WO2007063934A1 - 脂環式複素環化合物 - Google Patents

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Shigeru Furukubo
Hiroshi Miyazaki
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a function regulating action of CCR4 or TARC and Z or MDC useful for the prevention or treatment of allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis, inflammatory diseases and autoimmune diseases.
  • allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis, inflammatory diseases and autoimmune diseases.
  • Allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis are chronic inflammatory diseases accompanied by infiltration and activation of inflammatory cells (Non-patent document 1, Non-patent document 2).
  • Bronchial asthma is a disease with reversible airway obstruction accompanied by airway inflammation and increased airway hyperresponsiveness. Symptoms include wheezing, shortness of breath, and cough. Histologically, chronic inflammatory findings such as infiltration of eosinophils, lymphocytes and mast cells into the respiratory tract, submucosal edema, deposition of eosinophil-derived tissue damage granule protein, and airway epithelial damage Is observed.
  • Atopic dermatitis is a chronic inflammatory disease of the skin with a strong lesion and eczema that repeats exacerbations and remissions.
  • the pathological condition is thought to involve both the disruption of the stratum corneum barrier function, mainly of dry skin, and the abnormal production of cytoplasmic force in immune cells. Therefore, suppressing these chronic inflammations is considered an approach in the treatment of allergic diseases.
  • Th cells helper T (Th) cells and the cytodynamic force produced by Th cells play an important role in the onset of this allergic inflammation
  • Non-patent Document 1 Th cells produce interferon gamma (IFN— ⁇ ) and interleukin 2 (IL—2) due to differences in the cytodynamic in production pattern, and Th cells, interleukin 4 (IL-4), and interleukin 5 It is classified into Th2 cells producing (IL-5) and! /, Two subpopulations (Non-patent Document 4).
  • IFN-y and IL-2 regulate cellular immunity such as defense against infection by activating macrophages and natural killer (NK) cells.
  • IL-4 and IL-5 are involved in the production of immunoglobulin (Ig) E and eosinophil activity, respectively. It is considered to play a major role (Non-patent document 1, Non-patent document 5, Non-patent document 6, Non-patent document 7).
  • Chemokines are classified as endogenous leukocyte chemotactic factors and play an important role in leukocyte tissue accumulation. Most chemokines are induced in the inflamed area by inflammatory stimuli, etc., and act on leukocytes to induce a migratory reaction. To date, more than 40 chemokines have been identified and classified into CXC, CC, C, and CX3C subfamilies by their structural features.
  • the chemokine receptor is a seven-transmembrane receptor coupled with G protein, and is composed of CXC chemokine receptor, CC chemokine receptor, CX3C chemokine receptor, C chemokine receptor.
  • the Many chemokine receptors are known to bind multiple chemokines, and many chemokines bind to multiple chemokine receptors.
  • CC chemokine receptor 4 CCR4 gene was cloned from human basophil-like cell line KU-812 in 1995 (Non-patent Document 8). Subsequently, TARC (Thymus and activation-regulated chemokine) / CCL 17 is used as a CC chemokine that specifically migrates T cells, and then MDC is used as a CC chemokine that exhibits migration activity against monocytes, rods, and NK cells.
  • Non-patent document 9 Non-patent document 10
  • CCR4 is strongly expressed in thymus and peripheral blood lymphocytes (Non-patent document 8), and in lymphocytes, expression is relatively restricted to Th cells (Non-patent document 11).
  • Non-Patent Documents 11 to 15 CCR4 in the onset process of allergic diseases The role of has come to be noticed.
  • IDDM 'Insulin-dependent diabetes mellitus
  • Coronary artery disease Non-patent document 47
  • Pemphigoid Non-patent literature 48
  • bronchial asthma As therapeutic agents for bronchial asthma currently used clinically, there are j8 2 stimulants, xanthines, steroids, antiallergic drugs (particularly leukotriene antagonists) and the like.
  • inhaled steroids are positioned as first-line drugs for asthma treatment and are currently widely used in treatment.
  • steroids continue to be a concern for side effects caused by long-term administration, and the current situation is that they can maintain compliance.
  • tacrolimus having an immunosuppressive action other than steroids is used as an external preparation for the purpose of suppressing inflammation.
  • Topical steroids also have side effects such as hirsutism and skin atrophy even in dermatological diseases.
  • topical tacrolimus has no side effects like steroids, but has been pointed out to be related to the appearance of skin irritation and the development of skin cancer.
  • Patent Document 1 As compounds having CCR4 antagonistic action or CCR4 function regulating action, 5-cyanopyrimidine derivatives (Patent Document 1), bicyclic pyrimidine derivatives (Patent Document 2), 5-arylpyrimidine derivatives (Patent Document 3), 2 Cyclic compounds (Patent Document 4), Tricyclic compounds (Patent Documents 5 and 6), Fused bicyclic pyrimidine derivatives (Patent Document 7), Substituted pyrimidine derivatives (Patent Document 8), Sulfonamide compounds (Patents) Documents 9-15) are known.
  • Patent Document 1 As compounds having CCR4 antagonistic action or CCR4 function regulating action, 5-cyanopyrimidine derivatives (Patent Document 1), bicyclic pyrimidine derivatives (Patent Document 2), 5-arylpyrimidine derivatives (Patent Document 3), 2 Cyclic compounds (Patent Document 4), Tricyclic compounds (Patent Documents 5 and 6), Fused bicyclic pyrimidine derivative
  • Non-Patent Document 1 Immunol. Today, 13, 501 (1992)
  • Non-Patent Document 2 Allergy Clin. Immunol, 94, 1310 (1994)
  • Non-Patent Document 3 Am. Rev. Respir. Dis., 147, 540 (1993)
  • Non-Patent Document 4 J. Immunol., 1986, 136, 2348-57
  • Non-Patent Document 5 Immunol. Today, 12, 256 (1991)
  • Non-Patent Document 6 N. Eng. J. Med., 326, 298 (1992)
  • Non-Patent Document 7 Trends. Pharmacol. Sci., 15, 324 (1994)
  • Non-Patent Document 8 J. Biol. Chem “270, 19495 (1995)
  • Non-Patent Document 9 J. Biol. Chem., 271, 21514 (1996)
  • Non-Patent Document 10 J. Exp. Med., 185, 1595 (1997)
  • Non-Patent Document 11 J. Biol. Chem., 272, 15036 (1997)
  • Non-Patent Document 12 J. Biol. Chem., 273, 1764 (1998)
  • Non-Patent Document 13 J. Exp. Med., 187, 129 (1998)
  • Non-Patent Document 14 J. Exp. Med., 187, 875 (1998)
  • Non-Patent Document 15 Int. Immunol, 11, 81 (1999)
  • Non-Patent Document 16 J. Clin. Invest., 107, 1357 (2001)
  • Non-Patent Document 17 J. Allergy Clin. Immunol, 107, 353 (2001)
  • Non-Patent Document 18 J. Invest. Dermatol., 117, 188 (2001)
  • Non-Patent Document 19 J. Allergy Clin. Immunol., 107, 535 (2001)
  • Non-Patent Document 20 Eur. J. Immunol, 30, 204 (2000)
  • Non-Patent Document 21 J. Immunol, 163, 403 (1999)
  • Non-Patent Document 22 J. Immunol, 166, 2055 (2001)
  • Non-patent literature 23 The Journal of Clinical Investigation, 107, 535, 2001
  • Non-patent literature 24 Journal of Investigative Dermatology, 115, 640, 2000
  • Non-patent literature 25 Journal of Investigative Dermatology, 186, 1052, 2002
  • Non-patent literature 26 Allergy, 57, 2, 173, 2002
  • Non-Patent Document 27 European Journal of Immunology, 32, 7, 1933, 2002
  • Non-Patent Document 28 Br J Ophthalmol, 86, 10, 1175, 2002
  • Non-Patent Document 30 Arthritis & Rheumatism, 44, 2750, 2001
  • Non-Patent Document 31 Journal of Investigative Dermatology, 124, 1241, 2005
  • Non-Patent Document 32 Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
  • Non-Patent Document 33 Arthritis & Rheumatism, 46, 735, 2002
  • Non Patent Literature 34 The Journal of Clinical Investigation, 110, 1675, 2002
  • Non-Patent Document 35 European Journal of Immunology, 35, 128, 2005
  • Non-patent literature 36 Clinical & Experimental Immunology, 132, 332, 2003
  • Non-Patent Document 37 American Journal of Pathology, 162, 1061, 2003
  • Non-Patent Document 38 The Journal of Experimental Medicine, 191, 1755, 2000
  • Non-Patent Document 39 The Journal of Neuroscience, 21, 5027, 2001
  • Non-Patent Document 40 Cancer Res. 2005 Mar 15; 11 (6): 2427-35
  • Non-Special Article 41 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 17 3, pp.310-317 (2006)
  • Non-Patent Document 42 The Journal of Immunology, 173, 4692, 2004
  • Non-patent literature 43 Clinical Immunology, 116, 83, 2005
  • Non-Patent Document 45 British Journal of Dermatology, 152, 746, 2005
  • Non-Patent Document 46 Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
  • Non-Patent Document 47 Journal of the American College of Cardiology, 41, 1460, 2003
  • Non-Patent Document 48 British Journal of Dermatology, 148, 203, 2003
  • Patent Document 1 WO03 / 082855
  • Patent Document 2 WO03Zl04230
  • Patent Document 3 WO2004Z074260
  • Patent Document 4 WO2004Z020584
  • Patent Document 7 WO2005 / 082865 Three
  • Patent Document 10 WO 2004Z 10, 2
  • Patent Document 11 WO2004Zl08717
  • Patent Document 12 WO2004Zl0,0
  • Patent Document 13 WO03Z059893
  • Patent Document 14 WO03 / 051870
  • Patent Document 15 WO02Z30358
  • the present invention provides an excellent CCR4 or TARCZCCL17 and Z or MDCZCCL22 function-modulating action with few side effects, and a compound useful for the prevention or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases and autoimmune diseases. There is to do.
  • the present invention is as follows.
  • ring A represents a group selected from the following formulas.
  • Ring B may be substituted, aromatic carbocyclic or substituted, heterocyclic.
  • P 1 and P 2 are the same or different and each represents CH or N. However, P 1 and P 2 are not simultaneously CH.
  • q and r are 0, 1 or 2, respectively.
  • n 1 or 2.
  • w 0, 1 or 2.
  • Q represents an oxygen atom, a sulfur atom or —N (R 6 ).
  • X represents N (R 7 ), 1 O or C (R 8 ) (R 9 ).
  • Y represents one C (R 1C) ) (R 11 ) —, one CO or one SO—.
  • Z is alkylene optionally substituted with oxo, CON (R 12 ) —, —SO N (R 12 ) —,
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, carboxy, alkoxycarbole, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted ami-nitro, or substituted or ureido.
  • R la represents carboxy, alkoxycarbole, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted nitro-substituted, phenol or optionally substituted ureido.
  • R lb represents a phenyl which may be mono- or di-substituted with alkyl and may be amino or substituted.
  • R le is mono- or di-substituted with carboxy, alkoxy carbo, or alkyl with shear! Or may be rubyl, substituted or substituted benzil.
  • R ld represents a hydroxyl group, alkoxy, amino which may be mono- or di-substituted by alkyl, or substituted or phenyl.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbol, carboxy or oxo.
  • R 3 is an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, a hydroxyl group
  • R 4 represents hydrogen or alkyl.
  • R 5 is hydrogen, alkyl or substituted, and may represent alkanol.
  • R 6 is hydrogen, alkyl or substituted, and may represent alkanol.
  • R 7 represents hydrogen or alkyl.
  • R 8 and R 9 and R 1C) and R 11 are the same or different and each represents hydrogen or alkyl.
  • R 12 represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 may be (1) pyrrolidyl optionally substituted with oxo or cyan, (2) alkyl, alkanol and oxo force, optionally substituted with a group selected from piveridyl, (3) Alkyl substituted !, may! /, Piperazil, (4) Alkyl substituted !, may! / ⁇ morpholinyl, (5) Alkyl substituted imidazolyl, ( 6) pyridyl, (7) substituted with 1-2 oxo, may be thiamorpholinyl, (8) tetrahydrobiral or (9) tetrahydropyri optionally substituted with 1-2 oxo 4.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1 to 3, which is a midyl.
  • X is -NH
  • Y is -CH CH (CH) or C (CH)
  • another preferable embodiment of the compound (I) of the present invention includes, for example, the following compounds.
  • Ring B is the same or different group of 1 to 3 groups that are selected as a group force that can be a halogen and a cyan force. Substituted with !! represents an aromatic carbocycle.
  • P 1 and P 2 are the same or different and each represents CH or N. However, P 1 and P 2 are not simultaneously CH.
  • q and r are 0, 1 or 2, respectively.
  • n 1 or 2.
  • w 0, 1 or 2.
  • Q represents an oxygen atom, a sulfur atom or —N (R 6 ).
  • X—Y represents —NHCH— or —NHCH (CH 3) —.
  • Z is alkylene optionally substituted with oxo, CON (R 12 ) —, —SO N (R 12 ) —,
  • P 2 represents CH.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, carboxy, alkoxycarbole, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted ami-nitro, or substituted or ureido.
  • R la represents carboxy, alkoxycarbole, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted nitro-substituted, phenol or optionally substituted ureido.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbol, carboxy or oxo.
  • R 3 may be substituted, heterocyclic group or substituted, and may represent an amino group.
  • R 4 represents hydrogen or alkyl.
  • R 5 is hydrogen, alkyl or substituted, and may represent alkanol.
  • R 6 is hydrogen, alkyl or substituted, and may represent alkanol.
  • R 12 represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 may be substituted with the same or different 1 to 3 selected alkyl, oxo and halogen power, may be mono- or di-substituted with a heterocyclic group, or alkyl !, amino The compound according to any one of 6 to 9 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 may be (1) substituted with 1 to 3 identical or different alkyl, oxo and halogen powers, may be pyrrolidine, (2) substituted with alkyl !, may! /, The compound according to any one of 6 to 10 above, which is substituted with morpholine or (3) alkyl !, may be! /, Piperidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the compound according to any one of 1 to 15 above or a pharmaceutically acceptable salt force thereof.
  • a CCR4 or TARCZCCL17 and Z or MDCZCCL2 2 function-regulating agent containing the compound according to any one of 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or by administering it to a patient
  • the function adjusting method adjusting the rate at which a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • a prophylactic or therapeutic agent for allergic diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases or cancer diseases comprising the compound according to any one of 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or the agent Of treating the disease by administering to a patient
  • a preventive or therapeutic agent for asthma or dermatitis comprising the compound according to any one of 1 to 15 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or the administration of the disease to a patient Method of treatment.
  • aromatic carbocycle examples include 6 to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocycle, and specific examples thereof include benzene, naphthalene, and phenanthrene. And anthracene.
  • heterocycle includes, for example, a 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic unsaturated group containing 1 to 4 heteroatoms selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Heterocycles and heterocycles in which all or part of them are saturated. Specific examples of the unsaturated heterocyclic ring and a heterocyclic ring saturated in whole or in part include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan.
  • the "alicyclic heterocycle” includes, for example, a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • piperidine, piperazine, morpholine, thiamorpholine, homopiperidine, tetrahydrooxazine and the like can be mentioned.
  • alkylene examples include linear or branched C1-C10 alkylene, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. .
  • alkyl examples include linear or branched C1-C6 alkyl, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl. Etc.
  • Alkoxy includes, for example, linear or branched C1-C6 alkoxy, and specifically includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy , Pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl includes, for example, linear or branched C1-C6 alkyl substituted with 1-6 halogens, and specifically includes fluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl, and the like. 2, 2, 2—trifluoroethyl and the like.
  • alkoxycarbol examples include linear or branched C2-C7 alcohols. Specific examples include methoxy carbo yl, ethoxy carbo yl, propoxy carbonyl, isopropoxy carbonyl, butoxy carbonyl, isobutoxy carbonyl, tert butoxy carbonyl and the like.
  • alkanoyl examples include linear or branched C1-C6 alkanol, and specifically include formyl, acetyl, propiol, butyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • Alkyl includes, for example, a linear or branched C1-C6 alkyl substituted with an aromatic carbocyclic ring (preferably benzene), and specifically includes benzyl, 2-phenylethyl, Examples include 1-phenylethyl and 3-vinylpropyl.
  • cycloalkyl examples include C3-C6 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Alkylsulfol includes, for example, linear or branched C1-C6 alkylsulfol, and specifically includes methylsulfol, ethylsulfol, propylsulfonyl, isopropylsulfol and the like. -L, butylsulfol and the like.
  • alkylenedioxy examples include linear or branched C1-C4 alkylenedioxy, and specific examples include methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, propylenedioxy, and the like.
  • Carbocyclic group for example, a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic group, and all or a part thereof are saturated, Carbocyclic ring.
  • carbocycles include, for example, phenol, naphthyl, phenanthryl, anthrenole, cyclopropinole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenole, cycloheptenyl, Examples include cyclooctenyl, cyclopentagenyl, cyclohexagenyl, cycloheptagenyl, cyclooctagel, indul, indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl and the like.
  • the "heterocyclic group” includes, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, a 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms. Saturated heterocycle And a heterocyclic group in which all or part of the formula group is saturated.
  • the unsaturated heterocyclic group and the heterocyclic group saturated in whole or in part include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazi- , Zazepi-l, diazepi-l, furyl, pyranyl, oxepinyl, chenyl, thiapyranyl, chepinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furazanyl, oxadiazolyl, oxazinyl, oxadiazinyl, oxazepinyl, oxazizebuyl, asiazolyl Thiazinyl, thiadiazinyl, thiazepinyl, thiadiazepinyl, indolyl, isoin
  • Examples of the "aromatic heterocyclic group” include, for example, a 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic compound containing 1 to 4 heteroatoms, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atomic force are also selected.
  • Specific examples include cyclic unsaturated heterocyclic groups such as pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazol, pyrimidinyl, pyridazyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl.
  • the "alicyclic heterocyclic group” includes, for example, a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • Specific examples include piperidyl, piperazyl, morpholinyl, thiamorpholini, and the like. , Homopiperidyl, tetrahydrooxazinyl and the like.
  • substituents of “substituted, may be aromatic carbocycle” and “substituted, may! / ⁇ heterocycle” in ring B include, for example, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy , Carboxy-containing carboxy, alkoxycarbonyl, nitro and the like, and may have 1 to 3 of these substituents.
  • Preferred substituents include halogen, alkyl, and alkyl, with halogen being particularly preferred! /.
  • alkylene substituted with oxo examples include carbol, 1-oxoethylene, 2-oxoethylene, 1-oxotrimethylene and the like.
  • R 1 and R la examples include, for example, alkyl, aralkyl and the like, and have one or two of these same or different substituents. May be.
  • substituent of “optionally substituted amino” in R 1 and R la include, for example, alkyl, optionally substituted alkanoyl, alkylsulfol, optionally substituted alkoxycarbole, Examples thereof include cycloalkyl carbo yl and hydroxyl group, and these may have one or two substituents which are the same or different.
  • substituent of the alkoxy carbonyl, which may be substituted or alkanoyl include alkoxy and hydroxyl group.
  • Examples of the substituent of "optionally substituted ureido" in R 1 and R la include alkyl and the like, and may have 1 or 2 of the same or different substituents. . Two substituents may be joined together to form a 5- to 7-membered alicyclic heterocycle with an adjacent nitrogen atom.
  • substituents of “substituted or phenyl” in R lb and “optionally substituted benzoyl” in R lc include, for example, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl group, respectively. And may have 1 to 3 of these same or different substituents.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted carbocyclic group” in R 3 include, for example, an alicyclic heterocyclic group which may be substituted with oxo, an optionally substituted alkyl, cyan, and substituted. Ami-containing or alkylenedioxy, which may be added. here, Examples of the substituent of the alkyl which may be substituted include cyan. Examples of the optionally substituted amino group include alkylsulfol.
  • substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” in R 3 include, for example, oxo, carboxy, alkoxycarbol, alkyl, and mono- or di-substituted heterocycle Formula groups, alkyls optionally substituted with phenols, rubamoyls optionally substituted mono- or di-alkyls, alkylsulfols, alkanols, phenols optionally substituted with alkoxy, Halogen, cyan, etc.
  • substituents of “optionally substituted amino” in R 3 include, for example, alkyl, alkanol, alkoxycarbonyl, and substituted, phenyl, etc., which are the same or You may have 1 or 2 different substituents.
  • substituents of the optionally substituted phenyl include halogen, alkyl, alkoxy, and hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 examples include cycloalkyl and the like.
  • Preferable examples of the group represented by the following include the following groups.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, and queen. And organic acid salts such as acid salts, methanesulfonates, benzenesulfonates, tosylates, and maleates.
  • a salt with a base for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium salt, an organic base salt such as triethylamine salt, And amino acid salts such as lysine salts).
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes deviations from solvates such as inner salts and hydrates thereof.
  • the compound (I) of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon, but the compound (I) of the present invention includes any of these isomers and mixtures thereof. Further, when the compound (I) of the present invention has a double bond or a cycloalkanedyl, a cis isomer or a trans isomer exists, and the compound (I) of the present invention is based on an unsaturated bond such as a carbole. Although tautomeric isomers may exist, the compound (I) of the present invention includes any of these isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention includes N-oxide.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by the following method.
  • Compound method P 1 is a N (1) is prepared by the following method.
  • Compound (2) in compound (3) and solvent THF, dioxane, jetyl ether, DMF, DMSO, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.
  • base triethylamine, diisopropylethylamine, Compound (1 A) is obtained by reacting at 0 to 150 ° C for 1 to 24 hours in the presence of pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. .
  • Ring A is a group (A) to (F) or (I) to (K), is —N (R 7 ) — or —O—, and Y is —C (R 1C) ) ( Compound (1) wherein R 11 ) is 1 and P 1 is N is prepared by the following method.
  • ring A 1 represents a group (A) to (F) or (I) to (K), X 1 represents —N (R 7 ) — or —O—, and the other symbols are as defined above. Synonymous.
  • Ring A is a group (G), X gar N (R 7) - or -O-, and compounds of P 1 is a N (1) is prepared by the following method .
  • Compound (9) is treated with a base (n-butyllithium, LDA, etc.) in a solvent (THF, jetyl ether, dioxane, etc.) at -78 ° C under ice cooling, and then at the same temperature for 1-12 hours.
  • Compound (10) is obtained by reacting with carbon dioxide.
  • the reaction of compound (11) with R 4 NH can be carried out in the same manner as in Method 2.
  • the compound (11) acid halide is prepared by treating with a halogenating agent (such as a salt salt) by a conventional method.
  • Compound (13) is obtained by reacting compound (12) with ammonia in a solvent (THF, jetyl ether, dioxane, etc.) from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 1 hour to 10 days.
  • a solvent THF, jetyl ether, dioxane, etc.
  • Compound (13) is trialkyl orthoformate (trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, tripropyl orthoformate, tributyl orthoformate, etc.) and acid (acetic acid, acetic anhydride, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) in the presence of room temperature to 150 ° C
  • the compound (14) is obtained by reacting for 1 to 12 hours.
  • compound (14) is compounded in a solvent (DMF, DMSO, chloroform, methylene chloride, THF, etc.) in the presence of a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.).
  • a base triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.
  • Compound (1-D) is obtained by reacting (3) at 0-100 ° C for 1 hour to 2 days.
  • the compound (14) in which p is 0 is treated with an oxidizing agent (eg, metabenzoic perbenzoic acid, hydrogen peroxide) in a conventional manner, and a compound in which p is 1 or 2 ( After 14), it can be used in this reaction.
  • an oxidizing agent eg, metabenzoic perbenzoic acid, hydrogen peroxide
  • Ring A is a group (H)
  • X is —N (R 7 ) —or —O—
  • Y is —C (R 1C> ) (R n ) —
  • P 1 is N
  • Compound (1) is prepared by the following method.
  • Compound (16) is obtained by reacting compound (15) with DMF and phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide at room temperature for 1 to 12 hours at the reflux temperature of the solvent.
  • reaction of compound (16) and compound (7) can be carried out in the same manner as in Method 1.
  • Method 6 Compound (6) wherein ring A is group (I) or CO is prepared by the following method.
  • V represents CH or N
  • R A represents alkyl
  • Compound (21) in a malonic acid dialkyl ester and a solvent methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • a base sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, etc.
  • Compound (6-A) is obtained by reacting Compound (22) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
  • Compound (24-a) or compound (24-b) is obtained by reacting compound (23-a) or compound (23-b) with urea at 100 to 250 ° C. for 1 to 12 hours.
  • Compound (6-B) or Compound (6-C) is obtained by reacting Compound (24-a) or Compound (24-b) in the same manner as the halogenation reaction in Method 3.
  • Method 8 Compound (6) wherein ring A is group (F) is prepared by the following method.
  • Compound (26) was prepared according to the method described in Tetrahedron, 58, (2002) 3155-3158 or WO95Z32205. Is done. (1) Compound (25), in which G is cyan, is dissolved in carbon dioxide and a solvent (DMF, DMSO, THF, etc.) in the presence of an excess amount of base (DBU, DBN, etc.) from room temperature to 100 ° C. The force of reacting with C for 1 to 48 hours, or (2) Compound (25) in which G is carboxy is reacted with urea at 100 to 250 ° C. for 1 to 12 hours to obtain Compound (26). Compound (6D) is obtained by reacting Compound (26) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
  • Compound (29) in a solvent hydrous methanol, hydrous ethanol, water, etc.
  • acid acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • alkali sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Compound (6-E) is obtained by reacting Compound (30) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
  • Method 10 Compound (1) wherein ring A is group (E) and w is 1 or 2 is prepared by the following method.
  • reaction of compound (31) and compound (7) can be carried out in the same manner as in Method 1.
  • Compound (32) is treated with a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) in a solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1-24 hours.
  • a base sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • a solvent methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • Compound (35) is obtained by treating compound (33) with carbodiimidazole in a solvent (THF, dioxane, etc.) and then reacting with compound (34). This reaction can be carried out at a room temperature force of 100 ° C for 1 to 12 hours.
  • Compound (36) is obtained by reacting compound (35) with compound (21) in a solvent (such as acetic acid) or without solvent at 50 to 150 ° C. for 1 to 48 hours.
  • a solvent such as acetic acid
  • Compound (31) is obtained by reacting compound (36) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
  • Ring A is the group (A), X is —N (R 7 ) —or —O—, Y is —C (R 1C) ) (R 11 ) —, and m is 1.
  • Compound (1) wherein R 1 is an alkoxy carbo hydrate is prepared by the following method.
  • Compound (17) is compounded with Compound (37) and solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) in the presence of a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) at 0-100 ° C for 1-12
  • Compound (38) is obtained by reacting for a period of time.
  • Compound (1-I) is obtained by reacting compound (38) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
  • Method 14 Compound (25), in which G is cyan and R la is alkoxycarbo ol, is prepared by the following method.
  • Compound (40) is obtained by reacting compound (39) with acrylonitrile in a solvent (benzene, toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, etc.) at room temperature for 1 to 24 hours at the reflux temperature of the solvent.
  • Compound (25-a) is obtained by reacting compound (40) with a boron trifluoride ⁇ jetyl ether complex, preferably at reflux temperature for 1 to 12 hours.
  • Method 15 Compound (3) wherein P 1 and P 2 are N and Z is —CO— is prepared by the following method.
  • J represents an amino protecting group such as benzyloxycarbon and Boc
  • L 2 represents a leaving group such as halogen and alkoxy, and other symbols are as defined above.
  • Compound (3-a) is obtained by subjecting compound (43) to deprotection by catalytic reduction using noradium-carbon or an acid (trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.) by a conventional method.
  • Ring A is a group (L), P 1 is N, X is —N (R 7 ) —or —O—, and Y is —C (R 1C> ) (R 11 ) —
  • Compound (1) is prepared by the following method.
  • Ring A is a group (N), P 1 is N, X is —N (R 7 ) —or —O , and Y is —C (R 1C> ) (R 11 ) —
  • a certain compound (1) is prepared by the following method.
  • Compound (1-K) is obtained by reacting compound (46) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
  • Ring A is a group (O), P 1 is N, X is —N (R 7 ) —or —O—, and Y is —C (R 1C> ) (R 11 ) —
  • Compound (1) is prepared by the following method.
  • Compound (47) is obtained by reacting compound (11) with hydrazine in a solvent (DMF, DMSO, methanol, ethanol, etc.) at 0 to 50 ° C. for 1 to 24 hours.
  • a solvent DMF, DMSO, methanol, ethanol, etc.
  • Compound (1 L) is obtained by reacting compound (49) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
  • Ring A is a group (M), P 1 is N, X is —N (R 7 ) or —O, and Y is —C (R 1C> ) (R 11 ) —
  • Compound (1) is prepared by the following method.
  • Compound (50) is obtained by heating compound (49) in a solvent (DMF, DMSO, THF, dioxane, etc.).
  • a solvent DMF, DMSO, THF, dioxane, etc.
  • Compound (1-M) is obtained by reacting compound (50) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
  • Method 20 Compound (1) wherein ring A is a group (P), (Q) and (R) can be prepared according to the method described in WO01Z83460 and 1195378 and the above method.
  • Method 21 Compound (6) wherein ring A1 is group (C) and Lv is halogen is prepared by the following method.
  • R b represents hydrogen or alkyl, or represents halogen, and other symbols are as defined above.
  • Compound (51) is treated with aqueous ammonia by a conventional method to give compound (52), and then compound (52) is converted into a solvent (for example, water, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, THF, dioxane, acetic acid).
  • a solvent for example, water, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, THF, dioxane, acetic acid.
  • (53) is obtained by reduction in ethyl, acetic acid, xylene, DMF, DMSO or a mixture thereof.
  • a power metal iron, zinc, tin, etc.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, or a transition metal (palladium-carbon, It can also be carried out by catalytic reduction using platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.).
  • the hydrogen source may be formic acid, ammonium formate, 1,4-cyclohexane, and the like. This reaction usually proceeds at -20 to 150 ° C, usually 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (54) is obtained by reacting compound (53) with urea at 100 to 250 ° C. for 1 to 12 hours.
  • Compound (54) can be used in a solvent (benzene, toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, acetonitrile, DMF, etc.) or in the absence of a solvent. In the presence of pyridine, diisopropylethylamine, etc.) by reacting with a halogenating agent (phosphorous oxychloride, phosphorous oxybromide, etc.) for 1 to 12 hours at the reflux temperature of the solvent. ) Is obtained.
  • Method 22 Compound (6) wherein ring A 1 is group (D) and Lv is halogen is prepared by the following method.
  • 3-oxopropionitrile derivative produced by treating compound (55) with a strong base (sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, etc.) in a solvent (methanol, ethanol, etc.) and compound (56) is reacted in the presence of a weak base (such as sodium acetate, potassium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate) to give compound (57).
  • a strong base sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, etc.
  • a solvent methanol, ethanol, etc.
  • a weak base such as sodium acetate, potassium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate
  • Compound (58) is obtained by reacting compound (57) with cyanate (sodium cyanate, potassium cyanate, etc.) in a solvent (methanol, ethanol, acetic acid, water or a mixture thereof, etc.). This reaction suitably proceeds at 0 to 100 ° C., preferably at room temperature, for 1 to 12 hours.
  • cyanate sodium cyanate, potassium cyanate, etc.
  • a solvent methanol, ethanol, acetic acid, water or a mixture thereof, etc.
  • protecting groups for amino include tert butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl. 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl and the like.
  • carboxy protecting group include alkyl such as methyl and ethyl, benzil and the like.
  • the functional group can be converted or modified according to a conventional method. Specifically, the following methods are mentioned.
  • the amino can be converted to the corresponding amide by reacting carboxy with amide in the presence of a condensation agent.
  • the ester can be converted to the corresponding carboxy by hydrolysis with alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.).
  • alkali sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • acid hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • Corresponding-can be converted to tolyl.
  • Amino can be converted to the corresponding mono- or dialkyl-substituted amino or phenyl-substituted amino by reacting with an alkyl or phenyl halide.
  • amino can be converted to the corresponding mono- or dialkyl-substituted amino by subjecting it to a reductive amination reaction.
  • Amino can be converted to the corresponding alkyl sulfo-amino or phenol sulfo-lumino by reacting with an alkyl sulfo-halide or phenol sulfo-halide.
  • Amino can be converted to alkyl ureido by reacting with alkyl isocyanate.
  • Reduction of aromatic nitro by conventional methods [for example, metal reducing reagents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, metals (iron, zinc, tin, tin chloride ( ⁇ ), titanium, etc. ), Or by a catalytic reduction using a transition metal (palladium carbon, platinum, Raney nickel, etc.) can be converted to an aromatic amine.
  • metal reducing reagents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, metals (iron, zinc, tin, tin chloride ( ⁇ ), titanium, etc.
  • a catalytic reduction using a transition metal palladium carbon, platinum, Raney nickel, etc.
  • ammonium formate, hydrazine, or the like is used as a hydrogen source.
  • the compound of the present invention and each intermediate produced can be purified by usual methods such as column chromatography, recrystallization and the like.
  • the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic solvents such as toluene, ketone solvents such as acetone, hexane and the like. Hydrocarbon solvent, water, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the compounds of the present invention are pharmaceutically acceptable according to conventional methods. It can be made into a salt and then recrystallization or the like can be performed.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a function-regulating action of CCR4 or TARCZCCL17 and Z or MDCZCCL22, allergic disease, inflammatory disease, autoimmune disease or cancer disease [for example, Asthma (such as bronchial asthma), allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, hay fever, dermatitis (such as atopic dermatitis, contact dermatitis), psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, insulin dependent Type diabetes mellitus (IDDM), rejection during organ transplantation, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), interstitial cystitis, glomerulonephritis, sepsis, pain, adult T-cell leukemia (ATL) ), Malignant tumor, pulmonary fibrosis, eosinophilic pneumonia, pulmonary eos
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polybulurpyrrolidone), excipients (lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit, Glycine), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica), disintegrants (potato starch) and wetting agents (sodium lauryl sulfate).
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be used as an appropriate pharmaceutical preparation.
  • suitable pharmaceutical preparations for oral administration include, for example, solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, or solution preparations, suspension preparations and emulsion preparations.
  • Appropriate pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, injectable distilled water for injection, physiological saline or aqueous dextrose solutions, or infusion preparations or inhalants.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition. Usually, about 0.001 to 100 mgZkg per day, preferably about 0.01 ⁇ 30 mgZkg, particularly about 0.05 ⁇ : about LOmgZkg is preferable.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, ethanol, and jetyl ether and then dried to obtain 22.Hg of 4H-virazolo [1,5-a] pyrimidine-5,7-dione colorless powder. .
  • Jetyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain 2,4-dichloro-N— (2-chloroquinone quinazoline-4-yl) -benzenesulfonamide as a colorless powder 164 mg. .

Abstract

式 （式中、環Ａは複素環を、環Ｂは炭素環又は複素環等を、Ｐ１、Ｐ２はＣＨ又はＮを、ｑ、ｒは０～２を、Ｘは－ＮＨ－、－Ｏ－又は－ＣＨ２－等を、Ｙは－ＣＨ２－、－ＣＯ－又は－ＳＯ２－等を、Ｚは－ＣＯ－又は－ＳＯ２－等を、Ｒ３は炭素環式基、複素環式基、水酸基、アルコキシ又はアミノを示す。） で表される化合物またはその製薬上許容しうる塩は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等の疾患の予防・治療に有用なＣＣＲ４機能調節剤として有用である。

Description

明 細 書
脂環式複素環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患 および自己免疫疾患の予防または治療に有用な CCR4あるいは TARCおよび Zま たは MDCの機能調節作用を有する化合物に関する。
背景技術
[0002] 気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患は、炎症細胞の浸潤およ び活性化を伴う慢性の炎症性疾患である (非特許文献 1、非特許文献 2)。気管支喘 息は、気道の炎症と気道過敏性亢進を伴う可逆的な気道閉塞を呈する疾患であり、 症状として喘鳴、息切れ、咳などを認める。組織学的には、気道局所への好酸球、リ ンパ球および肥満細胞の浸潤、粘膜下の浮腫、好酸球由来の組織障害性顆粒蛋白 の沈着、気道上皮損傷など、慢性炎症の所見が観察される。また、アトピー性皮膚炎 は、強い搔痒を有し、増悪と寛解を繰り返す湿疹を主病変とする皮膚の慢性炎症性 疾患である。その病態は皮膚の乾燥を主体とした角層バリア機能の破壊と、免疫細 胞のサイト力イン産生異常の両方が関与しているとされる。したがって、これらの慢性 炎症を抑制することはアレルギー性疾患の治療における一つのアプローチと考えら れている。
[0003] 近年、このアレルギー性炎症の発症過程にヘルパー T (Th)細胞および Th細胞が 産生するサイト力インが重要な役割を担っていることが明らかにされてきた (非特許文 献 1、非特許文献 3)。 Th細胞は、そのサイト力イン産生パターンの違いにより、インタ 一フエロン γ (IFN— γ )やインターロイキン 2 (IL— 2)を産生する Thl細胞とインター ロイキン 4 (IL - 4)、インターロイキン 5 (IL - 5)を産生する Th2細胞と!/、う 2つの亜集 団に分類されている（非特許文献 4)。 IFN- yおよび IL— 2は、マクロファージゃナ チュラルキラー (NK)細胞を活性化することで感染防御などの細胞性免疫を調節す る。一方、 IL— 4および IL— 5は、それぞれィムノグロブリン (Ig) E産生および好酸球 の活性ィ匕に関与していることから、アレルギー性炎症の病態においては Th2細胞が 大きな役割を担っていると考えられている (非特許文献 1、非特許文献 5、非特許文 献 6、非特許文献 7)。
[0004] ケモカインは内因性の白血球走化性因子に分類され、白血球の組織集積に重要 な役割を果たしている。ケモカインの多くは炎症性刺激などによって炎症局所にて誘 導され、白血球に作用して遊走反応を惹起する。現在までに 40余りのケモカインが 同定され、その構造的な特徴により CXC、 CC、 C、 CX3Cサブファミリーに分類され る。一方、ケモカイン受容体は Gタンパク質が共役している 7回膜貫通型受容体であ り、 CXCケモカイン受容体、 CCケモカイン受容体、 CX3Cケモカイン受容体、 Cケモ 力イン受容体から構成されて 、る。ケモカイン受容体の多くは複数のケモカインが結 合し、また多くのケモカインが複数のケモカイン受容体に結合することが知られて 、る
[0005] CCケモカイン受容体 4 (CCR4)遺伝子は、 1995年にヒト好塩基球様細胞株 KU —812からクローユングされた (非特許文献 8)。その後、 T細胞を特異的に遊走させ る CCケモカインとして TARC (Thymus and activation-regulated chemokine) /CCL 17が、次いで単球、榭状細胞および NK細胞に対して遊走活性を示す CCケモカイ ンとして MDC (Macrophage- derived chemokine) ZCCL22がそれぞれクロー-ング され (非特許文献 9、非特許文献 10)、これらのケモカインカCCR4のリガンドであるこ とが判明した (非特許文献 11、非特許文献 12)。 CCR4は、胸腺および末梢血リンパ 球において強く発現しており（非特許文献 8)、さらにリンパ球の中では Th細胞に比 較的限局して発現が認められる（非特許文献 11)。 CCR4が Th2細胞に選択的に発 現しており、 TARCZCCL17または MDCZCCL22の刺激により Th2細胞の遊走 が誘導されることが明らかになるにつれ (非特許文献 11〜15)、アレルギー性疾患の 発症過程における CCR4の役割が注目されるようになった。
CL22との関係については、（1) CCR4の mRNAを発現した T細胞が慢性気管支喘 息患者の気管支粘膜に検出され、その数は抗原曝露後に増加すること (非特許文献 16)、 （2)アトピー性皮膚炎患者の末梢血 T細胞では、 CCR4mRNAの発現亢進が 認められ、その程度と血中好酸球数、血清中 IgE量または皮膚炎の重症度の間には 相関関係が認められること (非特許文献 17、非特許文献 18)、（3)アトピー性皮膚炎 患者では、健常人に比べて血清中の TARCZCCL17および MDCZCCL22濃度 上昇が観察されること (非特許文献 19、非特許文献 20) (4)実験的喘息モデルにお Vヽては、抗 TARC抗体または抗 MDC抗体を処置することにより気道反応性亢進や 気道あるいは肺間質への炎症細胞浸潤が抑制されること (非特許文献 21、非特許文 献 22)等が報告されている。
また、 CCR4および Zまたはそのリガンドとアレルギー性疾患、炎症性疾患および 自己免疫疾患などとの関係を示すものとして、以下の報告がある。
•皮膚炎 (アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）：非特許文献 23〜25
•喘息:非特許文献 16、 26
•鼻炎:非特許文献 27
'結膜炎:非特許文献 28
•乾癬:非特許文献 29
•関節リウマチ:非特許文献 30
•全身性エリテマトーデス：非特許文献 31〜33
'インスリン依存型糖尿病 (IDDM)：非特許文献 34
•臓器移植時の拒絶反応：非特許文献 35
•炎症性腺疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病）：非特許文献 36
，糸球体腎炎:非特許文献 37
•敗血症:非特許文献 38
•疼痛:非特許文献 39
•成人 T細胞白血病 ( ATL)：非特許文献 40
'肺線維症:非特許文献 41、 42
•好酸球性肺炎：非特許文献 43
•肺好酸球性肉芽種：非特許文献 44
•皮膚 T細胞リンパ腫:非特許文献 20、 45
•強直性脊椎炎：非特許文献 46
•冠動脈疾患:非特許文献 47 •類天疱瘡:非特許文献 48
•ホジキン病：非特許文献 49
CCL22の異常発現がアレルギー性疾患をはじめとする種々の病態の発症に大きく 関与していることを示唆するとともに、 CCR4およびそのリガンドの機能を制御するこ とにより、これらの病態を治癒または改善しうる可能性を示唆している。
現在臨床で使用されている気管支喘息の治療薬としては、 j8 2刺激薬、キサンチン 、ステロイド剤、抗アレルギー薬 (特にロイコトリェン拮抗薬)などがある。このうち、吸 入ステロイド剤が喘息治療の第一選択薬として位置付けられ、現在治療に幅広く使 用されている。し力しながら、ステロイド剤は長期投与による副作用の問題が懸念され 続けており、高 、服薬遵守が維持できて 、な 、のが現状である。
[0009] また、アトピー性皮膚炎の治療には、炎症を抑制する目的でステロイド剤以外に免 疫抑制作用をもつタクロリムスが外用剤として使用されている。ステロイド外用剤は皮 膚科疾患においても多毛や皮膚萎縮など副作用の問題がある。一方、タクロリムス外 用剤は、ステロイド剤のような副作用は認められていないが、皮膚刺激感の発現や皮 膚癌発症との関連性が指摘されている。
[0010] したがって、ステロイド剤と同等の強い治療効果を有し、新規作用機序に基づく副 作用の少ないアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治 療薬の開発が切望されている。また、 CCR4拮抗作用または CCR4機能調節作用を 有する化合物は、ステロイドや免疫抑制薬と異なり、 Th2細胞の炎症局所への浸潤 および活性ィ匕を選択的に抑制することから、副作用が少なくかつ経口投与可能な薬 剤になる可能性が期待できる。
[0011] CCR4拮抗作用または CCR4機能調節作用を有する化合物として、 5—シァノピリ ミジン誘導体 (特許文献 1)、二環性ピリミジン誘導体 (特許文献 2)、 5—ァリールピリミ ジン誘導体 (特許文献 3)、二環性化合物 (特許文献 4)、三環性化合物 (特許文献 5 、 6)、縮合二環性ピリミジン誘導体 (特許文献 7)、置換ピリミジン誘導体 (特許文献 8 )、スルホンアミドィ匕合物（特許文献 9〜 15)などが知られて 、る。
非特許文献 1 : Immunol. Today, 13, 501 (1992) 非特許文献 2 : Allergy Clin. Immunol, 94, 1310 (1994)
非特許文献 3 : Am. Rev. Respir. Dis.， 147, 540 (1993)
非特許文献 4:J. Immunol., 1986, 136, 2348-57
非特許文献 5 : Immunol. Today, 12, 256 (1991)
非特許文献 6 : N. Eng. J. Med., 326, 298 (1992)
非特許文献 7 : Trends. Pharmacol. Sci.， 15, 324 (1994)
非特許文献 8 : J. Biol. Chem" 270, 19495 (1995)
非特許文献 9 : J. Biol. Chem., 271, 21514 (1996)
非特許文献 10 : J. Exp. Med., 185, 1595 (1997)
非特許文献 11 :J. Biol. Chem., 272, 15036 (1997)
非特許文献 12 : J. Biol. Chem., 273, 1764 (1998)
非特許文献 13 : J. Exp. Med., 187, 129 (1998)
非特許文献 14:J. Exp. Med., 187, 875 (1998)
非特許文献 15 : Int. Immunol, 11， 81 (1999)
非特許文献 16 : J. Clin. Invest., 107， 1357 (2001)
非特許文献 17 : J. Allergy Clin. Immunol, 107, 353 (2001)
非特許文献 18 :J. Invest. Dermatol., 117, 188 (2001)
非特許文献 19 : J. Allergy Clin. Immunol., 107, 535 (2001)
非特許文献 20 : Eur. J. Immunol, 30， 204 (2000)
非特許文献 21 : J. Immunol, 163, 403 (1999)
非特許文献 22 : J. Immunol, 166, 2055 (2001)
非特許文献 23 :The Journal of Clinical Investigation, 107, 535, 2001 非特許文献 24: Journal of Investigative Dermatology, 115, 640, 2000 非特許文献 25 Journal of Investigative Dermatology, 186, 1052, 2002 非特許文献 26 : Allergy, 57, 2, 173, 2002
非特許文献 27 : European Journal of Immunology, 32, 7 , 1933, 2002 非特許文献 28 : Br J Ophthalmol, 86， 10, 1175, 2002
非特許文献 29 laboratory Investigation, 81, 335, 2001 非特許文献 30 : Arthritis & Rheumatism, 44, 2750, 2001
非特許文献 31 Journal of Investigative Dermatology, 124, 1241, 2005
非特許文献 32 : Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
非特許文献 33 : Arthritis & Rheumatism, 46, 735, 2002
非特許文献 34 : The Journal of Clinical Investigation, 110, 1675, 2002
非特許文献 35 : European Journal of Immunology, 35， 128, 2005
非特許文献 36 : Clinical & Experimental Immunology, 132， 332， 2003
非特許文献 37 : American Journal of Pathology, 162, 1061, 2003
非特許文献 38 : The Journal of Experimental Medicine, 191, 1755, 2000
非特許文献 39 : The Journal of Neuroscience, 21, 5027, 2001
非特許文献 40 : Cancer Res. 2005 Mar 15;11(6):2427- 35
非特言午文献 41： American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 17 3, pp.310- 317 (2006)
非特許文献 42 : The Journal of Immunology, 173, 4692, 2004
非特許文献 43 : Clinical Immunology, 116, 83, 2005
非特許文献 44 American Journal of Pathology, 165, 1211, 2004
非特許文献 45 : British Journal of Dermatology, 152, 746, 2005
非特許文献 46 : Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
非特許文献 47 Journal of the American College of Cardiology, 41, 1460, 2003 非特許文献 48 : British Journal of Dermatology, 148, 203, 2003
非特許文献 49 international Journal of Cancer, 98, 567, 2002
特許文献 1： WO03/082855
特許文献 2 :WO03Zl04230
特許文献 3： WO2004Z074260
特許文献 4:WO2004Z020584
j¾5： WO2004/007472
¾6 :WO2005/023771
特許文献 7： WO2005/082865 3
特許文献 10： WO 2004Z 10, 2
特許文献 11 :WO2004Zl08717
特許文献 12 :WO2004Zl0,0
特許文献 13： WO03Z059893
特許文献 14:WO03/051870
特許文献 15： WO02Z30358
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は、副作用が少ない優れた CCR4あるいは TARCZCCL17および Zまた は MDCZCCL22の機能調節作用を有し、アレルギー性疾患、炎症性疾患および 自己免疫疾患などの予防または治療に有用な化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0013] 前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化 合物が優れた CCR4あるいは TARCZCCL17および Zまたは MDCZCCL22の 機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
[0014] 1.式（1)
[化 1]
Figure imgf000008_0001
(式中、環 Aは下式から選ばれる基を示す。
[化 2]
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(P) (Q) (R)
環 Bは置換されて ヽてもよ 、芳香族炭素環または置換されて ヽてもよ ヽ複素環を示 す。
P1および P2は、同一または異なって、それぞれ CHまたは Nを示す。ただし、 P1およ び P2は同時に CHではない。
q、 rはそれぞれ 0、 1または 2を示す。
mは 1または 2を示す。 nは 1〜3の整数を示す。
wは 0、 1または 2を示す。
Qは酸素原子、硫黄原子または—N(R6) を示す。
Xは N(R7) 、 一O または C(R8) (R9) を示す。
Yは一 C(R1C)) (R11)—、 一CO または一 SO—を示す。
2
Zはォキソで置換されていてもよいアルキレン、 CON(R12)—、 -SO N(R12)—、
2
-N(R12)—または— SO—を示す。ただし、 Zが— CON(R12)—、 -SO N(R12) —または一 N (R12)—の時、 P2は CHを示す。
R1は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアミ入ニトロまたは置換され て 、てもよ 、ウレイドを示す。
Rlaはカルボキシ、アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換 されていてもよいアミ入ニトロ、フエ-ルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。 Rlbはアルキルでモノまたはジ置換されて 、てもよ ヽァミノまたは置換されて 、てもよ いフエニルを示す。
Rleはカルボキシ、アルコキシカルボ-ル、シァ入アルキルでモノまたはジ置換され て！、てもよ 、力ルバモイルまたは置換されて 、てもよ 、ベンゾィルを示す。
Rldは水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまた は置換されて 、てもよ 、フエ-ルを示す。
R2は水素、アルキル、アルコキシカルボ-ル、カルボキシまたはォキソを示す。
R3は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、水酸基
、アルコキシまたは置換されて 、てもよ ヽァミノを示す。
R4は水素またはアルキルを示す。
R5は水素、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、アルカノィルを示す。
R6は水素、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、アルカノィルを示す。
R7は水素またはアルキルを示す。
R8および R9ならびに R1C)および R11は、同一または異なって、それぞれ水素またはァ ルキルを示す。
R12は水素またはアルキルを示す。 )
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2.環 Aが下式力 選ばれる基である前記 1に記載の化合物またはその製薬上許容 しうる塩。
[化 3]
Figure imgf000011_0001
(A) (B) (C) (D)
Figure imgf000011_0002
(G) (I) (J)
Figure imgf000011_0003
(P) (Q')
(式中、各記号は前記と同義である。 )
[0016] 3. Zがォキソで置換されたアルキレンである前記 1または 2に記載の化合物またはそ の製薬上許容しうる塩。
[0017] 4. R3が（1)ォキソまたはシァノで置換されていてもよいピロリジ -ル、（2)アルキル、 アルカノィルおよびォキソ力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、ピベリジ-ル、 （3) アルキル置換されて!、てもよ!/、ピぺラジュル、（4)アルキル置換されて!、てもよ!/ヽモ ルホリニル、（5)アルキル置換されていてもよいイミダゾリル、（6)ピリジル、（7)1〜2 個のォキソで置換されて 、てもよ 、チアモルホリニル、（8)テトラヒドロビラ-ルまたは (9) 1〜2個のォキソで置換されていてもよいテトラヒドロピリミジ -ルである前記 1〜3 のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
[0018] 5. Xがー NH であり、 Yがー CH CH(CH ) または C(CH ) 一であり、
2 3 3 2 環 Bがハロゲン、アルキルおよびハロアルキル力 選ばれる 1または 2個の基で置換 されたベンゼンである前記 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容 しうる塩。
また、本発明の化合物 (I)のうち、別の好ましい実施態様として、例えば、以下の化 合物があげられる。
6.式（1)
[化 4]
Figure imgf000012_0001
(F) (Q') (R')
環 Bはハロゲンおよびシァノ力もなる群力も選ばれる同一または異なる 1〜3個の基 で置換されて!ヽてもよ!ヽ芳香族炭素環を示す。
P1および P2は、同一または異なって、それぞれ CHまたは Nを示す。ただし、 P1およ び P2は同時に CHではない。
q、 rはそれぞれ 0、 1または 2を示す。
mは 1または 2を示す。 nは 1〜3の整数を示す。
wは 0、 1または 2を示す。
Qは酸素原子、硫黄原子または—N (R6) を示す。
X— Yは— NHCH—または— NHCH (CH )—を示す。
2 3
Zはォキソで置換されていてもよいアルキレン、 CON (R12)—、 -SO N (R12)—、
2
N (R12) または SO を示す。ただし、 Zがー CON (R12) 、 一 SO N (R12)
2 2
—または一 N (R12)—の時、 P2は CHを示す。
R1は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアミ入ニトロまたは置換され て 、てもよ 、ウレイドを示す。
Rlaはカルボキシ、アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換 されていてもよいアミ入ニトロ、フエ-ルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。 R2は水素、アルキル、アルコキシカルボ-ル、カルボキシまたはォキソを示す。
R3は置換されて 、てもよ 、複素環式基または置換されて 、てもよ 、ァミノを示す。 R4は水素またはアルキルを示す。
R5は水素、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、アルカノィルを示す。
R6は水素、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、アルカノィルを示す。
R12は水素またはアルキルを示す。 )
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
7. R1が水素またはアルキルである前記 6に記載の化合物またはその製薬上許容しう る塩。
8. Rlaが置換されて!、てもよ!/、力ルバモイルまたは置換されて!、てもよ!/、ウレイドであ る前記 6または 7に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
9. R2が水素または力ルバモイルである前記 6〜8の!、ずれかに記載の化合物または その製薬上許容しうる塩。
10. R3がアルキル、ォキソおよびハロゲン力も選ばれる同一または異なる 1〜3個で 置換されて 、てもよ 、複素環式基、またはアルキルでモノまたはジ置換されて ヽても よ!、ァミノである前記 6〜9の 、ずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる 塩。
11. R3が（1)アルキル、ォキソおよびハロゲン力も選ばれる同一または異なる 1〜3 個で置換されて 、てもよ 、ピロリジン、 (2)アルキルで置換されて!、てもよ!/、モルホリ ンまたは（3)アルキルで置換されて!、てもよ!/、ピペリジンである前記 6〜 10の!、ずれ かに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
12. rが 1であり、 qが 0または 1である前記 6〜： L 1のいずれかに記載の化合物または その製薬上許容しうる塩。
13. Zが—（CH ) 一、 -CH CO—または— CO—である前記 6〜12のいずれかに
2 2 2
記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
14.環 Bがハロゲンおよびシァノ力もなる群力も選ばれる同一または異なる 1〜3個の 基で置換されて 、てもよ 、ベンゼンである前記 6〜 13の 、ずれかに記載の化合物ま たはその製薬上許容しうる塩。
15.環 Aが
[化 6]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
(式中、各記号は前記と同義である。 )
力も選ばれる基である前記 6〜 14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許 容しうる塩。
16.前記 1〜15のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩力もなる 医薬。
17.前記 1〜 15の 、ずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効 成分として含有する CCR4あるいは TARCZCCL17および Zまたは MDCZCCL2 2の機能調節剤、あるいはそれを患者に投与することによる該機能調節方法。
18.前記 1〜 15の 、ずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効 成分として含有するアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患もしくは癌疾患 の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法
19.前記 1〜 15の 、ずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効 成分として含有する喘息もしくは皮膚炎の予防または治療剤、あるいはそれを患者に 投与することによる該疾患の治療方法。
以下、本明細書における各記号で表される基につ!、て説明する。なお、本明細書 において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N, N ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMA：ジメチルァセタミド
DME : 1, 2—ジメトキシェタン
LDA：リチウムジイソプロピルアミド
DBU : 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]—7 ゥンデセン
DBN : 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ 5 ェン
Me :メチル
Et:ェチル
Pr:n—プロピル
iPr:イソプロピル
t—Bu:tert ブチノレ
Boc： tert ブトキシカノレボニノレ
Bn:ベンジノレ
Ph:フエ-ル
[0021] 「芳香族炭素環」としては、例えば、 6〜14員の単環式、二環式または三環式の不 飽和炭素環などがあげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フエナントレン、ァ ントラセンなどがあげられる。
[0022] 「複素環」としては、例えば、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば れる 1〜4個のへテロ原子を含有する 3〜 15員の単環式または二環式の不飽和複素 環、およびその全部または一部が飽和されている複素環などがあげられる。当該不 飽和複素環およびその全部または一部が飽和されている複素環の具体例としては、 例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ ラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チ ォフェン、チアピラン、チェピン、ォキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチ ァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジア ゼピン、インドーノレ、イソインドーノレ、ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、インダゾーノレ、 キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾー ル、ベンゾイミダゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、 ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジ ン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジ ヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピ ラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチアピラン 、テトラヒドロチアピラン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピ ペリジンなどがあげられる。
[0023] 「脂環式複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば れる 1または 2個のへテロ原子を含有する 5〜7員の単環式飽和複素環などがあげら れ、具体的には、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピぺリジン 、テトラヒドロォキサジンなどがあげられる。
「アルキレン」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C1〜C10アルキレンなどが あげられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、 ペンタメチレン、へキサメチレンなどがあげられる。
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C1〜C6アルキルなどがあげ られ、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 ter tーブチル、ペンチル、へキシルなどがあげられる。
[0024] 「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C1〜C6アルコキシなどが あげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどがあげられる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C1〜C6アルキルに 1〜 6個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルォロメチル、クロロメ チル、トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチルなどがあげられる。
[0025] 「アルコキシカルボ-ル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C2〜C7アルコ キシカルボ-ルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ- ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト キシカルボニル、 tert ブトキシカルボニルなどがあげられる。
「アルカノィル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C1〜C6アルカノィルなど があげられ、具体的には、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、ペンタノィル 、へキサノィルなどがあげられる。
「ァラルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C1〜C6アルキルに芳香族 炭素環 (好ましくはベンゼン）が置換したものがあげられ、具体的には、ベンジル、 2 フエ-ルェチル、 1 フエ-ルェチル、 3 フエ-ルプロピルなどがあげられる。
[0026] 「シクロアルキル」としては、例えば、 C3〜C6シクロアルキルなどがあげられ、具体 的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどがあげら れる。
「アルキルスルホ -ル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C1〜C6アルキル スルホ-ルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロ ピルスルホニル、イソプロピルスルホ -ル、ブチルスルホ -ルなどがあげられる。
「アルキレンジォキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状の C1〜C4アルキレ ンジォキシなどがあげられ、具体的には、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、トリメ チレンジォキシ、プロピレンジォキシなどがあげられる。
[0027] 「炭素環式基」としては、例えば、 3〜15員の単環式、二環式または三環式の不飽 和炭素環式基、およびその全部または一部が飽和されて 、る炭素環などがあげられ る。これら炭素環の具体例としては、例えば、フエ-ル、ナフチル、フエナントリル、ァ ンスリノレ、シクロプロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロヘプ チル、シクロォクチル、シクロペンテニル、シクロへキセニノレ、シクロへプテニル、シク 口ォクテニル、シクロペンタジェニル、シクロへキサジェニル、シクロヘプタジェニル、 シクロォクタジェ -ル、インデュル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチ ルなどがあげられる。
[0028] 「複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれ る 1〜4個のへテロ原子を含有する 3〜15員の単環式または二環式の不飽和複素環 式基、およびその全部または一部が飽和されて 、る複素環式基などがあげられる。 当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の 具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル 、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、ァゼピ -ル、ジァゼピ -ル、フリル 、ピラニル、ォキセピニル、チェニル、チアピラニル、チェピニル、ォキサゾリル、イソ キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ォキサジァゾリル、ォキサジニル 、ォキサジアジニル、ォキサゼピニル、ォキサジァゼビュル、チアジアゾリル、チアジ ニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、 ベンゾフラニル、ベンゾチォフエニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキ サリニル、キナゾリ-ル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、 ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ビラゾリニル、ビラゾリジニ ル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジュル、テトラヒドロピラジュル、 ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニ ル、ジヒドロジァゼピニル、テトラヒドロジァゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル 、ジヒドロピラニル、テトラヒドロビラニル、ジヒドロチェニル、テトラヒドロチェニル、ジヒ ドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、 チアモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。
[0029] 「芳香族複素環式基」としては、例えば、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力も選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する 3〜15員の単環式または二環式の 不飽和複素環式基などがあげられ、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、トリァゾリル 、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジュル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、フリル、 チェニル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ォ キサジァゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ ォフエ-ル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリ -ル、キナゾリニル、 ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどがあげられる。
[0030] 「脂環式複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含有する 5〜7員の単環式飽和複素環式基など があげられ、具体的には、ピペリジル、ピペラジ -ル、モルホリニル、チアモルホリニ ル、ホモピペリジル、テトラヒドロォキサジニルなどがあげられる。
環 Bにおける「置換されて 、てもよ 、芳香族炭素環」および「置換されて 、てもよ!/ヽ 複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、ァ ルコキシ、シァ入カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロなどがあげられ、これら 置換基を 1〜3個有していてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハ 口アルキルがあげられ、特にハロゲンが好まし!/、。
[0031] Zにおける「ォキソで置換されたアルキレン」としては、カルボ-ル、 1ーォキソェチレ ン、 2—ォキソエチレン、 1—ォキソトリメチレンなどがあげられる。
R1および Rlaにおける「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」の置換基としては、例 えば、アルキル、ァラルキルなどがあげられ、これら同一または異なる置換基を 1また は 2個有していてもよい。
R1および Rlaにおける「置換されていてもよいァミノ」の置換基としては、例えば、ァ ルキル、置換されていてもよいアルカノィル、アルキルスルホ -ル、置換されていても よいアルコキシカルボ-ル、シクロアルキルカルボ-ル、水酸基などがあげられ、これ ら同一または異なる置換基を 1または 2個有していてもよい。ここで、置換されていて もよ 、アルカノィルおよび置換されて 、てもよ 、アルコキシカルボ-ルの置換基として は、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
[0032] R1および Rlaにおける「置換されていてもよいウレイド」の置換基としては、例えば、 アルキルなどがあげられ、この同一または異なる置換基を 1または 2個有していてもよ い。また、 2個の置換基が一緒になつて、隣接する窒素原子とともに 5〜7員の脂環式 複素環を形成してもよい。
Rlbにおける「置換されて 、てもよ 、フエ-ル」および Rlcにおける「置換されて!ヽても よいべンゾィル」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキ シ、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を 1〜3個有していてもよ い。
R3における「置換されていてもよい炭素環式基」の置換基としては、例えば、ォキソ で置換されていてもよい脂環式複素環式基、置換されていてもよいアルキル、シァノ 、置換されていてもよいアミ入またはアルキレンジォキシなどがあげられる。ここで、 置換されていてもよいアルキルの置換基としては、例えば、シァノなどがあげられる。 置換されていてもよいァミノの置換基としては、例えば、アルキルスルホ-ルなどがあ げられる。
[0033] R3における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、ォキソ 、カルボキシ、アルコキシカルボ-ル、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい アミ入複素環式基、フエ-ルで置換されていてもよいアルキル、アルキルでモノまた はジ置換されていてもよい力ルバモイル、アルキルスルホ -ル、アルカノィル、アルコ キシで置換されていてもよいフエ-ル、ハロゲン、シァノなどがあげられる。
R3における「置換されていてもよいァミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、ァ ルカノィル、アルコキシカルボ-ルおよび置換されて 、てもよ 、フエ-ルなどがあげら れ、これら同一または異なる置換基を 1または 2個有していてもよい。ここで、置換され ていてもよいフエ-ルの置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、 水酸基などがあげられる。
R5および R6における「置換されて 、てもよ 、アルカノィル」の置換基としては、シクロ アルキルなどがあげられる。
[0034] 下式
[化 7]
Figure imgf000021_0001
により表される基の好まし 、具体例としては、以下の基があげられる。
[化 8] [6^] [esoo]
Figure imgf000022_0001
806CZC/900Zdf/X3d 17C6C90/.00Z OAV
Figure imgf000023_0001
[0036] [化 10]
Figure imgf000024_0001
[0037] [化 11]
Figure imgf000025_0001
[0038] 本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、 臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、メタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が 挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩 (例えばナトリ ゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリ ェチルァミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等)も挙げられる。
[0039] 本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等 の溶媒和物の 、ずれもが含まれる。
本発明化合物 (I)には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合 物 (I)は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発 明化合物 (I)に二重結合あるいはシクロアルカンジィルを有する場合は、シス体、トラ ンス体が存在し、本発明化合物 (I)にはカルボ-ルなどの不飽和結合に基づく互変 異性体が存在しうるが、本発明化合物 (I)は、それらいずれの異性体およびそれらの 混合物をも包含する。また、本発明化合物は、 N—オキサイドを包含する。
[0040] 本発明の化合物（1)は、以下の方法により製造することができる。
方法 P1が Nである化合物（1)は、以下の方法により調製される。
[化 12]
Figure imgf000026_0001
( 2 )
( 1-A )
(式中、 Lvはハロゲンまたは CH S (O) (式中、 pは 0、 1または 2を示す。）を示し、他
3 P
の記号は前記と同義である。 )
化合物（2)をィ匕合物（3)と溶媒 (THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、 DMF、 D MSO、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウムなど）の存在下、 0〜150°Cで 1〜24時間反応させることにより、化 合物（1 A)が得られる。
方法 2 : P2が Nであり、 Zがー CO—または SO—である化合物（1)は、以下の方
2
法により調製される。
[化 13]
R3_Z1— Hal
( 5-a )
Figure imgf000026_0002
(式中、 Z1は CO—または SO を示し、 Halはハロゲンを示し、他の記号は前
2
記と同義である。 )
(1)化合物 (4)を塩基 (炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、ピリジン など）の存在下、—20°C力も室温で 30分から 24時間、化合物（5— a)と反応させるこ とにより、化合物（1 B)が得られる。
(2)化合物 (4)を必要に応じて溶媒 (DMF、 THF、ジォキサンなど）中、縮合剤（1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド、カルボ-ルジイミダゾール、シアノリン酸ジェチルなど）の存在下、ィ匕 合物（5— b)と縮合させることにより、化合物（1 B)が得られる。本反応は通常 0°Cか ら 100°Cで、通常 30分から 24時間で進行する。なお、縮合剤を用いる反応は、必要 に応じて 1—ヒドロキシベンズトリァゾール、 N—ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下 で行うことちできる。
(3)化合物 (4)を混合酸無水物（クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチルなどとの炭酸ェ ステルなど）に変換し、当該混合酸無水物を適当な溶媒 (THF、トルエン、ニトロベン ゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中、塩基（トリエチルァミン、ピリジンなど）の存在 下、室温力 溶媒の還流温度で 1から 24時間、化合物（5— b)と縮合させることにより 、化合物（1 B)が得られる。
方法 3：環 Aが基 (A)〜（F)または（I)〜（K)であり、 が― N (R7)—または— O— であり、 Yがー C (R1C)) (R11)一であり、 P1が Nである化合物（1)は、以下の方法により 調製される。
[化 14]
Figure imgf000027_0001
( 1-C )
(式中、環 A1は基 ( A)〜 (F)または (I)〜 (K)を示し、 X1は— N (R7)—または— O— を示し、他の記号は前記と同義である。 )
化合物（6)と化合物（7)との反応および化合物（8)と化合物（3)との反応は、それ ぞれ方法 1と同様に実施することができる。
方法 4 :環 Aが基（G)であり、 Xがー N (R7)—または—O—であり、 P1が Nである化 合物（1)は、以下の方法により調製される。
[化 15]
Figure imgf000028_0001
( 14 ) ( 1-D )
(式中、 pは 0、 1または 2を示し、他の記号は前記と同義である。 )
化合物（9)を溶媒 (THF、ジェチルエーテル、ジォキサンなど）中、— 78°Cから氷 冷下で、塩基 (n—ブチルリチウム、 LDAなど）と処理した後、同温度で 1〜12時間二 酸化炭素と反応させることにより、化合物（10)が得られる。
化合物（10)を方法 1と同様に化合物（7)と反応させることにより、化合物（11)が得 られる。
化合物（11)と R4NHとの反応は、方法 2と同様に実施することができる。なお、化 合物（11)の酸ノヽライドは、常法により、ハロゲン化剤 (塩ィ匕チォ-ルなど）と処理して 調製される。
化合物（12)を溶媒 (THF、ジェチルエーテル、ジォキサンなど）中、 0°Cから溶媒 の還流温度で 1時間〜 10日間アンモニアと反応させることにより、化合物（13)が得ら れる。
化合物（13)をオルトギ酸トリアルキル (オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、 オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチルなど）と酸 (酢酸、無水酢酸、塩酸、硫酸 など）の存在下、室温から 150°Cで 1〜12時間反応させることにより、化合物（14)が 得られる。
WO01Z83460に記載の方法に準じて、化合物（14)を溶媒（DMF、 DMSO、ク ロロホルム、塩化メチレン、 THFなど）中、塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、ピリジンなど）の存在下、化合物（3)と 0〜100°Cで 1時間〜 2日間反応させ ることにより、化合物（1— D)が得られる。なお、 pが 0である化合物（14)は、常法によ り、酸化剤 (メタクロ口過安息香酸、過酸ィ匕水素など）と処理し、 pが 1または 2である化 合物（14)とした後、本反応に用いることができる。
方法 5 :環 Aが基 (H)であり、 Xが— N (R7)—または— O—であり、 Yが— C (R1C>) (R n)—であり、 P1が Nである化合物（1)は、以下の方法により調製される。
[化 16]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
( 1-E )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（15)を DMFおよびォキシ塩化リンまたはォキシ臭化リンと室温力も溶媒の 還流温度で 1〜 12時間反応させることにより、化合物（16)が得られる。
化合物（16)と化合物（7)との反応は、方法 1と同様に実施することができる。
化合物（17)を化合物（18)と溶媒 (メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール 、クロ口ホルム、塩化メチレン、 DMF、 DMSO、 THF、ジォキサンなど）中、必要に応 じて酸 (塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸など）の存在下、還元剤（水素化ホウ素ナ トリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）と 反応させることにより、化合物（19)が得られる。本反応は室温から溶媒の還流温度 で 30分から 2日間実施することができる。
化合物（19)を溶媒 (THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、 DMF、 DMSOなど） 中、塩基（トリエチルァミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム t—ブトキシド、ナトリウ ム t—ブトキシドなど）の存在下、室温力も溶媒の還流温度で 1〜24時間処理すること により、 R化合物（20)が得られる。
方法 1と同様に、化合物（20)を化合物（3)と反応させることにより、化合物（1— E) が得られる。
方法 6：環 Aが基 (I)または COである化合物（6)は、以下の方法により調製される。
[化 17]
ノ
Figure imgf000031_0001
( 21 ) ( 22 ) ( 6-A )
(式中、 Vは CHまたは Nを示し、 RAはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である o )
化合物（21)をマロン酸ジアルキルエステルと溶媒 (メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコールなど）中、塩基 (ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ シドなど）の存在下、室温力 溶媒の還流温度で 1〜48時間反応させることにより、 化合物（22)が得られる。
化合物（22)を方法 3のハロゲン化反応と同様に反応させることにより化合物（6— A )が得られる。
方法 7：環 Aが基 (A)または（B)である化合物（6)は、以下の方法により調製される
[化 18]
Figure imgf000032_0001
23-a )
Figure imgf000032_0002
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（23— a)または化合物（23— b)を尿素と 100〜250°Cで 1〜12時間反応さ せることにより、化合物（24— a)または化合物（24— b)が得られる。
化合物（24— a)または化合物（24— b)を、方法 3のハロゲン化反応と同様に反応 させることにより、化合物（6— B)または化合物（6— C)が得られる。
方法 8：環 Aが基 (F)である化合物（6)は、以下の方法により調製される。
[化 19]
Figure imgf000032_0003
( 25 ) ( 26 ) ( 6-D )
(式中、 Gはカルボキシまたはシァノを示し、他の記号は前記と同義である。 ) 化合物（26)は、 Tetrahedron, 58, (2002) 3155- 3158または WO95Z32205に記 載の方法に準じて調整される。すなわち、（1) Gがシァノである化合物（25)を二酸ィ匕 炭素と溶媒（DMF、 DMSO、 THFなど）中、過剰量の塩基（DBU、 DBNなど）の存 在下、室温から 100°Cで 1〜48時間反応させる力、または（2) Gがカルボキシである 化合物（25)を尿素と 100〜250°Cで 1〜12時間反応させることにより、化合物（26) が得られる。 化合物（26)を方法 3のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（6 D)が得られる。
方法 9：環 Aが基 (E)である化合物（6)は、以下の方法により調製される。
[化 20]
Figure imgf000033_0001
( 6-E )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
本反応は特開昭 58— 146586に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合 物（27)を化合物（28)またはその塩 (塩酸塩、硫酸塩など）と溶媒 (メタノール、ェタノ ール、イソプロピルアルコール、 DMF、 DMSOなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナ トリウムエトキシドなど）の存在下、室温から 100°Cで 1〜12時間反応させることにより 、化合物（29)が得られる。
化合物（29)を溶媒 (含水メタノール、含水エタノール、水など）中、酸 (酢酸、塩酸、 硫酸など)またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなど）と室温から溶媒の 還流温度で 1時間から 3日間反応させることにより、化合物（30)が得られる。
化合物（30)を方法 3のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（6— E)が得られる。
方法 10 :環 Aが基 (E)であり、 wが 1または 2である化合物（1)は、以下の方法により 調製される。
[化 21]
Figure imgf000034_0001
(1-F) (1-G)
(式中、 wlは 1または 2を示し、他の記号は前記と同義である。 )
化合物（1—F)を溶媒 (酢酸、ジォキサン、クロ口ホルム、塩化メチレンなど）中、酸 ィ匕剤 (メタクロ口過安息香酸、過酸ィ匕水素など）と 0〜100°Cで 30分から 24時間反応 させることにより、化合物（1 G)が得られる。
方法 l P1が CHであり、 Xが— N(R7)—または— O であり、 Yが— C(R10) (R ) —である化合物 (4)は、以下の方法により調製される。
[化 22]
Figure imgf000034_0002
(31 ) (32)
Figure imgf000034_0003
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（31)と化合物（7)との反応は、方法 1と同様に実施することができる。
化合物（32)を溶媒 (メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、室温 から溶媒の還流温度で 1〜24時間、塩基 (水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ トリウム、炭酸カリウムなど）と処理することにより、化合物 (4— a)が得られる。
方法 12：環 Aが基 (I)または COである化合物（31)は、以下の方法により調製される [化 23]
Figure imgf000035_0001
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（33)を溶媒 (THF、ジォキサンなど）中、カルボ-ルジイミダゾールと処理し た後、化合物（34)と反応させることにより、化合物（35)が得られる。本反応は、室温 力 100°Cで 1〜12時間実施することができる。
化合物（35)を化合物（21)と溶媒 (酢酸など）中または無溶媒で、 50〜150°Cで 1 〜48時間反応させることにより、化合物（36)が得られる。
化合物（36)を方法 3のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（31 — a)が得られる。
方法 13 :環 Aが基 (A)であり、 Xが— N (R7)—または— O—であり、 Yが— C (R1C)) ( R11)—であり、 mが 1であり、 R1がアルコキシカルボ-ルである化合物（1)は、以下の 方法により調製される。
[化 24]
Figure imgf000036_0001
( 1-1 )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（17)を化合物（37)と溶媒 (メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール など）中、塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなど）の存在下 、 0〜100°Cで 1〜12時間反応させることにより、化合物（38)が得られる。
化合物（38)を化合物（3)と方法 1と同様に反応させることにより、化合物（1—I)が 得られる。
方法 14 : Gがシァノであり、 Rlaがアルコキシカルボ-ルである化合物（25)は、以下 の方法により調製される。
[化 25]
Figure imgf000036_0002
( 39 ) ( 40 ) ( 25-a )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（39)をアクリロニトリルと溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ホルム、 塩化メチレンなど）中、室温力も溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることにより、 化合物 (40)が得られる。 化合物 (40)を三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体と好ましくは還流温度で 1〜 12時間反応させることにより、化合物（25— a)が得られる。
方法 15 : P1および P2が Nであり、 Zがー CO—である化合物（3)は、以下の方法によ り調製される。
[化 26]
Figure imgf000037_0001
( 41 ) ( 43 ) ( 3-a )
(式中、 Jはべンジルォキシカルボ-ル、 Bocなどのァミノ保護基を示し、 L2は、ハロゲ ン、アルコキシなどの脱離基を示し、他の記号は前記と同義である。 )
化合物 (41)を化合物 (42)と、方法 1と同様に反応させることにより、化合物 (43)が 得られる。
化合物 (43)を、常法により、ノラジウム—炭素を用いた接触還元または酸 (トリフル ォロ酢酸、塩酸など)で脱保護することにより、化合物（3— a)が得られる。
方法 16 :環 Aが基 (L)であり、 P1が Nであり、 Xがー N (R7)—または—O—であり、 Y が— C (R1C>) (R11)—である化合物（1)は、以下の方法により調製される。
[化 27]
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
( i-J )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（ 13— a)を化合物 (44 a)または化合物 (44 b)と溶媒 (THF、ジォキサ ン、 DMF、 DMSO、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、必要 に応じて塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなど）の存在下 、室温力 溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることにより、化合物 (45)が得ら れる。
化合物 (45)を化合物（3)と方法 1と同様に反応させることにより、化合物（1 -J)が 得られる。
方法 17 :環 Aが基 (N)であり、 P1が Nであり、 Xが— N (R7)—または— O であり、 Yが— C (R1C>) (R11)—である化合物（1)は、以下の方法により調製される。
[化 28]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
( 1 -κ )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（11)を溶媒（DMF、 DMSO、 THF、ジォキサンなど）中、アジ化金属塩（ アジィ匕ナトリウム、アジィ匕カリウムなど）と室温から 100°Cで 1〜12時間反応させること により、化合物 (46)が得られる。
化合物 (46)を化合物（3)と方法 1と同様に反応させることにより、化合物（1— K)が 得られる。
方法 18 :環 Aが基（O)であり、 P1が Nであり、 Xが— N (R7)—または— O—であり、 Yが— C (R1C>) (R11)—である化合物（1)は、以下の方法により調製される。
[化 29]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
( 1 -L )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（11)を溶媒（DMF、 DMSO、メタノール、エタノールなど）中、ヒドラジンと 0 〜50°Cで 1〜24時間反応させることにより、化合物 (47)が得られる。
化合物（47)を化合物（48)と溶媒 (THF、 DMF、 DMSO、メタノール、エタノール など）中または無溶媒で、室温から溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることによ り、化合物 (49)が得られる。
化合物 (49)を化合物（3)と方法 1と同様に反応させることにより、化合物（1 L)が 得られる。
方法 19 :環 Aが基（M)であり、 P1が Nであり、 Xがー N (R7) または—O であり、 Yが— C (R1C>) (R11)—である化合物（1)は、以下の方法により調製される。
[化 30]
Figure imgf000041_0001
( 1 -M )
(式中、各記号は前記と同義である。 )
化合物（49)を溶媒 (DMF、 DMSO、 THF、ジォキサンなど）中、加熱することによ り、化合物（50)が得られる。
化合物（50)を化合物（3)と方法 1と同様に反応させることにより、化合物（1—M) が得られる。
[0059] 方法 20 :環 Aが基（P)、（Q)および (R)である化合物（1)は、 WO01Z83460およ ひ ΈΡ1195378に記載の方法および上記方法に準じて調製することができる。
[0060] 方法 21：環 A1が基（C)であり、 Lvがハロゲンである化合物（6)は、以下の方法により 調製される。
[化 31]
Figure imgf000042_0001
( 51 ) ( 52 ) ( 53 )
H2NCONH 2
Figure imgf000042_0002
( 54 ) ( 6-F )
(式中、 Rbは水素またはアルキルを示し、 ΡΊまハロゲンを示し、他の記号は前記と同 義である。 )
化合物（51)を常法によりアンモニア水と処理して化合物（52)とした後、化合物（5 2)を、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、 tert—ブチルアルコール、 THF、ジ ォキサン、酢酸ェチル、酢酸、キシレン、 DMF、 DMSOまたはそれらの混合物）中、 還元することにより化合物（53)が得られる。還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリ ゥム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いる力 金 属 (鉄、亜鉛、スズ等)を用いるか、または遷移金属 (パラジウム—炭素、酸化白金、ラ ネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元などによっても行うことがで きる。なお、接触還元を行う場合、水素源はギ酸、ギ酸アンモ-ゥム、 1, 4—シクロへ キサジェン等であってもよい。本反応は、通常— 20〜150°Cで、通常 30分間から 48 時間で進行する。
化合物（53)を尿素と 100〜250°Cで 1〜12時間反応させることにより、化合物（54 )が得られる。
化合物（54)を、溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ホルム、塩化メチレン、 ァセトニトリル、 DMFなど）中または無溶媒で、必要に応じて塩基 (ジメチルァ-リン、 ジェチルァニリン、トリエチルァミン、コリジン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミンな ど）の存在下、室温力も溶媒の還流温度で 1〜12時間ハロゲン化剤 (ォキシ塩化リン 、ォキシ臭化リンなど）と反応させることにより、化合物（6— F)が得られる。 方法 22 :環 A1が基（D)であり、 Lvがハロゲンである化合物（6)は、以下の方法により 調製される。
[化 32] t
Figure imgf000043_0001
( 55 ) ( 57 ) ( 58 )
Figure imgf000043_0002
(式中、 aはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。 )
化合物（55)を溶媒 (メタノール、エタノールなど）中、強塩基 (ナトリウムメトキシド、 カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなど)で処理することにより 生成する 3—ォキソプロピオ二トリル誘導体と、化合物（56)とを弱塩基 (酢酸ナトリウ ム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下で反応させることにより 、化合物（57)が得られる。
化合物（57)を溶媒 (メタノール、エタノール、酢酸、水またはその混合物など）中、 シアン酸塩 (シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウムなど）と反応させることにより、化合 物（58)が得られる。本反応は、 0°Cから 100°C、好ましくは室温で、 1〜12時間で好 適に進行する。
化合物（58)を溶媒（水、メタノール、エタノール、 DMSO、 DMFなど）中、塩基（水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）と処理することによ り、化合物（59)が得られる。本反応は 0〜150°C、好ましくは溶媒の還流温度で、 1 〜 12時間で好適に進行する。
化合物（59)を、方法 21と同様にハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（6— G)が得られる。
[0062] 方法 23 :
上記方法において、本発明化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基 (水酸 基、ァミノ、カルボキシ等）を有する場合は、 Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載の方法に準じて、 有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去す ることにより、 目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載され た有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基と しては、例えばテトラヒドロビラ-ル、トリメチルシリル、 tert ブチルジメチルシリル、 ベンジル、メトキシメチル、ァセチル等が挙げられ、ァミノの保護基としては、例えば te rt ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 9 フルォレニルメトキシカル ボニル、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 tert—アミルォキシカルボニル等が 挙げられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、ェチル等のアルキル、ベン ジル等が挙げられる。
[0063] また、上記方法に従って本発明化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常 法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。
(1)ァミノのアミドへの変換
アミノをァシルノヽライドと反応させるカゝ、カルボキシを縮合剤存在下でァミンと反応さ せることにより、対応するアミドに変換することができる。
(2)カルボキシまたはそのエステルの力ルバモイルへの変換
カルボキシをァシルハライドに変換した後ァミンと反応させる力、カルボキシに縮合 剤の存在下でアミンを反応させる力 ある 、はエステルにアミンを反応させることによ り、対応する力ルバモイルに変換することができる。
(3)エステルの加水分解
エステルをアルカリ (水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等)または酸 (塩酸、硫酸など） で加水分解することにより、対応するカルボキシに変換することができる。
(4)力ルバモイルの-トリルへの変換
力ルバモイルをォキシ塩化リンまたは無水トリフルォロ酢酸と反応させることで、対 応する-トリルに変換することができる。
(5) N アルキル化、 N フ ニル化
アミノをアルキルノヽライドまたはフエ-ルハライドと反応させることにより、対応するモ ノまたはジアルキル置換アミノまたはフエニル置換ァミノに変換することができる。 また、アミノを還元的ァミノ化反応に付すことにより、対応するモノまたはジアルキル 置換ァミノに変換することができる。
(6) N スルホニル化
アミノをアルキルスルホ-ルハライドまたはフエ-ルスルホ-ルハライドと反応させる ことにより、対応するアルキルスルホ -ルァミノまたはフエ-ルスルホ -ルァミノに変換 することができる。
(7)ァミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシァネートと反応させることにより、アルキルウレイドに変換する ことができる。
また、アミノをカルバモイルノヽライドと反応させる力、あるいはアミノをイソシァネート にした後ァミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。
(8)芳香族-トロの芳香族ァミンへの変換
芳香族ニトロを、常法による還元 [例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ ゥム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属 (鉄、亜鉛、スズ、塩化ス ズ (Π)、チタン等）による還元、遷位金属 (パラジウム 炭素、白金、ラネーニッケル等 )を用いた接触還元]で処理することにより、芳香族ァミンへ変換することができる。な お、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモ-ゥム、ヒドラジン等を使用するこ とちでさる。
また、上記の製造において、製造される本発明化合物および各中間体は、通常の 方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶 媒としては例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール溶媒、ジ ェチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸ェチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳 香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、へキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれら の混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って製薬上許容される 塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
発明の効果
[0065] 本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、 CCR4あるいは TARCZCCL1 7および Zまたは MDCZCCL22の機能調節作用を有することから、アレルギー性 疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患または癌疾患〔例えば、喘息 (気管支喘息など）、 アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、皮膚炎 (アトピー性皮膚炎、接触 性皮膚炎など）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、イン スリン依存型糖尿病 (IDDM)、臓器移植時の拒絶反応、炎症性腸疾患 (潰瘍性大 腸炎、クローン病など）、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、敗血症、疼痛、成人 T細胞白 血病 (ATL)、悪性腫瘍、肺線維症、好酸球性肺炎、肺好酸球性肉芽種、皮膚 T細 胞リンパ腫、強直性脊椎炎、冠動脈疾患、類天疱瘡、ホジキン病など〕などに対する 予防または治療薬として有用である。
[0066] 本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量お よび製薬上許容される担体カゝらなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上 許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ ット、トラガカント、ポリビュルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン 酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリェチ レンダリコール、シリカ）、崩壊剤 (バレイショデンプン)および湿潤剤 (ラウリル硫酸ナト リウム)等を挙げることができる。
[0067] 本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与す ることができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬 製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは 溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医 薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用 Vヽた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年 令、体重、状態によっても異なる力 通常、 1日当り約 0. 003〜100mgZkg、好まし くは約 0. 01〜30mgZkg、とりわけ約 0. 05〜： LOmgZkg程度とするのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
[0068] 以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何 ら限定されるものではない。
実施例
[0069] 実施例 1
[化 33]
Figure imgf000047_0001
(1) 3—アミノビラゾール 16. Og、マロン酸ジメチル 26. 4gのメタノール 500ml溶液に 室温下でナトリウムメチラートのメタノール溶液（28%) 77. 2gをカ卩え、加熱還流下で 18時間攪拌した。放冷後に反応液を減圧濃縮し、 1時間放置し、不溶物を濾取し、 乾燥した。不溶物を水 500mlに溶かし、 6N塩酸を滴下して pHを 3にした。析出した 結晶を濾取し、水、エタノール、ジェチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、 4H—ビラ ゾロ [1, 5— a]ピリミジン— 5, 7—ジオンの無色粉末 22. lgを得た。
APCI-MS (m/e) : 152[M+H] +
[化 34]
Figure imgf000047_0002
[0070] (2) 4H—ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 5, 7—ジオン 1. 7gにジェチノレア-リン 3. 6 ml、ォキシ塩化リン 9. 3mlをカ卩え、 70〜75°C下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮してトルエンで 2回共沸した。残渣の半分を酢酸ェチルに溶かし、氷および飽和重 曹水に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト リウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン Z酢酸ェチル = i9Zl→4Zl)で精製し、 5, 7—ジクロロ—ピラゾ口 [ 1, 5— a]ピリミジンの無色固体 0. 54gを得た。
APCI— MS (m/e) : 188/190[M+H] + [化 35]
Figure imgf000048_0001
(3) 5, 7 ジクロロ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン 470mgの 1, 4 ジォキサン 5ml溶 液に、 2, 4 ジクロロベンジルァミン 440mg、トリエチルァミン 0. 35mlを加え、 50〜 60°C下で 4時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 9Zl→4Zl)で精製し、（5 クロローピラゾ口 [1 , 5— a]ピリミジン一 7—ィル）一（2, 4 ジクロロ一ベンジル）一ァミンの無色固体 69 7mgを得た。
APCI-MS (m/e) : 327/329 [M+H] +
[化 36]
Figure imgf000048_0002
(4) (5 クロ口一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 7—ィル）一（2, 4 ジクロロ一ベンジ ル）ーァミン 290mgl, 4 ジォキサン 3ml溶液に、 2— (ピペラジン— 1—カルボ-ル )一ピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル 1. 0g、ジイソプロピルェチル ァミン 0. 31mlを加え、 17時間還流攪拌した。放冷後、反応液に酢酸ェチルを加え 、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =2Z 1→1Z2)で精製し、 2— {4— [7— (2, 4 ジクロロ—ベンジルァミノ）—ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 5—ィル]—ピペラジン一 1—カルボ-ル }—ピロリジン ン酸 tert—ブチルエステルを無色アモルファス 142mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 574/576 [M+H] +
[化 37]
Figure imgf000049_0001
[0073] (5) 2— {4— [7— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ）一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 5 —ィル]—ピペラジン— 1—カルボ-ル}—ピロリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチル エステル 142mgを塩化メチレン 6mlに溶かし、氷冷下でトリフルォロ酢酸 0. 5mlを加 え、 1. 5時間攪拌した。更に氷冷下でトリフルォロ酢酸 0. 5mlを加え、室温で 4. 5時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加えた。飽和重曹水と飽和 食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、 tert—ブタノール 力も凍結乾燥を行い、 {4— [7— (2, 4—ジクロロ一ベンジルァミノ）一ピラゾ口 [1, 5 — a]ピリミジン一 5—ィル]—ピペラジン一 1—ィル }—ピロリジン一 2—ィル一メタノン を無色アモルファス 11 lmgとして得た。
APCI— MS (m/e) :474/476 [M+H] +
[0074] 実施例 2〜15
実施例 1と同様に反応 '処理することにより、以下の化合物を得た。
[表 1]
Figure imgf000050_0001
実施例 環 A MS([M+H]+)
2 475/477, APCI
588/590， APCI
Figure imgf000050_0002
COOlBu Me
-CO- — N N— N_N 488/490, APCI N
H
I
Figure imgf000050_0003
2] 実施
14
15
Figure imgf000051_0001
実施例 16
[化 38]
Figure imgf000051_0002
(1)ォキシ塩化リン 144. lgを 0°Cに冷やし、 DMF28mlを滴下した。混合液を室温 で 30分攪拌した後、 4, 6 ジヒドロキシ一 2—メルカプトピリミジン 20gを加えた。反応 液を室温で 1時間攪拌した後、還流下、 6時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣 にトルエンを加え、再び濃縮した。残渣に水および酢酸ェチルをカ卩え、分液した。有 機層を乾燥、溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル =95 : 5→80： 20)で精製することにより、 4, 6 ジクロロー 2—メチルス ルファ-ルピリミジン— 5 カルボアルデヒドを無色粉末 11. 62gとして得た。 GC-MS : 222/224[M]
[化 39]
Figure imgf000052_0001
[0077] (2) 0°Cに冷やした 4, 6 ジクロロ一 2—メチルスルファ-ルピリミジン一 5—カルボア ノレデヒド 2. Ogのメタノーノレ 80ml溶液【こ、 2, 4ージクロ口べンジノレアミン 1. 89gおよ びトリエチルァミン 1. 36gのメタノール 10ml溶液を滴下した。反応液を室温で 1時間 攪拌した後、飽和重曹水および酢酸ェチルを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶 媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルおよびへキサンを加え、沈殿物を濾取 した後、乾燥し、 4 クロ口一 6— (2, 4 ジクロロベンジルァミノ） 2—メチルスルフ ァ-ルピリミジン— 5 カルボアルデヒドを無色粉末 2. 88gとして得た。
APCI - MS (m/e) : 362/364[M+H] +
[化 40]
Figure imgf000052_0002
[0078] (3) 4 クロ口一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一 2—メチルスルファ二ルーピ リミジン 5 カルボアルデヒド 1. 20gのエタノール 15ml溶液に、室温下でチォグリ コール酸ェチル 0. 4mlおよびトリェチルァミン 0. 92mlを滴下し、 80°C下で 2時間攪 拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥し た。粗結晶を酢酸ェチルに溶かし、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去 した。得られた結晶をジェチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、 4— (2, 4— ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一チェノ [2, 3— d]ピリミジン一 6 —カルボン酸ェチルを無色固形物 1. 13gとして得た。
APCI— MS (m/e) :428/430[M+H] +
[化 41]
Figure imgf000053_0001
[0079] (4) 4— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一チェノ [2, 3— d]ピリミジン 6 カルボン酸ェチル 1. 13gの DMF20mlZクロ口ホルム 4ml混液に 0°C下でメタクロ口過安息香酸 781mgを加え、 2時間攪拌した。反応液に 4— (2— ( ピロリジノ）ェチル）ピぺリジン 719mg、トリェチルァミン 0. 55mlをカ卩え、室温で 1日、 55°C下で 1日攪拌した。放冷後、反応液に 2%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 100ZO→75Z25)で精製し、 4- (2, 4 ジク ロロ—ベンジルァミノ）—2— [4— (2 ピロリジン— 1—ィル—ェチル）—ピペリジン— 1—ィル]—チエノ [2, 3— d]ピリミジン— 6—カルボン酸ェチルエステルを淡黄色粉 末 1. 14gとして得た。
APCI— MS (m/e) : 562/564[M+H] +
[0080] 実施例 17
[化 42]
Figure imgf000053_0002
(1)ジイソプロピルアミン 47. 7gの THF1. 4L溶液に窒素置換下、 -78°C下で n—ブ チルリチウム（1. 7Mへキサン溶液） 295mlを 30分かけて滴下し、更に 30分攪拌し た。この反応液に 4, 6 ジクロロ一 2—メチルスルファ -ル一ピリミジン 40. Ogの TH F200ml溶液を 1時間かけて滴下し、更に 1時間攪拌した。反応液をドライアイス 800 gにゆっくり注ぎ込み、 2時間攪拌した。 1N塩酸をゆっくり加え、酢酸ェチルを加えて 、水、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸ェチルで抽出し、先の有機層と合わせて 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。へキサンを加えて固体を粉砕した後、 乾燥し、 4, 6 ジクロロ 2—メチルスルファ -ル—ピリミジン— 5—カルボン酸を淡 褐色固形物 45. 5 lgとして得た。
APCI-MS (m/e) : 237/239[M-H]"
[化 43]
Figure imgf000054_0001
(2) 4, 6 ジクロロ一 2—メチルスルファ -ル一ピリミジン一 5—カルボン酸 45. 5g、ト リエチルァミン 53. lgの DMF270ml溶液に、氷冷下で 2, 4 ジクロロべンジルアミ ン 33. 5gの DMF270ml溶液を 30分かけて滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応液 にクェン酸水をカ卩え、さらに酢酸ェチル Zへキサンをカ卩えた。水、飽和食塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸ェチル Zへキサンで結晶化を行 い、 4 クロ口一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピ リミジン一 5—カルボン酸を桃色結晶 69. 5gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 378/380[M-H]"
[化 44]
Figure imgf000054_0002
(3) 4 クロ口一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピ リミジンー5—力ルボン酸 80. 5gに塩化チォ -ル 136mlをカ卩え、加熱還流下で 1時 間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン 400mlを加え、氷 冷下でアンモニア Zl, 4—ジォキサン溶液を滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応 液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。 NHシリカゲルを 加えて濾過し、溶媒を留去した。酢酸ェチル Zへキサン力 再結晶し、 4 クロロー 6 - (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピリミジン一 5—カル ボン酸アミドを淡褐色結晶 54. 6gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 377/379 [M+H] +
[化 45]
Figure imgf000055_0001
[0083] (4) 4 クロ口一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一 2—メチルスルファ二ルーピ リミジン— 5—カルボン酸アミド 20. Ogの 1, 4 ジォキサン 250ml溶液に、攪拌下、 室温でアンモニアガスをパブリングさせた。その後、 110°Cまで昇温し、時折アンモ- ァガスをパブリングさせて、 1週間攪拌した。室温に放冷し、加熱還流下で 1時間攪 拌した。放冷後、反応液にクロ口ホルムを加え、不溶物を濾取し、クロ口ホルムで洗浄 し、乾燥した。得られた不溶物を酢酸ェチル Zテトラヒドフランに溶かし、飽和重曹水 と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、 4 アミノー 6— ( 2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピリミジン一 5—カルボ ン酸アミドを淡褐色粉末 2. 44gとして得た。
APCI - MS (m/e) : 358/360[M+H] +
[化 46]
Figure imgf000055_0002
[0084] (5) 4 ァミノ一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピ リミジン— 5—カルボン酸アミド 2. 44g、オルトギ酸トリェチル 3. 3ml、無水酢酸 19. 2 mlを 120°C下で 5時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチ ル Zへキサンを加えて固体を粉砕した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、 5- (2, 4—ジクロロ一ベンジルァミノ）一 7—メチルスルファ -ル一 3H—ピリミド [4, 5 - d]ピリミジン— 4—オンを淡黄色粉末 770mgとして得た。
APCI - MS (m/e) : 368/370[M+H] +
[化 47]
Figure imgf000056_0001
( 1 ) ( 2 )
[0085] (6)化合物（1)を、実施例 16 (2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS (m/e) : 603/605 [M+H] +
[化 48]
Figure imgf000056_0002
[0086] (7)化合物（1)を、実施例 1 (5)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS (m/e) : 503/505 [M+H] +
[0087] 実施例 18〜20
上記実施例と同様に反応 ·処理することにより、以下の化合物を得た。 [表 3]
Figure imgf000057_0001
4— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2— [4— (2 ピロリジン一 1—ィル一ェチ ル）—ピペリジン— 1—ィル]—チエノ [2, 3 d]ピリミジン— 6—カルボン酸 150mg のジメチルァセトアミド lml溶液に室温下でジフエ-ルリン酸アジド 0. 12ml,トリェチ ルァミン 0. 08mlをカ卩え、 60°Cで 3時間攪拌した。さらにェチルァミン水溶液（70%) 0. 05mlをカ卩え、室温で 1晚放置し、反応液にクロ口ホルムをカ卩えた。飽和重曹水お よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。薄層シリカ ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 19Zl)で精製し、 1 - {4- (2, 4 —ジクロ口—ベンジルァミノ）—2— [4— (2 ピロリジン— 1—ィル—ェチル）—ピペリ ジン一 1—ィル] -チエノ [2, 3-d]ピリミジン一 6 ィル } 3 ェチル一ウレァを橙 色固形物 2. 3mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 576/578 [M+H] +
[0090] 実施例 22
[化 50]
Figure imgf000058_0001
(2, 4 ジクロロ一ベンジル）一（5 ピぺラジン一 1—ィル一ピラゾ口 [1, 5— a」ピリ ミジン— 7—ィル）—ァミン 40mgの THFlml溶液に室温下で塩化ベンゾィル 28mg を加え、 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルから再結晶し、 {4- [7 - (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 5—ィル]—ピ ペラジン 1ーィル }—フエ-ルーメタノンを無色結晶 36mgとして得た。
APCI— MS (m/e) :481/483 [M+H] +
[0091] 実施例 23〜40
上記実施例と同様に反応 ·処理することにより、以下の化合物を得た。
[0092] [表 4]
Figure imgf000059_0001
Me-N N— -C〇- 一 N N— N^N, 503/505， APCI
29
30 M I
Figure imgf000059_0002
5] 圏第 0]
S、
lOdV 8ZW9Zt7 -Z D- - N ot^
〔、 lOdV OS/SOS 6ε
Figure imgf000060_0001
H
N P
lOdV L6t7/68t7 N N -N^N- -〇〇- 8ε
V-NH lOdV 06t7/88t7 ζε
lOdV 86S/96S 9ε
lOdV 'L-SS/6½
lOdV L-ZS/69S
lOdV 59S/£9S εε
Figure imgf000060_0002
(+[H+I/\I])SIAI
」
Figure imgf000060_0003
CZC/900Zdf/X3d 69 ^C6C90/.00Z OAV
Figure imgf000061_0001
(1) (2 クロローチエノ [3, 2— d]ピリミジン 4ーィノレ）一（2, 4 ジクロロ一ベンジ ル）—ァミン 199mg、 4— (2 ピロリジン— 1—ィル—ェチル）—ピペリジン— 4—力 ルボン酸ェチルエステル 770mg、ジイソプロピルェチルァミン 1. 01mlを 1, 4ージォ キサン 3mlに溶かし、マイクロウエーブ照射下 150°Cで 3時間攪拌した。放冷後、反 応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Zメタノール = 100Z0→85Z15)で精製し、 1— [4— (2, 4 ジクロロ一ベ ンジルァミノ）一チエノ [3, 2— d]ピリミジン一 2—ィル] 4— (2 ピロリジン一 1—ィ ル ェチル） ピぺリジン 4 カルボン酸ェチルエステルを淡黄色油状物 193mg として得た。
APCI— MS (m/e) : 562/564[M+H] +
4一力ノレボン酸
[化 52]
Figure imgf000061_0002
(2) 1— [4— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一チエノ [3, 2— d」ピリミジン一 2—ィ ル]—4— (2—ピロリジン— 1—ィル—ェチル）—ピペリジン— 4—カルボン酸ェチル エステル 152mgのエタノール溶液 2. 7mlに 2N水酸化ナトリウム水溶液 1. 35mlを 加え、加熱還流下で終夜攪拌した。放冷後、反応液に 1N塩酸を加え中和し、溶媒 を留去した。クロ口ホルム Zメタノール (4ZD混液をカ卩え、不溶物を濾去し、濾液を 濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =90ZlO→
40/60)で精製し、析出する固体をメタノールで洗浄し、乾燥させることにより、 1— [ 4- (2, 4—ジクロロ一ベンジルァミノ）一チエノ [3, 2— d]ピリミジン一 2—ィル]—4 - (2—ピロリジン— 1—ィル—ェチル）—ピペリジン— 4—カルボン酸を淡黄色固形 物 84mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 534/536 [M+H] +
[0096] 実施例 42
[化 53]
Figure imgf000062_0001
(1) 2—ァミノ— 5—二トロべンゾ-トリル 11. 69gの DMF135ml溶液に室温下、 DB U32. 7gを加え、二酸化炭素雰囲気下で室温下、終夜攪拌した。反応液を 0°Cに冷 やし、 1N塩酸 1350mlを滴下した。析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗 浄後、乾燥し、 6—二トロ— 1H—キナゾリン— 2, 4—ジオンを黄色粉末 14. 13gとし てを得た。
APCI— MS (mZe) : 206 [M— H]—
[化 54]
Figure imgf000062_0002
[0097] (2) 6—二トロ一 1H—キナゾリン一 2, 4—ジオン 3. Ogにォキシ塩ィ匕リン 41. 45gを 加え、還流下、終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再び濃 縮した。残渣にクロ口ホルムをカ卩え、沈殿物を濾去し、濾液に水を加え、分液した。有 機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にァセトニトリル 50mlを加え、 0°Cに冷やした 後、 2, 4—ジクロロベンジルァミン 1. 06gのァセトニトリル 20ml溶液を滴下した。 0°C で 15分攪拌した後、反応液にクロ口ホルムと水を加え、分液した。有機層を乾燥し、 溶媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥 し、（2 クロ口一 6 -トロ一キナゾリン一 4—ィル）一（2, 4 ジクロロ一ベンジル） アミンを黄色粉末 832mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 383/385[M+H] +
[化 55]
Figure imgf000063_0001
(3) (2 クロ口一 6 -トロキナゾリン一 4—ィル）一（2, 4 ジクロロベンジル）ァミン 2 26. 3mgおよび 4— (2 ピロリジノエチル）ピぺリジン 161mgのイソプロピルアルコー ル 7mlとクロ口ホルム lmlの懸濁液に、ジイソプロピルェチルァミン 153mgを加え、還 流下、 2時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に飽和重曹水とクロ口ホルムをカロ え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを 加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、 (2, 4 ジクロロ— {6 -トロ 2— [4— (2 ピ 口リジン一 1 ィル一ェチル） -ピぺリジン 1 ィル] キナゾリン一 4 ィル }—アミ ンを黄色粉末 238mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 529/531 [M+H] +
[化 56]
Figure imgf000063_0002
(4) (2, 4 ジクロロベンジル） {6 二トロ一 2— [4— (2 ピロリジン一 1—ィルェ チル）ピぺリジン— 1—ィル]キナゾリン— 4—ィル }ァミン 2. 33gのエタノール 100ml 溶液に塩化スズ 二水和物 3. 48gを加え、還流下、 2時間攪拌した。反応液を濃縮 した後、残渣に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えた。不溶物を濾去した後、分液した。 有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル:メタノール = 99 : 1→95 : 5)で精製することにより、 {4- (2, 4ージクロ口 ベンジルァミノ） - 2- [4- (2 ピロリジン 1 ィルェチル）ピぺリジン 1 ィル] キナゾリン— 6 ィル }ァミンを赤色粉末 1. lgとして得た。
APCI— MS (m/e) :499/501 [M+H] +
[化 57]
Figure imgf000064_0001
[0100] (5) {4— (2, 4 ジクロロベンジルァミノ） 2— [4— (2 ピロリジン一 1—ィルェチル )ピペリジン— 1—ィル]キナゾリン— 6—ィル }ァミン 350mgの THF30ml溶液に、ェ チルイソシァネート 99. 5mgを加え、室温下、終夜攪拌した。さらにェチルイソシァネ ート 48mgを加え、室温下、終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 99 : 1)にて精製した後、さらに 薄層 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 19： 1)で精製 した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、沈殿物を濾取し、乾燥して、 1 - {4 - (2, 4 ジクロロ—ベンジルァミノ） - 2- [4— (2 ピロリジン— 1—ィル—ェチル） ーピペリジン 1 ィル] キナゾリンー6—ィル }ー3 ェチルーウレァを黄色粉末 1 25mgとして得た。
APCI-MS (m/e) : 570/572[M+H] +
[0101] 実施例 43
[化 58]
Figure imgf000065_0001
{4— (2, 4 ジクロロベンジルァミノ） - 2- [4- (2 ピロリジン一 1—ィルェチル） ピぺリジン— 1—ィル]キナゾリン— 6—ィル }ァミン 30mgの塩化メチレン 3ml溶液に、 ァセチルクロライド 14mgおよびトリェチルァミン 18. 2mgをカ卩え、室温下、二日間攪 拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えた後、分液した。有機層を乾燥し 、溶媒を濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、活性炭を加え、濾過した。濾液を 薄層 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)にて精 製することにより、 N— {4— (2, 4—ジクロロ一ベンジルァミノ） - 2- [4— (2—ピロリ ジン 1ーィルーェチル）ーピペリジン 1 ィル] キナゾリン 6—ィル }ーァセタミ ドをオレンジ色粉末 15mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 541/543 [M+H] +
[0102] 実施例 44〜81
上記実施例と同様に反応 ·処理することにより、以下の化合物を得た。
[0103] [表 6]
Figure imgf000066_0001
1 a
実施例 R MS([M+H]+)
Figure imgf000066_0002
45 NHCOCH2OMe 571 , ESI 46 NHCONEt2 598, ESI
Figure imgf000066_0003
49 NHCOOMe 557, ESI
50 NHCO-N N-Me 625, ESI
51 NHCOO(CH2)2OMe 601 , ESI 52 NHCOOEt 571 , ESI
53 NHCO 595, ESI
54 NHS02Me 577, ESI 55 NHS〇2iP「 605， ESI 56 NHCONHiPr 584, ESI
Figure imgf000067_0001
57 -CH2CO- -NOつ 544/546, APCI
58 -CH2CO- -NH, 514/516, APCI
Figure imgf000067_0002
59 一 -CH2CO- -NHCONHEt 585/587, APCI
60
Figure imgf000067_0003
-CO- -NOつ 630/632, APCI
COO'Bu
61 -CO- -NH, 600/602, APCI lBu
62
Figure imgf000067_0004
-NHCONHEt 671 /673, APCI
Figure imgf000067_0005
[0105] [表 8]
Figure imgf000068_0001
実施例 R1 a MS([M+H]+)
66 -C〇- -NOつ 630/632， APCI
Bu
67 -CO- -NHOH 616/618, APCI
Bu
68 -CO- -NH, 600/602, APCI
Bu
69 -C〇- -NHCONHEt 671 /673, APCI lBu
70 -CO- -NHCONHEt 571/573, APCI
Figure imgf000068_0002
]
Figure imgf000069_0001
実施例 R1 a MS([M+H]+)
71 -C〇- -COOMe 643/645, APCI u
72 -CO- -COOH 629/631 , APCI
Bu
73 -CO- -COOH 529/531 , APCI
74 -CONHEt 656/658, APCI u
75 -CO- -C〇NH: 628/630, APCI
¾u
76 -CO- -CONHEt 556/558, APCI
77 -CO- -CONH, 528/530, APCI
Figure imgf000069_0002
0]
Figure imgf000070_0001
1a
実施例 R R MS([M+H] )
631/633, APCI
531/533, APCI
672/674, 572/574, APCI
Figure imgf000070_0002
(1) 2, 4—ジクロロベンゼンスルホ-ルクロライド 5. Ogの THF80ml溶液を 0°Cに冷 やし、 28%アンモニア水 40mlを加え、室温下で 1時間攪拌した。反応液を濃縮した 後、酢酸ェチルと塩酸水を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣 を酢酸ェチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、 2, 4ージクロ口ベン ゼンスルホンアミドを無色結晶 4. 23gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 224/226 [M-H] "
[化 60]
Figure imgf000071_0001
[0109] (2) 2, 4ージクロ口ベンゼンスルホンアミド 904mgの DMSOlOml溶液に水素化ナト リウム 160mgをカ卩え、室温下で 30分攪拌した。反応液を 0°Cに冷やし、 2, 4 ジクロ 口キナゾリン 597. Imgを加えた後、室温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとリ ン酸バッファー (PH6)を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣に ジェチルエーテルをカ卩え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、 2, 4ージクロロー N— (2- クロ口一キナゾリン一 4 ィル） -ベンゼンスルホンアミドを無色粉末 164mgとして得 た。
APCI - MS (m/e) : 388/390[M+H] +
[化 61]
Figure imgf000071_0002
( ) ( 2 )
[0110] (3)化合物（1)を、実施例 42 (3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS (m/e) : 549/551 [M+H]+
[0111] 実施例 83
[化 62]
Figure imgf000072_0001
(1 ) (2) (1)化合物（1)を、実施例 1 (4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS(mZe) :635/637[M+H]+
[化 63]
Figure imgf000072_0002
(1 (2)
[0112] (2)化合物（1)を、実施例 1(5)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS(m/e) :535/537[M+H]+
[0113] 実施例 84
[化 64]
Figure imgf000072_0003
(1)4 クロ口一 6— (2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） 2—メチルスルファニルピリミジ ン一 5—カルボアルデヒド 600mgの塩化メチレン 30ml溶液に、 2 アミノエタノール 1 llmgを加え、室温下、 30分攪拌した。さらに混合液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム 1. 05gおよび酢酸 0. 284mlをカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重 曹水およびクロ口ホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 0→19： 1)で 精製することにより、 2— { [4 クロ口一 6— (2, 4 ジクロロベンジルァミノ）一 2—メチ ルスルファ-ルピリミジン— 5—ィルメチル]アミノ}エタノールを無色粉末 86. 3mgと して得た。
APCI— MS (m/e) :407/409 [M+H] +
[化 65]
Figure imgf000073_0001
(2) 2— { [4—クロ口一 6— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 2—メチルスルファ-ル ピリミジン— 5—ィルメチル]アミノ}エタノール 86. 3mgの THF6ml溶液に、 60%水 素化ナトリウム 10. 2mgをカ卩え、加熱還流下で 3時間攪拌した。反応液に水およびク ロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 9 : 1)で精製することにより、 ( 2, 4 ジクロロベンジル） 2— (メチルスルファ -ル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9— ォキサ 1, 3, 6 トリアザべンゾシクロヘプテン— 4—ィル）アミンを無色粉末 28. 5 mgとして得た。
APCI-MS (m/e) : 371/373 [M+H] +
[化 66]
Figure imgf000073_0002
[0115] (3) (2, 4 ジクロロベンジル） - 2- (メチルスルファ -ル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ — 9—ォキサ 1, 3, 6 トリアザべンゾシクロヘプテン一 4—ィル）ァミン 28. 5mgの THF5ml懸濁液に、シクロプロパンカルボ-ルクロライド 12mgおよびトリェチルアミ ン 15. 5mgを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムをカロ えた後、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製することにより、シクロプロピル [4 (2
, 4 ジクロロベンジルァミノ）一 2—メチルスルファ -ル一 7, 8 ジヒドロ一 5H— 9— ォキサ 1, 3, 6 トリアザべンゾシクロヘプテン一 6—ィル]メタノンを無色粉末 21. 9mgとして得た。
APCI— MS (m/e) :439/441 [M+H] +
[化 67]
Figure imgf000074_0001
[0116] (4)シクロプロピル一 [4— (2, 4 ジクロロベンジルァミノ） 2—メチルスルファ-ル
- 7, 8 ジヒドロー 5H— 9 ォキサ 1, 3, 6 トリアザべンゾシクロヘプテン 6— ィル]メタノン 21. 9mgのクロ口ホルム溶液 3ml溶液を 0°Cに冷やし、 75%メタクロ口過 安息香酸 20mgを加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に 1—ピ ペラジン一 1—ィル一 2 ピロリジン一 1—ィルエタノン 259mgをカロえ、マイクロウエー ブ反応装置を用いて 150°Cで 1時間照射した。反応液を室温まで冷却後、水とクロ口 ホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)にて精製し、再び NH薄 層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、 1 — {4— [6—シクロプロパンカルボ-ルー 4— (2, 4—ジクロロ一ベンジルァミノ） 5, 6, 7, 8—テトラアンヒドロー 9 ォキサ 1, 3, 6 トリアザ一べンゾシクロヘプタン 2 -ィル] -ピぺラジン 1 ィル } 2 ピロリジン一 1 ィル一エタノンを黄色粉末 3 mgとして得た。
APCI-MS (m/e) : 588/590[M+H] +
[0117] 実施例 85〜： 177
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[0118] [表 11]
Figure imgf000076_0001
85 一 -CH2CO- 505/507, APCI 86 N -c〇- 591/593, APCI
COO'Bu
Figure imgf000076_0002
89 MeS02NH- -CH2CO- 529, ESI
〇
Figure imgf000076_0003
97 ςΝΙΙ仆 -co- 587, ESI
〇
Figure imgf000077_0001
実施例 R3NN Z MS([M+H]+)
Figure imgf000077_0002
99 o. -c〇- 519, ESI
100 -c〇- 502, ESI 101 -CH2C〇- 521 , ESI 02 -c〇- 548, ESI 03 -CH2C〇- 520, ESI 04 -c〇- 534, ESI
Figure imgf000077_0003
105 -CH2C〇- 534, ESI
O
Figure imgf000077_0004
3]
Figure imgf000078_0001
実施例 R MS([M+H]+)
Figure imgf000078_0002
109 O N— -CH2CO- 521 , ESI
Figure imgf000078_0003
N
118 Cl- -CO- 533， ESI
Figure imgf000078_0004
4]
Figure imgf000079_0001
実施例 MS([M+H]+)
120 -CH2CO- 513, ESI
N-
Figure imgf000079_0002
122 MeCONH -CH2CO- 493, ESI
Figure imgf000079_0003
]
Figure imgf000080_0001
実施例 R MS([M+H]+)
Figure imgf000080_0002
-N
141 -CO- 499, ESI
Figure imgf000080_0003
6] R3" 、N
実施例 R MS([M+H]+)
Figure imgf000081_0001
153 -CH2)2CO- 516, ESI
Figure imgf000081_0002
H
]
Figure imgf000082_0001
実施例 R- MS([M+H] )
Figure imgf000082_0002
161 N— -CH2CO- 504, ESI
N N
Figure imgf000082_0003
8]
Figure imgf000083_0001
実施例 R- MS([M+H]+)
APCI
Figure imgf000083_0002
9]
Figure imgf000084_0001
実施例 178
[化 68]
Figure imgf000084_0002
(R)-2-{4-[4-(2, 4—ジクロロベンジルァミノ）一 7, 8—ジヒドロ一 6H—チォ ピラノ [ 3、 2— d]ピリミジン一 2—ィル]ピぺラジン一 1—カルボ-ル }ピロリジン一 1— カルボン酸 tert—ブチルエステル 110.7mgのクロ口ホルム 5ml溶液に、 75%メタク ロロ過安息香酸 74. Imgを加え、室温下、 1.5時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫 酸ナトリウム水および飽和重曹水を加え、 10分間攪拌し、分液した。有機層を乾燥し
、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）に て精製することにより、 2- {4- [4- (2, 4ージクロローベンジルァミノ）ー 5, 5—ジォ キソー 5， 6, 7, 8—テトラヒドローえー6—チェノビリミジン [3, 2— d]ピリミジンー2— ィル]—ピペリジン— 1—カルボ-ル}ピロリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエス テルを無色粉末 59. 4mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 639/641 [M+H] +
[0128] 実施例 179〜202
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[0129] [表 20]
Figure imgf000085_0001
実施例 R3 Z w MS([M+HD
179 N CO- 0 607/609, APCI
COO'Bu
Figure imgf000085_0002
H
[0130] [表 21]
Figure imgf000086_0001
実施例 P1 環 A MS([M+H]+)
I I I I I
Figure imgf000086_0002
22]
Figure imgf000087_0001
3] 実施例 MS([M+H]+)
199 579/581 ,
200
Figure imgf000088_0001
578/580, APCI
201 478/480, APCI
202 461 /463, APCI
Figure imgf000088_0002
実施例 203
[化 69]
Figure imgf000088_0003
(1) 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ）—6— [4— (2—ピロリジン— 1—ィルェチル） ピぺリジン— 1—ィル]ピリダジン— 3—カルボン酸メチルエステル 566. 8mgのジォ キサン 5ml溶液に 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 5mlを加え、室温で 1時間攪拌した。反 応液に 2N塩酸水をカ卩え、中和した後、クロ口ホルムおよびリン酸バッファー（pH6)を 加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣に THFとジェチルエーテ ルをカ卩えた。沈殿物を濾取した後、乾燥し、 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） -6 — [4— (2—ピロリジン— 1—ィルェチル）ピぺリジン— 1—ィル]ピリダジン— 3—カル ボン酸を無色粉末 500mgとして得た。
ESI-MS (m/e) :478/480[M+H] + [化 70]
Figure imgf000089_0001
[0134] (2) 4- (2, 4 ジクロロベンジルァミノ）—6— [4— (2 ピロリジン— 1—ィルェチル） ピぺリジン— 1—ィル]ピリダジン— 3—カルボン酸 140mgの DMF3mlと DMS03ml の懸濁液に N, N，—カルボ-ルジイミダゾール 71. 3mgを加え、室温で 3日間攪拌 した。さらに、反応液に 28%アンモニア水 0. 2mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応 液に水と酢酸ェチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を濃縮し た。残渣を薄層 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1)にて精製した。残渣に酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾 取した後、乾燥し、 4— (2, 4 ジクロロベンジルァミノ）—6— [4— (2 ピロリジン— 1 ィルェチル）ピぺリジン 1 ィル]ピリダジン 3 カルボン酸アミドを薄黄色粉 末 20mgとして得た。
APCI— MS (m/e) :477/479 [M+H] +
[0135] 実施例 204
[化 71]
Figure imgf000089_0002
(1) 0°Cに冷やした水素化リチウムアルミニウム 508mgの THF40ml懸濁液に、 5— ( 2, 4 ジクロロベンジルァミノ）一 3—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリァジン一 6— カルボン酸ェチルエステル 2. 5gの THF17ml溶液を滴下し、室温で 30分攪拌した 。反応液を 0°Cに冷やし、飽和硫酸アンモ-ゥム水溶液 1. 6mlを滴下した後、 0°Cで 10分攪拌した。さらに THF20mlをカ卩えた後、飽和硫酸アンモ-ゥム水溶液 0. 5ml を加え、室温で 30分攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 90 : 10)にて精製した。残渣に酢 酸ェチルをカ卩え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、 5— (2, 4ージクロ口ベンジルァミノ） 3—メチルスルファ二ルー [1, 2, 4]トリアジン 6 ィル] メタノールを無色粉末 500mgとして得た。
APCI - MS (m/e) : 331/333 [M+H] +
[化 72]
Figure imgf000090_0001
(2) [5 - (2, 4 ジクロロベンジルァミノ） 3—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリア ジン— 6—ィル]メタノール 1. 328の塩化メチレン501111と1¾ 501111の溶液に85% 二酸化マンガン 8. 18gを加え、室温で 3日間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→7 5 : 25)にて精製することにより、 5- (2, 4 ジクロロベンジルァミノ）一 3—メチルスル ファ-ルー [1, 2, 4]トリアジンー 6 カルボアルデヒドを薄黄色粉末 520mgとして得 た。
APCI— MS (m/e) : 329/331 [M+H] +
[化 73]
Figure imgf000090_0002
(3) 5 - (2, 4 ジクロロベンジルァミノ）一 3—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリア ジン一 6 カルボアルデヒド 520mgのメタノール 30ml溶液に塩化ヒドロキシルアンモ -ゥム 164. 7mgおよび酢酸ナトリウム 324mgをカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液 を濃縮後、残渣に水とクロ口ホルムをカ卩え、分液した。水層をクロ口ホルムで 2回抽出 後、有機層を合わせて乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加え、 沈殿物を濾取した後、乾燥し、 5- (2, 4—ジクロロベンジルァミノ）—3—メチルスル ファ-ルー [1, 2, 4]トリアジン 6 カルボアルデヒド ォキシムを無色粉末 445mg として得た。
APCI - MS (m/e) : 344/346 [M+H] +
[化 74]
Figure imgf000091_0001
[0138] (4) 0°Cに冷やした 5— (2, 4ージクロ口ベンジルァミノ）ー3—メチルスルファ二ルー [ 1, 2, 4]トリアジン— 6—カルボアルデヒド ォキシム 276mgの THFlOml溶液に、 水素化リチウムアルミニウム 36. 4mgをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液を 0°C に冷やし、水素化リチウムアルミニウム 36. 4mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応 液を 0°Cに冷やし、飽和硫酸アンモ-ゥム水溶液 0. 56mlをカ卩えた後、反応液を濾 過し、濾液を濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール =80 : 20)にて精製し、（6 アミノメチルー 3—メチルスルファ -ル一 [1, 2 , 4]トリアジン一 5—ィル）一（2, 4 ジクロロベンジル）アミンを赤色粘体 42. 6mgと して得た。
APCI-MS (m/e) : 330/332[M+H] +
[化 75]
Figure imgf000091_0002
[0139] (5) (6 アミノメチル一 3—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリァジン一 5—ィル）一（ 2, 4 ジクロロベンジル）ァミン 42. 6mgの THF5ml溶液に、シクロパンカルボ-ル クロライド 14. 6mgを加え、室温で 10分攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホル ムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 95 : 5)にて精製し、シクロプロパン力 ルボン酸 [5— (2, 4 ジクロ口ベンジルァミノ）ー3—メチルスルファ二ルー [1, 2, 4] トリァジン— 6—ィル]メチル]アミドを無色粉末 36. 7mgとして得た。
APCI-MS (m/e) : 398/400[M+H]+
[化 76]
Figure imgf000092_0001
[0140] (6) 0°Cに冷やした、シクロプロパンカルボン酸 [5— (2, 4ージクロ口ベンジルァミノ） —3—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリアジンー6 ィル]メチル]アミド 36. 7mgの クロ口ホルム 5ml溶液に、 75%メタクロ口過安息香酸 27. 6mgのクロ口ホルム 5ml溶 液を滴下し、室温で 1時間攪拌した。反応液に、 1一（2—ピロリジン 1ーィルーェチ ル）ピぺラジン 43. 8mg、卜リエチルァミン 0. 017ml、ジォキサン 20mlを加え、 100 °Cで終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にクロ口ホルムと飽和炭酸カリウム水溶液 を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を NH薄層シリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 95 : 5)にて精製した。残渣にジィ ソプロピルエーテルをカ卩え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、シクロプロパンカルボン酸 {5- (2, 4 ジクロロ—ベンジルァミノ）—3— [4— (2 ピロリジン— 1—ィル—ェチ ル）—ピぺラジン— 1—ィル] [1, 2, 4]トリァジン— 6—ィルメチル }—アミドを無色 粉末 17. 4mgとして得た。
APCI-MS (m/e) : 533/535 [M+H] +
[0141] 実施例 205
[化 77]
Figure imgf000093_0001
5- (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一 3—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリア ジン— 6 カルボン酸ェチルエステル 5. 40gのクロ口ホルム 100ml溶液に 0°Cでメタ クロ口過安息香酸 3. 91gを加え、室温で 0. 5時間攪拌した。反応液に 1— (2 ピロリ ジン一 1—ィル一ェチル）ピぺラジン 700mg,トリェチルァミン 708mgのクロ口ホルム 50ml溶液を 30分かけて滴下し、室温で 1日攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣 に酢酸ェチルをカ卩え、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥後に溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール = 100Z0→87Z13)で精製し、橙色固形物を得た。これを酢酸ェチル Ζ へキサンから再結晶し、 5- (2, 4—ジクロロ一ベンジルァミノ） 3— [4— (2—ピロリ ジン 1ーィルーェチル）ピぺラジン 1ーィル ] [1, 2, 4]トリアジンー6 カルボ ン酸 ェチルエステルを微黄色結晶 4. 33gとして得た。
APCI— MS (m/e) : 508/510[M+H] +
[0142] 実施例 206〜218
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[0143] [表 24]
Figure imgf000094_0001
25]
実施例 MS([M+H]+)
214 585/587, APCI
215 585/587, APCI
216 624/626, APCI
217 622/624, APCI
Figure imgf000095_0001
218 (^N- -CH2CO- 一 N N- 、 522/524, APCI
\ _ / Nγ人
ヽ COOEt
実施例 219
[化 78]
Figure imgf000095_0002
( 1 ( 2 )
3- (4—アタリロイル一ピペラジン一 1—ィル） 5— (2, 4 ジクロロ一ベンジルアミ ノ）ー[1, 2, 4]トリアジンー 6—力ルボン酸 ェチルエステル 5 lmgの塩化メチレン 5 ml溶液にピロリジン 15 1をカ卩え、室温で攪拌した。ピロリジン 50 1を追カ卩し、室温 で終夜攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール =90Z10→30Z70)で精製し、 5- (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一 3 - [4— (3 ピロリジン— 1—ィル—プロピオ-ル）—ピペラジン— 1—ィル]― [1, 2, 4]トリァジン— 6—カルボン酸 ェチルエステルを淡黄色油状物 37mgとして得た。
APCI-MS(m/e) :536/538[M + H] +
[0146] 実施例 220〜254
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[0147] [表 26] p,
Figure imgf000096_0001
実施例 R"3 q P1 環 A R7 Y 環 B MS([M+H]+)
2、つ
220 522/524, APCI
221 479/481, APCI
Figure imgf000096_0002
CI CI
222 ^N- -(CH2)2- -N N- 81, APCI
N. H -CH2- 479/4
CONHつ
Figure imgf000096_0003
[0148] [表 27]
実施例 ([M+H]+)
231 4/526, APCI
232 5/497, APCI
233 2/524， APCI
234 93/495, APCI
235 3/495, APCI
236 07/509, APCI
237 93/495, APCI
Figure imgf000097_0001
N
238 N- -(CH2)2 - N— 507/509, APCI
N ヽ COOEt
239 一 -(CH2)2- -N N- 507/509, APCI
Figure imgf000097_0002
[0149] [表 28] 実施例
240
241 I
242 I
Figure imgf000098_0001
COOlBu
243 -NH- 479/481 , APCI
244 -O- 494/496, APCI
245 -NH- 579/581 , APCI
246 -NH- 478/480, APCI
247 -NH- 578/580, APCI
248 -O- 493/495, APCI
249 -NH- 478/480, APCI
250 -NH- 607/609, APCI
Figure imgf000098_0002
29] 実施例 MS([M+H]+)
251 593/595, APCI
252 507/509, APCI
253 493/495, APCI
254 507/509, APCI
Figure imgf000099_0001
実施例 255
[化 79]
Figure imgf000099_0002
( 1 ) ( 2 )
5- (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 3— [4— (ピロリジン一 2—カルボ-ル） ピぺラジン— 1—ィル] [1, 2, 4]トリァジン— 6—カルボン酸アミド 116mg、酢酸 2 \ ix \, ノ《ラホルムアルデヒド 29. 6mgの THF5ml溶液に、氷冷下で水素化トリァセト キシホウ素ナトリウム 261mgを加え、室温で終夜攪拌した。パラホルムアルデヒド 26 mg、酢酸 21 IX 1、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 515mgを追加し、室温で 2日 攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロロホノレム Zメタノーノレ = 100/0→20/80)で 2回、 NHシリカゲノレカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール = 100Z0→90Z10)で 1回精製するこ とにより、 5—（2, 4 ジクロ ペンジノレアミノ） 3— [4 1ーメチノレーピロリジン 2—カルボ-ル）—ピぺラジン— 1—ィル] [1, 2, 4]トリアジン— 6—カルボン酸アミ ドを無色固体 5mgとして得た。
APCI— MS (m/e) :493/495 [M+H] +
[0152] 実施例 256
上記実施例 255と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。 [化 80]
Figure imgf000100_0001
APCI-MS (
[0153] 実施例 257
[化 81]
Figure imgf000100_0002
5- (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 3— [4— (1—メチル一ピロリジン一 2—力 ルポ-ル）ーピペラジン 1ーィル ] [1, 2, 4]トリアジンー6—力ルボン酸アミド 27 mgの THFl. 5ml溶液にヨウ化メチル 10 1を加えて、室温で終夜攪拌した。溶媒を 留去し、残渣をメタノール 酢酸ェチルカ 再結晶を行い、 2—{4 [6—力ルバモイ ルー 5— (2, 4 ジクロロ—ベンジルァミノ）— [1, 2, 4]トリァジン— 3—ィル]—ピぺ ラジンー1 カルボ-ル}ー1, 1 ジメチルーピロリジゥム ヨウ化物塩を淡黄色結晶 21mgとして得た。 APCI— MS (m/e) : 507/509 [M+H] +
[0154] 実施例 258
[化 82]
Figure imgf000101_0001
( 1 ) ( 2 )
2- (4 アミノメチル一ピペリジン一 1—ィル） 4— (2, 4 ジクロロ一ベンジルアミ ノ）—ピリミジン— 5—カルボン酸アミド 95mg, 2—メチルスルファ二ルー 4, 5 ジヒド ロー 1H イミダゾーノレ 155mg、トリエチノレアミン 325 1をエタノーノレ 4mlに溶力し、 6 0°C下で 6日間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、薄層シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製した。残渣固形物にジイソプロピルエーテルをカ卩えて粉砕することによ り、 4一（2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2— {4— [ (4, 5 ジヒドロ一 1H—イミダゾ ール 2 ィルァミノ） -メチル]—ピペリジン一 1 ィル }—ピリミジン一 5 カルボン 酸アミドを淡黄色固体 15mgとして得た。
APCI— MS (m/e) :478/480[M+H] +
[0155] 実施例 259〜294
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[0156] [表 30]
^〔〕〔〕015731
Figure imgf000102_0001
実施例 MS([M+H]
271 520/522， APCI
272 520/522， APCI
273 492/494, APCI
Figure imgf000103_0001
N ' 'Nベ、
ヽ C。ONHMe
274 -(CH2)2- -N N- N 493/495, APCI
Figure imgf000103_0002
'N人ヽ cCONH2
275 Me2N— -(CH2)2- - N N- 453/455, APCI
N Ύ,人 N ヽ CONH ':2
276 481/483, APCI
277 Me 493/495, APCI
278 (iP 509/51 1 , APCI
279 O 495/497, APCI
280 478/480, APCI
281 583/585, APCI
282 555/557, APCI
Figure imgf000103_0003
[0158] [表 32]
実施例 MS([M+H]+)
283 493/495, APCI
284 507/509, APCI
285 521/523, APCI
286 508/510, APCI
287 563/565， APCI
Figure imgf000104_0001
[0159] [表 33]
Figure imgf000105_0001
実施例 295
[化 83]
■S
Figure imgf000105_0002
( ) (2)
(1)4 ァミノ一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピ リミジン 5 カルボン酸アミド 502mgの 1, 4 ジォキサン 70ml溶液にクロロアセト アルデヒド 0. 344mlを加え、 100°Cで終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に 酢酸ェチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 100/0→35/65)で 精製し、 7- (2, 4 ジクロロ—ベンジルァミノ）— 5—メチルスルファ -ル—イミダゾ [1 , 2— c]ピリミジン— 8—カルボン酸アミドを黄色固形物 108mgとして得た。
APCI - MS (m/e) : 382/384[M+H] +
[化 84]
Figure imgf000106_0001
( ) ( 2 )
[0161] (2) 7- (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 5—メチルスルファ -ル一イミダゾ [1, 2 — c]ピリミジン一 8 カルボン酸アミド 15mg、 1 -ピぺリジン一 1 ィル一 2 ピロリジ ン一 1—ィル一エタノン 56mgをジメチルァセトアミド 0. 2mlに溶力し、 80°C〜100°C で 9時間攪拌した。更に 1 ピぺリジン 1 イノレー 2 ピロリジン一 1—ィル -ェタノ ン 25mgを追加し、 100°Cで 3時間攪拌した。放冷後、重曹水を加え、酢酸ェチル Z ジェチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を留去した。薄層 NHシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z 酢酸ェチル = 1Z2)で精製し、 7- (2, 4ージクロローベンジルァミノ） - 5- [4- (2 —ピロリジン— 1—ィル—ァセチル）—ピペラジン— 1—ィル]—イミダゾ [1, 2— c]ピリ ミジン— 8—カルボン酸アミドを淡黄色結晶 5mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 531/533 [M+H] +
[0162] 実施例 296
[化 85]
Figure imgf000107_0001
( 1 ) (2 )
(1)4 ァミノ一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピ リミジン— 5—カルボン酸 lOOmgの DMF2ml溶液にアジ化ナトリウム 17.2mgを加 えて、 50°Cで 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、水および飽和食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を留去した。へキサンで洗浄した後、乾燥し、 7 -(2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一 5—メチルスルファ -ル一テトラゾロ [1, 5— c] ピリミジン— 8—カルボン酸アミドを淡黄色固形物 85mgとして得た。
APCI - MS (m/e) :384/386 [M+H] +
[化 86]
Figure imgf000107_0002
( 1 ) (2 )
[0163] (2)7- (2, 4—ジクロロ一ベンジルァミノ） 5—メチルスルファ二ルーテトラゾロ [1, 5— c]ピリミジン— 8—カルボン酸アミドを、実施例 295 (2)と同様に反応、処理するこ とにより、） 7— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 5— [4— (2—ピロリジン一 1—ィ ルーァセチル）—ピペリジン— 1—ィル]—テトラゾロ [1, 5— c]ピリミジン— 8—カルボ ン酸アミドを得た。
APCI-MS (m/e) :533/535 [M+H] +
[0164] 実施例 297、 298
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[0165] [表 34]
Figure imgf000108_0001
実施例 MS([M+H] )
Figure imgf000108_0002
実施例 299
[化 87]
Figure imgf000108_0003
( 1 ) (2 )
(1)4 ァミノ一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピ リミジン— 5—カルボン酸 1. Ogの 1, 4 ジォキサン 20mlに抱水ヒドラジン 0.66gを 加え、室温で攪拌した。酢酸ェチルをカ卩え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にへキサンで洗浄した後、乾燥 し、 4— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 6 ヒドラジノ一 2—メチルスルファ-ル —ピリミジン— 5—カルボン酸アミドを無色固形物 1. Olgとして得た。
APCI-MS(m/e) :373/375 [M+H] +
[化 88]
Figure imgf000109_0001
( 1 (2
[0167] (2)4- (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 6 ヒドラジノ一 2—メチルスルファ-ル —ピリミジン— 5—カルボン酸アミド 2.66gの DMF70ml溶液にオルトギ酸メチル 29 .6gを加え、室温で 1時間、 55°Cで 3.5時間攪拌した。反応液を放冷し、ジイソプロ ピルエーテル Z酢酸ェチル（9ZDを加え、析出した結晶を濾取した。ジイソプロピ ルエーテルで洗浄後、乾燥し、 7- (2, 4—ジクロロ—ベンジルァミノ）—5—メチルス ルファ -ル— [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— c]ピリミジン— 8—カルボン酸アミドを黄色 結晶 1.5 lgとして得た。
APCI-MS(m/e) :383/385 [M+H] +
[化 89]
Figure imgf000109_0002
(1 ) (2)
[0168] (3)7- (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 5—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリ ァゾロ [4, 3— c]ピリミジン— 8—カルボン酸アミドを、実施例 295 (2)と同様に反応、 処理することにより、 7- (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一 5— [4— (2 ピロリジン 1ーィルーァセチル）ーピペラジン 1 ィル] [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— c]ピリミ ジン 8—力ノレボン酸アミドを得た。
APCI— MS(m/e) :532/534[M+H] +
[0169] 実施例 300〜303 上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た [表 35]
Figure imgf000110_0001
実施例 R MS([M+H]+)
Figure imgf000110_0002
[表 36]
Figure imgf000110_0003
実施例 MS([M+H] )
Figure imgf000110_0004
303 N -CO- 518/520, APCI
H
Figure imgf000110_0005
(1 ) (1)4— -トロ— 3—ピラゾール（1)51.06gのメタノール 515ml懸濁液に、濃硫酸 10 . 1mlを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えて 液性を弱アルカリ性とし、溶液中のメタノールを減圧留去した。残渣から酢酸ェチル で 6回抽出し、有機層を合わせて乾燥後、溶媒留去した。残渣を酢酸ェチル Zへキ サンで粉砕し、乾燥し、化合物（2)47.6 lgを無色粉末として得た。
ESI— MS(mZe) :170[M— H]—
[化 91]
Figure imgf000111_0001
(2)よく乾燥したメタノール 830mlに金属ナトリウム 6.71gを注意深くゆっくり加え、金 属ナトリウム片が溶解した後に氷冷した。この溶液に化合物（1)43.61gを加え、次 いでヨウ化メチル 43.64mlを加えて 60〜70°Cで 4時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮し、残渣にクロ口ホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1→1： 1)で精製し、化合物（2) 17. Ogを黄色油状物として、化合物（3) 26.8gを無色粉末 として得た。
化合物 (2)
APCI— MS(m/e) :186[M+H] +
XHNMR (500MHZ/DMSO - d ) δ (ppm) :3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 8.
6
37 (s, 1H)
化合物 (3)
APCI-MS(m/e) :186[M+H] +
XHNMR (500MHZ/DMSO - d ) δ (ppm) :3.94 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 8.
6
95 (s, 1H)
[化 92]
Figure imgf000112_0001
(3) 28%アンモニア水 285mlに化合物（1)17. Ogを加え、 60°Cで 6時間攪拌した 反応液を放冷し、減圧濃縮し、化合物（2) 16. Ogを無色固体として得た。
ESI-MS(m/e) :169[M-H]"
Figure imgf000112_0002
(4)化合物（1)19.8gのメタノール 350ml懸濁液に、 10%パラジウム—炭素をカロえ 、中圧還元装置を用いて、室温、水素ガス加圧下（50psi)で終夜攪拌した。 4N塩酸 Z酢酸ェチル 120mlに反応液を注ぎ、セライトを用いて不溶物をろ過した。ろ液を減 圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加えて粉砕、乾燥し、化合物（2) 19.95gを淡橙色 粉末として得た。
APCI-MS(m/e) :141[M+H] +
[化 94]
Figure imgf000112_0003
(1) (2)
(5)化合物（1) 17.3gとゥレア 32.9gを反応容器に加え、 200°Cに加熱下、 1時間 攪拌した。放冷後、温めた 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 330mlを加え、溶解させた後 に氷冷し、酢酸 55mlをカ卩えて液性を pH4とした。析出結晶をろ取し、水で 3回、ジェ チルエーテルで 1回洗净し、乾燥し、化合物（2) 12.6gを無色粉末として得た。 APCI-MS(m/e) :189[M + Na] +
[化 95]
Figure imgf000113_0001
[0176] (6)化合物（1) 14. Ogとォキシ塩化リン 84mlの懸濁液に、ジェチルァ-リン 16. 9ml をゆっくり加え、加熱還流下で 22時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮し、トル ェンで 2回共沸した。残渣を氷水中にゆっくり注ぎ、クロ口ホルムを加えて攪拌した。 混合物を分液し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製し 、化合物（2) 15. 3gを黄色固形物として得た。
APCI— MS (m/e) : 203/205 [M+H] +
[化 96]
Figure imgf000113_0002
[0177] (7)化合物（1) 14. 3gの 1, 4 ジォキサン 260ml溶液に、氷冷下で化合物（2) 18.
6g、トリェチルァミン 17. 8gを順次加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェチ ルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1→1 : 2)で精製した。ジェ チルエーテルで粉枠後、乾燥し、化合物（2) 20. Ogを無色粉末として得た。
APCI-MS (m/e) : 342/344 [M+H] +
[化 97]
Figure imgf000114_0001
[0178] (8)化合物（1)を実施例 1 (4)および (5)と同様に反応，処理することにより、化合物（ 2)を得た。
APCI— MS (m/e) :489/491 [M+H] +
[0179] 実施例 305
[化 98]
Figure imgf000114_0002
(1)イソキサゾール 75gのエタノール 300ml溶液に、ナトリウムエトキシド（21w%エタ ノール溶液） 369gを 8°C以下で 2時間かけてゆっくり加え、そのまま 45分攪拌した。 反応液に 4〜6°Cで酢酸 22. 5g、 2—アミノジマロン酸ジェチル塩酸塩 143g、酢酸 ナトリウム 61. 4gを順次加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣〖こクロ口ホル ムを加えて水洗後、乾燥した。残渣にエタノール 1. 14L、ナトリウムエトキシド（21w o/oエタノール溶液） 262ml加え、終夜攪拌した。反応液に酢酸 42. 2gを加えて減圧 濃縮した。残渣に水をカ卩えた後、飽和重曹水をカ卩えて pH7とし、クロ口ホルムを用い て抽出した後、乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、 3—アミノー 1H—ピロール - 2-カルボン酸ェチルエステルを 60 . 7g得た。
APCI-MS (m/e) : 155 [M+H] +
[化 99]
Figure imgf000114_0003
[0180] (2) 3—アミノー 1H—ピロール— 2—カルボン酸ェチルエステル 82. 6gを酢酸 500 mlおよび水 50mlの溶液に溶かし、シアン酸カリウム 130. 4gの 250ml水溶液を 1時 間かけて加え、更に室温で 1時間攪拌した。溶媒濃縮し、水 500ml、酢酸ェチル 20 0mlをカ卩えた後、炭酸カリウムを加えて中和した。析出物をろ取し、水、酢酸ェチルで 洗浄後、乾燥し、 3—ウレイド— 1H—ピロ口— 2—カルボン酸ェチルエステルを 63. 8 g に。
APCI-MS (m/e) : 198 [M+H] +
[化 100]
Figure imgf000115_0001
(3) 3—ウレイド一 1H—ピロ口一 2—カルボン酸ェチルエステル 69. 4gに 6%水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 950mlを加え、加熱還流下で 30分攪拌した。放冷後、反応液に濃 塩酸をカ卩えて PH6とし、攪拌後に析出物をろ取した。少量の水、メタノールで洗浄後 に減圧乾燥し、トルエンで共沸し、 1, 5—ジヒドロ—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 2, 4 —ジ才ンを 32g得た。
APCI-MS (m/e) : 152[M+H] +
[化 101]
Figure imgf000115_0002
[0181] (4) 1, 5—ジヒドロ一ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 2, 4—ジオン 35. Ogに 1N水酸化 ナトリウム水溶液 23 lmlを加え、しばらく攪拌後に減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え て共沸した。残渣にフエ-ルホスホニックジクロリド 239gをゆっくり加え、発熱が納ま つてから 180°Cに昇温し、 3時間攪拌した。更に、フエ-ルホスホ-ックジクロリド 100 gをゆっくり追加し、終夜攪拌した。反応液を攪拌下で氷水にゆっくり注ぎ、酢酸ェチ ルを加えて抽出した。有機層を重曹水で洗浄後、乾燥した。残渣に酢酸ェチル Zジ イソプロピルェ—テルをカ卩えて結晶化し、 2, 4 ジクロロ 5H ピロ口 [3, 2 ミジンを 19. 96g得た。
APCI— MS (m/e) : 188/190[M+H] +
[化 102]
Figure imgf000116_0001
[0182] (5) 2, 4 ジクロロ一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 19. 9gのァセトニトリル 530ml 溶液に氷冷下で 60%水素化ナトリウム 5. 08gを加え、室温下で 30分攪拌した。反 応液に 8°Cでヨウ化メチル 18. 03gを滴下し、室温下で終夜攪拌した。不溶物をセラ イトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 2, 4 ジク ロロ 5—メチル—5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジンを 11. Og得た。
APCI-MS (m/e) : 202/204 [M+H] +
[化 103]
Figure imgf000116_0002
[0183] (6)化合物（1)を、実施例 1 (3)と同様に反応、処理することにより、（2 クロロー 5— メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4ーィル）ー（2, 4 ジクロロ一ベンジル） —ァミン（2)を 20. 6g得た。
APCI - MS (m/e) : 341/343 [M+H] +
[化 104]
Figure imgf000116_0003
(1 ) (2) [0184] (7)化合物（1)を、実施例 1(4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS(m/e) :391/393[M+H]
[化 105]
Figure imgf000117_0001
[0185] (8)化合物（1)を実施例 22と同様に反応，処理することにより、化合物（2)を得た
APCI— MS(m/e) :502/504[M+H] +
[0186] 実施例 306
[化 106]
Figure imgf000117_0002
(1)化合物（l)679mg、トリェチルァミン 276 1の THF20ml懸濁液に、氷冷下でク 口ロアセチルクロリド 224mgを滴下し、 1時間攪拌した。反応液にクロ口ホルムをカロえ 、水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をジェチルエーテルで粉砕後、乾燥し、 化合物（2) 686mgを桃色粉末として得た。
APCI— MS(m/e) :453/455[M+H] +
[化 107]
Figure imgf000118_0001
(1 ) (2)
[0187] (2)化合物（l) 100mg、（R)—3 フルォロピロリジン塩酸塩 33mg、炭酸カリウム粉 末 76mgをァセトニトリル 2mlおよび 1, 4 ジォキサン 2mlの溶液に加え、室温下で 1 . 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 0→95： 5)で精製し、化合物（2) 107mgを無色粉末として得た。
APCI— MS (m/e) : 506/508 [M+H] +
[0188] 実施例 307
[化 108]
Figure imgf000118_0002
化合物（l) lOOmgの塩化メチレン 5mlおよび DMFO. 5mlの溶液に、無水フタル 酸 72. 5mg、トリェチルァミン 70 1を加え、室温下で終夜攪拌した。反応液を減圧 濃縮し、残渣にクロ口ホルムを加えて飽和重曹水で洗浄後、乾燥し、溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 98： 2→90： 10) で精製し、化合物 (2)を得た。 化合物（2)を DMFに溶かし、 28%アンモニア水 1. 61 ml,ベンゼントリァゾール— 1—イロキシ一トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスホネート 426mg 、トリェチルァミン 135 1を順次加え、終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 0→90： 10)で精製し、へキサン/酢酸ェチル 力も固化し、乾燥して、化合物（3) 40mgを無色粉末として得た。
APCI— MS (m/e) : 555/557[M+H] +
[0189] 実施例 308〜325
上記実施例と同様に反応 ·処理することにより、以下の化合物を得た。
[表 37]
Figure imgf000119_0001
実施例 環 A R7 R10 MS([M+H]+)
Figure imgf000119_0002
310 :>[ N_ -CH2CO- 1 N _N. H H 524/526, APCI
311
312
Figure imgf000119_0003
[0190] [表 38] R3
Figure imgf000120_0001
実施例 環 B MS([M+H]+)
Figure imgf000120_0002
39]
Figure imgf000121_0001
(1)化合物（l) 355mg、 N— (tert—ブトキシカルボ-ル）―（R)—プロリン（2) 364 mgの DMF3. 4ml溶液に、ジェチルホスホロシア-デート 276mg、トリェチルァミン 471 1を氷冷下で順次加え、室温下で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え 、飽和重曹水と水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム）で精製後、ジェチルエーテル Zへキサンで結晶化し、化合 物（3) 267mgを無色粉末として得た。
APCI— MS (m/e) : 649/645 [M+H] +
[化 110]
Figure imgf000122_0001
(2)反応条件を 60°Cにかえて、化合物（1)を実施例 41 (2)と同様に反応、処理する ことにより、化合物（2)を得た。
APCI— MS (m/e) : 635/637[M+H] +
[化 111]
Figure imgf000122_0002
(3)化合物（1)を参考例 32 (5)と同様に反応、処理し、次いで参考例 32 (6)と同様 に反応、処理することにより、化合物（2)を得た。
APCI— MS (m/e) : 534/536 [M+H] +
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[表 40]
Figure imgf000123_0001
実施例 R2 MS([M+H]+)
327 -CONH-Me 548/550, APCI (2HCI)
328 -CONMe2 562/564, APCI (2HCI)
41]
Figure imgf000124_0001
実施例 環 B MS([M+H]+)
Figure imgf000124_0002
42]
Figure imgf000125_0001
実施例 環 A MS([M+H]+)
[0196] [表
Figure imgf000125_0002
実施例 R3 Z 環 A MS([M+H]+)
Figure imgf000125_0003
[0197] [表 44]
Figure imgf000126_0001
実施例 R3 R7 R10 環 B MS([M+H】+)
Figure imgf000126_0002
実施例 347
[化 112]
Figure imgf000126_0003
(1) (3)
(1)化合物（1)と化合物（2)を実施例 1 (4)と同様に反応、処理することにより、化合 物 (3)を得た。
APCI -MS (m/e) :477/479[M+H] + [化 113]
Figure imgf000127_0001
(2)化合物（1)を実施例 1 (5)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た
APCI-MS (m/e) : 377/379 [M+H]
[化 114]
Figure imgf000127_0002
(3)化合物（l) 68mgの塩化メチレン 1. 5ml溶液に、室温で 1—ピロリジンカルボ- ルクロリド 25 1、トリェチルァミン 106 1をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液に T HFl. Omlを加え、室温で終夜攪拌後、 50°Cで 2時間攪拌した。反応液を放冷し、ク ロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 0→95： 5)で精製し、酢酸 ェチル Zジェチルエーテルで結晶化して、化合物（2) 52mgを淡橙色粉末として得 た。
APCI— MS (m/e) :474/476 [M+H] +
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[表 45]
Figure imgf000128_0001
実施例 R 絶対配置 MS([M+H]+)
Figure imgf000128_0002
351 Me2N- -CONH- R 448/450, APCI
352 〇 N— -CONH- R 490/492, APCI
353 Me -N N— -CONH- R 503/505, APCI
Figure imgf000128_0003
参考例 1
[化 115]
Figure imgf000128_0004
(1 ) (2)
5—メチルー 1H ピラゾールー 3 ィルァミンを実施例 1(1)と同様に反応、処理 することにより、 2—メチル 4H ピラゾ口 [1, 5— a]—ピリミジン一 5, 7 ジオンを得 た。
APCI— MS(m/e) :166[M+H]
[0201] 参考例 2— 1
[化 116]
Figure imgf000129_0001
メチル 3 ァミノ— 4—メチル—2—カルボキシレート 25. Ogおよび尿素 43.9gを 190°Cで 4時間攪拌した。放冷後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて、不溶物を濾去 した。濾液に塩酸を加えて中和し、氷冷下で放置し、析出した結晶を濾取し、水およ びメタノールで洗浄後、乾燥し、 7—メチル—1H チエノ [3, 2— d]ピリミジン— 2, 4 —ジオンを淡桃色粉末 15.9gとして得た。
APCI-MS(m/e) :183[M+H] +
[0202] 参考例 2— 2
[化 117]
Figure imgf000129_0002
3 アミノー 5—メチルーチォフェン 2—力ルボン酸 メチルエステルを、参考例 2 —1と同様に反応、処理することにより、 6—メチル—1H チエノ [3, 2 d]ピリミジン -2, 4 ジ才ンを得た。
APCI-MS(m/e) :183[M+H] +
参考例 3
[化 118]
Figure imgf000129_0003
( ) (2) 化合物（1)を、参考例 2— 1と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た c APCI-MS(m/e) :183[M+H] +
[0204] 参考例 4
[化 119]
-0
Η Ν
ΗΝ、
丄 Ν¾/ ΝΗ ¾ 、Ν
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1(1)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た c APCI-MS (m/e)： 151[M— H]—
[0205] 参考例 5— 1
[化 120]
Figure imgf000130_0001
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1(2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI-MS (m/e) :202/204 [M+H] +
[0206] 参考例 5— 2
[化 121]
、 N
Figure imgf000130_0002
( ) (2；
化合物（1)を、実施例 1 (2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI-MS (m/e)： 189/191[M+H] +
[0207] 参考例 5— 3
[化 122]
Figure imgf000131_0001
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1(2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI— MS (m/e) :219/221 [M+H] +
[0208] 参考例 6— 1
[化 123]
Figure imgf000131_0002
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1(3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI-MS (m/e) :341/343 [M+H] +
[0209] 参考例 6— 2
[化 124]
Figure imgf000131_0003
化合物（1)を、実施例 1(3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI-MS(m/e) :328/330[M+H] +
[0210] 参考例 6— 3
[化 125]
Figure imgf000132_0001
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1(3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た。 APCI-MS(m/e) :358/360[M+H] +
[0211] 参考例 6— 4
[化 126]
Figure imgf000132_0002
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1 (3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た。 APCI-MS(m/e) :338/340[M+H] +
[0212] 参考例 6— 5
[化 127]
Figure imgf000132_0003
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1 (2)および (3)と同様に反応、処理することにより、化合物（ 2)を得た。
APCI-MS(m/e) :358/360[M+H] + [0213] 参考例 6— 6
[化 128]
Figure imgf000133_0001
化合物（1)を、実施例 1(3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI— MS(mZe) :358 360[M+H] +
[0214] 参考例 6— 7
[化 129]
Figure imgf000133_0002
( ) (2)
化合物（1)を、実施例 1 (3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た。 APCI-MS(m/e) :360/362[M+H] +
[0215] 参考例 7
[化 130]
γ。、
Figure imgf000133_0003
Ο
(1) (2 ォキソ 1 ピロリジン 1 ィル） 酢酸メチルエステル 1.42g、ピペラジ ンー1一力ルボン酸 tert ブチルエステル 1.68gを混合し、マイクロウエーブ反応装 置を用いて 150°Cで 2時間照射した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム Zメタノール = 100ZO→90ZlO)で精製した。再度、 ΝΗシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン Ζ酢酸ェチル =50Z50→OZlOO)で精製し、 4 [2—（2— ォキソ一ピロリジン一 1—ィル）ァセチル]—ピペラジン一 1—カルボン酸 tert—ブチ ルエステルを油状物 1. 15gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 312[M+H] +
[化 131]
Figure imgf000134_0001
[0216] (2)化合物（1)を、実施例 1 (5)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS (m/e) : 212[Μ+Η] +
[0217] 参考例 8
[化 132]
Figure imgf000134_0002
(1)Ν ェチル一エタノールァミン 24. 96gのトルエン 85ml溶液に 2 クロロアクリロ 二トリル 22. 4mlを室温下でゆっくり加え、終夜攪拌した。反応液に 0°C下でカリウム t ert—ブトキシド 31. 44gのトルエン 200mlZTHF160ml溶液をゆっくり加え、更に 1 時間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジェチルエーテルを加え、析出した固体を濾 去した。濾液を濃縮し、残渣にトルエン 235mlをカ卩え、 6N塩酸 380mlをカ卩えて加熱 還流下で 2時間、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、乾燥し、 4 ェチル—モ ルホリン— 2—カルボン酸の粗体を得た。この化合物を精製せずに次工程で用いた。
APCI-MS (m/e) : 160[M+H] +
Figure imgf000135_0001
(2) 4-ェチル モルホリン 2 カルボン酸の粗体に塩化チォ -ルをカ卩え、加熱還 流下で 4時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエンで 2回共沸した。残渣を塩化メチレン 100mlに溶力し、氷冷下でベンジルォキシカルボ-ルビペラジン 59. 2g、トリェチル ァミン 195mlをカ卩えて、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、ジ— tert—ブチル ジカルボネート 30. 7g、酢酸ェチル 120mlを加え、室温で 4時間攪拌した。クェン酸 水を加え、酢酸ェチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =60Z40→40Z60)で精製し、 4一（4 ェチル —モルホリン— 2—カルボ-ル）—ピペラジン— 1—カルボン酸べンジルエステルを橙 色油状物 3. 69gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 362[M+H] +
[化 134]
Figure imgf000135_0002
[0218] (3)化合物（1)を、参考例 9 (2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS (m/e) : 228 [M+H] +
[0219] 参考例 9
Figure imgf000135_0003
(1)クロロアセチルクロリド 1. 28gの THF40ml溶液に 0°Cでべンジルォキシカルボ- ルビペラジン 2. 49g、トリェチルァミン 1. 58mlの THF20ml溶液を滴下し、 15分間 攪拌した。反応液に 0°Cでピロリジン— 2 (R)—カルボン酸 tert—ブチルエステル 4. 84gおよびトリェチルァミン 1. 58mlの THF溶液 5mlを加え、室温で 3日間、 50— 65 °Cで 1日攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル =4Zl→2Zl)で精製し、 4 [2—（2S tert ブトキシカ ノレボニノレーピロリジン 1ーィノレ）ァセチノレ]ーピペラジン 1一力ノレボン酸べンジノレ エステルを淡黄色油状物 4. 32gとして得た。
APCI— MS (m/e) :432[M+H] +
[化 136]
Figure imgf000136_0001
[0220] (2) 4— [2— (2 (S)—tert ブトキシカルボ-ルーピロリジン 1 ィル）ァセチル] —ピペラジン一 1 カルボン酸べンジルエステル 4. 32gのメタノール溶液に 10%パ ラジウム Z炭素 1. Ogを加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライ トで濾過し、濾液を濃縮し、 1— (2—ォキソ—2—ピぺラジン— 1—ィル—ェチル） - ピロリジン— 2 (S)—カルボン酸 tert—ブチルエステルを油状物 3. 09gとして得た。 APCI-MS (m/e) : 298 [M+H] +
[0221] 参考例 10— 1
[化 137]
Figure imgf000137_0001
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1(4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI-MS(m/e) :377/379 [M+H] +
[0222] 参考例 10— 2
[化 138]
Figure imgf000137_0002
(1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1(4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI— MS(m/e) :408/410[M+H] +
[0223] 参考例 10— 3
[化 139]
Figure imgf000137_0003
(1 ) (2) 化合物（1)を、実施例 1(4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た APCI - MS (m/e) :394/396 [M+H] +
[0224] 参考例 11
[化 140]
Figure imgf000138_0001
(1)メチルアクリロニトリル 40gに 45°C下で臭素を 2時間かけてゆっくり滴下し、更に 2 時間攪拌した。水酸化カリウム 67. 4gのメタノール 500ml溶液に、 0°Cで先の反応液 を 30分かけてゆっくり滴下し、 2時間後に室温に昇温し、 1日攪拌した。反応液を減 圧濃縮し、残渣に水を加え、ジェチルエーテルで 2回抽出した。有機層を合わせ、飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去した。残渣にェ タノール 50ml、飽水ヒドラジン 35. 8gを加え、 80°Cで 1日攪拌した。ヒドラジン 10gを 追加し、 80°Cで更に 1日攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロ口ホルム Zメタ ノール（9Z1)混液に溶かし、シリカゲルを加えて放置後に濾過した。濾液を減圧濃 縮し、 4ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィルァミンを暗紫色油状物 46. 7gとして得 た。
APCI-MS (m/e) : 98 [M+H] +
[化 141]
Figure imgf000138_0002
( 1 ) ( 2 )
化合物（1)を、実施例 1 (1)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た。
APCI-MS (m/e) : 166 [M+H] +
参考例 12
[化 142]
Figure imgf000138_0003
(1) N—エトキシカルボ-ルイソ-ペコチン酸 4. 43gの THF50ml溶液に氷冷下で N , N'—カルボニルジイミダゾール 9. 9gをカ卩え、室温下で 1時間攪拌した。反応液に 室温でマロン酸モノ（4--トロベンジル）エステル マグネシウム塩 12. Ogおよび TH F30mlを加え、 50°Cで 10時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にジェチルエーテ ルをカ卩え、塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル = 100ZO→65Z35)で精製した。酢酸ェチル Ζへキサン力も再結晶を行い、 4 — [2— (4— -トロ—ベンジルォキシカルボ-ル）—ァセチル]—ピペリジン— 1—力 ルボン酸ェチルエステルを無色粉末 7. 82gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 379 [M+H] +
[化 143]
Figure imgf000139_0001
[0226] (2) 4— [2— (4 二トロ—ベンジルォキシカルボ-ル）—ァセチル]—ピペリジン— 1 —カルボン酸 ェチルエステル 10. 3gと 3 アミノビラゾール 2. 2gを酢酸 15mlに溶 かし、 95°Cで終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、析出 した結晶を濾取した。酢酸ェチルで洗浄後、乾燥し、 4一（7—ォキソ—4, 7—ジヒド ローピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジンー5—ィノレ）ーピペリジンー1一力ノレボン酸 ェチノレ エステルを淡褐色結晶 6. 9gとして得た。 APCI— MS (mZe) : 291 [M+H] + [化 144]
Figure imgf000139_0002
[0227] (3) 4— (7—ォキソ 4, 7 ジヒドロ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 5—ィル）一ピ ペリジン 1一力ルボン酸 ェチルエステル 500mgにジェチルァニリン 1. 2ml、ォキ シ塩化リン 3. Ogを順次カ卩え、 50°Cで 10分間攪拌した。クロ口ホルムに溶かし、飽和 重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl→2Zl)で精製し、 4一（7—クロ口 ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジンー5—ィノレ）ーピペリジンー1一力ノレボン酸 ェチノレエ ステルを黄色油状物 501mgとして得た。 APCI-MS (m. e) : 309/311 [M+H]
[化 145]
Figure imgf000140_0001
[0228] (4) 4— (7 クロ口一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 5—ィル）一ピペリジン一 1—カル ボン酸 ェチルエステル 490mg、 2, 4 ジクロロベンジルァミン 419mgを 1, 4 ジ ォキサン 5mlに溶かし、ジイソプロピルェチルァミン 0. 28mlを加え、 90°Cで 9時間攪 拌した。放冷後、反応液にクロ口ホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を留去した。 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへ キサン Zクロ口ホルム =1Z5Z5→3Z10Z10)で精製し、 4- [7- (2, 4 ジクロロ ペンジノレアミノ） ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン 5—ィノレ]ーピペリジン 1一力ノレ ボン酸ェチルエステルを淡褐色油状物 0. 75gとして得た。
APCI— MS (m/e) :448/450[M+H] +
[化 146]
Figure imgf000140_0002
[0229] (5) 4— [7— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一ビラゾロ [1, 5— a」ピリミジン一 5— ィル]—ピペリジン— 1—カルボン酸ェチルエステル 10. 4gの 2 プロパノール 150 ml溶液に水酸ィ匕カリウム 13. Ogを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷 し、塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸ェチルカ 結晶化を行い 、 (2, 4 ジクロロ一ベンジル）一（5 ピぺリジン一 4—ィル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ミジン— 7—ィル）—ァミンを無色結晶 7. 08gとして得た。 APCI-MS(
[0230] 参考例 13
[化 147]
Figure imgf000141_0001
(1)4 ヒドロキシメチル -ピぺリジン 1 カルボン酸から常法により誘導される 4 - ヒドロキシメチルーピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル 5.05gの塩ィ匕 メチレン 50ml溶液に室温でトリフエ-ルホスフィン 7.42gおよび四臭化炭素 11.69 gを加え、室温で 30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで 3回 抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル 100Z0→90Z10)で精製し、 4 ブロモメチル ーピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステルを無色油状物 7.25gとして得 た。
APCI— MS(m/e) :178/180[M+H] +
[化 148]
Figure imgf000141_0002
( 1 ) (2)
化合物（1)を、実施例 1(4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た。 APCI— MS(m/e) :269[M+H] +
[0231] 参考例 13 (4):
[0232] 4 ピロリジン一 1ーィルメチルーピペリジン · 2塩酸塩
[化 149]
Figure imgf000141_0003
(1 (2
化合物（1)を、実施例 1(5)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た。 APCI-MS (
[0233] 参考例 14
[化 150]
Figure imgf000142_0001
(1)ジイソプロピルアミン 4. 1mlの THF4. 1ml溶液に窒素置換下、 78°Cで n—ブ チルリチウム（1. 7Mへキサン溶液）をカ卩え、 30分攪拌した。この反応液に N— tert ブチルォキシカルボ-ル イソ-ペコチン酸ェチルエステル 5. 0 lgの THF 15ml 溶液を滴下し、 30分攪拌した。更にクロロブロモェタン 4. 8mlをカ卩え、 30°C〜一 2 0°Cで 5時間攪拌した。反応液に氷冷下で飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 3回抽 出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 90Z10→80Z20)で精製し、 4一 ( 2 クロローェチル）ーピペリジン 1, 4ージカルボン酸 1 tert ブチルエステル 4 ェチルエステルを淡黄色油状物 2. 19gとして得た。
APCI - MS (m/e)： 220/222 (M + 2H- Boc) +
[化 151]
Figure imgf000142_0002
( ) ( 2
[0234] (2)化合物（1)を、実施例 1 (4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS (m/e) : 355 [M+H] +
[化 152]
Figure imgf000143_0001
[0235] (3)化合物（1)を、実施例 1 (5)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS (m/e) : 255 [M+H] +
[0236] 参考例 15
[化 153]
Figure imgf000143_0002
(1) N- (1— tert—ブトキシカルボ-ル）一（R)—プロリン 10gの DMF200ml溶液 に 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩 10. 7gおよび 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 8. 5gをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応 液にピぺラジン— 1—カルボン酸べンジルエステル 12. 3gをカ卩え、室温で終夜攪拌 した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル：メタ ノール = 2： 1： 0→0： 1： 0→0 : 100 : 1)にて精製した。残渣にジェチルエーテルをカロ え、沈殿物を濾取した。へキサンで洗浄し、乾燥後、 目的物の粉末 4. 02gを得た。 ( 収率 21%) APCI— MS (mZe) :418 [M+H] +
[化 154]
Figure imgf000144_0001
(1) (2)
[0237] (2)化合物（1)を、参考例 9 (2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS(m/e) :284[M+H] +
[0238] 参考例 16
[化 155]
Figure imgf000144_0002
(1 ) (2)
(1)化合物（1)を、参考例 9 (1)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS(m/e) :332[Μ+Η] +
[化 156]
Figure imgf000144_0003
(1 ) (2)
[0239] (2)化合物（1)を、参考例 9 (2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS(m/e) :198[Μ+Η] +
[0240] 参考例 17 [化 157]
Figure imgf000145_0001
(1 ) (2)
(1)化合物（1)を、参考例 2 (1)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS(mZe) :206[M— H]—
[化 158]
Figure imgf000145_0002
(1 ) (2)
[0241] (2)化合物（1)を、実施例 1(2)および (3)と同様に反応、処理することにより、化合 物 (2)を得た。
APCI-MS(m/e) :383/385 [M+H] +
[0242] 参考例 18
[化 159]
Figure imgf000145_0003
(1) 5—ァミノフラン一 2—カリボン酸メチルエステル 12. 26gのトルエン 100ml溶液 に、アクリロニトリル 11. 4mlを加え、還流下、終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣 にジェチルエーテルを加えた。沈殿物を濾取した後、乾燥し、化合物（2)の粉末 14 . 87gを得た。得られた粉末 14. 87gにトルエン 100mlをカ卩えた後、三フッ素化ホウ 素ジメチルエーテル錯体 15. 08gを加え、還流下、 2時間攪拌した。反応液を室温ま で冷却後、酢酸ェチル 200mlを加え、水 100mlを滴下した後、分液した。有機層を 乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 90： 10→70： 30)にて精製することにより、化合物（3)の無色粉末 2. 48 gを得た。
APCI-MS (m/e) : 177[M+H] +
[化 160]
Figure imgf000146_0001
[0243] (2)化合物（1)を、実施例 42 (1)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS (m/e) : 221 [M+H] +
[化 161]
Figure imgf000146_0002
[0244] (3)化合物（1)を、実施例 1 (2)および (3)と同様に反応、処理することにより、化合 物 (2)を得た。
APCI-MS (m/e) : 396/398 [M+H] + [0245] 参考例 19
[化 162]
Figure imgf000147_0001
6 二トロー 1H キナゾリン 2, 4 ジオン 2. 07gおよび 2, 4, 6 トリメチノレピリ ジン 3. 64gのァセトニトリノレ 150mlの懸淘液に、才キシ塩ィ匕リン 18. 4gをカロえ、還流 下、終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に酢酸ェチルと水を加え、分液した。 有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にァセトニトリル 100mlを加え 、 0°Cに冷却した。この溶液に 50°Cにて 1時間攪拌した 2, 4 ジクロ口べンジルアル コール 3. 54gおよび水素化ナトリウム 800mgの DMF50ml懸濁液を 0°Cにて滴下し た。混合物を 0°Cで 1時間攪拌後、反応液に酢酸ェチルと水を加え、分液した。有機 層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にクロ口ホルムとジェチルエーテル を加え、沈殿物を濾去した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 100： 0→85： 15)にて精製した。残渣にジェチルェ 一テルおよびへキサンを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、 目的物の黄色粉末 37 8mgを得た。
APCI— MS (m/e) : 384/386 [M+H] +
[0246] 参考例 20
[化 163]
Figure imgf000147_0002
(1)化合物（1)を、参考例 2 (1)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 APCI— MS(m/e) :169[M+H]
[化 164]
Figure imgf000148_0001
[0247] (2)化合物（1)を、実施例 1(2)および (3)と同様に反応、処理することにより、化合 物 (2)を得た。
APCI - MS (m/e) :344/346 [M+H] +
[0248] 参考例 21
[化 165]
Figure imgf000148_0002
(1 (2
化合物（1)を、実施例 1(4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た。 APCI -MS (m/e) :419/421[M+H] +
[0249] 参考例 22
[化 166]
Figure imgf000148_0003
(1 ) (2 (1)化合物（1)を、実施例 1(4)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS(m/e) :552/554[M+H]
[化 167]
Figure imgf000149_0001
(1 ) (2)
[0250] (2)化合物（1)を、実施例 1(5)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS(m/e) :452/454[M+H] +
[0251] 参考例 23
[化 168]
Figure imgf000149_0002
(1)濃硫酸 68mlを— 5°C〜― 2°Cに冷やし、濃硝酸 68mlを滴下した溶液に、 1H— チエノ [3、 2— d]ピリミジン— 2, 4 ジオン 24.38gを 0。Cで加え、 2.5時間攪拌した 。反応液を氷水に注ぎ、析出する結晶を濾取した。水で洗浄した後、乾燥させ、 6— ニトロチエノ [3、 2— d]ピリミジン一 2, 4 ジオールと 7 -トロチエノ [3、 2— d]ピリミ ジン 2, 4 ジオールの混合物 16.31gを得た。
APCI— MS(mZe) :212[M— H]—
[化 169]
Figure imgf000150_0001
(2)化合物（1)および (2)の混合物を、実施例 1 (2)および (3)と同様に反応、処理 することにより、化合物（3)を得た。
APCI— MS (m/e) : 389/391 [M+H] +
参考例 24
[化 170]
Figure imgf000150_0002
(1) 70oC【こ冷やしたジイソプロピノレ rミン 7. 81gの THF溶液 400ml【こ、 1. 6Mの n—ブチルリチウム 48. 25mlを滴下し、 70°Cで 30分間、攪拌した。さらに 2, 6— ジクロロビラジン 5. Ogの THF溶液 50mlを、—70°Cで 30分間かけて滴下した後、― 70°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液にドライアイス 150gを加え、さらに 30分間攪拌し た。反応液に 6N塩酸水 200mlをカ卩えた後、酢酸ェチルをカ卩え、分液した。有機層を 濃縮した後、残渣に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、分液した。水層に濃塩酸 を加え、溶液を酸性にした後、酢酸ェチルを加え、分液した。有機層を水および飽和 食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣に塩ィ匕チォニル 100mlを加えた後 、 DMFO. 5mlをカ卩え、還流下、 45分間した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンをカロ え、再び濃縮した。残渣に塩化メチレン 100mlをカ卩えた溶液を 0°Cに冷やし、 28%ァ ンモユア水 25mlを滴下した。反応液を 0°Cで 15分間攪拌した後、分液した。有機層 を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 75： 25→45： 55)にて精製した。残渣にジイソプロピルエーテルをカロえ、 沈殿物を濾取した後、乾燥し、 3, 5 ジクロロ—ピラジン— 2—カルボン酸アミドを無 色粉末 1.66gとして得た。
APCI-MS(m/e) :192/194[M+H]
[化 171]
Figure imgf000151_0001
( ) (2)
[0253] (2)3, 5—ジクロローピラジンー2—力ルボン酸アミドを、実施例 1(3)と同様に反応、 処理することにより、化合物（2)を得た。
APCI - MS(m/e) :331/333[M+H] +
[0254] 参考例 25
[化 172]
Figure imgf000151_0002
WO01Z83460に記載の方法に準じて調製される 4, 6—ジクロ口ピリダジンー3— カルボン酸メチルエステル 3.08gのトルエン 100ml懸濁液〖こ、 2, 4—ジクロロべンジ ルァミン 2.8 lgとトリェチルァミン 2.20gのトルエン 20ml溶液を滴下し、終夜攪拌し た。反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥後、 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 80:20→0:100)にて精製し、 6—クロ口— 4— (2, 4—ジクロロ—ベンジルァミノ）— ピリダジン— 3—カルボン酸メチルエステルを無色粉末 4.46gとして得た。
APCI - MS (m/e) :346/348 [M+H] +
[0255] 参考例 26— 1
[化 173]
Figure imgf000152_0001
チォセミカルバジド 49. 8g、ォキソマロン酸ジェチル 98. 3gのエタノール 900ml溶 液を加熱流下で 5時間攪拌した。反応液を放冷し、これに室温でナトリウムエトキシド 37. 4gを加え、加熱還流下で 2時間攪拌した。再び反応液を放冷し、 0°Cでヨウ化メ チル 113g、炭酸カリウム 41. 5gの水溶液 300mlをゆっくり加え、 0°Cで 4時間攪拌し た。 0°Cでクェン酸水溶液をゆっくり滴下して反応をカ卩え、エタノールを減圧留去した 。残渣に塩ィ匕ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Zメタノール = 98Z2→93Z7)で精製し、黄色固形物を得た。酢酸ェチル から再結晶し、 3—メチルスルファ二ルー 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー [1, 2, 4]トリ アジンー 6—力ルボン酸 ェチルエステルを淡黄色結晶 85. 2gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 216 [M+H] +
参考例 26— 2
[化 174]
Figure imgf000152_0002
( 1 ) ( 2 ) ( 3 )
化合物（1)と化合物（2)を、参考例 26— 1と同様に反応、処理することにより、化合 物 (3)を得た。
APCI-MS (m/e) : 220[M+H] +
参考例 26— 3
[化 175]
Figure imgf000153_0001
( 1 ) ( 2 ) ( 3 )
化合物（1)と化合物（2)を、参考例 26— 1と同様に反応、処理することにより、化合 物 (3)を得た。
APCI-MS (m/e) : 212[M+H] +
[0258] 参考例 27— 1
[化 176]
Figure imgf000153_0002
3—メチルスルファニル一 5—ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 [1, 2, 4]トリアジン一 6—力 ルボン酸ェチルエステル 60. Og〖こ塩ィ匕チォ -ル 650mlを加え、加熱還流下で 1日 攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで 3回共沸した。残渣に塩化メチ レン 500mlをカロ免て溶力し、これに 0oCで 2, 4 ジク口口ベンジノレアミン 51. lg、トリ ェチルァミン 40. 5gの塩化メチレン 300ml溶液をゆっくりと滴下し、室温で 1時間攪 拌した。反応液をクェン酸水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した 。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 10/1→4/1)で精 製し、黄色固形物を得た。酢酸ェチル Zイソプロピルエーテル力 再結晶し、 5- (2 , 4 ジクロロ一ベンジルァミノ）一 3—メチルスルファ -ル一 [1, 2, 4]トリァジン一 6 —カルボン酸ェチルエステルを微黄色結晶 48. 2gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 373/375 [M+H] +
参考例 27— 1と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[0259] 参考例 27— 2
[化 177]
Figure imgf000154_0001
APCI— MS (m/e) 373/375 [M+H]
[0260] 参考例 27— 3
[化 178]
Figure imgf000154_0002
APCI— MS (m/e) 341 [M+H]
[0261] 参考例 27— 4
[化 179]
Figure imgf000154_0003
APCI— MS (m/e) 341 [M+H]
[0262] 参考例 27— 5
[化 180]
Figure imgf000155_0001
APCI-MS (m/e) :387/389 [M+H]
[0263] 参考例 27— 6
[化 181]
Figure imgf000155_0002
APCI-MS (m/e) :387/389 [M+H]
[0264] 参考例 27— 7
[化 182]
Figure imgf000155_0003
APCI-MS (m/e) :369/371 [M+H]
[0265] 参考例 27— 8
[化 183]
Figure imgf000156_0001
APCI-MS (m/e) :377/379 [M+H] [0266] 参考例 27— 9
[化 184]
Figure imgf000156_0002
APCI-MS (m/e) :372/374[M+H] [0267] 参考例 27— 10
[化 185]
,S丫 N CI
N、
O
Figure imgf000156_0003
APCI-MS (m/e) :373/375 [M+H] [0268] 参考例 27— 11
[化 186]
Figure imgf000156_0004
4 クロ口一 6— (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 2—メチルスルファ -ル一ピリミ ジン— 5—カルボン酸アミド 201mg、 2Mメチルァミンの THF溶液 0. 8mlに 1, 4 ジ ォキサン 5mlを加え、 40〜50°Cで加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1→1Z0)で精製し、 4 - (2, 4 ジクロロ一ベンジルァミノ） 6—メチルアミノー 2—メチルスルファ二ルーピ リミジン— 5—カルボン酸アミドを無色結晶 197mgとして得た。
APCI-MS (m/e) : 372/374[M+H] +
参考例 27— 11と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
[0269] 参考例 27— 12
[化 187]
Figure imgf000157_0001
APCI-MS (m. 386/388 [M+H]
[0270] 参考例 27
[化 188]
Figure imgf000157_0002
APCI-MS (m. 373/375 [M+H]
[0271] 参考例 27
[化 189]
Figure imgf000158_0001
APCI— MS(m/e) :428/430[M+H]
[0272] 参考例 28— 1
[化 190]
Figure imgf000158_0002
( ) (2)
化合物（1)を、実施例 16 (2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得た
Figure imgf000158_0003
1、実施例 22、実施例 203および実施例 1(5)と同様に反応、処理す ることにより、以下の化合物を得た。
[0273] 参考例 28— -2
[化 191]
Figure imgf000158_0004
APCI— MS(m/e) :411/413[M+H]
[0274] 参考例 28— 3 [化 192]
Figure imgf000159_0001
APCI -MS (m/e) :454/456 [M+H] [0275] 参考例 28— 4
[化 193]
Figure imgf000159_0002
APCI -MS (m/e) :487/489 [M+H] [0276] 参考例 28— 5
[化 194]
Figure imgf000159_0003
APCI -MS (m/e) :465/467[M+H] [0277] 参考例 28— 6
[化 195]
Figure imgf000159_0004
APCI-MS(m/e) :382/384[M+H]
[0278] 参考例 28— 7
[化 196]
Figure imgf000160_0001
APCI -MS (m/e) :494/496[M+H]
[0279] 参考例 28— 8
[化 197]
Figure imgf000160_0002
APCI— MS m, e) :525/527[M+H]
[0280] 参考例 28— 9
[化 198]
Figure imgf000160_0003
APCI— MS m, e) :539/541 [M+H]
[0281] 参考例 28— 10
[化 199]
Figure imgf000161_0001
APCI - MS (m, e) : 510/512[M+H] [0282] 参考例 28— 11
[化 200]
Figure imgf000161_0002
APCI -MS (m/e) :496/498 [M+H] [0283] 参考例 28— 12
[化 201]
Figure imgf000161_0003
APCI -MS (m/e) :410/412[Μ+Η] [0284] 参考例 28— 13
[化 202]
Figure imgf000161_0004
APCI-MS (m/e) : 396/398 [M+H]
[0285] 参考例 28— 14
[化 203]
Figure imgf000162_0001
APCI-MS (m/e) : 510/512[M+H]
[0286] 参考例 28— 15
[化 204]
Figure imgf000162_0002
APCI-MS (m/e) :482/484[M+H]
[0287] 参考例 28— 16
[化 205]
Figure imgf000162_0003
APCI-MS (m/e) :481/483 [M+H]
[0288] 参考例 29
[化 206]
Figure imgf000163_0001
(1)ベンズアルデヒド 10. 6g、 S—メチルチオゥレア硫酸塩 13. 9g、マロン酸ジェチ ル 16. Ogのエタノール 200ml溶液に炭酸カリウム 13. 8gを加え、 50〜60。Cで終夜 攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、塩酸、水、飽和重曹水 および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 100/0→70/30)で精製した。 酢酸ェチル Zへキサン力 再結晶し、 目的物を無色結晶 6. 21gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 293 [M+H] +
[化 207]
Figure imgf000163_0002
( 1 ) ( 2 )
(2)化合物（1) 5. 85gの 2—プロパノール 120ml溶液に 0°C下で 2, 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー 1, 4一べンゾキノン 4. 52gをゆっくりとカロえ、 0°Cで 1時間、室温で 1 日攪拌した。 2, 3—ジクロロー 5, 6—ジシァノー 1, 4一べンゾキノン 1. 16gを追カロし 、室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、水で 3回 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム Zメタノール = 100/0→93/7)で精製し、酢酸ェチル Zへキサ ンカも再結晶して、 目的物を無色結晶 4. 42gとして得た。
APCI-MS (m/e) : 291 [M+H] +
[化 208]
Figure imgf000164_0001
(1 ) (2)
(3)化合物（1)を、実施例 1 (2)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI-MS(m/e) :309/311[M+H] +
[化 209]
Figure imgf000164_0002
(1 ) (2)
[0291] (4)化合物（1)を、実施例 1(3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS(m/e) :448/450[M+H] +
[0292] 参考例 30
[化 210]
Figure imgf000164_0003
(1)ジイソプロピルアミン 1.32mlの THF溶液 10mlに窒素置換下、 78°Cで n—ブ チルリチウム/へキサン溶液（1.7M)5.5mlをゆっくりとカ卩え、 30分攪拌後、 4 ク ロロ 2—メチルスルファ -ル—ピリミジン 1. Olgの THF溶液 12mlをゆっくり加え、 1 時間攪拌した。更にこの反応液に 3—メトキシベンズアルデヒド 950mgの THF溶液 1 2mlをゆっくり加え、— 78°Cで 2時間、室温に昇温して 2時間攪拌した。反応液に飽 和重曹水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル =90ZlO→65Z35)で精製した。再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Ζ酢酸ェチル = 100/0→50/50)で精製し、（4—クロ口— 2—メチルスル ファ -ル—ピリミジン— 5—ィル）―（3—メトキシ—フエ-ル)メタノールを橙色油状物 878mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 296 [M+H] +
[化 211]
Figure imgf000165_0001
( 1 ) ( 2 )
(2) (4—クロ口一 2—メチルスルファ -ル一ピリミジン一 5—ィル）一（3—メトキシ一フ ェ -ル)メタノール 824mgのクロ口ホルム 30ml溶液に 0°C下で二酸化マンガン（粉末 ) 4. 83gを加え、室温で 6時間攪拌した。更に二酸ィ匕マンガン 4. 83gを追加し、終夜 攪拌した。反応液中の不溶物をセライトで濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 100/0→80/20)で精製し、（4 —クロ口一 2—メチルスルファ -ル一ピリミジン一 5—ィル）一（3—メトキシ一フエ-ル） メタノンを無色油状物 500mgとして得た。
APCI— MS (m/e) : 295/297[M+H] +
[化 212]
Figure imgf000166_0001
(3) (4—クロ口一 2—メチルスルファ -ル一ピリミジン一 5—ィル）一（3—メトキシ一フ ェニル)メタノンを、実施例 1 (3)と同様に反応、処理することにより、化合物（2)を得 た。
APCI— MS (m/e) :434/436 [M+H] +
参考例 31
[化 213]
Figure imgf000166_0002
(1)化合物（1) 8. 96g、化合物（2) 19. 88gの DMF120ml溶液に、氷冷下でジェ チルホスホロシァ-デート 22. 64g、トリェチルァミン 19. 36mlを順次ゆっくりと滴下 し、室温下で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸ェチルを加え、飽和 重曹水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム：メタノール = 98 : 2→90： 10)で精製し、化合物（3) 6. 80gを淡黄色油 状物として得た。
APCI-MS (m/e) : 302[M+H] +
[化 214]
Figure imgf000167_0001
[0295] (2)化合物（1)7.73gのメタノール 100ml溶液に 10%パラジウム—炭素 1. Ogをカロ え、水素ガス置換下（50psi)、室温下で終夜攪拌した。メンブランフィルターを用いて 反応液中の不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物（2) 4.76gを淡黄色油状物 として得た。
APCI-MS(m/e) :198[M+H] +
[0296] 参考例 32
[化 215]
Figure imgf000167_0002
(1) (2)
(1)メタノール 450mlに氷冷下で塩化チォ -ル 30mlをゆっくり加え、化合物（1)44. 9gを加えて室温下で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチル 500 mlを加え、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去し、化合 物（2) 57.8gを淡黄色油状物として得た。
GC— MS(m/e) :184/186[M+H] +
[化 216]
Figure imgf000167_0003
(2)化合物（1)51. Ogの四塩化炭素 478mlに N—ブロモスクシンイミド 54.3g、 2, 2 '—ァゾビスイソプチ口-トリル 4.2gをカ卩え、加熱還流下で 2時間攪拌した。放冷後、 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル=100:0→95:5)で精製し、化合物（2) 69.3gを淡黄色油状物として得た。 HNMR (400MHZ/CDC1 ) δ (ppm) : 3. 93 (s, 3H) , 4. 60 (s, 2H) , 7. 52 (d
3
, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 91 (dd, 1H, J= l. 5Hz, 7. 8Hz) , 8. 06 (d, 1H, J= l.
5Hz)
[化 217]
Figure imgf000168_0001
[0298] (3)メタノール 1. 5Lを氷冷し、攪拌下、アンモニアガスを溶解させた。この溶液に化 合物（1)を加え、室温下で 2時間攪拌し、更にアンモニア Zメタノール 1Lを追加し、 室温下で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジェチルエーテルを加えて 粉砕し、ろ取して乾燥し、化合物（2) 34. 4gを無色固形物として得た。
APCI-MS (m/e) : 200/202 [M+H] +
[化 218]
Figure imgf000168_0002
[0299] (4)化合物（1) 34. 4gに水 1. 2Lをカ卩えて溶かし、これに水酸化ナトリウム 10. 8g、 ジ— tert—ブチルジカーボネート 29. 4gの 1, 4—ジォキサン 0. 6L溶液をカ卩え、室 温で 4時間攪拌した。更に水酸ィ匕ナトリウム 5. 4gの 50ml水溶液を加え、終夜攪拌し た。更に水酸ィ匕ナトリウム 10. 8gの 100ml水溶液を追加し、室温で 1時間攪拌後、反 応液を減圧濃縮した。残渣にクェン酸 70g水溶液をゆっくり加えて pH3— 4とし、 2- プロパノール Zクロ口ホルム（9 : 1)で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾 燥後に溶媒留去し、化合物（2) 33. 2gを無色固形物として得た。
ESI-MS (m/e) : 284[M-H] "
[化 219]
Figure imgf000169_0001
(5)化合物（1) 1. 12gの DMF20ml溶液に、 28%アンモニア水 2ml、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一カルポジイミド 1. 50g、 1—ヒドロキシベンゼントリ ァゾール 1. 20gをカ卩え、室温下で 4日間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、飽 和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をイソプロピルェ 一テル Zへキサンで粉砕し、乾燥し、化合物（2) 1. 04gを無色粉末として得た。 APCI— MS (m/e) : 185/187[M+H] +
[化 220]
Figure imgf000169_0002
(6)化合物（l) 600mgのァセトニトリル 50ml溶液に、トリフエ-ルホスフィン 3. 32g、 四塩ィ匕炭素 972mgを加え、室温で 2日間攪拌した。反応液にクロ口ホルムをカロえ、 飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 0→95： 5)で精製し、化合物（2) 554mgを無色 油状物として得た。
APCI— MS (m/e) : 267/269 [M+H] +
[化 221]
Figure imgf000169_0003
[0302] (7)化合物（l) 597mgの 1, 4 ジォキサン 10ml溶液に、室温下で 4N塩酸ージォ キサン 15mlを加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジェチ ルエーテルを加えて粉砕した。ろ過後、乾燥し、化合物（2) 298mgを無色粉末として 得た。
APCI— MS (m/e) : 167/169 [M+H] +
[0303] 参考例 33
[化 222]
Figure imgf000170_0001
(1)化合物（l) 990mgの塩化メチレン 30ml溶液に、氷冷下で四臭化炭素 2. 02g、 トリフエ-ルホスフィン 2. Ogを順次カ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液にクロ口ホル ムを加え、水洗し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 100： 0→95： 5)で精製し、化合物（2) 1. 39gを無色透明 油状物として得た。
'HNMR (400MZ/CDC1 ) δ (ppm) :4. 50 (s, 2H) , 7. 26 (d, 1H, J = 9. OHZ
3
) , 7. 46 (d, 1H, J = 6. 7HZ)
[化 223]
Figure imgf000170_0002
[0304] (2)化合物（l) 624mgの THF30ml溶液に 60%水素化ナトリウム 145mgをカ卩えて 3 0分攪拌後、イミノジカルボン酸ージ—tert ブチルエステル 788mgをカ卩え、 55°C で 1時間攪拌した。イミノジカルボン酸—ジ— tert -ブチルエステル 788mgを追加し 、 55°Cで終夜攪拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを加え、水洗後、乾燥し、溶 媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 100 ： 0→95： 5)で精製し油状物を得た。得られた油状物の酢酸ェチル溶液に 4N塩酸 Z酢酸ェチル 20mlを加えて、室温で 1. 5時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残 渣にジェチルエーテル Zへキサンを加えて固形物を粉砕し、乾燥させて、化合物（2 ) 490mgを無色固形物として得た。
APCI— MS (m/e) : 194/196 [M+H] +
[0305] 参考例 34
[化 224]
Figure imgf000171_0001
(1) (2)
(1)化合物（1) 7. 8gの四塩化炭素 50ml溶液に N—ブロモスクシンイミド 9. 26g、過 酸ィ匕ベンゾィル 515mgを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 30： 1)で精製し、化合物（2) 8. 87gを黄色透明油状物として得た。
'HNMR (400MHZ/CDC1 ) δ (ppm) :4. 60 (s, 2H) , 7. 50 (d, 1H, J = 8. 5
3
HZ) , 7. 57 (dd, 1H, J = 2. 3, 8. 5HZ) , 7. 65 (d, 1H, J = 2. 3HZ)
[化 225]
Figure imgf000171_0002
(1) (2)
(2)化合物（1)を参考例 33 (2)と同様に反応、処理し、化合物（2)を得た。
APCI— MS (m/e) : 167/169 [M+H] +
産業上の利用可能性
[0306] 本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れた CCR4あるいは TARCお よび Zまたは MDC機能調節作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのァレ ルギー性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患等の予防または治療薬として有用 である。

Claims

Figure imgf000172_0001
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000172_0003
環 Bは置換されて ヽてもよ 、芳香族炭素環または置換されて ヽてもよ ヽ複素環を示 す。
P1および P2は、同一または異なって、それぞれ CHまたは Nを示す。ただし、 P1およ び P2は同時に CHではない。 q、 rはそれぞれ 0、 1または 2を示す。
mは 1または 2を示す。 nは 1〜3の整数を示す。
wは 0、 1または 2を示す。
Qは酸素原子、硫黄原子または—N (R6) を示す。
Xは N (R7) 、 一O または C (R8) (R9) を示す。
Yは一 C (R1C)) (R11)—、 一CO または一 SO—を示す。
2
Zはォキソで置換されていてもよいアルキレン、 CON (R12)—、 -SO N (R12)—、
2
N (R12) または SO を示す。ただし、 Zがー CON (R12) 、 一 SO N (R12)
2 2
—または一 N (R12)—の時、 P2は CHを示す。
R1は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアミ入ニトロまたは置換され て 、てもよ 、ウレイドを示す。
Rlaはカルボキシ、アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換 されていてもよいアミ入ニトロ、フエ-ルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。 Rlbはアルキルでモノまたはジ置換されて 、てもよ ヽァミノまたは置換されて 、てもよ いフエニルを示す。
Rleはカルボキシ、アルコキシカルボ-ル、シァ入アルキルでモノまたはジ置換され て！、てもよ 、力ルバモイルまたは置換されて 、てもよ 、ベンゾィルを示す。
Rldは水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまた は置換されて 、てもよ 、フエ-ルを示す。
R2は水素、アルキル、アルコキシカルボ-ル、カルボキシまたはォキソを示す。
R3は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、水酸基
、アルコキシまたは置換されて 、てもよ ヽァミノを示す。
R4は水素またはアルキルを示す。
R5は水素、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、アルカノィルを示す。
R6は水素、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、アルカノィルを示す。
R7は水素またはアルキルを示す。
R8および R9ならびに R1C)および R11は、同一または異なって、それぞれ水素またはァ ルキルを示す。
R12は水素またはアルキルを示す。 )
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
[2] 環 Aが下式力 選ばれる基である請求項 1に記載の化合物またはその製薬上許容 しうる塩。
Figure imgf000174_0001
( G ) ( I ) ひ）
Figure imgf000174_0002
(式中、各記号は請求項 1における意義と同義である。 )
[3] Zがォキソで置換されたアルキレンである請求項 1または 2に記載の化合物またはそ の製薬上許容しうる塩。
[4] が（1)ォキソまたはシァノで置換されて 、てもよ 、ピロリジ -ル、（2)アルキル、ァ ルカノィルおよびォキソ力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、ピベリジ-ル、（3)ァ ルキル置換されて!、てもよ!/、ピぺラジュル、（4)アルキル置換されて!、てもよ!/、モル ホリニル、（5)アルキル置換されていてもよいイミダゾリル、（6)ピリジル、（7) 1〜2個 のォキソで置換されて 、てもよ 、チアモルホリニル、（8)テトラヒドロビラ-ルまたは（9 ) 1〜2個のォキソで置換されていてもよいテトラヒドロピリミジ -ルである請求項 1〜3 のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
Xがー NH—であり、 Yがー CH—、—CH (CH )—または— C (CH ) 一であり、
2 3 3 2 環 Bがハロゲン、アルキルおよびハロアルキル力 選ばれる 1または 2個の基で置換 されたベンゼンである請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許 容しうる塩。
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