔部が ρ Η環境に的確に応答して選択 的に開閉されるため、 カーボンナノホーンの内部に取り込まれた物質の放出制御 を ρ Η環境により行うことができる。 これにより D D S薬剤等への応用が可能に なる。 図面の簡単な説明：
図 1は、 実施例 1で作製された C 6 0内包カーボンナノホーンとスペルミンキヤ ップをした C 6。内包カーボンナノホーンの T GA測定から求められた C 6 0/力 一ボンナノホーンの重量比及ぴ可視 ·紫外吸収スぺクトルから見積もった C F 3 C O O H添加前後でのトルエン中での C 6。の放出量を表す表である。
図 2は、 実施例 2で作製された C D D P内包カーボンナノホーンと TMT A C T Dキャップをした C D D P内包カーボンナノホーンの T G A測定から求められ た C D D P /カーボンナノホーンの重量比及ぴ可視 ·紫外吸収スぺクトルから見 積もった C F 3 C O O H添加前後での水溶液中での C D D Pの放出量を表す表で ある。 発明を実施するための最良の形態：
この出願の発明は、 上記の通りの特徴を持つものであるが、 以下に実施の形態 について説明する。
出発物質として用いるカーボンナノホーンは、 各々が 2— 5 n mの直径を持つ 凝集体であり、 直径 3 0 - 1 5 0 n mのものが使用可能である。 カーボンナノホ ーンには、 酸ィ匕処理により開孔が形成されるが、 その開孔のサイズは、 酸化条件 を制御することにより制御できる。 たとえば、 酸素中での酸化では、 酸化処理温 度を変えることにより、 カーボンナノホーンの穴のサイズを制御でき、 3 0 0力 ら 4 2 0 °Cで直径 0 . 3力 ら 1 n mの孔を開けることができる。 また、 酸などに よる処理でもカーボンナノホーンに開孔を形成可能である。
酸化処理により開孔したカーボンナノホーンに物質を内包させる手段は、 開孔 されたカーボンナノホーンと内包物質とを液相において混合し、 その溶媒を蒸発 させることにより実現される。 溶媒の蒸発は、 不活性ガス中で行うのが効果的で ある。 内包物質を取り込ませたカーボンナノホーンは、 物質内包カーボンナノホ ーン複合体と呼ばれる。
カーボンナノホーンと内包物質とを液相において混合する際の液相溶媒は、 適 宜選択することができる。つまり、内包物質を溶解させるもの（溶媒）であれば、 内包物質をカーボンナノホーンの内部に取り込ませることができる。
また、 カーボンナノホーンの内部に取り込ませる内包物質は、 溶媒に溶解され て溶液中に存在する物質であればどの様な物質でもよく、 有機物、 無機物及び金 属のいずれか 1種、 または、 2種以上の混合物や化合物等を用いることも可能で ある。
物質内包カーボンナノホーン複合体の開孔部には、 キャップとしてアミノ基を 有するポリアミン (分子)が設けられる。キャップとしてのポリアミンとしては、 例えば、 スペルミン （spermine)、 1， 1 , 4， 7 , 1 0 , 1 0一へキサメチノレト リエテレンテトフ ^ン (hexamethy 1 tr i ethyl enetetramine) 1 , 4， 8 , 1 1— テトラメチル （tetramethyl) — 1， 4 , 8， 1 1—テトラァザサイクロテトラデ カン (tetraazacyclotetradecane) など力 してレヽる。
上記に示した、 開孔している物質内包カーボンナノホーン複合体へのキャップ の付加は、内包物質が溶出しないあるいはしづらレ、溶液中で行われる。すなわち、 ポリアミンを溶解させ易く力つ内包物質を溶解させ難い溶液中に、 ポリアミンと 物質内包カーボンナノホーン複合体とを入れて混合し、 その混合溶液を十分に攪 拌することにより行われる。 このような方法でキヤップの付加を行うことで、 キ ヤップの付加の際に、 カーボンナノホーン内部から内包物質が放出されるのを防 ぐことができる。 この後、 フィルターなどを使って混合溶液より物質内包カーボ ンナノホーン複合体を分離する。
分離された物質内包カーボンナノホーン複合体には、 その開孔部にポリアミン がキャップとして吸着している。 詳述すると、 物質內包カーボンナノホーン複合 体の開孔部には、 置換基としてカルボキシル基が存在しており、 このカルボキシ ル基にポリアミンのァミノ基が吸着して 、る。
なお、 酸化開孔したカーボンナノホーンを、 内包物質を取り込ませる前に、 予 めァミン類と反応させ、 その後酸などで洗浄することにより、 静電相互作用以外 での不要な反応を予め終了させるという前処理を行うことで、 キャップの付加を より効果的に行うことができる。
物質内包カーボンナノホーン複合体に設けられたポリアミンキャップは、 周囲 の p H環境が酸性のとき （P H 7未満、 たとえば p H 3〜4のとき） 開く （開孔 部を開く）。 その結果、 カーボンナノホーンに内包された物質は、 カーボンナノホ 一ンの開孔部を通じて外部へ放出される。 しかし、 キャップがカーボンナノホー ンから完全に脱離していなければ、 放出途中で再び周囲の p Hをあげること （た とえば p H 7以上とすること） で、 ポリアミンキャップを閉じて （開孔部を閉じ て） 内包物質の放出を止めることができる。
このように、 本実施の形態に係る物質内包カーボンナノホーン複合体では、 酸 化開孔したカーボンナノホーンが p H環境で選択的に開閉するポリアミンキヤッ プを有しているので、 薬物等の内包物質の放出を制御できる (たとえば、 徐放可 能な） 薬物伝送システム （DDS ： Drug delivery system) 等への応用が可能で ある。
実際、 体内での生理的な環境が pH 7. 4であるのに対して、 細胞の消化器官 は、 内部が酸性になっていることを考慮すると、 周囲の P Hが低くなった時に内 部の有効成分を放出するようなナノホーンキヤリァ一のデザィンが可能となる。 また、 腫瘍局所において、 個々のがん細胞にエンドサイト一シス経路で取り込 まれた後に、 リソソーム内の低 pH環境 （pH5) で応答させ、 内部薬剤を選択 的に放出させる等、 ターゲッティング機能をもたせることもできる。
以下に実施例を示し、 さらに詳しく本発明について例示説明する。 もちろん、 以下の例によって発明が限定されることはない。
[実施例 1 ]
(カーボンナノホーンの開孔処理）
カーボンナノホーンを、 酸素ガス雰囲気下、 570〜580°Cで 10分間熱処 理した。 この時の、 酸素の流量は、 200ml Zm i nとした。
(フラーレンのカーボンナノホーンへの導入）
得られた酸化開孔されたカーボンナノホーン (30mg) を、 トルエン (40 ml) 中に分散させた。 一方、 酸化開孔したカーボンナノホーンに内包させる物 質としてフラーレン （C60) を使用し、 この C60 (1 Omg) を、 カーボンナノ ホーン/トルエン分散液に浸漬させ、十分攪拌した。その後、窒素雰囲気下で徐々 にトルェン溶媒を蒸発させて乾燥させ、 Ce。を内包したカーボンナノホーン複合 体を作製した。 得られたサンプルに対して、 純酸素中で室温から 1000°Cまで の範囲で熱重量分析 （TGA) を行い、 C60とカーボンナノホーンの燃焼温度の 違いから C 60の量を見積もった。
(ボリァミンキヤップの作製) C60を内包したカーボンナノホーン複合体 （20mg) とポリアミンの一種で あるスペルミン （20mg) とを、 C60をほとんど溶解させない THF (テトラ ヒドロフラン） （15ml) 中に分散させ、約 24時間攪拌した。 その後、 フィル ターを使ってろ過し、 T H F中に溶解しているスぺノレミンゃカーボンナノホーン にしつ力 りと吸着していないスペルミンを取り除いた。 フィルターに残ったスぺ ルミンキャップをした C 6。内包カーボンナノホーン複合体を、不活性ガス中で十 分に乾燥させた。 このサンプルに対し、 ヘリゥム雰囲気下で室温から 600°Cま での範囲で熱重量分析を行った。 この条件では、 C6。もカーボンナノホーンも昇 華及び分解がないので、 スペルミンの吸着量が測定可能であり、 その結果全重量 の 30%吸着していることが分かった。
( p H変化による C 60の選択的放出）
カーボンナノホーン複合体に内包された C 6。の放出特性は、可視紫外吸収スぺ クトルによって、溶液中に溶け出した C6。の吸収を測定し、得られた C6。の吸収 強度から溶液中の C 6。の濃度に変換することにより求めた。 なお、 この実験方法 は、 たとえば、 J . Phy s. Ch em. B 109, 17861 (2 005) に記載されている。
比較例として、 トル工ン溶液中にキヤップをしていない C 6。内包カーボンナノ ホーン複合体を浸漬させた。すると c6 0内包カーボンナノホーン複合体内部から C60が急激に放出され、 放出された C60の量は、 ほぼ 2時間で、 熱重量分析 (T GA) で得られた C 60内包量とほぼ等しくなり安定した （図 1の 「C6C)内包CN H」）。
それに対して、スペルミンキャップをつけた C 60内包力一ボンナノホーン複合 体の場合は、 トルエン溶液中に浸漬した後数分で、 放出された C 60の量は、 C6
。内包量の 30%程度に達したが、 その後ほとんど変化しなかった。 しかしなが ら、 トルエン溶液にトリフルォロ酢酸 (CFgCOOH) を徐々に添加し酸性度 を上げると C 6。の放出量が増加し、最終的にキヤップのなレ、場合と同じ C 6。放出 量になった （図 1の 「SPM C60內包 CNH」）。 このこと力 ら、 溶液中の酸十生 度が増加することにより、 選択的にスペルミンが脱離し、 内部に残っている C 60 が放出したことが分かった。 これは、 スペルミンキャップが周囲の酸性度に応じ て開閉するためと考えられる
[実施例 2 ]
(カーボンナノホーンの開孔処理）
カーボンナノホーンを、 酸素ガス雰囲気下、 570〜580°Cで 10分間熱処 理した。 この時の、 酸素の流量は、 20 Om 1 /m i nとした。
(シスプラチン (CDDP ：抗癌剤） のカーボンナノホーンへの導入) 酸ィ匕開孔されたカーボンナノホーン (4 Omg) を、 N, N—ジメチルホルム アミ ド （dimethylformamide) (DMF) (20ml) 中に分散させた。 それから酸 化開孔したカーボンナノホーンに内包させる CDDPを、 カーボンナノホーン/ DMF分散液に浸漬させ、 十分攪拌した後、 窒素雰囲気下で徐々に DMF溶媒を 蒸発させて乾燥させ、 CDDPを内包したカーボンナノホーン複合体を作製した。 得られたサンプルに対して、 純酸素中で室温から 1000°Cまでの範囲で熱重量 分析 (TGA) を行い、 燃焼後の残留物量から CDDPの吸着量を見積もった。
(ポリアミンキャップの作製）
CDDPを内包したカーボンナノホーン複合体 (2 Omg) とポリアミンの一 種である 1， 4， 8， 1 1—テトラメチル （tetramethyl) — 1， 4， 8， 1 1— テトラァザサイクロテトラデカン (tetraazacyclotetradecane) (TMTACT D) (2 Omg) を CDDPをほとんど溶解させないへキサン （15ml) 中に分 散させ、 約 24時間攪拌した。 その後、 フィルターを使ってろ過し、 フィルター に残つた TMTACTDキヤップをした CDDP内包カーボンナノホーン複合体 を、 不活性ガス中で十分に乾燥させた。 このサンプルに対し、 酸素雰囲気下で室 温から 1000°Cまでの範囲で熱重量分析を行った。
( p H変化による C D D Pの選択的放出）
カーボンナノホーン複合体に内包された CDDPの放出特性は、 C 6。と同様に 可視紫外吸収スベクトルによって、溶液中に溶け出した C D D Pの吸収を測定し、 測定結果を濃度に変換することにより求めた。
比較例として p H 7の生理食塩水中にキヤップをしてレ、ない C D D P内包カー ボンナノホーン複合体を浸演させると、 CDDPは徐々にカーボンナノホーン内 部から放出され、 約 40時間で、 飽和し、 TGAで得られた内包量の 7割に達し た （図 2の 「CDDP内包 CNH」）。
それに対して、 TMT A C T Dでキヤップをつけた C D D P内包力一ボンナノ ホーンの場合、 生理食塩水中に浸漬してから約 50時間で、 放出された CDDP が CDDP内包量の 30%程度に達し、 その後飽和した。 その後、 CF3COO Hを徐々に水溶液に添加し酸性度 pH7から pH3程度にすると C D D Pの放出 量が増加するようになり、 最終的にキヤップのない場合とほぼ同じ CDD P放出 量になった （図 2の 「TMTATDCDDP内包 CNH」表 2)。 この際、水溶液 の酸性度を pH3にして CDDP内包カーボンナノホーンから CDDPを一部放 出させ、 再び p H 7に戻すと C D D Pの放出速度が低下するのが確認された。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 酸ィヒ処理により作製されたカーボンナノホーンの開孔部にポリアミン分 子のキヤップを設け、 p H環境に応じて選択的に開閉するようにしたことを特徴 とする物質内包カーボンナノホーン複合体。
2 . 前記ポリアミン分子のァミノ基が、 前記開孔部に存在する置換基である カルボキシル基に吸着していることを特徴とする請求項 1に記載の物質内包カー ボンナノホーン複合体。
3 . 内包物質は、 金属、 無機物及び有機物のいずれか 1種または、 2種類以 上の混合物あるレヽは、 これらの化合物であることを特徴とする請求項 1または 2 に記載の物質内包カーボンナノホーン複合体。
4 . 酸ィ匕開孔したカーボンナノホーンに溶液中で内包物質を取り込ませた後、 前記内包物質が不溶あるいは溶解しにくい溶液中でポリアミン分子のキヤップを つけることにより、 前記キヤップをつけるときに前記内包物質が前記カーボンナ ノホーンの内部から放出されな!/、ようにしたことを特徴とする物質内包カーボン ナノホーン複合体の製造方法。
5 . 酸化開孔したカーボンナノホーンをァミン類と反応させた後洗浄するこ とにより、 静電相互作用以外の不要な反応を予め終了させ、 その後、 前記カーボ ンナノホーンに内包物質を取り込ませるようにしたことを特徴とする請求項 4に 記載の物質内包カーボンナノホーン複合体の製造方法。
6 . ポリアミン分子のキヤップが開いているときに前記カーボンナノホーン に取り込まれた内包物質が当該カーボンナノホーンの内部から周囲の環境に溶け 出し徐放するようにしたことを特徴とする請求項 1乃至 3のレ、ずれか一つに記載 の物質内包カーボンナノホーン複合体、 あるいは請求項 4または 5に記載された 製造方法により製造された物質内包カーボンナノホーン複合体。
7 . 請求項 6に記載の物質内包カーボンナノホーン複合体を用いる物質放出 制御方法において、 周囲の p H環境を 7未満にすることでポリミアン分子のキヤ ップを開かせ、 カーボンナノホーンに取り込まれた物質を周囲の環境に溶け出さ せ徐放することを特徴とする物質放出制御方法。
8 . 請求項 7に記載の物質放出制御方法において、 周囲の P H環境を 7以上 にすることによつて前記ポリアミン分子のキヤップを閉じて、 前記カーボンナノ ホーンに取り込まれた物質の周囲の環境への溶け出しを止めることを特 ί敷とする 物質放出制御方法。
9 . 請求項 1乃至 3または 6のいずれか一つに記載の物質内包カーボンナノ ホーン複合体、 あるいは請求項 4また 5に記載の製造方法により製造された物質 内包カーボンナノホーン複合体を含むことを特徴とするドラッグデリバリ—シス テム （D D S ) 薬剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009078993A (ja) * 2007-09-25 2009-04-16 Japan Science & Technology Agency カーボンナノホーン
JP2009078979A (ja) * 2007-09-25 2009-04-16 Nec Corp 薬物内包カーボンナノホーン集合体とその製造方法
JP2009184973A (ja) * 2008-02-06 2009-08-20 Nec Corp カーボンナノホーンをキャリアとする抗菌剤徐放化製剤
WO2009070380A3 (en) * 2007-10-03 2009-10-29 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
EP2042468A4 (en) * 2006-07-07 2012-02-22 Nec Corp CONCENTRATED CARBON-NANOHORN COMPOSITE WITH POLYAMINE PLASTER AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003025297A (ja) * 2001-07-13 2003-01-29 Japan Science & Technology Corp カーボンナノホーンとその製造方法
JP2005343885A (ja) * 2004-05-07 2005-12-15 Japan Science & Technology Agency 薬物カーボンナノホーン複合体とその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003025297A (ja) * 2001-07-13 2003-01-29 Japan Science & Technology Corp カーボンナノホーンとその製造方法
JP2005343885A (ja) * 2004-05-07 2005-12-15 Japan Science & Technology Agency 薬物カーボンナノホーン複合体とその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUGE R. ET AL.: "Release-control of C60 by polyamine-plugs onnanohorn holes", DAI 31 KAI FULLERENE-NANOTUBE GENERAL SYMPOSIUM KOEN YOSHISHU, 2006, pages 95, XP003024535 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2042468A4 (en) * 2006-07-07 2012-02-22 Nec Corp CONCENTRATED CARBON-NANOHORN COMPOSITE WITH POLYAMINE PLASTER AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
JP2009078993A (ja) * 2007-09-25 2009-04-16 Japan Science & Technology Agency カーボンナノホーン
JP2009078979A (ja) * 2007-09-25 2009-04-16 Nec Corp 薬物内包カーボンナノホーン集合体とその製造方法
WO2009070380A3 (en) * 2007-10-03 2009-10-29 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
JP2009184973A (ja) * 2008-02-06 2009-08-20 Nec Corp カーボンナノホーンをキャリアとする抗菌剤徐放化製剤

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