WO2007086361A1 - アルミニウム蓄積症改善剤 - Google Patents

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dialysis
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citrate
dialysate
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Tomonori Koizumi
Mitsuyoshi Isaka
Yoshiaki Shirai
Ryuuichi Mihara
Kazuyuki Ubukata
Satoshi Nakayama
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • A61M1/1654—Dialysates therefor

Definitions

  • the present invention relates to a method for promoting removal of aluminum in a body by performing hemodialysis. More specifically, by combining a complexing agent that forms a complex with aluminum in the dialysate, a complex is formed with aluminum bound to the plasma protein of the dialysis patient or aluminum in the body tissue.
  • the present invention relates to a method for promoting the removal of aluminum in the body by discharging it into a dialysis waste liquid as a complex.
  • This aluminum encephalopathy (dialysis dementia) is different from the dementia caused by Alno-Imma's disease, and dialysis dementia is due to the neurotoxicity of excessively administered and absorbed aluminum.
  • dialysis dementia is due to the neurotoxicity of excessively administered and absorbed aluminum.
  • studies on dialysis dementia have reported that taking a certain amount or more of aluminum may cause neurotoxic symptoms in people with renal dysfunction.
  • the Ministry of Health, Labor and Welfare in Japan has contraindicated the use of aluminum-containing preparations (such as aluminum silicate, hydroxyaluminum gel, and magnesium metasilicate aluminate) for dialysis patients. Circulate.
  • DFO deferoxamine mesylate
  • a fertile excretion agent that forcibly excretes aluminum in the body, for example once a week at a frequency of 5 mgZkg.
  • administration of DFO can cause side effects such as visual impairment and hearing loss, and is therefore avoided.
  • Patent Document 1 a method of injecting an aluminum complexing agent in the middle of the hemodialysis circuit has also been proposed (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 a method of injecting an aluminum complexing agent in the middle of the hemodialysis circuit has also been proposed.
  • the current situation is that the complexity is not used clinically.
  • Patent Document 1 JP-A-6-197958
  • Non-Patent Document 1 Shozo Nomoto et al .: Japan Linfen, 57 ⁇ , pp. 287-289
  • Non-Patent Document 2 Phenington, etc .: Food Addit. Contam., 12 ⁇ , pp. 119-128
  • an object of the present invention is to provide a method for removing aluminum that is easily accumulated in the body during dialysis by a safe and simple operation method in a dialysis patient.
  • Another object of the present invention is to provide a dialysis agent for removing aluminum ions in blood and body tissues used in such a method.
  • the present invention for solving the problem to be solved is a dialysate containing an aluminum complexing agent as one basic aspect thereof.
  • an aluminum complexing agent such as citrate, L-glutamic acid diacetate, and L-aspartate diacetate is also selected.
  • the aluminum in the body of a dialysis patient is removed, wherein an aluminum complex is formed with a dialysis solution containing an aluminum complexing agent and discharged into a dialysis waste solution.
  • the aluminum complexing agent is selected from the group consisting of citrate, L-glutamic acid diacetic acid, and L-aspartic acid diacetic acid.
  • the dialysis agent for removing aluminum comprises mixing an aluminum complexing agent in the dialysis solution, forming a complex with aluminum in the body during dialysis, and the dialysis solution in the dialysis waste solution.
  • an aluminum complexing agent in the dialysis solution, forming a complex with aluminum in the body during dialysis, and the dialysis solution in the dialysis waste solution.
  • the dialysate provided by the present invention is premised on the fact that it is confirmed that there are no side effects that cause non-clinical and clinical problems. There is no risk to dialysis patients. Furthermore, in the field of dialysis medical care, it is only necessary to switch to the conventional dialysate and use the dialysate of the present invention, and there is an advantage that the operation is hardly complicated.
  • the present invention is a dialysis solution containing an aluminum complexing agent, which gradually removes aluminum that tends to accumulate in the body of a dialysis patient during dialysis. Is characterized in that it is performed in a safe and easy-to-operate manner.
  • dialysate used in the present invention basically, a dialysate whose safety has already been confirmed in humans as a dialysate is used, and in addition, an aluminum complexing agent is added. Good.
  • dialysate is 130 to 140 mEqZL for sodium, 2 to 2.5 mEqZL for rhodium, 2.5 to 3.75 mEqZL for calcium, and 1 to 1.5 mEq for magnesium.
  • / L 104-115mEqZ of chlorine, 8-38mEqZL of acetic acid, up to 35mEq / L of bicarbonate, and up to 200mEq / L of glucose are used.
  • Te Contact ⁇ the present invention by appropriately selecting the composition mosquito ⁇ et consisting dialysate was added Ete aluminum complexing agent Caro to these compositions, and P H of the dialysate itself, aluminum complexing
  • Ete aluminum complexing agent Caro to these compositions, and P H of the dialysate itself, aluminum complexing
  • the amount of calcium, magnesium, etc. that may be affected by complex formation by the agent may be adjusted so that the dialysate is adjusted to have both sufficient dialysis and aluminum excretion effects.
  • the aluminum complexing agent used in the dialysate of the present invention is not particularly limited as long as sufficient safety and the original effectiveness as a dialysate are confirmed in dialysis patients. Absent. Specifically, citrate, L-glutamic acid diacetic acid, L-aspartic acid diacetic acid and the like can be mentioned, and among them, it is preferable to use citrate.
  • citrate When citrate is used as an aluminum complexing agent, it is preferable that citrate is contained in an amount of 1.7 to 2.4 mE qZL. 1. If the amount is less than 7 mEqZL, sufficient aluminum removal effect cannot be exhibited. 2. Even if an amount exceeding 4 mEqZL is added, no further effect is observed and the function as a dialysate may be impaired. is there.
  • the dialysate provided by the present invention should be construed to fall within the scope of use for such purposes.
  • the present invention is a dialysis solution containing an aluminum complexing agent, and preferably citrate is used as the aluminum complexing agent.
  • test results showing the effectiveness of removing aluminum in the body when kenic acid is added as an aluminum complexing agent to the dialysate are shown below as test examples.
  • the plasma citrate concentration of the dialysis patient is increased by about 3 mgZdL.
  • this phenomenon is observed in vivo. It was evaluated as an effect on aluminum dynamics.
  • the protein binding rate (ultrafiltration method) with and without citrate added was evaluated as an index.
  • Aluminum was added to rat plasma to 50 g / L, and citrate was added to this so that the final increase in concentration was 3 mgZdL, followed by incubation at 37 ° C for 60 minutes. Then, it put into the centrifuge (Centry Free) and centrifuged until the filtrate became about 100L. For the added sample, supernatant sample and filtrate sample, the aluminum concentration of each was measured by HPLC method (chromatographer A1; Sinotest), and the protein binding rate was calculated.
  • the free fraction of aluminum in plasma supplemented with citrate as an aluminum complexing agent was 35.5 ⁇ 0.4%, compared with 23.4 ⁇ 10.0% of the free fraction of unadded plasma. Showed a high value.
  • a 0.75% citrate solution was administered 3 times a week, 3 times a week for 4 weeks, according to the dialysis time and dialysis frequency of humans. Further, as a control at this time, physiological saline was similarly administered. Each group had 4 to 6 rats.
  • rat femurs were collected, and the aluminum content in the femurs of both treatment groups were compared by using the HPLC method to compare the peak value of aluminum peak area Z standard substance as an index.
  • the area ratios of the control group and the citrate group were 4.46 ⁇ 0.52 and 3.62 ⁇ 0.27, respectively. It decreased significantly!
  • a dialysate was prepared according to the following formulation.
  • the present invention provides a dialysis patient by blending an aluminum complexing agent in a dialysis fluid, forming a complex with aluminum in the body during dialysis, and discharging the complex into the dialysis waste fluid.
  • This medicine removes the aluminum, and has a great medical effect in terms of reducing the risk of developing aluminum osteosis and aluminum encephalopathy (dialysis dementia) in dialysis patients.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of Test Example 2. The value is the mean value standard deviation value, and * is p ⁇ 0.05 (according to Student's t test).

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Abstract

　透析患者において、体内に蓄積しやすいアルミニウムを、安全かつ、操作上簡便な方法により透析中に除去する方法を提供すること、並びにかかる方法に使用する血液及び体組織中のアルミニウムイオンを除去するための透析剤を提供するものであり、アルミニウム錯体化剤を配合した透析液によりアルミニウムと錯体を形成させ、アルミニウム錯体として透析廃液中に排出させることを特徴とする、透析患者の体内アルミニウムを除去する方法であり、より具体的には、アルミニウム錯体化剤が、好ましくはクエン酸である上記した体内アルミニウムを除去する方法であり、透析液の一般的な組成にアルミニウム錯体化剤としてクエン酸を１．７～２．４ｍＥｑ／Ｌ含有させた透析液である。

Description

アルミニウム蓄積症改善剤 技術分野
[0001] 本発明は、血液透析を行うことにより、体内のアルミニウムの除去を促進させる方法 に関する。さら〖こ詳しくは、透析液中にアルミニウムと錯体を形成する錯体化剤を配 合させること〖こより、透析患者の血漿蛋白に結合したアルミニウムや体組織中のアル ミニゥムと錯体を形成させ、アルミニウム錯体として透析廃液中に排出させることによ る、体内のアルミニウムの除去を促進させる方法に関する。
背景技術
[0002] 人間が日ごろ摂取しているアルミニウムの大部分は、食品や食品添加物などに含ま れているものであり、そのほかに飲料水やアルミニウム製の調理器具など力もアルミ -ゥムを摂取している。 1日当たりのアルミニウムの摂取量については、地域や食生 活によって異なっており、 WHO (世界保健機構)の報告では、 1日当たりの摂取量は 2. 5〜13mgとされている。
[0003] WHOと FAO (国連食糧農業機関)では、多くの動物実験などのデータをもとに、ァ ルミ-ゥムによる人体への影響調査をまとめており、それによると、人間が一生摂取し 続けても影響のない量、すなわち、許容摂取量 (ADI : Acceptable Daily Intake)とし て、「7mgZ週 X体重 kg」を設定している。この値は、 50kgのヒトの 1日当たりに換算 すると 50mgとなり、ァノレミ-ゥムに関しては、これだけの量を摂取しても、健康に害は ないとされている。
[0004] 経口摂取されたアルミニウムは、そのほとんどが吸収されずにそのまま排泄されるこ とが判明している。また、そのうちの僅かに 0. 02〜0. 5%程度が腸管を通して生体 内に吸収されるが、腎が正常に機能している場合には、その殆どが速やかに尿中に 排泄される（非特許文献 1、 2)。一般に、人体内には 35〜40mgのアルミニウムが安 定した状態で存在しているといわれ、これはおもに肺、骨などに分布し、わずかに血 液、脳などにも分布している力 アルミニウムの体内における働きについては、いまだ はっきりと解明されて 、な 、のが現状である。 [0005] ところで、透析患者にあっては、腎排泄機能が障害されて 、ることから、アルミ-ゥ ムの尿中への排泄経路が絶たれており、体内にアルミニウムが蓄積しやすい状態と なっている。したがって、近年に至り、透析患者におけるアルミニウムの蓄積による痴 呆を主症状とする「アルミニウム脳症」（透析痴呆症)や、骨嚢胞ゃ骨軟化症を主症状 とする「アルミニウム骨症」と!、つた障害が報告されてきて！/、る。
[0006] このアルミニウム脳症 (透析痴呆症）は、アルッノヽイマ一症による痴呆とは異なるも のであり、透析痴呆症は、過剰に投与、吸収されたアルミニウムの神経毒性によるも のである。すなわち、透析痴呆の研究から、アルミニウムを一定量以上取り込むと、腎 臓機能障害のある人では神経毒性症状を起こす場合があることが報告されている。 このような状況に鑑みて、本邦の厚生労働省は、透析患者に対するアルミニウム含 有製剤（ケィ酸アルミニウム、水酸ィ匕アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム含有製剤など）を使用禁忌とする処置を通達して 、る。
[0007] 今日にお 、ては、透析液の調製に使用する水道水等の水質が逆浸透膜浄水器に より向上してきており、透析患者に対する体内へのアルミニウムの侵入は極力軽減さ れてきている。し力しながら、一部の透析患者では、過去に摂取したアルミニウムや、 また日常的に飲食物等力 摂取するアルミニウムにより、アルミニウム骨症やアルミ- ゥム脳症 (透析痴呆症）の発症リスクを抱えて 、るのが現状である。
[0008] そのため、体内のアルミニウムを強制的に排泄するべぐ鉄排泄剤であるメシル酸 デフエロキサミン (DFO)を、例えば 1週間に 1回、 5mgZkgの頻度で静脈内注射す る治療が行われることがある。しかしながら、 DFOの投与により視覚障害や聴力障害 などの副作用を引き起こすことがあり、使用が避けられている。一方、一般的な透析 にお ヽて、血液透析回路の途中にアルミニウム錯体化剤を注入する方法も提案 (特 許文献 1)されているが、そのための専用の医薬品および医療器具がなぐおそらく 操作の煩雑性等力も臨床的には使用されていないのが現状である。
特許文献 1：特開平 6— 197958号公報
非特許文献 1 :野本昭三他：日本臨牀， 57卷、 287-289頁
非特許文献 2 :フェニントン他： Food Addit. Contam., 12卷， 119-128頁
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0009] したがって本発明は、透析患者において、体内に蓄積しやすいアルミニウムを、安 全かつ、操作上簡便な方法により透析中に除去する方法を提供することを課題とす る。
また本発明は、かかる方法に使用する血液及び体組織中のアルミニウムイオンを除 去するための透析剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0010] カゝかる課題を解決するための本発明は、その一つの基本的な態様として、アルミ- ゥム錯体化剤を配合した透析液である。
[0011] より具体的には、アルミニウム錯体化剤力 クェン酸、 L—グルタミン酸二酢酸、 L— ァスパラギン酸二酢酸力も選択されるものである上記の透析剤である。
[0012] また本発明は、その別の態様として、アルミニウム錯体化剤を配合した透析液により アルミニウム錯体を形成させ、透析廃液中に排出させることを特徴とする、透析患者 の体内アルミニウムを除去する方法であり、より具体的には、アルミニウム錯体化剤が 、クェン酸、 L グルタミン酸二酢酸、 Lーァスパラギン酸二酢酸から選択されるもの である上記した体内アルミニウムを除去する方法である。
発明の効果
[0013] 本発明が提供するアルミニウム除去を行うための透析剤は、透析液中にアルミ-ゥ ム錯体化剤を配合し、透析中に体内のアルミニウムと錯体を形成させ、透析廃液中 に当該錯体を排出させることにより透析患者のアルミニウムを除去するものであり、透 析患者におけるアルミニウム骨症やアルミニウム脳症 (透析痴呆症）の発症リスクを軽 減さ ·¾：るちのである。
[0014] また、本発明が提供する透析液は、非臨床的及び臨床的に問題となる副作用がな V、ことを確認した上で使用することが前提であることから、安全性の面で透析患者に 対するリスクがない。さらに、透析医療現場においては、従来の透析液に切り替えて 本発明の透析液を使用するのみで足り、操作の煩雑性がほとんどない利点を有して いる。 発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明は、上記したように、アルミニウム錯体化剤を配合した透析液であり、透析患 者の体内に蓄積しやすいアルミニウムを透析中に徐々に除去するものであり、かかる アルミニウムの除去を、安全かつ、操作上簡便な方法で行う点に特徴を有する。
[0016] 本発明で使用される透析液としては、基本的には、既に透析液としてその安全性が ヒトにおいて確認されている透析液を使用し、それに加えて、アルミニウム錯体化剤を 加えればよい。
[0017] 具体的には、透析液の一般的な組成としてナトリウムを 130〜140mEqZL、力リウ ムを 2〜2. 5mEqZL、カルシウムを 2. 5〜3. 75mEqZL、マグネシウムを 1〜1. 5 mEq/L,塩素を 104〜115mEqZ、酢酸を 8〜38mEqZL、重炭酸を最大 35mE q/L、ブドウ糖を最大 200mEq/L含有しているものが使用される。
[0018] 本発明にお ヽては、上記の組成カゝらなる透析液を適宜選択し、これらの組成にカロ えてアルミニウム錯体化剤を添加し、透析液自体の PHや、アルミニウム錯体化剤に より錯体形成の影響される可能性のあるカルシウム、マグネシウム等の配合量を調節 し、十分な透析効果とアルミニウム排泄効果を併せ持つよう調整した透析液とすれば よい。
[0019] 本発明の透析液で使用されるアルミニウム錯体化剤としては、透析患者において十 分な安全性と透析液としての本来の有効性が確認されるものであれば特に限定され るものではない。具体的には、クェン酸、 L—グルタミン酸二酢酸、 Lーァスパラギン 酸二酢酸等を挙げることができ、そのなかでもクェン酸を使用するのが好適である。
[0020] クェン酸をアルミニウム錯体化剤として用いる場合には、クェン酸を 1. 7〜2. 4mE qZL含有させるのがよい。 1. 7mEqZL未満であると充分なアルミニウム除去効果 を発揮できず、 2. 4mEqZLを超える量を添カ卩しても、それ以上の効果は認められ ず、透析液としての機能が損なわれる虞がある。
[0021] 本発明においては、透析患者の体内のアルミニウムを除去する目的で、透析液中 にアルミニウム錯体化剤を配合するものである力 アルミニウムの他に、生体にとって 非必須であって、体内に存在することで好ましくない作用を発現する可能性のある他 の金属イオンを除去する目的で使用することも有用である場合がある。 したがって、本発明が提供する透析液は、かかる目的に対する使用もその範疇に は 、るものと解釈すべきである。
実施例
[0022] 以下に本発明を、具体的効果を確認した試験例及び実施例により、詳細に説明す る。
[0023] 本発明は、アルミニウム錯体化剤を含有する透析液であり、カゝかるアルミニウム錯体 ィ匕剤としては好ましくはクェン酸が使用される。
以下に、透析液中にアルミニウム錯体化剤としてクェン酸を配合させた場合の、体 内アルミニウム除去の有効性を示す試験結果を試験例として示す。なお、透析中に クェン酸を 1. 7mEqZL配合させた場合には、透析患者の血漿中クェン酸濃度が約 3mgZdL上昇することが確認されており、以下の検討では、この現象の生体内での アルミニウム動態への影響として評価した。
[0024] 試験例 1 :
ラット血漿においてタンパクに結合したアルミニウムがクェン酸によりキレート錯体ィ匕 され、タンパク力 解離するか検討した。
クェン酸添加、非添加でのタンパク結合率（限外濾過法)を指標にして評価した。
[0025] [方法]
ラット血漿にアルミニウムを 50 g/Lになるように添加し、これにクェン酸を最終濃 度の上昇幅が 3mgZdLになるようにカ卩えて 37°Cで 60分間インキュベーションした。 その後、遠心分離器 (セントリフリー）に入れ、濾液が 100 L程度になるまで遠心し た。添加サンプル、上清サンプル及び濾液サンプルについて、それぞれのアルミ-ゥ ム濃度を HPLC法 (クロマトレーサー A1 ;シノテスト）にて測定し、タンパク結合率を算 出した。
[0026] [結果]
アルミニウム錯体化剤としてのクェン酸を添加した血漿におけるアルミニウムの遊離 型分率は 35. 5±0. 4%となり、非添加血漿の遊離型分率の 23. 4± 10. 0%と比 較して高い値を示した。
このこと力ら、血漿中のタンパクに結合したアルミニウムは、アルミニウム錯体化剤で あるクェン酸を存在させることにより、クェン酸一アルミニウム錯体が形成され、タンパ タカゝらアルミニウムを解離させる作用を示すことが確認された。
[0027] 試験例 2 :
ラットの体組織にアルミニウムを蓄積させた後、アルミニウム錯体化剤としてのクェン 酸を反復静脈内投与することにより、組織に蓄積したアルミニウムを排泄させるカゝ検
B、Jした。
[0028] [方法]
アルミニウムを 2mgZkgの用量で雄性ラットに 1日 1回 6週間反復腹腔内投与を実 施し、その後頸静脈力-ユレーシヨンを施した。
頸静脈に施術した力-ユーレから、 0. 75%クェン酸溶液を、ヒトの透析時間、透析 頻度に合わせて、 4時間静脈内持続投与を 1週間に 3回を 4週間反復投与した。 また、このときのコントロールとして、生理食塩液を同様に投与した。なお、各群ラッ ト 4ないし 6匹を使用した。
4週間の投与終了後にラットの大腿骨を採取し、両投与群の大腿骨中アルミニウム 量を HPLC法で分析した際のアルミニウムのピークエリア Z内標準物質のピークエリ ァ比を指標として比較した。
[0029] [結果]
その結果を図 1として示した。
コントロール群とクェン酸投与群のエリア比は、各々 4. 46±0. 52及び 3. 62±0. 27となり、コントロール群と比較してクェン酸投与群では大腿骨中アルミニウム量が 統計学的に有意に減少して!/ヽた。
このことより、アルミニウム錯体化剤としてのクェン酸を添加した透析液による透析で 、骨中に蓄積されたアルミニウムを排泄する効果が確認された。
[0030] 実施例：
以下の処方により、透析液を調製した。
[0031] [表 1] 成 分 実施例 1 実施例 2
N a + 140 mEq/L 140 mEq/L + 2.0 mEq/L 2.0 mEq/L
C a + 3.0 mEq/L 3.0 mEq/L
M g 2 + 1.0 mEq/L 1.0 mEq/L
C L + 111 mEq/L 111 mEq/L
H C O 3 - 35 mEq/L 1.5 mEq/L ブ ドゥ糖 1.5 g/L 1.5 g/L
ク ェン酸
(ク ェン酸及びク ェン酸ナ ト リ ゥム） 1.7 mEq/L 2.4 mEq/L 産業上の利用可能性
[0032] 以上記載したように、本発明は、透析液中にアルミニウム錯体化剤を配合し、透析 中に体内のアルミニウムと錯体を形成させ、透析廃液中に当該錯体を排出させること により透析患者のアルミニウムを除去するものであり、透析患者におけるアルミニウム 骨症やアルミニウム脳症 (透析痴呆症）の発症リスクを軽減させる点で、その医療上 の効果は多大なものである。
図面の簡単な説明
[0033] [図 1]試験例 2の結果を示す図である。なお、値は平均値士標準偏差値であり、 *は 、p<0.05 (Studentの t検定による）である。

Claims

請求の範囲
[1] アルミニウム錯体化剤を配合した透析液。
[2] アルミニウム錯体化剤力 クェン酸、 L—グルタミン酸二酢酸、 L—ァスパラギン酸二 酢酸から選択されるものである請求項 1に記載の透析剤。
[3] アルミニウム錯体化剤を配合した透析液によりアルミニウム錯体を形成させ、透析廃 液中に排出させることを特徴とする、透析患者の体内アルミニウムを除去する方法。
[4] アルミニウム錯体化剤力 クェン酸、 L—グルタミン酸二酢酸、 L—ァスパラギン酸二 酢酸力 選択されるものである請求項 3に記載の方法。
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