WO2007063961A1 - グルコースの非侵襲性測定方法及びグルコースの非侵襲性測定装置 - Google Patents

グルコースの非侵襲性測定方法及びグルコースの非侵襲性測定装置 Download PDF

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glucose
temperature
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Shoichi Kanayama
Omar S. Khalil
Tzyy-Wen Jeng
Shu-Jen Yeh
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Toshiba Medical Systems Corporation
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    • A61B5/6813—Specially adapted to be attached to a specific body part
    • A61B5/6824—Arm or wrist

Definitions

  • the present invention relates to a noninvasive measurement apparatus and method for noninvasively measuring glucose in a subject optically via a measurement probe.
  • Measurement methods generally include the steps of bringing an optical probe into contact with a body part, taking a series of optical measurements, and collecting a series of optical signals. These optical signals or derived optical parameters are then correlated with the blood glucose concentration to establish a calibration relationship. The glucose concentration is determined by a subsequent measurement force by using the optical signal measured at that time and the previously established calibration relationship.
  • Noninvasive (NI) measurements of glucose fall into two broad categories, such as methods for tracking molecular properties and methods for tracking glucose effects on tissue properties.
  • the first category of methods tracks the intrinsic properties of glucose, such as near-infrared (NIR) absorption coefficient, mid-infrared absorption coefficient, optical rotation, Raman shift band, NIR photoacoustic absorption, and so on. These methods assume the ability to detect glucose in tissue or blood independently of other body analytes and regardless of the body's physiological state.
  • the second type of method relies on measuring glucose effects on the tissue's optical properties, such as the tissue's diffusivity, interstitial fluid (ISF) refractive index, or acoustic propagation within the tissue.
  • ISF interstitial fluid
  • the first type of method for tracking glucose molecular properties faces significant challenges because of the extremely weak signals that can be considered specific for glucose. Biological noise, individual-to-person differences and measurement noise can overwhelm slight changes in glucose-specific signals. Multivariate analysis was commonly used to extract glucose related information from noisy data sets. Instead of endogenous glucose molecular properties, the second type of method that tracks the effect of dalcose on tissue properties faces significant challenges due to the nonspecific nature of the measured parameter changes. [0005] Both types of methods of tracking glucose effects on glucose molecular properties or tissue properties ignore the body's physiological response to changes in glucose concentration. This response can appear in the form of changes in blood flow or changes in temperature. Changes in blood flow and temperature as a result of the body's physiological response affect the NIR optical signal. Both types of measurements ignore the effects of body probe interactions on the measured signal, and should define a specific time window for data collection from the start of body-probe interaction.
  • Patent documents 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 measure glucose by bringing an optical probe into contact with a body part, and 600 ⁇ : in the near infrared (NIR) of LlOOnm Describes how to measure reflected or transmitted signals.
  • a body part containing blood eg, a finger
  • the glucose level is derived from a comparison to the glucose reference vector and background interference.
  • Patent Documents 9, 10, and 11 claim the measurement of a glucose NIR signal at a long wavelength ranging from 1000 to 1800 nm. These patents disclose methods that attempt to measure very low signals in the presence of much larger biological noise. These patented methods do not provide temperature regulation at the measurement site, do not deal with physiological responses to changes in glucose concentration, and the body to probe when the body interacts with the probe during measurement. Not dealing with the response.
  • Patent Documents 12 to 19 disclose an NI measurement method for glucose using NIR reflectance and transmittance measurements at wavelengths ranging from 1000 to 2000 nm. These patents do not deal with the physiological response of the body to dalcose, do not describe the application of temperature stimuli, and should deal with the problem of probe-tissue interaction.
  • Example of the magnitude of the NIR glucose intrinsic absorption signal illustrated by a recently measured value of ⁇ , the molar extinction coefficient of glucose in water, published in a journal article (Non-Patent Document 1) .
  • the glucose absorption rate in water is 0 at 1689 nm. 0 at 2270nm 129 M cm, force, measured at 2293 nm as 0.113 M cm (where M is the molar concentration).
  • M is the molar concentration
  • the 1 millimeter path length is on a scale comparable to the path length for localized reflectance measurements that is longer than the path length encountered for NIR diffuse reflectance measurements.
  • the intrinsic extinction coefficient of glucose is 800 ⁇ compared at 2200 nm! Has a much lower scale with a higher harmonic band of ⁇ 1300nm. Quantitative interpretation of data in this spectral range requires a highly sensitive detection system with high, signal-to-noise ratio and strict temperature control, and elimination of biological background noise sources. Measuring IR absorption of glucose faces serious challenges when attempting to force target sites with considerable specificity in aqueous solutions.
  • Non-Patent Document 2 Force Commercial equipment for non-invasive measurement of glucose by NIR is currently not available.
  • Simonsen et al., US Pat. No. 6,057,047 and Gratton et al., US Pat. No. 5,697,059 disclose methods for measuring scattering coefficients in deep tissue structures such as pup muscles and abdomen.
  • the measurement probe geometry, the distance between the light source and the detection point, and the use of the diffusion approximation to the light transport equation required light sampling at a tissue depth of about a few centimeters.
  • Non-Patent Documents 7 and 8 The effect of temperature on the optical properties of human skin was reported in journal articles by Non-Patent Documents 9, 10, 11 and 12. These published reports show a reversible linear change in the scattering coefficient of human skin after a change in temperature and a less reversible change in the absorption coefficient of the skin after changing the temperature.
  • Non-Patent Document 15 describe an NI measurement method for glucose based on spectral analysis of IR radiation from the eardrum. Buchert and Male hoff et al did not induce and induced temperature changes to affect glucose metabolism.
  • Patent documents 29, 30, 31, 32, 33 and 34 describe an oximetry probe having a heating element designed to be placed against a body part.
  • Patent Document 35 describes a glucose sensor that is guided to a specific temperature and calculates a scattering coefficient, s
  • Patent Document 35 does not disclose the calculation of oxygen consumption as a result of the physiological effects of glucose metabolism, does not describe the use of temperature-enhanced glucose metabolism, and minimizes the effects of tissue probe adaptation on the measurement. Does not disclose the use of time windows.
  • Patent document 36 by Mills describes blood parameters at various temperatures from diffuse reflectance or transmission measurements. Describes how to measure parameters. It does not disclose the calculation of oxygen consumption as a result of the physiological effects of glucose metabolism, does not describe the use of temperature-enhanced glucose metabolism, and a time window to minimize the effects of tissue probe adaptation on the measurement. Cunning, taking into account.
  • NI quantification of analytes in a subject generally involve measuring probes as part of the body. Contacting, performing a series of optical measurements, and collecting a set of optical signals. These optical signals, or derived optical parameters calculated from the signals, are then correlated with blood glucose concentrations to establish a calibration relationship. The glucose concentration is quantified from subsequent measurements by using the currently measured light signal and the previously established calibration relationship.
  • Non-invasive (NI) quantification methods for glucose fall into two broad categories, such as methods that track molecular properties and methods that track the effects of glucose on tissue properties.
  • the first category of methods tracks the intrinsic properties of glucose such as near infrared (NIR) absorption coefficient, mid-infrared absorption coefficient, optical rotation, Raman shift band, NIR photoacoustic absorption, and so on. These methods assume the ability to detect glucose in tissues or blood that is independent of other body analytes and independent of the body's physiological state.
  • the second type of method relies on measuring the effect of glucose on tissue optical properties such as tissue scattering coefficient, interstitial fluid (ISF) refractive index, or sound propagation in the tissue. .
  • ISF interstitial fluid
  • the first type of method of tracking glucose molecular properties encounters a very weak signal that can be considered specific for glucose. Biological noise, person-to-person variability, and measurement noise can overwhelm small changes in glucose-specific signals. Multivariate analysis was commonly used to extract glucose related information from noisy data sets.
  • a second type of method to track the effect of glucose on tissue properties is calculated from changes in the scattering coefficient. Due to the non-specific nature of the refractive index change that is faced, it faces a major challenge.
  • Patent documents 37 to 44 measure the Darcos by bringing a measurement probe into contact with a part of the body, and 600 to: Reflection or transmission signal in the near infrared (NIR) of LlOOnm.
  • NIR near infrared
  • the light absorption method for measuring is described.
  • a body part containing blood eg, a finger or arm skin area
  • one or more detectors illuminate the body part. Detects light transmitted through or reflected by a part of the body.
  • the glucose level is derived from background interference and a comparison with the reference spectrum of glucose.
  • Patent documents 45, 46 and 47 claim glucose NIR signal measurement at long wavelengths ranging from 1000 to 1800 nm. These patent literature methods do not deal with the skin reaction to the measurement probe when the measurement probe interacts with the skin during the measurement.
  • Simonsen et al., Patent Document 56 and Gratton et al., Patent Document 57 disclosed methods for measuring the Balta scattering coefficient in deep tissue structures such as pupae muscle and abdomen. Published clinical results indicated that lack of specificity and glucose concentration could not be predicted (Non-patent Document 16). A glucose-independent drift (change) in the signal was observed, sometimes more powerful than the change in scattering coefficient due to changes in glucose concentration.
  • Patent Document 56 describes a glucose sensor that is brought to a specific temperature, calculates a Balta scattering coefficient, and estimates the effect glucose concentration on the refractive index of the interstitial fluid (ISF).
  • ISF interstitial fluid
  • Patent document 58 by Mills describes a method for measuring blood parameters at various temperatures from diffuse reflectance or transmission measurements. It should disclose how to minimize the effect on tissue-probe adaptation measurements.
  • Patent Document 1 US Patent No. 5077476
  • Patent Document 2 US Pat. No. 5,068,536
  • Patent Document 3 US Patent No. 5576544
  • Patent Document 4 U.S. Pat.No. 5,703,364
  • Patent Document 5 US Patent No. 5028787
  • Patent Document 6 US Patent No. 5086229
  • Patent Document 7 US Patent No. 5324979
  • Patent Document 8 US Patent No. 5237178
  • Patent Document 9 US Patent No. 5360004 Specification
  • Patent Document 10 U.S. Pat.No. 5,460,177
  • Patent Document 11 US Pat.
  • Patent Document 12 US Patent No. 5747806
  • Patent Document 13 US Patent No. 5945676
  • Patent Document 14 U.S. Patent No. 6280381
  • Patent Document 15 U.S. Pat.No. 5957841
  • Patent Document 16 US Patent No. 6016435
  • Patent Document 17 U.S. Pat.No. 5,636,633
  • Patent Document 18 U.S. Pat.No. 5,655,530
  • Patent Document 19 US Patent No. 6230034
  • Patent Document 20 U.S. Pat.No. 5,551,422
  • Patent Document 21 U.S. Pat.No. 5,492,118
  • Patent Document 22 US Patent No. 6049081
  • Patent Document 23 U.S. Patent No. 6556850
  • Patent Document 24 U.S. Pat.No. 5795305
  • Patent Document 25 U.S. Pat.No. 5,924,996
  • Patent Document 26 US Patent Application Publication No. 2005Z0124868
  • Patent Document 27 European Patent Application Publication No. 1537822
  • Patent Document 28 US Patent No. 5940182 Specification
  • Patent Document 29 US Patent No. 3628525 specification
  • Patent Document 30 US Pat. No. 4,259,963 Specification
  • Patent Document 31 US Pat. No. 4,432,365 Specification
  • Patent Document 32 U.S. Pat.No. 4890619
  • Patent Document 33 U.S. Pat.No. 4,926,867
  • Patent Document 34 U.S. Pat.No. 5,131,391
  • Patent Document 35 U.S. Pat.No. 5,551,422
  • Patent Document 36 U.S. Pat.No. 5978691
  • Patent Document 37 U.S. Pat.No. 5,077,476
  • Patent Document 38 U.S. Pat.No. 5,068,536
  • Patent Document 39 U.S. Pat.No. 5,576,544
  • Patent Document 40 U.S. Pat.No. 5,703,364
  • Patent Document 41 U.S. Pat.No. 5, 028,787
  • Patent Document 42 U.S. Pat.No. 5,086,229
  • Patent Document 43 U.S. Pat.No. 5,324,979
  • Patent Document 44 U.S. Pat.No. 5,237,178 Patent Document 45 US Pat.No. 5,360 004 Specification
  • Patent Document 46 U.S. Pat.No. 5,460,177
  • Patent Document 47 US Patent No. 5,379, 764
  • Patent Document 48 U.S. Pat.No. 5,747,806
  • Patent Document 49 US Patent No. 5,945,676
  • Patent Document 50 US Pat.No. 6,280,381
  • Patent Document 51 US Pat.No. 5,957,841
  • Patent Document 52 US Patent 6,016,435 Specification
  • Patent Document 53 U.S. Pat.No. 5,636,633
  • Patent Document 54 U.S. Pat.No. 5,655,530
  • Patent Document 55 US Pat.No. 6,230,034
  • Patent Document 56 U.S. Pat.No. 5,551,422
  • Patent Document 57 U.S. Pat.No. 5,492,118
  • Patent Document 58 US Pat.No. 5,978,691
  • Non-Patent Document 1 Amerov et al, “Moiar absorptivities oi glucose and otn er oiological molecules in aqueous solutions over the first overton and combination regions of the near—infrared spectrumj, Applied
  • Patent Document 2 Robinson et al, “Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: a preliminary evaluationj, Clinical Chemistry 1992 Sep; 38 (9): 1618-22
  • Non-Patent Document 3 Maier et al, “Non—invasive glucose determination by measuring variations of the reduced scattering coefficient of tissues in the near—infraredj, Optics Letter 1994 9: 2062—64
  • Non-Patent Document 4 Kohl et al, “Influence of glucose concentration on light scattering in tissue stimulating phantoms”, Optics Letters 1994; 1 9: 2170- 72
  • Non-Patent Document 5 Kohl et al, “The influence of glucose concentration up on the transport of light in tissue ⁇ stimulating phantomsj, Physics
  • Non-specialized literature b Heinmann et aU Diabetes Technology Therapeutics 200 0; 2: 211-220
  • Non-Special Terms 7 Laufer et al, “Effect of temperature on the optical pro per ties of ex vivo human dermis and subdermisj, Phys. Med. Biol. (1998) volume 43: 2479-2489
  • Non-Special Article 8 Bruulsema et al, “Optical Properties of Phantoms and Tissue Measured in vivo from 0.9. 9: Khalil et al, ⁇ Temperature modulation of the visible an d near infrared absorption and scattering coefficients of intact hu man skin '', J Biomedical Optics, 2003; 8: 191-205
  • Non-Patent Document 10 Yeh et al, "Near Infrared Thermo- Optical Response of the Localized Reflectance of Intact Diabetic and Non- Diabetic
  • Non-Patent Document ll Yeh et al, ⁇ Tracking Blood Glucose Changes in Cutan eous Tissue by Temperature- Modulated Localized Reflectance Measurementsj, Clinical Chemistry 2003; 49: 924-934
  • Non-Patent Document 12 Khalil et al, ⁇ Response of near IR localized reflectanc e signals of intact diabetic human skm to thermal stimulij, SPIE Proceedings 2003; 5086: 142-148
  • Non-patent document 13 Cho et al, ⁇ Noninvasive measurement of glucose by m etabolic heat conformation methodj, Clinical Chemistry 2004; 50: 19 84-1988
  • Non-Patent Document 15 Malchoff et al, ⁇ A novel noninvasive blood glucose m onitorj, Diabetes Care 2002; 25: 2268-75
  • Non-Patent Document 16 Heinemann et al., Diabetes Technology Therapeutics 2000; 2: 211-220
  • An object of the present invention is to induce a temperature change in human skin in a noninvasive measurement method for glucose and a noninvasive measurement device for glucose, and to define some distance between light sources and detectors.
  • the purpose is to track the temperature-induced glycolysis by measuring the local reflectance signal at, and correlating the derived function with glucose concentration at multiple wavelengths and light source-detector distances.
  • One aspect of the present invention is a method of non-invasive measurement of glucose in a subject that induces time-dependent enhancement of glucose metabolism by glycolysis, and changes in dalose metabolism in skin-feeding capillaries. And the change is triggered by contacting the skin with at least one temperature-controlled local reflectance optical probe, said probe being in the immediate vicinity of said probe and to a depth surrounded by the skin vasculature.
  • the temperature is adjusted to a temperature substantially different from the normal temperature of the skin, the temperature change changes the rate of glycolysis, the temperature-enhanced glycolysis light decays, tissue oxygen consumption and hemoglobin mutation
  • the time that the localized reflectance probe is in contact with the skin causing a change in the body concentration, at multiple light source-detector distances and at multiple wavelengths.
  • Another object of the present invention is to reduce the influence of mechanical and thermal effects that occur when a measurement probe is brought into contact with the skin of a subject.
  • Another aspect of the present invention is a light source and light connected to the measurement probe in a non-invasive measurement apparatus that non-invasively measures glucose in a subject optically via the measurement probe.
  • a non-invasive measurement is performed by controlling a detector, an adaptive device having a shape similar to the measurement probe, the light source and the photo detector, and prior to the non-invasive measurement, A computer that controls the adaptive device to contact the skin portion of the subject to stretch at a pressure higher than the pressure per unit area provided by the measurement probe during a non-invasive measurement to stretch the skin portion And comprising
  • FIG. 1 is a diagram showing a configuration of a noninvasive measurement apparatus for glucose according to a first embodiment.
  • FIG. 2 is a diagram showing the structure of a read head of the noninvasive measurement device in FIG. 1.
  • FIG. 3 Shows the oxygen consumption function using a 40 ° C probe for various light source-detector distances. 0. 559mm is a rhombus, 0.879mm is a circle, 1. 318mm is a triangle, and 1.758 mm i X &).
  • the diamond is 592nm, the circle is 660nm, the X is 880nm, and the triangle is 940nm.
  • FIG. 6 A simulation of the profile of the change in oxygen consumption rate when the skin is in contact with a heated probe with a temperature increase of about 10 ° C.
  • FIG. 7A Clark error grid display of non-invasive glucose measurement using Equation 37. Diamonds are calibration data points and circles are predicted glucose values. The line is an approximate line between the predicted and actual dull course values.
  • FIG. 7B Clark error grid display of non-invasive glucose measurement using Equation 38. Diamonds are calibration data points and circles are predicted glucose values. The line is an approximate line between the predicted and actual dull course values.
  • FIG. 7C Clark error grid display of non-invasive glucose measurement using Equation 39. Diamonds are calibration data points and circles are predicted glucose values. The line is an approximate line between the predicted and actual dull course values.
  • FIG. 7D Clark error grid display of non-invasive glucose measurement using Equation 40. Diamonds are calibration data points and circles are predicted glucose values. The line is an approximate line between the predicted and actual dull course values.
  • FIG. 8 is a diagram showing a configuration of a noninvasive measurement device according to a second embodiment.
  • FIG. 9 is a view showing another configuration of the noninvasive measurement apparatus according to the present embodiment.
  • FIG. 10 is a diagram showing the time course of the reflected signal according to the contact time of the measurement probe with the skin in the present embodiment.
  • FIG. 11 is a structural diagram corresponding to FIG.
  • FIG. 12 is a diagram showing the structure of the light source and the light detection unit in FIGS.
  • FIG. 13A is an external view of a noninvasive measurement device in the present embodiment.
  • FIG. 13B is a diagram showing a state at the time of measurement in the present embodiment.
  • the first embodiment of the present invention relates to a non-invasive measurement method for glucose concentration in a subject.
  • the method utilizes the property that transient glucose metabolism is affected by temperature and the optical signal changes in response to metabolic changes.
  • a first embodiment of the present invention is described in US Pat. No. 6,620,030 to Khalil et al, as well as Khalil et al, J Biomed Opt. 2003; 8: 191-205, Yeh et al, J Biome d Opt. 2003; 8: 534-44, and Yeh et al Clin Chem. 2003; 49: Use a temperature-controlled localized reflectance optical probe similar to that described by 924-34.
  • US Pat. No. 6,620,030 (Khalil et al) describes the measurement of a localized reflectance signal using a temperature-controlled probe as a probe or probe at a given temperature. An optical signal is generated according to the contact time between the body parts.
  • the detected signal corresponds to light absorption by the tissue chromophore and erythrocytes, and the scattering of light from the center of the yarn and fabric scatter and red blood cells.
  • Visible and NIR light absorption by blood is mainly due to light absorption by hemoglobin variants in red blood cells (RBC). They include oxyhemoglobin (about 95%) and deoxyhemoglobin (about 5%).
  • Glucose is continuously metabolized in human tissues. Changes in glucose metabolism were used to detect tumor activity by injecting radioactive glucose into the patient's vein and observing the radioactive distribution within the tissue by positron emission tomography (PET). Brain oxygen consumption was calculated from NIR light signals to show cognitive activity. It was also measured within the tumor to detect angiogenesis and hypermetabolism within the tumor. Another way to measure oxygen consumption is magnetic resonance of iron atoms in oxy and deoxyhemoglobin. This technique is called functional magnetic resonance imaging.
  • glycolysis is a measure of CO and water
  • Lucose's acid occurs in all living cells. Glucose conversion to lipid occurs in adipose tissue and muscle and hepatocytes. Glucose storage as glycogen occurs in hepatocytes.
  • the first embodiment uses the effect of temperature on glucose metabolism in blood, particularly red blood cells.
  • Red blood cells also known as erythrocytes
  • Glycolysis is , The main metabolic pathway of glucose in red blood cells.
  • the oxygen source in red blood cells is oxygen-carrying protein hemoglobin.
  • the transport of glucose (G) to erythrocytes is instantaneous.
  • Darcos metabolizes to carbon dioxide and water in the RBC or remains as a free glucose molecule.
  • Free glucose in erythrocytes causes glycosylation of hemoglobin to sugar and HbAlc, which are markers of glycemic control.
  • An increase in glucose concentration beyond the normal non-diabetic range leads to an increase in HbAlc concentration.
  • High HbAl levels are a sign of frequent hyperglycemia.
  • the first embodiment uses a temperature jump effect on the sugar decomposition process.
  • Glycolysis in erythrocytes digests oxygen carried by hemoglobin, a force oxygen transport protein that was physically dissolved oxygen (a small part).
  • the oxyhemoglobin molecule dissociates into deoxyhemoglobin and oxygen. Changes in glucose metabolism are instantaneous changes in HbO concentration.
  • Lead to Acid hemoglobin is then replenished at the measurement site by breathing and blood flow.
  • One embodiment of the present invention tracks these effects by measuring temperature stimulation effects on the local reflectance signal at multiple wavelengths, corresponding to light absorption by the hemoglobin variant.
  • the first embodiment uses the effect of temperature on glucose metabolism on light scattering from blood and tissue components.
  • the tissue scattering coefficient is determined by the refractive index mismatch between the tissue scattering center and the ISF.
  • the refractive index of ISF, n is the force that is nonspecific for glucose
  • the first embodiment is a noninvasive measurement method for glucose in a subject.
  • the method includes contacting the skin with a localized reflectance optical probe that is set to a temperature that is substantially different from the normal temperature of human skin to cause a sudden temperature change in the skin tissue. Temperature-enhanced changes in glucose metabolism (glycolysis) in erythrocytes occur and consume oxygen The There is a temporary stoichiometric relationship between glucose and HbO concentrations. This
  • Oxygen consumption in the RBC can also be calculated as the light absorption by red blood cells at various wavelengths and various light source-detector distances.
  • contacting the human skin with a localized reflectance probe that is at a temperature substantially different from the normal temperature of the yarn and weave is a change in glucose concentration related to ambient glucose concentration.
  • the glucose concentration can be expressed in terms of physical parameters and physiological parameters.
  • the physical parameters relate to the rate of change of the effective attenuation coefficient as a function of the probe skin contact time and explain changes in blood flow, vasodilation, and scattering by tissues and blood cells.
  • Physiological parameters are related to the rate of oxygen consumption as a function of probe-skin contact time.
  • temperatures higher than the normal temperature of the skin can cause enhanced glycolysis in the vegetative capillaries before the capillary system reaches equilibrium with the surrounding tissue by vasodilation.
  • the glycolysis in RBC is temperature dependent.
  • the rate changes with temperature changes in the range of 30 ° C force 42 ° C. It is constant at the core temperature of the body, 37 ° C. Skin temperature is lower than the core temperature of the body.
  • a brief temperature rise of about 60 seconds can cause a change in oxygen use and rate of glycolysis within the capillary before it is replenished by blood flow and normal breathing.
  • the blood glucose concentration affects the rate of glycolysis in the nutrient capillary and its response to thermal stimulation.
  • the rate of glycolysis is determined by the initial glucose concentration in the erythrocytes and hence the blood glucose concentration.
  • the onset of temperature-induced glycolysis The extent of glycolysis over a defined period of time is determined by the initial glucose concentration in the red blood cells and hence the blood glucose concentration.
  • the rate of change in glycolysis is related to the rate of oxygen consumption in erythrocytes and can be measured at at least two wavelengths, at least two of which are deoxyhemoglobin Having substantially different values with respect to the extinction coefficient of oxyhemoglobin and that of oxyhemoglobin.
  • Oxygen consumption in the RBC is calculated as a function of the time of contact initiation force between the measuring probe and the skin at a temperature substantially different from the ambient skin temperature.
  • glucose concentration can be expressed as:
  • the glucose concentration can be calculated from the sum of the two responses as follows.
  • Another aspect of the first embodiment corresponds to light absorption by the hemoglobin variant
  • the change in relative reflectance at the two wavelengths is the result of thermal stimulation applied by the nutrient capillary.
  • This change in hemoglobin absorption in the capillary bed is used as an indicator of the degree of glucose metabolism or the rate of glycolysis in red blood cells. Since glycolysis is the only metabolic pathway of glucose in erythrocytes, changes in the oxygenated state of hemoglobin are specific indicators of glycolysis and can be used as indicators of blood glucose concentration. Oxygen consumption rate or extent of oxygen consumption can be used as a physiological parameter and can be correlated with changes in glucose concentration.
  • US6662030 describes a temperature-controlled localized reflectance probe that can be used in the method of the first embodiment.
  • the temperature control probe has a light introducing fiber and several light collecting fibers.
  • the light collection fiber is spaced a short distance from the light introduction fiber.
  • the maximum light source-detector distance is a center-to-center distance of less than 2 mm between the center of the light-introducing fiber and the light collecting fiber. Light source less than 2mm-between detector Selecting the distance ensures that the optical signal originating from the upper skin layer is measured without capturing signals such as adipose tissue or muscle tissue strength.
  • One aspect of the first embodiment is the use of a localized reflectance probe set at a temperature that is substantially different from the normal skin temperature to collect the thermo-optic response signal.
  • the probe is maintained at a temperature substantially different from the normal skin temperature. Sudden temperature changes during skin-probe contact induce changes in glucose metabolism within the skin-feeding capillaries.
  • glucose concentration is related to the rate of change of the effective attenuation coefficient according to the probe skin contact time and the oxygen consumption rate according to the probe skin contact time. is there. Therefore, we have Equation 7
  • the sum of the first term spans the wavelengths used ( ⁇ .) And the sum of the second term spans the number of source-detector distances (r) used in the local reflectivity measurement. . Is the effective damping factor
  • the rate of change in oxygen consumption is lower for deoxyhemoglobin than for oxyhemoglobin, although the absorption of deoxyhemoglobin is higher than that of oxyhemoglobin.
  • Table 1 shows the ⁇ for oxyhemoglobin and deoxyhemoglobin, and the calculated values for total hemoglobin at two species and 95% oxygen saturation, and 15 gZdL total hemoglobin.
  • the selected wavelength is the first
  • ⁇ and ⁇ for oxyhemoglobin, deoxyhemoglobin and total hemoglobin are the total hemoglobin concentration of 15 gZdL and 95%.
  • the latter functional form is similar to that used to calculate arterial oxygen saturation during heart beat known as pulse oximetry.
  • [G] ⁇ [a * ⁇ dIn (l / R) / dLn (R / R) ⁇ ⁇ ] + ⁇ [b * ⁇ dLn (R / R) / ⁇ ii 1 ilijj 660 940 t ⁇ r] (12 )
  • [G] ⁇ [a * ⁇ dIn (l / R) / dLn (R / R) ⁇ ⁇ ] + ⁇ [b * ⁇ Ln (R / R) t / L ii 1 i 1 ijj 660 940 n (R / R) t ⁇ r] (13)
  • the first term in equation (13) accounts for changes in both absorption and scattering coefficients. Scattering is dominant at the shortest light source-detector distance and low absorption value. Absorption is dominated by the longest source-detector distance and high absorption values, which is true for measurements at hemoglobin absorption wavelengths.
  • AC [Hb02] is the temperature of HbO concentration that generates the oxygen required for temperature-induced glycolysis
  • An embodiment of the first embodiment is that the change in the molar concentration of glucose due to excessive glycolysis, ⁇ [G], is related to AC [Hb02].
  • F (OC) is the oxygen consumption from localized reflectance optical measurements at 592 nm and 940 nm. A function to express.
  • equation (21) By multiplying equation (21) by 4. 6566, equations (19) and (21) are solved for AC [Hb02] to give equation (28).
  • the embodiment of the present invention correlates with AC [Hb02] force ⁇ [glucose], A [G], and the change in the molar concentration of glucose due to excessive glycolysis resulting from thermal stimulation is expressed by the equation (26) As in the case of, it is proportional to AC [Hb02].
  • F (OC) reduces oxygen consumption from localized reflectance optical measurements at 660 nm and 940 nm.
  • [G] a + ⁇ [a * ⁇ dIn (l / R) / dLn (R / R) ⁇ ⁇ ] + ⁇ [b * ⁇ F (OC) ⁇ r] + ⁇
  • the calculation method of this embodiment includes the step of calculating the rate of change of the local reflectance value at a plurality of wavelengths and light source detector distances.
  • the calculation method calculates the degree of change in at least one parameter related to the time-dependent effect of the temperature stimulus on the local reflectance value at a plurality of wavelengths and light source-detector distances. Including steps.
  • the degree of change is calculated over at least one time window and averaged over adjacent time windows. The time window for calculation begins after the skin probe is applied.
  • the first embodiment induces a temperature change in human skin and measures the local reflectance signal at several defined light source-detector distances, and at multiple wavelengths and light source-detector distances. Temperature-induced glycolysis is tracked by correlating the function derived from the reflectance value with the glucose concentration.
  • US Patent Nos. 5795305 and 5924996, and US Patent Application Publication No. 2005 5Z0124868, and European Patent Application Publication No. 1537822 take into account the effect of skin probe adaptation on light or heat signals. And did not induce temperature changes that affect glucose metabolism.
  • US 5978691 does not disclose the measurement of oxygen consumption as a result of the physiological effects of dalcose metabolism, does not disclose the use of temperature-enhanced glucose course metabolism, and maximizes the tissue probe adaptation effect on the measurement. It does not take into account the time window to keep it to a minimum.
  • US 5978691 measures the temperature-induced change in hemoglobin equilibrium. The method includes measuring diffuse reflectance or transmission. It does not specify the defined light source-detector distance, and hence the depth in the tissue.
  • the skin adaptation time to the measurement probe is provided, and the skin probe interaction effect on the signal is minimized.
  • US Pat. No. 5,785,305, US Pat.No. 5,924,996, and US Pat.No. 5978691 do not provide skin adaptation time to the measurement probe and minimize the effect of skin probe adaptation on the signal. Do not use signals that are suppressed and measured over a specific time window.
  • FIG. 1 shows a noninvasive measurement apparatus for glucose according to this embodiment.
  • Fig. 2 shows the specific structure of the measurement head (also referred to as a probe) of the noninvasive measurement device for glucose shown in Fig. 1.
  • the temperature control pack 1 includes a thermoelectric module 2 as a heating element and a pad 3 that comes into contact with the skin of the subject. The amount of heat generated by the thermoelectric module 2 is adjusted by the temperature controller 4. Furthermore, the temperature adjustment operation of the temperature controller 4 is under the control of the computer 5.
  • the computer 5 is responsible for the control of the processing procedure and the processing of each step of the Darcos non-invasive measurement method according to the present embodiment, as well as temperature adjustment control.
  • a central opening of the control knock 1 is formed in a cylindrical shape, and optical fibers 8 and 9 are inserted therein.
  • a light source 6 is optically coupled to the optical fiber 8
  • a photodetector (signal detector) 7 is optically coupled to the optical fiber 9.
  • a beam splitter 11 is disposed between the light source 6 and the optical fiber 8 so that a part of the light from the light source 6 is introduced into the reference detector 12.
  • the optical fiber 8 is placed in the center, and the optical fibers 9 are arranged around it at short intervals.
  • optical fiber 8 to optical fiber 9 The maximum distance from optical fiber 8 to optical fiber 9 is less than 2 mm.
  • optical fibers 8 and 9 are bundled in a substantially circular area with a diameter of 4 mm.
  • Table 2 shows the relationship between the distance to the detector 7 and the distance to the detector 7. As described in US Pat. No. 6,654,620, a drop of silicone oil is applied to the subject's skin and wiped away, leaving a very thin layer of oil on the skin to enhance thermal conductivity. .
  • Figure 3 shows the skin response of a diabetic patient to a 40 ° C optical probe pressed against the skin of the subject's forearm.
  • the oxygen consumption function was calculated as follows using a variation of Equation 9:
  • R indicates the local reflectance at each light source-detector distance.
  • the signal was normalized to a 5 second wide signal.
  • the calculated F (OC) increases when a 40 ° C probe is brought into contact with the skin, and then reaches an asymptotic value after about 120 seconds.
  • Thermal modeling J Biomedical Optics, 2003; 8 0 191-205 shows that when the probe is in contact with the skin, temperatures within 2 mm depth have reached equilibrium after 120 seconds.
  • F (OC) increases with the distance between all light sources and one detector. The increasing order of F (OC) is
  • Table 3 shows the calculation results of the oxygen consumption function at various light source-detector distances from the data of FIG.
  • FIG. 1 A plot of Ln (R / R) versus time for a probe heated to C is shown, with diamonds at 592 nm, circles at 660 nm, X at 880 nm, and triangles at 940 nm. Table 4 is calculated at various wavelengths from the data in Figure 5, and Ln (R ZR)
  • Ln (R / R)> Ln (R / R) Ln (R / R)>> Ln (R / R)
  • the degree of change F (OC) is averaged over several adjacent time domains using a moving average calculation.
  • Figure 6 shows a simulation of the profile of the change in oxygen consumption when the skin is in contact with a heated probe with a temperature increase of about 10 ° C.
  • Four-point moving average area including 15 force, 30 force data, 20 force, 35 force, 25 force, 40 force, and 30 force, 45 force. These time domains are used when analyzing the data of Embodiment 8.
  • Equations 34a, 34b, 34c Constant + 2 damping coefficient terms + 20C terms
  • Equations 34d, 34e, and 34f are binomial equations (constant + attenuation coefficient term) with various wavelengths and inclusion criteria. All have good calibration and prediction parameters and distribution within the A and B zones of the Clarkeer grid.
  • the attenuation coefficient term at 592 nm (the highest absorbance for hemoglobin) has the best correlation parameter. Combining the two total attenuation terms at 592 and 880nm gives the trinomial equations 34g and 34h, which results in the improvement of the binomial equations 34d, 34e, and 15f.
  • Equation 34 in 34k.
  • Equations 34i and 34j are binomial equations, and 34k is a ternary equation with 20C terms.
  • the data in Table 6 shows the calibration and prediction capabilities of the three OC models.
  • Equation 34k force was applied to the analysis of 6 patients.
  • Equation 34 k is a three-term model with constants and 20C term force.
  • the data on day 1 and day 2 Used for The data points on day 3 were used as a predictive set for each patient.
  • a cumulative clerk error grid was established for all patient data points and global calibration and prediction parameters were calculated.
  • Ten time intervals within the 5 second force 60 second probe-skin interaction window were selected, resulting in a time interval between 55 and 30 seconds. The number of time points within the selected interval is between 12 and 7.
  • the calculation results are shown in Table 7.
  • Equation 34 a similar result, is a quaternary model with ⁇ and 20C terms at 592 nm.
  • Equation 34m is also a four-term model with ⁇ and 20C terms at 880nm
  • the time interval was 30 to 60 seconds. Force 7 data points are used in the rate calculation.
  • the overall predicted correlation coefficient value is higher than that shown in Table 6 where a full 5 to 60 second time window was used for the calculation.
  • Table 8 Body-probe balancing. Best model after 30 seconds equilibration time for a single probe
  • F (OC) 1 and F (OC) 2 were previously defined as follows:
  • Equation 36 The various variants of Equation 36 are as follows:
  • Equation 37 is a ternary equation that includes a constant and the difference between two F (OC) terms.
  • the regression coefficient of equation 37 is as follows.
  • Equation 38 was used to analyze the data for subject number 1001. 3-term approximate linear equation 38, coefficient a obtained by calibration of two variables a
  • Equation 39 was used to analyze the data for subject number 1001.
  • FIG. 7D shows the use of Equation 40 to analyze the data for subject number 1001.
  • Equation 40 is a three-term approximate linear equation that includes a constant, the difference between two F (OC) terms, and the sum of two F (OC) terms.
  • the first bracket is the difference between the two F (OC) resulting in a localized reflectance ratio at the distance r and r between the two light source detectors.
  • the second term in parentheses is the sum of the two F (OC) terms that result in multiplication.
  • Table 9 Linear Least Squares Calibration and Prediction Parameters for Ternary Oxygen Consumption Model
  • equations 38 and 39 yielded the best calibration parameters and good predictive parameters.
  • Table 10 Linear relationship between predicted non-invasive glucose value ( ⁇ ) and reference glucose value (X)
  • the shape of the measurement probe Prior to non-invasive measurement with a measurement probe, the shape of the measurement probe is adapted (adapted) to the skin part of the subject, thereby reducing the effect of skin probe interaction on the measured signal. It is.
  • a structure such as a measurement probe comes into contact with the skin, several mechanical and thermal effects occur.
  • the skin stretches to adapt to the probe shape.
  • the contact between the skin and the measuring probe varies with time as the skin adapts to the probe shape.
  • Adaptation of a rigid metal probe to soft skin can manifest as a time-dependent change in the measured optical signal.
  • the probe compresses the tissue, causing localized occlusion and affecting the blood flow.
  • a third effect is that pressing the probe against the skin causes a change in the packing of the center of scattering per unit volume, and skin compression. However, this tissue filling effect is expected to be small at the pressures discussed in this embodiment.
  • the fourth effect is that heat is transferred from the probe to the skin and vice versa, depending on the thermal conductivity of the probe material and the temperature difference between the tissue and the probe. Heat transfer between the skin and the probe induces a temporary temperature change at the measurement site. All these mechanical and thermal effects are related to the analyte concentration measured. Induces an irrelevant measured signal change.
  • Methods for adapting the skin include the use of a small amount of silicone oil that is applied to the skin of the subject to enhance thermal conductivity.
  • An excessive amount of oil can cause the probe to slide against the skin, while an insufficient amount of oil causes incomplete thermal bonding.
  • Forces that can be used in addition to oil to remove voids between the probe and the skin which can be used as jells forces. This reduces surface reflection losses.
  • These fluids or jellies also enhance thermal coupling and facilitate heat transfer between the skin and the probe to achieve the desired temperature in the tissue layer of the subject.
  • a temperature-controlled localized reflectance probe can be used in the method of this embodiment.
  • the temperature-tuned probe has a light introducing fiber and several light collecting fibers.
  • the light collection fiber is placed at a short distance from the light-introducing fino.
  • This type of probe is used by Kalil, remperature modulation of the visible and near infrared absorption and scattering coefficients of intact human sk in "j Biomedical Optics, 2003; 8: 191—205, Yeh et al.," Near Infrared The rmo ⁇ Optical Response of The Localized Reflectance of Intact Uia betic and Non— Diabetic Human 3 ⁇ 4km “j Biomedical Optics, 2003; 8: 534— 544, Yeh et al.,“ Tracking Blood Glucose Changes in Cutaneous T issue by Temperature ⁇ Modulated Localized Reflectance Measureme nts "Clinical Chemistry 2003; 49: 924-934, and Khalil et al
  • the noninvasive measurement is largely separated into two steps.
  • a skin adaptation step and a measurement step The skin adaptation step is performed prior to the measurement step.
  • a high-rigidity measurement probe is brought into contact with the skin portion of the subject site of the subject and adapted to the surface shape (shape of the interface region).
  • the skin portion Prior to the contact between the measurement probe and the skin, the skin portion is stretched by bringing an adaptive device (also called a stretching device) having a shape similar to that of the measurement probe into contact with the skin portion. However, this contact is performed at a pressure higher than the pressure at the time of measurement by the measurement probe. Contact between the adaptive device and the skin is maintained for a period of time.
  • the adaptive device can be provided separately from the measurement probe, or it can be shared with the measurement probe.
  • this is an example in which the adaptive device and the measurement probe are shared.
  • the measurement probe that also serves as the adaptation device moves up and down to contact the skin portion of the target site of the subject.
  • the optical signal is applied to a part of the subject from the light source and the light detection unit through the optical fiber unit, and the reflected wave from the part of the subject is detected by the light source and the light detection unit through the optical fiber unit. Is done.
  • the measurement probe that also serves as the adaptation device contacts a part of the subject, but the optical signal need not be detected.
  • an optical signal is detected at a desired time when the measurement probe that also serves as the adaptive device is in contact with a part of the subject.
  • the adaptive device constituting the measurement probe and the optical fiber portion are separated.
  • the adaptation device moves up and down, but the optical fiber does not move.
  • the adaptive device and the optical fiber are linked up and down.
  • the adaptive device is a separate body, It may be a case where it also functions as a part of the measurement probe.
  • the adaptive device is provided with an optical window. The adaptive device moves up and down in the skin adaptation step, and the optical fiber, the light source, and the light detection unit move up and down as a measurement probe in conjunction with the adaptive device in the measurement step.
  • a method for adapting a subject skin in order to adapt to the shape of a detection device brought into contact with the skin for non-invasive quantification of glucose in the subject tissue is provided.
  • a portion of the subject's skin is stretched by bringing the device having a shape similar to the measurement probe into contact with the portion of the subject's skin, and this contact is applied to the skin by the measurement probe during the non-invasive measurement. Affected by a pressure higher than the pressure applied, b) maintaining this contact for a period of time,
  • the measurement probe is controlled by a spring.
  • the subject sits in a chair, places his left arm on the body interface cradle, and adjusts the distance between the armrest and grip to a comfortable position.
  • the subject pulls in the spring-loaded double probe head with the right hand, starts counting down, and when the operator clicks the execution start icon at count zero, the subject contacts the skin.
  • the movement of the probe is not controlled and the force exerted by the spring determines the skin displacement. Contacting the probe with the skin for about 120 seconds at a constant temperature The effect of adapting the skin to the measurement probe can be minimized.
  • Figure 10 shows the time course of the signal change in this experiment at four different wavelengths, 590 nm, 660 nm, 890 nm, and 935 nm.
  • the description in FIG. 10 is for a localized reflection signal as measured by a probe similar to that described in US Pat. No. 6,662,030 and measured at 0.44 mm from the illumination fiber.
  • % Change Data are for volunteers' forearm skin (Subject 1015, Run D, 13 September 2003). Data is noted as the% change in the normalized signal at the 120 second data point. The first data point at 0 seconds was 3 seconds from contact, which was the time required to collect data and transfer it from the data board to the computer. Subsequent data points start at the first recorded data point.
  • the probe was maintained at 30 ° C, which is very close to the normal skin temperature, usually 28 ° C to 32 ° C, to minimize heat transfer between the skin and the measurement probe. It is clear that there is a large variation in the percent change in signal in the first 30 seconds. The largest part of the percentage signal change is in the first 10 seconds. Since the probe was maintained at 30 ° C, which is very close to the normal skin temperature, usually 28 ° C to 32 ° C, the majority of this change is due to the mechanical adaptation of the skin to the measurement probe. Pressure applied to the skin by the probe was 4 5gZcm 2. Silicone oil was applied to the skin to facilitate thermal and optical coupling. The change in signal decreases over time and reaches full equilibrium between 90 and 120 seconds. The temperature also changed by 120 seconds.
  • the signal change during the first 120 seconds when the probe is kept at 30 ° C ranges from 0 to 0.25%. Changing the temperature by 12 ° C over 180 seconds induced a large change in local reflectance due to skin-probe interaction at a constant temperature close to the normal skin temperature, which was the skin to the probe. Depending on the machine adaptation.
  • FIG. 10 shows the time course of the localized reflex signal of the volunteer's skin. The temperature of the measuring probe was kept constant at 30 ° C for 120 seconds and then increased at a rate of 4 ° C per minute.
  • a method for performing noninvasive measurement of a subject tissue in order to quantify an analyte concentration in the subject tissue comprising: a Non-invasive glucose glucose that can be subjected to controlled displacement to apply controlled pressure to the tissue on which the optical measurement is performed and has at least one temperature-controlled measurement probe attached to the movable mechanism Providing a measuring device;
  • step (c) At least one temperature-adjusted measuring probe with a displacement smaller than the displacement given in step (c), the pressure given by the adaptive probe, with the measuring device and body tissue described in (a) Contacting step,
  • a detection device that comes into contact with the skin for non-invasive quantification of glucose in the tissue fluid of the subject, including the step of using established calibration relationships to predict the concentration of dulcose in the human body. Including adapting the subject skin to adapt to the shape of the subject.
  • the method of the present embodiment reduces the effect of skin probe interaction on the measured signal by forcing the skin's adaptation to the measurement probe prior to non-invasive measurement.
  • U.S. Pat.Nos. 5,785,305, 5,924,996, and 5,978,691 describe skin to the measurement probe to minimize the effects of skin probe adaptation to the measurement. He disclosed how to adapt and worked hard.
  • the method of the present embodiment is independent of the measurement method or the probe used.
  • the measurement probe is an absorptive probe using the wavelength of NIR, such as that described by Maruo (US Pat. No. 5,975,841), Gratton (US Pat. No. 5,492,118) and It may be a light scattering probe as described by Simonsen (US Pat. No. 5,551,422) or Khalil et al. (US Pat. No. 6,662,030).
  • Adapting the skin by stretching the skin with a device similar to the shape of the measurement probe can involve applying pressure to the skin for a period of 1 to 10 seconds.
  • the pressurization time for inducing adaptation to the probe shape of the skin is 5-10 seconds.
  • the pressure held to adapt the skin to the probe is 2 to 5 times the pressure value applied to the skin by the measuring probe.
  • Pressure is defined in gZcm 2 or pounds per square inch.
  • the pressure is 2 to 3 times the maximum pressure exerted on the skin by the measuring probe in order to minimize discomfort due to pressure.
  • Pressure values can vary from individual to individual depending on skin thickness, skin aging and duration of diabetes. High pressure can lead to occlusion of cutaneous blood vessels, and low pressure can lead to incomplete contact.
  • pressure that we previously used in the measurement is generally 45: was in the range of LOOgZcm 2. Pressures below 30 g / cm 2 lead to incomplete contact, and pressures higher than 130 g / cm 2 applied for several tens of seconds lead to partial occlusion. Accordingly, the 200 ⁇ 500GZcm 2, preferably by stretching the stretching pressure forces skin 200 ⁇ 300GZcm 2, adapted to the measuring probe, in order to have a close contact with or One optical element, limited as 10 seconds Available in time
  • Prior art non-invasive measurement methods have been developed in order to enhance thermal conductivity and minimize reflection loss in diffuse reflectance measurements, such as silicon oil, paraffin oil, perfluorocarbon hydrocarbons.
  • a binding solution such as elemental, water-glycerol mixture, etc. was used.
  • a jelly or cream such as a mixture of norafin cake, oil, water and emulsifier can also be used by the method of this embodiment. It is preferred to apply the oil prior to pressurization. It is preferred that the binding solution or jelly be used in such small amounts and have a uniform skin coating in order to avoid the adaptation device slipping on the skin or incomplete contact with the skin.
  • a preferred method of adapting the binder is described in U.S. Patent Application No. 10Z823073, "Apparatus and method for adapting a binder to a non-invasive optical sensor", filed April 13, 2004. .
  • the prior art includes the ability to use penetrants or clearing solutions to increase the movement of water into the stratum corneum, reducing its scattering and making visible light transparent.
  • penetrants or clearing solutions are listed.
  • Lasers Surg Med. 1999; 24 (2): 133—41. it can . It is then possible to image the lower blood vessels and perform optical measurements without interference from the stratum corneum.
  • Some of these agents are glycerol or water-glycol mixtures and water-glycol-oleic acid mixtures.
  • a cleaning solution can be used by the method of this embodiment.
  • the measurement probe is brought into contact with the skin again, and the data stream generated by the measurement is collected over a period of time.
  • a preferred embodiment of this embodiment is to select data points that fall within the time window for use in the analyte concentration calculation. In order to further minimize the effects of tissue probe adaptation to the signal, this time window begins a few seconds after the start of probe-skin contact.
  • the skin adaptation method of this embodiment can be used for several optical and non-optical methods.
  • Absorbance and scattering methods, thermal conductivity methods, and infrared emission methods from the skin can be used with the method of this embodiment.
  • the method of the present embodiment is particularly suitable for solid measurement probes and skin.
  • the temperature and adaptive device is maintained at 28 ° C to 32 ° C near the normal skin temperature.
  • a typical external appearance of the noninvasive measurement apparatus includes an arm tray 2 that is recessed in a groove shape in a part of the housing (housing) of the apparatus 10. 5 is formed.
  • the surface of the measurement probe 11 is exposed at a substantially central portion of the arm tray 25.
  • a fixed platform 13 is provided at each end of the arm tray 25. At the time of measurement, a part of the arm of the subject (measurement site) is in contact with the surface of the probe 10 and the subject lies on the arm tray 25.
  • FIG. 1 shows a single probe type non-invasive measurement apparatus 10 according to the present embodiment.
  • the apparatus has a measurement probe 11 that contacts a portion of a subject, typically an arm portion 12, mounted on a fixed platform 13 at its skin.
  • the measurement probe 11, the temperature adjustment element 14, the light source and the light detection unit 18 are mounted on the movable platform 19.
  • the temperature control unit 15 has a feedback input 16 and a control output 17 for the temperature adjustment element 14.
  • the vertical movement of the movable platform 19 for approaching and moving away from the part 12 of the subject 12 is realized by a lifting mechanism 20 having a stepper motor, a lifting actuator, and a spring.
  • the computer 21 controls the operation of the temperature control unit 15, the light source and light detection unit 18 and the movable platform 19 through the control Z signal lines 22, 23 and 24 to control the entire control for measurement and the adaptation of the skin shape prior to that.
  • the measurement method may be any of absorbance, reflectance, localized reflectance, photoacoustic spectroscopy, and Raman spectroscopy.
  • the patient places an arm or other body part 12 on a fixed platform 13 (see FIG. 13B).
  • the computer 21 is adapted to the characteristic adaptation in the present embodiment.
  • the movable platform 19 is moved upward and downward through the lifting mechanism 20 by the number of steps n toward the skin. Start the step. Maintain and release it for a period of about 5-10 seconds.
  • This process causes the skin to adapt to the shape of the measurement probe 11 and causes intimate contact between the measurement probe 11 and the skin in a subsequent non-invasive measurement step.
  • the computer 21 then moves the mobile platform 19 away from the skin, and then the data collection step causes the mobile probe 19 by a step number (n ⁇ x) to cause a smaller displacement of the measurement probe 11 and hence the skin.
  • X is an arbitrary number of steps, which is the ascending distance force of the movable platform 19 in the measurement process, which is shorter than the ascending distance of the movable platform 19 in the adaptation process by a distance obtained by multiplying the number of steps X by the step unit distance.
  • the pressure of the measurement probe 11 against the skin during the measurement process is less than the pressure of the measurement probe 11 against the skin during the adaptation process, depending on the distance obtained by multiplying the number of steps X by the step unit distance. I mean and speak.
  • the computer 21 activates data collection from the light source and detection optics 18 for a specific time and processes the data.
  • the use of temperature adjustment element 14, temperature controller 15, feedback input 16 and feedback control output 17 is uncontrolled between the body and the probe, minimizes signal drift due to heat transfer, and is triggered to the signal. It is possible to investigate the effect of temperature changes.
  • FIG. 9 shows a dual probe type non-invasive measurement apparatus according to this embodiment.
  • the apparatus has two measurement probes 101 and 102 that are in contact with a portion 103 of a subject that rests on a fixed platform 104. Temperature control units 107 and 108 having temperature adjustment elements 105 and 106 and feedback inputs 109 to 112 to the temperature regulator are provided for temperature adjustment of the measurement probes 101 and 102, respectively.
  • Each measurement probe 101, 102 has a light source and a light detection unit 113, 114.
  • the two measurement probes 101, 102 are attached to a common movable platform 115.
  • the vertical movement of the movable platform 115 is performed by a stepper motor or a lifting device 116 having a lifting actuator and a spring. Realized.
  • the computer 117 that also performs data analysis is configured to move the temperature control units 107 and 108 of the measurement probes 101 and 102, the light source and light detection units 113 and 114, and the movable platform 115 via the control Z signal lines 118 to 121. In addition to data analysis, it is responsible for overall control for measurement and overall control for skin shape adaptation work.
  • the patient places an arm or other body part 103 on the fixed platform 104.
  • the computer 117 Prior to the start of the non-invasive measurement, for adaptation work, the computer 117 passes through the mechanism 116 for a number n steps upwards towards the skin in order to press the measurement probes 101 and 102 against the skin.
  • the movable platform 115 To move the movable platform 115.
  • This process causes the skin to adapt to the shape of the measurement probes 101 and 102 and in close contact between the measurement probes 101 and 102 and the skin in a subsequent non-invasive measurement step.
  • the computer 117 lowers the movable platform 115 so that the skin force also separates the measurement probes 101 and 102.
  • the computer 117 activates data collection from the light source and detection optics 113 and 114 and processes the data for a specific time.
  • the use of temperature control elements 105 and 106, temperature control units 107 and 108, and feed knock inputs and control outputs 109-112 are due to uncontrolled heat transfer between part 103 of the subject and measurement probes 101, 102. It makes it possible to minimize signal drift and investigate the effects of induced temperature changes on the signal.
  • the temperature of each measurement probe 101,102 is adjusted separately and various temperature change steps can be used for each measurement probe 101,102.
  • US Pat. No. 6,662,030 describes a temperature-controlled localized reflectance probe that can be used in the method of this embodiment.
  • the probe has a light introducing fiber and several light collecting fibers that are spaced a short distance from the light introducing fiber.
  • the maximum distance between the center of the light collecting fiber and the light collecting fiber is less than 2mm.
  • FIG. 11 shows an example of the structure of the lifting device of this embodiment.
  • the elevator actuator 202 includes a motor 203, a plurality of gears 204, a reno 1 205, and a spring 206.
  • the probe 201 is moved in the vertical direction by moving a lever 206 attached to the bottom surface thereof by a motor 203 and a gear 204.
  • the movement distance of the upper and lower sides is generally 10-15 mm.
  • the probe 201 is supported by two springs 206.
  • the spring 206 maintains the contact pressure to the skin.
  • the skin compression force can generally be set at about lOOgfZcm 2 .
  • FIG. 12 shows the structure of the light source and the light detection unit together with the two measurement probes 201.
  • the light source and the light detection unit include a light source 210, a lens 211, a mirror 212, half mirrors 213-1 and 2 13-2, an irradiation optical fiber 214, a signal detection optical fiber 215, and a signal detection photodiode (PD). ) 216 and a reference photodiode (PD) 217.
  • the light source 210 emits one or more light beams.
  • the light beams are collimated and combined by passing through a lens 211, a mirror 212, and a noise mirror 213-1.
  • the combined light beam passes through the illuminating optical fiber 214 and is then illuminated on the body.
  • a part of the combined light beam is separated by the half mirror 213-2 and detected by a reference photodiode (PD) 217 as a reference signal.
  • PD photodiode
  • Part of the reflected signal from the body passes through the signal detection optical fiber 215 at one or more positions at an appropriate distance from the irradiation spot, and the reflected signal is then reflected as a reflected signal to the signal photodetector. Detected by (PD) 216.
  • the present invention is not limited to the above-described embodiment as it is, but is not implemented in the implementation stage.
  • the constituent elements can be modified and specified without departing from the scope of the present invention.
  • Various inventions can be formed by appropriately combining a plurality of constituent elements disclosed in the embodiments. For example, some components such as all the components shown in the embodiment may be deleted. Furthermore, constituent elements over different embodiments may be appropriately combined.
  • a temperature change is induced in human skin, and some defined light source detectors are used. Track temperature-induced glycolysis by measuring the local reflectance signal at a distance between and the reflectance power at multiple wavelengths and light source-detector distances by correlating the derived function with the glucose concentration can do.

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Abstract

　被検体組織中のグルコースを非侵襲で測定する方法は、被検体の皮膚部分を伸張するために前記被検体の皮膚部分に対して、前記測定プローブと類似した形状を有する適応装置を、非侵襲的測定中に前記測定プローブによって与えられる単位面積当たりの圧力よりも高い圧力で接触させ、接触を所定期間維持した後に解除し、非侵襲的測定のために測定プローブを被検体の伸張された皮膚部分に対して接触し、被検体から発せられた信号を収集し、収集された信号に基づいてグルコース濃度を推定する。

Description

明 細 書
グルコースの非侵襲性測定方法及びグルコースの非侵襲性測定装置 技術分野
[0001] 本発明は、測定プローブを介して光学的に被検体中のグルコースを非侵襲で測定 する非侵襲的測定装置及び方法に関する。
背景技術
[0002] 数件の先行技術の方法が、被検体中のグルコース濃度の非侵襲性 (NI)測定を記 載している。測定法は、光学プローブを体の部分と接触させ、一連の光学測定を行 い、かつ一連の光信号を収集するステップを一般的に含む。これらの光信号又は派 生光学パラメータは、次に較正関係を確立するために血糖濃度と相互に関連付けら れる。グルコース濃度は、当時測定した光信号及び以前に確立した較正関係を使用 することによって後続の測定力 決定される。
[0003] グルコースの非侵襲性 (NI)測定法は、分子特性を追跡する方法及び組織特性に 対するグルコース効果を追跡する方法のような 2つの広いカテゴリーに分類される。 第 1のカテゴリーの方法は、近赤外 (NIR)吸収係数、中赤外吸収係数、旋光、ラマン シフト帯、 NIR光音響吸収等のような、グルコースの内因性特性を追跡する。これら の方法は、他の体の分析物と無関係に、かつ体の生理的状態と無関係に、組織又 は血液中でグルコースを検出する能力を前提とする。第 2タイプの方法は、組織の散 乱係数、間質液 (ISF)の屈折率又は組織内の音響伝播等のような組織の光学的性 質に対するグルコース効果を測定することに頼る。
[0004] グルコース分子特性を追跡する第 1タイプの方法は、グルコースに特異的であると みなされ得る極めて弱い信号のために、大きな難題に直面する。生物学的雑音、個 人対個人差及び測定雑音は、グルコース特異的信号の僅かな変化を圧倒し得る。 雑音のあるデータセットからグルコース関連情報を抽出するために、多変量解析がー 般的に使用された。内因性グルコース分子特性の代わりに、組織特性に対するダル コース効果を追跡する第 2タイプの方法は、測定されるパラメータの変化の非特異的 性質のために、大きな難題に直面する。 [0005] グルコース分子特性、又は組織特性に対するグルコース効果を追跡する両方のタ イブの方法は、グルコース濃度変化への体の生理的応答を無視している。この応答 は、血流の変化又は温度の変化の形で現れ得る。体の生理的応答の結果としての 血流及び温度の変化は、 NIR光信号に影響を及ぼす。両方のタイプの測定は、測 定した信号に対する体 プローブ相互作用による効果も無視しており、かつ体ープ ローブ相互作用の開始からのデータ収集の特定時間ウィンドウを定義して ヽな 、。
[0006] 吸収法：
特許文献 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7及び 8は、光学プローブを体の部分と接触させること によってグルコースを測定し、かつ 600〜： L lOOnmの近赤外（NIR)中の反射又は透 過信号を測定する方法を記載している。一般的に、血液を含む体の部分 (例えば、 指）が、 1つ又はそれ以上の光波長によって照明され、かつ 1つ又はそれ以上の検出 器力 体の部分を透過した光を検出する。グルコースレベルは、グルコースの基準ス ベクトル及び背景干渉への比較から導かれる。これらの特許は、グルコース濃度変化 への体の生理的応答を扱っておらず、測定した光信号に対する糸且織ープローブ適 応効果を扱っていない。
[0007] 特許文献 9、 10、 11は、 1000〜1800nmに及ぶ長い波長でのグルコース NIR信 号の測定の特許請求をしている。これらの特許は、遥かに大きな生物学的雑音の存 在下で、極めて低い信号を測定することを試みる方法を開示している。これらの特許 の方法は、測定部位での温度調節を提供せず、グルコース濃度変化への生理的応 答を扱っておらず、かつ測定中に体がプローブと相互作用する時のプローブへの体 の応答を扱っていない。
[0008] 特許文献 12乃至 19は、 1000〜2000nmに及ぶ波長での NIR反射率及び透過 率測定を使用する、グルコースの NI測定法を開示している。これらの特許は、ダルコ ースへの体の生理的応答を扱っておらず、温度刺激の適用を記載しておらず、かつ プローブ一組織相互作用の問題を扱って ヽな 、。
[0009] NIRグルコース内因性吸収信号の規模の例力 雑誌の記事 (非特許文献 1)で発 表される水中のグルコースのモル消衰係数、 εの最近測定された値によって例証さ れている。水中のグルコース吸収率は、 1689nmで 0.
Figure imgf000004_0001
2270nmで 0 . 129M cm 、力、つ 2293nmで 0. 113M cm (ここで Mは、モル濃度を示す） として測定された。これらの吸収率の値は、自動血液分析器で血清グルコースの測 定に通常使用される 6. 2 X 10+3モル_1cm_1の340nmでのNADHの ε値よりも遥 力に小さい。 1mmの経路長を使用すると、 10mモルグルコース溶液は、 1686nmで 4. 63 X 10—4吸収度単位を、力つ 2257應で 1. 29 X 10_4吸収度単位を有する。 1 ミリメートル経路長は、 NIR拡散反射率測定で遭遇する経路長よりも長ぐ局在反射 率測定での経路長に匹敵する規模である。グルコースの内因性消衰係数は、 2200 nmで比較した、 800ηπ！〜 1300nmのより高い倍音帯で遥かに低い規模を有する。 このスペクトル域におけるデータの量的解釈は、高 、信号対雑音比及び厳格な温度 調節を有する極めて高感度な検出システム、及び生物学的背景雑音源の消去を必 要とする。グルコースの IR吸収測定は、水溶液中で相当の特異性を有する力 被検 体部位に試みた時に深刻な難題に直面する。
[0010] NIR吸収及び反射率測定の使用の最も早い報告は、 1992年に報告された (非特 許文献 2)力 NIRによるグルコースの非侵襲性測定用の商用機器は、現在のところ 入手できない。
[0011] 散乱法：
Simonsen et alの特許文献 20及び Gratton et alの特許文献 21は、子ゥシ 筋肉及び腹部のような深層組織構造内での散乱係数を測定する方法を開示してい る。測定プローブの幾何学的配置、光光源及び検出点の間の距離、並びに光輸送 方程式への拡散近似の使用は、約数センチメートルの組織の深さでの光サンプリン グを必要とした。
[0012] グルコースの NI測定のための散乱法は、非特許文献 3、 4及び 5によって雑誌の記 事に記載された。組織散乱係数の規模に対するグルコース効果を用いる方法は、グ ルコース濃度の変化の結果生じる間質液 (ISF)の屈折率の変化を追跡する。溶液の 屈折率に対する溶質濃度の効果は、特定の化合物に特異的でない。他の可溶性代 謝物及び電解質濃度又は組織水和の変化は、グルコース濃度の変化と同じように、 屈折率に影響を及ぼす。発表された臨床結果は、特異性がないこと、及びダルコ一 ス濃度を予測することが不可能であることを示した (非特許文献 6)。 [0013] 組織の散乱及び吸収特性に対して温度を変動させる効果は、非侵襲性モニタ技術 において興味深いものであった。このことは、数件の雑誌の記事で論じられた。非特 許文献 7及び 8を参照せよ。ヒト皮膚の光学的性質に対する温度の効果は、非特許 文献 9、 10、 11及び 12によって雑誌の記事に報告された。これらの発表された報告 は、温度変化後の、ヒト皮膚の散乱係数の可逆的線形変化、及び温度を変化させた 後の皮膚の吸収係数のより可逆的でな 、変化を示して 、る。
[0014] 熱放射法：
他の特許及び公開が、被検体からの IR放射に依存する方法を開示している。 Ster ling et alの特許文献 22及び 23は、グルコースの NI測定に熱変調 IR放射を使用 した。グルコース測定手段としての被検体からの代謝熱放射の使用は、 Cho et al の特許文献 24及び 25、並びに特許文献 26 (2005年 6月 )及び特許文献 27 (2005 年 6月）によって開示された。数件の実験データが雑誌の記事で開示された:非特許 文献 13及び 14である。 Cho et alは、温度変化を引き起こす体の概日効果を、お そらく同様に温度変化を引き起こすグルコース濃度の変化と切り離さな力つた。 Cho et alは、光又は熱信号に対する皮膚 プローブ適応効果を考慮に入れず、かつ グルコース代謝に影響を及ぼす温度変化を生じさせな力つた。
[0015] Buchertの特許文献 28及び雑誌の記事:非特許文献 15は、鼓膜からの IR放射の スペクトル分析に基づくグルコースの NI測定法を記載して 、る。 Buchert及び Male hoff et alは、グルコース代謝に影響を及ぼすための温度変化を誘発しな力つた。
[0016] 被検体に対する光学測定と併用した温度変化の使用は、他の NI光学測定にぉ 、 て記載された。特許文献 29、 30、 31、 32、 33及び 34は、体の部分に対して置かれ るように設計された加熱素子を有する酸素測定プローブを記載して 、る。特許文献 3 5は、特定温度に導かれ、かつ散乱係数 ，を計算したグルコースセンサを記載し、 s
かつ間質液 (ISF)の屈折率に対するその効果力 グルコース濃度を推定した。特許 文献 35は、グルコース代謝の生理的効果の結果としての酸素消費の計算を開示せ ず、温度強化グルコース代謝の使用を記載せず、かつ測定に対する組織 プロ一 ブ適応効果を最小限に抑えるための時間ウィンドウの使用を開示していない。
[0017] Millsによる特許文献 36は、拡散反射率又は透過の測定から様々な温度で血液パ ラメータを測定する方法を記載している。それは、グルコース代謝の生理的効果の結 果としての酸素消費の計算を開示せず、温度強化グルコース代謝の使用を記載せ ず、かつ測定に対する組織 プローブ適応効果を最小限に抑えるための時間ウィン ドウを考慮に入れて ヽな 、。
[0018] 大量の先行技術及び過去 10年の多数の発行された特許があるが、ヒト組織におけ るグルコースの非侵襲性検出法は、どれも商業ィ匕に成功しな力つた。従って、信号の 規模及び特異性の問題を克服する、プローブの挿入又は試料の抽出のな 、被検体 中のグルコースの非侵襲性測定方法が依然として必要である。
[0019] また、被検体中の分析対象物、特にグルコースの濃度の非侵襲的 (NI)定量化の ための幾つかの先行技術の方法は、一般的に、測定プローブを身体の一部と接触さ せ、一連の光学測定を実行し、かつ一組の光信号を収集するステップを含む。これら の光信号、又は信号から計算される派生光学パラメータは、次に、較正関係を確立 するために血糖濃度と相互に関連付けられる。グルコース濃度は、その時測定され た光信号、及び以前に確立された較正関係を使用することにより、後続の測定から 定量化される。
[0020] グルコースの非侵襲的 (NI)定量化方法は、分子特性を追跡する方法、及び組織 特性へのグルコースの効果を追跡する方法のような、 2つの広いカテゴリーに分類さ れる。第 1カテゴリーの方法は、近赤外 (NIR)吸収係数、中赤外吸収係数、旋光性、 ラマンシフトバンド、 NIR光音響吸収等のようなグルコースの固有特性を追跡する。こ れらの方法は、他の身体分析物と無関係な、かつ身体の生理的状態と無関係な、組 織又は血液中のグルコースを検出する能力を前提とする。第 2タイプの方法は、組織 の散乱係数、間質液 (ISF)の屈折率、又は組織内の音の伝搬等のような組織の光 学特性へのグルコースの効果を測定することに依存する。
[0021] グルコース分子特性を追跡する第 1タイプの方法は、グルコースに特異的と見なさ れ得る極めて弱い信号に出会う。生物雑音、個人対個人の変動、及び測定雑音が、 グルコース特異的信号の小さな変化を圧倒し得る。多変量解析が、グルコース関連 情報を雑音のあるデータセットから抽出するために一般的に使用された。組織特性 へのグルコースの効果を追跡する第 2タイプの方法は、散乱係数の変化から計算さ れる屈折率の変化の非特異的性質のために、大きな難題に直面する。
[0022] V、ずれのタイプの方法にぉ 、ても、検出された信号強度は、生物及び身体インタフ エース雑音と比較して極めて小さい。プローブの再位置決め誤差によるプローブ 身体インタフェースの変動、並びに測定プローブ及び皮膚間の可変性接触に起因 する可変性プローブ 皮膚相互作用は、グルコース濃度変化の効果より大きな測定 された信号への効果を有し得る。
[0023] グルコース分子特性、又は組織特性へのグルコースの効果を追跡する両方のタイ プの先行技術の方法は、測定した信号への身体 プローブ相互作用による効果を 無視しており、この効果を軽減する方法を記載していない。結果として、グルコースの 参照値は、通常、プローブ 皮膚又はプローブ一身体の一部の相互作用の光学効 果によって悪影響を及ぼされる信号に対して適用（フィット）される。
[0024] 特許文献 37〜44は、測定プローブを身体の一部と接触させることによるダルコ一 スを測定するための、及び 600〜： L lOOnmの近赤外線 (NIR)における反射又は透 過信号を測定するための光吸収方法を記載している。一般的に、血液を含有する身 体の一部（例えば、指又は腕の皮膚領域）は、 1つ以上の波長の光によって照射され 、かつ 1つ以上の検出器が、身体の一部を通って透過した、又は身体の一部によつ て反射された光を検出する。グルコースレベルは、背景干渉及びグルコースの基準 スペクトルとの比較カゝら導かれる。これらの特許文献は、測定された光信号への組織 プローブ適応の効果を扱って 、な 、。
[0025] 特許文献 45、 46及び 47は、 1000〜1800nmに及ぶ長波長でのグルコース NIR 信号測定の特許請求をしている。これらの特許文献の方法は、測定中に測定プロ一 ブが皮膚と相互に作用する際の、測定プローブへの皮膚反応を扱っていない。
[0026] Sensys Medicalに譲渡された特許文献 48、 49及び 50、 Matsushitaに譲渡さ れた特許文献 51、 52、並びに Inlight Solutionsに譲渡された特許文献 53、 54及 び 55は、 1000〜2000nmに及ぶ波長での NIR反射率、及び透過測定を使用する グルコースの M定量ィ匕方法を開示する。これらの特許文献は、プローブ—組織相互 作用、特に皮膚のプローブへの順応、及び皮膚及び測定プローブ間の接触の可変 '性の問題点を扱って!ヽな 、。 [0027] Simonsenらの特許文献 56、及び Grattonらの特許文献 57は、子ゥシ筋肉及び 腹部のような深部組織構造中のバルタ散乱係数を測定する方法を開示した。公表さ れた臨床結果は、特異性の欠如及びグルコース濃度を予測できな 、ことを示した (非 特許文献 16)。信号のグルコース非依存性ドリフト (変化)が観察され、場合によって はグルコース濃度の変化による散乱係数の変化よりも大き力つた。
[0028] 特許文献 56は、特定温度に至らされるグルコースセンサを記載し、かつバルタ散乱 係数を計算し、かつその間質液 (ISF)の屈折率への効果力 グルコース濃度を推定 した。特許文献 56は、組織—プローブ適応の測定への効果を最小限に抑える方法 を開示していない。
[0029] Millsによる特許文献 58は、拡散反射率又は透過の測定から様々な温度での血液 ノ ラメータを測定する方法を記載する。それは、組織—プローブ適応の測定への効 果を最小限に抑える方法を開示して ヽな 、。
特許文献 1：米国特許第 5077476号明細書
特許文献 2：米国特許第 5068536号明細書
特許文献 3 :米国特許第 5576544号明細書
特許文献 4:米国特許第 5703364号明細書
特許文献 5：米国特許第 5028787号明細書
特許文献 6：米国特許第 5086229号明細書
特許文献 7：米国特許第 5324979号明細書
特許文献 8 :米国特許第 5237178号明細書
特許文献 9：米国特許第 5360004号明細書
特許文献 10 :米国特許第 5460177号明細書
特許文献 11 :米国特許第 5379764号明細書
特許文献 12：米国特許第 5747806号明細書
特許文献 13：米国特許第 5945676号明細書
特許文献 14:米国特許第 6280381号明細書
特許文献 15 :米国特許第 5957841号明細書
特許文献 16 :米国特許第 6016435号明細書 特許文献 17:米国特許第 5636633号明細書
特許文献 18:米国特許第 5655530号明細書
特許文献 19：米国特許第 6230034号明細書
特許文献 20:米国特許第 5551422号明細書
特許文献 21:米国特許第 5492118号明細書
特許文献 22:米国特許第 6049081号明細書
特許文献 23:米国特許第 6556850号明細書
特許文献 24:米国特許第 5795305号明細書
特許文献 25:米国特許第 5924996号明細書
特許文献 26:米国特許出願公開第 2005Z0124868号明細書 特許文献 27:欧州特許出願公開第 1537822号明細書 特許文献 28:米国特許第 5940182号明細書
特許文献 29：米国特許第 3628525号明細書
特許文献 30：米国特許第 4259963号明細書
特許文献 31：米国特許第 4432365号明細書
特許文献 32:米国特許第 4890619号明細書
特許文献 33:米国特許第 4926867号明細書
特許文献 34:米国特許第 5131391号明細書
特許文献 35:米国特許第 5551422号明細書
特許文献 36:米国特許第 5978691号明細書
特許文献 37:米国特許第 5, 077, 476号明細書
特許文献 38:米国特許第 5, 068, 536号明細書
特許文献 39:米国特許第 5, 576, 544号明細書
特許文献 40:米国特許第 5, 703, 364号明細書
特許文献 41:米国特許第 5, 028, 787号明細書
特許文献 42:米国特許第 5, 086, 229号明細書
特許文献 43:米国特許第 5, 324, 979号明細書
特許文献 44:米国特許第 5, 237, 178号明細書 特許文献 45米国特許第 5, 360 004号明細書
特許文献 46米国特許第 5, 460, 177号明細書
特許文献 47米国特許第 5, 379, 764号明細書
特許文献 48米国特許第 5, 747, 806号明細書
特許文献 49米国特許第 5, 945, 676号明細書
特許文献 50米国特許第 6, 280, 381号明細書
特許文献 51 米国特許第 5, 957, 841号明細書
特許文献 52米国特許第 6, 016, 435号明細書
特許文献 53米国特許第 5, 636, 633号明細書
特許文献 54米国特許第 5, 655, 530号明細書
特許文献 55米国特許第 6, 230, 034号明細書
特許文献 56米国特許第 5, 551, 422号明細書
特許文献 57米国特許第 5, 492, 118号明細書
特許文献 58米国特許第 5, 978, 691号明細書
非特許文献 1： Amerov et al、「Moiar absorptivities oi glucose and otn er oiological molecules in aqueous solutions over the first overton e and combination regions of the near— infrared spectrumj、 Applied
Spectroscopy 58 : 1195- 1204 (2004)
特許文献 2 : Robinson et al、「Noninvasive glucose monitoring in diab etic patients： a preliminary evaluationj、 Clinical Chemistry 1992 Se p ; 38 (9) : 1618 - 22
非特許文献 3 : Maier et al、「Non— invasive glucose determination by m easuring variations of the reduced scattering coefficient of tissues in the near— infraredj、 Optics Letter 1994 9 : 2062— 64
非特許文献 4: Kohl et al、「Influence of glucose concentration on light scattering in tissue stimulating phantoms」、 Optics Letters 1994 ; 1 9 : 2170- 72
非特許文献 5 : Kohl et al、「The influence of glucose concentration up on the transport of light in tissue― stimulating phantomsj、 Physics
Medicine Biology 1995;40:1267-87
非特言午文献 b : Heinmann et aU Diabetes Technology Therapeutics 200 0;2:211-220
非特言午文献 7:Laufer et al、「Effect of temperature on the optical pro per ties of ex vivo human dermis and subdermisj、 Phys. Med. Biol. ( 1998) volume43： 2479 - 2489
非特言午文献 8 : Bruulsema et al、「Optical Properties of Phantoms and Tissue Measured in vivo from 0. 9— 1. 3 jtz m using Spatially Resolv ed Diffuse ReflectanceJ、 SPIE Proceedings 2979(1997)325-334 特言午文献 9:Khalil et al、「Temperature modulation of the visible an d near infrared absorption and scattering coefficients of intact hu man skin」、J Biomedical Optics, 2003;8:191-205
非特許文献 10:Yeh et al、「Near Infrared Thermo― Optical Response o f The Localized Reflectance of Intact Diabetic and Non— Diabetic
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非特許文献 ll:Yeh et al、「Tracking Blood Glucose Changes in Cutan eous Tissue by Temperature― Modulated Localized Reflectance Me asurementsj、 Clinical Chemistry 2003;49:924-934
非特許文献 12:Khalil et al、「Response of near IR localized reflectanc e signals of intact diabetic human skm to thermal stimulij、 SPIE Proceedings 2003;5086:142-148
非特言午文献 13:Cho et al、「Noninvasive measurement of glucose by m etabolic heat conformation methodj、 Clinical Chemistry 2004 ;50: 19 84-1988
非特言午文献 14: Ko et al、「Body metabolism provides a foundation for noninvasive blood glucose monitoringj、 Diabetes Care、 2004 ;27: 12 非特許文献 15 : Malchoff et al、「A novel noninvasive blood glucose m onitorj、 Diabetes Care 2002 ; 25 : 2268 - 75
非特許文献 16 : Heinemannら、 Diabetes Technology Therapeutics 2000 ; 2 : 211 - 220
発明の開示
[0030] 本発明の目的は、グルコースの非侵襲性測定法及びグルコースの非侵襲性測定 装置において、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源ー検 出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源 検出器間距 離で反射率値力 導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによって、温 度誘発糖分解を追跡することにある。
[0031] 本発明のある局面は、糖分解によるグルコース代謝の時間依存性の増強を誘発す る、被検体中のグルコースの非侵襲性測定法において、皮膚栄養毛細管内のダルコ ース代謝の変化を誘発するステップと、前記変化は少なくとも 1つの温度調節した局 在反射率光学プローブを皮膚に接触することによって誘発され、前記プローブは前 記プローブのすぐ近傍でかつ皮膚血管系が取り囲む深さまで組織温度変化を誘発 するために皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節され、前記温度変化が糖 分解率を変化させ、前記温度強化糖分解が光減衰、組織の酸素消費及びへモグロ ビン変異体の濃度に関して変化を起こさせる、前記局在反射率プローブを皮膚に接 触させる時間の関数として、複数の光源 検出器間距離及び複数の波長における 局在反射率光信号の変化を測定するステップと、前記測定ステップは皮膚 プロ一 ブ接触力 特定時間帯にわたって行われる、前記信号に対する組織 プローブ適 応性の影響が最小限に抑えられる時間ウィンドウを選択するとともに、前記時間ウイ ンドウ内で測定された前記信号を後続の計算のために使用するステップと、前記時 間ウィンドウ内では前記温度に誘発される糖分解の影響は時間依存性を有する、前 記複数の光源 検出器間距離での前記複数の局在反射率値と、前記時間ウィンド ゥ内でかつ少なくとも 2つの波長における複数の時間間隔での前記複数の波長とか ら、一セットの関数を計算するステップと、前記計算関数の組み合わせと生体のダル コース濃度との間の較正関係を導き出すステップと、後続の測定で、体液中のダルコ ース濃度を予測するために前記較正関係を使用するステップとを具備する方法であ る。
[0032] 本発明の他の目的は、測定プローブを被検体の皮膚に接触させたときに生じる機 械的及び熱的効果の影響を軽減することにある。
[0033] 本発明の他の局面は、測定プローブを介して光学的に被検体中のグルコースを非 侵襲で測定する非侵襲的測定装置にお 、て、前記測定プローブに接続される光源 及び光検出器と、前記測定プローブと類似した形状を有する適応装置と、前記光源 及び光検出器を制御して非侵襲的測定を実行するとともに、前記非侵襲的測定に先 立って、前記被検体の皮膚部分を伸張するために前記被検体の皮膚部分に対して 前記適応装置を、非侵襲的測定中に前記測定プローブによって与えられる単位面 積当たりの圧力よりも高い圧力で接触させるよう制御するコンピュータ部とを具備する
図面の簡単な説明
[0034] [図 1]第 1実施形態によるグルコースの非侵襲性測定装置の構成を示す図である。
[図 2]図 1の非侵襲性測定装置の読み取りヘッドの構造を示す図である。
[図 3]様々な光源 検出器間距離に関する 40°Cのプローブを使用した酸素消費関 数を示す。 0. 559mmは菱形、 0. 879mmは丸、 1. 318mmは三角、力つ 1. 758 mmi Xで &)る。
[図 4]40°Cのプローブを使用した F (OC)であり、 0— 90秒の時間ウィンドウ、 5秒デ ータ点に正規化されたデータ、 0. 559mmは菱形、 0. 879mmは丸、 1. 318mmは 三角、かつ 1. 758mmは X。線は、線形最小二乗近似である。
[図 5]40°Cに加熱したプローブに関する、時間に対する Ln (R /R )のプロットを示し
4 1
、菱开は 592nm、丸は 660nm、 Xは 880nm、かつ三角は 940nmである。
[図 6]皮膚が、温度を約 10°C高めた、加熱したプローブに接触する時の酸素消費率 変化のプロフィールのシミュレーションを示す。
[図 7A]方程式 37を使用する、非侵襲性グルコース測定のクラークエラーグリッド表示 である。菱形は較正データ点であり、丸は、予測グルコース値である。線は、予測及 び実際のダルコース値の間の近似直線である。 [図 7B]方程式 38を使用する、非侵襲性グルコース測定のクラークエラーグリッド表示 である。菱形は較正データ点であり、丸は、予測グルコース値である。線は、予測及 び実際のダルコース値の間の近似直線である。
[図 7C]方程式 39を使用する、非侵襲性グルコース測定のクラークエラーグリッド表示 である。菱形は較正データ点であり、丸は、予測グルコース値である。線は、予測及 び実際のダルコース値の間の近似直線である。
[図 7D]方程式 40を使用する、非侵襲性グルコース測定のクラークエラーグリッド表示 である。菱形は較正データ点であり、丸は、予測グルコース値である。線は、予測及 び実際のダルコース値の間の近似直線である。
[図 8]第 2実施形態による非侵襲的測定装置の構成を示す図。
[図 9]本実施形態による非侵襲的測定装置の他の構成を示す図。
[図 10]本実施形態において、皮膚に対する測定プローブの接触時間による反射信 号の時間的経過を示す図。
[図 11]図 2に対応する構造図。
[図 12]図 8、図 9の光源及び光検出部の構造を示す図。
[図 13A]本実施形態において、非侵襲的測定装置の外観図。
[図 13B]本実施形態において、測定時の様子を示す図。
発明を実施するための最良の形態
(第 1実施形態）
本発明の第 1実施形態は、被検体中のグルコース濃度の非侵襲性測定法に関す る。該方法は、一過性グルコース代謝が温度の影響を受け、代謝変化に応じて光信 号が変化する性質を利用する。
本発明の第 1実施形態は、 Khalil et alの米国特許第 6662030号明細書、並び に Khalil et al、J Biomed Opt. 2003 ; 8 : 191— 205、 Yeh et al、J Biome d Opt. 2003 ; 8 : 534— 44、及び Yeh et al Clin Chem. 2003 ;49 : 924- 3 4によって記載されたものと類似する温度調節した局在反射率光学プローブを用いる 。米国特許第 6662030号明細書 (Khalil et al)に記載された、温度調節したプロ ーブを使用する局在反射率信号の測定は、温度、又は所与の温度でのプローブ及 び体の部分の間の接触時間に応じて光信号を生じさせる。検出した信号は、組織発 色団及び赤血球による光吸収に、かつ糸且織散乱の中心及び赤血球からの光の散乱 に対応する。血液による可視及び NIR光吸収は、主に赤血球 (RBC)中のへモグロ ビン変異体による光吸収による。それらは、ォキシヘモグロビン (約 95%)及びデォキ シヘモグロビン（約 5%)を含む。
[0036] 光学プローブのような固体物体が、皮膚と接触すると、幾つかの機械的効果が生じ る。プローブは、皮膚を圧迫し、局在閉塞を引き起こし、かっ血流に影響を及ぼす。 同様に、熱は、プローブ材料の熱伝導率、及び組織及びプローブの間の温度差次 第で、プローブから皮膚に、及びその逆に伝達される。剛性金属プローブへの柔軟 な皮膚の適応は、測定光信号の時間依存変化として現れ得る。皮膚への熱伝達は、 測定部位での一時的な温度変化を誘発する。皮膚の栄養毛細管内で後続の温度変 化が起き、血管拡張及び毛細管シャントの開口がその後に続く。大部分の毛細管シ ヤントは、 42°Cから開きはじめ、 46°Cで完全に開口する。
[0037] グルコースは、ヒト組織内で連続的に代謝する。グルコース代謝の変化は、患者の 静脈に放射性グルコースを注射し、かつ陽電子射出断層撮影法 (PET)によって組 織内の放射性分布を観察することにより、腫瘍活性を検出するために使用された。脳 酸素消費は、認知活性を示すために NIR光信号から計算された。それは、腫瘍内の 血管新生及び代謝過剰を検出するために、腫瘍内でも測定された。酸素消費を測 定するもう一つの方法は、ォキシ及びデォキシヘモグロビン内の鉄原子の磁気共鳴 である。この技術は、機能的磁気共鳴影像法と呼ばれる。
[0038] 被検体中のグルコース代謝には、 3つの経路があり、すなわち糖分解、脂質への変 換、及びグリコーゲンとしてのグルコース貯蔵である。糖分解は、 CO及び水へのグ
2
ルコースの酸ィ匕である力 全ての生細胞で起こる。脂質へのグルコース変換は、脂肪 組織並びに筋及び肝細胞で起こる。グリコーゲンとしてのグルコース貯蔵は、肝細胞 で起こる。
[0039] 第 1実施形態は、血液、特に赤血球中のグルコース代謝に対する温度の効果を用 いる。（赤血球（erythrocytes)としても知られる）赤血球 (red blood cell)は、グル コースを貯蔵すること、又は燃料として他の基質を使用することができない。糖分解は 、赤血球中のグルコースの主な代謝経路である。赤血球中の酸素源は、酸素運搬蛋 白ヘモグロビンである。赤血球へのグルコース（G)輸送は、瞬間的である。ダルコ一 スは、 RBC中で二酸化炭素及び水に代謝するか、又は遊離グルコース分子としてと どまる。赤血球中の遊離グルコースは、血糖調節不良のマーカである、糖ィ匕へモグロ ビン、 HbAlcへのヘモグロビンのグリコシル化を引き起こす。正常非糖尿病範囲を 超えるグルコース濃度増加は、 HbAlc濃度の増加に至らせる。高い HbAlレベルは 、頻繁な高血糖発症の徴候である。
[0040] 第 1実施形態は、糖分解過程に対する温度ジャンプ効果を用いる。赤血球中の糖 分解は、物理的に溶解した酸素 (小さい部分)であった力 酸素輸送蛋白であるへモ グロビンによって運搬された酸素を消化する。ォキシヘモグロビン分子は、デォキシ ヘモグロビン及び酸素に解離する。グルコース代謝の変化は、 HbO濃度の瞬時変
2
化に至らせる。次に酸ィ匕ヘモグロビンは、呼吸及び血流によって測定部位で補充さ れる。本発明の一実施形態は、ヘモグロビン酸ィ匕変異体による光吸収に対応する、 複数の波長で局所反射率信号に対する温度刺激効果を測定することによってこれら の効果を追跡する。
[0041] 第 1実施形態は、血液及び組織成分からの光散乱に対するグルコース代謝に対す る温度の効果を使用する。組織の散乱係数は、組織散乱中心及び ISF間の屈折率 不整合によって決定される。 ISFの屈折率、 n は、グルコースに非特異的である力
ISF
グルコース濃度によって決定される。米国特許第 5551422及び 5492118号明細書 は、グルコースの NI測定のための散乱係数の変化の使用を開示した。被検体実験（ Diabetes Technology and Therapeutics 2000 ; 2 : 211— 220)は、効果の 非特異性及びグルコースとの相関関係の欠如を示した。糖分解の変化は、血液中の グルコース分子が消費されるにつれ、屈折率の変化を誘発する。温度変化の際の散 乱及び吸収の変化を組み込むことにより、測定した信号の特異性が与えられる。
[0042] 第 1実施形態は、被検体中のグルコースの非侵襲性測定法である。方法は、皮膚 組織内で突然の温度変化を引き起こすために、ヒトの皮膚の正常温度と実質的に異 なる温度に設定される局在反射率光学プローブと皮膚を接触させることを含む。赤血 球におけるグルコース代謝 (糖分解)の温度強化変化が、起こり、かつ酸素を消費す る。グルコース及び HbO濃度の間には、一時的な化学量論的関係がある。この関
2
係は、信号特異性のもととなり得る。 RBC中の酸素消費は、様々な波長及び様々な 光源—検出器間距離での赤血球による光吸収力も計算され得る。
[0043] 第 1実施形態によれば、糸且織の正常温度と実質的に異なる温度にある局在反射率 プローブとヒトの皮膚を接触させることは、周囲グルコース濃度に関連するグルコース 濃度の変化を誘発する。この摂動の結果として、グルコース濃度は、物理的パラメ一 タ及び生理的パラメータの点で表現され得る。物理的パラメータは、プローブ皮膚接 触時間に応じた実効減衰係数の変化率に関連し、かっ血流の変化、血管拡張、並 びに組織及び血球による散乱を説明する。生理的パラメータは、プローブ—皮膚接 触時間に応じた酸素消費率に関連する。
[0044] 第 1実施形態によれば、皮膚の正常温度より高い温度は、毛細管系が、血管拡張 により、周囲組織との平衡に達する前に、栄養毛細管内で強化糖分解を引き起こし 得る。
[0045] 第 1実施形態によれば、 RBC中の糖分解は、温度依存性である。その率は、 30°C 力 42°Cの範囲の温度変化と共に、変化する。それは、体の核心温度 37°Cで一定 である。皮膚温度は、体の核心温度よりも低い。約 60秒の短時間の突然の温度上昇 は、酸素が血流及び正常な呼吸によって補充される前に、毛細管内で酸素の使用 及び糖分解率の変化を引き起こし得る。
[0046] 第 1実施形態によれば、血液グルコース濃度は、栄養毛細管内の糖分解率、及び その熱刺激への応答に影響を及ぼす。糖分解率は、赤血球中の初期グルコース濃 度、及びそれ故に血液グルコース濃度によって決定される。温度誘発糖分解の開始 力もの定義された時間にわたる糖分解程度は、赤血球中の初期グルコース濃度、及 びそれ故に血液グルコース濃度によって決定される。擬似一次率を使用すると、糖 分解率を、
d[G]/dt= -k [G] (1)
1 RBC
[G] = χ [G] (2)
RBC Blood
( %は、人の糖尿病状態、インスリン濃度及びインスリン感性によって決定される分数 である、分配係数である）のように表現することが可能である。 [0047] 第 1実施形態のもう一つの側面は、糖分解変化率が、赤血球中の酸素消費率に関 連し、かつ少なくとも 2つの波長で測定でき、その少なくとも 2つは、デォキシへモグロ ビンの消衰係数及びォキシヘモグロビンのそれに関して実質的に異なる値を有する ということである。 RBC中の酸素消費は、周囲皮膚温度と実質的に異なる温度にある 測定プローブと皮膚の接触開始力 の時間に応じて計算される。
d[G]/dt= k 2 d[HbO
2 ]/dt=k 3 d [酸素消費] Zdt (3)
及び
d[G]/dt = k ά μ
4 eff Zdt (4)
一次率速度論を前提とすれば、グルコース濃度は、次のように表現できる。
[G] ^k d [酸素消費] Zdt (5)
4
及び
[G] =k ά μ Zdt (6)
5 eff
第 1実施形態によれば、グルコース濃度は、 2つの応答の和から次のように計算で きる。
[G] =∑ [f (物理的応答) ] +∑ [f (生理的応答) ] (7)
i li j ¾
第 1実施形態のもう一つの側面は、ヘモグロビン変異体による光吸収に対応する、
2つの波長での相対反射率の変化が、栄養毛細管の適用した熱刺激の結果生じるこ とである。毛細管床内のこのヘモグロビン吸収の変化は、赤血球内のグルコース代謝 程度又は糖分解率の指標として使用される。糖分解は、赤血球中のグルコースの唯 一の代謝経路なので、ヘモグロビンの酸素化状態の変化は、糖分解の特異的指標 であり、かっ血液グルコース濃度の指標として使用できる。酸素消費率又は酸素消 費程度は、生理的パラメータとして使用でき、かつグルコース濃度の変化と相関関係 を有し得る。
[0048] 米国特許第 6662030号明細書は、第 1実施形態の方法に使用できる温度調節し た局在反射率プローブを記載している。温度調節プローブは、光導入ファイバ及び 幾つかの光収集ファイバを有する。光収集ファイバは、光導入ファイバから短い間隔 を置かれる。最大の光源—検出器間距離は、光導入ファイバの中心及び光収集ファ ィバの間の、 2mm未満の中心—中心間距離である。 2mm未満の光源—検出器間 距離を選択することによって、脂肪組織又は筋組織力ゝらの信号を捕捉せずに、上部 皮膚層から生じる光信号の測定が確実に行われる。
[0049] 第 1実施形態の一側面は、熱光学応答信号を収集するために皮膚正常温度と実 質的に異なる温度に設定された局在反射率プローブの使用である。プローブは、皮 膚正常温度と実質的に異なる温度に維持される。皮膚とプローブの接触の際の突然 の温度変化は、皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発する。
[0050] 第 1実施形態のもう一つの側面は、グルコース濃度が、プローブ皮膚接触時間に応 じて実効減衰係数の変化率に、かつプローブ 皮膚接触時間に応じて酸素消費率 に関連することである。それ故に、我々は方程式 7を、
[G] =∑ [Ά * { (ά μ /dt) } λ ] +∑ [b * (dOC/dt) r ] (8)
1 1 eff i j j j
と表現する。
[0051] 第 1項の合計は、使用した複数の波長（ λ .)にわたり、かつ第 2項の合計は、局在反 射率測定で使用した光源—検出器間距離の数 (r )にわたる。項 は、実効減衰係
j eff
数である。それは、媒体の吸収係数、 μ = 2303 ε C
a 、及び媒体の散乱係数、 μ， s、 に関係式 = [ (3 ( μ + ）] 1/2によって関連する。
eff a a s
[0052] 酸素消費の変化率は、デォキシヘモグロビン吸収がォキシヘモグロビン吸収よりも 高い波長での の、デォキシヘモグロビン吸収がォキシヘモグロビン吸収よりも低い
a
波長でのそれに対する比として表現できる。表 1は、ォキシヘモグロビン及びデォキ シヘモグロビンの ε、及び 2つの種及び 95%の酸素飽和値での全ヘモグロビン、及 び 15gZdLの全ヘモグロビンの計算された の値を示す。選択された波長は、第 1
a
実施形態をテストする装置に使用され、 2つのヘモグロビン種の εの大きな差を示す 。これら波長の幾つは、表 1に示す力 表 1でォキシヘモグロビン、デォキシへモグロ ビン及び全ヘモグロビンの ε及び^ は、 15gZdLの全ヘモグロビン濃度及び 95%
a
の酸素飽和値に関して計算される。
[表 1] 表 1 ：ヘモグロビンの消衰係数及び吸収係数
Figure imgf000021_0002
[0053] 表 1の波長対を使用すれば、酸素消費の変化率の概算を次のように表現することが 可能である。
d(OC)/dt= α {ά(μ 660/ μ 940/dt} (9a)
Figure imgf000021_0001
後者の関数形式は、パルスォキシメトリとして知られる心拍動中に動脈酸素飽和の 計算に使用されるものと類似する。
[0054] 散乱及び吸収項の近似式
Ln(l/R(r )対 Ln (R (r ) ZR (r )のプロットは、吸収係数及び散乱係数の間の相 互作用のモンテカルログリッドでの追跡をもたらす。プローブ Z皮膚相互作用中の様 々な時点での Ln(lZR(r )対 Ln (R (r ) ZR (r )のプロットは、モンテカルロ様グリツ ドをもたらし、その勾配は、実効減衰係数、 μ
effに関連し得る。
[0055] 定義された光源一検出器間距離及び波長での局在反射光強度比の点で散乱係 数及び吸収係数の変化を概算することは、可能である。物理的応答の変化を下記の 通り表現することが可能である。
∑ [α*{(άμ /dt)} ] =∑ [a*{dIn(l/R )/dLn(R/R )} λ ] (10) 生理的応答の変化は、次のように表現できる。
∑ [b*{d( i 660/ μ 940/dt}] =∑ [b*{dLn(R /R )/dt}r] (11) j j a a j j 660 940 j それ故に、血液グルコース濃度は、定義された光源一検出器間距離及び波長での 局在反射光強度比の点で、次のように表現できる。
[G] =∑ [a*{dIn(l/R )/dLn(R/R )} λ ] +∑ [b*{dLn(R /R )/ά i i 1 i l i j j 660 940 t}r] (12)
i
ここでえ. = 592、 660又は 880nmであり、かつ は、光源—検出器間距離である。 ^ 秒から t秒の間の同じ時間ウィンドウ内の初期時間 t秒へ各局在一反射率信号を正 規化することは、次のような結果となる。
[G] =∑ [a*{dIn(l/R )/dLn(R/R )} λ ] +∑ [b*{Ln(R /R )t/L i i 1 i 1 i j j 660 940 n(R /R )t }r] (13)
660 940 0 j
方程式（13)の第 1項は、吸収及び散乱係数両方の変化を説明する。散乱は、最 短の光源 検出器間距離及び低い吸収値で優位である。吸収は、最長の光源ー検 出器間距離及び高い吸収値で優位であり、このことは、ヘモグロビン吸収波長での 測定に当てはまる。
[0056] 酸素消費の点で温度の代謝効果を表現する。
[0057] 酸素消費方程式の係数を導くための、ォキシ及びデォキシヘモグロビンの ε値を 使用する第 1実施形態の方法のためのもう一つの計算。導かれた方程式は、定義さ れた光源 検出器間距離及び波長での局在反射光強度及びヘモグロビン ε値のグ ルコース濃度の変化に対する比の関連を示す。我々は、測定装置で使用した波長で の血液の の式から始める。
a
[0058] 開始時の（ ） =Ln(R ) = ε C[HbO2(0)] + ε C[Hb(0)]、 592nmで a 592nm 592 0
(14)
時間 t秒の ） =Ln(R ) = ε C [Hb02 (t) ] + ε C [Hb (t) ]、 592nmで a 592nm 592 t
(15)
開始時の ） ^Ln(R ) =10, 468*C[HbO2(0)]+25, 470*[Hb(0) a 592nm 592 0
] (16)
時間 t秒の（ ） =Ln(R ) =10, 468*C[Hb02(t)]+25, 470*[Hb(t) a 592nm 592 t
] (17)
同様の方程式力 他の波長 660、 880及び 940nmで書ける。方程式（16)を方程 式（17)力 減じることにより、 592nmでの吸収係数の変化力 温度ジャンプの結果 として次のように示される。
Δ (μ ) =Ln[(R ) Z(R ) ] = 10, 468* AC[Hb02]+25, 470* AC a 592nm 592 t 592 0
[Hb] (18)
AC[Hb02]は、温度誘発糖分解に必要な酸素を発生させる、 HbO濃度の温度
2
誘発変化である。同様の方程式が、他の波長で適用され、方程式（19)から（21)をも たらす。
Δ (μ ) =Ln[(R )Z(R ) ]=320*C[HbO2]+3, 227*C[Hb] (1 a 660nm 660 t 660 0
9)
Δ (μ ) =Ln[(R )Z(R ) ] = 1, 214*C[Hb02] +673*C[Hb] (2 a 880nm 880 t 880 0
0)
Δ (μ ) =Ln[(R )Z(R ) ] = 1, 214*C[Hb02] +6, 934*C[Hb] a 940nm 940 t 940 0
(21)
方程式（21)を 36. 75で乗じることにより、 C[HbO ]に関して方程式（18)及び（21
2
)を解き、方程式 (22)を与える。
36. 75*Ln[(R ) / (R ) ]=36. 75X1, 214*C[Hb02] +25, 470*C[H
940 t 940 0
b] (22)
方程式 (22)を方程式（18)力 減じる。
{36. 75*Ln[(R ) /(R ) ]-Ln[(R ) /(R ) ]} = 34, 150*AC[Hb
940 t 940 0 592 t 592 0
02] (23)
AC[HbO ]に関して解く。
2
AC[HbO ] = (2. 928X10"5)*{36. 75*Ln[(R ) /(R ) ]-Ln[(R )
2 940 t 940 0 592 t
Z(R ) ]} (24)
592 0
880nm及び 592nm〖こ関して解くこと〖こより、次の式が与えられる。
AC[HbO ] = (2. 928X10"5)*{36. 75*Ln[(R ) /(R ) ]-Ln[(R )
2 880 t 880 0 592 t
Z(R ) ]} (25)
592 0
第 1実施形態の実施形態は、糖分解過剰によるグルコースのモル濃度の変化、 Δ [ G]が、 AC[Hb02]に関連することである。
A [G] a2. 928X10"5*{36. 75*Ln[(R ) / (R ) ]-Ln[(R ) / (R )
940 t 940 0 592 t 592
]} (26)
0
A [G]をモル単位力も mg/dlに変換するために、 1. 8X104で乗じる。
Δ [G] a AC[HbO ] aF(OC) =0. 527*{36. 75*Ln[(R ) / (R ) ]— L
2 1 940 t 940 0 n[(R ) /(R ) ]} (27)
592 t 592 0
F(OC) は、 592nm及び 940nmでの局在 反射率光学測定からの酸素消費を 表現する関数である。
次の同じステップにより、 660nm及び 940nmで測定される反射率から、酸素消費 関数 F(OC) を計算することは、可能である。
2
[0059] 方程式（21)を 4. 6566で乗じることにより、 AC[Hb02]に関して方程式（19)及 び (21)を解き、方程式 (28)を与える。
4. 6566*Ln[(R ) / (R ) ]=5, 653* AC[Hb02] +3, 227*C[Hb] (
940 t 940 0
28)
方程式（ 19)を方程式 (28)力 減じる。
{4. 969*Ln[(R ) /(R ) ]-Ln[(R ) /(R ) ] } = 5, 621* AC[HbO
940 t 940 0 660 t 660 0
2] (29)
AC[Hb02] = (1/5621) *{4. 6566*Ln[(R ) /(R ) ]-Ln[(R ) /(
940 t 940 0 660 t
R ) ]} (30)
660 0
AC[Hb02] = l. 779X10"4*{4. 6566*Ln[(R ) /(R ) ]-Ln[(R )
940 t 940 0 660 t
Z(R ) ]} (31)
660 0
本発明の実施形態は、 AC[Hb02]力 Δ [グルコース]、 A [G]と相関関係を有し 、熱刺激の結果生じる糖分解過剰によるグルコースのモル濃度の変化が、方程式（2 6)の場合と同じように、 AC[Hb02]に比例することである。
Δ [G] α 1. 779 X 10"4* {4. 6566*Ln[ (R ) /(R ) ]-Ln[(R ) /(R
940 t 940 0 660 t 660
) ]} (32)
0
A [G]濃度をモル単位力も mg/dlに変換するために、 1. 8X104で乗じる。
Δ [G] a AC[HbO ] aF(OC) =3. 2022* {4. 6566*Ln[(R ) / (R ) ]
2 2 940 t 940 0
-Ln[(R )
660 t Z(R ) ]} (33)
660 0
F(OC) は、 660nm及び 940nmでの局在 反射率光学測定からの酸素消費を
2
表現する関数である。酸素消費関数 F(OC)及び F(OC) は、概念的に類似するが
1 2
、皮膚構造効果により、異なる値を有し得る。
[0060] 全減衰係数の変化及び酸素消費関数の点でのグルコース濃度を表現する方程式 の一般ィ匕した式は次の通りである。
[G]=a +∑ [a*{dIn(l/R )/dLn(R/R )} λ ] +∑ [b*{F(OC) }r] +∑
0 i i 1 i l i j j 1 j [b * {F (OC) }r ] (34)
k k k
この方程式の様々な変形、及び方程式中の変数の範囲に対する様々な判定基準 を使用することが、可能である。
[0061] 計算用の時間ウィンドウ
本実施形態の計算法は、複数の波長及び光源 検出器間距離で、局在反射率値 の変化率を計算するステップを含む。第 1実施形態の変形例は、計算法が、複数の 波長及び光源 検出器間距離での局在反射率値に対する温度刺激の時間依存効 果に関連する少なくとも 1つのパラメータにおける変化程度を計算するステップを含 むことである。変化程度は、少なくとも 1つの時間ウィンドウで計算され、隣接時間ウイ ンドウにわたって平均される。計算用の時間ウィンドウは、皮膚 プローブ適応後に 開始する。
[0062] 本実施形態の利点
本実施形態は、幾つかの側面で先行技術と異なる。第 1実施形態は、ヒトの皮膚で 温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源 検出器間距離で局在反射率信 号を測定し、かつ複数の波長及び光源 検出器間距離で反射率値から導き出され た関数をグルコース濃度と相関させることによって、温度誘発糖分解を追跡する。
[0063] 米国特許第 5795305及び 5924996号明細書、並びに米国特許出願公開第 200 5Z0124868号明細書、及び欧州特許出願公開第 1537822号明細書は、光又は 熱信号に対する皮膚 プローブ適応効果を考慮に入れず、かつグルコース代謝に 影響を及ぼす温度変化を誘発しなカゝつた。米国特許第 5978691号明細書は、ダル コース代謝の生理的効果の結果としての酸素消費の測定を開示せず、温度強化グ ルコース代謝の使用を開示せず、かつ測定に対する組織 プローブ適応効果を最 小限に抑えるための時間ウィンドウを考慮に入れていない。米国特許第 5978691号 明細書は、ヘモグロビン平衡の温度誘発変化を測定する。方法は、拡散反射率又は 透過を測定することを含む。それは、定義された光源—検出器間距離を特定してお らず、かつそれ故に組織内の深さを特定して 、な 、。
[0064] 本実施形態の方法及び装置では、測定プローブへの皮膚の適応時間を設け、か つ信号に対する皮膚 プローブ相互作用効果が最小限に抑えられる、特定の時間 ウィンドウにわたって測定される信号を使用する。米国特許第 5785305号明細書、 米国特許第 5924996号明細書、米国特許第 5978691号明細書は、測定プローブ への皮膚の適応時間を設けておらず、かつ信号に対する皮膚 プローブ適応効果 が最小限に抑えられる、特定の時間ウィンドウにわたって測定される信号を使用しな い。
[0065] 本実施形態の主な特徴としては、次の通りである。
a.ォキシ及びデォキシヘモグロビンによる光吸収に対応する波長で、時間に応じた 局在反射率の変化を測定し、かつ酸素消費の変化に関連する関数を計算するステ ップと、
b.信号に対する組織 プローブ適応効果が最小限に抑えられる時間ウィンドウを選 択するステップと、
cこれらの酸素消費関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き 出し、かつ体のグルコース濃度を予測するために較正関係を使用するステップとが 含まれる。
[0066] 図 1に本実施形態に係るグルコースの非侵襲性測定装置を示している。図 2には図 1のグルコースの非侵襲性測定装置の測定ヘッド (プローブとも言う）の具体的な構 造を示している。温度制御パック 1は、発熱体としての熱電気モジュール 2と、被検体 の皮膚に接触するパッド 3とからなる。熱電気モジュール 2による発熱量は、温度コン トローラ 4により調節される。さらに温度コントローラ 4の温度調節動作はコンピュータ 5 の制御下にある。コンピュータ 5は温度調節制御とともに、本実施形態によるダルコ一 ス非侵襲性測定方法の処理手順の制御及び各ステップの処理を担って 、る。制御 ノック 1の中央部には筒状に開口が形成され、そこに光ファイバ 8、 9が挿入される。 光ファイバ 8には光源 6が光学的に結合され、光ファイバ 9には光検出器 (信号検出 器） 7が光学的に結合される。光源 6と光ファイバ 8との間にはビームスプリッタ 11が配 置され、光源 6からの光の一部が基準検出器 12に導入されるようになっている。
[0067] 光ファイバ 8は中央に置かれ、その周囲に光ファイバ 9が短い間隔で配置される。
光ファイバ 8から光ファイバ 9までの最大距離は、 2mm未満である。つまり直径 4mm の略円形範囲に光ファイバ 8、 9が束ねられる。局在反射率プローブの波長と、光源 6 と検出器 7までの距離との関係を表 2に例示する。米国特許第 6654620号明細書に 記載されたように、一滴のシリコン油を、被検体の皮膚に適用し、かつ拭き取り、皮膚 上に非常に薄い油の層を残して、熱伝導率を強化する。
[¾2]
表 2 ：波長及び源検出器距離
Figure imgf000027_0001
[0068] 酸素消費及び減衰係数変化の計算
図 3は、被検体の前腕の皮膚に押し付けた、 40°Cの光学プローブへの糖尿病患者 の皮膚の応答を示す。酸素消費関数は、方程式 9の変形を使用して次のように計算 した
d (OC) /dt= γ *F (OC) = 1000*Ln (R /R ) /Ln (R /R ) (9
660 940 t 660 940 5 sec c)
式中、 Rは、各光源—検出器間距離での局在反射率を示す。信号は、 5秒幅の信 号に正規化した。
[0069] 計算した F (OC)は、 40°Cのプローブを皮膚と接触させると増加し、次に約 120秒 後、漸近値に達する。熱モデリング (J Biomedical Optics, 2003 ; 80 191 - 205 )は、プローブが皮膚に接触する時、深さ 2mm以内の温度は、 120秒後に平衡に達 したことを示している。 F (OC)は、全ての光源一検出器間距離で増加する。 F (OC) の増加順は、
F (OC)r >F (OC)r >F (OC)r >F (OC)r
4 3 2 1
である。 F (OC)の最大の変化は、最初の 90秒で起きる。図 4に示すように、 F (OC) 値は、皮膚 Zプローブ接触時間と直線関係にある。
[0070] 表 3は、図 4のデータからの様々な光源一検出器間距離での酸素消費関数の計算 結果を示す。
[表 3] 表 3 ：様々な距離での酸素消費関数の計算
Figure imgf000028_0001
[0071] 表 3に示すように、計算酸素消費関数は、測定の時間ウィンドウにわたる 4つの光源 検出器間距離で、プローブ 皮膚相互作用時により線形に変化する。
[0072] プローブ皮膚接触に応じた各波長での実効減衰係数の変化率の概算は、時間に 対して各波長で Ln (R /R )の値をプロットすること、及び勾配を計算することによつ
4 1
て達成できる。
[0073] 図 5は、 40。Cに加熱したプローブに関する、時間に対する Ln (R /R )のプロットを 示し、菱形は 592nm、丸は 660nm、 Xは 880nm、かつ三角は 940nmである。表 4 は、図 5のデータから様々な波長で計算した、かつ Ln (R ZR )
4 1 と表現するおおよそ の μ の計算結果を示す。
eff
[表 4] 表 4 ：様々な波長でのおおよその e i f
Figure imgf000028_0002
Ln (R /R の β
4 1 )と表現し、かつ様々な波長で計算したおおよそ effは、最小勾配及 び低レ、r2を示す 600nmの波長を除き、 5— 90秒ウィンドウにわたる接触時間により 線形に変化する。勾配は、 μ
effに近似し、かつ次の順序で変化する。
[0075] Ln (R /R ) >Ln (R /R ) =Ln (R /R ) > >Ln (R /R )
4 1 592nm 4 1 880nm 4 1 940nm 4 1 660nm 勾配の変化は、種々の波長で発表された消衰係数、 £ (HbO )又は （HbO )の
2 a 2 変化に似ているが、 ε (HbO )が最小である 660nmを除く。このことは、光吸収の変
2
化が反射光強度の有力な誘因であることを示す。
[0076] 信号変化の程度及び信号変化の移動平均の使用
変化程度 F (OC)は、移動平均計算を使用して、幾つかの隣接時間領域にわたつ て平均される。図 6は、皮膚が、温度を約 10°C高めた、加熱したプローブに接触する 時の酸素消費率変化のプロフィールのシミュレーションを示す。四点移動平均領域 ίま、 15力ら 30禾少のデータ、 20力ら 35禾少、 25力ら 40禾少、 &び 30力ら 45禾少時 を含む。これらの時間領域は、実施形態 8のデータを分析する際に使用される。
[0077] 血液グルコース濃度との臨床的相関
治療を承認し、かつインフォームドコンセントに署名した糖尿病患者に対して、病院 にで臨床研究が行われた。倫理委員会は、研究手順を承認した。テスト時間は、 3— 5日に及んだ。各患者は、 NI装置及び家庭グルコース計を使用して、 1日数回テスト された。患者は、 日常の活動及び治療養生法を維持した。方程式 34の変形を使用し て分析された 6人の患者のデータを表 5に示す力 表 5には、後続の計算におけるデ ータ点の算入基準を含める。算入基準は、 a) d (OC) /dt< 0、 b) dLn (R ) /dt<
592
0、 c) dLn(R ) Zdt< 0であった
880
[表 5]
表 5 ：散乱及び酸素消費の変化を使用する算入基準
Figure imgf000030_0001
線形最小二乗回帰分析が、計算酸素消費、計算減衰関数、及び侵襲的に測定さ れたグルコース濃度の組み合わせの間で、 5項、 4項、 3項及び 2項回帰モデルを発 生させるために使用された。較正の標準誤差及び較正相関係数が、研究の最初の 日々に関して決定された。発生したモデルは、後曰のデータ点力 グルコース濃度を 予測するために使用された。各患者のデータは、別個に処理された。計算較正点及 び予測点は、方程式 34の変形を使用して、クラークエラーグリッド（Clarke Error Grid)散布図にプロットされた。クラークエラーグリッドは、プロットの様々な領域内の 予測グルコース値分布を提示するために通常使用され、プロットの各領域は、予想さ れる介入における特殊な臨床的有意性を有する。
關 表 6 ：方程式 3 4 a 3 4 n、 時間間隔 5力ら 6 0秒、 プローブ温度 4 0 °Cを使 用する、 6人の糖尿病患者のデータ分析
Figure imgf000031_0001
[0079] 5項方程式 34a、 34b、 34c (定数 + 2減衰係数項 + 20C項）は、近似直線過剰の 証拠を示す。方程式 34d、 34e、 34fは、種々の波長及び算入基準で 2項方程式（定 数 +減衰係数項)である。全てが、良好な較正及び予測パラメータ、及びクラークェ ラーグリッドの A及び Bゾーン内で分布を有する。 592nmでの減衰係数項（へモグロ ビンに関して最高の吸収度）が、最良の相関パラメータを有する。 592及び 880nm での 2つの全減衰項を組み合わせ、 3項方程式 34g及び 34hを与え、それが、 2項方 程式 34d、 34e、及び 15fを改良する結果になる。
[0080] OC項の使用を、方程式 34 も 34kに示す。方程式 34i及び 34jは、 2項方程式で あり、かつ 34kは、 20C項を有する 3項方程式である。表 6のデータは、 3つの OCモ デルの較正及び予測能力を示す。 μ 項を方程式 34kにカ卩えることにより、方程式 3
eft
41、 34m及び 34ηが生じる。 3つのモデル全体は、 34kに対して較正を僅かに改良 する結果になる。この計算が行われる時間ウィンドウは、プローブ 皮膚相互作用か ら 5秒から 60秒に及んだ。
[0081] 最適時間間隔の選択
本実施形態において、方程式 34k力、 6人の患者の分析に適用された。方程式 34 kは、定数及び 20C項力もなる 3項モデルである。 1及び 2日目のデータが、較正セッ トに使用された。 3日目のデータ点は、各患者の予測セットとして使用した。累積クラ ークエラーグリッドが、全患者データ点に関して確立され、かつ全体的較正及び予測 パラメータが計算された。 5秒力 60秒のプローブ—皮膚相互作用ウィンドウ内の 10 の時間間隔が選択され、結果として 55秒及び 30秒の間の時間間隔をもたらした。選 択された間隔内の時点数は、 12から 7の間である。計算結果は、表 7に示す。
表 7の結果は、 30秒力も 60秒の間の時間間隔を使用することが、結果としてより良 い較正及び予測結果をもたらすことを示す。データを計算に使用するために、プロ一 ブ—皮膚接触開始力 30秒の遅延時間を使用することは、相関への皮膚—プロ一 ブ適応の寄与を最小限に抑えたので、グルコースとの最良の相関を有した。
[¾7] 表 7 ： 3項 （定数及び 2酸素消費項） を使用する、 5秒から 6 0秒の範囲にわた る時間ウインドウを変化させる効果
Figure imgf000032_0001
[0083] 同様の結果が、 592nmでの μ 項及び 20C項を含む 4項モデルである方程式 34
eff
1の時に得られた。方程式 34mも、 880nmでの μ 項及び 20C項を含む 4項モデル
eff
である。 30秒力も 60秒の間の時間間隔を使用することは、 3項モデルが使用される にせよ、 4項モデルが使用されるにせよ、結果としてより良い較正及び予測モデルを もたらすことが、計算により示された。 30秒の時間間隔の使用は、相関への皮膚—プ ローブ適応の寄与を最小限に抑える。
[0084] 時間間隔は、 30から 60秒であった力 7つのデータ点が、率の計算に使用される。 全体的予測相関係数値は、完全な 5から 60秒の時間ウィンドウが計算に使用された 、表 6に示すものよりも高い。
[表 8] 表 8 ：体ープローブ均衡化。 体一プローブの 30秒の均衡化時間を設けた後の最 良モデル
Figure imgf000033_0001
[0085] この実施形態にぉ 、て、様々な 3項の酸素消費のみのモデルが試みられた。
[0086] 一般化方程式は、次の通りである。
[G]=a +a *[F(OC) @r F(OC) @r]土 a *[F(OC) @r— F(OC) @r]
0 1 n i n j 2 m i m j
(35)
F(OC) 1及び F(OC)2の関数は、以前次のように定義された。
F(OC) =0.527*{36.75*Ln[(R ) /(R ) ] Ln[(R ) /(R ) ]}
1 940 t 940 0 592 t 592 0
(27)
F(OC) =3.2022{4.6566Ln[(R ) /(R ) ]-Ln[(R ) /(R ) ]}
2 940 t 940 0 660 t 660 0
(33)
異なる光源 検出器間距離で F(OC)l及び F(OC)2の組み合わせを使用する 3 項モデルは次の方程式を与える。
[G]=a +a *[F(OC) @r F(OC) ]士 a *[F(OC) @r F(OC) @r
0 1 1 2 1 1 2 2 2 2 1
] (36)
4つの酸素消費関数が計算されたが、近似直線方程式は、 3項のみを有する。様々 な光源 検出器間距離で各 2つの OC関数の組み合わせを使用すると、近似直線方 程式中の項数が 5から 3に減少し、このことは、データを過剰近似直線させる可能性 を最小限に抑える。方程式 36の様々な変形は、以下の通りである。
[G]=a +a *F(OC) @r a *F(OC) @r、 (37)
0 1 1 1 2 1 2
[G]=a +a *F(OC) @r a *F(OC) @r、 (38)
0 1 2 1 2 2 2
[G]=a +a *[F(OC) @r F(OC) @r ]+a *[F(OC) @r F(OC) @r ] (39)
[G]=a +a *[F(OC) @r F(OC) @r ]+a *[F(OC) @r F(OC) @r
0 1 1 2 1 1 2 2 2 2 1
] (40)
これらの方程式は、患者 1001に関してデータを分析するために使用された。 OC 関数は、対数関数なので、（37)及び（38)の 20C項、及び方程式 40の F(OC)及 び F(OC) の差の項の場合のような 2つの減算は、 2つの光源 検出器間距離での
2
局在反射率比の比率項を表す。
[0087] 患者のデータ点は、 7日に及ぶ期間で収集された。 30のデータ点の 16が、算入基 準に合格した。上述したような時間応答の 4 X 15秒領域平均が、使用された。較正 は、臨床研究の 1日目力 3日目の 12のデータ点を使用し、他方で予測は、臨床研 究の 5日目力ら 7日目の 4つのデータ点を使用した。結果は、図 7Aから図 7Dに示す
[0088] 方程式 37は、定数及び 2つの F(OC)項の間の差を含む 3項方程式である。方程 式 37の回帰係数は以下の通りである。
[G] = 195.2+432.3*F(OC) @r—391.6*F(OC) @r (37a)
1 1 1 2
データは、図 7Aにプロットする。較正及び予測パラメータは、表 9に示すように良好 である。 4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドの Aゾーンに位置する。表 10に示すように、 4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させること により、 r2=0.19が生じる。
[0089] もう一つの実施形態において、方程式 38が、被検体番号 1001のデータを分析す るために使用された。 3項近似直線方程式 38、 2つの変数の較正で得られた係数 a
0
、 a及び a ίま、方程式 38a【こお！/、て与えられる。
1 2
グルコース =167.9 + 7351.3*F(OC) @r—7985.2*F(OC) @r (38a)
2 1 2 2 データは、図 7Bにプロットする。較正及び予測パラメータは、表 9に示すように良好 である。 4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドの Aゾーンに位置する。表 10に示すように、 4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させること により、高い相関関数、 r2=0.75が生じる。 F(OC) の使用は、この患者に関して、
2
結果としてより良い相関をもたらす。 [0090] もう一つの実施形態において、方程式 39が、被検体番号 1001のデータを分析す るために使用された。 3項近似直線方程式 39、 2つの変数の較正で得られた係数 a 、 a及び a【ま、方程式 39a【こお ヽて与えられる。
1 2
[Gl = 178.7+115.2*(F(OC) @r— F(OC) @r )-8303.9*(F(OC) @
1 2 1 1 2 r -F(OC) @r ) (39a)
2 2 1
データは、図 7Cにプロットする。較正及び予測パラメータは、表 9に示すように良好 である。 4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドの Aゾーンに位置する。表 10に示すように、 4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させること により、高い相関関数、 r2=0.75が生じる。
[0091] 図 7Dは、被検体番号 1001のデータを分析するための、方程式 40の使用を示す。
方程式 40は、定数、 2つの F(OC) 項の間の差、及び 2つの F(OC) 項の和を含む 3 項近似直線方程式である。第 1の括弧は、 2つの光源 検出器間距離 r及び rでの 局在反射率比を結果としてもたらす 2つの F(OC) の間の差である。括弧内の第 2項 は、乗算を結果としてもたらす 2つの F(OC) 項の和である。 3つのパラメータ近似直
2
線方程式、 2つの変数の較正で得られた係数 a、 a及び aは、方程式 40aにおいて
0 1 2
与えられる。
[Cxi = 154-529.8*(F(OC) @r -F(OC) @r ) - 1351* (F(OC) @r -F
1 2 1 1 2 2
(OC) @r ) (40a)
[表 9] 表 9 ： 3項酸素消費モデルの線形最小二乗較正及び予測パラメ一夕
Figure imgf000035_0001
表 9に示すように、方程式 38及び 39は、最良の較正パラメータ及び良好な予測パ ラメータを生じさせた。
[表 10] 表 1 0 ：予測非侵襲性グルコース値 （γ) 及ぴ基準グルコース値 （X) の間の直 線関係
Figure imgf000036_0001
[0093] 3項 (定数 + 2酸素消費項)の使用は、 7日の期間にわたる糖尿病患者のダルコ一 ス濃度変化の較正及び予測モデルを導いた。酸素消費は、局在反射率測定におい て 2つの光源 検出器間距離で計算される。この実施形態は、一人の患者の較正で ある。モデル中の係数、又は OC関数のタイプは、病状、患者が使用する薬物のタイ プ、及び糖尿病の期間次第で、患者によって異なる。
[0094] (第 2実施形態）
以下、第 2実施形態により説明する。
まず、本実施形態の概要について説明する。測定プローブによる非侵襲的測定に 先立って、測定プローブの形状を被検体の皮膚部分に対して適応 (順応)させておく ことにより、測定された信号への皮膚 プローブ相互作用の効果を減少させるもので ある。測定プローブのような構造物が、皮膚と接触すると、幾つかの機械的及び熱的 効果が起こる。第 1に、皮膚はプローブの形状に順応するために伸張する。皮膚及 び測定プローブ間の接触は、皮膚がプローブの形状に適応するにつれ、時間に応じ て変化する。柔軟な皮膚への剛性金属プローブの適応は、測定される光信号の時間 依存性変化として現れ得る。第 2に、プローブは次に組織を圧迫し、局在閉塞を引き 起こし、かっ血流に影響を及ぼす。第 3の効果は、プローブを皮膚に対して押圧する ことが、単位体積当たりの散乱の中心の充填 (packing)の変ィ匕、及び皮膚の圧迫を 引き起こすことである。し力しながら、この組織充填効果は、本実施形態で論じられる 圧力では、小さいことが予想される。第 4の効果は、プローブ材料の熱伝導率並びに 組織及びプローブ間の温度差次第で、熱がプローブから皮膚に、及びその逆に伝 達されることである。皮膚及びプローブ間の熱伝達は、測定部位で一時的な温度変 化を誘発する。これら全ての機械的及び熱的効果は、測定される分析物の濃度とは 無関係な測定される信号の変化を誘発する。
[0095] 緊密な接触、効果的な光学的及び熱的結合を確実にし、時間依存性分析物非依 存性の信号の変化を最小限に抑えるために、分析物検出ステップに先立って、測定 プローブに順応するための皮膚を適応する必要がある。
[0096] 皮膚を適応させる方法には、熱伝導率を強化するために被検体の皮膚に塗布され る少量のシリコン油の使用を含む。過剰な量の油は、プローブを皮膚に対して滑らせ 得、他方で不十分な量の油は、不完全な熱結合を引き起こす。プローブ及び皮膚間 の空隙を除去するために油に加えて他の結合ゼリー (jells)力 使用され得る力 こ のことは、表面の反射損失を減少させる。これらの流体又はゼリーは、また、被検体 の組織層中で所望の温度を実現するために、熱結合を強化し、かつ皮膚及びプロ一 ブ間の熱伝達を容易にする。
[0097] 本実施形態の方法には、温度調整された局在反射率プローブが使用され得る。温 度調整されたプローブは、光導入ファイバ及び幾つかの光収集ファイバを有する。光 収集ファイバは、光導入ファイノから短距離の間隔で置かれる。このタイプのプロ一 ブの使用は、 Kalilり、 remperature modulation of the visible and near infrared absorption and scattering coefficients of intact human sk in"j Biomedical Optics, 2003 ; 8 : 191— 205、 Yehら、" Near Infrared The rmo― Optical Response of The Localized Reflectance of Intact Uia betic and Non— Diabetic Human ¾km"j Biomedical Optics, 2003 ; 8 : 534— 544、 Yehら、" Tracking Blood Glucose Changes in Cutaneous T issue by Temperature― Modulated Localized Reflectance Measureme nts"Clinical Chemistry 2003 ;49 : 924— 934、及び Khalilら、" Response of near IR localized reflectance signals of intact diabetic human ski n to thermal stimuli" SPIE Proceedings 2003 ; 5086 : 142— 148による学 術論文で論じられた。これらの出版物は、米国特許第 6, 654, 620号明細書に記載 されたように、熱結合を強化するためにシリコン油の使用を記載している。これらの学 術論文は、測定プローブへの皮膚の機械的適合性を強化する方法を開示しなかつ [0098] 米国特許第 5, 795, 305号及び第 5, 924, 996号明細書及び米国特許出願公 開第 2005ZO, 124, 868号明細書、及び欧州特許出願公開第 1537822号明細 書は、光又は熱信号への皮膚 プローブ適応効果を考慮しなかった。米国特許第 5 , 978, 691号明細書は、測定への組織 プローブ適応効果を最小限に抑えるため の時間窓を開示、考慮しな力つた。米国特許第 5, 978, 691号明細書は、へモグロ ビン平衡の温度誘発変化を測定している。米国特許第 5, 978, 691号明細書は、測 定プローブへの皮膚の機械的適合性を強化する方法を開示して 、な 、。
[0099] 本実施形態では、非侵襲的測定を大きく 2つのステップに分離される。すなわち、 皮膚適応ステップ及び測定ステップである。皮膚適応ステップは、測定ステップに先 だって実施される。皮膚適応ステップは、剛性の高い測定プローブを被検体の対象 部位の皮膚部分に接触させてその表面形状 (インタフェース領域の形状）に適応さ せる。
[0100] 測定プローブと皮膚との間の接触に先立って、測定プローブと類似した形状を有す る適応装置 (伸張装置ともいう）を皮膚部分に接触させることにより、皮膚の部分を伸 張させるが、この接触は、測定プローブによる測定時の圧力よりも高い圧力で行われ る。適応装置及び皮膚間の接触は、ある期間維持される。適応装置は、測定プロ一 ブとは別体で設けても良 、し、測定プローブと共用させてもょ 、。
[0101] 例えば適応装置と測定プローブを共有にした場合の例である。前記皮膚適応ステ ップ及び測定ステップの際に、適応装置を兼ねる測定プローブが上下に移動して被 検体の対象部位の皮膚部分に接触する。光学信号は、光源及び光検出部から光フ アイバ部を介して前記被検体の一部分に照射され、また前記被検体の一部分からの 反射波が光ファイバ部を介して光源及び光検出部で検出される。皮膚適応ステップ では、前記適応装置を兼ねる測定プローブは前記被検体の一部分に接触するが、 光信号は検出しなくてよい。一方、測定ステップでは、前記適応装置を兼ねる測定プ ローブが前記被検体の一部分に接触している所望の時間に光信号を検出する。
[0102] 測定プローブを構成する適応装置と光ファイバ部を分離した場合の例である。皮膚 適応ステップでは、適応装置は上下動するが、光ファイバ部は動かない。測定ステツ プでは、適応装置と光ファイバ部が上下に連動する。適応装置は別体となっており、 測定プローブの一部としても機能する場合であってもよい。適応装置には光学窓が 設けられており、皮膚適応ステップでは適応装置が上下動し、測定ステップでは適応 装置に連動して光ファイバと光源及び光検出部が測定プローブとして上下する。
[0103] 次に、適応装置との接触が解放される。結果として生じる適応された、すなわちプロ ーブの表面形状に適応するように伸張した皮膚に対して、測定のために測定プロ一 ブを接触させる。
[0104] 本実施形態では、被検体組織中のグルコースの非侵襲的定量ィ匕のために皮膚と 接触させる検出装置の形状に適応させるために、被検体皮膚を適応する方法であつ て、該方法は、
a)測定プローブと類似した形状を有する装置と被検体皮膚の部分を接触させること により、被検体皮膚の部分を伸張させ、この接触が、非侵襲的測定中に測定プロ一 ブによって皮膚に与えられる圧力よりも高い圧力で影響を及ぼされるステップ、 b)ある期間、この接触を維持するステップ、
c)皮膚及び皮膚適応装置間の接触を解放するステップ、
d)適応プローブによって与えられる圧力より低い単位面積当たりの圧力で、温度調 整された局在反射率測定プローブと体組織を接触させるステップ、
e)組織から発せられた信号を収集するために非侵襲的測定を実行するステップ、 f)物理的及び生理的に関連するパラメータの組み合わせ、並びに体内グルコース濃 度間の較正関係を導くステップ、及び
g)人体中のダルコース濃度を予測するために、確立された較正関係を使用するステ ップからなる。
[0105] 測定プローブは、スプリングによって制御される。各測定の初めに、被検体は、いす に座り、左腕を身体インタフェース受け台に置き、肘掛及び握り間の距離を快適な位 置に調整する。次に被検体は、右手でスプリング仕掛けの二重プローブヘッドを引つ 込め、かつカウントダウンを開始し、カウントゼロで、操作者が実行開始アイコンをタリ ックすると、被検体は、皮膚と接触するために二重ヘッドプローブを解放する。プロ一 ブの動作は制御されず、かつスプリングによって与えられる力が、皮膚の変位を決定 する。プローブを皮膚と、一定の温度で約 120秒接触させることは、信号に対する、 測定プローブに皮膚を適応させる効果を最小限に抑えることができる。
[0106] 図 10は、 4つの異なる波長、 590nm、 660nm、 890nm、及び 935nmでのこの実 験における信号変化の時間的経過を示す。図 10の記載は、米国特許第 6, 662, 0 30号明細書に記載されたものと類似するプローブによって測定され、かつ照射フアイ バから 0. 44mmで測定されるような局在反射信号の％変化である。データは、ボラン ティアの前腕皮膚に関する（被検体 1015、実行 D、 2003年 9月 13日）。データは、 1 20秒のデータ点で正規ィ匕された信号の％変化として記される。 0秒での第 1データ 点は、接触から 3秒であり、それは、データを収集し、データボードからコンピュータに 伝達するために必要とされる時間であった。後続のデータ点は、第 1の記録されたデ ータ点から開始する。プローブは、皮膚及び測定プローブ間の熱伝達を最小限に抑 えるため、皮膚の正常温度、通常 28°C〜32°Cに非常に近い 30°Cに維持された。最 初の 30秒で信号のパーセント変化に大きな変動があることは、明白である。パーセン ト信号変化の最大部分は、最初の 10秒にある。プローブは、皮膚の正常温度、通常 28°C〜32°Cに非常に近い 30°Cに維持されたので、この変化の大部分は、測定プロ ーブへの皮膚の機械的な適応による。プローブによって皮膚に与えられた圧力は、 4 5gZcm2であった。熱的及び光学的結合を容易にするため、シリコン油が、皮膚に 適応された。信号の変化は、時間が経てば減少し、 90秒〜 120秒の間で完全な平 衡状態に達する。温度は、 120秒力も変化した。プローブが 30°Cに保たれた最初の 120秒の間の信号の変化は、 0〜0. 25%に及ぶ。 180秒にわたり温度を 12°Cだけ 変化させることで、正常の皮膚温度に近 、一定温度での皮膚プローブ相互作用によ る局在反射率の大きな変化が誘発されたが、それはプローブへの皮膚の機械適応 による。
[0107] 皮膚の機械的な適応による信号の変化は、時が経てば減少し、 90秒〜 120秒の 間で完全な平衡状態に達する。この時間は、実用的なグルコースの非侵襲的定量化 を待つには長すぎ、長い接触の間に、皮膚に対しプローブが移動する可能性を伴う 。測定に先立って、皮膚を予め適応させることにより、測定された信号に対する、皮膚 のプローブへの適応効果を減少させることは、重要である。より短いプローブ接触時 間で、測定プローブへの皮膚の適応に影響を及ぼすために、他の方法を探究せね ばならない。図 10は、ボランティアの皮膚の局在反射信号の時間的経過を示す。測 定プローブの温度は、 120秒間、 30°Cで一定に保たれ、次に 1分当り 4°Cの割合で 上昇させた。
[0108] 本実施形態のもう一つの側面では、被検体組織中の分析物濃度を定量化するた めに、被検体組織の非侵襲的測定を実行する方法であって、該方法は、 a)光学測定が実行される組織へ制御圧力をかけるために、制御される変位を受ける ことができ、かつ可動機構に取り付けられる少なくとも 1つの温度調整される測定プロ ーブを有するグルコースの非侵襲的測定装置を提供するステップ、
b)測定プローブを被検体皮膚の部分と接触させ、かっこの部分の伸張を引き起こし 、かつ後続の光学測定中にプローブの形状に順応させるベくこの部分を適応するた めに、画定された変位に対してプラットフォームを移動させ、これらの条件での皮膚 及び測定プローブ間の第 1の接触が、限られた期間、影響を及ぼされるステップ、 c)皮膚及び測定装置及び組織間の接触を解放するために、プラットフォームを移動 させるステップ、
d)ステップ (c)で与えられた変位よりも小さい変位、適応プローブによって与えられる 圧力で、少なくとも 1つの温度調整された測定プローブを有する、 (a)に記載された測 定装置と体組織を接触させるステップ、
e)皮膚 プローブ接触からの特定期間にわたる信号の変化を測定するステップ、 f)物理的及び生理的に関連するパラメータの組み合わせ、並びに体内グルコース濃 度間の較正関係を導くステップ、及び
g)人体中のダルコース濃度を予測するために、確立された較正関係を使用するステ ップを含む、被検体組織液中のグルコースの非侵襲的定量ィ匕のために皮膚と接触さ せる検出装置の形状に適応させるために、被検体皮膚を適応することを含む。
[0109] 本実施形態の方法は、非侵襲的測定に先立つ測定プローブへの皮膚の適応を強 制することにより、測定された信号への皮膚 プローブ相互作用の効果を減少させる 。米国特許第 5, 785, 305号、第 5, 924, 996号、第 5, 978, 691号明細書は、測 定への皮膚 プローブ適応効果を最小限に抑えるために、測定プローブへ皮膚を 適応させる方法を開示しな力つた。 [0110] 本実施形態の方法は、測定方法または使用されるプローブと無関係である。測定 プローブは、 Maruo (米国特許第 5, 975, 841号明細書）によって記載されたものの ように、 NIRの波長を使用する吸光プローブ、 Gratton (米国特許第 5, 492, 118号 明細書)及び Simonsen (米国特許第 5, 551, 422号明細書）、又は Khalilら（米国 特許第 6, 662, 030号明細書）によって記載されたように、光散乱プローブであって も良い。
[0111] 測定プローブの形状に類似する装置による皮膚の伸張によって皮膚を適応するこ とは、 1〜10秒間の時間、皮膚に圧力を加えることを伴い得る。好ましくは、皮膚のプ ローブ形状への適応を誘発させるための加圧時間は、 5秒〜 10秒間である。
[0112] 皮膚をプローブに順応させるためにカ卩える圧力は、測定プローブによって皮膚に与 えられる圧力値の 2〜5倍である。圧力は、 gZcm2又は平方インチ当たりのポンドの 単位で定義される。好ましくは、圧力による不快感を最小限に抑えるために、圧力は 、測定プローブによって皮膚に与えられる圧力の最大値の 2〜3倍である。圧力値は 、皮膚の厚さ、皮膚の老化及び糖尿病の期間に応じて、個人によって変化し得る。高 圧は、皮膚血管の閉塞に繋がり得、また低圧は、不完全な接触に繋がり得る。
[0113] 我々が測定で以前に使用した圧力は、一般的に 45〜： LOOgZcm2の範囲にあった 。 30g/cm2より低い圧力は、不完全な接触に繋がり、数十秒間加えられる 130g/c m2より高い圧力は、部分閉塞に繋がる。したがって、 200〜500gZcm2の、好ましく は 200〜300gZcm2の伸張圧力力 皮膚を伸張させ、測定プローブに適応させ、か つ光学素子と緊密な接触を有するために、 10秒のような限られた時間で使用できる
[0114] 時間及び圧力の組み合わせを使用し、必要とされる皮膚適応を実現するように皮 膚適応ステップを最適化し、他方で加圧による苦痛及びこの加圧時間による不快感 を最小限に抑えることが、可能である。これらの組み合わせは、短時間での高圧、又 は長時間での圧力範囲下端を含み得る。変位の規模も、皮膚の性質次第であり得、 かつ個人によって変化し得る。
[0115] 先行技術の非侵襲的測定方法は、熱伝導率を強化し、かつ拡散反射率測定にお ける反射損失を最小限に抑えるため、シリコン油、パラフィン油、パーフルォロ炭化水 素、水—グリセロール混合物等のような結合液を使用した。ノラフィン蝌、油、水及び 乳化剤の混合物のようなゼリー又はクリームも本実施形態の方法により使用できる。 加圧に先立ち、油を適応することが好ましい。適応装置が皮膚上で滑ること、又は皮 膚との不完全な接触を回避するために、結合液又はゼリーが、このような少量で使用 され、かつ皮膚の均質な被覆を有することが好ましい。結合剤を適応する好ましい方 法は、 2004年 4月 13日に出願された、米国特許出願第 10Z823073号明細書「非 侵襲的光センサに結合剤を適応する装置及び方法」に記載されている。
[0116] 先行技術には、浸透物質又は洗浄溶液 (clearing solution)を使用する方法力 角質層への水の移動を増大させるために、その散乱を減少させ、可視光を透明にさ せることが記載されている。例えば学術論文、 Vargas G, Chan EK, Barton JK , Rylander HG 3rd, Welch AJ- Use of an agent to reduce scatterin g in skin. Lasers Surg Med. 1999 ; 24 (2) : 133— 41を参照することができる 。下面血管を撮像すること、及び角質層からの干渉なしに光学測定を実行することが 、その場合可能になる。これらの作用物質の幾つかは、グリセロール又は水—グリコ ール混合物、及び水—グリコール—ォレイン酸混合物である。洗浄溶液を本実施形 態の方法により使用することが可能である。洗浄溶液の使用は、角質層に影響を及 ぼすために数分かかるので、最初に使用し、拭き取り、次に圧力が加えられても良い 。水 Zグリコール Zォレイン酸混合物は、角質層を滑らかにし、かつ幾つかの表面フ ラックス (flacks)を取り除き、かつそれ故により良いプローブ-皮膚接触を可能にする
[0117] 皮膚適応ステップの後、測定プローブは、皮膚と再度接触させられ、かつ測定によ り発生されるデータストリームは、ある期間にわたって収集される。本実施形態の好ま しい実施形態は、分析物の濃度計算に使用するために、時間窓の範囲内にあるデ 一タ点を選択することである。信号への組織 プローブ適応効果を更に最小限に抑 えるために、この時間窓は、プローブ-皮膚接触の開始から数秒で開始する。
[0118] 本実施形態の皮膚適応方法は、幾つかの光学及び非光学方法に使用できる。吸 光度及び散乱方法、熱伝導度方法、並びに皮膚からの赤外線放出方法が、本実施 形態の方法と使用できる。本実施形態の方法は、特に固体測定プローブ及び皮膚 のような展性の組織の間で直接の接触がある時に、光学及び非光学測定にぉ 、て 使用できる。それ故に、光が、吸収体を励起し、かつ超音波測定プローブが、皮膚と 接触させられる光音響測定において。信号が、皮膚の圧迫によって影響を及ぼされ る組織中の音速に左右されるので、測定に先立ったプローブへの組織適応を改良 することは、組織の圧迫誤差を減少させる。
皮膚の光学特性への皮膚温度の効果を抑制するために、温度及び適応装置は、 皮膚の正常温度付近、 28°C〜32°Cに維持される。
[0119] 以下本実施形態を非侵襲的測定装置の構成を方法とともに具体的に説明する。
本実施形態に係る非侵襲的測定装置の典型的な外観としては、図 13A、図 13Bに 示すように、当該装置 10のハウジング (筐体)の一部には溝状に窪んだアームトレイ 2 5が形成される。アームトレイ 25の略中央部分には測定プローブ 11の表面が露出し ている。アームトレイ 25の両端にはそれぞれ固定プラットフォーム 13が装備される。 測定に際しては、被検体の腕の一部分 (被測定部位）はプローブ 10の表面に接触す る状態で、被検体はアームトレイ 25に腕を横たえる。
[0120] 図 1は、本実施形態による単一プローブタイプの非侵襲的測定装置 10を示す。該 装置は、固定プラットフォーム 13上に載置された被検体の一部分、典型的には腕の 一部分 12とその皮膚において接触する測定プローブ 11を有する。測定プローブ 11 、温度調整素子 14、光源及び光検出部 18は、可動プラットフォーム 19上に取り付け られる。温度制御部 15は、温度調整素子 14に対するフィードバック入力 16及び制 御出力 17を有する。被検体の一部分 12に対して接近 Z離反するための可動プラッ トフオーム 19の垂直運動は、ステツパモータ、昇降ァクチユエータ及びスプリングを有 する昇降機構 20によって実現される。コンピュータ 21は、制御 Z信号線 22、 23及び 24を通して温度制御部 15、光源及び光検出部 18及び可動プラットフォーム 19の運 動を制御して、測定のための全体制御、それに先立つ皮膚形状の適応作業のため の全体制御を、データ分析とともに担う。測定方法は、吸光度、反射率、局在反射率 、光音響分光法及びラマン分光法のいずれでもよい。
[0121] 患者は、腕又は他の身体の一部 12を固定プラットフォーム 13上に置く（図 13B参 照)。非侵襲的測定を開始すると、コンピュータ 21は、本実施形態で特徴的な適応 作業のために、測定プローブ 11を皮膚に対して押圧するために、皮膚に向かって上 方へ、ステップ数 nだけ、昇降機構 20を経由して可動プラットフォーム 19を移動させ ることにより、皮膚適応ステップを開始する。それを約 5〜10秒の期間維持し、解放 する。
[0122] この過程は、測定プローブ 11の形状への皮膚の適応を引き起こし、かつ後続の非 侵襲的測定ステップにおいて、測定プローブ 11及び皮膚間の緊密な接触を引き起 こす。次にコンピュータ 21は、皮膚から可動プラットフォーム 19を離して、次にデータ 収集ステップが、測定プローブ 11、及びそれ故に皮膚のより小さな変位を引き起こす ために、ステップ数 (n—x)だけ可動プラットフォーム 19を再度皮膚に向力つて移動 させることにより開始する。 Xは、任意のステップ数であり、これは、測定過程における 可動プラットフォーム 19の上昇距離力 適応過程における可動プラットフォーム 19の 上昇距離よりも、減少ステップ数 Xにステップ単位距離を乗じた距離だけ短いこと、換 言すると測定過程における皮膚に対する測定プローブ 11の押圧が適応過程におけ る皮膚に対する測定プローブ 11の押圧よりも、当該減少ステップ数 Xにステップ単位 距離を乗じた距離に応じて減少することを意味して ヽる。
[0123] コンピュータ 21は、特定の時間、光源及び検出光学素子 18からのデータ収集を作 動させ、かつデータを処理する。温度調整素子 14、温度制御部 15、フィードバック入 力 16及びフィードバック制御出力 17の使用は、身体及びプローブ間の制御されな!、 熱伝達による信号ドリフトを最小限に抑え、かつ信号への誘発された温度変化の効 果を調査することを可能にする。
[0124] 図 9は、本実施形態による二重プローブタイプの非侵襲的測定装置を示す。該装 置は、固定プラットフォーム 104上に載置する被検体の一部分 103と接触する 2つの 測定プローブ 101及び 102を有する。温度調整素子 105及び 106、温度調整器へ のフィードバック入力 109〜112を有する温度制御部 107及び 108は、各測定プロ ーブ 101、 102の温度調整のために設けられる。各測定プローブ 101、 102は、光源 及び光検出部 113、 114を有する。 2つの測定プローブ 101、 102は、共通する可動 プラットフォーム 115に取り付けられる。可動プラットフォーム 115の垂直運動は、ステ ッパモータ、又は昇降ァクチユエータ及びスプリングを有する昇降装置 116によって 実現される。データ分析も実行するコンピュータ 117は、制御 Z信号線 118〜121を 経由して、各測定プローブ 101, 102の温度制御部 107及び 108、光源及び光検出 部 113、 114、及び可動プラットフォーム 115の運動を制御して、測定のための全体 制御、それに先立つ皮膚形状の適応作業のための全体制御を、データ分析とともに 担う。
[0125] 患者は、腕又は他の身体の一部 103を固定プラットフォーム 104上に置く。非侵襲 的測定の開始に先だって、適応作業のために、コンピュータ 117は、測定プローブ 1 01及び 102を皮膚に対して押圧するために皮膚に向かって上方へステップ数 nだけ 、機構 116を経由して可動プラットフォーム 115を移動させる。測定プローブ 101及 び 102を皮膚に対して押圧する状態を約 5〜 10秒の間継続する。この過程は、測定 プローブ 101及び 102の形状への皮膚の適応を引き起こし、かつ後続の非侵襲的 測定ステップにおいて、測定プローブ 101及び 102、並びに皮膚間の緊密な接触を 引き起こす。
[0126] 次にコンピュータ 117は、皮膚力も測定プローブ 101及び 102を離間させるために 、可動プラットフォーム 115を下降させる。
[0127] データ収集サイクル力 測定プローブ 101及び 102、並びにそれ故に皮膚のより小 さな変位を引き起こすために、ステップ数 (n—x)だけ可動プラットフォーム 115を再 度皮膚に向力つて移動させることにより開始する。コンピュータ 117は、特定の時間、 光源及び検出光学素子 113及び 114からのデータ収集を作動させ、かつデータを 処理する。温度調整素子 105及び 106、温度制御部 107及び 108、並びにフィード ノ ック入力及び制御出力 109〜 112の使用は、被検体の一部分 103と測定プローブ 101、 102との間の制御されない熱伝達による信号ドリフトを最小限に抑え、かつ信 号への誘発された温度変化の効果を調査することを可能にする。各測定プローブ 10 1、 102の温度は、別個に調整され、かつ様々な温度変化ステップが各測定プローブ 101、 102に対して使用できる。
[0128] なお、米国特許第 6, 662, 030号明細書は、本実施形態の方法で使用できる温度 調整された局在反射率プローブを記載している。該プローブは、光導入ファイバ、及 び光導入ファイバから短距離の間隔で置かれる幾つかの光収集ファイバを有する。 光収集ファイバの中心及び光収集ファイバ間の最大距離は、 2mm未満である。
[0129] 本実施形態は、 Khalilら米国特許第 6, 662, 030号明細書、及び Khalilら、 J Bi omed Opt. 2003 ; 8 : 191— 205、 Yehら、 J Biomed Opt 2003 ; 8 : 534- 54 4、及び Yehら、 Clin Chem 2003 ;49 : 924— 934によって記載されたものと類似 する温度調整された局在反射率測定プローブを利用する。米国特許第 6, 662, 03 0号明細書 (Khalilら）に記載された、温度調整されたプローブを使用する局在反射 信号の測定は、温度、又は所与の温度でのプローブ及び身体の一部間の接触時間 に応じた光信号をもたらす。
[0130] 図 11は、本実施形態の昇降装置の構造例を示す。昇降ァクチユエータ 202は、モ ータ 203、複数のギヤ 204、 レノ一 205及びスプリング 206を含む。プローブ 201は、 モータ 203及びギヤ 204によって、その底面に取り付けられたレバー 206を移動させ ることにより、垂直方向に移動される。上方及び下方側面の移動距離は、概して 10〜 15mmである。プローブ 201は、 2つのスプリング 206によって支持される。スプリング 206は、皮膚への接触圧力を保つ。皮膚圧迫力は、概して約 lOOgfZcm2に設定で きる。
[0131] 図 12は、 2つの測定プローブ 201とともに光源及び光検出部の構造を示す。該光 源及び光検出部は、光源 210、レンズ 211、ミラー 212、ハーフミラー 213— 1及び 2 13— 2、照射用光ファイバ 214、信号検出用光ファイバ 215、信号検出用フォトダイ オード（PD) 216、及び参照用フォトダイオード（PD) 217を含む。光源 210は、 1つ 以上の光ビームを放出する。光ビームは、コリメートされ、かつレンズ 211、ミラー 212 及びノヽーフミラー 213— 1を通ることによって組み合わされる。組み合わされた光ビー ムは、照射用光ファイバ 214を通過し、かつ次に身体に照明される。組み合わされた 光ビームの一部は、ハーフミラー 213— 2によって分離され、かつ基準信号として参 照用フォトダイオード (PD) 217によって検出される。身体からの反射信号の一部は、 照射スポットからの適切な距離にある 1つ以上の位置で信号検出用光ファイバ 215を 通過し、かつ次に反射信号は、反射信号として信号用光検出器 (PD) 216によって 検出される。
[0132] なお、本発明は上記実施形態そのままに限定されるものではなぐ実施段階ではそ の要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体ィ匕できる。また、上記実施形態 に開示されている複数の構成要素の適宜な組み合わせにより、種々の発明を形成で きる。例えば、実施形態に示される全構成要素カゝら幾つかの構成要素を削除しても よい。さらに、異なる実施形態にわたる構成要素を適宜組み合わせてもよい。
産業上の利用可能性
[0133] 本発明のある局面によれば、グルコースの非侵襲性測定法及びグルコースの非侵 襲性測定装置において、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された 光源 検出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源ー検 出器間距離で反射率値力 導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによ つて、温度誘発糖分解を追跡することができる。
[0134] 本発明の他の局面よれば、測定プローブを被検体の皮膚に接触させたときに生じ る機械的及び熱的効果の影響を軽減することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 被検体中のグルコースの非侵襲性測定法にぉ 、て、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発するために、組織の温度変化 が糖分解率を変化させ、その糖分解が光減衰、組織の酸素消費及びヘモグロビン 変異体の濃度を変化させるように、温度調節した局在反射率プローブを皮膚に接触 させるステップと、
複数の光源 検出器間距離及び複数の波長における局在反射率光信号を測定 するステップと、
組織の酸素消費を表した関数を用いて、前記測定結果から体液中のグルコース濃 度を予測するステップと、を具備する方法。
[2] 前記計算ステップは、特定の時間ウィンドウにわたる複数の波長及び光源 検出 器間距離での局在反射率値に対する前記温度変化の時間依存性に関連する少なく とも 1つの関数の変化率を計算するステップを有する請求項 1に記載の方法。
[3] 前記計算ステップは、複数の波長及び光源 検出器間距離での局在反射率値に 対する前記温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも 1つの関数の変化程度を 計算するステップを有し、前記変化程度は、少なくとも 1つの時間ウィンドウで計算さ れ、かつ隣接時間ウィンドウにわたって平均される請求項 1に記載の方法。
[4] 前記複数の関数の中の少なくとも 1つの関数は、酸素消費変化に関連する請求項 1に記載の方法。
[5] 前記波長は、ォキシ及びデォキシヘモグロビンに関して異なる吸収係数を有する 請求項 1に記載の方法。
[6] 前記計算に使用された前記データ点は、皮膚 プローブ接触力もの設定時間後に 開始する時間ウィンドウ内にある請求項 1に記載の方法。
[7] 強 、色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じ て変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定法にぉ 、て、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代 謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚の正常温度と実 質的に異なる温度に調節された局在反射率光学プローブを皮膚に接触させるステツ プと、
前記信号に対する組織 プローブ適応性の影響が少ないデータ収集用の時間ゥ インドウを選択するステップと、
様々な光源 検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光 信号の変化を、プローブを皮膚に接触させて力 一定時間の間測定するステップと、 グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変 化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも 1つの関数の変化を計算するステツ プと、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関 連する少なくとも 1つの関数の変化を計算するステップと、
前記局在反射率の信号力 導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃 度との間の較正関係を導き出すステップと、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記 確立した較正関係を使用するステップを含む方法。
[8] 前記計算ステップは、複数の波長及び光源 検出器間距離での局在反射率値に 対する温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも 1つの関数の変化率を計算す るステップを含む請求項 7に記載の方法。
[9] 前記計算ステップは、複数の波長及び光源 検出器間距離での局在反射率値に 対する温度の時間依存効果に関連する少なくとも 1つの関数の変化程度を計算する ステップを含み、前記変化程度は、少なくとも 1つの時間ウィンドウで計算され、かつ 少なくとも 2つの隣接時間ウィンドウにわたって平均される請求項 7に記載の方法。
[10] 前記局在反射率プローブ内の最大光源 検出器間距離が 2mm以下である請求 項 7に記載の方法。
[11] 前記計算に使用される前記データ点は、皮膚—プローブ接触力 少なくとも 5秒後 に開始する時間ウィンドウ内にある請求項 1に記載の方法。
[12] 糖分解によるグルコース代謝の時間依存性の増強を誘発する、被検体中のダルコ 一スの非侵襲性測定装置にお ヽて、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、前記温度変化により糖分 解率を変化させ、前記温度強化糖分解により光減衰、組織の酸素消費及びへモグロ ビン変異体の濃度に関して変化を起こさせるために、皮膚に接触された局在反射率 光学プローブの温度を、前記プローブのすぐ近傍でかつ皮膚血管系が取り囲む深さ まで組織温度変化を誘発するために皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節 する手段と、
前記局在反射率プローブを皮膚に接触させる時間の関数として、複数の光源ー検 出器間距離及び複数の波長における局在反射率光信号の変化を、皮膚 プローブ 接触から特定時間帯にわたって測定する手段と、
前記信号に対する組織 プローブ適応性の影響が少ない時間ウィンドウを選択す るとともに、前記時間ウィンドウ内で測定された前記信号を後続の計算のために使用 する手段と、
前記複数の光源 検出器間距離での前記複数の局在反射率値と、前記時間ウイ ンドウ内でかつ少なくとも 2つの波長における複数の時間間隔での前記複数の波長 とから、一セットの関数を計算する手段と、
前記計算関数の組み合わせと生体のグルコース濃度との間の較正関係を導き出す 手段と、
後続の測定で、体液中のグルコース濃度を予測するために前記較正関係を使用す る手段とを具備するグルコースの非侵襲性測定装置。
強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じ て変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定装置にお 、て、 皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代 謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚に接触された局 在反射率光学プローブの温度を皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する 手段と、
前記信号に対する組織 プローブ適応性の影響が少ないデータ収集用の時間ゥ インドウを選択する手段と、
様々な光源 検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光 信号の変化を、プローブを皮膚に接触させて力 一定時間の間測定する手段と、 グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変 化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも 1つの関数の変化を計算する手段と 光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関 連する少なくとも 1つの関数の変化を計算する手段と、
前記局在反射率の信号力 導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃 度との間の較正関係を導き出す手段と、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記 確立した較正関係を使用する手段とを具備するグルコースの非侵襲性測定装置。
[14] 測定プローブを介して光学的に被検体中のグルコースを非侵襲で測定する非侵襲 的測定装置において、
前記測定プローブに接続される光源及び光検出器と、
前記測定プローブと類似した形状を有する適応装置と、
前記光源及び光検出器を制御して非侵襲的測定を実行するとともに、前記非侵襲 的測定に先立って、前記被検体の皮膚部分を伸張するために前記被検体の皮膚部 分に対して前記適応装置を、非侵襲的測定中に前記測定プローブによって与えられ る単位面積当たりの圧力よりも高い圧力で接触させるよう制御する制御部とを具備す る非侵襲的測定装置。
[15] 測定プローブを介して光学的に被検体中のグルコースを非侵襲で測定する非侵襲 的測定装置において、
前記測定プローブに接続される光源及び光検出器と、
前記測定プローブを可動する可動部と、
前記光源及び光検出器を制御して非侵襲的測定を実行するとともに、前記非侵襲 的測定に先立って、前記被検体の皮膚部分を伸張するために前記被検体の皮膚部 分に対して前記測定プローブを非侵襲的測定中よりも高い単位面積当たりの圧力で 接触させるよう前記可動部を制御する制御部とを具備する非侵襲的測定装置。
[16] 被検体組織中のグルコースを非侵襲で測定する方法にぉ 、て、
前記被検体の皮膚部分を伸張するために前記被検体の皮膚部分に対して、前記 測定プローブと類似した形状を有する適応装置を、非侵襲的測定中に前記測定プロ ーブによって与えられる単位面積当たりの圧力よりも高い圧力で接触させ、
前記接触を所定期間維持した後に解除し、
前記非侵襲的測定のために前記測定プローブを前記被検体の伸張された皮膚部 分に対して接触し、
前記被検体から発せられた信号を収集し、
前記収集された信号に基づいてグルコース濃度を推定する方法。
[17] 前記接触は、 1〜： LO秒のいずれかの時間である請求項 16記載の方法。
[18] 前記接触は、 2〜5秒のいずれかの時間である請求項 16記載の方法。
[19] 前記圧力は、前記測定プローブによって与えられる圧力の 2〜5倍のいずれかの圧 力である請求項 16記載の方法。
[20] 前記圧力は、前記測定プローブによって与えられる圧力の 2〜3倍のいずれかの圧 力である請求項 16記載の方法。
[21] 前記接触は、 1〜： LO秒のいずれかの時間であって、前記圧力は、前記測定プロ一 ブによって与えられる圧力の 2〜5倍のいずれかの圧力である請求項 16記載の方法
[22] 前記測定プローブと前記被検体の皮膚部分との間に、熱的及び光学的結合を強 化するために、結合液が介在される請求項 16記載の方法。
[23] 前記測定プローブと前記被検体の皮膚部分との間に、熱的及び光学的結合を強 化するために、結合ゼリーが介在される請求項 16記載の方法。
[24] 前記被検体の皮膚部分の角質層を滑らかにするために洗浄溶液が加圧前に使用 される請求項 16記載の方法。
[25] 前記適応装置は、前記皮膚部分の正常温度又はそれに近似する温度に保たれる 請求項 16記載の方法。
[26] 前記適応装置は、 28°C〜32°Cのいずれかの温度に保たれる請求項 16記載の方 法。
[27] 前記適応装置は、 100〜300gZcm2のいずれかの圧力で接触される請求項 16記 載の方法。 [28] 前記測定プローブは、 30〜： LOOgZcm2のいずれかの圧力で接触される請求項 16 記載の方法。
[29] 前記被検体から発せられた信号から吸光度を測定する請求項 16記載の方法。
[30] 前記被検体から発せられた信号から局在反射率を測定する請求項 16記載の方法
[31] 前記測定プローブを前記皮膚部分に接触を開始して力 所定数秒後に開始した 時間窓内で前記信号を収集する請求項 16記載の方法。
[32] 前記測定プローブは、温度調整機能を有する請求項 16記載の方法。
[33] 前記適応装置は、前記皮膚部分の正常温度又はそれに近似する温度に保たれる 請求項 16記載の方法。
[34] 被検体組織中のグルコースを非侵襲で測定する方法にぉ 、て、
前記被検体の皮膚部分を伸張するために前記被検体の皮膚部分に対して、前記 測定プローブを、非侵襲的測定中に前記測定プローブによって与えられる単位面積 当たりの圧力よりも高い圧力で接触させ、
前記接触を所定期間維持した後に解除し、
前記非侵襲的測定のために前記測定プローブを前記被検体の伸張された皮膚部 分に対して再度接触し、
前記被検体から発せられた信号を収集し、
前記収集された信号に基づいてグルコース濃度を推定する方法。
[35] 糖分解によるグルコース代謝の時間依存性の増強を誘発する、被検体中のダルコ 一スの非侵襲性測定法にぉ 、て、
組織の温度変化が糖分解率を変化させ、前記温度強化糖分解が光減衰、組織の 酸素消費及びヘモグロビン変異体の濃度に関して変化を起こさせるように温度調節 した局在反射率光学プローブを皮膚に接触させることにより、皮膚栄養毛細管内の グルコース代謝の変化を誘発するステップと、
前記局在反射率プローブを皮膚に接触させる時間の関数として、複数の光源ー検 出器間距離及び複数の波長における局在反射率光信号の変化を、皮膚 プローブ 接触力も特定時間帯にわたって測定するステップと、 前記信号に対する組織 プローブ適応性の影響が少なぐ前記温度に誘発される 糖分解の影響は時間依存性を有する時間ウィンドウを決めるステップと、
前記複数の光源 検出器間距離での前記複数の局在反射率値と、前記時間ウイ ンドウ内でかつ少なくとも 2つの波長における複数の時間間隔での前記複数の波長 とから、関数を計算するステップと、
前記計算関数の組み合わせと生体のグルコース濃度との間の較正関係を導き出す ステップと、
後続の測定で、体液中のグルコース濃度を予測するために前記較正関係を使用す るステップとを具備する方法。
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