WO2007086554A1 - トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

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WO2007086554A1
WO2007086554A1 PCT/JP2007/051367 JP2007051367W WO2007086554A1 WO 2007086554 A1 WO2007086554 A1 WO 2007086554A1 JP 2007051367 W JP2007051367 W JP 2007051367W WO 2007086554 A1 WO2007086554 A1 WO 2007086554A1
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WO
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general formula
group
salt
oxy
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PCT/JP2007/051367
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hisao Nakai
Toshihiko Nishiyama
Nobuyuki Nakamura
Manabu Fujita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to (1) general formula (I)
  • Inhaled anticholinergic drugs are first-line drugs for suppressing airway contraction in chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and are drugs that quickly improve dyspnea and shortness of breath.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Iprato Pium or Tioto Pium is used clinically.
  • these existing anticholinergic drugs are transferred from the lungs to the blood even after inhalation, and the bladder smooth muscle is relaxed via the blood, which exacerbates dysuria due to benign prostatic hyperplasia.
  • Many COPD patients are elderly, and there are patients who complain of difficulty in urination due to the use of inhaled anticholinergic drugs, which are often enlarged in the prostate.
  • a compound that is rapidly metabolized in the blood after acting at the target site is an inhalation that can be safely used even for elderly people and COPD patients with prostatic hypertrophy It is thought to be an anticholinergic drug.
  • R A represents a linear or branched C6 ⁇ : L 1 alkyl group or cyclohexyl group
  • R 1A represents a dihydroxyhydroxyacetyl group or a phenylmethylhydroxyacetyl group.
  • R 1B is a linear or branched alkyl or cycloalkyl group having up to 8 carbon atoms
  • R 2B is an aryl, cycloalkyl or alkyl group having up to 8 carbon atoms.
  • R 3B is a hydrogen atom or a group defined by R 2B and X B is [Chemical Formula 4]
  • R 8B is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having up to 5 carbon atoms
  • m B is an integer from 0 to 4
  • R 4B is
  • R is an alkyl group having up to 5 carbon atoms.
  • R 7B YB is a pharmaceutically acceptable alkylone A quaternary ammonium salt with a compound represented by the formula (1), which is known to exhibit anticholinergic activity and sputum or mydriasis (see Patent Document 2), but is effective against respiratory diseases obviously, neither mention nor suggestion.
  • R 1D is an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a cycloalkynyl group containing at least one tertiary or quaternary nitrogen atom
  • R 2D represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C1-4 alkyl group
  • R 3D and R 4D each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, COOH, or COO.
  • R 5D and R 6D each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • R 5D and R 6D together optionally contain a nitrogen or oxygen atom and have a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, or a lower alkyl group.
  • a cycloalkyl ring optionally substituted with a kill group may be formed.
  • Md represents an integer of 0 to 14, nd, pd, and qd each independently represent 0 or 1, and md, nd, and pd
  • R 2D and R 3D may be joined together to form a cycloalkyl ring selectively substituted with a lower alkyl group, COOH, or —COO—lower alkyl group and X D Is Represents a bond, an oxygen atom, NH—, a nitrogen atom, or a methylene group.
  • the compound can be used as a mydriatic drug, a drug for incontinence, or a drug for asthma or obstructive airway disease (see Patent Document 3). However, it does not describe any features as a therapeutic agent for asthma or obstructive airway disease that does not act on the bladder and has excellent sustainability.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 2872452
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2672311
  • Patent Document 3 Special Table 2004-532874
  • Z represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be substituted by a bond or a substituent
  • ring A represents a cyclic group
  • R 1 each independently represents a substituent.
  • N represents an anion
  • n represents an integer of 1 to 4, [Chemical 8]
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) described in (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient,
  • a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain in the “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain optionally substituted by a substituent” represented by Z Means an interval in which 1 to 5 main chain atoms are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the spacer having 1 to 5 atoms in the main chain for example, a methylene group (one CH-) which may have one or two substituents, a substituent group Nitrogen atoms that may have (one NH—), one CO—, one O—, one S—, one SO—, —SO
  • One power is selected 1 to 5 divalent groups.
  • the substituent of the methylene group and the substituent of the nitrogen atom are “substituents in the spacer having 1 to 5 atoms in the main chain, which may be substituted by a substituent,” represented by Z.
  • a Cl-8 alkyl group for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.
  • hydroxyl group An amino group, a carboxyl group, a nitro group, a mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamido-demethylamino), C1-6 alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, Propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), Cl-6alkoxy Carbon group (for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-but
  • the cyclic group represented by ring A includes, for example, (i) a part or all of which may be saturated C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated A carbocyclic ring, or (ii) an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur nuclear atom, including 1 to 5 selected heteroatoms, part or all of which may be saturated 3 to 15 membered monocyclic or bicyclic Or a tricyclic unsaturated complex ring etc. are mentioned.
  • a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic ring which may be partially or fully saturated as represented by ring A includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, Cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclodecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane Can, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, cyclooctagen, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane , Naphthal
  • the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic ring may include a spiro-bonded bicyclic carbocycle and a bridged bicyclic carbon. Rings are also included, for example, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2. 2. 1] heptane, bicyclo [2. 2. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [3. 1. 1] Heptan, Bicyclo [3. 1. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [2.2.2] Octane, Bicyclo [2.2.2] Otter 2-Yen, adamantane, noradamantan ring and the like can be mentioned.
  • a 3 to 15-membered monocyclic ring which may be partially or fully saturated, containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom represented by ring A, a nitrogen atom and sulfur nuclear power, 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur among bicyclic or tricyclic unsaturated heterocycles
  • the unsaturated heterocyclic ring include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazo monoole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, and thiazole.
  • ring or tricyclic unsaturated heterocycles examples include aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidin, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine , Tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimimi Gin, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Perhydropyr
  • examples of the substituent represented by R 1 include a Cl to 4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), a C2 to 4 alkenyl group (for example, ethyl, propylene, and the like).
  • C2-4 alkyl groups eg, etul, propier, propyl, etc.
  • hydroxyl groups Cl-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), Cl— 6 alkoxycarbonyl groups (for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol etc.), mercapto groups, Cl-4 alkylthio groups (for example, Methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.), amino group, mono- or di
  • Cl to 4 alkylamino groups for example, methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing dimethylamino, etc.
  • amino-Cl to 4 alkyl groups for example, aminomethyl and the like
  • mono or di C1-4 alkylamino -C1-4 Alkyl groups eg, dimethylaminomethyl, methylaminomethyl, etc.
  • imino groups alkyl groups substituted with imino groups (eg, ethaneimidoyl, etc.), oxo groups, halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms) ), Trihalomethyl group (eg, trifluoromethyl, etc.), torino, romethoxy group (eg, trifluoromethoxy, etc.), torino, romethylthio group (eg, trifluoromethylthio, etc.), dihalomethylthio group (eg
  • Methylthio, etc. cyano group, Cl-4 alkyl sulfol group (for example, methylsulfur group) - le, Echirusuruho - Le etc.), a nitro group, and these optional substituents may be substituted four to 1 at substitutable positions.
  • the two substituents represented by R 1 are mono- or di-C 1-4 alkyldioxolane (for example, 2, 2 dimethyldioxolan) together with the carbon atom of ring A bonded adjacently. Etc.).
  • n an integer of 1 to 4.
  • the anion represented by X— means an atom or molecule having a negative charge which is paired with the quaternary ammonium moiety in the general formula (I).
  • One molecule of the quaternary ammonia moiety in the general formula (I) forms a salt with the n-valent anion 1 / n 1 molecule.
  • the negatively charged atom include chlorine ion, bromine ion and iodine ion.
  • Negatively charged molecules include, for example, inorganic acid ions such as sulfate, phosphate and nitrate ions, acetate ions, lactate ions, tartrate ions, benzoate ions, citrate ions, and methanolic acid ions.
  • organic acid ions such as ethane sulphonate, methenole sulfate, benzene sulphonate, ⁇ toluenesulfonate, isethionate, glucuronic acid and darconate.
  • the anion represented by XQ— has the same meaning as X—.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by an enzymatic reaction in vivo.
  • the compound represented by the general formula (I) has an amino group.
  • amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbolation) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, acetoxymethylation or tert-butylated compounds, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group
  • the compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated for example, a compound represented by the general formula (I) Hydroxyl group is acetylyl, normitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated, fumarylated, alcoholy or dimethylaminomethyl carbohydrate
  • the carboxy group of the compound is ethyl ester, isopropyl esterification, phenol esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, bivalyloxymethyl esterification, ethoxycarbo-loxacetyl esterification, phthalidyl Esterification, (5-methyl-2-oxo1,3
  • Z is preferably a methylene group.
  • ring A is preferably benzene, thiophene, furan, naphthalene, quinoline, indole, benzothiophene, benzofuran, or pyridine, and more preferably benzene.
  • X— and XQ— are preferably chlorine ion, bromine ion, iodine ion, nitrate ion, methyl sulfate ion, methanesulfonate ion, benzenesulfonate ion, or p-toluenesulfonate ion. More preferably a chlorine ion or a bromine ion, still more preferably a bromine ion.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably the general formula (1-1) [Chemical Formula 10]
  • XQ_ represents a chlorine ion or bromine ion, and other symbols have the same meaning as described above).
  • R 1 is preferably a Cl-4 alkoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • n is preferably 1.
  • the compound represented by the general formula (I 1) is preferably (1R, 2R, 4S, 5S, 7s) —7 ⁇ [hydroxy (5- ⁇ [(4-methoxybenzyl) oxy] (Carbonol) 2 -Chenyl) 2 -Chelacetyl] oxy ⁇ 9, 9 Dimethyl 3 oxa 9 Azo-atricyclo [3. 3. 1. 0 2 ' 4 ] Nonane Promide or its optically active compound or solvent thereof It is a Japanese product.
  • nonane bromide particularly preferably (1) one (1R, 2R, 4S, 5S, 7s) — 7- [hydroxy (5— ⁇ [(4-methoxybenzyl) oxy] carbol ⁇ 2—Chair) 2 Cherylacetoxy] —9, 9 Dimethyl-3-oxer 9 Azo-atricyclo [3. 3. 1. 0 2 ' 4 ] Nonane bromide.
  • alkyl group an alkali group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkyl group
  • alkenylene and alkylene groups include straight-chain and branched-chain groups.
  • Optically active isomers with optical activity (D, L, d, 1), tautomers, polar isomers (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, Any mixture of these arbitrary ratios, a racemic mixture is included in this invention.
  • [Chemical 15] represents a single bond or a double bond.
  • the salt of the compound of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid addition salts.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metals (potassium, sodium Salts), alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine). And salts of min, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
  • Suitable acid addition salts include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, phosphates, inorganic salts such as nitrates, acetates, lactates, Organic acids such as tartrate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, darconate Can be mentioned.
  • the salt of the compound of the present invention can also be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates with solvents such as water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the methods shown below, methods analogous thereto, or methods shown in the examples.
  • the raw material mixture may be used as a salt.
  • the salt include a pharmaceutically acceptable salt in the compound represented by the general formula (I).
  • X 1 represents a halogen atom
  • the halogen atom represented by X 1 is a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • Such a reaction can be carried out by the method described below or the method described in Examples.
  • organic solvents for example, aromatic hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (for example, hexane, heptane, Cyclohexane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), sulfoxides (eg, Dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), etc.
  • aromatic hydrocarbons for example, benzene, toluen
  • alkali metal or alkali earth metal hydride for example, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • alkyl lithium for example, butyl lithium, sec butyl lithium, t butyl lithium, etc.
  • Alkali metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • inorganic bases such as alkali metals (eg, metal sodium, metal potassium, etc.), carbonates (eg, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.)
  • Alkylamines eg, triethylamine, tributylamine, N, N diisopropylethylamine, N methylmorpholine, etc.
  • aromatic amines eg, N, N dimethylamine, pyridine, lutid
  • This reaction is preferably carried out under anhydrous conditions in the presence of an inert gas.
  • an inert gas for example, methyl iodide, methyl bromide, etc.
  • Z 1 represents CRUR 12 , one CRUR 12 — CR 13 R 14 or CRUR 12 — O— CR 13 R (wherein R U to R 14 represent the same meaning as described above), and other The symbol represents the same meaning as described above, and can be produced by subjecting the compound represented by) to the reaction.
  • Such a reaction can be carried out by the following addition reaction or the method described in Examples.
  • the addition reaction includes a halogenated compound and a ketone in the presence of a Grignard reagent [eg, isopropylmagnesium promide, etc.] and an organic solvent [eg, black mouth form, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.]
  • Solvents can be used singly or, if necessary, two or more of them can be mixed at an appropriate ratio (for example, a ratio of about 1: 1 to 1:10).
  • the reaction is carried out at a temperature from about ⁇ 100 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the carboxylic acid is used in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent, and the acid or ride agent (eg, o (Xalyl chloride, thioyl chloride, etc.) at a temperature of about ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base in an organic solvent (eg, cycloform form, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the acid or ride agent eg, o (Xalyl chloride, thioyl chloride, etc.
  • pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc. are reacted with alcohol at a temperature of about 0 to 40 ° C. Also, it is allowed to react with an acid halide at about 0 to 40 ° C. in an organic solvent (eg, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an alkaline aqueous solution (eg, sodium bicarbonate water or sodium hydroxide solution). This can be done.
  • an organic solvent eg, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • alkaline aqueous solution eg, sodium bicarbonate water or sodium hydroxide solution
  • a carboxylic acid is used in an organic solvent (for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (for example, pyridine,
  • a base for example, pyridine
  • acid halides eg, pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • acid derivatives eg, black mouth
  • a method using a condensing agent includes, for example, using a carboxylic acid and an alcohol in an organic solvent (eg, chloroformate, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent.
  • an organic solvent eg, chloroformate, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • a condensing agent eg, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl- 3— [3— (Dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1, -carbodiimidazole (CDI), 2—Chromium 1 methylpyridyl-mud iodine, 1 propylphosphonic acid cyclic anhydride (1- propanephos phonic acid cyclic anhydride (PPA) etc.] and 1-hydroxybenztriazole (HOBt) is used or not! /, by reacting at about 0-40 ° C Is Nawa.
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • a condensing agent eg, 1,3-dic
  • the transesterification method includes, for example, converting an ester of the general formula (V) and an alcohol into an organic solvent [eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jet ether etc.), benzene type ( For example, benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methylethylketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), amides (eg, dimethylformamide, etc.), halogens (eg, dichloromethane) ), Solvent, etc.] or without solvent, base [eg, alkali metal or alkali earth metal hydrides (eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.), alkyl lithiums, etc.
  • organic solvent eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jet
  • Inorganic bases such as oxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), alkali metals (eg, metallic sodium, metallic potassium, etc.), carbonates (eg, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkylamines (Eg, triethylamine, tributylamine, N, N diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, N, N dimethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4 ( Dimethylamino) pyridine, etc.), organic bases (eg DBU (1, 8 diazabic mouth [5, 4, 0] undecene 7), etc.), other salts (eg lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, potashum) Hexamethyldisilazide
  • the reactions (1), (2), (3), and (4) are performed under an anhydrous condition (except when an aqueous solution is used) under an atmosphere of V, which is inert gas (eg, argon, nitrogen, etc.). )).
  • V which is inert gas (eg, argon, nitrogen, etc.).
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by a method using exchanged resin or scavenger resin, or by column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by a method using exchanged resin or scavenger resin, or by column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodola thereof (Hereinafter, they may be abbreviated as the compounds of the present invention) have very low toxicity and are sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compounds of the present invention antagonize muscarinic receptors. Furthermore, because it is effective at the target site and is quickly inactivated, it prevents muscarinic receptor-mediated diseases with few side effects (eg dysuria, rheumatoid arthritis, tachycardia, gastrointestinal disorders, glaucoma, etc.) And Z or useful as a therapeutic agent.
  • muscarinic receptor-mediated diseases include respiratory diseases [eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, etc.], and preferably chronic obstructive pulmonary disease or asthma.
  • Target sites are the respiratory tract and Z or lung, but preferably the respiratory tract.
  • examples of the form of inactivating a compound include metabolism, excretion, absorption, and distribution. Metabolism is preferred.
  • examples of the site where the compound is inactivated include blood, lung, liver, gastrointestinal tract and the like. Preferred is blood or lung, more preferred is blood.
  • examples of the sample for inactivating the compound include whole blood, plasma, serum, or a diluted solution thereof, lung, lung homogenate, and a diluted solution of lung homogenate. It is.
  • the time required for inactivation of the compound of the present invention is preferably a short time. More preferably, it is within about 15 minutes, further preferably within about 1 minute, more preferably within about 30 seconds, and particularly preferably within about 15 seconds. Methods for measuring the time required for inactivation can be described in, for example, Basic and Clinical, 1997, 31st, 9th, p. 2913-2923.
  • an effective dose for suppressing airway contraction is induced in a mammal by a cholinergic substance [eg, methacholine, acetylcholine, etc. (1-: LOO / z gZkg)].
  • a cholinergic substance eg, methacholine, acetylcholine, etc. (1-: LOO / z gZkg.
  • the rate of inhibition of airway contraction at an effective dose of 1Z3 is limited to doses that are less than about 80% at all times within about 60 minutes of administering the compound. Examples of mammals include humans, dogs, monkeys, mice, guinea pigs and rats.
  • the no-effect amount on bladder contraction refers to the contraction of bladder induced by cholinergic substances [eg, methacholine, acetylcholine, etc. (1-: LOO / z gZkg)] in mammals. It means the maximum dose that is not suppressed by more than about 20% at all times within about 60 minutes of administration. However, it is limited to a dose that is about 20% or more at a certain time within about 60 minutes after administration of the compound at a dose that is 3 times the dose of no action. Examples of mammals include humans, dogs, monkeys, mice, guinea pigs and rats.
  • a cholinergic substance eg, methacholine, acetylcholine, etc. (1-: LOO / z gZkg)] in mammals.
  • Induced bladder contractility means that the inhibition rate is less than about 20% at all times within about 60 minutes of administering the compound.
  • the no-effect amount on salivary secretion means that salivary secretion induced by a cholinergic substance [eg, methacholine, acetylcholine, etc. (1-: LOO / z gZkg)] in a mammal This means the maximum dose that does not inhibit more than 25% at all times within 60 minutes of administration.
  • a cholinergic substance eg, methacholine, acetylcholine, etc. (1-: LOO / z gZkg
  • the inhibition rate of salivary secretion at a dose that is 3 times the dose of no action is limited to a dose that is 25% or more at a certain time within 60 minutes after administration of the test compound.
  • a cholinergic substance eg, methacholine, acetylcholine, etc. (1-: LOO / z gZkg)] in mammals. It means that the inhibition rate is less than about 25% at all times within about 60 minutes after administration of the compound.
  • each of the above-mentioned minimum doses is used as a test system for evaluating an effective dose in airway contraction suppression, an ineffective amount on bladder contraction, and an inactive amount on salivary secretion. If it is a test system which can set, it will not specifically limit. Preferably, it is a test system described in a pharmacological experiment example described later.
  • the mammals for evaluating the effective dose in suppressing airway contraction, the ineffective amount for bladder contraction and the ineffective amount for salivary secretion may be the same animal species or different animal species. . Preferably, they are the same animal species.
  • the effective dose for suppressing airway contraction is preferably about 1/10 or less, preferably about 1/30 or less, more preferably about 1/30 of the no-effect amount on bladder contraction. It is 1/100 or less, more preferably about 1/1000 or less.
  • the effective dose for suppressing airway contraction is preferably about 1/10 or less, preferably about 1/30 or less, more preferably about 100 minutes or less of the no-effect amount on salivary secretion. 1 or less, more preferably about 1/1000 or less.
  • the pK value for the tracheal muscle contraction reaction refers to the air extracted from a mammal.
  • the pK value is calculated in Japan.
  • the pK value for the tracheal muscle contraction reaction is about 7 or more, preferably about 8 or more, more preferable.
  • the compound of the present invention contains
  • the therapeutic agent of the present invention may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
  • the combination of the therapeutic agent of the present invention and other drugs may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of administration in separate preparations. Also good.
  • administration as separate preparations simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be performed by administering the therapeutic agent of the present invention first and then administering the other agent later, or administering the other agent first and administering the therapeutic agent of the present invention later. Regardless, the method of administration is the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound or a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Etc.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the mixing ratio of the therapeutic agent of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like. For example, about 0.01 to 100 parts by mass of another drug may be used for 1 part by mass of the therapeutic agent of the present invention. Two or more other drugs may be administered in combination at an appropriate ratio. Further, other drugs that complement and enhance or prevent or prevent Z and / or therapeutic effects of the therapeutic agent of the present invention will be discovered not only to date but also to be found in the future based on the mechanism described above. Also included.
  • the disease that exerts the preventive and Z or therapeutic effect by the above concomitant agent is not particularly limited as long as it is a disease that complements and enhances or enhances the preventive and Z or therapeutic effect of the therapeutic agent of the present invention.
  • agents for the prevention and Z or therapeutic effect complementation and Z or enhancement of respiratory diseases of the therapeutic agent of the present invention include, for example, leukotriene receptor antagonists (for example, cysLTl receptor antagonists) Drugs, cysLT2 receptor antagonists), antihistamines, antiallergic drugs (e.g., chemical transmitter release inhibitors, histamine antagonists, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane antagonists, Th2 site force-in inhibitors), Steroids, bronchodilators (eg xanthine derivatives, sympathomimetics), vaccine therapies, gold preparations, traditional Chinese medicines, non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg basic non-steroidal anti-inflammatory drugs, acidic non-steroidal anti-inflammatory drugs) , 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activity, protein antagonist, leukotriene synthesis inhibitor, prostagland And cannapinoid 2 receptor stimulants, antitussives
  • cysLTl receptor antagonists include, for example, pranlukast hydrate, montelukast sodium, zafirlukast, MK—571, LY-203 647, WY—46016, WY—48422, WY — 49353, WY— 49451, RG— 12553, MDL— 43291, CGP— 44044A, RG— 14524, LY— 287192, LY- 290324 , L—695499, RPR105735B, WAY—125007, OT—4003, LM—1376, LY
  • Antihistamines include, for example, diphenhydramine, diphenylrubarin hydrochloride, diphenylrubberyl teuroate, clemastine fumarate, dimenhydrinate, dl-chlorfelamin maleate, d-chlorfelamin maleate, Triprolidine hydrochloride, promethazine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, hydroxyzine, cyproheptadine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, astemizole, bepotastine, desloratadine, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530 , Mometasone fate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, and attarivastine.
  • chemical transmitter release inhibitors include, for example, sodium cromoglycate, tralast, amlexanox, levirinast, ibudilast, pemirolast rhodium, dazanolast, nedocromil, cromoglycato, and isla
  • Paffant sodium cromoglycate, tralast, amlexanox, levirinast, ibudilast, pemirolast rhodium, dazanolast, nedocromil, cromoglycato, and isla
  • Paffant for example, Paffant.
  • examples of the histamine antagonist include ketotifen fumarate, Examples include azelastine hydrochloride, oxatomide, mequitazine, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, oral latazine, and fexofenadine.
  • examples of the thromboxane synthase inhibitor include ozadarel hydrochloride, imitrodast sodium and the like.
  • examples of the thromboxane antagonist include seratrodast, ramatroban, domitroban calcium hydrate, KT-2-962, and the like.
  • Th2 site force-in inhibitor examples include suplatast tosylate and the like.
  • the topical drugs include, for example, clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluosinode, mometasone furocarboxylate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, diflurate Predonate, Pudesodium, Diflucortron valerate, Amsinode, Halcinode, Dexamethasone, Dexamethasone propionate, Dexamethasone valerate, Dexamethasone acetate, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Hydrocortisone butyrate propionate, Deprodon propionate, Yoshi Prednisolone herbate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alcromethasone propionate, clobe
  • oral medicines and injections include, for example, cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, frozen cortisone acetate, pred-zolone, pred-zolone acetate, succinic acid Pred-zolone sodium, prednisolone butyl acetate, prednisolone sodium phosphate, halopredon acetate, methyl prednisolone, methyl prednisolone acetate, methyl prednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone acetate, Dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone normitate, parameterzone acetate, betamethasone and the like.
  • steroid drugs for example, beclomethasone propionate, propio Flutizone acid, budesodium, furosolide, triamcinolone, ST-126P, ciclesodo, dexamethasone palmitate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacote, methylpredo-zolonesleptanate, and methylpred -Zolone sodium succinate and the like.
  • inhalants for example, beclomethasone propionate, propio Flutizone acid, budesodium, furosolide, triamcinolone, ST-126P, ciclesodo, dexamethasone palmitate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacote, methylpredo-zolonesleptanate, and methylpred -Zolone sodium succinate and the like.
  • examples of the xanthine derivative include aminophylline, theofylline, doxophilin, cypamphylline, diprofylline, proxyphylline, and corintheophylline.
  • sympathomimetic drugs include, for example, epinephrine, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoproterenol sulfate, isoproterenol hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlor chloride Prenaline, trimethoquinol hydrochloride, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, hexoprenaline sulfate, lobbuterol hydrochloride, proterol hydrochloride, fenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, salmeterol xinafoate, R, R-formoterol, pyrobuterol, pyrbuterol hydrochloride, r
  • vaccine therapeutic agents include Paspart, Astremedin, Broncasma 'Berna, and CS-560.
  • Examples of the gold preparation include gold sodium thiomalate.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs include, for example, aspirin, loxonin, diclofenac, celecoxib, thiaprofenic acid, aluminoprofen, flurbiprofen axetil, zaltoprofen, suprofen, ketoprofen, pranoprofen, fenthiazac, droxicam , Ibuprofen, aceclofenac, ampenac 'sodium, tenoxicam, oxaprozin, piroxicam, emorfazone, tolfenamic acid, indomethacin far nesyl, progouracine maleate, sulindac, mozzarella, etodolac, ronazolac', coat , Etoricoxib, ketorolac.trometamol, parecoxib, benzalit 'disodium, au Lanofine, loxoprofen'sodium, bucillamine,
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, thiaramide hydrochloride, tinolidine hydrochloride, epyrizole, and emorphazone.
  • 5-lipoxygenase inhibitors include zyleuton, docebenone, pyripost, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-2138, dalbuferon mesylate, R— 68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, E-3040, PD-136095, CMI-392, TZI-41078, Orf-20485, IDB—18024, BF—389, A—787 73, TA—270, FLM—5011, CGS—23885, A—79175, ETH—615 and the like.
  • Examples of 5-lipoxygenase activity protein antagonists include MK-591 and
  • Leukotriene synthesis inhibitors include, for example, auranofin, progouritacin maleate, L-674636, A-81834, UPA-780, A-93178, MK-886, REV-5
  • Examples of prostaglandins include PG receptor antagonist, PG receptor antagonist, and the like.
  • PG receptors examples include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors
  • DP DP, CRTH2
  • PGF receptor FP
  • PGI receptor IP
  • TX receptor TP
  • Antitussives include, for example, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, oximetebanol, dextromethorphan hydrobromide, pentoxyberine citrate, dimemorphan phosphate, oxerazine citrate, cloperastine, phosphate
  • codine phosphate dihydrocodine phosphate
  • oximetebanol dextromethorphan hydrobromide
  • pentoxyberine citrate dimemorphan phosphate
  • oxerazine citrate cloperastine
  • phosphate examples include benproperin, clofedanol hydrochloride, fominoben hydrochloride, noss force pin, tipimidine hibenzate, eprazinone hydrochloride, and chazensou extract.
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, doxophilin, oral flumilast, exisul ind ⁇ siromilast, arofylline ⁇ ONO—6126, pumafentrine ⁇ BAY—19—8004, OSI—461, GW—842470, atizoram, cipamfylline, GRC—3886 YM-976 and SCH-351591.
  • the other drug is preferably a cysLTl receptor antagonist, a steroid drug or a sympathetic nerve stimulant.
  • the compound of the present invention and another drug that complements and / or enhances the therapeutic effect of the compound of the present invention may be combined in one preparation. May be formulated separately. These preparations can be made by known methods.
  • the compound of the present invention can be formulated by adding a pharmaceutically acceptable additive, if necessary, using a technique widely used as a single preparation or a combination preparation.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. Usually, it is about 0.1 lng to: LOOmg per adult, preferably 0 1 ⁇ g to 100 mg, more preferably about 10 ⁇ g to 10 mg, more preferably about 100 g to 1 mg, and the administration frequency is once to several times parenterally, preferably 1 day 1 to 3 times, more preferably 1 to 2 times a day, and even more preferably once a day.
  • parenteral agents include inhalants. These formulations are immediate release formulations
  • a release controlling agent such as a sustained release preparation.
  • These preparations can be produced by a known method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, liquids for inhalation (for example, an inhalation solution, an inhalation suspension, etc.) or a capsule inhalation agent is included, and the inhalation solution is dissolved or suspended in water or other suitable medium before use. May be.
  • These inhalants can be applied using appropriate inhalation containers.
  • a nebulizer atomizer, nebulizer, etc.
  • the compound of the present invention can be produced by making the compound of the present invention into a powder or liquid, blending it into an inhalation propellant and Z or a carrier, and filling the inhalation container.
  • the compound of the present invention is pulverized, it is pulverized according to a conventional method.
  • a powder is prepared by making a fine powder with lactose, starch, magnesium stearate, etc., and making a uniform mixture or granulating.
  • the compound of the present invention is liquidized, for example, the compound may be dissolved in a liquid carrier such as water, physiological saline or an organic solvent.
  • propellant examples include conventionally known propellants such as alternative chlorofluorocarbons, liquefied gas propellants (for example, fluorinated hydrocarbons, liquefied petroleum, jetyl ether, dimethyl ether, etc.), compressed gases (for example, soluble gases (for example, carbon dioxide) Gas, nitrous oxide gas, etc.) and insoluble gas (eg, nitrogen gas) are used.
  • propellants such as alternative chlorofluorocarbons, liquefied gas propellants (for example, fluorinated hydrocarbons, liquefied petroleum, jetyl ether, dimethyl ether, etc.), compressed gases (for example, soluble gases (for example, carbon dioxide) Gas, nitrous oxide gas, etc.) and insoluble gas (eg, nitrogen gas) are used.
  • the inhalant may further contain additives as necessary.
  • the additive may be any commonly used additive.
  • solid excipients for example, sucrose, lactose, glucose, mannitol, sorbitol, maltose, cellulose, etc.
  • liquid excipients for example, propylene glycol, etc.
  • binders eg, starch, dextrin, methylcellulose, hydroxypropinolecellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, sucrose, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, light anhydrous key acid, Talc, sodium lauryl sulfate, etc.
  • flavoring agents eg, citrate, menthol, glycyrrhizin ammonium salt, glycine, orange powder, etc.
  • preservatives eg, sodium benzoate, sodium hydrogen sulfite, methyl paraben, Propylparaben, etc.
  • stabilizers
  • an antiseptic for example, an antiseptic, a coloring agent, a buffering agent, a tonicity agent, a thickening agent, an absorption accelerator, and the like are appropriately selected as necessary.
  • lubricants, binders, excipients, coloring agents, preservatives, absorption enhancers (for example, bile salts, chitosan, etc.) and the like are appropriately used as necessary. Select and prepare.
  • the inhalant may contain a biodegradable polymer.
  • Biodegradable polymers include fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylic acid esters, polyhydroxybutyric acids, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates and polyamino acids, These can be used alone or in combination. Further, phospholipids such as egg yolk lecithin, chitosan and the like may be used.
  • fatty acid ester polymer or a copolymer thereof examples include polylactic acid, polydaricholic acid, polycenoic acid, polymalic acid, and lactic acid-glycolic acid copolymer, which may be used alone or in combination. it can.
  • poly a-cyananoacrylate poly j8-hydroxybutyric acid
  • polytrimethylene oxalate polyorthoester
  • polyorthocarbonate polyethylene carbonate
  • poly ⁇ -benjirou L-glutamic acid and poly L-alanine One or a mixture of two or more can also be used.
  • Polylactic acid, polydarcolic acid or lactic acid-glycolic acid copolymer is preferred, and lactic acid-glycolic acid copolymer is more preferred.
  • biosphere-degradable polymers such as lactic acid-glycolic acid copolymers may be used to prepare microspheres and nanospheres encapsulating drugs. The invention's effect
  • the compound of the present invention exerts an effect at a target site and is then quickly inactivated, expression of side effects (eg, dysuria, rhinorrhea, tachycardia, gastrointestinal disorder, glaucoma, etc.) It is useful as a preventive and ⁇ or therapeutic agent for few muscarinic receptor mediated diseases.
  • side effects eg, dysuria, rhinorrhea, tachycardia, gastrointestinal disorder, glaucoma, etc.
  • the compound of the present invention binds strongly to a muscarinic receptor and other It is a compound with improved durability of airway contraction due to its properties.
  • the chromatographic separation site and the solvent in the coconut shell indicated by TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR is a measured value of 1 H NMR, and the solvent in the box shown at the NMR site indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 1 8-Methyl-8-azabicyclo [3.2.1] Otter 6-Yen-3-yloxo
  • Example 2 To a solution of the compound prepared in Example 1 (2.8 g) containing dimethylformamide (50 mL) and water (2.5 mL) was added niobium pentoxide (182 mg), and urea hydroxide peroxide was stirred. (2.8 g) was added, and the mixture was stirred at an external temperature of 40 ° C for 4.5 hours. Saturated saline is added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, hexane is added to the organic layer, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to have the following physical properties. The title compound (1.4 g) was obtained.
  • Example 4 5— [1-Hydroxy-2— ⁇ [(lR, 2R, 4S, 5S, 7s) -9-Methyl-3-oxane 9 Azatricyclo [3. 3. 1. 0 2 ' 4 ] Non-one 7—yl] oxy ⁇ 2—oxo 1— ( 2 Chenyl) ethyl] 2-thiophenecarboxylate
  • Methyl bromide (2. OmolZL) in tert-butyl methyl ether (2 mL) was added to the acetonitrile solution (1.5 mL) of the compound prepared in Example 4 (180 mg) and allowed to stand at room temperature for 4 days. .
  • the precipitated crystals were collected and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (15 lmg) having the following physical properties.
  • Example 6 (—) One (1R, 2R, 4S, 5S, 7s) — 7 [Hydroxy (5— ⁇ [(4-methoxybenzyl) oxy] carbol ⁇ 2—Chel) 2 Che -Luacetoxy] —9, 9 Dimethyl 3 Oxar 9 Azo-Atricyclo [3.3.1.0 2 ' 4 ] Nonane bromide
  • HPLC preparation conditions
  • Example 1 Competitive binding test to muscarinic 3 receptor
  • Atsusi 'buffer 25 mM Tris' HCl buffer (solvent group) Oh Rui each test compound at various concentrations (25 L), and 2 nM [N-methyl-3 H] score Poramin (hereinafter, [ Abbreviated as 3 H] NMS) (25 ⁇ final concentration: 0.5 nM) was added.
  • the reaction was initiated with the inclusion of the muscarinic 3 receptor (hereinafter abbreviated as M3 receptor or M3R) membrane fraction (50 L, 2.67 g protein Z assembly).
  • M3 receptor or M3R muscarinic 3 receptor
  • the membrane fraction was immediately collected on a GFZC glass fiber filter paper that had been pre-soaked in a washing buffer (same as Atsey's buffer) using a cell harvester.
  • the glass fiber filter paper was washed 5 times with about 2 mL of ice-cold washing buffer and dried at about 60-70 ° C.
  • the dried glass fiber filter paper was transferred to a glass vial, and after adding about 5 mL of a liquid scintillator, the radioactivity in each vial was measured with a liquid scintillation counter.
  • M3 receptor antagonistic activity was calculated by calculating the inhibition rate (%) of the test substance at each concentration with the specific binding amount (dpm) of the solvent group as 100%. 50% inhibitory concentration (IC value [mol
  • Ki value (molZL) [Ki IC Z (final concentration of radioligand ZKd value + 1)]
  • the negative logarithm value was calculated as the pKi value.
  • the compound of Example 5 of the present invention showed a pKi value of about 10.7, and the existing inhaled anticholinergic piotothiopium showed a pKi value of about 10.2.
  • the compound of the present invention has M3 receptor antagonistic activity equivalent to or stronger than typical existing drugs.
  • Atsy's tube solvent group
  • various concentrations concentration that inhibits binding of [ 3 H] NMS by 80%
  • 25 ⁇ L were added to Atsy's tube, and additional Atsy's buffer ( 25 ⁇ L) and M3R membrane fraction (50 ⁇ L, 2.67 ⁇ g protein ⁇ Atsusei) Calored and incubated at 30 ° C for 1 hour.
  • 40 M Atto-Pin 25 M, final concentration: 10 M
  • was added instead of Atsey buffer was added instead of Atsey buffer.
  • 5.17 nM [ 3 H] NMS (2.9 mL, final concentration: 5 nM) was added, and the membrane fraction was collected 24 hours later using a cello-baser. Thereafter, the same operation as in Experimental Example 1 was performed.
  • the dissociation rate (%) is the rate at which a compound dissociates from a receptor.
  • the specific binding of [3 H] N MS in the solvent group as 100% was calculated by the following equation [3 H] percentage of the specific binding of NMS in test compound (%) as a dissociation constant.
  • the dissociation rate after 24 hours in the compound of Example 5 is about 0%, while the dissociation rate after 24 hours in thiotropium is about 67%.
  • the compound of the present invention is a representative existing drug.
  • the bond has excellent durability.
  • test compound was dissolved in an aqueous solution or DMSO-containing aqueous solution and administered intratracheally using a liquid endotracheal administration device IA-lb (Pen-Century Co., Ltd.) (administration volume was 0.8 mL / kg) 0
  • Test compound Airway contraction was induced by intravenous administration of methacholine (10 gZkg) before administration and from 5 to 60 minutes after administration, and airway aeration pressure was measured by the Kontzett-Rossler method.
  • the airway contraction rate (%) is the ratio of the airway insufflation pressure after administration of the test compound to the maximum insufflation pressure obtained by completely occluding the trachea.
  • the airway contraction inhibition rate (%) of the test compound was obtained by subtracting, from 100%, the ratio (%) of the average airway contraction rate of the test compound administration group to the average airway contraction rate of the test compound non-administration group. Value.
  • the effective dose of the test compound is the minimum dose that suppresses airway constriction by 80% or more within a certain period of time within 60 minutes after administration of the test compound (however, the effective dose of 1Z3 is the effective dose of airway contraction).
  • the inhibition rate is less than 80% at all times within 60 minutes after administration of the test compound).
  • the effective dose of the compound of Example 5 in suppressing airway contraction was about 10 / z gZkg, which was equivalent to that of thiotropium, which was about 10 ⁇ g Zkg.
  • test compound was dissolved in an aqueous solution containing DMSO and administered intratracheally using a liquid intratracheal administration device IA-lb (Pen-Sentiyuri Co., Ltd.) (dosage volume was 0.8 mL / kg). From 5 minutes to 60 minutes after administration, intravenous contraction of methacholine (10 gZkg) induced bladder contraction, and intravesical pressure was measured over time.
  • the bladder contraction rate is the ratio of the intravesical pressure after administration of the test compound to the intravesical pressure before administration of the test compound.
  • the maximum dose that did not suppress bladder contraction by 20% or more at all times within 60 minutes after administration of the test compound was defined as the inactive dose of the compound.
  • the suppression rate of bladder contraction at a dose that is 3 times the no-effect dose is 20% or more at a certain time within 60 minutes after administration of the test compound.
  • the bladder contraction inhibition rate (%) of the test compound was obtained by subtracting the ratio (%) of the average airway contraction rate of the test compound administration group to the average bladder contraction rate of the test compound non-administration group from 100%. Value.
  • the effective dose of the compound of Example 5 in suppressing airway contraction was about 10 gZkg, but the ineffective amount on bladder contraction was about 100 gZkg.
  • the ineffective amount of tiotropium on bladder contraction was 1 ⁇ gZkg. Therefore, the ratio of the effective dose in suppressing airway contraction and the inactive dose to bladder contraction was about 10 for the existing drug thiotropium, but about 1/10 for the compound of Example 5.
  • the compound of the present invention is a compound having lower side effects than existing drugs and having less side effects.
  • Brown Norway rats are anesthetized with sodium pentobarbital (40 mg Zkg, ip) and force-yure is inserted into the airway.
  • Tracheal force-Yule is connected to a quantitative respirator (S N-480-N, Shinano Seisakusho), and artificial respiration is performed with a ventilation volume of 5 mL and a ventilation rate of 70 times Z minutes.
  • a catheter is inserted into the jugular vein to administer methacholine.
  • the test compound is dissolved in an aqueous solution or DMSO-containing aqueous solution, and administered intratracheally using a liquid intratracheal administration device IA-lb (Pen-Sentiyuri) (dosage volume is 0.8 mLZkg).
  • Salivary secretion is induced by intravenous administration of methacholine (30 gZkg) before administration of the test compound and from 30 to 60 minutes after administration.
  • the secreted saliva is soaked in cotton stuffed in the
  • the salivary secretion inhibition rate (%) is a value obtained by subtracting from 100% the ratio (%) of the saliva secretion amount of the test compound administration group to the saliva secretion amount of the test compound non-administration group.
  • the amount of saliva secretion (mgZ5 minutes) is the weight of saliva secreted in 5 minutes.
  • the maximum dose that does not inhibit saliva secretion by 25% or more at all times within 60 minutes after administration of the test compound is defined as the inactive dose of the compound.
  • the inhibition rate of salivary secretion at a dose that is 3 times the dose of no action is 25% or more at a certain time within 60 minutes after administration of the test compound.
  • the compound of the present invention exerts an effect at a target site and is quickly inactivated thereafter, side effects (for example, dysuria, rhinorrhea, tachycardia, gastrointestinal disorder, glaucoma, etc.) are manifested. It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for few muscarinic receptor mediated diseases.

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Description

トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物 技術分野
[0001] 本発明は、（1)一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、
(2)それらの製造方法、
(3)それらを有効成分として含有する医薬組成物、および
(4)それらの用途に関する。
背景技術
[0002] 吸入抗コリン薬は慢性閉塞性肺疾患 (COPD)における気道収縮抑制薬として第 一選択薬であり、呼吸困難や息切れ等を速やかに改善する薬物である。欧米におい て臨床ではィプラト口ピウムゃチオト口ピウム等が用いられている。し力しながら、これ ら既存の抗コリン薬は吸入投与にぉ ヽても肺から血液に移行し、血液を介して膀胱 平滑筋を弛緩させることから、前立腺肥大症による排尿障害を悪化させるケースがあ る。 COPD患者の多くは高齢者であり、この様な高齢者は潜在的に前立腺が肥大し ていることが多ぐ吸入抗コリン薬の使用により排尿困難を訴える患者が存在する。
[0003] そこで、標的部位（呼吸器)で作用した後に血液中で速やかに代謝される化合物は 、高齢者や前立腺肥大症を合併して 、る COPD患者に対しても安全に使用できる吸 入抗コリン薬になると考えられる。
一般式 (A) ハロゲン-
Figure imgf000004_0001
および (A
ハロゲン'
Figure imgf000004_0002
(式中、 RAは直鎖または分岐鎖の C6〜： L 1アルキル基またはシクロへキシル基を表 わし、 R1Aはジフエ-ルヒドロキシァセチル基またはフエ-ルメチルヒドロキシァセチル 基を表わす。）で示される化合物が、抗痙攣作用と比較した散瞳作用（副作用）を軽 減することが記載されているが (特許文献 1参照）、呼吸器疾患に対する効果につい ては記載も示唆もない。
一般式 (B)
[化 3]
R3B
R4B-(CH2)mB— B-C— R2B ( B )
COOR B
(式中、 R1Bは 8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルあるいはシク 口アルキル基であり、 R2Bは 8個までの炭素原子を有するァリール、シクロアルキルま たはアルキル基であり、 R3Bは水素原子または R2Bによって規定される基であり、 XBは [化 4]
0 0
, II ^ / II、
-†0— C - または ~{"N— C")~
R8B
(式中、 R8Bは水素原子あるいは 5個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アル キル基である）であり、 mBは 0〜4の整数であり、 R4Bは
[化 5]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R は 5個までの炭素原子を有するアルキル基である）である。なお、基の説 明は必要な部分を抜粋した。）で示される化合物、あるいは式 (B)の化合物と式 R7BY B (式中、 R7Bは 5個までの炭素原子を有するアルキル基であり、 YBは薬学的に許容で きるァ-オンである）で示される化合物との第四級アンモ-ゥム塩力 抗コリン作用性 および Ζまたは散瞳性を示すことが記載されているが (特許文献 2参照）、呼吸器疾 患に対する効果にっ 、ては記載も示唆もな 、。
一般式 (C)
[化 6]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1Dは少なくとも一つの三級または四級窒素原子を含む、アルキル基、アル ケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、もしくはシクロアル キニル基、またはそれらの組み合わせを表わし、 R2Dは水素原子、水酸基、または C1 〜4アルキル基を表わし、 R3Dおよび R4Dはそれぞれ独立に、水素原子または低級ァ ルキル基、水酸基、ヒドロキシメチル基、 COOH、もしくは COO 低級アルキル 基で選択的に置換された水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、もしく はへテロァリール基を表わし、 R5Dおよび R6Dはそれぞれ独立に、水素原子もしくは C 1〜4アルキル基を表わす力、または R5Dおよび R6Dは一緒になつて窒素もしくは酸素 原子を選択的に含み、かつ水酸基、ヒドロキシメチル基、もしくは低級アルキル基で 選択的に置換されたシクロアルキル環を形成してもよぐ mdは 0〜 14の整数を表わし 、 nd、 pd、および qdはそれぞれ独立に 0または 1を表わし、 md、 ndおよび pdが 0であ るとき、 R2Dおよび R3Dは一緒になつて低級アルキル基、 COOH、または— COO— 低級アルキル基で選択的に置換されたシクロアルキル環を形成してもよぐかつ XDは 結合手、酸素原子、 NH—、窒素原子、メチレン基を表わす。）で示される化合物 力 散瞳薬、失禁治療薬、または喘息もしくは閉塞性気道疾患治療薬として使用でき ることが記載されている（特許文献 3参照)。しかし、膀胱に作用することなぐかつ持 続性に優れて ヽる喘息もしくは閉塞性気道疾患治療薬としての特徴は何ら記載され ていない。
[0006] 特許文献 1：米国特許第 2872452号明細書
特許文献 2：特許第 2672311号公報
特許文献 3：特表 2004— 532874号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 既存の吸入抗コリン薬は、気道平滑筋のムスカリン受容体に拮抗し、さらに気道か ら血液に移行することが知られている。その結果、血液を介して前立腺肥大症による 排尿障害を悪化させる可能性が懸念される。このような副作用の可能性がなぐかつ 持続性の優れた吸入抗コリン薬が求められている。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、一般式 (I)で 示される化合物が目的を達成することを見出し、発明を完成した。
すなわち、本発明は、（1) 一般式 (I)
[化 7]
Figure imgf000006_0001
(式中、 Zは結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数 1〜5 のスぺーサーを表わし、環 Aは環状基を表わし、 R1はそれぞれ独立して置換基を表 わし、 ΧΊま陰イオンを表わし、 nは 1〜4の整数を表わし、 [化 8]
Z
は α—配置、 β 配置、またはそれらの混合物であることを表わす。）で示される化 合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、
(2) Ζが、メチレン基である前記（1)記載の化合物、
(3) 環 Αが、ベンゼン環である前記（1)記載の化合物、
(4) 一般式 (I 1)
[化 9]
Figure imgf000007_0001
(式中、 XQ—は塩素イオンまたは臭素イオンを表わし、その他の記号は前記（1)記載 と同じ意味を表わす。 )で示される化合物である前記（1)記載の化合物、
(5) R1が、 Cl〜4アルコキシ基である前記（1)記載の化合物、
(6) ( 1R, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7 { [ヒドロキシ（5— { [ (4ーメトキシベンジル）ォキ シ]カルボ-ル} 2—チェ-ル） 2 チェ-ルァセチル]ォキシ } 9, 9 ジメチルー 3—ォキサ 9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミド、（一）一（1R, 2R , 4S, 5S, 7s)— 7—[ヒドロキシ（5— { [ (4—メトキシベンジル）ォキシ]カルボ-ル} 2 チェニル） 2 チェ二ルァセトキシ] 9 , 9 ジメチル 3 ォキサ 9 ァゾ ユア卜リシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミドまた ίま（ + ) ( 1R, 2R, 4S, 5S, 7s) - 7 - [ヒドロキシ（5— { [ (4ーメトキシベンジル）ォキシ]カルボ-ル} 2 チェ-ル) 2 チェ-ルァセトキシ]— 9, 9 ジメチルー 3—ォキサ—9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン プロミドである前記（5)記載の化合物、
(7) (—）一（1R, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7 [ヒドロキシ（5— { [ (4ーメトキシベンジル） ォキシ]カルボ-ル} 2 チェ-ル） 2 チェ-ルァセトキシ]— 9, 9 ジメチルー 3 —ォキサ— 9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン プロミドである前記（5)記載 の化合物、
(8) 前記（1)記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和 物を有効成分として含有してなる医薬組成物、
(9) 気道収縮抑制剤である前記 (8)記載の医薬組成物、
(10) 気道収縮抑制における有効用量において、膀胱収縮抑制作用を示さない前 記（9)記載の医薬組成物、
(11) ムスカリン受容体介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 (8)記 載の医薬組成物、
(12) ムスカリン受容体介在性疾患が、慢性閉塞性肺疾患および Zまたは喘息であ る前記（11)記載の医薬組成物、
(13) 前記（1)記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和 物と、 cysLTl受容体拮抗薬、 cysLT2受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー 薬、ステロイド薬、気管支拡張薬、ワクチン療法剤、金製剤、漢方薬、塩基性非ステロ イド抗炎症薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕タンパク質 拮抗薬、ロイコトリェン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナピノイド— 2受容体 刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、鎮咳薬、去痰薬、およびワクシニアウィルス接 種家兎炎症皮膚抽出液力 選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬、
(14) 前記（1)記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和 物の有効用量を哺乳動物に投与することを特徴とするムスカリン受容体介在性疾患 の予防および Zまたは治療方法、および
(15) ムスカリン受容体介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための 前記（1)記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の使 用に関する。
本明細書中、 Zで示される「置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数 1 〜5のスぺーサ一」における「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜5個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最 小となるように数えるものとする。ここで、主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一としては、 例えば、 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基（一 CH―)、置換基を 有していてもよい窒素原子（一NH—）、 一 CO—、 一 O—、 一 S—、 一 SO—、 - SO
2 一力 選ばれる 1〜5個からなる 2価基等が挙げられる。ここで、メチレン基の置換基 および窒素原子の置換基は、 Zで示される「置換基によって置換されて 、てもよ 、主 鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」における「置換基」であり、例えば、 Cl〜8アルキル 基（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 se cーブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等）、水酸基、 アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ一またはジ一 Cl〜6アルキルアミノ基（例え ば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 C 1〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブト キシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、 Cl〜6 アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブ トキシカルボ-ル等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェ チルカルボ-ルォキシ等）、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチ ォ、プロピルチオ、プチルチオ等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子） 、トリハロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル等）等が挙げられる。
[0010] Zで示される「置換基によって置換されて!、てもよ!/、主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ 一」として、具体的には、— CRUR12—、 — CRHR12— CR13R14—、 — CR^R12— O— CR13R14 - (式中、 RU〜R14は、上記のメチレン基の置換基と同じであり、それぞれ が異なっていても、 2以上が同じであってもよい。）等が挙げられる。
[0011] 本明細書中、環 Aで示される環状基としては、例えば、（i)一部または全部が飽和さ れていてもよい C3〜 15の単環、二環または三環式不飽和炭素環、または (ii)酸素 原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一 部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽和複 素環等が挙げられる。
[0012] 環 Aで示される一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、二環また は三環式不飽和炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペン タン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シ クロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデ カン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタ ジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ぺ ンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロイ ンデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナ フタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—イン ダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレン、アン トラセン環等が挙げられる。
[0013] また、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、二環または三環式 不飽和炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含 まれ、例えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビ シクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]へ プタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2 . 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。
[0014] 環 Aで示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子力ゝら選択される 1ないし 5個の ヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環 または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択さ れる 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽和 複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾ 一ノレ、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン 、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、 チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァ ジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チ ァゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、ィ ソベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナフタレン、インダゾ ール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、 キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾ イミダゾール、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼ ピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベ ンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力ルバ ゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベン ゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエ ナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。
環 Aで示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子力ゝら選択される 1ないし 5個の ヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環 または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択さ れる 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和された 3〜 15員の単環 、二環または三環式不飽和複素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリ ジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジ ン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロ ピラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パ ーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジ ヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒ ドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラ ヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセ ピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォ フェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェ ピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリ ジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、 ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒド 口ォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァ ジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒド 口ォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒ ドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン 、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼ ピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒド ロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチ アン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロ イソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロべンゾチオフヱン、パーヒドロべ ンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒド ロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒ ドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒド 口フタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラ ヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリ ン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナ ゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチ アン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロ ベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ 、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テト ラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ノ ーヒドロ カルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒド ロジベンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロ ジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォ キソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、ク ロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
本明細書中、 R1で示される置換基としては、例えば、 Cl〜4アルキル基 (例えば、メ チル、ェチル、プロピル、ブチル等）、 C2〜4アルケ-ル基（例えば、ェテュル、プロ ぺ -ル、ブテュル等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチュル、プロピエル、プチ- ル等）、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキ シ等）、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、 tert—ブトキシカルボ-ル等）、メルカプト基、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、 メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジー
Cl〜4アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチ ルアミ入ジェチルァミノ等）、アミノー Cl〜4アルキル基 (例えば、アミノメチル等）、モ ノ またはジ C 1〜4アルキルアミノ -C1〜4アルキル基（例えば、ジメチルアミノメ チル、メチルァミノメチル等）、イミノ基、ィミノ基で置換されたアルキル基 (例えば、ェ タンイミドイル等）、ォキソ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、トリハ ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル等）、トリノ、ロメトキシ基 (例えば、トリフルォロメ トキシ等）、トリノ、ロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチルチオ等）、ジハロメチルチ ォ基（例えば、ジフルォロメチルチオ等）、シァノ基、 Cl〜4アルキルスルホ -ル基（ 例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等）、ニトロ基などが挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。ただし、 R1で示 される 2個の置換基が、隣接して結合する環 Aの炭素原子と共にモノーまたはジ—C 1〜4アルキルジォキソラン（例えば、 2, 2 ジメチルジォキソラン等）を形成していて ちょい。
[0017] 本明細書中、 nは、 1〜4の整数を表わす。
[0018] 本明細書中、 X—で示される陰イオンとは、一般式 (I)中の四級アンモ-ゥム部分と 対になる、負の電荷をもつ原子または分子を意味する。一般式 (I)中の四級アンモ- ゥム部分 1分子は、 n価の陰イオン 1/n1分子と塩を形成する。負の電荷をもつ原子 としては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等が挙げられる。負の電荷 をもつ分子としては、例えば、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン等の無機酸のィ オン、酢酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、クェン酸イオン、メタ ンスノレホン酸ィ才ン、エタンスノレホン酸ィ才ン、メチノレ硫酸ィ才ン、ベンゼンスノレホン 酸イオン、 ρ トルエンスルホン酸イオン、イセチオン酸イオン、グルクロン酸イオン、 ダルコン酸イオン等の有機酸イオンが挙げられる。
[0019] 本明細書中、 XQ—で示される陰イオンとは、 X—と同じ意味を表わす。
[0020] 本明細書中、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素 反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を 、う。一般式 (I)で示さ れる化合物のプロドラッグとしては、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有する 場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化もしくはリン酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、一 般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ カルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカ ルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化もしくは tert—プチルイ匕された化合物等）；一般式 (I)で示される 化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化もしくは ホウ酸化されたィ匕合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチルイ匕 、ノルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラ-ル ィ匕もしくはジメチルァミノメチルカルボ-ルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される 化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化もしくはアミドィ匕 された化合物（例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステ ルイ匕、イソプロピルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ -ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 -ジォキソレン 4—ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェ チルエステル化もしくはメチルアミド化されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基力ヒドロキシメチル基と置き換わつ た化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造すること ができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物 のいずれであってもよい。
[0021] 本発明において、 Zとして好ましくはメチレン基である。
[0022] 本発明にお!/、て、環 Aとして好ましくは、ベンゼン、チォフェン、フラン、ナフタレン、 キノリン、インドール、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、またはピリジンであり、より好ま しくはベンゼンである。
[0023] 本発明において、 X—および XQ—として好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素 イオン、硝酸イオン、メチル硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸 イオン、または p—トルエンスルホン酸イオンであり、より好ましくは塩素イオンまたは 臭素イオンであり、さらに好ましくは臭素イオンである。 [0024] 本発明において、一般式 (I)で示される化合物として好ましくは、一般式 (1—1) [化 10]
Figure imgf000015_0001
(式中、 XQ_は塩素イオンまたは臭素イオンを表わし、その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。）で示される化合物である。
[0025] 本発明において、 R1として好ましくは、 Cl〜4アルコキシ基であり、さらに好ましくは メトキシ基である。
[0026] 本発明において、 nとして好ましくは 1である。
[0027] 本発明において、一般式 (I 1)で示される化合物として好ましくは、（1R, 2R, 4S , 5S, 7s)— 7 { [ヒドロキシ（5— { [ (4—メトキシベンジル）ォキシ]カルボ-ル} 2 -チェニル） 2 -チェ-ルァセチル]ォキシ } 9, 9 ジメチル 3 ォキサ 9 ァ ゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン プロミドもしくはその光学活性体またはそれら の溶媒和物である。さらに好ましくは、 (一）一（1R, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7— [ヒドロキ シ（5— { [ (4ーメトキシベンジル）ォキシ]カルボ-ル} 2 チェ-ル） 2 チェ-ル ァセトキシ]— 9, 9 ジメチル一 3—ォキサ 9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノ ナン ブロミドもしくは（ + ) (lR, 2R, 4S, 5S, 7s)—7—[ヒドロキシ（5— { [ (4—メ トキシベンジル）ォキシ]カルボ-ル} 2—チェ-ル） 2 チェ-ルァセトキシ]—9, 9 ジメチルー 3 ォキサー9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミドであ り、特に好ましくは（一）一（1R, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7—[ヒドロキシ（5— { [ (4—メト キシベンジル）ォキシ]カルボ-ル} 2—チェ-ル） 2 チェ-ルァセトキシ]—9, 9 ジメチルー 3 ォキサー9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミドであ る。
[0028] 本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、互変異性体、クロマトグラフ分離 による極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィヒ合物、回転異性体、これらの任意の割 合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 11]
.'、、、、、
は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表わし、
[化 12]
ノ
は紙面の手前側（すなわち β 配置）に結合していることを表わし、
[化 13]
Ζ
は α 配置、 β 配置、またはそれらの混合物であることを表わし、
[化 14]
Ζ
は、 α 配置と j8—配置の混合物であることを表わし、
[化 15] は、一重結合または二重結合を表わす。
[塩]
本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。塩としては、アルカリ 金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付加塩等が挙げら れる。
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属 (カリウム、ナトリウ ム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ-ゥム、トリェチルァミン、メチルァ ミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピペリ ジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、 リジン、アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等）の塩が挙げられる。
[0031] 適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸 塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香 酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩のような有 機酸塩が挙げられる。
[0032] 本発明の化合物の塩は、溶媒和物に変換することもできる。
[0033] 溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ま 、。適当な溶媒和物としては、例 えば、水、アルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒との溶媒和物が 挙げられる。
[0034] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる 方法、または実施例に示す方法に従って製造することができる。以下の各製造方法 において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。塩としては、例えば、一般式 (I)で示 される化合物における、薬学的に許容される塩等が挙げられる。
[0035] 具体的には、一般式 (I)で示される化合物は、一般式 (II)
Figure imgf000017_0001
H3C-X1 (HI)
(式中、 X1はハロゲン原子を表わす。）で示される化合物を反応に付すことよって製 造することができる。ここで、 X1で示されるハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、また はヨウ素原子である。かかる反応は、以下に示す方法または実施例に記載の方法に よって行うことができる。すなわち、有機溶媒 [例えば、芳香族炭化水素類 (例えば、 ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ク ロロホルム等）、飽和炭化水素類 (例えば、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等）、 エーテル類 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、ケトン類 (例えば、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル類 (例えば、ァセトニトリル等）、ス ルホキシド類 (例えば、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類 (例えば、 N, N ジメチ ルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン等）、エス テル類 (例えば、酢酸ェチル等)等が挙げられ、これらの溶媒は単独で用いることもで きるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当割合 (例えば、約 1： 1 〜1： 10の割合)で混合して用いてもよい。 ]中、塩基 [例えば、アルカリ金属またはァ ルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルキ ルリチウム類（例えば、ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 t ブチルリチウム等） 、アルカリ金属のアルコキサイド (例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等） 、アルカリ金属 (例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等)等の無機塩基、炭酸塩 (例 えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルキルアミン類 (例えば、トリ ェチルァミン、トリブチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモル ホリン等）、芳香族ァミン類 (例えば、 N, N ジメチルァ-リン、ピリジン、ルチジン、コ リジン、 4— (ジメチルァミノ）ピリジン等）、有機塩基 (例えば、 DBU (1, 8—ジァザビ シクロ [5, 4, 0]ゥンデセン 7)等）、その他の塩基 (例えば、リチウムジイソプロピル アミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ポタシゥムへキサメチルジシラジド、ソディウ ムへキサメチルジシルアジド等）]の存在下または非存在下、約 78〜100°Cで反 応させることによって行われる。この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なう ことが好ましい。 [0036] 一般式 (III)で示される化合物としては、市販されて!ヽる化合物（例えば、ヨウ化メチ ル、臭化メチル等）を使用することができる。
[0037] 一般式（Π)で示される化合物は、（1R, 2R, 4S, 5S, 7s)— 9ーメチルー 3—ォキ サ一 9 ァザトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノン一 7—ィル ォキソ（2 チェ-ル）ァセター トと、一般式 (IV)
[化 18]
Figure imgf000019_0001
(式中、 Z1は CRUR12 、 一 CRUR12— CR13R14 または CRUR12— O— CR13R （式中、 RU〜R14は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。 )で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる 。かかる反応は、以下に示す付加反応または実施例に記載の方法によって行うこと ができる。すなわち、付加反応は、グリニャール試薬 [例えば、イソプロピルマグネシゥ ム プロミド等]存在下、ハロゲンィ匕化合物とケトンを有機溶媒 [例えば、クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらの溶媒は 単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当 割合 (例えば、約 1 : 1〜1： 10の割合)で混合して用いてもよい。]中、約— 100°C〜 溶媒の沸点までの温度で反応させることにより行なわれる。
[0038] (1R, 2R, 4S, 5S, 7s)—9—メチル—3—ォキサ—9 ァザトリシクロ [3. 3. 1. 02 ' 4]ノン 7—ィル ォキソ（2 チェ-ル）ァセタートは公知である力 公知の方法、例 ば、「Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 199 9)」に記載された方法、あるいは実施例 1および実施例 2記載の方法により製造する ことができる。
[0039] 一般式 (IV)で示される化合物は、一般式 (V)
Figure imgf000019_0002
(式中、すべて記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (VI)
[化 20]
Figure imgf000020_0001
(式中、すべて記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付すこ とにより製造することができる。かかる反応は、以下のエステルイ匕反応または実施例 に記載の方法によって行うことができる。
[0040] エステルイ匕反応としては、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法、または
(4)エステル交換法等が挙げられる。
[0041] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロロホ ルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸 ノ、ライド化剤（例えば、ォキザリルクロリド、チォユルクロリド等）と約— 20°C〜還流温 度で反応させ、得られた酸ハライドを、有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタ ン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァ ミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在 下、アルコールと約 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶 媒 (例えば、ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (例えば、重曹水ま たは水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ノヽライドと約 0〜40°Cで反応させること〖こ より行なうことちできる。
[0042] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、 塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (例えば、ピバロイルク口リド、ト シルク口リド、メシルクロリド等）、または酸誘導体 (例えば、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ 酸イソブチル等）と、約 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (例 えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アル コールと約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
[0043] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒 (例え ば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン等）中、または無溶媒で、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチル ァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤 [例えば、 1, 3 —ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プ 口ピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口 1 メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1 プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephos phonic acid cyclic anhydrideゝ PPA)等]を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（ HOBt)を用いるか用いな!/、で、約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
[0044] (4)エステル交換法は、例えば、一般式 (V)のエステルとアルコールを、有機溶媒 [ 例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェ チルエーテル等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、ァ セトン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（例えば、ァセトニトリル等）、アミド系（例え ば、ジメチルホルムアミド等）、ハロゲン系（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジク ロロエタン等)溶媒等]中、または無溶媒で、塩基 [例えば、アルカリ金属またはアル カリ土類金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルキルリ チウム類（例えば、ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tーブチルリチウム等）、ァ ルカリ金属のアルコキサイド (例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、ァ ルカリ金属 (例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等)等の無機塩基、炭酸塩 (例えば 、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルキルアミン類 (例えば、トリェチ ルァミン、トリブチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン等）、芳香族ァミン類（例えば、 N, N ジメチルァ-リン、ピリジン、ルチジン、コリジ ン、 4 （ジメチルァミノ）ピリジン等）、有機塩基 (例えば、 DBU (1, 8 ジァザビシク 口 [5, 4, 0]ゥンデセン 7)等）、その他の塩 (例えば、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、ポタシゥムへキサメチルジシラジド、ソディウムへキ サメチルジシルアジド等)等]の存在下または非存在下、約 o°c〜溶媒の還流温度で 反応させることにより行われる。
[0045] これら（1)、 (2)、 (3)および (4)の反応は、 V、ずれも不活性ガス (例えば、アルゴン 、窒素等)雰囲気下、無水条件 (水溶液を用いる場合を除く。）で行なうことが望まし い。
[0046] 一般式 (V)および (VI)で示される化合物は公知である力、公知の方法、例えば、「 し omprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Prepar ations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」【こ ti 載された方法、あるいは実施例に記載の方法によりを用いることにより容易に製造す ることがでさる。
[0047] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物について は、本明細書中に記載された実施例あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations： A uuide to Functional uroup Preparations 2nd E dition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法 を組み合わせて用いることで製造することができる。
[0048] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように
、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
[0049] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
[0050] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂またはスカベンジャー榭 脂を用いた方法、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によ り精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了 後に行なってもよい。
[0051] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグ (以下、それらをまとめて本発明化合物と略記することがある。）の毒性は非常に 低!、ものであり、医薬として使用するために十分安全である。
[0052] [医薬品への適用]
本発明化合物は、ムスカリン受容体を拮抗する。さらに、標的とする部位で効果を 発揮し、かつ速やかに不活化されるので、副作用（例えば、排尿障害、ロ渴、頻脈、 胃腸障害、緑内障等）が少ないムスカリン受容体介在性疾患の予防および Zまたは 治療剤として有用である。ここで、ムスカリン受容体介在性疾患としては、例えば、呼 吸器疾患 [例えば、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息等]などが挙げられ、好ましく は慢性閉塞性肺疾患または喘息である。標的とする部位としては、気道および Zま たは肺であるが、好ましくは気道である。
[0053] 本発明化合物のムスカリン受容体の拮抗活性を測定する方法は、例えば、「ョ一口 ピアン ジャーナノレ ファーマコロジー (European Journal pharmacology^、 1993年 、第 250卷、第 2号、 p. 267— 279、等に記載されている。
[0054] 本発明において、化合物を不活化する形式としては、例えば、代謝、排泄、吸収、 分布等が挙げられる。好ましくは代謝である。
[0055] 本発明にお 、て、化合物を不活ィ匕する部位としては、例えば、血液、肺、肝臓、ま たは消化管等が挙げられる。好ましくは血液、または肺であり、より好ましくは血液で ある。
[0056] 本発明にお 、て、化合物を不活ィ匕する試料としては、例えば、全血、血漿、血清、 またはそれらの希釈液、肺臓、肺ホモジネート、肺ホモジネートの希釈液等が挙げら れる。
[0057] 本発明において、吸入投与後、本発明化合物の不活ィ匕に要する時間は、短時間 であることが好ましい。より好ましくは約 15分以内であり、さらに好ましくは約 1分以内 であり、より好ましくは約 30秒以内であり、特に好ましくは約 15秒以内である。不活ィ匕 に要する時間を測定する方法は、例えば、基礎と臨床、 1997年、第 31卷、第 9号、 p . 2913— 2923等【こ記載されて!ヽる。
[0058] 本発明において、気道収縮抑制における有効用量とは、哺乳動物においてコリン 作動性物質 [例えば、メタコリン、アセチルコリン等（1〜： LOO /z gZkg) ]により誘発さ れる気道収縮を、化合物を投与して約 60分以内のある時間において、約 80%以上 抑制する最小用量を意味する。但し、有効用量の 1Z3投与量における気道収縮の 抑制率力 化合物を投与して約 60分以内のすべての時間において約 80%未満で ある用量に限る。哺乳動物としては、例えば、ヒト、ィヌ、サル、マウス、モルモットおよ びラット等が挙げられる。
[0059] 本発明において、膀胱収縮に対する無作用量とは、哺乳動物においてコリン作動 性物質 [例えば、メタコリン、アセチルコリン等（1〜： LOO /z gZkg) ]により誘発される 膀胱収縮を、化合物を投与して約 60分以内のすべての時間において、約 20%以上 抑制しない最大用量を意味する。但し、無作用量の 3倍投与量における膀胱収縮の 抑制率力 化合物を投与して約 60分以内のある時間において約 20%以上である用 量に限る。哺乳動物としては、例えば、ヒト、ィヌ、サル、マウス、モルモットおよびラッ ト等が挙げられる。
[0060] 本発明にお 、て「膀胱収縮抑制作用を示さな 、」とは、哺乳動物にお 、てコリン作 動性物質 [例えば、メタコリン、アセチルコリン等（1〜： LOO /z gZkg) ]により誘発され る膀胱収縮力 化合物を投与して約 60分以内のすべての時間においてその抑制率 が約 20%未満であることを意味する。
[0061] 本発明において、唾液分泌に対する無作用量とは、哺乳動物においてコリン作動 性物質 [例えば、メタコリン、アセチルコリン等（1〜： LOO /z gZkg) ]により誘発される 唾液分泌を、化合物を投与して 60分以内のすべての時間において、 25%以上抑制 しない最大用量を意味する。ただし、無作用量の 3倍投与量における唾液分泌の抑 制率は、被験化合物投与後 60分以内のある時間において 25%以上である用量に 限る。
[0062] 本発明にお 、て「唾液分泌抑制作用を示さな 、」とは、哺乳動物にお 、てコリン作 動性物質 [例えば、メタコリン、アセチルコリン等（1〜： LOO /z gZkg) ]により誘発され る唾液分泌力 化合物を投与して約 60分以内のすべての時間においてその抑制率 が約 25%未満であることを意味する。
[0063] 本発明において、気道収縮抑制における有効用量、膀胱収縮に対する無作用量 および唾液分泌に対する無作用量を評価する試験系としては、上記の各最小用量 を設定できる試験系であれば特に限定されない。好ましくは、後述する薬理実験例 に記載される試験系である。
[0064] 本発明において、気道収縮抑制における有効用量、膀胱収縮に対する無作用量 および唾液分泌に対する無作用量を評価する哺乳動物は、同じ動物種であっても異 なる動物種であってもよい。好ましくは、同じ動物種である。
[0065] 本発明において、気道収縮抑制における有効用量は、好ましくは膀胱収縮に対す る無作用量の約 10分の 1以下であり、好ましくは約 30分の 1以下であり、より好ましく は約 100分の 1以下であり、さらに好ましくは約 1000分の 1以下である。
本発明において、気道収縮抑制における有効用量は、好ましくは唾液分泌に対す る無作用量の約 10分の 1以下であり、好ましくは約 30分の 1以下であり、より好ましく は約 100分の 1以下であり、さらに好ましくは約 1000分の 1以下である。
[0066] 本発明において、気管筋収縮反応に対する pK値とは、哺乳動物から摘出した気
Β
管筋の収縮反応に対する pK値を意味する。 pK値の算出方法は、例えば、日本臨
Β Β
床、 1989年、第 47卷、増刊号、 p. 19— 30等に記載されている。哺乳動物としては 、例えば、ヒト、ィヌ、サル、マウス、モルモットおよびラット等が挙げられる。気管筋収 縮反応に対する pK値としては約 7以上であり、好ましくは約 8以上であり、より好まし
Β
くは約 9以上であり、さらに好ましくは約 10以上である。
[0067] また、本発明化合物は、
(1)本発明の治療剤の予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζまたは増強、
(2)本発明の治療剤の動態'吸収改善、投与量の低減、および Ζまたは
(3)本発明の治療剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤とし て投与してもよい。
[0068] 本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤 の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別 々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、時間差による投与は、本発明の治療剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与し てもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の治療剤を後に投与してもカゝまわず、そ れぞれの投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。 [0069] 前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、 ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、また はワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基 準として適宜選択することができる。また、本発明の治療剤と他の薬剤の配合比は、 投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ 等により適宜選択することができる。例えば、本発明の治療剤 1質量部に対し、他の 薬剤を約 0. 01乃至 100質量部用いればよい。他の薬剤は任意の 2種以上を適宜の 割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の治療剤の予防および Zまたは 治療効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づ いて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[0070] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明の治療剤の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する 疾患であればよい。
[0071] 例えば、本発明の治療剤の呼吸器疾患に対する予防および Zまたは治療効果の 補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリェン受容体 拮抗薬 (例えば、 cysLTl受容体拮抗薬、 cysLT2受容体拮抗薬)、抗ヒスタミン薬、 抗アレルギー薬 (例えば、化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサ ン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、 Th2サイト力イン阻害薬)、ステロイド薬、 気管支拡張薬 (例えば、キサンチン誘導体、交感神経刺激薬)、ワクチン療法剤、金 製剤、漢方薬、非ステロイド抗炎症薬 (例えば、塩基性非ステロイド抗炎症薬、酸性 非ステロイド抗炎症薬）、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕 タンパク質拮抗薬、ロイコトリェン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナピノイド 2受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ワクシニアウィル ス接種家兎炎症皮膚抽出液等が挙げられる。
[0072] ロイコトリェン受容体拮抗薬のうち、 cysLTl受容体拮抗薬としては、例えば、プラン ルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、 MK— 571、 LY- 203 647、 WY— 46016、 WY— 48422、 WY— 49353、 WY— 49451、 RG— 12553、 MDL— 43291、 CGP— 44044A、 RG— 14524、 LY— 287192、 LY- 290324 、 L— 695499、 RPR105735B, WAY— 125007、 OT— 4003、 LM— 1376、 LY
— 290154、 SR— 2566、 L— 740515、 LM— 1453、 CP— 195494、 LM— 1484 、 CR— 3465、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、 L— 648051、 RG— 12525、 RG— 7152、 SK&F— 106203、 SR— 2640、 WY— 50295、イラルカストナ卜リウ ム、ベルルカスト、 MCC— 847、 BAY— X— 7195、リトルカスト、シナルカスト、 CGP —44826、 FK— 011、 YM— 158、 MEN— 91507、 KCA— 757、 RS— 601、 RS
— 635、 S— 36496、 ZD— 3523、 DS— 4574、ピロドマスト、 AS— 35、 YM— 571 58、 MCI826、 NZ— 107、 4414— CERM、 YM— 16638、 Wy— 48252、 Wy-4 4329、 Wy— 48090、 VUF— 4679、卜メルカス K SM— 11044、 SC— 39070、 O T— 3473、 N— 2401、 LY— 243364、 L— 649923、ドクアラス卜、 DP— 1934、 Y M— 17551、 Wy— 47120、 VUF— K— 8707、 SK&F— 88046、 SK&F— 1011 32、 SK&F— 102922、 LY— 137617、 LY— 163443、 LY— 302905、 L— 647 438、 L— 708738、 KY— 234、 FPL— 55712、 CP— 288886、 S— 36527、 CG P— 35949、 CS— 615、 MDL— 19301D、 SCH— 40120、および ZD— 3705等 が挙げられる。
[0073] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフエ二ルビラリン、テオク ル酸ジフエ-ルビラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、 dl—マレイン酸ク ロルフェ-ラミン、 d—マレイン酸クロルフエ-ラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタ ジン、酒石酸ァリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシ ジン、塩酸シプロへプタジン、塩酸レボカバスチン、ァステミゾール、べポタスチン、デ スロラタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタゾンフ口エート、ミゾラ スチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、およびアタリバスチン等が挙げられ る。
[0074] 抗アレルギー薬のうち、化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸 ナトリウム、トラ-ラスト、アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ぺミロラスト力リウ ム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、およびイスラパファント等が挙げられ る。
[0075] 抗アレルギー薬のうち、ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、メキタジン、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、ェバスチン、塩酸セチリジン、塩酸ォロパタジン、口ラタジン、およ びフエキソフエナジン等が挙げられる。
[0076] 抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザ ダレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
[0077] 抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマ トロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、および KT— 2— 962等が挙げられる。
[0078] 抗アレルギー薬のうち、 Th2サイト力イン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタ スト等が挙げられる。
[0079] ステロイド薬のうち、外用薬としては、例えば、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジ フロラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン 、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ- ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン 酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン 、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸 クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸べクロメタゾン、およびフルドロキシコルチ ド等が挙げられる。
[0080] ステロイド薬のうち、内服薬、注射剤としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコル チゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フ ルド口コルチゾン、プレド-ゾロン、酢酸プレド-ゾロン、コハク酸プレド-ゾロンナトリ ゥム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリ ゥム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、デキサメタゾ ン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ノルミチン酸デキサメタゾン 、酢酸パラメタゾン、およびべタメタゾン等が挙げられる。
[0081] ステロイド薬のうち、吸入剤としては、例えば、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオ ン酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソ -ド、デキサメタゾンパルミテート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホ ネート、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネート、およびメチルプレド-ゾ ロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
[0082] 気管支拡張薬のうち、キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフイリ ン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、およびコリンテオ フィリン等が挙げられる。
[0083] 気管支拡張薬のうち、交感神経刺激薬としては、例えば、ェピネフリン、塩酸エフェ ドリン、 dl—塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフエナミン、硫酸イソプロテレノール、 塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキ ノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ッロブ テロール、塩酸プロ力テロール、臭化水素酸フエノテロール、フマル酸フオルモテロ一 ル、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、 R, R- フオルモテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロ ール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリン、 AR— C68397、レボサルブタモール、 KUR1246、KUL— 7211、 AR— C89855、および S— 1319等力挙げられる。
[0084] ワクチン療法剤としては、例えば、パスパート、ァストレメジン、ブロンカスマ'ベルナ 、および CS— 560等が挙げられる。
[0085] 金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
[0086] 非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、ロキソニン、ジクロフエナク、セ レコキシブ、チアプロフェン酸、アルミノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、 ザルトプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、プラノプロフェン、フェンチアザク、ド ロキシカム、イブプロフェン、ァセクロフエナク、アンフエナク 'ナトリウム、テノキシカム、 ォキサプロジン、ピロキシカム、ェモルファゾン、トルフエナム酸、インドメタシンフアル ネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、モフエゾラク、エトドラク、ロナゾラク' カルシウム、アンピロキシカム、メサラジン、デフラザコート、二メスリド、エトリコキシブ、 ケトロラック.トロメタモール、パレコキシブ、口ベンザリット'ニナトリウム、オーラノフィン 、ロキソプロフェン'ナトリウム、ブシラミン、ァクタリット、けい皮酸ピロキシカム、ナブメト ン、サラゾスルファピリジン、ロルノキシカム、メロキシカム、ジァセレイン、口フエコキシ ブ、およびバルデコキシブ等が挙げられる。
[0087] 非ステロイド抗炎症薬のうち、塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸 チアラミド、塩酸チノリジン、ェピリゾール、およびェモルファゾン等が挙げられる。
5—リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリユートン、ドセべノン、ピリポスト 、 SCH— 40120、 WY- 50295, E— 6700、 ML— 3000、 TMK— 688、 ZD— 21 38、メシル酸ダルブフエロン、 R— 68151、 E— 6080、 DuP— 654、 SC— 45662、 CV— 6504、 NE— 11740、 CMI— 977、 NC— 2000、 E— 3040、 PD— 136095 、 CMI— 392、 TZI— 41078、 Orf— 20485、 IDB— 18024、 BF— 389、 A— 787 73、 TA— 270、 FLM— 5011、 CGS— 23885、 A— 79175、および ETH— 615 等が挙げられる。
[0088] 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕タンパク質拮抗薬としては、例えば、 MK— 591および
MK— 886等が挙げられる。
[0089] ロイコトリェン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタ シン、 L— 674636、 A— 81834、 UPA— 780、 A— 93178、 MK— 886、 REV - 5
901A、 SCH— 40120、 MK— 591、 Bay— x— 1005、 Bay— y— 1015、 DTI— 00
26、アンレキサノクスおよび E— 6700等が挙げられる。
[0090] プロスタグランジン類 (以下、 PGと略記する。）としては、例えば、 PG受容体ァゴ- ストおよび PG受容体アンタゴ-スト等が挙げられる。
[0091] PG受容体としては、例えば、 PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体
(DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)、および TX受容体 (TP)等が 挙げられる。
[0092] 鎮咳薬としては、例えば、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、ォキシメテバノー ル、臭化水素酸デキストロメトルファン、クェン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファ ン、クェン酸ォキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフエダノー ル、塩酸ホミノベン、ノス力ピン、ヒベンズ酸チぺミジン、塩酸ェプラジノン、およびシャ ゼンソゥエキス等が挙げられる。
[0093] 去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化力リウ ム、塩酸ブロムへキシン、桜皮エキス、カルボシスティン、フドスティン、塩酸アンブロ キソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティ ン、塩酸 L—ェチルシスティン、およびチロキサポール等が挙げられる。
[0094] ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ドキソフィリン、口フルミラスト、 exisul indゝシロミラスト、 arofyllineゝ ONO— 6126、 pumafentrineゝ BAY— 19— 8004、 OSI— 461、 GW— 842470、 atizoram, cipamfylline, GRC— 3886、 YM— 976 、および SCH— 351591等が挙げられる。
[0095] 前記他の薬剤として好ましくは、 cysLTl受容体拮抗薬、ステロイド薬または交感神 経刺激薬である。
[0096] 本発明を実施するための製剤としては、本発明化合物と本発明化合物の治療効果 を補完および,または増強する他の薬剤とを、 1つの製剤に配合した製剤でもよぐ それぞれの成分を別々に製剤化した製剤でもよい。これらの製剤化は、公知の方法 によって行なうことができる。
[0097] 本発明化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤ま たは配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
[0098] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤との併用剤を上記の目的で用いる には、通常、局所的に、非経口の形で投与される。
[0099] 本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等 により異なる力 通常、成人一人あたり 1回につき約 0. lng〜： LOOmgであり、好ましく は 0. 1 μ g〜100mg、さらに好ましくは約 10 μ g〜10mgであり、より好ましくは約 10 0 g〜lmgであり、投与回数は 1日 1回〜数回非経口投与され、好ましくは 1日 1回 〜3回であり、より好ましくは 1日 1回〜 2回であり、さらに好ましく 1日 1回である。
[0100] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
[0101] 非経口剤としては、例えば、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤
、徐放性製剤等の放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、 日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
[0102] 非経口投与のための吸入剤としては、エアゾール剤、吸入用粉末剤、吸入用液剤 ( 例えば、吸入用溶液、吸入用懸濁剤等）、またはカプセル状吸入剤が含まれ、当該 吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形 態であってもよい。これらの吸入剤は適当な吸入容器を用いて適用することができ、 例えば、吸入用液剤を投与する際には、噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）等を、 吸入用粉末剤を投与する際には粉末薬剤用吸入投与器等を使用することができる。
[0103] これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、本発明化合物を粉末 または液状にして、吸入噴射剤および Zまたは担体中に配合し、適当な吸入容器に 充填することにより製造される。本発明化合物を粉末化する場合、常法に従って粉末 化される。例えば、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム等とともに微粉末にし、 均一な混合物にするか、造粒して粉末剤を調製する。また、本発明化合物を液状ィ匕 する場合、例えば、該化合物を水、生理食塩液または有機溶剤等の液状担体に溶 解すればよい。噴射剤としては、従来公知の噴射剤、例えば、代替フロン、液化ガス 噴射剤（例えば、フッ化炭化水素、液化石油、ジェチルエーテル、ジメチルエーテル 等）、圧縮ガス (例えば、可溶性ガス (例えば、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等）、不溶 性ガス (例えば、窒素ガス等)などが用いられる。
[0104] 吸入剤には、さらに、必要に応じて添加剤を適宜配合してもよい。添加剤としては、 一般に使用されている添加剤であれば何でもよぐ例えば、固形賦形剤（例えば、白 糖、乳糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、マルトース、セルロース等）、液状賦形剤（ 例えば、プロピレングリコール等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン、メチルセ ルロース、ヒドロキシプロピノレセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー ル、白糖等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、 ラウリル硫酸ナトリウム等）、矯味剤（例えば、クェン酸、メントール、グリチルリチンアン モ -ゥム塩、グリシン、オレンジ粉末等）、保存剤 (例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫 酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、安定化剤（例えば、クェン 酸、クェン酸ナトリウム等）、懸濁化剤または乳化剤（例えば、メチルセルロース、ポリ ビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン等）、分 散剤 (例えば、界面活性剤等)、溶剤 (例えば、水等)、等張化剤 (例えば、塩化ナトリ ゥム、濃グリセリン等）、 pH調節剤（例えば、塩酸、硫酸等）可溶化剤（例えば、ェタノ ール等）、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリ マー等）、吸収促進剤等が用いられる。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤、着 色剤、緩衝化剤、等張化剤、増粘剤、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調 製される。また、例えば、吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤、結合剤、賦形剤、着色 剤、防腐剤、吸収促進剤 (例えば、胆汁酸塩、キトサン等)などを必要に応じて適宜 選択して調製される。
[0105] さらに、本発明化合物を徐放性とするため、吸入剤においては生体内分解性重合 物を含有していてもよい。生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体または その共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンォキ サレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、 これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。また、卵黄レシチン等 のリン脂質、キトサン等を用いてもよい。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体 としては、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、ポリクェン酸、ポリリンゴ酸および乳酸ーグリコ 一ル酸共重合体が挙げられ、これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することが できる。その他に、ポリ a—シァノアクリル酸エステル、ポリ j8—ヒドロキシ酪酸、ポリト リメチレンォキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカー ボネート、ポリ γ—べンジルー L—グルタミン酸およびポリ Lーァラニンのうちの 1種類 または 2種類以上の混合物も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリダルコ ール酸または乳酸ーグリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸ーグリコール 酸共重合体である。また、乳酸ーグリコール酸共重合体等の生体内分解性重合物を 用いて薬物を封入したマイクロスフェアやナノスフエアを調製してもよ 、。 発明の効果
[0106] 本発明化合物は、標的とする部位で効果を発揮し、その後速やかに不活化される ので、副作用（例えば、排尿障害、 ロ渴、頻脈、胃腸障害、または緑内障等)の発現 が少ないムスカリン受容体介在性疾患の予防および ζまたは治療剤として有用であ る。
[0107] さらに、本発明化合物はムスカリン受容体に強力に結合することならびにその他の 特性により、気道収縮作用の持続性が改善された化合物である。
発明を実施するための最良の形態
[0108] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されるカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRは1 H NMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は 、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Devel opment Inc.社製）を用いる力、または IUPAC命名法に準じて命名したものである。 実施例
[0109] 実施例 1 : 8—メチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタター 6—ェンー3—ィル ォキソ
(2—チェ-ル）ァセタート
ォキソ（2—チェ-ル)酢酸 (4. 7g)および塩ィ匕ォキサリル（2. 8mL)の塩化メチレ ン溶液（30mL)に触媒量のジメチルホルムアミドをカ卩えて、室温下で 1時間撹拌した 。減圧下で濃縮した後、酢酸ェチルを用いて残存する塩ィ匕ォキサリルおよび塩ィ匕水 素を除去して得られたィ匕合物の塩化メチレン溶液 (30mL)を、トロペノール（「ジャー ナノレ ォブ アメリカン ケミカノレ ソサイエティ (Journal of American chemical socie ty)j , 1978年，第 100卷，第 6号， p. 1786 ;「テトラへドロン (Tetrahedron)」， 1985年 ，第 41卷，第 24号， p. 5879 ;または「ケミカル アブストラクッ (Chemical abstracts) , 1946年，第 40卷， p. 6488に記載の方法によって製造することができる。 ) (5. 3g )およびトリェチルァミン（13mL)の塩化メチレン溶液（250mL)に氷冷下で加えて、 室温下で終夜撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮して得られた残渣に酢酸ェ チルを加えて不溶物を濾紙で除去した。母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 8. 5 : 1. 5)で精製することによつ て以下の物性値を有する標題ィ匕合物（6. Og)を得た。
TLC Rf 0.38 (塩化メチレン:メタノール = 8. 5 : 1. 5) ; H NMR (CDC1 ) δ 1.80-2.00, 2.24-2.57, 3.33—3.57, 5.24, 5.91—6.24, 7.20
3
, 7.81, 8.07o
[0110] 実施例 2 : (1R, 2R, 4S, 5S, 7s)—9—メチル—3—ォキサ—9 ァザトリシクロ [3.
3. 1. 02' 4]ノン一 7—ィル ォキソ（2 チェ-ル）ァセタート
実施例 1で製造された化合物（2. 8g)のジメチルホルムアミド（50mL)および水（2 . 5mL)を含む溶液に、五酸ィ匕ニバナジウム（182mg)を加え、撹拌下でウレァハイド ロジェンパーオキサイド（2. 8g)を加えて、外温 40°C下で 4. 5時間撹拌した。その反 応溶液に飽和食塩水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層にへキサンをカ卩えて水 洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することによって以下の物性値を有 する標題化合物（ 1. 4g)を得た。
TLC Rf 0.29 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)；
JH NMR (CDC1 ) δ 1.69-1.82, 2.19—2.31, 2.57, 3.19—3.25, 3.64-3.74, 5.24
3
, 7.21, 7.83, 8.08
[0111] 実施例 3 :4—メトキシベンジル 5 ブロモー 2 チォフェンカルボキシラート
5 ブロモー 2 チォフェンカルボン酸（3. lg)および塩化ォキサリル（1. 45mL) の塩化メチレン溶液（30mL)に触媒量のジメチルホルムアミドをカ卩えて、室温下で 1 時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、酢酸ェチルを用いて残存する塩ィ匕ォキサリル および塩ィ匕水素を除去して得られたィ匕合物（3. 4g)の塩化メチレン溶液 (5mL)を、（ 4—メトキシフエ-ル)メタノール（829mg)およびピリジン（0. 8mL)の塩化メチレン溶 液（lOmL)に氷冷下で加えて室温下で 1時間撹拌した。その反応溶液に水を加えて 酢酸ェチルで抽出した後、水洗した。さら〖こ、 2N塩酸で洗浄した後、水洗し、有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル: キサン = 1 :4)で精製することによって以下の物性値を有す る標題化合物（1. 4g)を得た。
TLC Rf 0.40 (酢酸ェチル： n キサン = 1 :4)；
1H NMR (CDC1 ) δ 3.82, 5.25, 6.88—6.93, 7.05, 7.32-7.38, 7.55
3
[0112] 実施例 4 : 5—[1ーヒドロキシ—2—{ [ (lR, 2R, 4S, 5S, 7s)—9ーメチルー 3—ォ キサ一 9 ァザトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノン一 7—ィル]ォキシ } 2—ォキソ 1— ( 2 チェニル）ェチル] 2—チォフェンカルボキシラート
実施例 3で製造された化合物（327mg)のテトラヒドロフラン溶液 (6mL)に、イソプ 口ピルマグネシウム ブロミド（0. 67molZL)のテトラヒドロフラン溶液（1. 5mL)をカロ え、 30〜― 50°Cで 1時間撹拌した。これに実施例 2で製造されたィ匕合物（147mg )のテトラヒドロフラン溶液（2mL)を加えて、同温で 1時間撹拌した。その反応溶液に 2N塩酸を加えて中性とした後、飽和重曹水を加えて塩基性とした。これを酢酸ェチ ルで抽出した後、その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 10： 0. 5)で精製すること によって以下の物性値を有する標題ィ匕合物（180mg)を得た。
TLC Rf 0.28 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)；
JH NMR (CDCl ) δ 1.54-1.71, 2.09—2.31, 2.48, 2.94—3.01, 3.04—3.15, 3.81
3
, 4.71-4.94, 5.14, 5.26, 6.86—6.94, 6.99, 7.10, 7.14, 7.30-7.40, 7.69。
実施例 5 : (1R, 2R, 4S, 5S, 7s)—7 { [ヒドロキシ（5— { [ (4—メトキシベンジル） ォキシ]カルボ-ル} 2—チェ-ル） 2 チェ-ルァセチル]ォキシ } 9, 9 ジメチ ノレー3 ォキサー9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミド
[化 21]
Figure imgf000036_0001
実施例 4で製造された化合物（180mg)のァセトニトリル溶液（1. 5mL)に臭化メチ ル（2. OmolZL)の tert ブチルメチルエーテル溶液（2mL)を加えて、室温下で 4 日間静置した。析出結晶を回収した後、酢酸ェチルで洗浄することによって以下の 物性値を有する標題化合物（ 15 lmg)を得た。
TLC Rf 0.26 (n—ブタノール：酢酸ェチル：水 =4 : 2 : 1)；
JH NMR (CD OD) δ 1.97-2.13, 2.71-2.89, 3.11, 3.35, 3.41—3.52, 3.78, 4. 02-4.12, 5.14-5.28, 6.89—6.95, 7.02, 7.16, 7.23, 7.31-7.39, 7.44, 7.69。
[0114] 実施例 6: (—）一（1R, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7 [ヒドロキシ（5— {[ (4ーメトキシベン ジル）ォキシ]カルボ-ル} 2—チェ-ル） 2 チェ-ルァセトキシ]—9, 9 ジメチ ルー 3 ォキサー9 ァゾ-アトリシクロ [3.3.1.02'4]ノナン ブロミド
[化 22]
Figure imgf000037_0001
実施例 4で製造された化合物（530mg)を HPLC (分取条件；カラム：ダイセル化学 社製 CHIRALCEL (登録商標） OJ— H (20 φ χ250) ,移動相；ァセトニトリル：ジェ チルァミン =100:0.1 (ν/ν) ,流速； 6mLZ分，カラム温度： 40°C,検出波長： 260 nm)で光学分割し、保持時間 6.47分 (分析条件;カラム:ダイセルィ匕学社製 CHIR ALCEL (登録商標） OJ— Η(0.46 χ25),移動相；メタノール：ァセトニトリル：ジ ェチルァミン =90 :10:0.1 (ν/ν) ,流速； 1. OmLZ分，カラム温度； 40°C,検出波 長： 260nm)の光学異性体を 220mg得た。
[0115] 得られたィ匕合物を（193mg)のァセトニトリル溶液 (4mL)に、臭ィ匕メチル（2. Omol ZL)の tert—ブチルメチルエーテル溶液 (4mL)を加えて、室温下で 2日間静置し た。析出結晶を回収した後、酢酸ェチルで洗浄することによって以下の物性値を有 する標題ィ匕合物（123mg)を得た。本実施例化合物の上記式中、
[化 23]
Z
は α 配置または β 配置のいずれかを表わす。
TLC Rf 0.30 (n—ブタノール：酢酸ェチル：水 =4:2:1)；
旋光度 [α]22 —3. 1° (c 0.57,メタノール）； H NMR (DMSO-d ) δ 1.84—1.99, 2.56-2.74, 3.02, 3.23, 3.56, 3.62,
6
3.74, 4.06-4.15, 5.11, 5.22, 6.94, 7.00, 7.14, 7.22, 7.35, 7.53, 7.6 7, 7.71。
[0116] 実施例 7 : ( + )— (lR, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7 [ヒドロキシ（5— { [ (4ーメトキシベン ジル）ォキシ]カルボ-ル} 2—チェ-ル） 2 チェ-ルァセトキシ]—9, 9 ジメチ ルー 3 ォキサー9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミド
[化 24]
Figure imgf000038_0001
[0117] 実施例 4で製造された化合物（530mg)を実施例 6と同様の条件で光学分割し，保 持時間 9. 42分 (分析条件;カラム：ダイセルィ匕学社製 CHIRALCEL (登録商標） OJ— Η (0. 46 χ25) ,移動相；メタノール：ァセトニトリル：ジェチルァミン = 90 : 10 : 0. 1 (ν/ν) ,流速； 1. OmLZ分，カラム温度； 40°C,検出波長； 260nm)の光学異 性体を 190mg得た。
得られたィ匕合物（158mg)のァセトニトリル溶液（3. 5mL)に、臭ィ匕メチル（2. Omol ZL)の tert—ブチルメチルエーテル溶液（3. 5mL)をカ卩えて、室温下で 2日間静置 した。析出結晶を回収した後、酢酸ェチルで洗浄することによって以下の物性値を有 する標題ィ匕合物（133mg)を得た。本実施例化合物の上記式中、
[化 25]
Z
は α 配置または β 配置のいずれかを表わす。
TLC Rf 0.30 (n—ブタノール：酢酸ェチル：水 =4 : 2 : 1)；
旋光度 [ α ]23 +0. 6° (c 0. 55,メタノール）； H NMR (DMSO-d ) δ 1.84— 1.99, 2.57-2.72, 3.02, 3.23, 3.56, 3.62, 3.
6
74, 4.06-4.14, 5.11 , 5.22, 6.94, 7.00, 7.14, 7.22, 7.35, 7.53, 7.67 , 7.73。
[0118] [薬理実験例]
実験例 1：ムスカリン 3受容体への競合結合試験
アツセィチューブに、アツセィ'バッファー（25mM トリス'塩酸緩衝液）（溶媒群）あ るいは種々の濃度の各被験化合物（25 L)、および 2nM [N—メチルー3 H]スコ ポラミン (以下、 [3H] NMSと略記する。 ) (25 μ 終濃度: 0. 5nM)を添加した。反 応はムスカリン 3受容体 (以下、 M3受容体あるいは M3Rと略記する。）膜画分（50 L、 2. 67 gタンパク質 Zアツセィ）をカ卩えて開始した。 [ ] NMSの非特異的結合 を求める場合、アツセィ 'バッファーの代わりに 40 M アト口ピン（25 L、終濃度： 10 /z M)を添カ卩した。 30°Cで 1時間インキュベートした後、直ちにセルハーべスター を用いて予め洗浄バッファー（アツセィ 'バッファーと同じ。 )に浸しておいた GFZCガ ラス繊維濾紙上に膜画分を回収した。ガラス繊維濾紙を約 2mLの氷冷洗浄バッファ 一で 5回洗浄し、約 60〜70°Cで乾燥させた。乾燥したガラス繊維濾紙をガラスバイァ ルに移し、液体シンチレーターを約 5mLを添カ卩した後、液体シンチレーシヨンカウン ターで各バイアル中の放射活性を測定した。
[0119] M3受容体拮抗活性 (pKi値）は、溶媒群の特異的結合量 (dpm)を 100%として、 各濃度における被験化物質の阻害率(％)を算出した。 50%阻害濃度 (IC 値 [mol
50
ZL] )から、 Ki値 (molZL) [Ki=IC Z (放射性リガンドの終濃度 ZKd値 + 1) ]を
50
算出し、その負の対数値を pKi値とした。
本発明の実施例 5の化合物は約 10. 7の pKi値を示し、既存の吸入抗コリン薬であ るチオト口ピウムは約 10. 2の pKi値を示した。本発明の化合物は代表的な既存薬と 同等あるいはより強 ヽ M3受容体拮抗活性を有する。
[0120] 実験例 2：ヒトムスカリン 3受容体への結合持続性試験
アツセィチューブに、アツセィ 'バッファー（溶媒群）あるいは種々の濃度（ [3H] NM Sの結合を 80%阻害する濃度）の各被験化合物（25 μ L)を添加し、さらにアツセィ · バッファー（25 μ L)および M3R膜画分（50 μ L、 2. 67 μ gタンパク質 Ζアツセィ）を カロえて、 30°Cで 1時間インキュベートした。 [¾]NMSの非特異的結合を求める場合 、アツセィ 'バッファーの代わりに 40 M アト口ピン（25 M、終濃度： 10 M)を加 えた。その後、 5. 17nM [3H]NMS (2. 9mL、終濃度： 5nM)を加えて、 24時間 後にセルノヽーベースターを用いて膜画分を回収した。以下、実験例 1と同様の操作 を行った。
[0121] 解離率 (％)は、化合物が受容体から解離する割合である。溶媒群における [3H]N MSの特異的結合を 100%とし、被験化合物における [3H]NMSの特異的結合の割 合 (％)を解離率として下記式により算出した。
[数 1] ; ¾ ） ^ 験化合物における [3H] N MSの特異的結合 χ 1 00
溶媒群における [3H] N MSの特異的結合
[0122] 実施例 5の化合物における 24時間後の解離率は約 0%であり、一方、チォトロピウ ムにおける 24時間後の解離率は約 67%であり、本発明化合物は代表的な既存薬よ りも結合の持続性が優れて ヽる。
[0123] 実験例 3：モルモット気道収縮に対する効果の評価試験
本試験は 1群 3— 4例とし、ハートレイ系雄性モルモット（日本 SLC株式会社)を用い た。モルモットはペントバルビタールナトリウムで麻酔し（60mgZkg、腹腔内投与）、 力-ユーレを気道に挿入した。気管力-ユーレは定量式人工呼吸装置（SN— 480— N、シナノ製作所）に接続し、換気量 5mL、換気回数 70回 Z分で人工呼吸した。メタ コリンを投与するために、頸静脈にカテーテルを挿入した。被験化合物は水溶液ある いは DMSO含有水溶液に溶解し、液体気管内投与器具 IA— lb (ペン—センチユリ 一社)を用いて気管内投与した (投与液量は 0. 8mL/kg) 0被験化合物投与前およ び投与 5分から 60分後まで、メタコリン静脈内投与（10 gZkg)により気道収縮を誘 発し、コンッヱットーレスラー（Konzett- Rossler)法により気道通気圧を測定した。
[0124] 気道収縮率 (％)とは、気管を完全に閉塞して得られる最大通気圧に対する被験化 合物投与後の気道通気圧の割合である。
[0125] 被験化合物の気道収縮抑制率 (％)とは、被験化合物非投与群の平均気道収縮率 に対する被験化合物投与群の平均気道収縮率の割合 (％)を 100%から差し引いた 値である。
[0126] 被験化合物の有効用量とは、被験化合物投与後 60分以内のある時間において、 気道収縮を 80%以上抑制する最小用量である（但し、有効用量の 1Z3投与量にお ける気道収縮の抑制率は、被験化合物投与後 60分以内のすべての時間において、 80%未満である）。
[0127] 実施例 5の化合物の気道収縮抑制における有効用量は約 10 /z gZkgであり、同用 量が約 10 μ gZkgであったチォトロピウムと同等であった。
[0128] また、チォトロピウム投与後 16時間での気道収縮抑制率は約 69%であった力 実 施例 5の化合物の同抑制率は約 64%であり、持続性に優れた既存薬チオト口ピウム と同等であった。
[0129] 実験例 4：モルモット膀胱収縮に対する効果の評価
本実験は 1群 3— 4例とし、ハートレイ系雄性モルモット（日本 SLC株式会社)を用い た。モルモットはウレタンで麻酔し（1. 8mgZkg、皮下投与）、メタコリンを投与するた めに、頸静脈にカテーテルを挿入した。膀胱頸部を結紮し、膀胱頂部に膀胱内圧調 節および圧測定用カテーテルを挿入した。腎臓力 膀胱へ尿の流入を防ぐために、 輸尿管は全て結紮した。膀胱内圧は圧トランスデューサ一で測定し、この時に膀胱 内は排尿域値圧より低い圧が力かる程度に生理食塩液を満した。被験化合物は DM SO含有水溶液に溶解し、液体気管内投与器具 IA— lb (ペン—センチユリ一社)を 用いて気管内投与した (投与液量は 0. 8mL/kg) 0被験化合物投与前および投与 5分から 60分後まで、メタコリン静脈内投与（10 gZkg)により膀胱収縮を誘発し、 膀胱内圧を経時的に測定した。
[0130] ここで、膀胱収縮率とは、被験化合物投与前の膀胱内圧に対する被験化合物投与 後の膀胱内圧の割合である。なお、被験化合物投与後 60分以内のすべての時間に おいて、膀胱収縮を 20%以上抑制しない最大用量をィ匕合物の無作用量とした。ただ し、無作用量の 3倍投与量における膀胱収縮の抑制率は、被験化合物投与後 60分 以内のある時間において、 20%以上である。
[0131] 被験化合物の膀胱収縮抑制率 (％)とは、被験化合物非投与群の平均膀胱収縮率 に対する被験化合物投与群の平均気道収縮率の割合 (％)を 100%から差し引いた 値である。
[0132] 実施例 5の化合物の気道収縮抑制における有効用量は約 10 gZkgであるが、 膀胱収縮に対する無作用量は約 100 gZkgであった。一方、チォトロピウムの膀胱 収縮に対する無作用量は 1 μ gZkgであった。よって、気道収縮抑制における有効 用量と膀胱収縮に対する無作用量の比は、既存薬であるチォトロピウムは約 10であ つたが、実施例 5の化合物については約 10分の 1であった。以上より、本発明化合物 は既存薬よりも膀胱に対する作用が低ぐより副作用の少ない特徴を有する化合物 である。
[0133] 実験例 5：唾液分泌に対する効果の評価
Brown Norwayラットをペントバルビタールナトリウム（40mgZkg、腹腔内投与） で麻酔し、力-ユーレを気道に挿入する。気管力-ユーレは定量式人工呼吸装置（S N—480—N、シナノ製作所）に接続し、換気量 5mL、換気回数 70回 Z分で人工呼 吸する。メタコリンを投与するために、頸静脈にカテーテルを挿入する。被験化合物 は水溶液あるいは DMSO含有水溶液に溶解し、液体気管内投与器具 IA— lb (ぺ ン—センチユリ一社)を用いて気管内投与 (投与液量は 0. 8mLZkg)する。被験化 合物投与前および投与 30分から 60分後まで、メタコリン静脈内投与（30 gZkg) により唾液分泌を誘発する。分泌された唾液は口腔内につめた綿に 5分間染み込ま せ、その重量を測定する。
[0134] ここで、唾液分泌抑制率（％)とは、被験化合物非投与群の唾液分泌量に対する被 験化合物投与群の唾液分泌量の割合（％)を 100%から差し引いた値である。ここで 、唾液分泌量 (mgZ5分）とは、 5分間に分泌された唾液の重量である。なお、被験 化合物投与後 60分以内のすべての時間において、唾液分泌量を 25%以上抑制し ない最大用量をィ匕合物の無作用量とする。ただし、無作用量の 3倍投与量における 唾液分泌の抑制率は、被験化合物投与後 60分以内のある時間において 25%以上 である。
[0135] [製剤例]
製剤例 1
(1R, 2R, 4S, 5S, 7s)—7— { [ヒドロキシ（5— { [ (4—メトキシベンジル）ォキシ]力 ルポ-ル} 2 チェ-ル） 2 チェ-ルァセチル]ォキシ } 9, 9 ジメチルー 3— ォキサ—9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン プロミド (40mg)を精製水（10 OOmL)に溶解して吸入用溶液を得た。
[0136] 製剤例 2
(1R, 2R, 4S, 5S, 7s)—7 { [ヒドロキシ（5— { [ (4—メトキシベンジル）ォキシ]力 ルポ-ル} 2 チェ-ル） 2 チェ-ルァセチル]ォキシ } 9, 9 ジメチルー 3— ォキサ 9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミド（5. 6g)およびマルト ース (400g)を蒸留水に溶解した後、リン酸水素 2ナトリウム · 12水和物（20g)を加え 、蒸留水にて全量を 4000mLとした。常法により凍結乾燥し、粉砕して、吸入用粉末 剤を得た。
産業上の利用可能性
[0137] 本発明化合物は、標的とする部位で効果を発揮し、その後速やかに不活化される ので、副作用（例えば、排尿障害、ロ渴、頻脈、胃腸障害、または緑内障等)の発現 が少ないムスカリン受容体介在性疾患の予防および Zまたは治療剤として有用であ る。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
Figure imgf000044_0001
(式中、 Zは結合手または置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数 1〜5 のスぺーサーを表わし、環 Aは環状基を表わし、 R1はそれぞれ独立して置換基を表 わし、 ΧΊま陰イオンを表わし、 ηは 1〜4の整数を表わし、
[化 2]
Ζ
は α—配置、 β 配置、またはそれらの混合物であることを表わす。）で示されるィ匕 合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] Ζが、メチレン基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[3] 環 Αが、ベンゼン環である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[4] 一般式 (I 1)
[化 3]
Figure imgf000044_0002
(式中、 XQ—は塩素イオンまたは臭素イオンを表わし、その他の記号は請求の範囲 第 1項記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求の範囲第 1項記載の 化合物。
[5] R1が、 Cl〜4アルコキシ基である請求の範囲第 4項記載の化合物。
[6] (1R, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7 { [ヒドロキシ（5— { [ (4—メトキシベンジル）ォキシ]力 ルポ-ル} 2 チェ-ル） 2 チェ-ルァセチル]ォキシ } 9, 9 ジメチルー 3— ォキサ 9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミド、（一）一（1R, 2R, 4S , 5S, 7s)— 7—[ヒドロキシ（5— { [ (4—メトキシベンジル）ォキシ]カルボ-ル} 2— チェニル） 2 チェ二ルァセトキシ] 9, 9 ジメチル 3 ォキサ 9 ァゾニァトリ シクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミドまた ίま（ + ) (1R, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7— [ヒ ドロキシ（5— { [ (4ーメトキシベンジル）ォキシ]カルボ-ル} 2—チェ-ル） 2 チェ 二ルァセトキシ]— 9, 9 ジメチルー 3—ォキサ 9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン プロミドである請求の範囲第 5項記載の化合物。
[7] (-) - (lR, 2R, 4S, 5S, 7s)— 7—[ヒドロキシ（5— { [ (4—メトキシベンジル）ォキ シ]カルボ-ル} 2 チェニル） 2 -チェ-ルァセトキシ] 9, 9 ジメチルー 3 ォ キサ一 9 ァゾ-アトリシクロ [3. 3. 1. 02' 4]ノナン ブロミドである請求の範囲第 5項 記載の化合物。
[8] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒 和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
[9] 気道収縮抑制剤である請求の範囲第 8項記載の医薬組成物。
[10] 気道収縮抑制における有効用量において、膀胱収縮抑制作用を示さない請求の範 囲第 9項記載の医薬組成物。
[11] ムスカリン受容体介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 8項 記載の医薬組成物。
[12] ムスカリン受容体介在性疾患が、慢性閉塞性肺疾患および Zまたは喘息である請求 の範囲第 11項記載の医薬組成物。
[13] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒 和物と、 cysLTl受容体拮抗薬、 cysLT2受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギ 一薬、ステロイド薬、気管支拡張薬、ワクチン療法剤、金製剤、漢方薬、塩基性非ス テロイド抗炎症薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕タンパ ク質拮抗薬、ロイコトリェン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナピノイド一 2受 容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、鎮咳薬、去痰薬、およびワクシニアウイ ルス接種家兎炎症皮膚抽出液力 選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる 医薬。
[14] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒 和物の有効用量を哺乳動物に投与することを特徴とするムスカリン受容体介在性疾 患の予防および Zまたは治療方法。
[15] ムスカリン受容体介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための請求の 範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の 使用。
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