WO2007018275A1 - ローリングモデルに基づく、送達媒体の設計 - Google Patents

ローリングモデルに基づく、送達媒体の設計 Download PDF

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WO2007018275A1
WO2007018275A1 PCT/JP2006/315885 JP2006315885W WO2007018275A1 WO 2007018275 A1 WO2007018275 A1 WO 2007018275A1 JP 2006315885 W JP2006315885 W JP 2006315885W WO 2007018275 A1 WO2007018275 A1 WO 2007018275A1
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posom
degree
tank
quality
gactin
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PCT/JP2006/315885
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English (en)
French (fr)
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Noboru Yamazaki
Shuuji Kojima
Original Assignee
National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology
Yamazaki-Dds Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the optimal one is selected by in-vivo experiments, and based on this, a drug with the optimal type is designed, and the po- sium produced thereby, And a drug or gene-encapsulated liposome preparation.
  • the technology of this joint science and technology conference also includes the I / O system that uses stems and charges and biological mechanisms as priority areas, and the body functions for prolonging life as a research and development target between the five.
  • the point of the point technique is posted.
  • cancer has developed as it becomes an elderly society, and the development of target S, a new treatment fee, is awaited.
  • the need for an S-fare that does not work for other diseases is attracting attention, and the scale of the site is expected to exceed the yen in the near future. In addition, these treatments are also expected to be used for judgment.
  • (targeting) S is the idea that a drug is poured into a necessary site for a required amount of time.
  • Poso is a particle carrier as a typical material for this purpose. It is attracting attention.
  • dynamic targeting methods such as changing the quality of the posome, composition, particle, and surface load have been tried, but this method is still insufficient.
  • active targeting methods have also been tried to enable high-performance targeting. This is an ideal targeting method, also called a psychodrug, but it is highly anticipated that there will be no future development in Japan and overseas. Bind Gand on the Posom of the target tissue
  • Antigens, antibodies, peptides, qualities and tanks can be considered as the gland of the septa that exists on the target cells in this dynamic targeting method. It plays an important role as an information element in the quality and quality of sugar, biological tissue formation and morphogenesis, cell transformation, biological fertilization mechanism, and its structure. It is made clear.
  • No. 007 discloses a medicine having a substance contained in a medicine and containing a component that selectively binds to a secretin septa. But this
  • It is used for oral administration as a body to inhibit inflammation and other diseases mediated by follicular adherence, and is different from posomes.
  • 008 2 discloses an oral administration comprising a material comprising a material comprising a potting conductor material and a negative charge material. However, this is an oral administration, which is different from the one that is particularly suitable for the oral administration of the present application. In the past.
  • an object of the present invention is to design an agent that is most suitable for simple experiments and to search for a body produced in the agent.
  • the in vivo assay system produces a useful body at a certain rate based on the results obtained by processing specific information processing. I found out what I could do (below, Ngude) and solved the above problem. The following is provided.
  • the degree of 1C3 is at least selected, and the above C has the degree of 1C4 above and the degree of C5 above 4 and having at least one case selected from the fact that the degree of 1C6 is above.
  • Posom 3 Posom 6, Posom 27, Posom 29, Posom 38, Posom 4, Posom 4, Posom 45, Posom 5, Poso 53, Posom 56, Posom 6, Posom 68, Posom 69, Posom 7, Posom 7, Posom 76, Posom 8, Posom 87, Posom Posom 9, Posom 93, Posom 96, Posom 5, Posom 6, Posom, Posom 6, Posom 7, Posom 2, Posom 25, Posom 27, Posom 29, Posom 3, Posom 37, Posom 39, Posom 4, Posom 42, Posom 46, Posom 5, Posom 5, Posom 52, Posom 53, Poso 54, Posom 55, Posom 75, Posom 78, Posom 83, Posom 84, Posom 86, Posom 9, Posom 95, Posom 97, Posom 99, Posom 2 4, Posom 2 7, Posom 2 9, Posom 2 3, Posom 2 8, Posom 22, Posom 224, Posom 225, Posom 229, Posom 23, Posom 233, Posom 234, Posom 235, Posom 23
  • Posom 3 Posom 6, Posom 27, Posom 29, Posom 38, Posom 4, Posom 4, Posom 45, Posom 5, Posom 53, Posom 56, Posom 6, Posom 68, Posom 69, Posom 7, Posom 7, Posom 76, Posom 8, Posom 87, Posom 9 ⁇ Posom 93 ⁇ Pos Somm 96, Posom 5, Posom 6, Posom, Posom 6, Posom 7, Posom 2, Posom 25, Posom 27, Posom 29, Posom Posom 3, Posom 37, Posom 39, Posom 4, Posom 42, Posom 46, Posom 5, Posom 5, Posom 52, Posom 53, Posom 54, Posom 55, Posom 75, Posom 78, Posom 83, Posom 84, Posom 86, Posom 9, Posom 95, Posom 97, Posom 99, Posom 2 4, Posom 2 7, Posom 2 9, Posom 2 3, Posom 28, Posom 22, Posom 224, Posom 225, Posom 229, Posom 23, Posom 233, Posom 234, Posom 235,
  • Posom 3 Posom 6, Posom 27, Posom 29, Posom 38, Posom 4, Posom 4, Posom 45, Posom 5, Posom 53, Posom 56, Posom 6, Posom 68, Posom 69, Posom 7, Posom 7, Posom 76, Posom 8, Posom 87, Posom Posom 9, Posom 93, Posom 96, Posom 5, Posom 6, Posom, Posom 6, Posom 7, Posom 2, Posom 25, Posom 27, Posom 29, Posom 3, Posom 37, Posom 39, Posom 4, Posom 42, Posom 46, Posom 5, Posom 5, Posom 52, Posom 53, Posom 54, Posom 55, Posom 75, Posom 78, Posom 83, Posom 84, Posom 86, Posom 9, Posom 95, Posom 97, Posom 99, Posom 2 4, Posos 2 7, Posom 2 9, Posom 2 3, Posom 2 8, Posom 22, Posom 224, Posom 225, Posom 229, Posom 23, Posom 233 Posom 234, Posom 235, Posom 23
  • (4) includes a constant value of C below 1C3, and is characterized in that the above degree of C is selected to be low.
  • the above degree of C is low, and the degree of C2 is 26, further characterized by satisfying at least one more selected condition that is lower and that the degree of 1C3 is lower.
  • (44) includes a constant value of weak C on 1C3, and the above-mentioned degree of C is selected as a supplement, where the degree of 1C4 is above, the degree of C5 G on
  • (46) includes the constant at C below 1C3 and the weak C above 1C3.
  • the degree of 1C3 is lower, the degree of 1C4 is higher, and the degree of C5 is higher
  • the item according to 49 which is selected from the group consisting of a can, a stilato child, a tank and a tok.
  • the method according to 49 comprising a cutin selected from the group consisting of GC 53 VP53, intekins, intenes and growth species.
  • (67) includes the constant at weak C above 1C3, and the above-mentioned degree of C selects the above candidate.
  • (68) includes a constant value of weak C above 1C3, and the above degree of C is selected as a supplement, where Means that the degree of 1C6 is above, the degree of C5 is above g
  • the feature of 49 further characterized by satisfying at least one more selected and having a degree of 1C4 being above.
  • (7) includes the constant at C below 1C3 and the constant at weak C above 1C3.
  • the item according to 49 characterized in that the above-mentioned C degree is selected as a candidate above.
  • (7) includes a constant value of C below 1C3 and a weak value of C above 1C3, and is characterized in that the degree of C is low and the degree of C is complementary.
  • the degree of 1 is down
  • the degree of C2 is down
  • g is the degree of C
  • Nka is a tank, described in 78.
  • the anchor is an anchor.
  • the item according to 92 which is selected from the group consisting of a can, a sillate child, a tank and a tok.
  • a device for selecting a body having an inbi corresponding to the position A device for selecting a body having an inbi corresponding to the position.
  • a device for generating the selected body based on the configuration A device for generating the selected body based on the configuration.
  • 001 is a Posom product that can be used for obvious reasons 2 2 is a graph when calculating C. Here, C5 is shown.
  • the X axis shows the degree of the drug of interest, and the axis shows the amount of Gand bound.
  • 3 3 is a graph for calculating C2. 4 6 is the name of Posom.
  • 4 4 is a graph for calculating 1C3.
  • 4 6 is the name of Posom.
  • 5 5 is a graph for calculating 1C4.
  • 4 6 is the name of Posom.
  • 6 6 is a graph for calculating C5. 4 6 is the name of Posom.
  • 7 7 is a diagram showing the anticancer effect in a mouse given Dokin Posom 155.
  • 8 8 is a microscopic view showing the results of the weaving of the tube in the mouse given the Dokin Posom 55. Each of the same weave on the right side is a red micro mirror.
  • FIG. 9 is a diagram showing the anticancer results in mice after oral administration of dokinposome 237.
  • 0 is a microscopic effect showing the result of tube weaving in the mouse by oral administration of Dokinposum 237.
  • Each of the same weave on the right side is a red micro mirror.
  • the body includes possum, potank, tan, quistone, poton, fine particles, cuck polymer, pod system, derivatized single po.
  • the 003 stem (ee S se S) is also called a drug stem, and is sometimes classified into absorption S, controlled release S, and target S.
  • the ideal S is a system that puts the required amount of the drug into the critical site for the required time.
  • Targeting S (ae S written, Japanese translation is directional S) is classified as tsu targeting (dynamic / directional) S actuating / targeting (dynamic / directional) S.
  • This is a method to control the movement by using the hydrophilicity of a (object transport). Is a method that adds a special mechanism to these, and actively controls the direction of the target tissue.For example, a combination of a body or chain that has the function of a specific cell child constituting the target tissue.
  • the substance used as a delivery body can be any substance as long as it is a substance (compatible substance in the specification) that is compatible with the living body to be delivered.
  • the biocompatible substance can preferably be degradable (for example, degradable), but may be any as long as it has a harmful effect on the living body.
  • it can be used as a reference in this specification (e.g., postome), poster, quixton, poano, n (e.g. And W 99 53898., Iku or N), Chinbite Topo, Pore, etc.
  • Solvability is not limited to posters, eg, pogpo (PG, etc., boanos, eg, alan, poin, oad de, pog se (PGS) Illustrated by oPo etc.
  • Boanoic acid means a po prepared from anoic acid.
  • a non-biodegradable bo that can be applied in the clear. Is, but is not limited to, n-, tetra-o-tin, p-tin, p-n, p-n-t, po-acta-r, poly-metharate, e.g. Can be exemplified.
  • Soluble substances are substances that play a role in controlling water infiltration on the side of drug dispersion. As long as it is a given animal or solid (as it is), there is no restriction in terms of water-soluble quality, in terms of water-soluble substances that are physiologically acceptable.
  • a soluble material, or a combination of two or more water-soluble materials can also be used.
  • Soluble substances are typically synthetic pots (for example potting, pot popping), (for example, succinto, tonto, goose, sodium donut), polysaccharides (for example, , Kisstran), ano (e.g., gun and allan), inorganic (e.g., sodium), organic (e.g., kunnato) and tanks (e.g., gelatin and lagen) Selected from one or more of the group consisting of:
  • the water-soluble substance is a parent substance that dissolves in both organic and water, it has the effect of controlling the release of the drug, for example, by changing its solubility.
  • the material may be, but is not limited to, a potting or its conductor, a pokin poxiping or its conductor, an actinium stea, and more specifically a potting or pox stearer. Selected from the group consisting of: 4, Pookichin, Pookipping, Sukusute, Launatoum, Oinnatoum, Quinatoum (Deokinatoum (C)) It may include things. Soluble substances are water-soluble and include substances that have any sex in o, e.g., pep, po, tank, tank, polysaccharides, or substances used as vaccines, i.e., water soluble. Moyo.
  • Cuxton is a hollow, water-soluble substance that can contain drugs that are not soluble in water. Agents can be placed in the kitchen using procedures known to the vendor. For example, ood, (c so Co o ds) 2 and 3 cade c Pess (984) e de, Cuxton's (C code C es), Seeae (978) Sze, Cuxton and their combination (C code S ade CSO CO e eS) ade a adO da eS a (982) and International Publication No. 4962.
  • the particles 028 and particles are contracted by a drug that is covered by the outer shell (capse) or dispersed in the body of the body (swell).
  • Capse outer shell
  • dispersed in the body of the body swell
  • Other porous materials include polymers that contain agents contained in hydrophilic shells, which are commonly used for agents, e, id and (C o1ods ad S face, oe ce (999) o 6 (4) 3 27.
  • Poid system is composed of molecules formed by layers.
  • examples of the meaning element existing on the cell surface include a cutin, a cell, a septa, a tank, a quality, a protein, a cell domain, and a cell toxin. Not limited to them.
  • a cutin is a cell (a tank and a tank).
  • Kuching is a receiver.
  • a cell or tissue with a definite quality has a corresponding cutaneous tongue.
  • Kuching realizes infection, biological control, immunity, fertilization, target cell targeting, cell differentiation, cell adhesion, quality control and sorting of new tanks.
  • Cutins have extensive compatibility and are tightly controlled by their rapid binding and release qualities. Also called white matter.
  • white matter There are already about three types of Kuching. Recently, active research has been conducted on animal cutins, and new cutins continue to be observed. Above, the basic functions of the major cutin () are being studied. In particular, its ability as a septa (white matter or target) to receive information on Gand in various structures is attracting attention. In the description, explanation will be given mainly based on Kuching, and it will be understood that the same evidence holds for children outside Kuching.
  • Gand is a substance that specifically binds to white matter in the organism.
  • horns, nerves, etc. which bind to the element, bind to various types of white matter (septa) existing on the cell, are called gands for the respective white matter. Therefore, in order to use various types of cutin white matter (those that function as septa seeds) existing on the target tissue as target targets, they are introduced into the surface of the white matter that is the gand of the white matter. S child with the targeting function is manufactured.
  • 0032 Kutin exists on the cell surface and recognizes it but exists simultaneously. This is what happens.
  • the cells interact with cutinous cells and gandogenic cells.
  • a soluble protein acts on actin-like cells
  • a soluble cutin acts on a glandular cell.
  • the binding force is much weaker.
  • the cell adhesion and selection it is thought that it is important to recognize whether or not to bind with weak binding. Therefore, in the preferred embodiment, the cell
  • 0034 and cutin have a plurality of positions in the molecule or may exist as a molecular complex, and therefore are determined by the multivalent nature in terms of the binding force ( ⁇ ). Since the opposite sex is severe, it can be used to deliver a substance to a specific target.
  • the scuttle is associated with the cutin's child in relation to the position of the delivery body. It was found that a body having a specific orientation in the inbi is a preferred delivery body in the inbi. This is described in this specification.
  • Ngude of Ming shows that the delivery body showed good performance at the target or tissue when C was relatively low and was relatively high. Based on the findings, it was completed by finding that a substance showing a gentle line in the vicinity of the boundary between weakness and weakness was preferred. Therefore, we have found that the target or tissue should have the quality of rotating (moving) with moderate binding, rather than being tightly bound, and actually sung in When the test was conducted, it was found that virtually all quality was preferred in vivo and showed delivery results. In particular, a certain quality is the target or preferred delivery to the tissue. Therefore, it will provide a long-term sei system and scung system that can be determined.
  • a bond in C which is relatively small in C, specifically, a bond in C is typically greater than about 3. ). It is relatively suitable for seeing the binding strength (for example, it is thought that antigenic reaction is included).
  • (C) is the degree of low harm.
  • a bond in C that is relatively small in C is typically greater than about 3. ). It seems that it is relatively suitable for seeing the binding strength (for example, it is considered that a close bond enters a bond).
  • (1 C) is the degree of high harm.
  • the selected agent does not bind tightly to the tissue, and the agent delivered together with the body is released to the target, so it binds tightly to the tissue. It will achieve more efficient delivery. It is clear that the system that can achieve this ideal can be found easily.
  • Surgery includes controlling the release of a certain amount of drug over a long period of time by dispersing the drug in a polymer tox, etc., and tank preparations that are dissolved in water. By doing so, the drug effect is effectively expressed There is a definite.
  • the drug was actively delivered to the affected area using Gand or an antibody that recognizes the tissue, and the drug was injected into the blood vessel by combining a poting etc.
  • the drug is metabolized in the liver etc., and there is a dynamic that accumulates the drug in a part such as cancer by keeping the drug for a long time.
  • the drug is absorbed through mucous membranes or skin
  • a cutin As a typical example of a cell that can be used in the art, there is a cutin, and the cutin is related to the separation of a secret (eg, a secret, a secret, a P-secret, etc.) and a tank. Examples include cutin (for example, 6-nose, force kinkin, quin, GC 53 P53, etc.), cytokines (interkins, interns, growth (), etc.), gactin, etc. Not limited to.
  • cutin for example, 6-nose, force kinkin, quin, GC 53 P53, etc.
  • cytokines interkins, interns, growth (), etc.
  • gactin etc. Not limited to.
  • Sectin in the specification refers to a cell that recognizes, of cutin
  • the cutin domain that recognizes Ca in order from the end (), the G (e de ao ac o) domain () for 3 bonds, and the body binding domain (C) for homology with complement binding tanks The cells also know these
  • C Secretion expressed in blood cells
  • C2 Secretion expressed in tubule vesicles
  • G4C3 P-secret expressed in platelets / tubule vesicles of 3 types of children To do.
  • Sectin is constitutively expressed on most blood cells.
  • G cos ao e de ce ad e o o ec e
  • C 34 dC cosa addess ce e e o o ec e
  • Sectins are involved in the formation of cells that, when combined with 6T, achieve cell adhesion, and the spheres gather in specific tissues.
  • P-Sectin is contained in platelet and cell Webe Paade bodies. It occurs due to the intenseness of tombin and is expressed by moving to the cell surface.
  • P-Sectin is a protein of P-Secret Tank Gand (PSG).
  • the 00001 6-nose container is the nonnose end
  • the 052N6 container contains C 2
  • GC 53 (Goe eda e Co ae) and P36 (esc aeaoe 36) include the position and the power um position Kuching. GC 53 and P36 are present in the body and body, respectively.
  • Serum includes C-actein, P35, non-inding cutin, serum acid P
  • Weaving cells include agglutin septa (), C actutain (), gactin (), gactin 4 ctin (), gactin P and PP (,), P35 (), The serum aid P component (), the factant protein (), and theactant factor () (5)
  • Classifying 057 Kuching by primary structure for example, it can be divided into the following 4 types of a.
  • Kineskin (8) GC 53 and P (9) Idin, () Kuching, () Kin Kuching, (2) Kan, (3) Kuching 5 and 5 (4) Kuching, and C type They are classified into the following a.
  • Actin (2) ageptin septa, (3) cutin, (4) sectin, (5) group transmembrane receptor, (6) guanosine receptor, (7)
  • the followings are known as domain cutins, and further, the biological significance of which is not clear, but the following cutins have notes.
  • Targeting S is a method of controlling movement by modifying the hydrophilicity of a (object transport).
  • Acty Targeting S is a way to add different mechanisms such as molecular function to these and actively improve the direction of the target organization.
  • the Gand that can be used in the future is various Gand with various functions and molecular functions, as well as various Gands that contain many cutins.
  • Examples include, but are not limited to, various gands having molecular functions.
  • a cutin (2) type As a child of a clear DD body, for example, there are 2 cutin () types, and in some cases, a cutin (2) type can also be used. Moreover, it is the 3 type of cutin (), and in some cases, the cell (2) type can be used. In addition, type 4 () is available, and in some cases, cell (2) type can be used. Also, . Type 5 (), and in some cases, the Kuching (2) type can be used.
  • DMGALNT35 DMGALNT5 2 DMGALNT1 3 DMGALNT7 4 DMGALNT8 5 DMGALNT2 6 DMGALNT11 7 DMGALNT13 8 DMGALNT10 9 DMGALNT4 20 DMGALNT9 2 DMGALNT12 22 CEGALNT3 23 CEGALNT4 24 CEGALNTb 28 CEGNTNT6 27 CEGALNT6 27 CEG 30 CEGALNT9
  • Grffonasmp cfoaGS 15 Grffonasmp cfoaGS V 16 LathyrusochrusLOL 1 17 LathyrusochrusLOL2 18 Lent LCL mabeanLBL 19 MaackaamurenssMAL 20 PeaPSL PeanutPNA
  • the phageP22 child is now known as shown below, and further explanation will be made in the future, and those skilled in the art who have these knowledge can implement the state of Understood.
  • CD11a aphaL LFA gp18095
  • CD20 B embranespannng4domans subfam yA ember1CD21 C3dreceptor CR2 gp140 EBVreceptor
  • CD43 Leukosa n gp95 saophorn eukocytes aogycoproten CD44R CD44varant CD44v1 10
  • CD158e12 k erce g kereceptor threedomans ongcytopasmcta 1 208 CD158 k erce g kereceptor twodomains shor cytopasmcta 4 209 CD158k k erce g kereceptor twodomains ongcytopasmcta 2 210 CD159a k erce ectn kereceptorsubfam yC member1
  • cytokine used in the specification is defined in the same way as the broadest taste in the field, and is a physiological substance that is produced from a cell or acts on a different cell.
  • Cytokines are generally tanks or, and have uses for immune response, endocrine, nervous system, use, anti-viral use, cell use, cell use and the like.
  • cytokines can be tanks or nucleic acids or other forms, but at the point of action, cytokines usually mean tanks.
  • the cytokine can be defined as a cutin.
  • a growing or growing child In cells or tissues, it can be added to the ground to replace the use of molecules. In addition to cells, it has been found to function as a state child. A child can also be defined as part of a cutin.
  • Cytokines typically include interkins, caines,
  • P G platelets
  • G epithelium
  • Examples thereof include those having proliferative properties such as (G), stromal cells (G), and intravascular (G).
  • sex substances such as cytokines and proliferators generally have a function (ed nd anc), even if they are cytokines or proliferators known by other names and abilities, sex of the physiological substances that are clearly used As long as it has In addition, as long as it has the activity preferred in the present specification for cytokines or proliferation, it can be used in the actual therapy or pharmaceutical embodiment.
  • Cutin is the name of a cutin that binds to kut. (C
  • Gactin is a soluble protein that does not have a binding region, but binds to Gand in the living body. Participates in the isomerization of galactos acid groups and bond isomerism related to agnes. Gactin is found in the cytoplasm, nucleus, cell, cell tox and the like. Gactin is a cell
  • Gactin is classified into 4 according to structure. Gactin, 2 and 7 are 2 isomorphs, Gactin 5 is monomer, Gactin 4, 6, 8 and 9 are 2 regions connected by nkape. A single gactin 3 has a single region and is a protein having an end. Depending on the type of gactin, it is expressed or different in tissues. It is the organization of Gactin.
  • gactin is a neuronal cell
  • organ and gactin 2 is a tumor organ
  • gactin 3 is an activated quark, favour, obesity, respiratory organ and transcellular
  • gactin 4 is oral cavity
  • Gactin 5 is erythrocytes and reticulum
  • Gactin 6 is above
  • Gactin 7 is latinocyte
  • Gactin 8 is liver
  • viscera heart
  • Gactin 9 is liver, viscera, organ, It is expressed in the myocardium and.
  • 0073 G C 53 is known to be distributed in the body and recognized as Nnos Gand.
  • 004 P36 is known to be distributed throughout the body and recognized as Nnosgand. As described above, 005 Kuching has a tissue distribution and is known to be recognized as a galactosand.
  • 0081 C is known to be distributed in the peripheral meridian and recognized as Nnosgand.
  • P-secret is known to exist in blood vessel vesicles and recognize a e-acid on PSG as a gand.
  • 086 is known to exist as a type gund in N.
  • the 087 a tank is distributed in the liver and is recognized as a serum tank and a gand.
  • 0090 G is distributed and is known to recognize lannic acid as Gand.
  • 0091 Inkin 2 (2) is known to be distributed in blood and recognized as a high nossand on two containers.
  • Interkin j () is known to be distributed in blood and recognize GP anchor G 4 as Gand.
  • Interkin 6 (6) is known to be distributed in blood and recognized as Gand.
  • 0097 Death factor is known to be distributed in the blood and recognized as nonnosgand.
  • invitro with intestine refers to an in vitro test with a cutin related to the target site (for example, in the case of inflammation, such as a secretin). It can be determined by measuring the implementation in 7). For example, as described in a aza. (999) e e Sse 4 498 5 5, it can be measured by a test using a cutin quantification effect.
  • the cutin for example, Seec Sse Cos / S cutin can be changed according to the target vessel
  • various possums of various concentrations (tank, ⁇ 4, O ⁇ , ⁇ 3), together with otine-in and u, which are comparative guns, are used.
  • 4C can be measured with an inkjet (Oecaeces Co ⁇ S) after adding ink and adding P 3 (P 72 (3)) with P S (P 72).
  • P 3 P 72 (3)
  • P S P 72.
  • C refers to inhibition (b o Coce a o).
  • PO stop avid After 3 in 7 ⁇ 2), add ose ads eodase (PO) stop avid, and 4 more. Ink was added with C, 3 was added with P S (P 72), and peoxide was added, and the degree of 45 was measured with an impactor (oecaeces Co ⁇ S). The otinization was made with Sfo Soea e (Pece Co S) Ce co 3 (co Co ⁇ S). PO stop avid was prepared by combining the stop avid with an ano method using PO a C. This result was processed and calculated as follows.
  • the graph of sump C5 created based on 0105 and 2 is shown in 2.
  • 0106 Gras was created based on.
  • the X axis is logarithmic.
  • the ratio of the average of the constant values at () for each sump on the line graph is shown. Since the value of the point differs depending on the sump, the difference between the o and cod of the graph is expressed as the ratio, for easy comparison.
  • Such body examples include, for example, oral administration or intravenous administration, It can be adjusted by evaluating the position of Or administer orally, and take out the whole device.
  • o Extract the solution contained in the tissue using methanol and the solution prepared using X solution and the G3 Nizer (Tategi) as tissue tissue.
  • the amount of Posom is measured by e sso with 49 eao, using the effector o g6 (Kira Dyna) for the degree of C coupled to the Posom. In this method, it can be expressed numerically, but it is also possible to relatively compare values such as, tens, tens, etc.
  • the inbi constant is set to a number between 1 and 3 (for example, 1 3 1 3) as a branch point, and then C in C and C in C
  • the ideal inbi can be predicted at a high rate by determining the kana C and each of them and comparing them together.
  • strong C shows a degree value and C shows a high concentration value (for example, Posom), but it shows a high affinity in Inbi and Note.
  • Actigetin has been actively trying to achieve the desired quality by using molecules that are specific to the molecules present in the target cell. It has been considered that the higher the compatibility, the better the efficiency can be selectively. However, it is clear from this that Acta Getin I came. While this is not desired to be theorized, it can be attributed to the inefficiency of the delivery molecule if the binding is too high, the delivery body remains bound. Clarified by Ming. Because C

Abstract

【課題】本発明は、簡便な実験・アッセイにより最適な送達製剤を設計するための方法およびそれによって製造された送達媒体を探索することを課題とする。 【解決手段】本発明は、所望の物質の所望部位への送達を達成するための送達媒体の製造方法であって、該製造方法は：Ａ）該送達媒体の候補について、該部位に関連するレクチンなどの細胞表面分子とのインビトロでのインビトロ親和性を測定する工程；およびＢ）所望部位への送達に対応するインビトロ親和性を有する送達媒体を選択する工程、を包含する、方法を提供する。

Description

グ デ に基 、送達 体の 計
技術分野
０００1 、医薬品、 品をはじめ ・ 野にお て応用し得る、癌などの ・ 織を認識し に薬剤や遺伝子を患部に送り込むための
ドラッグ ステム の ・ セン ングプ として利用でき るもののな ら、最適なものをインビ 験により選択し、それに基 き、最適な プ を有する医薬を設計すること、およびそれによ て製造された ポ ソ ム、およびこれに薬剤ある は遺伝子 封入した ポソ ム製剤に関する。
０００2 国の ノテク ( )によ て実現を目指す 体的目標の 例として、 胞や 的組織を狙 撃ちする薬物や遺伝子 ステム( Sドラッグ
ステム) を掲げた。 本の 合科学技術会議の ノテクノ ジ ・ でも、重点 域として ステム・ 料、生物のメカ ズムを活用 し 御する イオ ジ があり、その5 間の 究開発 標の として 命延 のための 体機能 ・ピ ポイント 術の ズ が掲 げられて る。 方、高齢 会となるに伴 癌の発 ・ えており 、新規な治療 料である標的 Sの 発が待望されて る。その他の病気に お ても 作用のな S 料の 要性が注目されており、その 場規模は近 将来に 円を超えると予測されて る。また、これらの 療と ともに 断 の 用にお ても期待されて る。
０００3 薬品の 、薬物が特定の 的部位に到達し、そこで作用することにより 発現される。その 方で、医薬品による副作用とは、薬物が不必要な部位に作用し てしま ことである。 て、薬物を有効 全に使用するためにもドラッグ
ステムの 発が求められて る。その中でも特に (タ ゲティング) Sとは、薬物を の 要な部位に 、 要な量を 、 要な時間だけ り込むと た 念である。そのための 表的な材料としての 粒子 キヤ である ポソ 注目されて る。この 子に 能をもた るために、 ポソ ムの 質の 類、組成 、粒子 、表面 荷を変化さ るなどの 動的タ ゲティ グ法 が試みられて るが、 まだ本法は不十分であり なる改良が求められて る。 ０００4 方、高 能のタ ゲティン を可能にするために、能動的タ ゲティング法も試 みられて る。これは サイ ドラッグ ともよばれ 想的なタ ゲティング法であるが 、国内外にお て まだ 成されたものはな 今後の 展が大 に期待されて ものである。 、 ポソ ム 上に ガンドを結合さ 、標的組織の
上に存在する セプタ に特異 に認識さ ることによ て、積極的にタ ゲティン を可能にさ る方法である。この 動的タ ゲティング法での 的となる細胞 上に存在する セプタ の ガンドとしては、抗原、抗体、ペプ 、 質や タン ク質などが考えられる。これらの 、 質や タン ク質の糖 、生体 織 の 生や形態 成、細胞の 化、生体 受精機構、 とその 構などの ケ ョンにお て情報 子としての 要な役割を果 たして ることが明ら にされ ある。
０００5 また、その 的となる各組織の 上に存在する セプタ としてのセ クチ ン、 、ガ クチンなどの 種の クチン( タン ク )に ての 究も進んできたこと ら、各種の 子構造を有する S ガンドとして 注目されてきて る( および 2を参照のこと)。
０００6 面に ガンドを結合した ポソ ムに ては、癌などの 的部位に選択的 に薬物や遺伝子などを送達するための S 料として多 の 究がなされてきた。 し しながら、それらは、生体外では 胞に結合するが、生体 では期待される 標的 胞や 織にタ ゲティ されな ものがほとんどである( 3およ び 4を参照のこと)。 の 能を利用した S 料の 究開 発にお ても、 を有する 質を導入した ポソ ムに て若干の 究が知 られて るが、それらの 生体外( o)によるもののみであり、 を 有する タン ク質を導入した ポソ ムの はほとんど進んで な (
5、 6、 7および 8)を参照のこと)。したが て、 質や タン ク質の多種多様な を結合した ポソ ムに ての 製法と ( o) 含めた体系 な研究は、これまで 開発で今後の 展が期待される重要課題である。さらに の S 究として、投与が 最も簡 ・ 価に行える経口投与で使用 能な S 料開発も重要課題である。 たとえば、ペプ 薬品などは一般的に水溶性で高分子 であり 管の小 過性が低 ため 解を受けるなどにより 口投与してもほとんど 収されな 。そこでこれらの 分子 の 薬品や遺伝子などを 管 ら血液中 送 達するための S 料としてリガ ド リポソ ムの 究が注目され ある(
9を参照のこと)。
０００7 は、医薬として 容される 、セ クチン セプタ に選択的に結合 する成分を含む 物とを有する医薬 を開示して る。し し、この
、炎症 および 胞の 着により 介される他の病気を阻害するための 体として、経口投与を目的とした が用 られており、 ポソ ムと は異なる。
０００8 2は、ポ チ ング 導体 質と負電荷 質とを含む 質 らなる ポソ ムを含んでなる、 口投与 を開示して る。し し、この 口投与 であ り、本願 明の 口投与に特に適した ポソ ムとは異なる。 に て の はな 。
０００9 らは、 ンカ タン ク質を介して ポソ ムに結合さ た
ポソ ムを開発した( 3)。さらに、 の および が各 または 的組織 の 向性に関連するよ であることを見出した( 4～ 6および )。し し、現在までに、 の 用にお て利用 能な最 適な ポソ ムは開発されて な 。また、 の 路での 与にお て 有用な に て体系 な研究はなされておらず、具体的にどのよ を用 ればよ は不明のままであ た。
００1０ て、簡便な実験・ア により最適な 剤を設計するための 法に対す る 要が存在する。
1 5 5０75 9 2 2 4 5 7835
3 2 3 226638
4 2 3 226647
5 際公開 2 5 632 ン
6 際公開 2 5 633 ン
a aza o a S o ・ de S Gab s S a d Ga s J (2 ) d e e Re 43 225 24 2 a aza J a Gab s J o a S(2 ) e ds G cosce ce a d G co ec oo 3 3 9 329
a Co GG 7 P a aza df
3 o sse a d W s ( 98) d e e Re 29 249 27
4 ・ 田充 ( 999)、今日の S・ ステム、 59 67 、医薬 ナ 、大阪)
5 e ees S・ P s G o a d za s S ( 9 96)J C e Soc 8 6 6 4
S e a W o a C C a ・ as a a d a J・ O ( 996)J ed C e 39 8 2
S a Sc afe e c e a d Sc ebe J ( 998)G coboo 8 3 3 9
8 a aza J a Gab s J o a S(2 ) e ds G cosce ce a d G co ec oo 3 3 9 329
a Co GG 7 P a aza df
g e C (2 ) Co o ed Reease 65 9 29 1０ (2 5)、アクテイ ・タ ゲテイング S 子の 発、 会会報、 3 97 2
明の 明が解決しよ とする課題
００11 そこで、 、簡便な実験・アッ に 最適な 剤を設計するための びそれに 製造された 体を探索することを課題とする。
題を解決するための
００12 記の 題を解決するために、 究の 果、インビ アッセイ 系における結果を、特定の 報処理に 工することに 得られた結果に基 てインビ にお て有用な 体を一定の 率で 造することができること( 下、 ング デ も )を見出したことに 、上記 題を解決した。 ００13 て、 、以下を提供する。
( ) 位に関連する細胞 子との または 合に基 結合を特 徴とする、所望 位 の 達を達成するための 。
(2) 位に関連する細胞 子との ング デ に基 結合を特徴と する、所望 位 の 達を達成するための 。
(3) 位に関連する細胞 子とのインビ に関し、
( C)の 度が低 ことを特徴とする、所望 位 の 達を達成するための 。
(4) 位に関連する細胞 子とのインビ に関し、 Cの 度が高 ことを特徴とする、所望 位 の 達を達成するための 。 (5) 位に関連する細胞 子とのインビ に関し、 Cの 度が低 、 、 Cの 度が高 、所望 位 の 達を達成する ための 。
(6) 位に関連する細胞 子との ング デ に基 結合、並びに、 その他の強 または 合に基 結合の な とも 類の 合を含むことを特 徴とする、所望 位 の 達を達成するための 。
(7) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク ト ック らなる 選択される、 ～6 の ずれ 項に記載の 。
(8) 、 クチンである、 ～6の ずれ 項に記載の 。
(9) C 上記 Cとの 、 C にお て が3 と3 との間に存 在する、 ～6の ずれ 項に記載の 。
( ) Cは、 C にお て が3 下で測定され、上記 Cは C にお て が3 上で測定される、 ～6の ずれ 項に記載の 。 ( ) C 上記 Cとの 、 C にお て が3 と3 との間に 存在する、 ～6の ずれ 項に記載の 。
( 2) 位に関連する クチン のインビ に関し、1C3 下の Cの 度が 下である、 3に記載の 。
( 3) 位に関連する クチン のインビ に関し、 1C3 上の弱 Cの 度が 上である、 4に記載の 。
( 4) 位に関連する クチン のインビ に関し、 1C3 下の Cの 度が 下であり、 、 1C3 上の弱 Cの 度 が 上である、 5に記載の 。
( 5) 位に関連する クチン のインビ に関し、上記 Cに て、1 の 度が 下であること、 C2 の 度が 下 g
であること、および1C3 の 度が 下であること らなる より選択され る少な とも の 件を有し、 、上記 Cに て、1C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上であること、および1C6 の 度が 上であること らなる より選択される少な とも の 件を有 する、 4に記載の 。
( 6) Cおよび上記 Cの な とも は、上記 件にお て少 な とも2 の 件を有することを特徴とする、 5に記載の 。
( 7) 、 ポソ ムである、 ～ 6の ずれ 項に記載の 。
( 8) 、 ポソ ムである、 ～ 6の ずれ 項に記 載の送 。
( 9) Cは、 セ クチンとの にお て 定される、 ～ 6の ず れ 項に記載の 。
(2 ) 、炎症 および 位 らなる より選択される、 ～ 6の ずれ 項に記載の 。
(2 ) ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 4 ポソ ム 45、 ポソ ム 53、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76、 ポソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 93、 ポソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 7、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 84、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 99、 ポソ ム 2０4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 224、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 234、 ポソ ム 235、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 263、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285および ポソ ム 295 らなる より選択される ポソ ムを含む、 2に記載の 。
(22) ポソ ム 3、 ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 38、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 45、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 53、 ポソ ム 56、 ポソ ム 6 、 ポソ ム 68、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76 、 ポソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 93、 ポ ソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 、 ポソ ム 6、 ポソ ム 7、 ポソ ム 2 、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 3 、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ 54、 ポソ ム 55、 ポソ ム 75、 ポソ ム 78、 ポソ ム 83、 ポソ ム 84、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 97、 ポソ ム 99、 ポソ ム 2 4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 9、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 2 8、 ポソ ム 22 、 ポソ ム 224、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 233、 ポソ ム 234、 ポソ ム 235、 ポソ ム 236、 ポソ ム 237、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 254、 ポソ ム 263、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285、 ポソ ム 29 、 ポソ ム 292および ポソ ム 295なる より選択される ポソ ムを含む、 3に記載の 。
(23) ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 4 ポソ ム 45、 ポソ ム 53、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76、 ポソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 93、 ポソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 84、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 99、 ポソ ム 2０4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 224、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 234、 ポソ ム 235、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 263、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285および ポソ ム 295なる よ り選択される ポソ ムを含む、 4に記載の 。
(24) ポソ ム 3、 ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 38、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 45、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 53、 ポソ ム 56、 ポソ ム 6 、 ポソ ム 68、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76 、 ポソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 93、 ポ ソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 、 ポソ ム 6、 ポソ ム 7、 ポソ ム 2 、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 3 、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 55、 ポソ ム 75、 ポソ ム 78、 ポソ ム 83、 ポソ ム 84、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 97、 ポソ ム 99、 ポソ ム 2 4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 9、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 2 8、 ポソ ム 22 、 ポソ ム 224、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 233、 ポソ ム 234、 ポソ ム 235、 ポソ ム 236、 ポソ ム 237、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 254、 ポソ ム 263、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285、 ポソ ム 29 、 ポソ ム 292および ポソ ム 295なる より選択される ポソ ムを含む、 5に記載の 。
(25) ポソ ム 3、 ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 38、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 45、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 53、 ポソ ム 56、 ポソ ム 6 、 ポソ ム 68、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76 、 ポソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 93、 ポ ソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 、 ポソ ム 6、 ポソ ム 7、 ポソ ム 2 、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 3 、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 55、 ポソ ム 75、 ポソ ム 78、 ポソ ム 83、 ポソ ム 84、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 97、 ポソ ム 99、 ポソ ム 2 4、 ポソ 2 7、 ポソ ム 2 9、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 2 8、 ポソ ム 22 、 ポソ ム 224、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 233、 ポソ ム 234、 ポソ ム 235、 ポソ ム 236、 ポソ ム 237、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 254、 ポソ ム 263、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285、 ポソ ム 29 、 ポソ ム 292および ポソ ム 295なる より選択される ポソ ムを含む、 6に記載の 。
(26) 望の 質の 位 の 達を達成するための 体の 法であ て、上記
体の 補に て、上記 位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する 、を包含する、方法。
(27) 、 ポソ ムを含む、 26に記載の 。
(28) 、 ポソ ムを含む、 26に記載の 。
(29) 、 ポソ ムにお て複数の 類を含む
ポソ ムを含む、 26に記載の 。
(3 ) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 26 に記載の 。
(3 ) 、 クチンである、 26に記載の 。
(32) 、 セ クチン、P セ クチン、 セ クチン、ガ ク チン 、ガ クチン2、ガ クチン3、ガ クチン4、ガ クチン5、ガ クチン6、ガ クチ ン7、ガ クチン8、ガ クチン9、ガ クチン 、ガ クチン 、ガ クチン 2、ガ ク チン 3、ガ クチン 4、 ンノ ス6 ン 容体、力 ネキ ン、 キ
GC 53 P53、インタ イキン類、インタ ン類および増殖 らなる より選択される クチンを含む、 26に記載の 。
(33) 、 セ クチンを含む、 26に記載の 。
(34) 、 セ クチンを含み、上記 、経口投与、肝臓、 小腸、大腸、 ン 、肝臓、心臓、 臓、肺、脳、骨髄、血中、 臓、 臓、胸腺、 筋肉、炎症 および 位 らなる より選択される、 26に記載の 。 (35) 、 セ クチンを含み、上記 、 および 位 らなる より選択される、 26に記載の 。
(36) 、 ( C )で示され、ここで、 は ～99の 囲である 、 26に記載の 。
(37) の 、 1C3 下の Cでの 定と、 1C3 上の弱 Cでの 定とを包含する、 26に記載の 。
(38) の 、1C3 ～C の間の少な とも 点での Cでの 定と、1C4 ～1C6 の間の少な とも 点での Cでの 定とを包含する、 26に記載の 。
(39) の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が低 補を選択することを特徴とする、 26に記載 の 。
(4 ) の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が 下の 補を選択することを特徴とする、 26に記載の 。
(4 ) の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が低 補を選択することを特徴とし、ここで、上記 、 C の 度が 下であること、 C2 の 度が 下で あること、および1C3 の 度が 下であること らなる より選択される 少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、 26に記載の 。
(42) の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が高 補を選択することを特徴とする、 26に記載 の 。 (43) の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が 上の候補を選択することを特徴とする、 26に記載の 。
(44) の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が高 補を選択することを特徴とし、ここで、上記 、1C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上で g
あること、およびC6 の 度が 上であること らなる より選択される 少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、 26に記載の 。
(45) の 、 1C3 下の Cおよび 1C3 上の弱 1 Cでの 定での 定を含み、上記 、上記 Cの 度が低 、 、 上記 Cの 度が高 補を選択することを特徴とする、 26に記載 の 。
(46) の 、 1C3 下の Cでの 定および 1C3 上 の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が
下で、 、上記 Cの 度が 上の候補を選択することを特徴 とする、 26に記載の 。 (47) の 、 1C3 下の 1 Cでの 定および 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記
Cの 度が低 、 、上記 Cの 度が高 補を選択するこ g
とを特徴とし、ここで、上記 、1 の 度が 下であること、 C2 g g
の 度が 下であること、および1C3 の 度が 下であ ること らなる より選択 れる少な とも の 件を満たし、 、上記 C に て、1C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が
g
上であること、および1C6 の 度が 上であること らなる より選択 される少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、 26に記載の 。 (48) の 、競合 アッセイ、 アッ および アッ らなる より選択される方法によ て行われる、 26に記載の 。
(49 位 達を達成するための 体の 法であ て、上記 ) 体の 補に て、上記 位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択し、選 択された上記 体の 成を分析する工程
C 成に基 て、上記 択された 体を生成する工程、
を包含する、方法。
(5 さらに、上記 択された 体に送達が所望される物質を含ま る工程を包 含する、 49に記載の 。
(5 ) 、 ポソ ムを含む、 49に記載の 。
(52) 、 ポソ ムを含む、 49に記載の 。
(53) 、 ポソ ムにお て複数の 類を含む
ポソ ムを含む、 49に記載の 。
(54) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 49 に記載の 。
(55) 、 クチンである、 49に記載の 。
(56) 、 セ クチン、P セ クチン、 セ クチン、ガ ク チン 、ガ クチン2、ガ クチン3、ガ クチン4、ガ クチン5、ガ クチン6、ガ クチ ン7、ガ クチン8、ガ クチン9、ガ クチン 、ガ クチン 、ガ クチン 2、ガ ク チン 3、ガ クチン 4、 ンノ ス6 ン 容体、力 ネキ ン、 キ
GC 53 VP53、インタ イキン類、インタ ン類および増殖 類 らなる より選択される クチンを含む、 49に記載の 。
(57) 、 セ クチンを含む、 49に記載の 。
(58) 、 セ クチンを含み、上記 、経口投与、肝臓、 小腸、大腸、 ン 、肝臓、心臓、 臓、肺、脳、骨髄、血中、 臓、 臓、胸腺、 筋肉、炎症 および 位 らなる より選択される、 49に記載の 。 (59) 、 セ クチンを含み、上記 、 および 位 らなる より選択される、 49に記載の 。
(6 ) 、 C で示され、ここで、 は ～99の 囲である、 49に記載 の 。
(6 ) の 、 1C3 下の Cでの 定と、 1C3 上の弱 Cでの 定とを包含する、 49に記載の 。
(62) の 、1C3 ～C の間の少な とも 点での Cでの 定と、1C4 ～1C6 の間の少な とも 点での Cでの 定とを包含する、 49に記載の 。
(63) の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が低 補を選択することを特徴とする、 49に記載 の 。
(64) の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が 下の 補を選択することを特徴とする、 49に記載の 。
(65) の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が低 補を選択することを特徴とし、ここで、上記 、1 の 度が 下であること、 C2 の 度が 下で g
あること、および1C3 の 度が 下であること らなる より選択される 少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、 49に記載の 。
(66) の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が低 補を選択することを特徴とする、 49に記載 の 。
(67) の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が 上の候補を選択することを特徴とする、 49に記載の 。
(68) の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が高 補を選択することを特徴とし、ここで、上記 は、1C6 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上で g
あること、および1C4 の 度が 上であること らなる より選択される 少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、 49に記載の 。
(69) の 、 1C3 下の Cおよび 1C3 上の弱 1 Cでの 定での 定を含み、上記 、上記 Cの 度が低 、 、 上記 Cの 度が高 補を選択することを特徴とする、 49に記載 の 。
(7 ) の 、 1C3 下の Cでの 定および 1C3 上 の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が
下で、 、上記 Cの 度が 上の候補を選択することを特徴 とする、 49に記載の 。
(7 ) の 、 1C3 下の Cでの 定および 1C3 上 の弱 Cでの 定を含み、上記 、上記 Cの 度が低 、 、上記 Cの 度が高 補を選択することを特徴とし、ここで、上記 、1 の 度が 下であること、 C2 の 度が 下で g
あること、および1C3 の 度が 下であること らなる より選択される 少な とも の 件を満たし、 、上記 Cに て、1C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上であること、および1C6 の 度が 上であること らなる より選択される少な とも の 件を満た すことをさらに特徴とする、 49に記載の 。
(72) の 、競合 アッセイ、 アッ および アッ らなる より選択される方法によ て行われる、 49に記載の 。
(73) 成の 析に加え、上記 成の 体の 製法を決定する工程をさら に包含する、 49に記載の 。
(74) 、 ポソ ムを含み、上記 成の 、上記
ポソ ムにおける の および 度の 包含することを特徴とする、 49に記載の 。
(75) 、 ポソ ムを含み、上記 成の 、上記 ポソ ムの製 を決定することを包含する、 49に記載の 。
(76) 、 ポソ ムを含み、上記 成の 析に代えて、上記 ポソ ムの製 を決定することを包含する、 49に記載の 。 (77) 、 ポソ ムを含み、上記 ポソ ムの 成 にお て、上記 成に基 て決定された の および量を ポソ ム の 合に適切な条件下で反応さ る工程をさらに包含する、 49に記載の 。 (78) 合にお て、 ンカ が使用される、 57に記載の 。
(79) ンカ は、タン ク質である、 78に記載の 。
(8 ) ンカ は、ア ンである、 78に記載の 。
(8 ) ポソ ムを親水性化さ る工程をさらに包含する、 77に記載の (82) 択された 体のインビ での 態を確認する工程をさらに包含する 、 49に記載の 。
(83) されな 部位 の 達がされな 送達 体の 法であ て、上記 ) 体の 補に て、上記 位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程および
) されな 部位 の 達に対応するインビ を有する 体を 選択する工程、を包含する、方法。
(84) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 83 に記載の 。
(85) 、 クチンである、 83に記載の 。
(86) されな 部位 の 達がされな 送達 体の 法であ て、上記 ) 体の 補に て、上記 位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) されな 部位 の 達に対応するインビ を有する 体を 選択し、選択された上記 体の 成を分析する工程および
C 成に基 て、上記 択された 体を生成する工程、
を包含する、方法。
(87) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 86 に記載の 。
(88) 、 クチンである、 86に記載の 。
(89) 達を達成するための 体の 法であ て、上記 体の 補に て、上記 達がされる部位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
体の 補に て、上記 達がされな 部位に関連する細 胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程および
C) 位 の 達に対応し、 、所望されな 部位 の 達に対応するイ ンビ を有する 体を選択する工程、
を包含する、方法。
(9 ) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 89 に記載の 。
(9 ) 、 クチンである、 89に記載の 。
(92 達を達成するための 体の 法であ て、上記 ) 体の 補に て、上記 達がされる部位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
体の 補に て、上記 達がされな 部位に関連する細 胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
C) 位 の 達に対応し、 、所望されな 部位 の 達に対応するイ ンビ を有する 体を選択し、選択された上記 体の 成を分析 する工程および
成に基 て、上記 択された 体を生成する工程、 を包含する、方法。
(93) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 92 に記載の 。
(94) 、 クチンである、 92に記載の 。
(95) 26～94に記載の 法によ て製造された 。
(96) 位 の 物の 達を必要とする被験 を予防または処置するための 法であ て、上記
) 位 の 達を達成するための 体の 補に て、上記 位に関 連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する および
C 択された 体を用 て上記 または処置に必要な 剤を上記 に投与する工程、
を包含する、方法。
(97) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラ 分子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 96 に記載の 。
(98) 、 クチンである、 96に記載の 。
(99) 位 の 物の 達を必要とする被験 を予防または処置するための 法であ て、上記
) 位 の 達を達成するための 体の 補に て、上記 位に関 連するd 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択し、選 択された上記 体の 成を分析する工程
C 成に基 て、上記 または処置に必要な 剤を含む、上記 択さ れた 体を生成する工程
択された 体を上記 に投与する工程、
を包含する、方法。
( ) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 9 9に記載の 。
( ) 、 クチンである、 99に記載の 。
( ) 位 の 達を達成するための 体の 置であ て、上記 体の 補に て、上記 位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する手段
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する手 段、を備える、装置。
( 3) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 2に記載の 。
( 4) 、 クチンである、 2に記載の 。
( 5) 位 の 達を達成するための 体の 置であ て、上記 ) 体の 補に て、上記 位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する手段
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する手 段
C) 択された上記 体の 成を分析する手段
成に基 て、上記 択された 体を生成する手段、 を備える、装置。
( 6) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 5に記載の 。
( 7) 、 クチンである、 5に記載の 。
( 8) 位 の 達を達成するための 体の 造のための、上記 位に 関連する細胞 子とのインビ でのインビ の 。
( 9) 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、 8に記載の 。
( ) 、 クチンである、 8に記載の 。
( または処置に使用される薬剤、および ～25の ずれ 項に記載 の 体または 26～94の ずれ 項に記載の 法によ て製造された 体を含む、医薬 。
００14 下に、 明の 実施 態を示すが、当業者は 明の および の 面、ならびに 野における周知 術 らその 態などを 施することができ、 明が奏する作用および 果を容易に理解することが認識され る きである。
明の
００15 明によ て、 ポソ ムなどの 用な 体の 法ならびに ング デ に基 その製 およびその 用法が提供される。 明の 、 目的 達部位に所望の 物を提供することが可能な S 発の幅を 大 に広げるものである。 明により、 療、遺伝子治療、再生 療などの 分 野での し 治療を実現さ るために必要な ステムの ・ が可 能となる。このよ 経口投与に有用な種 の 、 明によ て初めて提 供されるものである。 ００16 は、 明にお て使用され得る ポソ ムの製 である 2 2は、 C を計算するときのグラ である。ここでは、 C5 を示す。X軸には、 対象となる薬物の 度がふられ、 軸には結合したガンドの量を示す。
3 3は、 C2 を計算するときのグラ である。 4 6は、 ポソ ムの 称である。
4 4は、1C3 を計算するときのグラ である。 4 6は、 ポソ ムの 称である。
5 5は、1C4 を計算するときのグラ である。 4 6は、 ポソ ムの 称である。
6 6は、 C5 を計算するときのグラ である。 4 6は、 ポソ ムの 称である。
7 7は、ドキ ン ポソ ム 155の 与での ウスに おける制癌 果を示す図である。 8 8は、ドキ ン ポソ ム 55の 与での ウスに おける 管 ら 織 の の 果を示す 微鏡 真である。 びに右側の 、同一 織のそれぞれ びに赤色の 微鏡 真である。
9 9は、ドキ ン ポソ ム 237の 口投与での ウスにお ける制癌 果を示す図である。
０ は、ドキ ン ポソ ム 237の 口投与での ウスに おける 管 ら 織 の ン 果を示す 微鏡 真 である。 びに右側の 、同一 織のそれぞれ びに赤色の 微鏡 真である。
11 、 ング デ における 表的な、濃度・ ( ) のグラ を示す。 、点線よりも ング デ にお て好ま 曲線 であり 、点線は、好まし な 例である( えば、 合や抗原 )。
12 ング デ に基 体の メカ ズムの の 。
13 ング デ に基 体の メカ ズムの 2の 。
14 ング デ に基 体の メカ ズムの 3の 。
15 ング デ に基 体の メカ ズムの 4の 。
明を実施するための 良の
００17 下、本 明を最良の 態を示しながら 明する。 明細書の 体にわたり、単数 形の 、特に言及しな 限り、その 数形の 念をも含むことが理解される き である。 て、単数形の ( えば、英語の a 、 a 、 e など)は、 特に言及しな 限り、その 数形の 念をも含むことが理解される きである。また、 本明細書にお て使用される用語は、特に言及しな 限り、 上 野で通常用 られる意味で用 られることが理解される きである。したが て、他に定義されな 限り、本明細書中で使用される全ての および 学技術 、 明の する分野の 業者によ て一般的に理解されるのと同じ意味を有する。 盾する 場合、本明細書( 義を含めて が優先する。
００18 下に提供される実施 、 明のよりよ 理解のために提供されるものであ 、 明の 以下の 限定される きでな ことが理解される。 て、 当業者は、本明細書中の 載を参酌して、 明の 囲内で ことが できることは明ら である。
００19 下に本明細書にお て特に使用される用語の 義を適 明しながら 明 の 実施 態を説明する。 明では、 ポソ ムを中心に説明す るが、 明の ング デ は、それに限定されな ことが理解される。
００2０ ( 子を使用したインビ アッ
、 の 面にお て、所望の 質の 位 の 達を達成するため の 体の 法を提供する。この製 体の 補に て、 位に関連する クチンの 子とのインビ でのインビ
を測定する工程および ) 位 の 達に対応するインビ を有 する 体を選択する工程を包含する。
００21 ある は、 明の ) 体の 補に て、 位に関連 ) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択し、 選択された 体の 成を分析する工程およびC) 成に基 て、 択された 体を生成する工程、を包含する。
００22 明細書にお て は、所望の 質の 達を 介する ( ク )を 。 される物質が 物であれば、 。 体には、 、 ポソ ム、 、 ポタン ク 、 ョン、 ク キスト ン、ポ 子、ポ 微粒子、 ック 重合体 、ポ イ ッド系、誘導体 された一本 ポ などが含まれ 。
００23 ステム( e e S s e S)とは、ドラッグ ス テムとも呼ばれ、吸収 S、放出制御 S、標的 Sに分類する こと もある。 想的な Sは、薬物を の 要な部位に 、 要な量を 、 要な時間だけ り込む ステムである。タ ゲテイング S( a e S 書 き、和訳は 向性 Sである。)は、 ッ ・タ ゲテイング( 動的・ 向性) S アクテイ ・タ ゲテイング( 動的・ 向性) Sとに分類される。 ア ( 物運搬 )の 親水性など 質を利用して 動を制御する方法である。 はこれらに特殊な仕組みを付け加えて積極的 に 的組織 の 向性を制御しよ とする方法であり、例えば 的組織を構成する 特定 胞の 子 の 能を有する 体や 鎖などを結合した ア を利用する方法があり サイ ドラッグ 呼ばれることもある。 ００24 明細書にお て (e ca s a o ) とは、送達 体との 定的な会合のこ とを意味する。このため、 、インビ で投与された場合に または複数 の 剤が 体と安定的に会合して る限り、 または複数の 剤を取り はな 。したが て、 ～ 安定的に会合したおよび～中に 入されたまたは～とともに 入されたまたは～の または～とともに 入されたは、同義の 語であることを 意図して る。それらは本明細書にお て に用 られる。 定的な会合は、 送達 体との 合、好まし は切断 能な結合によるもの、 合、および 、薬剤を送達 体の 部に することなどを含む、さまざまな手段によ て生じさ 。 、薬剤が、それが投与された対象における標的部位に送達されるまで 、 抗的な比で送達 体と会合したまま たれる程度に、十分に安定でなければ ならな 。
００25 明細書にお て、送達 体として られる物質は、送達される生体に適合する 物質( 明細書にお て 合性物質 )であれば、どのよ 質であ ても ることができることが理解される。 まし は、そのよ 生体 合性物質は、 好まし は、 解性の ( えば、 解性ボ )であり得るが、生体に有害 な効果を有しな 限り、どのよ あ てもよ 。そのよ 質としては、 ( ポソ ムなど)、ポ ステ 、 ク キスト ン、ポ ア ノ 、 ン( えば、 ンまたは イオ ン 料、例えばその 体の 示を本明細書にお て参 考として 用するW 99 53898に記載のものであ てもよ 。 、 イク または ン)、 チ ンビ テ ト ポ 、ポ ア などを挙げることができる。 解性ボ は、限定しな が、ポ ステ 、例えばポ グ ポ (P G 等、 ボ ア ノ 、例えば アラ ン、ポ イ ン等、ポ 水物( o a d de)、ポ グ セ セ (PGS) oPo等によ て例示され 。 ボ ア ノ酸は、 ア ノ酸 ら調製されるポ を意味する。 明にお て適用され得る非生 解性ボ 。 は、限定しな が、 ン、ポ テトラ オ チ ン、ポ チ ン、ポ ン、ポ ウ タン、ポ アク ラ ト、ポ メタク ラ ト、例えばポ メチ メタク ラ ト 等、 チ ンビ テ ト ポ 等によ て例示され得る。
明の 、水溶性物質を含んでもよ 。 溶性物質は、薬物分散 の 側 の水の浸潤を制御する役割を果たす物質である。 与され 動物または の 固体( の 態として)である限り、水溶性の 質の 点で、 、生 理学的に 容される水溶性物質の 点で、制限はな 。 の 溶性物質、ある は2またはそれ以上の水溶性物質の み合わ も使用され得る。 溶性物質は、具 体的には、合成ポ ( えば、ポ チ ング 、ポ チ ンポ プ ピ ング )、 ( えば、スク ス、 ン ト 、グ ス、 ンド イチン ナト ウム)、多糖類( えば、 キストラン)、ア ノ ( えば、グ ンおよびア ラ ン)、無機 ( えば、 ナト ウム)、有機 ( えば、ク ン ナト ウム)およ びタン ク ( えば、ゼラチンおよび ラ ゲン びにそれらの 合物)、 ら成る 群の の または複数のもの ら選択され 。更に、水溶性物質が有機 およ び水の両方の中で 解する両親 物質である場合、それは、例えばその 解性 を変 さ ることによ て 薬の 出を制御する作用を有する。 物 質は、限定しな が、ポ チ ング またはその 導体、ポ オキ チ ン ポ オキ プ ピ ング またはその 導体、 ア キ ナト ウム の ステ 、そして更に 体的には、ポ チ ング 、ポ オキ ステアラ ト4 、ポ オキ チ ン、ポ オキ プ ピ ング 、 スク ス ステ 、ラウ ナト ウム、オ イン ナト ウム、 キ ナト ウム(デ オキ ナト ウム( C ) )、 ら成る群 ら選択される または複数のもの を含んでもよ 。 溶性物質は、水溶性であり、 oでなんら の 性を有 する物質、例えば 、ペプ 、ポ 、タン ク 、 タン ク 、 多糖類、またはワクチンとして使用される 物質、すなわち水溶性 、を含んで てもよ 。 ００27 ク キスト ンは空洞 で水溶性の であり、その に水に溶けな 薬剤を収容することができる。 業者に知られた手順を用 て 剤を ク キス ト ン中に 入することができる。 えば、 ood 、 ( c so Co o ds) 2 および 3 cade c Pess ( 984) e de 、 ク キスト ンの (C code C e s ) 、S e e a e ( 978) Sze 、 ク キスト ンおよびその 合体(C code S a d e C S O CO e eS) ade a adO da eS a ( 982)および 際公開 4 962号を参照された 。
００28 および 粒子は、ポ 外殻( カプセ )によ て まれた、また はポ の 体に固体もし は 体が分散した( ス ア)、薬剤の 縮性 アである。 および 粒子の 般的な調製法は、So a U・ Co o Reease(2 )7 ( 2) 2 )に記載されており、これは参照として木明細書 に組み入れられる。 るその他のポ 体には、親水性外殻によ て まれた アを含む 剤を含む ック 重合体 が含まれる これは一 般に、 剤のための として られ、 e 、 イドおよび (C o1ods a d S face 、 o e ce ( 999) o 6 ( 4) 3 27に 記載された通りに調製することができる。ポ イ ッド系は、 層 によ て まれたポ 子 らなる。ポ 剤の み入 れのための み荷 (ca o S ace)として働き、 ア 外部 境との間の安 ， 界として働 。ポ には カプ ラクトンおよび ( d ラクチ )などを用 ることができ、 一般に 質の 合物 ら 成さ れる。 した調製方法は、ポ 子に関する上記の 献にあるものと 同様である。 導体 された一本 ポ とは、生物 性物質との 合によ てポ 合物を形成するために適合 されたポ である。ポ ア ノ 、多糖類( キスト ンもし は キストランなど)および ポ ( (2
プ ピ ) タク ア ド( P ) 重合体など)を含むさまざまなポ が、 ポ 合物の に提唱されて る。 した調製法は、 e o eseお よび o o a aco ( 999)54(8) 497 5 6に詳述されており、これ は参照として木明細書に組み入れられる。
００29 明細書にお て とは、細胞の 面に存在する 意の 子を 、例えば、 クチン、細胞 子、 セプタ 、タン ク 、 質、 ン 質、細胞 ドメイン、細胞 ト クスなどを挙げることができるがそれらに限定されな 。 ００3０ 明細書にお て、 クチン とは、細胞 ( タン ク および
)の と結合 を有する物質を 、細胞
害などの 果をお ぼす 力を有する。 を細胞が発信する情報 子とすれば、 クチンは受信 子であると える。 定の 質を有する細胞または組織は、それに 相応した クチンの タ ンを有する。 クチンは、感染、生体 御、免疫、受精、標 的 胞 のタ ゲテイング、細胞分化、細胞 接着、新生 タン ク質の品質管理 および 選別 送などを実現する。 クチンは、多用な 合性を有し、速 や な結合および 離 有の 質を有することにより厳格に制御 されて る。 白質とも呼ばれる。 クチンに ての 古 、既 に約3 類が知られて る。 近、動物 クチンに ても活発に研究が行われ ており、新規 クチンの 見が続 て る。 上に在 主要な クチン ァ の クチン ( )に基 彩な 能が研究されて る。とりわけ、多様な構造をも ガンドの 報を受け取る セプタ ( 白質、または、標的 )としての 能が注目されて る。 明細書では、お もに クチンをもとに説明を行 、 クチン 外の 子でも、同様の 明 が成り立 ことが理解される。
００31 明細書にお て ガンドとは、生物 野にお て、 白質に特異 に結 合する物質を 。 えば、 素に結合する 、細胞 上に存在する各種の 容体 白質( セプタ ) 結合する 、ホ ン、神経 質などを それぞれの 白質に対する ガンド 呼ぶ。そこで、 究の 、標的組織の 上に存在する各種の クチン 白質( セプタ の 種として機能するもの )を標的 子として利用するために、その 白質の ガンドである ポソ ム 面に導入してアクテイ ・タ ゲテイング 能を付与した S 子の 製を行 たことになる。 ００32 クチンは細胞 面上に存在し、それを認識する が同時に存在する。この 用が生じる。 クチン 性細胞 ガンド 性細胞とが相互 用する場合はもあり得る。 クチン 性細胞に可溶性 タン ク質が作用する場合 、および ガンド 性細胞に可溶性 クチンが作用する場合もある。
００33 クチンとの ( )は、 ～ 度であり、抗原
( 7～ 2)に比 ると結合力ははる に弱 。し し、細胞 接着、選 別にお ては、結合す き 否 を弱 結合で認識することが重要であると考えら れる。したが て、好ま 実施 態では、細胞 、この 度の
数を有するものであることが有利であり得るがそれに限定されな 。
００34 および クチンは、 子中に複数の 位を有して たり、分子 合体と して 在することもあること ら、結合力の さの 面、多価 により される( ～ )。 異性が厳 と ら、厳密に特定の に物質を送達す ることなどに利用することができる。
００35 明の 施にお て、そのスク ングにお て送達 体の 補に て、 位に関連する クチンの 子とのインビ でのインビ 定される。このインビ における特定の 向を有する 体が、イン ビ にお て好ま 送達 体であることを見出した。これを本明細書にお て ング デ 。
００36 明の ング デ は、 C にお て が比較的 さな 合における 度が低 、 が比較的 きな 合における 度が高 送達 体が、標的 または組織にお て良好な 達を示したことを発見したことに基 き、 合と 弱 合との 界にある 近でなだら な 線を示す物質が好ま とを 見出したことによ て完成された。そのよ 、標的 または組織にお て、 強固に結合するのではな 、適度に結合しながら回転する( ングする) 質を有するはずであるとの 論を見出し、実際にそのよ 質をスク ング インビ で試験を行 たところ、実質的にす ての 質がインビ で好まし 送達 果を示した。 て、 、ある 質が、標的となる または組織にお て好まし 送達 果を示す ど を、インビ における簡易な を ことに よ て決定することができる 期的な セイ系・スク ング ステムを提供 することになる。
００37 て、本明細書にお て とは、 C にお て が比較的 さな C にお ける結合を 、具体的には、 C にこで、 は、代表的に約3 よりも 。)に おける結合を 。 、比較的 結合力( えば、抗原 応が入ると考 えられる)をみるのに適して るよ である。ここで、 ( C) とは、低 害事における 度を 。
００38 て、本明細書にお て とは、 C にお て が比較的 きな C にお ける結合を 、具体的には、 C にこで、 は、代表的に約3 よりも大き 。)に おける結合を 。 、比較的 結合力( えば、 合に近 結 合が入ると考えられる)をみるのに適して るよ である。ここで、 (1 C) とは、高 害事における 度を 。
００39 これらの および 、 クチンの 子によ ても異なるこ とが 定され、使用される系によ て、当業者は C における を決定することが できることが理解される。
００4０ これらの 合と弱 合との 数を、好まし は組み合わ てみることによ て、 、 ングするのに適切な 体をインビ の系で見出すことに成功し た。
００41 明によ て、選択された 、組織に強固に結合 ず、 体と共に送 達された 剤などの 分を よ 目的とする標的に放出することになるので、 組織に強固に結合するよ 抗原 よりもはる に効率のよ 送達を達成す ることになる。そのよ 達を理想的に達成する系を簡便に見出すことができるのが 明の ング デ 論である。
００42 論に されることを望まな が、 Sの 素としては、薬剤 術、薬 剤 および 術の3 が主に存在すると考えられる。
術には、薬剤を高分子 ト クスなどに分散さ て一定量の 剤を長時間にわ た て放出さ たりする 出制御 と、水に溶けに タン ク 製剤などを ポソ ムなどの に包含さ ることによ て で有効に薬効を発現さ たりする 果的 とがある。
００43 術には、 織を認識する ガンドまたは抗体などを用 て 剤を 積極的に患部に送達する 動的 と、薬剤にポ チ ング な どを結合さ ることによ て、血管に注射された 剤が肝臓などで代謝されに し、 を長時間 さ ることによ て、癌などの 部に薬剤を蓄積さ る 動的 とが存在する。
００44 術には、粘膜または皮膚などを通して 剤を吸収さ る
と、細胞 伝子を導入して 治療する遺伝子治療などに用 られ る 伝子 とが存在する。
００45 、 明の ング デ では、能動的 術と効果的 術と の 適な組み合わ を簡便に見出すことができることが明ら にな た。これは、従 来方法では、見出すことができな た格別の 果であると える。
００46 明にお て使用され得る細胞 子としては、代表的に クチンが挙げら れ、 クチンには、セ クチン( えば、 セ クチン、 セ クチン、Pセ クチン など)、 タン ク質の細 別に関わる クチン( えば、 ンノ ス6 ン 容体、力 ネキ ン、 キ ン、 GC 53 P53など)、サイトカイン (インタ イキン類、インタ ン類、成長 ( )類など)、ガ クチン 等を挙げることができるがそれらに限定されな 。
００47 明細書にお てセ クチン とは、 クチンの 、 を認識する細胞
子の 端を細胞 C 端を細胞 にも の タン ク質を
2
。 端 ら順番に Ca を認識する クチンドメイン( )、3個の ィ 合をも G (e de a o ac o ) ドメイン( )、補体結合タ ン ク と相同性をも 体結合ドメイン(C)を細胞 にも こと らこれらの
C (ec Pe Ce ad eso
oec e)、ある は C ァ 称でよばれることもある。 血球に 発現される セ クチン( C ) 管内 胞に発現される セ クチン( C 2) 小板・ 管内 胞に発現 されるP セ クチン(G P 4 C 3)の な とも3 類の 子が存在 する。
００48 セ クチンは、ほとんどの 血球に 常的に発現して る。 セ クチンの ガンドとしては G ( cos a o e e de Ce ad eso o ec e) C 34 dC ( cosa addess Ce ad eso oec e)などが知られて る。 セ クチンは、 ア 6 T との 合によ て細胞 接着が達成され、 ン 球が特定の ン 織に集まる ング 象に関与する。
００49 セ クチンは、炎症を起こして る血管内 上に浴 現しており、これによ り、 、単球などが 所に集まる。 管内 、インタ イキン ( )、 死因子 ( )、 ンドトキ ンなどで刺激されると、数時間以 内に発現が誘導される。 て、 明の ング 論では、 セ クチン のイ ンビ 、血管内 、炎症 位、 瘍など の 達の 標となることが 理解される。
００5０ P セ クチンは、血小板の および 胞のWebe Paade体に含ま れて る。ト ンビンの 激により が起こり、細胞 面に移行して発現する。P セ クチンは、Pセ クチン タン ク ガンド(PSG ) 子の ア T
の ン を合わ て認識することが知られて る。
００51 ンノ ス6 ン 容体は、 ンノ ス の 端の ンノ ス
6位に ン 基が付加された構造を認識する受容体である。これは、トランス ネットワ クに存在して る。 ソ ムに局在する酵素 選別 送のための 識 として特定の を有して る理由でもある。
００52 ンノ ス6 ン 容体には、 を示すC 2
a" の 容体と低 Ca" の 容体の2 在する。 275 a、後者は46 aの タン ク質である。
００53 キ ンおよび キ は、分子 の 種であり、Gc a
Gc c を特異 に結合する クチンである。
9
００54 GC 53( Go e eda e Co a e )および P36( esc a e a o e 36)は、 位と力 ウム 位とを含む クチンである。 GC 53および P36は、それぞれ 体 ら ス 、 および 体 ら に存在する。
００55 クチン 器との 係に ては、以下に説明され得る。 の 織の 上などに存在する セプタ として、セ クチン、 SG C SG 、 クチン、ア ア グ プ テイン セプタ ンノ ス 白質 C タ イプ クチン、 グ ック等の1タイプ クチン、 ンノ ス 6 ン 容体などのP タイプ クチン、 タイプ クチン、 タイプ クチン、 タイプ クチン、ガ クチンなど の 種の クチン( 白質)に ての 究が進んできたこと ら、これらの クチンに結合できる各種の 子構造を有する 新し S ガンドとして注 目されてきて る。
００56 クチン 器との 係では、例えば、ヒトの 織での クチン 現が明ら とな てきて るものを すると 下のとおりである。
( ) 球や 胞には、ア ア グ プ テイン セプタ 、C 、C 8、C 22 C 23 C 3 C 69、ガ クチン 5、ガ クチン 、インタ イキン 2、 ク ァ ジ ンノ ス セプタ 、 C (C 56) P 、 ア (2) 血清には、C アクティ プ テイン、P35、 ンナン インディング クチン、セ ラムア イドP
(3) 軟骨には、アグ
(4) 織の 胞には、ア ア グ プ テイン セプタ ( )、C アクティ プ テイン( )、ガ クチン ( )、ガ クチン 4 クチン ( )、ガ クチン PとP P( 、 )、P35( )、セ ラムア イドP ンポ ネント( )、サ ァクタントプ テイン ( )、サ ァクタントプ テイン ( ) (5) では、サ クチン
(6) 織では、 ビカン、セ ベラ ソ クチン、 アソ イテ ィドグ プ テイン、 C
(7) 盤では、プラセンタG セプタ a， 、 イク ン、C 44 C 54 GC 53、ガ クチン 、ガ クチン 3、ガ クチン 8、ガ クチン 9、インタ イキン 、ホス ンノ セプタ 1、ホス ンノ セプタ 11、テトラ クチン、ス ンボスポンジン、 死因子、ベ
クチン 織との 係では、炎症， ( 炎、網 炎、肺炎、肝 炎、関節炎など)、並びに、続発的に 引き起こす ( ， 、 ウ チ、 、 尿病、ア イ 病など)にお て、 セ クチン P セ クチンな どの 現が解明され ある。また、 動脈硬 などにお て は、 セ クチン、セ クチン、ガ クチン、 グ ックなどの クチンの 現が 報告されて る。 クチン 器や との 係に ては、末だに不明な点が多 、今後 明されて ことと期待される。
００57 クチンを一次 造で分類すると、例えば、次のよ な 4 類の ァ に分 けられる。
( )C タイプ、 (2) タイ (ガ クチン)、 (2) タイ ( ク )、 (4)P タイ プ(ホス ンノ セプタ )、 (5) ントラキ ン、 (6) ッグ クチン、 (7)
キ ネキ ン、 (8) GC 53や P (9) イジン、 ( ) クチン、 ( ) キ ン クチン、 ( 2) ン、 ( 3) クチン5 や5 ( 4) クチン、そして、C タイプの ァ は、以下の ァ に分 類される。 ( ) ア クチン、 (2)ア ア グ プ テイン セプタ 、 (3) クチン、 (4)セ クチン、 (5) グ プトランスメン ラン セプタ 、 (6) ク ァ ジ ンノ ス セプタ 、 (7) ング ドメイン クチン、さらに、生物学的意義が解明され て な が、 ，注を有するオ ァン クチン として、以下のものが知ら れて る。 ( )アン ォ ン、 (2)C bやC 8 (3)C (4) ンプ メント ァク (5) ントアメ クチン、 (6)カ ア クチ ン、 (7) クチン クチン (8) クチン (9) クチン 3、 ( )ス ンボスポンジン、 ( )インタ イキン ( 2)インタ イキン ( 3)インタ イキン ( 4)インタ イキン ( 5)インタ イキン ( )インタ イキン 6 )インタ イキン 7 )インタ イキン 8 インタ イキン 2 (2 ) 死因子。
００58 記のよ な 種多様な動物 クチンの 器や との 連が明ら になるに れて、 明の ( ポソ ムなど)の 療や 断 の 用性 や 用分野が広が て ものと予測される。また、多彩な動物 クチンの 物学的 意義を解明するためにも、 明の 研究用 薬などとして有用である。 ００59 ドラッグタ ゲティング ステム( S) 野での 究開発は、標的 向性 Sに 関して、 、 ・タ ゲティ グ( 動的・ 向性) S アクティ ・タ ゲティ ング( 動的・ 向性) Sとに分類される。 ッ ・タ ゲティング Sは ア ( 物運搬 )の 親水性など 質を改変して 動 を制御する方法である。アクティ ・タ ゲティング Sはこれらに分子 能な どの 異な仕組みを付け加えて積極的に 的組織 の 向性を高めよ とする方法 である。これまでのアクティ ・タ ゲティン の 究では、各種の 子と分 子 能を有する各種の ガンド( 体、トランス ン、葉酸、単糖など)を結合 した ポソ ムなどの S 子に て多 の 究がなされてきた。し しながら 、それらは、生体外では 胞に結合しても、生体 では期待される標的組織 細胞にタ ゲティン されな 屹のが多 た( 、文献2)。 えば、乳がん細胞 面の 子である 2 呼ばれるたんぱ 質に対する a 2 をガンドとして、a 2 体を結合した ポソ ム 結合しな ポソ ム の ウス の 分布が調 られた( 3)。その 果、 ポソ ムのがん 織 の a 2の 合により向上しな た。また、他のがん細胞の 子である 容体を標的 子として、葉酸を結合した ポソ ム 結合し な ポソ ムの ウス の 分布が調 られた( 4)。その 果、 ポ ソ ムのがん 織 の 葉酸を結合しても向上しな た。これら2 類の ガンド ポソ ムの 、 3の (1)のタイプではな て、 ずれ も細胞 (2)のタイプであ た。
( o ssenE W sM Adv D gDe v
Rev 29 249 271 1998
( 2)V as P e a C Rev T e D gCa e s 8 76 2００1)
( 3)D mmondDC e
a・ hamacoogca Rev 5 691 743 1999)
( 4)GabzonA e a
Adv D gDe v
Rev 561177 1192 2００4)
００6０ 明にお て使用され得る ガンドには、各種の クチン 子と分子 能を 有する各種の ガンド、さらに、多数の クチン 子も含まれて る各種の
子と分子 能を有する各種の ガンド等を挙げることができるがそれらに 限定されな 。 明のDD 体の 子としては、例えば、 2の クチ ン ( )のタイプであり、場合によ ては更に クチン (2)のタイプの 用も可 能である。また、 3の クチン ( )のタイプであり、場合によ ては更に細胞 (2)のタイプの 用も可能である。また、 4の ( )のタイプで あり、場合によ ては更に細胞 (2)のタイプの 用も可能である。また、 。 5の ( )のタイプであり、場合によ ては更に クチン (2)のタイフ の 用も可能である。
００61 クチン 子に ては、現在 下の のよ に判明しており、今後さらに解明 が進むと考えられ、これらの 識を有する当業者は、 明の 基 て、 の 態を実施することができることが理解される。
００62 までに解明された クチン
( )h p mpe a c k esea ch anma ec ns
( S2)h p ce mavcns ec nes
A リーノ リーノ クチン
Anma ectns
Canexn
2 Ca etCU n
Mtype ectns
Ltype ectnsERGCVP
GC53
Ptype ectns
CDmannose6phosphatereceptor
2 C mannose6phosphatereceptor
Ctype ectn
Proteogycans
Aggrecan
2 Verscan
3 NeU「 Ca
4 Brevcan
Type2receptors
HepatcAsaogycoprotenReceptor
2 HepatcAsaogycoprotenReceptor2
3 MacrophageAsaogycoprotenReceptor
4 MacrophageAsaogycoprotenReceptor
5 MacrophageAsaogycoprotenReceptor2
6 ScavengerreceptorWthOTLD SRCL
7 Langerhansce specfcCtype ectn Langern
8 KupfferCe receptor
9 Macrophage nducbeCtype ectn Mnce 0 BoodDendrtcCe Antgen2 BDCA2
MacrophageCtype ectn MCL
2 Dendtcce mmunoreceptor DCR
3 Dendtcce mmunoreceptor DCR1
4 Dendtcce mmunoreceptor CR2
15 Dendtcce mmunoreceptor CR3
16 Dendtcce mmunoreceptor CR4
17 Dendrtcce mmunoactvatngreceptorDCAR1 18 Dendrtcce mmunoactvatngreceptor DCAR2 19 Dectn2
20 gEFcReceptor
21 DCspecfc CAM3grabbngnon ntegrn CSGN 22 DCSGN reated CSGNR
23 Lversnusoda epthe a ce ectn LSECtn 24 SGNR1
25 SGNR2
26 SGNR3
27 SGNR4
28 SGNR5
29 SGNR6 notanscpt
30 SGNR7
31 SGNR8
Co ectns
1 MannosebndngprotenC MBPC
2 Mannose bndngprotenA MBPA
3 Pumonarysurfactantproten
4 Pumonarysurfactantproten SPD
5 Co ectn K1
6 Co ectn L1
V Seectns
1 Lseectn
2 E Seectn
3 Pseectn
Ⅴ NKreceptors
1 Ctype ectn CLEC2L
2 Myeod AP12assocatng ectn MDL
3 CD72
4 Mastce functonassocatedantgen MAFA 5 CD69 6 K erce ectnreceptor KLRF1 7 Actvaton nducbeCtype ectn AICL 8 OxdsedLDLreceptor
9 CD94
10 Ctype ectnreceptor CLEC1 11 Ctype ectnreceptor CLEC2 12 Sm artoCLEC1B
13 CLEC1D
14 Dendrtcce assocated ectn DCAL 1 15 Dendrtcce assocated ectn DCAL2 16 Ctype ectn CLEC9A
17 Ctype ectn CLEC2A
18 Dectn 1
19 Osteocast nhbtory ectn Oc 20 Oc reatedproten Oc rP
21 C ectnreatedprotenCrC
22 Oc reatedproten Oc rP2
23 C ectnreatedprotenCrA
24 C ectnreatedprotenCrF
25 Sm artoCLEC2G
26 CLEC15A sm artoCrA
27 K erce ectnreceptor KLRH1 28 K erce ectnreceptor KLRI1 29 K erce ectnreceptor KLR2 30 Sm artoKLRI1
31 Natura k erce receptor NKRP1A 32 Natura k erce receptor NKRP1A 33 Natura k erce receptor NKRP1B 34 Natura k erce receptor NKRP1C 35 Natura k erce receptor NKRP1D 36 Natura k erce receptor NKRP1F 37 Natura k ergroupreceptor NKG2A 38 Natura k ergroupreceptor NKG2B 39 Natura k ergroupreceptor NKG2C 40 Natura k ergroupreceptor NKG2D 4 Natura k ergroupreceptor NKG2F 42 Natura k ergroupreceptor NKG2E 43 Natura k ergroupreceptor NKG2
44 Lymphocyteantgen LY49L
45 Lymphocyteantgen Ly49a
46 Lymphocyteantgen Ly49c
47 Lymphocyteantgen Ly49h
48 Lymphocyteantgen Ly49k
49 Lymphocyteantgen Ly49n
50 Lymphocyteantgen Ly49o
51 Lymphocyteantgen Ly49u
52 Lymphocyteantgen Ly49v
53 Lymphocyteantgen Ly49w
54 Lymphocyteantgen Ly49m
55 Lymphocyteantgen Ly49
56 Lymphocyteantgen Ly49
57 Lymphocyteantgen Ly49b
58 Lymphocyteantgen Ly49d
59 Lymphocyteantgen Ly49p
60 Lymphocyteantgen Ly49r
61 Lymphocyteantgen Ly49e
62 Lymphocyteantgen Ly49f
63 Lymphocyteantgen Ly49s
64 Lymphocyteantgen LY49g
65 Lymphocyteantgen LY49t
66 Lymphocyteantgen Ly49j
67 Lymphocyteantgen Ly49q
V MMRfamy
1 Macrophagemannosereceptor MMR 2 Endo180
3 Phospho paseA2receptor
4 Dendrtcandepthe a ce receptor DEC205 V FreeCTLDs Reg
1 Lthostathneapha
2 Lthostathnebeta 3 Pancreattsassocatedproten PAPHP
4 Pancreattsassocatedproten PAPB
5 Pancreattsassocatedproten PAP1
6 Pancreattsassocatedproten PAP2
7 Pancreattsassocatedproten PAP3
8 Reg3deta
9 Reg4
V Type receptors
1 Lay n
2 Chondroectn
X Tetranectnfam y
1 Tetranectn pasmnogen bndngproten
2 Cart agedervedCtype ectn
3 Stemce growthfactor SCGF
X Poycystn
1 Poycystn 1
X Attractnfam y
1 Attractn
2 Attractn keproten ALP
X CTLDacdcneck
1 DEC205assocatedCtype ectn DCL
2 Eosnoph MajorBascProten EMBP
3 Eosnoph MajorBascProtenHomoogue EMBPH
X DD
1 ntegra membraneproten deeted nDGeorgeSyndrome DD XV Endosa nfam y
1 Endosa n
2 CD93
3 Thrombomodu n
4 Ctype ectn CLEC14A 1 ungsurfactantproten
2 rattesnakevenom ectn
3 seacucumberCEL
4 tuncate Gaectns
1 gaectn
2 gaectn2
3 gaectn3
4 gaectn4
5 gaectn5
6 gaectn6
7 gaectn7
8 gaectn8
9 gaectn9
10 gaectn 10
11 gaectn 11
12 gaectn 12
13 gaectn 13
14 gaectn 14
15 gaectn 15
16 gaectn 16
17 chckengaectn 18 congern 1
19 congern2 type ectns sgecs
1 SaoadhesnorSgec 2 CD22orSgec2 3 MAGorSgec4 4 CD33orSgec3 5 Sgec5
6 Sgec6
7 Sgec7
8 Sgec8
9 Sgec9
10 Sgec10
11 Sgec11
12 Sgec12
13 Sgec12a
14 Sgec12b 15 Sgec 3 16 SgecE 17 SgecF 8 SgecG 9 SgecH R t pe lectns
Rcn 2 Rcn2 3 Xyanase 4 Arabnosdase 5 Protease 6 Gucanase HSGALNT
8 DMGALNT3 9 DMGALNT6
10 DMGALNT35 DMGALNT5 2 DMGALNT1 3 DMGALNT7 4 DMGALNT8 5 DMGALNT2 6 DMGALNT11 7 DMGALNT13 8 DMGALNT10 9 DMGALNT4 20 DMGALNT9 2 DMGALNT12 22 CEGALNT3 23 CEGALNT4 24 CEGALNTSa 25 CEGALNTb 26 CEGALNTc 27 CEGALNT6a 28 CEGALNT6b 29 CEGALNT7 30 CEGALNT9
31 CEGALNT10
32 CEGALNT11
33 MMR
34 Endo180
35 PLA2R
36 DEC205 Chtnbndngproten
1 tachyctn
fucoectn
1 ee ectn
Htype ectn
1 Hexpomataaggutnn Pentraxn
1 homosapens
2 muuspoyphemus
3 Mesocrcetusauratus
4 serumamyodPcomponent Rtype ectn btrefo
1 Cysrchdomanmanreceptor
2 seacucumberCEL
SpderToxn
1 seenocosmahuwena ectn Tachyectn
1 tachyectn2
2 tachyectn5A
TM ectn
1 Hcgp39
2 Ym1 1 Pentraxns
2 Troutegg ectns
3 Caretcu nandcanexn 4 Dscodns 5 Annexn ectns
6 Fcolns
7 achyectns5A 5B
8 Lmaflavusaggutnn2 Bactera ectns
1 Cab sandwch
1 PseudomonasPA L
2 Cab sandwch
1 Chromobace um CV L 2 PseudomonasPA L
3 Ralsonia RS L
ADP rbosyatngtoxn AB5toxn)
1 choeratoxn
2 heat ab eenterotoxn 3 pertussstoxn
4 verotoxn shga ke b propeller
1 Ralsonialecin
Baceralneu o oxm
1 Bo u nu oxin
2 Costrdu hemaggutnn
3 Tetanustoxn
cyanobacena lec ns
1 cyanovnn N
2 Mycroscysts ectn
P adhesn
1 FmH
2 GafD F17G
3 PapG
S aphylococca oxn
1 S aphyococca en e o oxnB Toxnrepe vedoman
1 Cos rdumrepe vedoman3 Funga ectns
6 blades b p opelle Aleuriaauran ialec in
7 bladesb propeller
1 n egrin like lec in
ac inoponn lke
1 A aricuslec in Xerocomus ectn b refoil pore ormin
1 Lae iporuslec n
alec n
1 a rocybegalec in
2 coprnusgaectn 2
g like
Figure imgf000046_0001
4 Pant ectns
aDmannosespecfcpant ectn monocot ectn 1 amary s
2 Buebe SCAFET
3 Buebe SCAMAN
4 daffod amary daceae
5 garcbubs ectn
6 gastrodadn
7 snowdrop ectn
Aggutnnwthhevendoman
1 Amaran hus an mcrobialpep ide 2 Heven Pokeweed ectn
3 UrtcadocaUDA
4 WheatgermWGA
5 WheatgermWGA2
6 WheatgermWGA3
bprsmpant ectn
1 artocarpn
2 ArtocarpushrsutaAHL
3 banana ectn
4 Casepa
5 hetuba
6 jaca n 7 Ma urapomferaMPA
8 MorngaM
9 Parka ectns
btrefo ectn
1 abrna
2 castorbeanrcnB
3 amaranthn
4 ebu n
5 Mstetoe ectn
6 TKL
Legume ectn
1 canava abras ens
2 Canava amartma
3 concanava nA
4 Craty amo s
5 DoceagrandforaDGL 6 Doceaguanenss ectn 7 Do chosbforusDB58
8 Do chosbforusDBL
9 Do chos
10 ababFRL
11 Erythrnacora odendronEcorL 12 Erythrnacrstaga ECL 13 favn
14 Grffonasmp cfoaGS 15 Grffonasmp cfoaGS V 16 LathyrusochrusLOL 1 17 LathyrusochrusLOL2 18 Lent LCL mabeanLBL 19 MaackaamurenssMAL 20 PeaPSL PeanutPNA
21 PhaseousvugarsPHAL 22 Pterocarpusangoenss 23 Robnapseudoacacabark ectn 24 SoybeanSBA 25 UexeuropaeusUEA
26 UexeuropaeusUEA2
27 Vcav osa LB4
28 wngedbeanaggutnn
29 wngedbeanaggutnn
Vrus ectns
Capsd pkeproten
OtaV S
Coatproten
footand mouthdseasevrus
2 vruscoatproten
Fberknob
adenovrus
Hemaggutnn
nfuenzavrus
Taspkeproten
phageP22 子に ては、現在 下の のよ に判明しており、今後さらに解 明が進むと考えられ、これらの 識を有する当業者は、 明の 基 て、 の 態を実施することができることが理解される。
までに解明された細胞
( S 3)h p hda8 o g H DAoHCDMhm
CD
CD1a T6 eu6 R4 HTA1
2 CD1b R
3 CD1c M241 R7
4 CD1d R3
5 CD1e R2
6 CD2 T11 Tp50 sheepredboodce SRBC receptor LFA2
7 CD3d CD3compex T3 Leu4
8 CD3e
9 CD3g
0 CD4 KT4、 」eu3a 4
CD5 Tp67 T Ly1 Leu
2 CD6 T12
3 CD7 Leu9 3A1 gp40 Tce eukemaantgen
4 CD8a KT8、 」euT T8
5 CD8b CD9 Drap27 MRP p24 eucocyteantgenMC3
CD10 CALLA embrane eta oendopeptdase
CD11a aphaL LFA gp18095
CD11b aphaM aphachanofC3b receptor gp15595 Mac Mo1CD11c aphⅩ achanof compementreceptortype4 CR4 gp15095CD12a TNFR TNFRp55
CDw12 P90120
CD13 AmnopeptdaseN APN gp150 EC34 2
CD14 LPSreceptor
CD15 LewsX CD15u suphatedLewsX CD15s say LewsXCD16a FcgammaR a
CD16b FcgammaR b
CD17 Lactosyceramde
CDw17 LacCer actosyceramde
CD18 f2 ntegrnchan acrophageantgen mac 1
CD19 Bgp95 B4
CD20 B embranespannng4domans subfam yA ember1CD21 C3dreceptor CR2 gp140 EBVreceptor
CD22 Bgp135 BLCAM Sgec2
CD23 LoWaffnty gEreceptor FceR gp5045 Bast2
CD24 heatstabeantgenhomoogue HSA BA1
CD25 ntereukn L 2receptorachan Tacantgen
CD26 Dpeptdypeptdase V gp120 Ta1
CD27 T14 S152
CD28 Tp44
CD29 ntegrnB chan pateetGP a VLA CD49 betachanCD30 K antgen BerH2antgen
CD31 PECAM pateetGP a endocam
CD32 Fcgammareceptortype FcgR gp40
CD33 My9 gp67 p67
CD34 My10 gp105120
CD35 C3bC4breceptor compementreceptortype CR1
CD36 pateetGPV GP b OKM5antgen
CD37 gp4052
CD38 T10 gp45 ADPrbosy cycase
CD39 gp80 ectonuceosdetrphosphatedphosphohydroase1CD40 Bp50 TNFReceptor5
CD41 pateet gycoproten GP b
CD42a pateet gycoprotenGPX
CD42b pateetgycoprotenGPba
CD42c pateetgycoprotenGPb f
CD42d pateet gycoprotenGPV
CD43 Leukosa n gp95 saophorn eukocytesaogycoprotenCD44R CD44varant CD44v1 10
CD44 Pgp gp8095 Hermesantgen ECMR andHUTCH C
Figure imgf000050_0001
106 CD74 MHCCass assocated nvarantchan
107 CD75s Apha2 6sayated actosamnes formeryCDw75andCDw76 108 CD75 Lactosamnes
109 CDw76 SnceHLDA7 CDw76hasbeenrenamedCD75s
110 CD77 Pkboodgroupantgen Burkttsymphomaassocatedantgen 111 CD79a MB ga
112 CD79b B29 g
113 CD80 B7 BB1
114 CD81 Targetofanantpro feratveantbody TAPA M38
115 CD82 R2 4F9 C33 A4 kanga 1
116 CD83 HB15
117 CD84 p75 GR6
118 CD85a LT5 LR3 HL9
119 CD85d LT4 LR2 MIR10
120 CD85j LR LT2 mmunogobu n ketranscrpt2 MR7
121 CD85k LT3 LR5 HM18
122 CD86 B72 B70
123 CD87 Uroknasepasmnogenactvatorreceptor uPAR
124 CD88 C5areceptor
125 CD89 Fcareceptor gAreceptor
126 CD90 Thy 1
127 CD91 a2 macrogobu nreceptor ALPHA2M
128 CD92 P70 CHTL1
129 CDw92 p70
130 CD93 C1QR1
131 CDw93 GR11
132 CD94 kP43 k erce ectn kereceptorsubfam yD member1 133 CD95 APO Fas TNFRSF6
134 CD96 TACTLE Tce actvaton ncreased ateexpresson
135 CD97 BL KDDF12
136 CD98 4F2 FRP 1
137 CD99 MC2 E2
138 CD100 SEMA4D
139 CD101 V7 P126
140 CD102 CAM2
141 CD103 ntegrnaphaEsubunt HML1
142 CD104 ntegrnbeta4subunt TSP 1180
143 CD105 Endog n
144 CD106 VCAM vascuarce adhesonmoecue NCAM 110 145 CD107a Lysosoma assocatedmembraneprotein LAMP 1
146 CD107b Lysosoma assocatedmembraneprotein LAMP 2
147 CD108 GP gp80 JohnMlton Hagen JMH humanboodgroupantgen 148 CD109 Pateetactvatonfactor 8A3 E123
149 CD110 Thrombopoetnreceptor cmp
150 CD111 PRR1 Nectn HveC1 po ovrusreceptorreated proten 151 CD112 PRR2 Nectn2 HveB po ovirusreceptorreated2proten 152 CD113 Nectn3
153 CDw113 PVRL3 Nectn3
154 CD114 GCSFR HGCSFR CSFR3
155 CD115 MCSFR CSF Cfms
156 CD116 GMCSFRaphasubunt
157 CD117 SCFR ckt ste ce factorreceptor
158 CD118 LFR
159 CD119 FNgammareceptoraphachan
160 CD119 FNyreceptor
161 CD120b TNFR TNFRp75
162 CD121a Type L receptor
163 CD121b Type L receptor
164 CD121b Type L receptor
165 CD122 L2 receptorbetachan p75
166 CD123 ntereukin3receptoraphachan L3Ra
167 CD124 L4Raphachain
168 CD125 L5R chan
169 CDw125 ntereukin5receptor chan
170 CD126 L6receptoralphachan
171 CD127 L 7receptoralphachan p90
172 CD129 L9receptoralphachan
173 CD130 gp130
174 CD131 Common chan OWaffinty granuocytemacropha e 175 CD131 Common 3chan
176 CD132 Commongammachan nterleukn2receptor gamma 177 CD133 AC133 PROML1 promnn 1
178 CD134 OX40 TNFRSF4
179 CD135 FLT3 STK fk2
180 CD136 MSPR RON
181 CDw136 Macrophagestmulatngprotenreceptor MSPR RON 182 CD137 41BB TNFRSF9
183 CDw137 41BB nducedby ymphocyteactvaton LA
184 CD138 Syndecan BB4
185 CD139
186 CD140a apateetdervedgrowthfactor PDGF receptor
187 CD140b bpateetdervedgrowthfactor PDGF receptor
188 CD141 Thrombomoduln(TM fetomodu n
189 CD142 Tssuefactor thrombopastn coaguatonfactor
190 CD143 Angotensn convertngenzyme ACE peptdy dpeptdaseA 191 CD144 VEcadhern cadhern 5
192 CDw145 None
193 CD146 Muc18 MCAM Me CAM sendo
194 CD147 Basgn M6 extrace uar eta oprotenase nducer EMMPRN 195 CD148 DEP HPTPn protentyrosinephosphatase receptortype 196 CD150 SLAM sgna ng ymphocyteactvatonmoecue PO3 197 CD151 Pateetendothe a tetraspanantigen PETA 3
198 CD152 CytotoxcTymphocyteantgen CTLA 4
199 CD153 CD30Lgand
200 CD154 CD40Lgand TRAP TNFreatedactvationproten TBAM 201 CD155 Po ovrusreceptor PVR
202 CD156a ADAM8 adsntegrnandmeta oprotenasedoman8
203 CD156b TACE ADAM 7 snakevenom keproteaseCSVP
204 CD156c ADAM10
205 CDw156C ADAM10
206 CD157 BST BP3 F7Mo5
207 CD158e12 k erce g kereceptor threedomans ongcytopasmcta 1 208 CD158 k erce g kereceptor twodomains shor cytopasmcta 4 209 CD158k k erce g kereceptor twodomains ongcytopasmcta 2 210 CD159a k erce ectn kereceptorsubfam yC member1
211 CD159c NKG2C
212 CD160 BY55 NK1 NK28
213 CD161 NKRP A k erce ectn kereceptorsubfam yB member1 214 CD162R PEN5
215 CD162 Pseectngycoproten gand PSGL1
216 CD163 GH 6 D11 RM3 M130
217 CD164 MUC24 MGC24 mut gycosyatedcoreproten24
218 CD165 AD2 gp37
219 CD166 ALCAM KGCAM actvated eukocytece adhesonmoecue 220 CD167 DscodnreceptorDDR1 CD167a andDDR2 CD167b
221 CD168 RHAMM receptorforhyauronan nvoved nmgraton mot ty 222 CD169 Saoadhesn Sgec 1
223 CD170 Sgec5 sa cacdbndng g ke ectn5
224 CD171 Neurona adhesonmoecue L
225 CD172a SRPa sgna nhbtoyreguatoryprotenfam ymember 226 CD172b SRPbeta
227 CD172g SRPgamma
228 CD173 BoodGroupH2
229 CD174 LewsYboodgroup LeY fucosytransferase3
230 CD175s Say Tn
231 CD175 TnAntgen Tantgennove e
232 CD176 Thomsen Fredenrechantgen TF
233 CD177 NB1
234 CD178 FAS gand CD95 gand
235 CD179a Vprebeta
236 CD179b Lambda5
237 CD180 RP105 Bgp95
238 CD181 CXCR1 wasCDw128A
239 CD182 CXCR2 wasCDw128B
240 CD183 CXCR3chemoknereceptor Gproten couped receptor9 241 CD184 CXCR4chemoknereceptor Fusn
242 CD185 CXCR5
243 CD186 CXCR6
244 CDw186 CXCR6
245 CD191 CCR1
246 CD192 CCR2
247 CD193 CCR3
248 CD194 CCR4
249 CD195 CCR5chemoknereceptor
250 CD196 CCR6
251 CD197 CCR7
252 CDw 98 CCR8
253 CDw199 CCR9
254 CD200 MRCOX2
255 CD201 Endothe a protenCreceptor EPCR
256 CD202b TE2 TEK
257 CD203c E NPP3 PDNP3 PD1beta
258 CD204 MSR SRA Macrophagescavengerreceptor
259 CD205 DEC205
260 CD206 Macrophagemannosereceptor MMR
261 CD207 Langern
262 CD208 DC LAMP
263 CD209 DCSGN
264 CDw210 L 0receptor
265 CD212 L 2receptorbetachan
266 CD213a1 L 3receptorapha1
267 CD213a2 L13Rapha2
268 CD217 L17R
269 CDw217 L 7receptor
270 CD218a L18R chan
271 CDw218a L18Rapha
272 CD218b L18R0chan
273 CDw218b L18Rbeta
274 CD220 nsu nReceptor
275 CD221 GF Receptor type GFreceptor
276 CD222 Mannose6phosphatereceptor nsu n kegrowthfactor R 277 CD223 LAG3 Lymphocyteactvatongene3
278 CD224 Gammagutamy transferase GGT
279 CD225 Leu 3 nterferon inducedtransmembraneproten1 280 CD226 DNAM DTA 1
281 CD227 MUC1
282 CD228 Meanotransferrn p97
283 CD229 Ly9
284 CD230 Pronproten PrPc PrPsc abnorma form
285 CD231 TALLA TM4SF2 286 CD232 VESPR
287 CD233 Band3 AE1 anonexchanger Degoboodgroupantgen 288 CD234 DARC Fygycoproten Duffyboodgroupantigen
289 CD235a GycophornA
290 CD235b GycophornB
291 CD236R GycophornC
292 CD236 GycophornCD
293 CD238 Kel boodgroupantgen
294 CD239 BCAM utherangycoproten
295 CD240CE Rhboodgroupsystem Rh30CE
296 CD240D Rhboodgroupsystem Rh30D
297 CD240DCE Rh30DCEcrossreactvemabs
298 CD241 RhAg Rh50 Rhassocatedantgen
299 CD242 LWboodgroup LandstenerWenerboodgroupantgens 300 CD243 MDR Pgycoproten pgp170 mutidrugresstanceproten 301 CD244 2B4
302 CD245 p220240 DY12 DY35
303 CD246 Anapastc ymphomaknase ALK
304 CD247 Tce receptorzetachan CD3zeta
305 CD248 TEM1 Endosa n
306 CD249 AmnopeptdaseA
307 CD252 OX40L
308 CD253 TRAL
309 CD254 TRANCE
310 CD256 APRL
311 CD257 BLYS
312 CD258 LGHT
313 CD261 TRALR1
314 CD262 TRALR2
315 CD263 TRALR3
316 CD264 TRALR4
317 CD265 TRANCE R
318 CD266 TWEAKR
319 CD267 TAC
320 CD268 BAFFR
321 CD269 BCMA
322 CD271 NGFR p75
323 CD272 BTLA
324 CD273 B7DC PDL2
325 CD274 B7H1 PDL1
326 CD275 B7H2 ICOSL
327 CD276 B7H3
328 CD277 BT3
329 CD278 COS
330 CD279 PD1 331 CD280 ENDO180
332 CD281 TLR1
333 CD282 TLR2
334 CD283 TLR3
335 CD284 TLR4
336 CD286 TLR6
337 CD288 TLR8
338 CD289 TLR9
339 CD290 TLR10
340 CD292 BMPR1A
341 CDw293 BMPR1B
342 CD294 CRTH2
343 CD295 LeptnR
344 CD296 ART1
345 CD297 ART4
346 CD298 Na K ATPaseb3 347 CD299 DCSIGN reated 348 CD300a CMRF35H
349 CD300c CMRF35A
350 CD300e CMRF35L1
351 CD301 MGL CLECSF14 352 CD302 DCL1
353 CD303 BDCA2
354 CD304 BDCA4 Neurop n1 355 CD305 LAIR1
356 CD306 LAIR2
357 CD307 IRTA2
358 CD309 VEGFR2 KDR 359 CD312 EMR2
360 CD314 NKG2D
361 CD315 CD9P1
362 CD316 EWI2
363 CD317 BST2
364 CD318 CDCP1
365 CD319 CRACC
366 CD320 8D6A
367 CD321 JAM1
368 CD322 JAM2
369 CD324 ECadhern
370 CD325 NCadhern
371 CDw325 NCadhern
372 CD326 EpCAM
373 CD327 Sgec6
374 CDw327 sgec6
375 CD328 Sgec7 376 CDw328 sgec7
377 CD329 Sgec9
378 CDw329 sgec9
379 CD331 FGFR1
380 CD332 FGFR2
381 CD333 FGFR3
382 CD334 FGFR4
383 CD335 NKp46
384 CD336 NKp44
385 CD337 NKp30
386 CD338 A CG2 C P
387 CDw338 ABCG2 BCRP
388 CD339 」agge
389 CD340 H 2
390 CD344 Frzzed4R
391 CD349 Frzzed9R
392 CD350 Frzzed 10R
その
10D1
2 175Ag
3 3H11
4 A33
5 A6H
6 AM3Kantgen
7 Apo poprotenB48receptor apoB48R
8 AY19
9 BCL 0
0 B N
B AM
2 B T
3 CAR
4 CarboxypeptdaseMMAX
5 Chandra
6 CHF42
7 C C
8 cM
9 Connexn43
20 CS1
2 CTH
22 CX3CR1
23 D8 7
24 DCR
25 DCSTAMP
26 Dectn
27 p 6
coagenousstructure
r
Figure imgf000058_0001
2 73 NK1
74 NKT
75 Notchreceptors
76 NKp80
77 NTBA
78 ORL1
79 PA 1
80 PAFR
8 p70
82 PC CD203a reseved
83 Phosphatdysernereceptor
84 Pormn
85 Proactnreceptor
86 ProstagandnE2 Receptors
87 PZR
88 RAGE
89 Saoadhesn
9０ Sgec4a ? MAG
9 Sgec4b ? SMP
92 Sgec8
93 Sgec10
94 Sgec11
95 Sphngosne P S1P receptors
96 SRCL
97 SRPSOX
98 ST2L
99 STRO1
1００ TABS
1０ TAP1 andTAP2
1０2 TCA1
1０3 TCL1
1０4 TH52
1０5 TP
1０6 TM3
1０7 TRC7
1０8 TLR6
1０9 Toso
1 ０ TRAMP DR3LARD
1 TransferrnReceptor2
1 2 TREM andTREM2 (Trggerngreceptorsexpressedonmyeod ce s
113 TWEAK
4 TWEAKR
115 VAP (Vascuaradhesonproten
116 VEGFR FLT
1 7 VEGFR3 FLT4
118 VPAC1 VPreceptor
119 Wue antgen
120 XCR1 ００64 明細書にお て使用される サイトカイン は、 野にお て られる最も 広義の 味と同様に定義され、細胞 ら産生され じまたは異なる細胞に作用する 生理 性物質を 。サイトカインは、一般にタン ク または であり、免 疫 答の 用、内分泌 の 、神経系の 、 用、抗ウイ ス 用 、細胞 の 用、細胞分 の 用などを有する。 明細書では、サイト カインはタン ク または核酸 ある は他の形態であり得るが、実際に作用 する時点にお ては、サイトカインは通常はタン ク 態を意味する。サイトカイン の 、 クチンとして定義され得る。
００65 明細書にお て られる または とは、本明細書で は互換 に用 られ、細胞の 殖を促進または制御する物質を 。 、 成長 子または発育 子とも われる。 、細胞 または組織 にお て、 地に添加されて 分子 質の 用を代替し得る。 の 、 細胞の 外に、 態の 子としても機能することが判明して る。 子もまた、 クチンの 部として定義され得る。
００66 サイトカインには、代表的には、インタ イキン類、 カイン類、
子のよ 子、 死因子、インタ ン類が含まれる。 子として は、代表的には、血小板 (P G )、上皮 ( G )、
( G )、 質細胞 ( G )、血管内 ( G )の よ 増殖 性を有するものが挙げられる。
００67 サイトカインおよび増殖 子などの 性物質は一般に、機能 ( ed nd anc )があること ら、他の名 および 能で知られるサイトカインまたは増殖 子で あ ても、 明に使用される生理 性物質の 性を有する限り、 明にお て 使用され得る。また、サイトカインまたは増殖 、本明細書における好ま 活 性を有してさえ れば、 明の 療法または医薬の 実施 態にお て使 用することができる。
００68 クチンは、 クト に結合する クチンの 称である。 (C
)のア ノ 列に相同性を有するタン ク であることが分 て る。 な と も 4 類の クチンが されており、分子 4 36 aであり、C を 2 して る。ガ クチンはま 結合 域を持たな 溶性タン ク質であるが、 生体 にお ては の ガンドに結合する。 ガラクト スの 酸基の 換、ア グ ン 子に関する結合 異性に関与する。ガ クチンは、細胞質、核、細胞 、 細胞 ト クスなどにお て見出されて る。ガ クチンは、細胞
用、細胞 御、核 らの 御、細胞 成、 ポト スの ま たは抑制、神経 導などに関与すると われて る。ガ クチンは構造によ て4 に分類され、ガ クチン 、 2および7は同型2 体、ガ クチン5は単量体、ガ クチ 4、6、8および9は ンカ ペ により繋が た2 の 域を有する一本 、ガ クチン3は単一の 域を有し 端を持 タン ク質 である。ガ クチンの 類によ て、組織における発現や 異なる。ガ クチン の 組織 である。ヒトにお ては、ガ クチン は 、神経細胞、 臓、 および 、ガ クチン2は 瘍の 臓、ガ クチン3は活性化 ク ァ ジ、 、好 、肥満 、 、呼吸器官の および 経細胞、ガ クチン4は 口腔の 、ガ クチン5は赤血球や細網 、ガ クチン6は 上 、ガ クチン7は ラチノサイト、ガ クチン8は 、肝臓、 臓、心臓および 、 ガ クチン9は肝臓、 、 臓、 ン 、 、心筋および にお て発現 して る。
００69 下に特異 布をする クチンを 下に説明する。
００7０ ンノ ス6 ン 容体は、 胞のトランス ネットワ クに分布し、 ソ ム 上の高 ンノ ス ガンドとして認識することが知られて る。
００71 キ ンは、 体に分布し、新生 タン ク質の 類を ガンドとして認識することが知られて る。
００72 カ テティキ は、 体に分布し、新生 タン ク質の
類を ガンドとして認識することが知られて る。
００73 G C 53は、 体 ら ス に分布し、 ンノ ス ガンドと して認識することが知られて る。
００74 P36は、 体 ら に分布し、 ンノ ス ガンドとして認識 することが知られて る。 ００75 クチンは、上述のよ に、組織 な分布をしており、 ガラクト ス ガンドとして認識することが知られて る。
００76 S ec ( ア ン)は、 ク ァ に分布し、S 3Gaをガンド として認識することが知られて る。
００77 S ec2(C 22)は、 ン ( )に分布し Sa 2 6Ga 8 4Gc c を ガンドとして認識することが知られて る。
００78 S ec3(C 33 は、 イド 胞に分布し、S 3Gaを ガンドとして認識 することが知られて る。
００79 S ec4a( G)は、末梢 経に存在し、S 3Gaをガンドとして認識する ことが知られて る。
００8０ S e ンタン ク 、 に存在し、 ア ガンドとして 認識することが知られて る。
００81 C は、末梢 経に分布し、 ンノ ス ガンドとして認識するこ とが知られて る。
００82 Po( 乳類の ン、成熟 ワン 上に存在する細胞 接着 )は、 末梢 経に分布し、 ガンドとして認識することが知られて る。 ００83 セ クチンは、白血球に分布し、血管内 上の ア 6 T を ガンドとして認識することが知られて る。
００84 セ クチンは、血管内 胞に存在し、 ン 球の ア T を ガンドとして 認識することが知られて る。
００85 P セ クチンは、血管内 胞に存在し、 ン PSG 上の ア e ン 酸をガンドとして認識することが知られて る。
００86 ンノ ス タン ク質は、 ン (ナチ ラ キラ )に存在し、 型 ガンドとして認識することが知られて る。
００87 ア ア タン ク 容体は、肝臓に分布し、血清 タン ク質の三 および ガンドとして認識する。
００88 ク ァ ジ ンノ ス 容体は、 ク ァ に分布し、 ンノ ス
ガンドとして認識することが知られて る。 ００89 アンチト ンビン( )は 存在し、 をガンドとして認識す ることが知られて る。
００9０ G は 分布し、 ラン 酸をガンドとして認識することが知られて る。 ００91 インタ イキン2( 2)は、血液に分布し、 2 容体 ット上の高 ンノ ス ガンドとして認識することが知られて る。
００92 インタ イキン ( )は、血液に分布し、ア ア ガンドと して認識することが知られて る。
００93 インタ イキン j ( )は、血液に分布し、GPアンカ G 4 を ガンドとして認識することが知られて る。
００94 インタ イキン3(1 3)は、血液に分布し、 ラン 酸をガンドとして認識す ることが知られて る。
００95 インタ イキン6( 6)は、血液に分布し、 ガンドとして認識 することが知られて る。
００96 インタ イキン7( 7)は、血液に分布し、 ア ガンドとして認識 することが知られて る。
００97 死因子 ( )は、血液に分布し、 ンノ ス ガンドとし て認識することが知られて る。
００98 明細書にお てインビ での クチンとのインビ とは、 目的とする 部位に関連する クチン( えば、炎症 位であれば、 セ クチンなど)とのイン ビ 験での ( えば、本明細書における実施 7など)を測定することによ て決定することができる。この 、例えば、 a aza ・ ( 999) e e S s e 4 498 5 5に記載されて るよ に、 クチン 定化 イク プ トを用 た 験で測定することができる。すなわち、 クチン( えば、 Seec S s e s Co・ S クチンは、 目的とする 器に応じ て変更することが可能である。 )を96 イク プ トに固定 する。この クチン 定化プ トに、比較 ガンドである オチン イン ・ u とともに、濃度の なる各種の ポソ ム 合体(タン ク して、 ・ 、 ・ 4 、O・ 、 ・ 3 )を 、4。
Cで2 インキ ベ ト P S(P 7 2)で3 する o se ads e o dase( PO) スト プトアビジ 加し 。
、さらに4Cで インキ ベ ト、P S(P 7 2)で3 、ペ オキ ダ を添加して 、4 5 の 度を イク プ ト ダ ( oec a e ces Co ・ S )で測定することができる。 ００99 、 C ( は ～99の 意の 、例えば、 2 3 4 5 6
( )))で表すことができる。ここで、 C の 出方法は以下の りである。こ こで、 Cは阻害 ( b o Co ce a o )を指す。
０1００ まず、 の 度での ( )を測定する。 えば、ここでは、サンプ
の値を測定する。
０1０1 その 果を表 に示す。ここでは、 oでの クチン 、常法( a a za ( 999) e e S s e 4 498 5 5)に クチン イク プ トを用 た 験で測定した。すなわち、 クチン( えば、 s eec S s e s Co・ S クチンは、 目的とする 器に応じて 変更することが可能である。)を96 イク プ トに した。この クチン プ トに、比較 ガンドである オチン した イン ・ と ともに、濃度の なる各種の ポソ ム 合体(タン ク として、 ・ 、 ・ 、O・ 、 ・ 3 )を加え、4。
Cで2 インキ ベ ト P S(P
7・ 2)で3 した後、 o se ads e o dase( PO) スト プトアビジ 加し、さらに4。Cで インキ ベ ト、P S(P 7 2)で3 、ペ オキ ダ を添加して 、4 5 の 度を イク プ ト ダ ( oec a e ces Co ・ S )で測定した。 の オチン化は S fo S o ea e (Pe ce Co S ) Ce co 3 ( co Co・ S )により 製した。 PO スト プトアビジ は、 POの a C を用 た ア ノ 法によるスト プトアビジ の 合により調製した。この 果を 下のよ に処理して計算した。
０1０2 oncen ra onにお サンプルL と 5 の
conce on 0・０1 0０4 ０ ０33
ンプ Y 4 14? 2 0 ０ 0０73 。
ン Y 均値の ０739 0715 0・ 62 0414 0０6０ C5 標 ０5００ 05００ 05００ 05００ 05００ サンプ Y の 均値の 、 系列 C 5 の 悌の比はCo t o の の値の声を 1 して比率であらわした のである。 ０1０3 2 On O
h d
0 71 0０67 ０1０4 て、サンプ の 均値の比をWとすると、サンプ の 均値をX とし、 oを 、codをZとしたときの 算式は、
W (X Z) ( Z)X
表すことができる。
０1０5 、 2をもとに作成したサンプ C5 のグラ を 2に示す。 ０1０6 グラ は をもとに作成したものである。X軸は対数メ りにな て る。 れ線 グラ 上の各 サンプ の ( )における 定値の 均の比を示 す。サンプ によ て ント の値が異なるので 較しやす よ にグラ の o とcodの差を としてその比で表す。 Sa e のグラ 系 C5 の グラ の 点のX 標が C 標
０の値である。 座 ( ・ 562) 座標2( 5
33 ・4 4)を含む 線上にありその式は 673 636となる。 ・ 5(系 の )の 2本の直線の 点の ・ 2 2となる。この値を蛋白質 の 69 で割り、さらに ポソ ム あたりの 白質の 3 で割ると9・ 76 9となる。
０1０7 これらの 、 ンピ プ グラムを用 て自動化することができる。
０1０8 明細書では、 インビ とは、実際の でのある 体の
との ，注であり、 器 の 態を調 ることによ て決定することができる。 そのよ な 体例としては、例えば、経口投与または静脈 与し、 ウスの の ポソ ムの 評価することによ て調 ることができる。 または経口 投与し、その 、全 器を 出する。 o X 液と、 G3 ナイザ ( 立工 )を用 て組織 ジネ トとして調製の 、 メタノ ク ホ ムを用 て組織 で に含まれる ポソ ムを抽出する。 ポソ ム量は、 ポソ ムに結合した Cの 度を イク プ ト ダ o g6 ( キ ラ ダイナ ック )を用 て行 、49 のe a o と のe sso で計測する。この 法では、数値で表現することもできるが、相対的に 例えば、 、十 、十、 などの 価を〒 ことも可能である。
０1０9 明では、特定の クチンのよ な 子を用 たインビ アッ での インビ ( C ここで、 は ～ の 囲である)で示し、こ の数値が予想外にインビ での ( 異性)に相関して ることを見出した ことに一部 。この 果、 ング デ に基 て送達 体を よ 、簡便 に正確に設計することができるよ にな た。このよ な 易な 体の 従 来の 術では不可能であり、知られて な た。 、数百 体の 補を調査し体系 に研究することによ て上記 論を確立し、発明を完成さ た。 ０11０ さらに、体系 な研究の 果、インビ の 定を、1 35～3 の間の数 ( えば、 1 3 1 3 との )を分岐点に、それより C における の さな Cと、 C における の きな Cとをそれぞれ な とも ず 定し、そ れらを総合して比較することによ て、理想的なインビ を高 率で予測する ことができることを見出した。その 果、強 Cでは 度の値を示し、 C では高濃度の値を示す ( えば、 ポソ ム)が、インビ ，注 にお て高 親和 を示すことが示された。 論に されることを望まな が、こ のよ な特性を示す 、 ング 点で好ま を有すること が予期される。
０111 来能動的に所望の 質の 達を〒 アクティ タ ゲティン は、標的 胞に存 在する分子に特異性の 分子を用 て実現さ よ としてきた。 合性が高けれ ば ほどより十分に選択的に効率よ さ るこ ができる 考えられてきた。し し、この えに基 アクティ タ ゲティン は ま な ことが明ら とな てきた。これは、理論に されることを所望しな が、結合性が高すぎると、送達 体が 的に結合したままとなり、送達す き分子が効率よ されな ことに原因 があるよ であることが、 明によ て明ら にされた。なぜなら、 C
Cとの 方が低 度で競合 害される場合、最も特異性の 結合であると考え られるが、この 合の、インビ はそれほど高 な ことが多 た。 て、 必ずしも強 結合が良 のではな 、むしろ、 Cでは 度の値を示し、 Cでは高濃度の値を示す 体が 的部位にお て ングを 、送 達される き物質を よ さ ることができると考えられる。
０112 まし は、 明におけるインビ の 、1C3 ～1 の間の少な とも 点での Cでの 定と、1C4 ～1C6 の間の少な とも 点での C での 定とを包含する。1C3 ～C の間の少な とも 点での Cでの 定 にお ては、その中の C の 、任意でよ よ である。 様に1C4 ～1C6 の 間の少な とも 点での Cでの 定にお ては、その中の C の 、任 意でよ よ である。
０113 の 態にお て、インビ の 、 1C3 下の Cで の 定を含み、この 、 Cの 度が低 補を選択することを包 含する。この 合、少な とも一定 率で、 ングの 、すなわち、インビ
のよ 送達 体を同 することができる。 まし は、親和 の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、この 、 Cの 度が代表的に は 下の 補を選択する。ここで、1C3 より な結合とは、 C における が3 より な数値を有することを 、逆に1C3 上の結合とは、 C における が3 上の数値を有することを 。
０114 まし 実施 態にお て、上記 、1C3 の 度が 下であり、 C2 の 度が 下であり、および1 の 度が 下であ る。
０115 別の実 態にお て、 明におけるインビ の 、 1C3 上 の弱 Cでの 定を含み、この 、 Cの 度が高 補を選 択する。 まし は、インビ の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を 、この 、 Cの 度が 上の候補を選択する。 ０116 実施 態では、選択は、1C6 の 度が 上であり、 C5 の 度が 上であり、1C4 の 度が 上で行われる。
０117 実施 態では、 明におけるインビ の 、 1C3 下 の Cおよび 1C3 上の弱 Cでの 定での 定を含み、前記 、 Cの 度が低 、 、 Cの 度が高 補を選択 することを特徴とする。
０118 さらに好ま 実施 態では、 明におけるインビ の 、 1C3 下の Cでの 定および 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、前記 、 Cの 度が 下であり、 、 Cの 度 が 上の候補を選択することを特徴とする。
０119 さらに好ま 実施 態では、 明におけるインビ の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、前記 、 Cの 度が低 補を選択することを特徴とし、ここで、 、1C6 の 度が 上で あること、 C5 の 度が 上であること、1C4 の 度が
上であること、1C3 の 度が 下であること、 C2 の 度が
下であること、および1 の 度が 下であること らなる より選 択される少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする。
０12０ の 実施 態では、 示すよ ・ グラ にお て、実線のよ なだら なカ を有して ることが、 ング デ にお て有 利な形状であり得る。 線のよ カ を有する場合( えば、抗原 )、 ングが ま ず、選択的な 達に支障が出ることが 明にお て実証され た。
０121 記数値を決めるインビ の 定方法としては、競合 アッセイ、
アッセイ、結合アッ などによ て行われる。
０122 明では、好ま 送達 体がインビ で決定されると、その 成に基 てさ らに送達 体を生成することができる。このとき、送達 体には、送達が所望される物 質( えば、医薬 物など)を含ま ることができる。 ０123 ここで、好ま 送達 体の 成が不明である場合は、必要に応じて、その 成を 決定することができる。そのよ 組成の 定方法としては、 野にお て の 意の 法を用 ることができる。 成が分析されると、その 成を有する 体の 製法を決定することができる。そのよ 調製法の 定には、W 2 2 8 723、 9 3 95 報、特 42 96 報、特 2 4 8 676 報、畑中 一、西村 郎、大内 および ( 997) 質の 学と工業、 講談社、東京などを参照することができる。 体が糖 ポソ ムである場 合、組成のみならず、 の および 度が重要な役割を果たして ることが 明にお て明ら にな た。 て、好ま 実施 態では、組成の 、 ポソ ムにおける の および 度の 包含 得る。 、 の および 度が決定されると、当業者は、 明に記載の 法に従 て、 ポソ ムの製 を決定することができる。この としては、例えば、 ポソ ムの 成にお て、決定された組成に基 て決定された の および量を ポソ ム の 合に適切な条件下で反応さ ることなどを挙げること ができる。ここでは、好まし は、 ンカ を用 ることができ、 ンカ としては、例え ば、ア ンの タン ク質を用 ることができる。 要に応じて ポソ ムを親 水性化さ ても良 。
０124 実施 態では、 明の 法では、選択された 体のインビ での 態を確認する工程がさらに包含される。
０125 別の局面では、所望される部位 の 達に類似する方法で、所望されな 部位 の 達がされな 送達 体の 法が本 明にお て提供される。この 、 製造
) 体の 補に て、 位に関連する クチンの 子 とのインビ でのインビ を測定する工程 ) されな 部位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する工程、を包含する。 ０126 ある は、この製 、 ) 体の 補に て、 位に関連する クチンの 子 のインビ でのインビ を測定する工程 されな 部位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択 、選択された 体の 成を分析する工程 C) 成に基 て、 択さ れた 体を生成する工程、を包含する、方法であり得る。
０127 別の局面にお て、 、特異 達を達成するための 体の
法を提供する。この製 体の 補に て、 達がさ れる部位に関連する クチンの 子とのインビ でのインビ
を測定する工程 ) 体の 補に て、 達がされな 部位 に関連する クチンの 子とのインビ でのインビ を測定 する工程およびC) 位 の 達に対応し、 、所望されな 部位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する工程、を包含する。 ０128 ある は、この 、A) 体の 補に て、 達がされる部 位に関連する クチンの 子とのインビ でのインビ を測 定する工程 ) 体の 補に て、 達がされな 部位に関連 C) 位 の 達に対応し、 、所望されな 部位 の 達に対応す るインビ を有する 体を選択し、選択された 体の 成を分 析する工程および ) 成に基 て、 択された 体を生成する工程、 を包含する、方法であり得る。
０129 このよ にして製造された 体もまた、 明の 囲内に包含される。
０13０ ( )
別の局面にお て、 、生物学的 子を必要とする被験 にお て、標的 部位に 物学的 子を送達するための 法を提供する。この 、 明の ポソ ムを経口投与する工程を包含 、 ポソ ムは 物 学的 子の を含有する。ここで ポソ ムは、上述の( ポ ソ ム)に記載される 意の 態が使用され得る。
０131 ( 体の 体的 )
明細書にお て とは、単位 ( および またはその 導体)が 上 な てできた化合物 。 2 上 なる場合は、 の
士の間は、グ ド 合による 合によ て結合する。このよ としては 、例えば、生体 に含有される多糖類(グ ス、ガラクト ス、 ンノ ス、 ス、キ ス、 グ サ ン、 クトサ ン、 ア な らびにそれらの 合体および 導体)の 、分解された多糖、 タン ク 、プ テ オグ カン、グ グ カン、 質などの 合生体 子 ら分解または誘導さ れた 鎖など広範囲なものが挙げられるがそれらに限定されな 。したが て、本明 細書では、 、 (ポ サッカ ) 、 、 互換 能に使用 され得る。また、特に言及しな 場合、本明細書にお て は、 および 有物質の 方を包含することがある。 表的には、 2 類の (グ ス、ガラクト ス、 ンノ ス、 ス、キ ス、 グ サ ン、 クトサ ン、 ア ならびにそれらの 合体および 導体など)が 状 に なが た物質で、生体の 外の 白質や脂質に付 て る。 の 列 によ て機能が異なり、通常は複雑に 分 れして て、人体には数百種類 上の 多様な構造の があると予想されており、さらに、人体にお て有用な構造は数万 上あると考えられて る。 での ・ 能など 白質や脂質 が生体 たす高次 能に関係して ると見られて るが、そのメカ ズムは未解 明の 分が多 。 、 白質に次ぐ 3の として現在のライ サイ ン で 注目されて る。とりわけ、細胞 識における ガンド( )としての の 能が期待され、その 料開発 の 用が研究されて る。
０132 明細書にお て または とは、少な とも の 酸基および な とも ア デヒド または トン基を含む、ポ ア デヒドまたは を 、 の 位を構成する。 明細書にお て、糖はまた、炭水 とも 、両者は互換 に用 られる。 明細書にお て、特に言及するときは、 、 上 が連な た または配列を 、 または単糖 ときは、 を構成する の 位を 。
０133 ここで、 2 R R 9および であるものを、それぞれジオ ス、ト オ ス、テト ス、ペント ス、 ソ ス、 プト ス、オクト ス、 ノ スおよび デ ス 。 般に ア のア デヒドまたは に相当するもの で、前者をア ド ス 者を ト ス 。 明では、 ずれの 式のものでも 用され得る。
０134 明にお て糖を記載するために使用する命名 、通常の に従 。
えば、ガラクト ス
０135
BDGaactose
Figure imgf000072_0001
０136 は Ga
クトサ ン
０137
N e Dgaactosamne
Figure imgf000072_0002
０14０ は a
ス
０141 4 pD G uco e
Figure imgf000073_0001
０142 は Gc
グ サ ン ０143
NAcety Dgucosa ne
Figure imgf000073_0002
０144 は Gc
ス
０145
」Fuco e
Figure imgf000073_0003
０146 は c
ノイラ ン
０147
NAcey neura nCacd
Figure imgf000073_0004
048 3 e 5 c
Figure imgf000074_0001
Ceramde
Figure imgf000074_0002
０15０ は Ce セ ン
C ( )C (C )
は、Seにより 。なお、Ceは通常 質に分類されるが、本明細書では、 を 構成する糖の 種の 義にも入ること ら特に言及しな 限り、 として扱 。また、 Seは通常ア ノ酸に分類されるが、本明細書では、 を構成する糖の 種の 義にも入ること ら特に言及しな 限り、 として扱 。 状の2 の ノ 、 お よび により 。 上の理由により、aまたはb 表すことがある。 て、本明細 書にお て、 とa、 とbは、 ノ 記に ては交換 能に使用される。 ０151 明細書にお て、ガラクト スとは、任意の 性体を指すが、代表的には
ガラクト スであり、特に言及しな ときには、 クト スを指すものとし て使用される。
０152 明細書にお て、アセ クトサ ンとは、任意の 性体を指すが、代表的 には クトサ ンであり、特に言及しな ときには、
クトサ ンを指すものとして使用される。
０153 明細書にお て、 ンノ スとは、任意の 性体を指すが、代表的には
ンノ スであり、特に言及しな ときには、 ンノ スを指すものとして使 用される。 ０154 明細書にお て、グ スとは、任意の 性体を指すが、代表的には グ スであり、特に言及しな ときには、 スを指すものとして 使用される。
０155 明細書にお て、アセ グ サ ンとは、任意の 性体を指すが、代表的に は j サ ンであり、特に言及しな ときには、
j サ ンを指すものとして使用される。
０ 56 明細書にお て、 スとは、任意の 性体を指すが、代表的には
スであり、特に言及しな ときには、 スを指すものとして使用され る。
０157 明細書にお て、アセ ノイラ ン とは、任意の 性体を指すが、代表的に は ノイラ ン酸であり、特に言及しな ときには ノ イラ ン酸を指すものとして使用される。
０158 明細書にお て、セ ンとは、任意の 性体を指すが、代表的には セ ンで あり、特に言及しな ときには セ ンを指すものとして使用される。
０159 明細書にお て、糖の表 号、呼称、略称(G cなど)などは、単糖を表すとき と、 中で使用されるときとは、異なることに留意する。 中、単位 、結合先 の別の単 との間に脱水 合があるので、相方 ら水素または水酸基を除 た形 で存在することになる。 て、これらの糖の略 、単糖を表すときに使用されると きは、す ての 酸基が存在するが、 中で使用されるときは、水酸基が結合先 の糖の水酸基とが脱水 合されて酸素のみが残存した状態を示して ることが理解 される。
０16０ 糖が、ア ン 共有 合されるときには、糖の還 端がア ノ され、その ン基を介してア ンなどの他の成分に結合することができるが、その
端の 酸基が ン基に置換されたものを指すことに留意する。
０161 一般に、グ ド 合により結合されて および多糖を形成する。環の 平面に関する結合の きは、 および により 。 2 の 素の間の結合を形成 する特定の 素原子も記載する。
０162 明細書にお て 、 ０163 9 ノ ０164 により される。 て 例えば、ガラクト スのC スのC 4との間の グ ド 、Ga 4Gcにより される。
０165 の 、 により 、結合する単位 のすぐ左に配置して表記する。
えば、
０166 H ノ
Figure imgf000076_0001
０167 表され、 弧の中は
０168 ノ ０169 表記される。 て 例えば、ガラクト スのC スのC 4との間が グ ド 合し、さらにこの スのC 3が スのC と グ ド 合 して る場合、Ga 4( 3)Gc 表される。 、 ( )
子団になるだけ 、さ 号を付けることを基本にして表される。 の 準では( )カ ボ 子団より優位な原子団が分子中に導入されたとき でも、通常上記の けで表される。
０17０ 12
Figure imgf000076_0002
０171 13
Figure imgf000077_0001
０172 明細書にお て使用される としては、例えば、Ga Ga c a Gc Gc c c e 5 cおよびSe らなる より選択される少な とも または 少な とも2 の を有する が挙げられる。 2 上の組み合わ が使用 能な理由としては、理論に されな が、上記 の が目的の 達部位の または細胞に局在する クチンのよ な 子に対して特異性を有しており、 混在してもその 異性を発揮すると考えられる らである。
０173 ( ポソ ム)
明の ング 法にお て使用 能な 、どのよ な 体であ て も使用することができるが、特に好まし 例としては、 ポソ ムを利用した 体 を挙げることができる。
０174 明細書にお て ポソ ム とは、通常、 に集合した および 部の 層 ら 成される を意味する。 表的に使用される ン 質のほ 、 ステ 、 質などを組み込ま ることも可能である。 ポソ ムは内部に水を含 んだ であるため、水溶性の 剤などを に保持さ ることも可能である 。したが て、このよ な ポソ ムによ て、細胞 通過しえな 薬物や遺伝子な どを細胞 に送達するのに使われる。また、生体 合性も良 ので S用の
キヤ ア 料としての 待が大き 。
０175 ポソ ムの 、 野にお て の 意の 法により製造することがで きる。 えば、その中でも による方法が挙げられる。
では、 ) 質と き， の の 、および ) の により 造を実施する。次に本 明の ポソ ムにお て好まし 実施 態では、 ン カ としてタン ク質を使用することが好まし 、タン ク質に が結合した タン ク質の ポソ ム の プ ングは、以下の2 応によ て行 ことができる。 a ポソ ム 上のガング オ ド 分の 化、およびb) 元的ア ノ 応による ポソ ム の タン ク質の プ ングである。その の 例を図 に示す。このよ な手法によ て まし を含む タン ク質を ポソ ムに結合することができ、所望の を有する多種多様な タン ク ポソ ム ンジ ゲ トを得ることができる。 ポソ ムの 度や ，注を見るために サイ ズ 布を調 ることが非常に重要である。その 法として、ゲ ク ト (GPC )および (S ) 動的 ( S)などを使 ことができる。
ス ァチジ ン( PPC)、 ステ 、 ン ( CP)、ガン グ オ ドの 3545 5 5のタイプの ポソ ムを製造することができる。な お、この ポソ ムは4Cで 存しても安定である。 ポソ ムの oでの ，注は、 ウスを使 て調 ることができる。 ポソ ムを ウスに 、3 間後 に採血して 調製し、 ・ 34 の膜を用 て限外 行 ポソ ムを 製し回収する。そのS 察の 果、この ポソ ムの oでの3 ・ 前後にお ても がな ことを確認することができる。
０176 明の ポソ ムを構成する 質としては、例えば、ホス ァチジ
ン類、ホス ァチ タノ ア ン類、ホス ァチジン 類、長 ア キ ン 塩類、 (ガング オ ド類など)、ホス ァチ グ セ 類、ス ィン ン類、 ステ 類 が挙げられる。
０177 ス ァチジ ン類としては、 ストイ ス ァチジ ン、
ス ァチジ ン、ジステア イ ス ァチジ ン等が挙げられる。 ０178 ス ァチ タノ ア ン類としては、 ストイ ス ァチ タノ ア ン、 ス ァチ タノ ア ン、ジステア イ ス ァチ タノ ア ン等が挙げられる。
０179 ス ァチジン 類としては、 ストイ ス ァチジン 、 ス ァ チジン 、ジステア イ ス ァチジン酸が挙げられる。 ア キ ン 塩類と しては ン が挙げられる。
０18０ としては、ガラクト セラ 、グ セラ 、ラクト セラ 、ホス 、グ 、ガング オ ド類 が挙げられる。ガング オ ド類としては、ガ ング オ ドG (Ga B 3Ga 4( e 3)Ga j 4G1 8 Ce )、ガング オ ドG a、ガング オ ドG b等が挙げられる。
０181 ス ァチ グ セ 類としては、 ストイ ス ァチ グ セ 、 ジ ス ァチ グ セ 、ジステア イ ス ァチ グ セ 等が好ま 。
０182 この ち、ホス ァチジン 類、長 ア キ ン 塩類、 、および ステ 類は ポソ ムの 定性を上昇さ る効果を有するので、構成 質として 加 するのが望ま 。 えば、 明の ポソ ムを構成する 質として、ホス ァチジ ン類( ～7 )、ホス ァチ タノ ア ン類( ～3 ) 、ホス ァチジン 類、および ア キ ン 塩 らなる群 ら選択される 以 上の脂 ( ～3 )、 、ホス ァチ グ セ 類およびス ィ ン ン類 らなる群 ら選択される 以上の脂 ( ～4 )、ならび に ステ 類( ～7 )を含むものが挙げられる。ガング オ ドのよ な 質を含むことが好ま 。ア ンのよ な ンカ の 合が容易になる ら である。
０183 実施 態にお て、 明における ポソ ムは、ガング オ ドを含ま てそれに などの ンカ を結合さ 、 を結合さ ることが可能である。 ０184 ポソ ムを作製するときに 質を合わ ることによ て、この に含まれ る を構成 分として 、 明の ポソ ムを作製することができる ０185 ( ポソ ム)
の 面にお て、 、 ポソ ムを提供する。 来、生体 で は所望の または組織に十分にタ ゲティン するものは 供されてこな た。 、生体 の 望の または組織に指向性 する ポ ソ ムを提供することにより、従来 S 料では不可能であ たタ ゲティン が 能になる 果を有する。さらに体系 、このよ な ポソ ムは、Ga Ga c a Gc Gc c cおよび e 5 c らなる より選択される少 な とも の 造を有する が結合されて る。
０186 明細書にお て ポソ ム とは、 ポソ ムとを含む 質を 、好まし は、 が直接または間接的に結合することによ て された ポソ ム 。 ポソ ムに結合した形態を具体的に表すと、
S ( )
(S 、 ンカ (あ てもな てもよ 、 ポソ ム、 合のよ な 結合または ( えば、 SSP))
となる。
０187 ガング オ ドを ポソ ムに入れる場合、本 明の ポソ ムは、
S GS
(GSガング オ ドの )
で表される。
０188 より具体的に表すと、本明細書にお て、 ポソ ムの ポソ ム とは、 ポソ ムに対して最も近 にある の 分 。 が分 岐して る場合は、 当する 分のす てを 呼ぶ。
０189 ポソ ム とは、 ポソ ムに対して最も近 にある ( )を 。 て、本明細書にお て、 ポソ ム に二 上 らなる が含まれる ときは、 ポソ ム には、 ポソ ム にある ( )のほ に、上記 上 らなる 中に含まれる他の糖( れは、最近 の 同じであ ても異な て てもよ 。)も含まれることが理解 される。
０19０ 明細書にお て、 ポソ ムの ポソ ム とは、 ポソ ムに対して最も遠 にある の 分 。 が分岐して る場合は、 当 する 分のす てを 呼ぶ。
０191 ポソ ム とは、 ポソ ムに対して最も遠 にある ( )を 。 て、本明細書にお て、 ポソ ム に二 上 らなる 鎖が含まれる ときは、 ポソ ム には、 ポソ ム にある ( )のほ に、上記 上 らなる 中に含まれる他の糖( れは、 の 同じであ ても異な て てもよ 。)も含まれることが理解 される。
０192 明細書の ング デ に適合するものとしては、例えば、以下の表にある ポ ソ ム 号にれらは、それぞれ、右の構造に対応する。
０193
Figure imgf000082_0001
０194 明細書にお て使用する場合、 とは、 ポソ ムを する際に使用される 鎖の量であり、 ポソ ムの あたりに結合した の ( )として木明細書にお て便宜 に使用される。 明 の ポソ ムの 、理論に されることを望まな が、経験的に 、調製するときに使用した 鎖の量は、 ポソ ムに結合した の 度にほぼ 例 して ることが分 て る。 て、本明細書では、特に言及しな 限り、調製 に 使用した量によ て結合 度が確定される。インビ にお て、例えば、 セ ク チンを用 て間接的に決定することができる。 明にお て、送達 体が糖
ポソ ムである場合は、 ポソ ムに結合される の 類と結合 度を選択す ることにより、 目的の 達部位に対する指向性を制御することができる。 下に送達 体とその 向性を示す。
向性の ( 、 )の 、以下のとおりである。また、評価( )は ガティ な結果を表し、NAは 定を表す。
4
向性の ) の )
Figure imgf000084_0001
お、経口では、投与 後に 管により 収された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の として表すこととする これは、す てを同じ sを基準にした場合は、以下のよ に表される。
4A
Figure imgf000086_0001
明にお て、 ング デ により提供される 、以下の表に記載 される 度を含む ポソ ムであ てもよ ０ 99 5
D
n
s D
」D 3
BHD5
N 」
o 5 ０2００ 明にお て、代表的な 体である ポソ ムは、以下の 法に よ て製造され得る。 体的には、この 、 (a) ポソ ムを提供する工程 (b) ポソ ムを親水性 理する工程 (c) 要に応じて、 水性 理された ポソ ムに ンカ を結合さ て、 ンカ ポソ ムを生成する工程および(d ) ポソ ムに、上記 3に記載される を結合さ て ポソ ムを生成 する工程を包含する。
０2０ まし は、この 法にお て工程(bの ポソ ムを親水性化 理する工程が、 ポソ ムの 上または ンカ 上に、直接または間接的に低 の 水性 物を結合することによ て実施され、工程(c)にお て使用される ンカ が、ヒト 来のタン ク ( えば、ヒト ア ン)であり、工程(d)にお て、 ポソ ムに、直接または間接的に を結合さ る条件下で、 を結合さ て
ポソ ムを生成してもよ 。
０2０2 ポソ ム ンカ 、 ンカ とは、 能性 ( えば、 SSP)など を利用して結合されることが好ま 。
０2０3 明の 、薬剤または遺伝子を封入または結合し得る。 剤としては、 例えば、ア キ 系 剤、代謝 、植物 剤、抗 生物質、生 物学的 (boo ca es o se odf e )・サイトカイン類、白 金 体系 剤、免疫 、ホ ン系 剤、 ノク ナ の 剤、中枢神経 剤、末梢 経系・ 覚器官 剤、呼吸器 療薬剤、 剤、消 剤、ホ ン系 剤、 尿器・ 殖器用 剤、ビタ ン ・ 、代謝 薬品、抗生物質・ 療法 剤、検査用 剤、抗 、 疾患 剤、中枢神経系 剤、 自己 疫系 剤、 剤、 尿病、高 症のよ 生活 剤、副腎 ホ ン、免疫抑制剤、抗菌 、抗ウイ ス 、血管新 制剤、サイトカイン、 カイン、 サイトカイン 体、抗 カイン 体 、抗サイトカイン・ カイン 容体 体、s S 、アンチセンス オ デオキ ク オ (O odeo ceo d O )または のよ 遺 伝子治療関連の 剤、神経 子、抗体 薬、分子 、骨 ・ 、神経 、生理 プチ 白質が挙げられるが、これらに されな 。
０2０4 明細書にお て使用される場合、 ンカ とは、 ポソ ム 面との 合 を介在する分子である。 明の ポソ ムにお て、 ンカ を介 して ポソ ム 面に結合してもよ 。 ンカ は、当業者が適 択することができ るが、生体 合性であるものが好まし 、より好まし は、薬学的に受容 能である。 明細書にお て使用される ンカ としては、例えば、生体 タン ク 、好まし は、ヒト タン ク 、より好まし は、ヒト タン ク 、さらにより好まし は、ヒト ア ンまたは ア ンであり得る。特に、ヒト ア ン を使用する場合は、各組織に対する取り込みが多 ことが ウスに ての 験に より確 められて る。
０2０5 明細書にお て とは、橋を けるよ に 分子の
合を形成さ ることを 。 表的には、 質、タン ク 、ペプ 、 鎖などの 分子と他の分 ( えば、 質、タン ク 、ペプ 、 )との間に作用し、分 子内または分子 合のな たところを結ぶ 合を形成さ る薬剤 を 。 明細書にお ては、 ポソ ム とはこの によ て共有 合が 形成されて てもよ 、ある は、 ンカ を介し、 、その ンカ との 、 および ンカ ポソ ムとの間が によ て結合されて てもよ 。
、架橋を目的とする標的によ て変動し、例えば、ア デヒド類( えば、グ タ ア デヒド)、 類、 ステ 類など げることができるがそれらに限定 されな 。ア ノ 有物質を する場合、ア デヒド 、例えば、グ タ ア デヒドを用 ることができる。 体的には、例えば、ビスス スベラ ト、ジスク グ タ ト、 ビススク プ ピオネ ト、ジスク スベラ ト、 3 3 ビスス プ ピオネ ト、 チ ング ビススク スク ネ ト、 チ ング ビスス
スク ネ ト等の2 薬などを使用することができる。
０2０6 明細書にお て使用される用語タン ク ( 白質) 、 ポ 、 オ および は、本明細書にお て同じ意味で使用され、任意の さ のア ノ酸のポ を 。このポ は、 であ ても分岐して てもよ 、 状であ てもよ 。ア ノ酸は、天然のものであ ても 然のものであ てもよ 、改 変されたア ノ酸であ てもよ 。この はまた、複数の 鎖の複合体 とアセン されたものを包含 得る。この はまた、天然または人工的に改変さ れたア ノ ポ も 含する。そのよ 改変としては、例えば、ジス ィ 成、グ 、 質化、アセチ 、 ン または任意の他の操作もし は改 変( えば、標識 分との 合体化)。この 義にはまた、例えば、ア ノ酸の または 2 上のアナ グを含む ( えば、 然のア ノ酸などを含む)、ペプ
( えば、ペプ イド)および 野にお て 知の他の改 される。
０2０7 明細書では、特に言及するときは、 タン ク は、比較的 さな分子 を有す るア ノ酸のポ またはその 変体を指し、 ときは、比較的 き な分子 を有するア ノ酸のポ またはその 変体を指すことがあることが理解さ れる きである。そのよ 分子 としては、たとえば、 3 a、好まし は 2 a、より好まし は O aなどを挙げることができるがそれらに限定されな 。
０2０8 明細書中で使用される場合、 タン ク とは、生物に由来するタン ク質を 、どの (たとえば、任意の 類の 細胞 ( えば、動物(たとえば 、 椎動物、無脊椎動物)、植物(たとえば、単子葉植物、双子葉植物など)など) ) 来のタン ク質でもよ 。 まし は、 椎動物(たとえば、メクラウナギ類、 ウナ ギ類、 類、硬骨 類、両生類、 虫類、鳥類、 物など) 来のタン ク 、より好まし は、 ( えば、 、有袋類、貧 類、皮 、 手類、 食肉 、食虫類、長鼻類、奇蹄 、偶蹄 、管 類、有 、海牛 、クジラ 、 、 類、ウサギ目など) 来のタン ク質が用 られる。さらに好まし は、 (たとえば、チン ンジ 、 ホンザ 、ヒト) 来のタン ク質が用 られる。最 も好まし は投与を目的とする生体 来のタン ク質が用 られる。
０2０9 明細書で使用される場合ヒト タン ク は、ヒトの 自然に凝固 したときに残る 体部分に含まれるタン ク 。
０21０ 明細書で使用される場合、 ヒト ア ン は、ヒトの に含まれるア ンを 、 ア ン は、 の に含まれるア ンを 。 ０211 明における ポソ ムは、 ポソ ム または ンカ の な とも一 方が親水性 物、好まし は、ト ス( ア キ )ア ノア カンを結合さ ることにより 水性 されて てもよ 。
０212 明細書中で使用される場合、 水性 は、 ポソ ム 面に親水性 物を 結合さ ることを 。 水性化に用 る 物としては、 子の 水性 物、 好まし は少な とも O 基を有する 子の 水性化合物、さらに好まし は 、少な とも2 O 基を有する 子の 水性化合物が挙げられる。また、さらに 少な とも ア ノ基を有する 子の 水性 物、すなわち分子中に少な 性化合物は、 子なので、 に対する立体障害となりに 上 の クチンの 子による 応の 行を妨げることはな 。また、親水性 物には、 明の ポソ ムにお て、 クチンの の 定の 的を指向するために用 られる クチンの
子が結合し得る 含まれな 。このよ 親水性 物として、例えば、 等のア ノア 類 が挙げられ、さらに 体的には、ト ス( メチ ) ア ノ タン、ト ス( )ア ノ タン、ト ス( プ ピ )ア ノ タン、ト ス( メチ )ア ノメタン、ト ス( )ア ノメタン、ト ス( プ ピ )ア ノメタン、ト ス( メチ )ア ノプ ン、ト ス( )ア ノプ ン、ト ス( プ ピ )ア ノプ ン等が挙げられる。さ らに、O 基を有する 物にア ノ基を導入した 物も本 明の ， 物として ることができる。 限定されな が、例えば、セ オ ス 等の クチンのよ な 子が結合しな ア ノ基を導入した 物が 挙げられる。 えば、 ポソ ム膜の脂 ホス ァチ タノ ア ン上に
2 薬とト ス( メチ )ア ノメタンとを用 て ポソ ム 面を親水性 する。 水性 物の 、下記 ( )、 (2)、 (3)等で示される。
O (
( O ) (2) ( ) (3)
ここで、 、 3
および は、C らC 、好ま はC らC 、さ
０ し らに好ま
2０ し はC 4
C の または分岐 の を示し 2
、 、 は存在しな もし はC C 、好まし はC らC 、さらに好まし はC ら
4０ C の または分岐
2０ の を示す。Xは ポソ ム 質と直接または の 薬と結合する反応 ，
官能 を示し、例えば、C C S S ステ 、 イ 、 ステ 、活性 ゲン、 C、ピ ィ 、アジド 、ヒ ドラジド等が挙げられる。 は自然数を示す。このよ な親水性化合物で親水性 を 行 た ポソ ムの 、 親水性 物で われて る。 、その 水性 物の の みは小さ ので、 ポソ ムに を結合さ た場合であ ても、 の 応性を抑制することはな 。
ポソ ムの 水性化は、従来 の 法、例えば、ポ チ ング 、ポ ア 、無水 イン 重合体 共有 合により結合さ た ン 質 を用 て ポソ ムを作成する方法( 2 3 2685 ( えば、C C ポソ ム製 イ ス ァチジ ン、 ストイ ス ァチジ ン 、 ス ァチジ ン、ジステア イ ス ァチジ ン
ス ァチ グ セ 、ジステア イ ス ァチ グ セ ス ィン ステ ポ チ ング 分の が約2 である トキ ポ チ ング サ ジステア イ ス ァチ タノ ア ン( 下、P G2 SP とする。) C C 酸塩、グ ス 溶液および ス 溶 液を使用し、 a a U・ o o・ 8、66 66 8( 964) 。)の 法により、多重層 ポソ ムの を得た。 記載されて る。))等の方法を採用することによ ても行 ことができる。この ち、ト ス( メチ )ア ノメタンを用 て ポソ ム 面を親水性 することが特に好まし 。 明のト ス( メチ )ア ノメタンを用 る手法は、ポ チ ング な どを用 る 来の 水性 法と比較して の点で好まし 。 えば、 明のよ に ポソ ム上に結合してその 能を標的 向性に利用す るものでは、ト ス( メチ )ア ノメタンは 質であるので従来の チ ング などの 分子 質を用 る方法に比 て、 に対する立 体障害となりに 上の クチンのよ な ( タン ク )による 応の 行を妨げな ので特に好まし 。
０214 また、 明による ポソ ムは にお ても 布や成分 成、 分散 性が良好であり、長時間の や生体 安定性も優れて るので ポソ ム製 して利用するために好まし 。ト ス( メチ )ア ノメタンを用 て ポソ ム 面を親水性 するには、例えば ストイ ス ァチ タノ ア ン、 ス ァチ タノ ア ン、ジステア イ ス ァチ タノ ア ン等の脂質を用 て、常法により得た ポソ ム ビスス ォス 。 スベラ ト、ジスク グ タ ト、 ビススク プ ネ ト、ジスク スベラ ト、 3 3 ビスス ォス プ ピオネ ト、 チ ング ビススク スク ネ ト、 チ ング ビ スス ォス スク ネ ト等の2 薬を加えて反応さ ることにより、 ポ ソ ム 上の ス ァチ タノ ア ン等の脂質に2 薬を結 合さ 、次 でト ス( メチ )ア ノメタンを、 2 薬の 方の と 反応さ ることにより、 ポソ ム 面にト ス( メチ )ア ノメタンを結合 し める。
０215 このよ に、 ポソ ムを親水性 理した ポソ ムは、生体 で極めて安定であ り、後述のよ に 向性を有する を結合しな ても、生体 での 減期が長 ためドラッグ ステムにおけるドラッグ として好適に用 ることができ る。 、表面を低 物で親水性 ポソ ムをも 含する。
０216 明細書にお て見出された ング デ に基 体の 計にお て 、インビ での 、例えば、 クチンの ( えば、 セ クチン)に対 する実験によ て決定することができる。その 験の 、以下により すことがで きる。
０217 6A Samp e C ０ Sampe D C 0
76 <483E ０ 224 297 0
45 <483E ０ 105 48 ０
127 <483E 0 7 59 ０
273 483E ０ 137 6０2E
295 <483E 0 186 84 0 s 4 3 ０ 93 9・73 0
263 <483E ０ 42 9・87 ０
69 <4 3E ０ 40 17 ０9
53 <483E ０ 116 2 E 9
9 <483E ０ 60 25 ０9
153 <483E ０ 38 39 ０9
230 <4S3E ０ 233 43 ０9
229 <483E ０ 141 66E０9 95 83E ０ 50 8０ ０9 5０ <483E ０ 290 84 ０9
199 <483E ０ 254 2０3 ０9
184 483E ０ 68 2 E 9
234 <483E ０ 292 226 ０9 46 <483E ０ 111 262 ０9 39 483E 0 288 263 ０9 54 <483E ０ 129 286E０9
204 483E 0 70 334 ０9
235 <483E ０ 207 376 ０9
225 <4S3E 0 209 378E 9
106 <483E ０ 220 383 ０9
27 <483E ０ 237 4０4E 9
96 <483E ０ 130 412 ０9 7 483E ０ 3 493E 9
87 <483E ０ 97 5０ E０9
152 <483E ０ 55 647E 9 9 483E 0 78 684 ０9
2 3 <4S3E ０ 2０ 7０2 ０9
125 <483E ０ 218 723 ０9 5 <483E ０ 236 744E 9
285 <483E ０ 301 856 ０9
239 483E 0 56 6 ０8
4 <483E 0 83 ggE 8
240 <483E ０ 75 2 E 8
29 ・2 302 397 ０8 ０218 6B Sampe D C20
50 278
7 278E 9
230 2 5 9
154 3・ 8E g
234 341E g
233 341 ０9
116 37 9
129 383E 9
111 394
288 4００ ０9
254 4０5 ０9
68 428 ０
224 443E g
207 4・64 ㏄
292 466E０9
70 486 9
60 53 E g
197 585E 9
220 6・57 9
237 743 ０9
9 748 ０
290 778E g 3０ 7・91E g
120 87０ ０9 8 ０ E 8
155 ０ ０8
137 1０4E 8
93 1・０6 8
186 12 ０8
3 13 ０8
236 ・18 ０8
29 23E 8
127 127 ０8
301 2０2 ０8
218 2０3E 8
56 235E 8
302 2・37 8
175 249 ０8
Figure imgf000095_0001
183 255 8 6C Sam e D C30 Sam e D C30
87 4・83 ０ 93 945 ０
76 483 ０ 42 987 ０
45 4・83 ０ 240 ０6 ０9
273 483 ０ 40 17 ０9
295 4・83 ０ 116 2 E０9
80 483 ０ 60 ・25 ０9
263 <483 ０ 151 37 ０9
69 。483 ０ 38 39E 9
53 <483E ０ 233 43 ０9
9 483 0 141 66 ０9
153 <483 ０ 50 8０ ０9
230 483 0 254 2０3 ０9
229 <483E 0 68 2 ０9
195 <483 0 292 226 ０9 5０ 483 ０ 262 ０9
199 483 ０ 285 27０ ０9
184 <483E 0 29 286 ０9
234 <483 ０ 70 334 ０9 46 <483 1０ 209 378 ０9
139 <483 ０ 220 383 ０9 54 <483 1０ 237 4０4 ０9
204 <483 ０ 3０ 4・ 9
235 <483 1０ 2 3 494 ０9
225 <483 ０ 97 5・０ ０9 ０6 <483E ０ 288 554 ０9
27 <483 ０ 55 647 ０9
96 <483 ０ 178 684 ０9
<483 ０ 2０ 7０2E０9
152 <483 ０ 239 728 ０9 9 <483 ０ 236 744 ０9
224 297 ０ 4 ０3 ０8 ０5 481 ０ 290 ・ ０8
127 483 ０ 56 6 ０8
29 4B3 1０ 83 99 ０8
207 483 ０ 75 20 ０8
7 599 ０ 3 22 ０8
137 6０2 ０ 301 318 ０8
125 628 1０ 302 4０5 ０8
186 84 ０ 218 6０8 ０8 ０22０ 6D
Figure imgf000097_0001
０221 6E Sampe D C50 Sampe D C50
117 845 ０9 80 243 ０8
263 859 ０9 29 251 ０8
191 9・18 ０9 150 263 ０8
7 957 ０9 146 27０ ０8
152 977 ０9 199 27０ ０8
295 ００ ０8 130 273 ０8
40 ０3 ０8 233 275 ０8
53 ・ ０8 106 276 ０8
151 14 ０8 125 284 ０8
229 22 ０8 9 289 ０8
27 27 ０8 60 3０3 ０8
129 28 ０8 236 3０5 ０8
87 28 ０8 153 3０9 ０8
225 13０ ０8 127 316 ０8
96 39 ０8 235 333 ０8
141 ・41 ０8 207 348 ０8
285 44 ０8 240 352 ０8
111 53 ０8 154 366 ０8
105 153 ０8 175 393 ０8
142 59 ０8 183 423 ０8
45 159 ０8 178 424 ０8
197 6０ ０8 38 45０ ０8
239 75 ０8 234 472 ０8
254 81 ０8 3 688 ０8
184 83 ０8 155 >242 ０8
213 88 ０8 120 >242 ０8
237 93 ０8 68 >242 ０8
273 95 ０8 50 >242 ０8
195 99 ０8 56 >242 ０8
76 199 ０8 137 >242 ０8
230 2０2 ０8 186 >242 ０8
288 2０7 ０8 93 >242 ０8
220 2・12 ０8 69 >483 ０8
224 222 ０8 70 >483 ０8
292 225 ０8 209 >483 ０8
290 23０ ０8 204 >483 ０8
4 231 ０8 218 >242 ０7
116 234 ０8 301 483 ０8
139 237 ０8 302 483E 08 ０222 6
Figure imgf000099_0001
０223 特に、関連が深 および 位に て、さらに細 調査した ０224
０225 6G
Figure imgf000100_0001
0226 ( )0227 6H
Figure imgf000101_0001
０228 明細書にお て使用される場合 ポソ ム とは、以下の 7、 8、 9、 、 、 2に示される を結合した ポソ ムを参照する番号で ある。
０229 明細書にお て使用される ポソ ムは、例えば、 7に示される 管 ら血中 の 行のために適切な 度で まれ得る。
０23０ 明細書にお て使用する場合、 とは、 ポソ ムを作製 する際に使用される 鎖の量であり、 ポソ ムの あたりに結合した の ( )として表される。 明の ポソ ムの 、理論に されることを望まな が、経験的に、調製するときに使用した 鎖の 量は、 ポソ ムに結合した の 度にほぼ 例して ることが分 て る。 て、本明細書では、特に言及しな 限り、調製 に使用した量によ て結合 度が 確定される。インビ にお て、例えば、 セ クチンを用 て間接的に決定する ことができる。 明の ポソ ムは、 ポソ ムに結合される の 類と 結合 度を選択することにより、 目的の 達部位に対する指向性を制御することがで きる。 下、表7に ポソ ム 号、 の 造、修飾 およびその 口投与 ( ) 向性を示す。
０231 ( 7)
０232 7
Figure imgf000103_0001
０233 は、 の わり[ ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ム ( ポソ ム)を経口投与した場合、投与 後に 管により 収された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の4～6倍になることを表す。
０234 は、 の わりにト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ム( ポソ ム)を経口投与した場合、投与 後に 管により 収された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の3～4倍になることを表す。
０235 まし は、 明の 口投与に適する リポソ ムは、上記の 7に示され る種類の および 度ならびにそれらの み合わ を用 て調製され 。 論に されな が、 向性が十または であることがわ れ ば、 2 以上の糖 を組み合 ても同様の 果が期待できる らである。なぜなら、 標的組織または 胞の クチンが好ま 認識する 、組み合 ても同 様に好ま 認識される らである。
０236 明にお て使用される経口投与に適する ポソ ムは、好まし は、 ポソ ム 27 29 4 45 5 53 56 67 68 69 7 7 87 5 7 2 25 39 42 5 52 53 54 75 84 86 97 2 4 22 4 225 23 236 237 24 273 285 288または29 であり得る。
０237 明細書にお て使用される ポソ ムは、例えば 8に示される
瘍 の 達のために適切な 度で まれ得る。
０238 明細書で使用される場合、 瘍 の 達とは、 、筋肉腫、 、 骨肉腫、 、 、血管 、 ン 、骨膜 、 、平滑 肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道 、直腸癌、 、 、前立腺癌、子宮 、頭部および の 、皮膚 、脳の癌、 上 、 腺癌腫、 、
、 、気管支 、 、 、 、 上 、セ ノ 、 生期 、ウィ ムス 、子宮 、精巣 、小細胞 癌腫、 細胞 、 、上皮 、グ オ 、星状 、 、頭蓋 、脳室上 、松果体 、血管 、聴神経 、 、 、黒色 、神経 、網膜 、白血病、 ン 、カポジ 腫 らなる より選択される 瘍 の 達を 。
０239 明細書にお て使用する場合、 とは、 ポソ ムを作 製する際に使用される 鎖の量であり、 ポソ ムの あたりに結合した の ( e e )として表される。 明の ポソ ムの
、理論に されることを望まな が、経験的に、調製するときに使用した 鎖 の量は、 ポソ ムに結合した の 度にほぼ 例して ることが分 て る。
て、本明細書では、特に言及しな 限り、調製 に使用した量によ て結合 度が確定される。インビ にお て、例えば、 セ クチンを用 て間接的に決定 することができる。 明の ポソ ムは、 ポソ ムに結合される の と結合 度を選択することにより、 目的の 達部位に対する指向性を制御すること ができる。 下、表8に ポソ ム 号、 の 造、修飾 およびその 向性を示す。
０24０ ( 8)
０241 8
Figure imgf000106_0001
０242 は、 の わりにGa 3Ga 8 4( e 5 3)Ga 8 4Gc Ceを結合さ たリポソ ム( ポソ ム)を 射した場合、 5 後に 送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の2～ 4倍になることを表す。
０243 は、 の わりにGa 3Ga c 4( e 5 3)Ga 8 4 Gc Ceを結合さ た ポソ ム( ポソ ム)を 射した場合、静脈 5 後に 送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ～ 2倍になることを表す。
０244 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムを基準 ポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に 送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ 5～2・ 5倍になることを表す。
０245 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムを基準 ポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に 送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ ～ ・4倍になることを表す。
０246 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムは 向性をわず に有するので、基準 ポソ ムとしてGa 3Ga c 4( e 5 3)G a 4Gc Ceを使用した。
０247 まし は、 明の 瘍 の 達に適する ポソ ムは、上記の 8に 示される種類の および 度ならびにそれらの み合わ を用 て調 製され得る。 論に されな が、 向性が十または であることが わ れば、2 以上の糖 を組み合 ても同様の 果が期待できる らである。なぜ なら、標的組織または 胞の クチンが好ま 認識する 組み合 て も同様に好ま 認識される らである。
０248 明にお て使用される 瘍 の 達に適する ポソ ムは 好まし は、 ポソ ム 22 27 29 38 4 4 45 53 6 68 69 7 87 9 93 96 5 6 6 7 2 25 39 5 5 52 53 54 55 84 86 89 9 95 97 2 4 2 9 2 3 2 8 22 224 225 229 23 233 234 235 236 237 24 263 285 288 29 292 、または295であり得る。 ０249 明細書にお て使用される ポソ ムは、例えば 9に示される 位 の 達のために適切な 度で まれ得る。
０25０ 明細書で使用される場合、炎症 位 の 達とは、物理的、 的、または生物 学的作用 質による損傷 激によ て した および 接する 織に 起こる細胞 ・ 的反応の 的な 合体 らなる基本的な病理学上の過程 の じて る 域 の 達を 。 位である ど は、炎症 物質( スタ グランジン類、 イ 類 )を検出することによ て確認することができる。 ０251 明細書にお て使用する場合、 とは、 ポソ ムを作製 する際に使用される 鎖の量であり、 ポソ ムの あたりに結合した の ( )として表される。 明の ポソ ムの 、理論に されることを望まな が、経験的に、調製するときに使用した 鎖の 量は、 ポソ ムに結合した の 度にほぼ 例して ることが分 て る。 て、本明細書では、特に言及しな 限り、調製 に使用した量によ て結合 度が 確定される。インビ にお て、例えば、 セ クチンを用 て間接的に決定する ことができる。 明の ポソ ムは、 ポソ ムに結合される の 類と 結合 度を選択することにより、 目的の 達部位に対する指向性を制御することがで きる。 下、表9に ポソ ム 号、 の 造、修飾 およびその 位 の 向性を示す。
０252 ( 9)
０253
4G
4Gc ００3
4G N ００3
Figure imgf000109_0001
は、 の わりにGa j 3Ga 8 4( e 5 3)Ga jG1 Ceを結合さ たリポソ ム( リポソ ム)を 射した場合、静脈 5 後に 位に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値 の2～8倍になることを表す。
０254 は、 の わりにGa 3Ga c 4( e 5 3)Ga j 4G1 c Ceを結合さ た ポソ ム( ポソ ム)を 射した場合、静脈 5 後に 位に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ～2倍になることを表す。
０255 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムを基準 ポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に 位に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ 5～4・ 9倍になることを表す。
０256 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムを基準 ポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に 位に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ 2～ ・ 5倍になることを表す。
０257 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムは 位 の 向性を わず に有するので、基準 ポソ ムとしてGa 3Ga c 4( e 5 c 2 3)Ga j 4Gc Ceを使用した。
０258 まし は、 明の 位 の 達に適する ポソ ムは、上記の 9 に示される種類の および 度ならびにそれらの み合わ を用 て 調製され得る。 論に されな が、 向性が十または であること がわ れば、2 以上の糖 を組み合 ても同様の 果が期待できる らである。な ぜなら、標的組織または 胞の クチンが好ま 認識する 組み合 ても同様に好ま 認識される らである。
０259 明にお て使用される炎症 位 の 達に適する ポソ ムは 好 まし は、 ポソ ム 22 27 38 4 4 5 53 56 6 68 69 7 7 76 87 9 93 96 5 6 6 7 2 25 37 39 46 5 5 52 53 54 55 83 84 86 89 9 95 97 99 2 4 2 9 2 3 2 8 22 224 229 23 233 234 235 237 24 26 3、 288 29 92、または295であり得る。
０26０ 明細書にお て使用される ポソ ムは 例えば に示される 臓 の 達のために適切な 度で まれ得る。
０261 明細書で使用される場合、肝臓 の 達とは、横隔膜の下の右 および 上部にわたる 域 の 達を 。
０262 明細書にお て使用する場合、 とは、 ポソ ムを作製 する際に使用される 鎖の量であり、 ポソ ムの あたりに結合した の ( )として表される。 明の ポソ ムの 、理論に されることを望まな が、経験的に、調製するときに使用した 鎖の 量は、 ポソ ムに結合した の 度にほぼ 例して ることが分 て る。 て、本明細書では、特に言及しな 限り、調製 に使用した量によ て結合 度が 確定される。インビ にお て、例えば、 セ クチンを用 て間接的に決定する ことができる。 明の ポソ ムは、 ポソ ムに結合される の 類と 結合 度を選択すること[こより、 目的の 達部位に対する指向性を制御することがで きる。 下、表 に ポソ ム 号、 の 造、修飾 およびその 向性を示す。
０263 ( )
０264 1０
Figure imgf000112_0001
０265 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムを基準 ポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に 臓に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ 5～2・ f になることを表す。
０266 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムを基準 ポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に 臓に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ 2～ ・ 5倍になることを表す。
０267 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムは肝臓 向性をわず に するので、基準 ポソ ムとしてGa 3Ga c 4( e 5 c 2 3)Ga 4Gc Ceを使用した。
０268 まし は、 明の 臓内 達に適する ポソ ムは、上記の に示 される種類の および 度ならびにそれらの み合わ を 調製さ れ得る。 論に されな が、 向性が十または であることがわ れば、2 以上の糖 を組み合 ても同様の 果が期待できる らである。なぜなら 、標的組織または 胞の クチ が好ま 認識する 、組み合 ても 同様に好ま 認識される らである。
０269 明にお 使用される 臓内 達に適する ポソ ムは、好まし は 、 ポソ 6 22 27 29 37 38 4 53 67 7 9 96 6 7 3 39 46 5 5 52 54 78 83 84 95 99 2 9 2 8 225 229 23 234 236 239 24 285 29 または292であり 得る。
０27０ 明細書にお 使用される ポソ ムは、例えば 示される
臓内 の 達のために適切な 度で まれ得る。
０271 明細書で使用される場合、 臓 の 達とは、十二指腸の 部 ら 臓にの びる被膜をもたな 、十二指腸 の らな頭部、腹部を横切る細長 面体形の 部、および 接する 部にわたる 域 の 。 ０272 明細書にお 使用する場合、 とは、 ポソ ムを作製 する際に使用される 鎖の量であり、 ポソ ムの あたりに結合した の ( )として表される。 明の ポソ ムの 、理論に されることを望まな が、経験的に、調製するときに使用した 鎖の 量は、 ポソ ムに結合した の 度にほぼ 例して ることが分 て 。 て、本明細書では、特に言及しな 、調製 に使用した量によ て結合 度が 確定される。インビ に 、例えば、 セ クチンを 間接的に決定する ことができる。 明の ポソ ムは、 ポソ ムに結合される の 類と 結合 度を選択することにより、 目的の 達部位に対する指向性を制御することがで きる。 下、表 ポソ ム 号、 の 造、修飾 およびその 臓内 向性を示 。 ０273 ( ) ０274 11
Figure imgf000115_0001
０275 は、 の わり[ Ga 3Ga A 8 4( e 5 3)Ga 4 Gc Ceを結合させた ポソ ム( リポソ ム)を 射した場合、 5 後に 臓内に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の2 ～4倍になることを表す。
０276 は、 の わりにGa 3Ga c 4( e 5 3)Ga j 4G1 c Ceを結合さ た ポソ ム( ポソ ム)を 射した場合、静脈 5 後に 臓内に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ～ 2倍になることを表す。
０277 リス( メチ ア ノメタ を結合さ たリポソ ムを基準リポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に 臓内に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ 5～2・ 2倍になることを表す。
０278 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムを基準 ポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に 臓内に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ 2～ ・ 5倍になることを表す。
０279 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムは 臓内 向性をわず に有するので、基準 ポソ ムとしてGa 3Ga c 4( e 5 c 2 3)G a 4Gc Ceを使用した。
０28０ まし は、 明の 臓内 達に適する ポソ ムは、上記の に示 される種類の および 度ならびにそれらの み合わ を用 て調製さ れ得る。 論に されな が、 向性が十または であることがわ れば、2 以上の糖 を組み合 ても同様の 果が期待できる らである。なぜなら 、標的組織または 胞の クチンが好ま 認識する 組み合 ても 同様に好ま 認識される らである。
０281 明にお て使用される 臓内 達に適する ポソ ムは 好まし は、 ポソ ム 22 27 29 38 4 56 6 68 69 7 7 76 87 9 93 96 5 6 6 7 2 25 27 3 37 39 42 46 5 5 52 53 54 55 75 84 9 95 97 99 2 4 2 7 2 9 2 3 2 8 22 224 225 229 23 233 234 235 237 249 27 3、 292、または295であり得る。 ０282 明細書にお て使用される ポソ ムは、例えば 2に示される が 脳内 の 達のために適切な 度で まれ得る。
０283 明細書で使用される場合、脳 の 達とは、頭蓋 にある中枢神経系全般にわた る ( 脳、 、延髄 ) の 達を 。
０284 明細書にお て使用する場合、 とは、 ポソ ムを作製 する際に使用される 鎖の量であり、 ポソ ムの あたりに結合した の ( )として表される。 明の ポソ ムの 、理論に されることを望まな が、経験的に、調製するときに使用した 鎖の 量は、 ポソ ムに結合した の 度にほぼ 例して ることが分 て る。 て、本明細書では、特に言及しな 限り、調製 に使用した量によ て結合 度が 確定される。インビ にお て、例えば、 セ クチンを用 て間接的に決定する ことができる。 明の ポソ ムは、 ポソ ムに結合される の 類と 結合 度を選択することにより、 目的の 達部位に対する指向性を制御することがで きる。 下、表 2に ポソ ム 号、 の 造、修飾 およびその 向 性を示す。
０285 ( 2)
０286 12
Figure imgf000118_0001
０287 は、 の わり[ Ga 3Ga c 4( e 5 c 2 3)Ga p 4 Gn Ceを結合させた ポソ ム( ポソ ム)を 射した場合、静脈 5 後に脳内に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の3～ 7倍になることを表す。
０288 は、 の わりにGa 3Ga c 4( e 5 3)Ga j 4G1 c Ceを結合さ た ポソ ム( ポソ ム)を 射した場合、静脈 5 後に脳内に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の2～3 倍になることを表す。
０289 リス( メチ ア ノメタ を結合さ たリポソ ムを基準リポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に脳内に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ 7～3・ 7倍になることを表す。
０29０ ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムを基準 ポソ ムとする場 合、 は、静脈 5 後に脳内に送達された ポソ ムの 均値が基準 ポソ ムの 均値の ・ ～ ・4倍になることを表す。
０291 ト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ムは 向性をわず に有 するので、基準 ポソ ムとしてGa 3Ga c 4( e 5 c 2 3)Ga 4Gc Ceを使用した。
０292 まし は、 明の 達に適する ポソ ムは、上記の 2に示さ れる種類の および 度ならびにそれらの み合わ を用 て調製さ れ得る。 論に されな が、 向性が十または であることがわ れば、2 以上の糖 を組み合 ても同様の 果が期待できる らである。なぜなら 、標的組織または 胞の クチンが好ま 認識する 組み合 ても 同様に好ま 認識される らである。
０293 明にお て使用される脳内 達に適する ポソ ムは 好まし は、 ポソ ム 22 29 38 4 45 5 53 56 6 67 68 69 7 7 76 8 87 93 5 6 6 2 27 29 37 4 42 46 5 5 52 54 55 75 78 84 86 89 97 2 7 2 9 2 3 2 8 2 24 229 23 233 235 237 249 273 29 292 または295であり得る。 ０294 記 表に記載されるよ な 明の まし リポソ ムは、以下の 法 によ て製造され得る。 体的には、この 、 (a) ポソ ムを提供する工程 b ) ポソ ムを親水性 理する工程 (c) 要に応じて、 水性 理された ポソ ムに ンカ を結合さ て、 ンカ ポソ ムを生成する工程および(d ) ポソ ムに、上記 3に記載される を結合さ て ポソ ムを生成 する
工程を包含する。
０295 まし は、この 法にお て、工程(b)の ポソ ムを親水性 理する工程は、 ポソ ムの 上または ンカ 上に、直接または間接的に低 の 水性 物を結合することによ て実施され、工程(c)にお て使用される ンカ は、ヒ ト 来のタン ク質であり、 (d)にお て、 ポソ ムに、直接または間接 的に を結合さ る条件下で、 を結合さ て ポソ ムを生成する。 ０296 ポソ ム ンカ 、 ンカ とは、 能性 ( えば、 SSP)など を利用して結合されることが好ま 。
０297 明の 、薬剤または遺伝子を封入または結合し得る。 剤としては、 例えば、 イオ 薬品または イオ ( えば、sRNA ShRNA SRNA 導体、shRNA 導体、RNA NA 導体、DNA DNA 導体、 ノク ナ 体、 ワクチン、インタ ン、ホ ン、プ スタグランジン、転写 子、組 タン ク 、抗体 薬、核酸
薬、遺伝子治療薬)、ア キ 系 剤、代謝 、植物 剤、抗 生物質、生物学的 (boo ca es o se odf e )・サ イトカイン類、白金 体系 剤、免疫 、ホ ン系 剤、 ノク ナ の 剤、中枢神経 剤、末梢 経系・ 覚器官 剤、呼吸器 療薬剤、 剤、消 剤、ホ ン系 剤、 尿器・ 殖器 用 剤、ビタ ン・ 、代謝 薬品、抗生物質・ 療法 剤、検査用 剤、抗 、 疾患 剤、中枢神経系 剤、 自己 疫系 剤、 剤、 尿病、高 症のよ 生活 剤、副腎 ホ ン、免疫抑制剤、抗菌 、抗ウイ ス 、血管新 制剤、サイトカイン、 カイン、 サイトカイン 体、 抗 カイン 体、抗サイトカイン・ カイン 容体 体、s S
S 、アンチセンス またはO または のよ 遺伝子治療関連 の 剤、神経 子、抗体 挙げられるが、これらに限定されな 。 ０298 明の 、生物学的 子を必要とする被験 生物学的 子の 口 投与するため、および呼吸器系、 系、消 系、 尿器・ 殖器系、中枢神 経系、末梢 経系などの 害を有する 物を処置するためにも使用され得る。 ０299 、送達 体の ( えば、 の 類による) 結合 度を調 節することによ て、腸管での 、各種 器 の 異性を高めることも できる。 を高める と特定の または 官 の 向性を有する の 方を送達 体に結合さ ることにより、特定 または 官 の 向性と の 方の 性を併 持 た 体を作製することも可能である。 ０3００ 明の 体の 、 、等 性、安定性などを考慮することにより、当業 者は、容易に行 ことができる。 明の 、薬学的に受容 能なキャ 合し、 剤、 プセ 、 、散剤、粉剤 の 剤、 ップ 、懸濁 、 液剤 の 剤として経口 に投与することができる。 、投与に 適した投与 にお て 野で周知の 学的に受容 能なキャ を用 て処 方され得る。このよ キャ は、送達 体が 者による 取に適した液体、 、 ップ、スラ 、懸濁物などに処方されることを可能とする。
０3０1 明の 、薬剤または生物学的 子などの 効成分が意図される目 的を達成するのに有効な量で、 に含有される を含む。 置するのに 有効な量 は当業者に十分に認識される用語であり、意図される薬理学的 ( え ば、予防、治療、再発防止など)を生じるために有効な 剤の量を 。 て、処置 、処置される き 患の を軽減するのに十分な量である。 定の 用 のための ( えば、処置 )を確認する の 用な は、標的 患の 復の 度を測定することである。 際に投与される量は、処置が適用される き 体に依存し、好まし は、所望の 果が顕著な 作用をともな ことな 達成され るよ に最適 された量である。 効用量の 十分に当業者の 内にある。 ０3０2 、予防 量などおよび 、細胞 または実験 物における標 準 な 学的手 ( えば、 、集団の5 。にお て治療 に有効な用量お よび 、集団の5 。に対して である用量)によ て決定され得る。 果との間の用 数であり、それは比率 として表さ
5０ 5０ 得る。 な治療 数を呈する薬物 体が好ま 。 アッ およ び 物実験 ら られたデ タが、ヒトでの 用のための量の範囲を公式 するの に使用される。このよ 合物の 、好まし は、毒性をほとんどまたは全 とも なわな を含む 度の 囲内にある。この 、使用される 、 患者の 受性、および 路に依存してこの 囲内で変 する。 例として、投 与 、年齢その他の患者の条件、疾患の 類、使用する細胞の により 択される。
０3０3 明の 、 野で公 の 式と同様の ( えば、混合、 解など)で 造され得る。
０3０4 明細書にお て は、 明の ポソ ムまたは経口投与
体などを投与する方法などを 師、患者など 与を〒 、診断する ( 、 人であり得る)に対して記載したものである。この 、 明の ポソ ムまたは経口投与 体などを投与する手順を指示する文言が記 載されて る。この 、 明が実施される国の監督官庁( えば、 日本であ れば 働省、米国であれば 薬品 ( )など)が規定した様式に従 て作成され、その 督官庁により 認を受けた旨が明記される。 、 わゆる
(Pac a e se )であり、通常は 体で提供されるが、それに限定さ れず、例えば、電子 ( えば、インタ ネットで提供されるホ ムペ ジ(ウ サイト)、電子メ )のよ 形態でも提供され得る。
０3０5 明細書にお て とは、 明の 置が適用される生物を 、
とも われる。 または被験 好まし は、ヒトであり得る。
０3０6 明の 、必要に応じて生理学的に受容 能な ア、 または安 定 ( 局方 4 またはその 新版、 。 o s P a "。。 。"1 Sce ces 8 d o ・ Ge a o ed ac P b s Co a 99 などを参照) 、所望の 度の 度を有する とを混合することに よ て、凍結 されたケ キまたは水溶液の 態で調製され 存され得る。
０3０7 明の 、経口 または に投与され得る。ある は、 明の 薬は、静脈 または皮下で投与され得る。 身投与されるとき、 明にお て使用 される医薬は、発熱 質を含まな 、薬学的に受容 能な水溶液の 態であり得る 。そのよ 学的に受容 能な組成 の 、 、等 性、安定性などを考慮 することにより、当業者は、容易に行 ことができる。 明細書にお て、投与 、経口投与、非 口投与( えば、静脈 与、筋肉 与、皮下 与、皮 与 、粘膜 与、直腸 与、 与、患部 の 与、皮膚 与など)であり得る 。そのよ 投与のための 、任意の 態で提供され得る。そのよ 製 態としては、例えば、 剤、注射 、徐 が挙げられる。
０3０8 そのよ 適切な処方 または 学的に受容 能な としては、
、保存 、着色 、風味料、および 、乳 、懸濁 剤、 、 ィラ 、増 量 、 、送達 ク 、希釈 、 および または 学的アジ ント げられるがそれらに限定されな 。 表的には、 明の 、単離された多能 性 細胞、またはその 変体もし は誘導体を、 上の生理的に受容 能な ア、 または とともに含む の 態で投与される。 えば、適切 な は、注射 水、生理的 、または人工 脊髄液であり得、これらには、 達のための に一般的な他の物質を補充することが可能である。 ０3０9 明細書で使用される受容 能な ア、 または安定 剤は、 ピ ン トに対して 性であり、そして好まし は、使用される 薬量および 度にお て 性であり、そして以下が挙げられる ン 塩、ク ン 塩、または他の有機酸アス ビン 、 ト ポ タン ク ( えば、血清ア ン、ゼラチンまたは免疫グ ン) 水性ボ ( えば、ポ ドン) ア ノ ( えば、グ ン、グ タ ン、アス ラギン、ア ギ ンまたは ジン) ノサッカ 、 サッカ および他の炭 (グ ス、 ンノ ス、または キスト ンを含む) ト ( えば、 ) ア ( えば、 ン ト または ト ) イオン( えば、ナト ウム) ならびに ある は イオン ( えば、 ee 、プ (P o c)またはポ チ ング (P G) )
０31０ 示の 切な としては、中性 塩水、または ア ン 合された生理 塩水が挙げられる。 まし は、その 、適切な ( えば、スク ス)を用 て として処方される。他の標 なキャア、希 釈 および 所望に応じて まれ得る。他の例 な組成 、 7 8・ 5の s または 4 5・ 5の を含み、これらは、さらに、 ト またはその 切な代替 を含み得る。
０311 明が 品として使用されるときもまた、当局の 定する規制を しながら 粧品を調製することができる。
０312 明の 体または組成 、農薬の 分としても ることができる。
として処方される場合、必要に応じて、農学的に受容 能なキャ ア、 または安定 剤などを含み得る。
０313 明の 体または組成 、農薬として使用される場合は、 草剤(
トなど)、殺虫・ (ダイア など)、殺菌 ( ゾ など)、植 物 長調整 ( 、 ク ラゾ など)、 虫剤( 、 など)、 ( 、 キサイドなど)、誘引 ( 、オイ ノ など)、 ( 、ク オ など)、色素( 、食用 号など)、肥料( 、 素など)などもまた 要に 応じて混合され得る。
０314 ( ・ )
はまた、保健・ 品分野にお ても利用することができる。このよ 場合、 上述の 薬として られる場合の を必要に応じて考慮す きである。 特に、特定 品のよ 機能性食品・ 康食品などとして使用される場合には、 医薬に準じた を〒 ことが好ま 。 まし は、 明の 、 ア ゲン 品としても ることができる。
０315 明の 法にお て使用される 物の量は、使用目的、対象 ( 類 、重 度など)、患者の 齢、体重、性別、既往 、細胞の または 類などを考 慮して、当業者が容易に決定することができる。 明の 法を (または 患者)に対して施す 度もまた、使用目的、対象 ( 類、重 度など)、患者の 齢、体重、性別、既往 、および 過などを考慮して、当業者が容易に決定 することができる。 度としては、例えば、毎日 月に ( えば、 間に 月に 与が挙げられる。 間 月に 回の投与を、経過を見なが ら施すことが好ま 。
０316 別の局面にお て、 、所望 位 の 物の 達を必要とする被験 を予 防または処置するための 法を提供する。この ) 位 の 達を達成 するための 体の 補に て、 位に関連する クチンの
子とのインビ でのインビ を測定する工程 ) 位 の 達に対 応するインビ を有する 体を選択する工程およびC) 択された 体を用 て または処置に必要な 剤を に投与する工程、を 包含する。
０317 ある は、この 、方法は 位 の 達を達成するための 体 の 補に て、 位に関連する クチンの 子とのインビ で のインビ を測定する工程 ) 位 の 達に対応するインビ
を有する 体を選択し、選択された 体の 成を分析する工程 C) 成に基 て、 または処置に必要な 剤を含む、 択された 体 を生成する工程 ) 択された 体を に投与する工程、を包含す る。
０318 このよ 体としては、例えば、所望 位に関連する クチンの
子とのインビ に関し、 1C3 下の Cの 度が 下である、所望 位 の 達を達成するための 位に関連する クチンの 子とのインビ に関し、 1C3 上の弱 C の 度が 上である、所望 位 の 達を達成するための
位に関連する クチンの 子とのインビ に関し、 1 C3 下の Cの 度が 下であり、 、 1C3 上の弱 Cの 度が 上である、所望 位 の 達を達成するための
位に関連する クチンの 子とのインビ に関し、 C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上である こと、および1C4 の 度が 上であること らなる より選択される少な とも の 件を有し、 、1C3 の 度が 下であること、 C2 の 度が 下であること、および1 の 度が であること ら なる より選択される少な とも の 件を有する、所望 位 の 達を達成する ための 挙げることができるがそれらに限定されな 。ここで、この Cは、 セ クチンとの にお て 定され得るが、それに限定されな 。これらの 体もまた、 明の 囲内に入ることが理解される。この 合、 セ クチン は、少な とも および 位と密接に相関すること ら、これらを
および 位に送達するために用 ることができる。
０319 件に入る具体的な ポソ ムとしては、以下を挙げることができる。 ０32０ 13
Figure imgf000127_0001
０321 まし は、送達 、 ポソ ム( えば、 ポソ ム)であり得る。 ０322 て、 はまた、予防または処置に使用される薬剤、および 明の
体または 明の によ て製造された 体を含む、医薬 を提供する。
０323 ( )
明細書では、送達 、所望により、実際に 定された 体に置換を施すこと ができる。 である場合、 の 酸基にメチ 基を導入することなどによ て、特 異性を改変することが可能である。そのよ 改変により作製された改変体は、 明の ング デ に従 て、インビ でのスク ングによ てその を 測定することができる。
０324 明細書にお ては、特に言及がな 限り、置換は、ある有機化合物または置換 ることを 。 素原子を 去して 価の置 に置換することも可能であり、そし て 素原子を2 去して2価の置 に置換することも可能である。
０325 明細書にお ては、特に言及がな 限り、置換は、ある有機化合物または置換 または2 上の水素原子を他の原子または原子団で き換えることを 。 素原子を 去して の に置換することも可能であり、そして 素原子 を2 去して2価の置 に置換することも可能である。
０326 明における としては、ア キ 、 ク ア キ 、ア 、 ク ア 、ア キ 、ア 、炭素 、 、 ゲン、ヒド 、チ オ 、 アノ、 ト 、ア ノ、 、 イ 、ア 、ア ア ノ、 カ ボ 、ア ド、置換 れた 、置換された カ ボ 、置換された または置換された ィ が挙げられるがそれらに限定されな 。こ のよ 、 明にお て、ア ノ酸の設計のときに、 用することがで きる。
０327 まし は、置換 、複数 在する場合それぞれ 立して、水素原子またはア キ であり得るが、複数の てが水素原子であることはな 。より好まし は、 独立して、置換 、複数 在する場合それぞれ 立して、水素および ～c6 キ らなる より選択され得る。 、す てが水素 外の を有して ても良 が、好まし は、少な とも の 、より好まし は、 2～ にこで は置 換 の )の 素を有し得る。 水素の数が多 ことが好まし あり得る 。 または極性のある 明の (特に、ア デヒド との )に障害を有し得る らである。 て、水素 外の としては、好まし は、 ～C6ア キ 、 ～C5ア キ 、 ～C4ア キ 、 ～C3ア キ 、 ～C2ア キ 、メチ などであり得る。ただし、 明の 果を増強し得ることも あること ら、 を有することもまた好まし あり得る。
０328 明細書にお て、C C2、、、C は、炭素数を表す。 て、 は 素数 個 の置 を表すために使用される。
０329 明細書にお て とは、 ocのよ 保護基を、保護が所望される官能 に付加する反応 。 護基により を保護することによ て、より 応性の の 応を抑制し、より 応性の のみを反応さ ることができる 。 、例えば、脱水 応により ことができる。
０33０ 明細書にお て とは、 。の 保護基を脱離さ る反応を 。 応としては、P Cを用 る 応のよ 反応が挙げられる。
、例えば、加水分解により ことができる。
０331 明細書にお て 護基 としては、例えば、 オ トキ カ ボ ( oc) 、アセチ 、ベンジ 、ベンゾイ 、 トキ カ ボ 、
メチ 、 、ト メチ チ 、 タ イ ジ 、ト メチ オキ カ ボ 、 2 ト 4 5 トキ ベンジ 、 2 ト 4 5 トキ ベンジ オキ カ ボ 、力 メ ト基などが代表 的な保護基として げられる。 護基は、例えば、ア ノ 、カ ボ 基などの 応性の を保護するために用 ることができる。 応の 件や目的に応じ、 の 護基を使 分けることができる。 キ 基の保護基には チ 、ベン ジ 、 またはそれらの 導体などが、ア ノ基の保護基には チ 基の ほ オキ カ ボ 、 トキ カ ボ またはそれらの 導体 などを使用することができる。ア ノオキ およびN ア キ ア ノオキ 基の保 として、ト メチ オキ カ ボ 、2 ト 4 5 トキ オキ カ ボ
またはそれらの 導体が好ま 。
０332 明の 方法にお て、 目的とする生成 、反応液 ら ( 量 、副 、 媒など)を、 野で 用される方法( えば、抽出、 、洗浄、 濃縮、沈澱、 過、乾燥など)によ て 去した後に、 野で 用される後処理 方法( えば、吸着、 、 、沈澱、 出、ク トグラ など)を組み合わ て処理して単離し得る。
０333 明では、 の 、接触が起こる限り、原理的に進むことが理解され るが、好まし は、例えば、25C～8 Cで反応が進むことが理解される。 切な 度 の 限としては、例えば、8 C 7 C 6 C 5 C 42C 4 Cなどが挙げられる がそれらに限定されな 。そのよ 、タン ク質の種類にもより、 しや す タン ク質は、上限が、例えば、 Cなどであり得る。 切な 度の 限として は、例えば、25C 3 C 32C 37Cなどであり得る。 切な 度の 、反応 度との 係 ら、必要な時間を考慮して当業者は 定することができる。 ０334 間もまた、当業者が、本明細書の 載を参酌して、 定することができ る。そのよ 時間としては、例えば、6 ～5日などを挙げることができるがそれら に限定されな 。
０335 間の 限としては、例えば、数時間( 間、2 間、 3 間、4 間、5 間 、6 間など)、 、数日 (2 3 )などを挙げることができるが、それらに限定され ず、当業者は、反応 および 率などを考慮して木明細書の 基 て 定することができる。 間の 限としては、例えば、数日 (2～3 )、 5 、6 、 日などを挙げることができるがそれらに限定されな 。 産された タン ク 質が分解したり、変性しな 程度に反応 間の 限を設定することが望ま 。 ０336 ( ポソ ムの製 )
別の局面にお て、 、 ポソ ムを製造する方法を提供する。こ の 、 (a) ポソ ムを提供する工程 (b) ポソ ムを親水性 理する工程 (c) 要に応じて、 水性 理された ポソ ムに ンカ を結合さ て、 ンカ ポソ ムを生成する工程および(d) ポソ ムに、 を結合さ て ポソ ムを生成する工程を包含する。 まし は、この 法にお て、工程(b) の ポソ ムを親水性 理する工程は、 ポソ ムの 上または ンカ 上に 、直接または間接的に低 の 水性 ( えば、ト ス( ア キ ) ア ノア カンなど)を結合することによ て実施され、工程(c)にお て使用される ンカ は、ヒト 来の 白質( えば、ヒト ア ンなど)であり、そして工程(d) にお て、 リポソ ムに、直接または間接的に を結合さ る条件下で、 を 結合さ て ポソ ムを生成する。
０337 別の局面にお て、 、 目的の 達部位に薬物を送達するための
ポソ ムの製 法を提供する。この 、 (a) の 度を有する、 的の 達部位 の 達を達成する ポソ ムを提供する工程 (b) ポソ ム上の糖 度に て、 達部位 の 適な 達を達成する 度を決定する工程および(。) 物を決定された最適な ポソ ムに組 み込んで薬物 ポソ ムを生成する工程を包含する。
０338 ( ポソ ムの製 )
ポソ ム 、周知の 法に従 製造することができるが、これには、 、逆 、 タノ 、脱水 挙げることができる。
０339 また、超音波 、 クスト ジョン 、 ンチプ ス 、 ナイゼ ョ ン 用 て、 ポソ ムの 調節することも可能である。 明の ポソ ム 体の 法に て、具体的に述 ると、例えば、まず、ホス ァチジ ン類、 ステ 、ホス ァチ タノ ア ン類、ホス ァチジン 類、ガング オ ド類、 もし は ス ァチ グ セ 類を配合成分とする 質と ナト ウムとの を調製する。とりわけ、ホス ァチジン 類も し は ス ト等の長 ア キ ン 塩類の 、 ポソ ムを負に さ るために必須であり、ホス ァチ タノ ア ン類の配 親水性 応部位として、ガング オ ド類または または ス ァチ グ セ 類 配 リ カ 位として必須のものである。ガ グリオ ド類、
、ホス ァチ グ セ 類、ス ィン ン類および ステ 類 ら なる群 ら選択される少な とも 種の脂 ポソ ム中で集合し、 ンカ を結合 さ る (ラ ト)として機能する。 明の ポソ ムは、このよ タン ク質を結 合さ ラ トが形成されることによりさらに安定 される。すなわち、 明の ポ ソ ムは、 ンカ を結合さ るためのガング オ ド、 質、ホス ァチ グ セ 類、 イン ン類および ステ 類 らなる群 ら選択される少な とも、 種の脂質のラ トが形成された ポソ ムを含む。そして、これにより得られる の 〒 ことにより ポソ ムを作製する。 明にお て使用 する ポソ ムは、通常のものでも使用できるが、その 親水性 されて ること が望ま 。 のよ にして ポソ ムを作製した後に ポソ ム 面を親水性 す る。
０34０ 、上記の 水性 合物を用 て 水性 した の 合して な ポソ ムそのものをも 含する。このよ 親水性 ポソ ムは、 ポソ ム 体 の 定性が高まり、また を結合したときに の が高まる 点があ る。 明の ポソ ムは、例えば、 ポソ ムの 質が、ホス ァチジ ン類 ( ～7 )、ホス ァチ タノ ア ン類( ～3 )、ホス ァ チジン 類、長 ア キ ン および ン 類 らなる群 ら選択され る 以上の脂 ( ～3 )、ガング オ ド類、 、ホス ァチ グ セ 類および イン ン類 らなる群 ら選択される 以上の脂 ( ～4 )、ならびに ステ 類( ～7 )を含む、 ポソ ム である。
０341 、さらに ポソ ムに上記に親水性化 物を結合さ て、 ポソ ムを 親水性 する方法をも 含する。また、 の 合して な 親水性 ポソ ムをも 含する。 の 合して な ポソ ムに を結合することにより、 明の 向性 ポソ ムまたは ポソ ムを製造することができる。 ０342 ( の )
明の ポソ ムに使用され得る 、一般的な 法によ て合成され得る。これらの 法としては、 ( ) 合成による方法、 (2) 伝子組 ある は微生物による発酵 、 ( ) 水分解 (グ )を用 合成する方法、 (4) (グ トランス ラ ゼ)を用 て合成する 方法が挙げられる。 (WO2 2 8 723、 9 3 95 報、特 4 2 96 報、特 2 4 8 676 報、畑中 一、西村 郎、大内 および
( 997) 質の 学と工業、講談社、東京などを参照のこと)。 明の ポソ ムにお て使用される 、上記の 法により合成された であ ても、市販の であ てもよ 。
０343 ( ポソ ム の の )
明にお ては、上記のよ にして作製した ポソ ムに、上記の の ずれ を直接結合さ てもよ し、さらに、 ンカ を介して を結合さ てもよ 。この 、 ポソ ムに結合さ る の 類に限らず、複数の を結合さ て もよ 。この 合の 数の 同じ組織または 官の 面に共通して 在す る異なる クチンの 子に対して結合 性を有する複数の であ てもよ し、異なる または 官の 面に存在する異なる クチンの 子に対して結合 性を有する であ てもよ 。 者のよ 数の を選択することにより、特定の 的組織または 官を確実に指向することができ 、後者のよ 数の を選択することにより、 類の ポソ ムに複数の 的を 指向さ ることができ、 チ スな 向性 ポソ ムを得ることができる。 ０344 なお、 ポソ ムに結合さ るには、 ポソ ムの製 ンカ および または を混合し、 ポソ ムを製造さ をその 面に結合さ ることも 可能であるが、あら じめ ポソ ム、 ンカ および を別途 備し、製造が完了 した ポソ ムに ンカ および または を結合さ たほ が望ま 。これは、 ポソ ムに ンカ および または を結合さ ることにより、結合さ る の 度を制御できる らである。 ポソ ム の 接結合は、以下に述 るよ 方法で行 ことができる。
０345 質として混合して ポソ ムを製造する 、製造 ポソ ムの ン 質に を結合するとともに 度を制御する。 ンカ を用 て を結合さ る場合、 ンカ としては、生体 来のタン ク 、特にヒト タン ク質を用 るの が好ま 。 来のタン ク質は限定されな が、ア ン等の血液中に存在 タン ク 、その 生体に存在する生理 性物質 が挙げられる。 えば、ヒト ア ン( S )、 ア ン( S )等の動物の ア ンが挙 げられるが、特にヒト ア ンを使用する場合は、各組織に対する取り込みが 多 ことが ウスに ての 験により確 められて る。 明の ポソ ムは、非 常に安定であり、 ポソ ムを形成した後にタン ク質を結合さ たり、 ンカ を結 合さ たり、 を結合さ ると 処理が可能である。 て、 ポソ ムを大量 に 造した後に、 目的に応じてそれぞれ なるタ ク質を結合さ たり、リ カ を結合さ ることにより、 目的に応じた の ポソ ムを製造することが可能で ある。
０346 明の ポソ ムには、 ンカ を介して、ある は ポソ ムを構成する 質に直接結合して る。 明の ポソ ムは、 質や タン ク の
ガンドを有し、 物で親水 理されて る ポソ ムである。 ０347 また、後述のよ に、 明の 向性 ポソ ムを 薬として る場合、 ポソ ムは医薬効果を有する 物を含んで る必要がある。 薬効果を有する 、 ポソ ム中に 入さ る 、ある は ポソ ム 面に結合さ ればよ が、 ンカ として、医薬効果を有するタン ク質を用 てもよ 。この 合、タン ク質が ポソ ム を結合さ るための ンカ および 薬効果を有するタン ク 質を兼ねることもある。 有するタン ク としては、生理 タン ク が挙 げられる。
０348 ンカ を介して リポソ ム 合さ るには以下に述 る方法で行えばよ ０349 ポソ ム 面にタン ク質を結合さ る。 ポソ ムを、 a O
Figure imgf000134_0001
) 、 a O等の酸 剤で処理して、 ポソ ム に存在するガング
4 3 オ ドを 、次 で、 a C a 等の試 用 て、 ンカ ポソ ム 上の
3 4
ガング オ ドを、 元的ア ノ 反応により結合さ る。この ンカ も、親水性化す るのが好まし 、これにはリンガ タン ク質に キ 基を有する 物を結合さ るが、例えば、ビスス ォス スベラ 、ジスク グ タ 、 ビススク プ ピオネ ト、ジスク スベラ ト、 3 3 ビスス ォス プ ピオネ ト、 チ ング ビススク ス ク ネ ト、 チ ング ビスス ォス スク ネ ト等の2 薬 を用 て、ト ス( メチ )ア ノメタン等の上 の 水性 に用 る 物を ポソ ム上の ンカ 結合さ ればよ 。
０35０ これを具体的に述 ると、まず、 ンカ の てのア ノ基に 2 薬の 端 を結合する。そして、各種 の 端をグ ア ノ 応して得られる グリ 物を調製し、この ア ノ リポソ ム上の上 結合 された 2 薬の 部分の他の末 とを結合する。 および または 親水性 物と ポソ ムとの 合、または および または親水性 物 と ンカ との 、 ポソ ムが細胞 に取り込まれたときに切断することも 可能である。 えば、 ンカ イド 合を介して共有 合されて 合、細胞 元されて が切断される。 が切断されることにより ポソ ム 面が 性になり、生体 結合し 定性が乱れ ポソ ム中に含まれる薬剤 が放出される。
０351 次に、このよ にして得られる ポソ ム 上タン ク質の表面に 理を行 。 まり、この ポソ ム タン ク質に結合して る2 薬の
ト ス( メチ )ア ノメタン等の上 の 水性化に用 る 物との 応を行 、 ポソ ム 体を親水性 する。 ポソ ム および ンカ の 水性化は、各種 織 の 行性、および 中における および 織 の 行性を向上さ る。これは、 ポソ ム および ンカ 面が親水性 されることによ て、 外の 分が、各組織 にお てはあた も生体 分で ある のよ にみえ、これにより、標的 外の に認識されず、 のみがその 的組織の クチンの ( タン ク )により 識されるこ とに起因するものと思われる。
０352 で、 ポソ ム上の ンカ に結合さ る。これには、 を構成する 類 端を、 CO COO 等のア ク 塩を用 てグリ
4 3 2 4
ア ノ 、次 で、ビスス スベラ ト、ジスク グ タ ト、 ビススク プ ピオネ ト、ジスク スベラ ト、 3 3 ビスス ォス プ ピオネ ト、 チ ング ビススク スク ネ ト、 チ ング ビスス ォス スク ネ ト等の2 薬を用 て、 ポソ ム 上に結合した ンカ と、上記グ ア ノ さ れた 類とを結合さ 、 に示されるよ ポソ ム 合体を得る。なお、これらの 市販されて る。
０353 明の ポソ ム、 ポソ ムの 、 3 ～5 、好まし は5 ～ である。また、 明の ポソ ムは、負に 電して ることが望ま 。負 に 電して ることにより、生体中の負に 電して る細胞との 用を防ぐことが できる。 明の ポソ ム 面のゼ タ 、生理 塩水中にお て、 Cで、 5 ～ O 、好まし は 4 ～O 、さらに好まし は 3 ～ である。 ０354 明の ポソ ムに含ま る薬剤としては、 イオ 薬品または イオ
( えば、 s S 導体、 R 導体、
導体、 ノク ナ 体、ワクチン、インタ ン、ホ ン、プ スタグランジ ン、転写 子、組 タン ク 、抗体 薬、核酸 薬、遺伝子治療薬)、ア キ 系 剤、代謝 、植物 剤、抗 生物質、 ・サイトカイン 類、白金 体系 剤、免疫 、ホ ン系 剤、 ノク ナ の 剤、中枢神経 剤、末梢 経系・ 覚器官 剤、呼吸器 療薬 剤、 剤、消 剤、ホ ン系 剤、 尿器・ 殖器用 剤、 ビタ ン・ 、代謝 薬品、抗生物質・ 療法 剤、検査用 剤、抗 、 疾患 剤、中枢神経系 剤、 自己 疫系 剤、 剤、 尿病、 高 症のよ 生活 剤、副腎 ホ ン、免疫抑制剤、抗菌 、抗ウ イ ス 、血管新 制剤、サイトカイン、 カイン、 サイトカイン 体、抗 カ イン 体、抗サイトカイン・ カイン 容体 体、s S S 、アンチセンス またはO または のよ 遺伝子治療関連の 剤、神経 子、抗体 薬、分子 、骨 ・ 、神経 、生理 プチ タン ク が挙げられる。 えば、 剤 して、塩酸 ナイト ジ ン スタ ド オキ 、 ク ス ァ 、 ス ァ 、プ ス 、塩酸 ムスチン、 ト ト 、メ ァラン、 カ ジン、 ムスチン 、 ン ストラムスチンナト ウムなどのア キ 、メ カプトプ ン、 イノ ン(メ カプトプ ン )、メトト キサ ト、 ビン、 ラビン、塩酸アン ビン( サイク ジン)、 オ 、 5 、 、ドキ ジ ン、カ などの 、 、 ビンプラスチン、 ピンク ス チン、 ビンデ ン、 ク キセ 、 ソ 、塩酸イ ノ カン、塩酸 などのア カ イド等の植 剤、アクチノ イ 、 イ イ C、ク イ ン 3、塩酸 イ ン、 イ ン、 プ イ ン、塩 酸ダウノ ン、塩酸ドキ ン、塩酸アクラ ビ ン(アクラ ノ イ ン ) ラ ビ ン、塩酸 ン、ネオ ノスタチ などの ， 生物質 、その 、塩酸 キサント ン、 プラチン、 スプラチン、 アス ラギナ ゼ 、アセ ラトン、塩酸プ カ ジン、ク ン タ ン、 クス、 ンチ 、 ゾ ィラン、 メド プ ステ ン、ホス スト 、 オスタン、 オスタノ 等がある。 明にお て、上述の 剤にはその 導体も される。
０355 のよ な 剤を含ま ることにより、 明の ポソ ムを、 、炎症 の 患、 の 療に用 ることができる。ここで、癌は、 白血病 のあらゆる新生物による 含む。 明の ポソ ムにこれらの 剤を含ま て投与した場合、 薬剤を単独で投与した場合に比較し、薬剤が 、炎症 位に集積する。 与の 合に比 、 2 以上、好まし は5 以上、さらに好まし は 以上、特に好まし は5 以上 積し得る。
０356 なお、医薬効果を有する 、 ポソ ムの中に 入さ てもよ し、 ポソ ム 面に結合さ てもよ 。 えば、タン ク質は上記の ンカ の 合方法と同じ 方法で表面に結合さ ることが可能であり、他の 物もその 物が有する官能 を利用することにより、 の 法で、結合さ ることができる。また、 ポソ ム 部 の 、以下の 法により行 。 ポソ ム 封入するには、周知の 法を用 ればよ 、例えば、薬剤 の 液と ス ァチジ リ 類、ホス ァ チ タノ ア ン類、ホス ァチジン 類もし は ア キ 塩類、 ング オ ド類、 もし は ス ァチ グ セ 類および ステ 類を含む 質を用 て ポソ ムを形成することにより、薬剤 ポソ ム内に 入 される。
０357 したが て、 明の ポソ ムに、治療ある は 断に供し 薬剤ある は遺伝 子を封入することによ て得られる ポソ ム製 、ガン 、炎症 、各種 織 の 行性が選択的に制御されたものであり、治療薬剤ある は の 、組織 の 中による効力の 強ある は他の細 、組織に対する薬剤の り込 みの 少による副作用の 等を図れるものである。
０358 また、 明の びに経口投与 体を に用 る場 合は、 ポソ ムに 、放射性 の 物を封入 結合さ る 。 ポソ ムが 部に結合し、標識 物が 胞に取り込ま れ、 物の 在を指標に 検出・ 断することができる。
０359 明を 断として る場合は、例えば、 プ 、X 影剤、 放射性試薬、放射性 影剤、放射性 、蛍光 薬、蛍光造影剤、蛍光
C 用 影剤、P 用 影剤、SP C 用 影剤、 用 影剤、 イズ 、 血液 査用 薬、機能 査用 薬、微生物 査用 薬、分子イメ ジング、イ ンビ イメ ジング、蛍光イメ ジング、発光イメ ジング、セ ソ タ 、P および SP C 等に用 ることができる。 薬としては、 術、 セ イ、 イ ダイゼ ョン 、 アッ にお て使用される 薬などが挙げられ る。
０36０ 明の 果、例えば 9 実施 実施 22 実施 22 、この
ポソ ムが ガンドとしての の 能を活用して、疾患 部や各種 物や 質や放射 質などをアクティ タ ゲティン により 率に集積・ 達することを示すものである。 て、 明の ポソ ムは、 瘍などの 的組織での 可視 できるので、治療 体としての 用とともに、 研究 薬や 薬などとしての 用 の 体をも提供する。
０361 明を 断として る場合は、例えば、 プ 、X 影剤、 放射性 、蛍光 、C 用 影剤、P 用 影剤、SP C 用 影剤、 用 影剤、 イズ 、血液 査用 薬、機能 査用 薬、微生物 査 用 薬、分子イメ ジング、インビ イメ ジング、蛍光イメ ジング、発光イメ ジン グ、セ ソ タ 、P およびSP C 等に用 ることができる。 薬としては、 術、 セイ、 イ ダイゼ ョン 、 アッ にお て 使用される 薬などが挙げられる。
０362 ( ・ )
別の実 態にお て、 、美容 的の 療、処置または改善を対象とし 得る。そのよ 目的としては、純粋に健常 態 の ・ 粧を目的とするのみな らず、手術後または外傷 の および 天性の 形に対する美容 含まれる 。 えば、乳房の ( )、 上下 の 対する
、顔面 、顔面神経 の 縮、 胸など の 大を目的 として利用し 。さらに、 鼻術、 術、オトガイ ( )、
( )、小耳症など ・ 形に対する も利用で きるがそれに限定されな 。
０363 明が ・ 野にお て使用される場合、そのよ 組成 、薬学的に 受容 能な などをさらに含み得る。 明の 含まれる薬学的に受容 能な としては、 野にお て の 意の 質が挙げられる。 ０364 そのよ 適切な処方 または 学的に受容 能な としては、
、保存 、着色 、風味料、および 、乳 、懸濁 剤、 、 ィラ 、増 量 、 、送達 ク 、希釈 、 および または 学的アジ ントが 挙げられるがそれらに限定されな 。
０365 明細書で使用される受容 能な ア、 または安定 剤は、 ピ ン トに対して 性であり、そして好まし は、使用される 薬量および 度にお て 性であり、例えば、 ン 塩、ク ン 塩、または他の有機酸アス ビン 、 ト ポ タン ク ( えば、血清ア ン、ゼラ チンまたは免疫グ ン) 水性ボ ( えば、ポ ドン) ア ノ ( えば、グ ン、グ タ ン、アス ラギン、ア ギ ンまたは ジン) ノサッカ 、 サッカ および他の炭 (グ ス、 ンノ ス、または キスト ンを含む) ト ( えば、 ) ア ( えば、 ン ト または ト ) イオン( えば、ナト ウム) ならびに ある は イオン
( えば、 ee 、プ (P o c)またはポ チ ング (P G ))などが挙げられるがそれらに限定されな 。
０366 示の 切なキャ としては、中性 塩水、または ア ン 混合された生理 塩水が挙げられる。 まし は、その 、適切な ( えば、スク ス)を用 て として処方される。他の標 なキャア、希 釈 および 所望に応じて まれ得る。他の例 な組成 、 7 8・ 5の s または 4 5・ 5の を含み、これらは、さらに、 ト またはその 切な代替 を含み得る。
０367 ( ・ )
はまた、保健・ 品分野にお ても利用することができる。このよ 場合、 上述の 薬として られる場合の を必要に応じて考慮す きである。 特に、特定 品のよ 機能性食品・ 康食品などとして使用される場合には、 医薬に準じた を〒 ことが好ま 。 まし は、 明の ポソ ムに 機能性食品、栄養 または健康 品を封入または結合さ たものを食 品 として ることができる。 明で用 得る機能性食品、栄養 ま たは健康 品に限定はな 、 取されて食品 能を有効に発現するよ に設計 され、加工 換された食品ならば ずれのものも含まれる。
０368 えば、イチョウ 、 キ ア、 、セントジョ ンズワ ト、 アン、 ラック 、 ク ス 、月見草、 ドウ キス、ビ ペ 、 、 、大豆、 ランス 、ガ ック、高麗 ンジン、茶、 ョウ 、アガ クス、 メ 、 、 CC、 タグ カン、 イタケ、プ ポ ス、ビ 母 、 類、梅、ク ラ、大 葉、青 、ビタ ン類、 ラ ゲン、グ サ ン、 、 イボス 、ア ノ 、 ヤ ゼ 、 イタケ 糸体 キス、スピ 、 ジン、ク ソン、植物 品、 P R 、 布、キャベツ、ア 、メグス 、ホップ、カキ キス、ピクジ ノ 、 等が本 明に用 得る機能性食 品、栄養 または健康 品として例示できる。これらは、そのま ポソ 含ま てもよ 、抽出物 の を含ませてもよ 。 ポソ ムを含む 、経口 取される。 る ポソ ムは、 が結合して な てもよ 、また 収を高める または特定の もし は 官を標的とした が結合して てもよ 。 明の ポソ ムを食品 として投与する場合は、 料、ゲ 品、固形 品等の 品に加工すればよ 。また、 剤、 に加工しても よ 。 明の 、 ポソ ムが含む 品の 類に応じた機能性食品、 栄養 または健康 品として ることができる。 えば、ビタ ン、 ネ ラ 、ア ノ 、炭水 物を含む 品であ てもよ 。
０369 えば、 を含む ポソ ムは、軽度 記憶 善に効果のある機 能性食品、栄養 または健康 品として ることができる。
０37０ ( )
別の局面にお て、 、所望 位 の 達を達成するための 体の 置を提供する。この 体の 補に て、 位に関連 する クチンの 子とのインビ でのインビ を測定する手 段 ) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する 手段、を備える。
０371 ある は、 、所望 位 の 達を達成するための 体の 置を 提供する。この 体の 補に て、 位に関連する クチン の 子とのインビ でのインビ を測定する手段 ) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する手段 C) 択 された 体の 成を分析する手段 ) 成に基 て、 択された 体を生成する手段、を備える。
０372 ( )
別の局面にお て、 、所望 位 の 達を達成するための 体の 造のための、 位に関連する クチンの 子とのインビ での インビ の 用を提供する。この 用目的には、 のものが考慮され、例 えば、治療薬のみならず、診断 ( 影剤など)、研究 ( プ など) 、 品、機能性食品など、医薬品、 ・ ・ 品をはじめ ・ ・ 野は に及ばず、アッ のための 薬としても使用 能であり、このよ
、 明の 前には存在しな たこと ら、その 大き 。
０373 明細書にお 引用された、科学文献、特許、特許 願などの 、そ の 体が、 体的に記載されたのと同じ程度に本明細書にお 参考として 用される。
０374 上のよ に、 明の 実施 態を用 明を例示してきたが、 、この 態に限定して解釈される きものではな 。 、特許 求 の 囲によ てのみその 囲が解釈される きであることが理解される。 業者は、 明の 体的な ま 実施 態の 載 ら、 明の および 識に 基 等価な 囲を実施することができることが理解される。 明細書にお 引 用した特許、特許 および文献は、その 体が具体的に本明細書に記載さ れて るのと同様にその 容が本明細書に対する参考として 用される きであるこ とが理解される。
０375 下、実施 により、 明の 成をより 細に説明するが、 はこれに限定 されるものではな 。 下にお 使用した試薬類は、特に言及した場合を除 、 市販されて るものを使用した。
０376 ( ・ ポソ ムの )
ポソ ムは既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o1 242 56 65)により、改良 を用 調製した。すなわち、 ス ァチジ ン、 ステ 、 ス ト、ガング オ ドおよび ス ァチ タノ ア を 比でそれぞれ354 5 5 5の 合で合計 質量45 6 になるよ に混 合し、 ナト ウム46 g を添加し、ク ホ ム メタノ 3 1に溶 解した。この 液を 発さ 、 を真空中で乾燥さ ることによ て 得 た。 られた PS (P 8 4)3 1に懸濁、超音波 理して、透明 な セ を得た。さらに、 セ P ( co Co・ S とP 7 2の ン (P os a e ff ed Sa e(P S) a PO (25 5 5 ) PO (2 72 ) a ( 8 ) aC (35 4 ))を用 た
2 4 3
け ポソ ム( OO ) を調製した。
０377 ( 2・ ポソ ム 上の親水性 )
で調製した ポソ ム をX 3 ( co Co・ S )とC S (P 8 5)を用 た に け を8・ 5にした。次に、架 橋 bs(s fos cc d )S be a e( e ce Co S ) を加 え、 25Cで2 した。その 、更に7Cで一晩 して ポソ ム 上の脂 ス ァチ タノ ア S3との 応を完結した。 そして、この ポソ ム液をX 3 C S (P 8 5)で に け た。次に、C S (P 8 5) に したト ス( メチ )ア ノメタン 4 を ポソ ム に加えて、 25Cで2 、7Cで一晩 して ポ ソ ム 上の脂質に結合した S3 ト ス( メチ )ア ノメタン の
応を完結した。これにより、 ポソ ム膜の脂 ス ァチ タノ ア ン上にト ス( メチ )ア ノメタンの 酸基が配 して 和親水， された。
０378 ( 3・ ポソ ム 上 のヒト ア ン( S )の )
ポソ ム 上 のヒト ア ン( S )の 、既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o 242 56 65)により、 プ ング 応法を用 て行 た。すなわち、この 2 反応で行 、はじめに、実施 2で得られた の ポソ ム 上に存在する ガング オ ドを の PS (P
8・4)に した ナト ウム を加えて 2 して した後、X 3 P S (P 8 )で 過することにより された ポソ ム を得た。この ポソ ム液に、2 のヒト ア ン( S ) 。
を えて25Cで2 、次にP S(P 8 )に2 a 3C を加えて Cで一晩 して ポソ ム上のガング オ ド S との プ ング 応で S を結合した。そして、X 3 C S (P 8 5)で をした後、 S ポソ ム を得た。 ０379 ( 4・ の )
下の 4に示される を使用した。
０38０ の 量を計測し、以下の 5にお て使用するための 理をした。 2 上の糖 の み合 を使用する場合、各 を混合した。
０381 14
Figure imgf000145_0001
( 5・ ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) の の ) 4にお て調整した 5 を、 ・ 25 の C を した ・ 5 溶液に加え、 Cで3 した後、 ・4 の ィ タ で 過して の 端のア ノ 応を完結して、 グ ン 合物5 を 得た。次に、実施 3で得た ポソ ム液の 部分 に 3 3 ビ ス(ス ク ン プ ピオネ ト( SSP Pe ce Co・ S ) を加 。
えて25Cで2 間、続 て7。Cで一晩 、X 3 C S (P 8 5) で 過して SSPが ポソ ム上の S に結合した ポソ ム を得た。次 に、この ポソ ム液に上記のグ 5 を加えて、25Cで2 、その 7Cで一晩 、X 3 P S (P 7 2)で 過 して ポソ ム 結合ヒト ア ン上の SSPにグ 物 の 合を行 た。その 果、表2に示される ヒト ア ン ポソ ムとが 結合した ポソ ム 2 (総脂質量2 、 2 、平均 OO )が 得られた。
０383 下の に、 を用 た場合の ポソ ム 結合ヒト ア ン( S
) の 合の 果を示す。特に明記しな 限り、これらの ポソ ム 結合ヒト ア ン の 、実施 5 同様の および 件で行 た。 ０384 15
Figure imgf000147_0001
０385 ( ・ ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) のト ス( メ チ )ア ノメタンの )
料としての ポソ ムを調製するために、実施 3で得た ポソ ム液の 部 分 に 3 3 ビス(ス ク ン プ ピオネ ト( SS P Pe ce Co・ S ) を えて25。Cで2 間、続 て7。Cで一晩 、X 3 C S (P 8 5)で 過して SSPが ポソ ム上の S に結合した ポソ ム を得た。次に、この ポソ ム液にト ス( メチ )ア 。 。 ノメタン(Wa o Co・ Ja a ) 3 を えて、25Cで2 、その 7Cで 一晩 、X 3 P S (P 7 2)で 過して ポソ ム 結 合ヒト ア ン上の SSPにト ス( メチ )ア ノメタンの 合を行 た。この 程で既に大過剰である 3 のト ス( メチ )ア ノメタンが存在 するので ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) の 水性 理も同時に 完結した。その 果、最終 物である親水性 処理されたト ス( メチ )ア ノメタン ヒト ア ン ポソ ムとが結合した 料としての ポソ ム(
S)2 (総脂質量2 、 2 、平均 OO )が得られ た。
０386 ( 2 ポソ ムの )
ポソ ム( で始まるもの、例えば、 ポソ ム 3、 ポソ ム 37、 ポソ ム 67、 ポソ ム 2 8など)は以下のよ に調製した。
０387 ポソ ムは を用 て調製した。すなわち、 イ ォス ァ チジ ン、 ステ 、 ォス ト、ガング オ ド( と して を むもの) ス ァチ タノ ア を 比でそれぞれ354 5 5 5の 合で合計 質量45 6 になるよ に混合し 、 ナト ウム46 g 加し、ク ホ ム メタノ 3 1に溶解した。 この 液を 発さ 、 を真空中で乾燥さ ることによ て 得た。 ら れた PS (P 8 4)3 1に懸濁、超音波 理し、透明な セ
3 1を得た。この セ P S (P 7 2)を加えて にして ら、この セ P ( co Co・ S )と PS (P 8・4 )を用 た に け 一な親水性 理をしてな ポソ ム を調製した。この ポソ ム液にボ トン ンタ ( e ce o・ S )5 を加えて、 25Cで2 間、その 7Cで4 さ
ス ァチ タノ ア を した後、P S (P 7 2)で に けた。その 果、比較 料としての ポソ ム( G ) (総脂 質量45 6 、平均 OO )が得られた。
０388 6・ リポソ ム 結合ヒ ア ( S ) の 水性化 )
5の 段により調製された が結合した ポソ ムに て、それぞれ に以下の 順により ポソ ム上の S タン ク 面の 水性 理を行 た 。 ポソ ム2 1に、 に、ト ス( メチ )ア ノメタン 3 を加 えて、 25Cで2 間、その 7Cで一晩 した後、X 3 P S (P 7・ 2)で 過し 応物を除去して、最終 物である親水性化 理された
ポソ ム 合体 2 (総脂質量2 、 2 、平均 OO )を得た。
０389 ( 7・ 種の ポソ ム 合体による クチン 果の
)
5および実施 6の 段により調製した ポソ ム 合体の oでの クチンの 子の 、常法( a aza ・ ( 99 9) e e S s e 4 498 5 5)に クチン イク プ トを用 た 験で測定した。すなわち、 クチン( えば、 seec S s e s Co・ S クチンは、 目的とする 器に応じて変更することが可 能である。 )を96 イク プ トに した。この クチン プ トに、比 較 ガンドである オチン イン ・ u とともに、濃度の な る各種の ポソ ム 合体(タン ク として、 ・ X 、 ・ 、O・ 、 ・ 33 )を加え、4Cで2 インキ ベ トした。P S(P 7 2) で3 した後、 o se ads e o dase( PO) スト プトアビジ を添 加し、さらに4Cで イ キ ベ 、P S(P 7 2で3 、ペ オキ ダ を添加して 、4 の 度を イク プ ト ダ ( oec a e ces Co ・ S )で測定した。 の オチン 化は S o S o ea e (Pe ce Co S ) Ce co 3 ( co Co・ S )により 製した。 P スト プトアビジ は、 の a C を用 た ア ノ 法によるスト プトアビジ の 合によ り調製した。この 果を 下のよ に処理して計算した。
0390 C2 ～C5 に ての を図3～6に示す。グラ としてSa e
C5 の 験結果を図2に示す。
０391 2に示すグラ は 6、 7をもとに作成したサンプ Y C5０のグラ である。
０392 16 oncen r nにおけるサンプル と ０の
Concen a on 0０ 0０4 0・ ０33
サンフル」Y の 均値 ０144 ０142 26 ０ ０ 0０73 サンフルLY の 均値の ０739 0715 0562 ０414 ００6０ C5０の 標の ０5００ 05００ ０5００ ０5００ 05００ サンプル の 均値の 、系列 ０の 標の比は On のhO と C の値の差を として比率であらわしたものである。 0393 7
on ro
Figure imgf000150_0001
０394 グラ は をもとに作成したものである。X軸は対数メモりにな て る。 れ線 グラ 上の各 サ プ の Co ce a o ( )における 定値の 均の比を示す。サンプ によ てco oの値が異なるので 較しやす よ にグ ラ の o とcodの差を としてその比で表す。 Sa e のグラ 系 C5 のグラ の 点のX 標が C5 の値である。 座標 ( ・ 562) 座標2( 33 ・4 4)を含む 線上にありその式は 673 636とな る。 ・ 5(系 C5 の )の 2本の直線の 点の ・ 2 2となる。この値 を蛋白質の 69 ０で割り、さらに ポソ ム あたりの 白質の 3 で 割ると9・ 76 9となる。
０395 このよ にして得られたデ タ 果を 下に示す。 0396 8A
Samp e C ０ Sampe D C 0
76 <483E ０ 224 297 0
45 <483E ０ 105 48 ０
127 <483E 0 7 59 ０
273 483E ０ 137 6０2E
295 <483E 0 186 84 0 s 4 3 ０ 93 9・73 0
263 <483E ０ 42 9・87 ０
69 <4 3E ０ 40 17 ０9
53 <483E ０ 116 2 E 9
9 <483E ０ 60 25 ０9
153 <483E ０ 38 ・3 ０9
230 483 ０ 233 43 ０9
229 <483E ０ 4 66 ０9 95 4 3 ０ 50 ・ ０ ０9 5０ <483E ０ 290 ・84 ０9
199 <483E ０ 254 2０3 ０9
184 483E ０ 68 2 ０9
234 <483E ０ 292 226E 9 46 <483E ０ 111 262 ０9 39 483E 0 288 263 ０9 54 <483E ０ 129 286E０9
204 483E 0 70 334 ０9
235 <483E ０ 207 376 ０9
225 <4S3E 0 209 378E 9
106 <483E ０ 220 383 ０9
27 <483E ０ 237 4０4E 9
96 <483E ０ 130 412 ０9 7 483E ０ 3 493E 9
87 <483E ０ 97 5０ E０9
152 <483E ０ 55 647E 9 9 483E 0 78 684 ０9
2 3 <4S3E ０ 2０ 7０2 ０9
125 <483E ０ 218 723 ０9 5 <483E ０ 236 744E 9
285 <483E ０ 301 856 ０9
239 483E 0 56 6 ０8
4 <483E 0 83 ggE 8
240 <483E ０ 75 2 E 8
29 ・2 302 397 ０8 0397 8B Sampe D C20
50 278
7 278E 9
230 2 5 9
154 3・ 8E g
234 341E g
233 341 ０9
116 37 9
129 383E 9
111 394
288 4００ ０9
254 4０5 ０9
68 428 ０
224 443E g
207 4・64 ㏄
292 466E０9
70 486 9
60 53 E g
197 585E 9
220 6・57 9
237 743 ０9
9 748 ０
290 778E g 3０ 7・91E g
120 87０ ０9 8 ０ E 8
155 ０ ０8
137 1０4E 8
93 1・０6 8
186 12 ０8
3 13 ０8
236 ・18 ０8
29 23E 8
127 127 ０8
301 2０2 ０8
218 2０3E 8
56 235E 8
302 2・37 8
175 249 ０8
Figure imgf000152_0001
183 255 8 8C Sam e D C30 Sam e D C30
87 4・83 ０ 93 945 ０
76 483 ０ 42 987 ０
45 4・83 ０ 240 ０6 ０9
273 483 ０ 40 17 ０9
295 4・83 ０ 116 2 E０9
80 483 ０ 60 ・25 ０9
263 <483 ０ 151 37 ０9
69 。483 ０ 38 39E 9
53 <483E ０ 233 43 ０9
9 483 0 141 66 ０9
153 <483 ０ 50 8０ ０9
230 483 0 254 2０3 ０9
229 <483E 0 68 2 ０9
195 <483 0 292 226 ０9 5０ 483 ０ 262 ０9
199 483 ０ 285 27０ ０9
184 <483E 0 29 286 ０9
234 <483 ０ 70 334 ０9 46 <483 1０ 209 378 ０9
139 <483 ０ 220 383 ０9 54 <483 1０ 237 4０4 ０9
204 <483 ０ 3０ 4・ 9
235 <483 1０ 2 3 494 ０9
225 <483 ０ 97 5・０ ０9 ０6 <483E ０ 288 554 ０9
27 <483 ０ 55 647 ０9
96 <483 ０ 178 684 ０9
<483 ０ 2０ 7０2E０9
152 <483 ０ 239 728 ０9 9 <483 ０ 236 744 ０9
224 297 ０ 4 ０3 ０8 ０5 481 ０ 290 ・ ０8
127 483 ０ 56 6 ０8
29 4B3 1０ 83 99 ０8
207 483 ０ 75 20 ０8
7 599 ０ 3 22 ０8
137 6０2 ０ 301 318 ０8
125 628 1０ 302 4０5 ０8
186 84 ０ 218 6０8 ０8 0399 8D
Figure imgf000154_0001
0400 8E Sampe D C50 Sampe D C50
117 845 ０9 80 243 ０8
263 859 ０9 29 251 ０8
191 9・18 ０9 150 263 ０8
7 957 ０9 146 27０ ０8
152 977 ０9 199 27０ ０8
295 ００ ０8 130 273 ０8
40 ０3 ０8 233 275 ０8
53 ・ ０8 106 276 ０8
151 14 ０8 125 284 ０8
229 22 ０8 9 289 ０8
27 27 ０8 60 3０3 ０8
129 28 ０8 236 3０5 ０8
87 28 ０8 153 3０9 ０8
225 13０ ０8 127 316 ０8
96 39 ０8 235 333 ０8
141 ・41 ０8 207 348 ０8
285 44 ０8 240 352 ０8
111 53 ０8 154 366 ０8
105 153 ０8 175 393 ０8
142 59 ０8 183 423 ０8
45 159 ０8 178 424 ０8
197 6０ ０8 38 45０ ０8
239 75 ０8 234 472 ０8
254 81 ０8 3 688 ０8
184 83 ０8 155 >242 ０8
213 88 ０8 120 >242 ０8
237 93 ０8 68 >242 ０8
273 95 ０8 50 >242 ０8
195 99 ０8 56 >242 ０8
76 199 ０8 137 >242 ０8
230 2０2 ０8 186 >242 ０8
288 2０7 ０8 93 >242 ０8
220 2・12 ０8 69 >483 ０8
224 222 ０8 70 >483 ０8
292 225 ０8 209 >483 ０8
290 23０ ０8 204 >483 ０8
4 231 ０8 218 >242 ０7
116 234 ０8 301 483 ０8
139 237 ０8 302 483E 08 040 8F
Figure imgf000156_0001
０4０2 特に、関連が深 および 位に て、さらに細 調査した ０4０3
０4０4 18G
Figure imgf000157_0001
０4０5 ( ) ０4０6 18H
Figure imgf000158_0001
０4０7 ( 8・ク ラ ン 法による各種 ポソ ムの 1 )
ク ラ ン (Wa o P e C e 。" Co・ J"P") びに 硫酸ナト ウ ム 液をそれぞれ3 ならびに5 となるよ に用事調製して た。
6により調製した ポソ ムならびにト ス( メチ )ア ノメタン ポソ ムを5 25
ず に ペンチ に入れ 続 て a ( fe Sce ce Pod c c S )を 5u 、ク ラ ン 液を 4 さ た。 5 ごとに ラ ン を加え、この 作を2 繰り返した 5 後に還元剤として 硫酸ナ リク 4 を加え、反応を停止さ た。次に、Se "d。 G 5 (P " "。a o。。 ・ S 。d。 )カラ ク ト上に乗 、P Sで 出、標識 製した。 後に、 ポソ ム 合体を添加して (4X 6 o e )を調整して 21 ポソ ム液を得た。
０4０8 ( 9・ 種の ポソ ム 合体の ウスでの 管 ら血中 の
の )
昼夜 分以外 した dd ウス(7 )に、実施 6により 1 識され た 合ならびにト ス( メチ )ア ノメタン ポソ ム 合体 ・ 2 1 をタン ク として3 匹の 合になるよ に、 ウス で 管内 に強制 与した後、 後に タ で下大動脈より血液 を採血し た 、血 25
。そして 中の 1 射能をガ カ タ ( oa 3 )で測定した。 さらに、各種の ポソ ム 合体の 安定性を調 る目的で、 の S e ade G で ク したが、 ずれも大半の 射能が高分子 ボイド ラク ョンにみられ、各種の ポソ ム 合体は生体 にお ても安定性を有して た。なお、腸管 ら血中 の 射能移行 、投与 射能に対する血液 た りの 射能の ( )で表示した。この 果を 下の 9に示す ０4０9 19
投与
NA
27
29
37
38 NA
40
4 NA
45
50
53
56
60
67
68
69
7
76 NA
80
87
9 NA
93
96 NA
1 5
1 6 NA
111
116
117
1 0
1 5
1 7 NA
1 9 NA
1 0 NA
1 7 NA
1 9
1 1
1 2
1 6 NA
1 0
1 1 NA
1 2
1 3
1 4
1 5
1 5
1 8 NA
1 3
1 4
1 6
1 1
1 5 NA
1 7
1 9 NA
2 4
2 7
2 9 NA
213 NA
218 NA
2 0 NA
2 4
2 5
2 9
2 3
2 4
2 5 NA
2 6
2 7
2 9 NA
2 9
2 4
2 3
2 3
2 5
2 8
2 2
2 5 NA
3 1 ０41０ ( ・ ポソ ムの )
与した ポソ ムは、上記 で作製した ポソ ムの 、 ポソ ム( ポソ ム)および の 合して な ポソ ム(
ポソ ム)である。 ウスに対し、 ポソ ム、 ポソ ムを 、それぞれ または経口投与し、 ウスの 器 の ポソ ムの 評 価することを目的として行 た。
０411 、正常 クス、並びに、 ク に対して行 た。その 以下のとおり である。 種の リポソ ム、並びに、 しの ポソ ムの 組織 の の 、正常 ウス、並びに、 c asc es o ( ) ( 2 )を dd ウス(7 )大 皮下に移植し、 織が ・ 3～ ・ 6 に発育(6～8 )したものを本実験に用 た。これらの ウスに実施 8により 1 識した各種 ポソ ム ・ 2 1を 白質量として3 匹の 合となるよ に経 口投与、又は、 脈に注入 与し、 、又は、5 後に組織( 、肝臓、心臓 、肺、 臓、脳、癌 、癌の周囲の 、 、大腸、 ン 、骨髄、 臓、 臓、胸腺、筋肉)を 出、各組織の 射能をガン カウンタ( o a C 3 ) で測定した。なお、各組織 の 射能 、投与 射能に対する各組織 たりの 射能の ( )を計測した。そして、 ポソ ム 、並びに、 の わりにト ス( メチ )ア ノメタンを結合さ た ポソ ム ( ポソ ム)を経口投与、又は静脈 、血中 各組織に送達された ポソ ムでの4匹の計 均値と基準 ポソ ムでの4匹の計 均値との 率を計算して、経口投与 の 中 の 行性、並びに、 器 の 向性 を表2 の 義に従 て評価した。この 果を 下の 2 に示す。 ０412 2０A
Figure imgf000162_0001
0B
Figure imgf000163_0001
4 びに 5 は、各種の 射性 ポソ ムの 口投与 びに 与での ウスにおける各組織 の 射性 ポソ ムの 果を示す 果である。これらの 、この ポソ ムが ガンドとしての の 能を 活用して、疾患 部や各種 物や 質や放射 質などをアクティ タ ゲティン により 率に集積・ 達することを示すものである。 て、 明の糖 ポソ ムは、 瘍などの 的組織での 可視 できるので、治 療 体としての 用とともに、研究 薬や 薬などとしての 用 の 体をも提供する。
０415 ( ・ ドキ ン ポソ ムの )
ポソ ムは既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o1 242 56 65)により、改良 を用 て調製した。すなわち、ジ ス ァチジ ン、 ステ 、
ス ト、ガング オ ドおよび ス ァチ タノ ア を 比でそれぞれ354 5 5 5の 合で合計 質量45 6 になるよ に混 合し、 ナト ウム46 g を添加し、ク ホ ム メタノ 3 1に溶 解した。この 液を 発さ 、 を真空中で乾燥さ ることによ て 得 た。 られた PS (P 8 4) に懸濁、超音波 理 し、透明な セ を得た。この セ PS (P 8 4) で3 になるよ 全に溶解した ドキ を しながらゆ り と して 一に混合した後、この ン セ P ( co Co・ S )と PS (P 8 4)を用 た に け 一な抗 ドキ ン ポソ ム を調製した。
０416 られた生理 ( C)の ドキ ン ポソ ム 子の ゼ タ 位をゼ タ ・ ・ 定装置( ode a o zS a e s e s d )により 定した結果、粒子 5 ～ ゼ タ 3 ～ O であ た。
０417 ( 2・ ドキ ン ポソ ム 上の親水性 ) 調製した ドキ ン ポソ ム をX 3 ( co Co・ S )とC S (P 8 5)を用 た に け
を8・ 5にした。次に、架橋 ビス(ス ク ン ジ ) ベ ト( S3 Pe ce Co・ S ) を加え、25Cで2 した。その 、更に7Cで一晩 して ポソ ム 上の脂 ス ァチ タノ ア S3 の 応を完結した。そして、この ポソ ム液をX 3 C S (P 8・ 5)で に けた。次に、C S (P 8 5) に したト ス( メチ )ア ノメタン4 を ポソ ム に えて 。
、25Cで2 、 7Cで一晩 して ポソ ム 上の脂質に結合した S3 ト ス( メチ ) ア ノメタン の 応を完結した。これにより、 ドキ ン ポ ソ ム膜の脂 ス ァチ タノ ア ン上にト ス( メ チ )ア ノメタンの 酸基が配 して 和親水性 された。
０418 ( 3・ ドキ ン ポソ ム 上 のヒト ア ン(
S )の )
ポソ ム 上 のヒト ア ン( S )の 、既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o 242 56 65)により、 プ ング 応法を用 て行 た。すなわち、この 2 反応で行 、まずはじめに、実施 2で得られた の ポソ ム 上に存在 するガング オ ドを の PS (P 8 4)に した ナト ウム43 を えて 2 して した後、X 3 P S (P 8 )で 過することにより された ポソ ム を得た。この 。
ポソ ム液に、2 のヒト ア ン( S )を えて25Cで2 、次 にP に2 。
S(P 8 ) a C を えて Cで一晩 して ポソ ム上のガング オ ド S との プ ング 応で S を結合した。そして、X 3 C S (P 8 5)で をした後、 S ドキ ン ポソ ム を得た。
０419 ( 4・ の )
4 同様の 順により を調整した。
０42０ ( 5・ ドキ ン ポソ ム 結合ヒト ア ン( S
) の の 合と ンカ 白質( S )の 水性 )
4にお て調整した 5 を ・ 25 の COを した ・ 5
4 3
溶液に加え、 Cで3 した後、 ・45 の ィ タ で 過して 。次に、実施 3で得た ドキ ン ポソ ム液の 部分 に 3 3 ビス(ス ク ン ジ ) ピオネ ト( SSP Pe ce Co・ S ) を えて25。Cで2 間、続 て7。Cで一晩 、X 3 C S (P 8 5)で 過して SSPが ポソ ム上の S に結合した ポソ ム を得た。次に、この ポソ ム液に上記の グ 合 物5 を えて、 Cで2 、その 7。Cで一晩 、X 3 P S (P 7 2)で 過して ポソ ム 結合ヒト ア ン上の S Pに の 合を行 た。次に、このリポソ ム液に リス( メチ )ア ノ メタン(Wa o Co・ Ja a ) 3 を 。
えて、25Cで2 、その 7。Cで一 晩 、X 3 P S (P 7 2)で 過して ポソ ム 結合ヒ ト ア ン上の SSPにグ 物の 合を行 た。その 果、ト ス( メチ )ア ノメタン ヒト ア ン ポソ ムとが結合した ンカ 白質( S )の 水性化 理をした ポソ ムを得た。その 果、各 ヒト ア ン ポソ ムとが結合した ンカ 白質( S )の 水性 理 をした ドキ ン ポソ ム2 (総脂質量2 、 2 が得られた。
０421 られた生理 ( C)の ドキ ン ポソ ム 子の ゼ タ 位をゼ タ ・ ・ 定装置( ode a o zS a e s e s d )により 定した結果、粒子 5 ～ 、ゼ タ 3 ～ O であ た。
０422 ( ・ ドキ ン ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) 上 のト ス( メチ )ア ノメタンの 合による ンカ 白質( S )の 水性 処理)
料としての ドキ ン ポソ ムを調製するために、実施 3で得た ドキ ン ポソ ム液の 部分 に 3 3
ビス(ス ク ン ジ ) ピオネ ト( SSP e ce Co・ S ) 。
を えて25Cで2 間、続 て7。Cで一晩 、X 3 C S (P 8・ 5 で 過して SSPがリポソ ム上の S に結合したリ カ 白質( S )の 水性 ポソ ム を得た。次に、この ポソ ム液にト ス( メチ ア ノメタン(Wa o Co・ Ja a ) 3 を加えて、25Cで2 、 その 7Cで一晩 、X 3 P S (P 7 2)で 過して ポソ ム 結合ヒト ア ン上の SSPにグ ア ン 合物の 合を 行 た。その 果、ト ス( メチ )ア ノメタン ヒト ア ン ポソ ムとが結合した ンカ 白質( S )の 水性 理をした 料としての ドキ ン ポソ ム( X S)2 (総脂質量2 、 2 が得られた。
０423 られた生理 ( C)の ドキ ン ポソ ム 子の ゼ タ 位をゼ タ ・ ・ 定装置( ode a o zS a e s e s d・ )により 定した結果、粒子 5 ～ 、ゼ タ 3 ～ O であ た。
０424 ( 6・ ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) の 水性 )
5の 段により調製された が結合した ポソ ムに て、以下の 順により ポソ ム上の S 白質 面の 水性 理を行 た。 ポソ ム2 1に、 に、ト ス( メチ )ア ノメタン 3 を加えて、25Cで2 間、その 7Cで一晩 した後、X 3 P S (P 7 2)で 過 し 応物を除去して、最終 物である親水性化 理された ポソ ム 合体 2 (総脂質量2 、 2 、平均 OO )を得た。
０425 ( 7・ 種の ポソ ム 合体による クチン 果 の )
6の 段により調製した ポソ ム 合体のインビ での ク チン 、常法( a aza ( 999) e e
S s e 4 498 5０5)に クチン イク プ トを用 た 験で測定した。すなわち、 クチン( eec S s e s Co・ S )を 96 イク プ トに固定 した。この クチン プ トに、比較 ガンドで ある オチン イン ・ u とともに、濃度の なる各種の リポソ ム 合体( 白質量として、 ・ 、 ・ 、 ・ S、 ・ 33 )を加え、4Cで2 インキ ベ トした。P S(P 7 2)で3 後、西洋 オキ ダ ( PO) スト プトアビジ を添加し、さらに 4。Cで インキ ベ ト、P S(P 7 2)で3 、ペ オキ ダ を添加して 、4 5 の 度を イク プ ト ダ ( oec a e ces Co ・ S )で測定した。 の オチン化は f S o ea e (Pe ce Co S ) Ce co 3 ( co Co・ S )により 製した。 PO スト プトアビジ は、 POの
a C を用 た ア ノ 法によるスト プトアビジ の 合により調製した 。この 果を 下の 2 に示す。
A
Samp e C ０ Sampe D C 0
76 <483E ０ 224 297 0
45 <483E ０ 105 48 ０
127 <483E 0 7 59 ０
273 483E ０ 137 6０2E
295 <483E 0 186 84 0 s 4 3 ０ 93 9・73 0
263 <483E ０ 42 9・87 ０
69 <4 3E ０ 40 17 ０9
53 <483E ０ 116 2 E 9
9 <483E ０ 60 25 ０9
153 <483E ０ 38 39 ０9
230 <4S3E ０ 233 43 ０9
229 <483E ０ 141 66E０9 95 83E ０ 50 8０ ０9 5０ <483E ０ 290 84 ０9
199 <483E ０ 254 2０3 ０9
184 483E ０ 68 2 E 9
234 <483E ０ 292 226 ０9 46 <483E ０ 111 262 ０9 39 483E 0 288 263 ０9 54 <483E ０ 129 286E０9
204 483E 0 70 334 ０9
235 <483E ０ 207 376 ０9
225 <4S3E 0 209 378E 9
106 <483E ０ 220 383 ０9
27 <483E ０ 237 4０4E 9
96 <483E ０ 130 412 ０9 7 483E ０ 3 493E 9
87 <483E ０ 97 5０ E０9
152 <483E ０ 55 647E 9 9 483E 0 78 684 ０9
2 3 <4S3E ０ 2０ 7０2 ０9
125 <483E ０ 218 723 ０9 5 <483E ０ 236 744E 9
285 <483E ０ 301 856 ０9
239 483E 0 56 6 ０8
4 <483E 0 83 ggE 8
240 <483E ０ 75 2 E 8
29 ・2 302 397 ０8 0427 2 B Sampe D C20
50 278
7 278E 9
230 2 5 9
154 3・ 8E g
234 341E g
233 341 ０9
116 37 9
129 383E 9
111 394
288 4００ ０9
254 4０5 ０9
68 428 ０
224 443E g
207 4・64 ㏄
292 466E０9
70 486 9
60 53 E g
197 585E 9
220 6・57 9
237 743 ０9
9 748 ０
290 778E g 3０ 7・91E g
120 87０ ０9 8 ０ E 8
155 ０ ０8
137 1０4E 8
93 1・０6 8
186 12 ０8
3 13 ０8
236 ・18 ０8
29 23E 8
127 127 ０8
301 2０2 ０8
218 2０3E 8
56 235E 8
302 2・37 8
175 249 ０8
Figure imgf000170_0001
183 255 8 2 C Sam e D C30 Sam e D C30
87 4・83 ０ 93 945 ０
76 483 ０ 42 987 ０
45 4・83 ０ 240 ０6 ０9
273 483 ０ 40 17 ０9
295 4・83 ０ 116 2 E０9
80 483 ０ 60 ・25 ０9
263 <483 ０ 151 37 ０9
69 。483 ０ 38 39E 9
53 <483E ０ 233 43 ０9
9 483 0 141 66 ０9
153 <483 ０ 50 8０ ０9
230 483 0 254 2０3 ０9
229 <483E 0 68 2 ０9
195 <483 0 292 226 ０9 5０ 483 ０ 262 ０9
199 483 ０ 285 27０ ０9
184 <483E 0 29 286 ０9
234 <483 ０ 70 334 ０9 46 <483 1０ 209 378 ０9
139 <483 ０ 220 383 ０9 54 <483 1０ 237 4０4 ０9
204 <483 ０ 3０ 4・ 9
235 <483 1０ 2 3 494 ０9
225 <483 ０ 97 5・０ ０9 ０6 <483E ０ 288 554 ０9
27 <483 ０ 55 647 ０9
96 <483 ０ 178 684 ０9
<483 ０ 2０ 7０2E０9
152 <483 ０ 239 728 ０9 9 <483 ０ 236 744 ０9
224 297 ０ 4 ０3 ０8 ０5 481 ０ 290 ・ ０8
127 483 ０ 56 6 ０8
29 4B3 1０ 83 99 ０8
207 483 ０ 75 20 ０8
7 599 ０ 3 22 ０8
137 6０2 ０ 301 318 ０8
125 628 1０ 302 4０5 ０8
186 84 ０ 218 6０8 ０8 0429 \ 2 D
Figure imgf000172_0001
0430 \ 2 E Sampe D C50 Sampe D C50
117 845 ０9 80 243 ０8
263 859 ０9 29 251 ０8
191 9・18 ０9 150 263 ０8
7 957 ０9 146 27０ ０8
152 977 ０9 199 27０ ０8
295 ００ ０8 130 273 ０8
40 ０3 ０8 233 275 ０8
53 ・ ０8 106 276 ０8
151 14 ０8 125 284 ０8
229 22 ０8 9 289 ０8
27 27 ０8 60 3０3 ０8
129 28 ０8 236 3０5 ０8
87 28 ０8 153 3０9 ０8
225 13０ ０8 127 316 ０8
96 39 ０8 235 333 ０8
141 ・41 ０8 207 348 ０8
285 44 ０8 240 352 ０8
111 53 ０8 154 366 ０8
105 153 ０8 175 393 ０8
142 59 ０8 183 423 ０8
45 159 ０8 178 424 ０8
197 6０ ０8 38 45０ ０8
239 75 ０8 234 472 ０8
254 81 ０8 3 688 ０8
184 83 ０8 155 >242 ０8
213 88 ０8 120 >242 ０8
237 93 ０8 68 >242 ０8
273 95 ０8 50 >242 ０8
195 99 ０8 56 >242 ０8
76 199 ０8 137 >242 ０8
230 2０2 ０8 186 >242 ０8
288 2０7 ０8 93 >242 ０8
220 2・12 ０8 69 >483 ０8
224 222 ０8 70 >483 ０8
292 225 ０8 209 >483 ０8
290 23０ ０8 204 >483 ０8
4 231 ０8 218 >242 ０7
116 234 ０8 301 483 ０8
139 237 ０8 302 483E 08 043 \ 2 F
Figure imgf000174_0001
０432 特に、関連が深 および 位に て、さらに細 調査した ０433
０434 2 G
Figure imgf000175_0001
0435 ( )0436 21H
Figure imgf000176_0001
０437 ( 8・ク ラ ン 法による各種 ポソ ムの 1 )
ク ラ ン (Wa o P e C e 。" Co・ J"P") びに 硫酸ナト ウ ム 液をそれぞれ3 ならびに5 となるよ に用事調製して た。
6により調製した ポソ ムならびにト ス( メチ )ア ノメタ ン ポソ ムを 5 ず に ペンチ に入れ 続 て a ( fe Sce ce Pod c c S )を 5 ラ ン 液を 反応さ た。 5 ごとに ラ ン を加え、この 作を2 繰り返した 5 後に還元剤として 硫酸ナト ウム を加え、反応を停止さ た。次に、S e ade G 5 (P a aca o ec S ede )カラ ク ト上に乗 P S で 出、標識 製した。 後に、 ポソ ム 合体を添加して ( 4 o e )を調整して2
1 ポソ ム液を得た。
０438 ( 9・ 種の ポソ ム 合体の ウスでの 管 ら血中 の の
昼夜 分以外 した dd ウス(7 )に、実施 7により 1 識され た 合ならびにト ス( メチ )ア ノメタン ポソ ム 合体 ・ 2 1 をタン ク として3 匹の 合になるよ に、 ウス で 管内 に強制 与した後、 後に タ で下大動脈より血液 を採血し
25
た。そして、血中の 射能をガン カウンタ ( oa 3 )で測定した。 さらに、各種の ポソ ム 合体の 安定性を調 る目的で、 の S e ade G で ク したが、 ずれも大半の 射能が高分子 ボイド ラク ョンにみられ、各種の ポソ ム 合体は生体 にお ても安定性を有して た。なお、腸管 ら血中 の 射能移行 、投与 射能に対する血液 た りの 射能の ( 1 )で表示した。この 果を表22に示す。
０439 22
Figure imgf000178_0001
０44０ ( 2 ・ ポソ ムの )
与した ポソ ムは、上記 で作製した ポソ ムの ち、 ポソ ム( 下、 ポソ ム)および の 合して な ポソ ム( 下 、 ポソ ム)である。 ウスに対し、 ポソ ム、 ポソ ム をそれぞれ 口投与し、 ウスの 器 の ポソ ムの 評価することを目的 として行 。
０441 あら じめ 製した ポソ ム 液を ウスに経口投与し、その 、全 器を 出する。 o X 液と、 G3 ナイザ ( 立工 )を用 て組織 ジネ トとして調製の 、 メタノ ク ホ ムを用 て組織 で に含まれる ポソ ムを抽出する。 ポソ ム量は、 ポソ ムに結合した Cの 度を イク プ ト ダ o ( キ ラ ダイナ 、 )を用 て行 、49 のe a o と のe sso で計測する。 、経口投与に ては、経口のみに てのデ タを示し、他の臓器に ては 、静脈 射のデ タを示す。 口に ても、経口投与により血中に移行した 静脈 射と同様の 向を示した。
０442 23
Figure imgf000180_0001
( 2 ドキ ン ポソ ムの ) ポソ ムは
を用 て調製した。すなわち、 ス ァチジ ン、 ステ 、 ォス ト、ガング オ ドおよび ス ァチ タノ ア を 比でそれぞれ354 5 5 5の 合で合計 質量45 6 になるよ に混合し、 ナト ウム46 g 加し、ク ホ ム メタノ
3 1に溶解した。この 液を 発さ 、 を真空中で乾燥さ ることによ て 得た。 られた PS (P 8 4) に懸濁、 超音波 理し、透明な セ を得た。この セ PS
(P 8 4)で3 になるよ 全に溶解した ドキ を し ながらゆ りと して 一に混合した後、この ン セ P ( co Co・ S )と PS (P 8 4)を用 た に け 一な抗 ドキ ン ポソ ム を調製した。 られた生理 (37C)の ドキ ン ポソ ム 子の ゼータ 位をゼ タ ・ ・ 定装置( ode a oZS a e s e s d )により 定した結果、粒子 5 ～ 、ゼ タ
3 ～ O であ た。
０444 ( 22 ・ 種の ポソ ム 合体の 口投与による ウスでの 果の )
( ) ウスにおける 与による制癌
ウスの 、dd 系7 ウス( 性、体重35～4 )の 髪を電 動 カンで 、皮下に c sc es o ( 5 )を した。 間程 ・ 察を 、 胞の したものを選び実験に用 た。
びに癌の体 、投与 剤として 入された ン 度を ・ 5 に調製した ン ポソ ム 55 ント として生理 塩水 2 類とし、 ウスに 与を週4 、2 間 投与した。 日 ら、 2回の頻度で、4 間、 を用 て癌の 長 短径を測定し、以下の より癌の増 算出した。
3
０445 ( ) ( 径十 ) 2
この 果を図 に示す。ドキ ン ポソ ム 55 ント として生理 塩水 の 瘍の の 化を各 較した結果、極め て少な 投与 にも わらず、ドキ ン ポソ ム 55 の の 、顕著で投与 始 ら癌の増殖が抑えられた。 定日であ る移植34 日における 織の きさ( )を 較すると、ドキ ン ポ ソ ム 55 生理 塩水 比較し 意な 制作用がみられた。こ れらの 、この 癌剤 ・ ポソ ムが、極めて少な 薬剤 で 強 制癌 果を有することを示すものである( 7)
０446 7は、ドキ ン ポソ ム 55の 与での ウスにお ける制癌 果を示す図である。
(2) 微鏡を用 た 与での 織 の の 行の
微鏡による観察は、 ウスの 位の 切除し、 織を 出さ スライドガラスに 位を固定さ た。 微鏡のステ ジ上に ウスを乗 て 管の 索を 、血管 が明瞭に観察できる 置を決定した。
度として2 、ドキ ン 度として ・ とした
ン ポソ ム 55を ・ 2 1 に投与した。 後 らの 織 の の 微鏡で観察した。 前 与による 験に ては、ドキ ン ポソ ム 55 5 前に修飾 6 ンノ オ ス) (6 )を ・ 2 与し、上記 同様な方法により観察を行 た。その 果を写真 に示す。ドキ ン ポソ ム 55 、直ち に での の 光が観察された。 5分では
の 光が観察された。その 、時間の 過と共に組織 の の 行が観察され、2 間後には、 囲の 部に の 光がみられた。 の 与により、ドキ ン ポソ ム 55の 織 の 積が完全に ックされて、ドキ ン ポソ ム 55 後 らの 壁 らの 見られな た。これらの 、この ポソ ムが ガンドとしての の 能を活用して、疾患 部や各 種 物や 質や放射 質などをアクティ タ ゲティン により 率に集積・ 達することを示すものである( 8)
０447 8は、ドキ リポソ ム 55の 与での ク にお ける 管 ら びに細胞 の の 果を示す 微鏡 真である。 びに右側の 、同一 ・ 胞のそれぞれ びに赤色の 微鏡 真であ て、緑色( 側の )は、血管、組織 び に細胞の 光を示し、赤色( 側の )は、蛍光 質である の びに での 光を示す。これらの 、この ポソ ムが ガンドとしての の 能を活用して、疾患 部や各種 物や 質や放射 質などをアクテ タ ゲテイングにより 率に集積・ 達すること を示すものである。 て、 明の ポソ ムは、 瘍などの 的組織で の 可視 できるので、治療 体としての 用とともに、研究 薬 や 薬などとしての 用 の 体をも提供する。
０448 ( 22 種の ポソ ム 合体の 口投与による ウスでの 果の )
( ) ウスにおける経口投与による制癌
ウスの 、dd 系7 ウス( 性、体重35～4 )の 髪を電動 カンで 、皮下に c sc es o ( 5 )を し た。 間程 ・ 察を 、 胞の したものを選び実験に用 た。
びに癌の体 、投与 剤として 入された ン 度を ・ 37 5 に調製した ン ポソ ム 237 ント とし て生理 塩水 2 類とし、 ウスに経口投与を週4 、2 間投与した 。 日 ら、 2回の頻度で、4 間、 を用 て癌の長 短 径を測定し、以下の より癌の増 算出した。 ( ) ( 径十 ) 2 この 果を図 に示す。ドキ ン ポソ ム 237 ント として生理 塩水 の 瘍の の を 較した結果、 極めて少な 投与 にも わらず、ドキ ン ポソ ム 237 群 の癌の増 、顕著で投与 始 ら癌の増殖が抑えられた。 定日 である移植34 日における 織の きさ( )を 較すると、ドキ ン ポソ ム 237 生理 塩水 比較し 意な 制作用がみら れた。これらの 、この 癌剤 ・ ポソ ムが、極めて少な 薬剤 で強 制癌 果を有することを示すものである( 9) ０449 9は、ドキ ン ポソ ム 237の 口投与での ウスにおける 制癌 果を示す図である。
(2) 微鏡を用 た経口投与での 織 の の 行の
微鏡による観察は、 ウスの 位の 切除し、 織を 出さ スライドガラスに 位を固定さ た。 微鏡のステ ジ上に ウスを乗 て 管の 索を 、血管 が明瞭に観察できる 置を決定した。
度として4 、ドキ 度として ・ 5 とした
ン ポソ ム 237を ・ 3 1 口投与した。 後 らの 織 の の 微鏡で観察した。 前 与による 験に て は、ドキ ン ポソ ム 237 5 前に修飾 3 ンノ オ ス) (6 )を0・ 3 与し、上記 同様な方法により観察を行 た。そ の 果を写真 に示す。ドキ ン ポソ ム 237 、時間の 過 と共に組織 の の 行が観察され、6 間後には、 囲の 部に の 光がみられた。 の 与により、ドキ ン ポソ ム 237の 織 の 積が完全に ックされて、ドキ ン ポソ ム 237 後 らの 壁 らの 見られな た。これらの 、この ポソ ムが ガンドとしての の 能を活用し て、疾患 部や各種 物や 質や放射 質などをアクティ タ ゲティン により 率に集積・ 達することを示すものである( )
０45０ は、ドキ ン ポソ ム 237の 与での ウスにお ける 管 ら びに細胞 の の 果を示す 微鏡 真である。 びに右側の 、同一 ・ 胞のそれぞれ びに赤色の 微鏡 真であ て、緑色( 側の )は、血管、組織 び に細胞の 光を示し、赤色( 側の )は、蛍光 質である の びに での 光を示す。これらの 、この ポソ ムが ガンドとしての の 能を活用して、疾患 部や各種 物や 質や放射 質などをアクティ タ ゲティ により 率に集積・ 達すること を示すものである。 て、 明の ポソ ムは、 瘍などの 的組織で の 可視 できるので、治療 体としての 用とともに、研究 薬 や 薬などとしての 用 の 体をも提供する。
０451 ( 23 ング デ に基 与に適した ポソ ムの )
7に基 て決定された セ クチンでの 果を、以下に本 明の ング デ を用 て、模式 する。
０452 表的な C C2 C3 C4 C5 C6 に て計算するために用 たグラ を示す(f 的には、 2～6を参照)。
０453 次に、これらで めたC などをインビ と比較した。その 果を 下の表 に示す。表には、代表的に、 および 位に ての 果を載 る。
０454 その 果、例えば、代表的に セ クチンの 1C3 ～1C3 の間に強 合 と弱 合との があることが明ら にな た。他の クチンでも同様の があるこ とが期待される。
０455 さらに、所望 位に関連する クチン のインビ に関し、 1C3 下の
Cの 度が ( まし は、 5X )であり、 、 1 C3 上の弱 Cの 度が 上( まし は、5 上、 上)であることも明ら にな た。
０456 セ クチンは、経口投与、肝臓、 、大腸、 ン 、肝臓、心臓、 臓、炎 症 および 位にお て発現が顕著であり、特に、炎症 および 位に お て 特徴的であること ら、これらの 器に対するインビ の ン グ デ アッ にお て セ クチンを使用し得ることが明ら にな た。これら の 果を元に、以下、送達 体を作製する。
０457 ( ・ ポソ ムの )
ポソ ムは既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o1 242 56 65)により、改良 を用 て調製した。すなわち、 ス ァチジ ン、 ステ 、 ス ト、ガング オ ドおよび ス ァチ タノ ア を 比でそれぞれ354 5 5 5の 合で合計 質量45 6 になるよ に混 合し、 ナト ウム46 g を添加し、ク ホ ム メタノ 3 1に した。この 液を 発さ 、 を真空中で乾燥さ ることによ て 得 た。 られた APS (P 8 4)3 1に懸濁、超音波 理して、透明 な セ を得た。さらに、 セ P ( co Co・ S )と P S (P 7 2)を用 た に け ポソ ム( OO ) を調製した。
０458 (2・ ポソ ム 上の親水性 ) ・にお て調製したリポソ ム O をX 3 ( co Co・ S )とC S (P 8 5)を用 た に け を8・ 5にした。次 に、架橋 bs(s fos cc d )S be a e( S e ce Co S ) を加え、25Cで2 した。その 、更に7Cで一晩 して ポソ ム 上の 脂 ス ァチ タノ ア S3との 応を完結し た。そして、この ポソ ム液をX 3 C S (P 8 5)で に けた。次に、C S (P 8 5) に したト ス( メチ )ア ノ 4 を ポソ ム ０ に加えて、25Cで2 、7Cで一晩 して ポソ ム 上の脂質に結合した S3 ト ス( メチ )ア ノメタン の
応を完結した。これにより、 ポソ ム膜の脂 ス ァチ タ ノ ア ン上にト ス( メチ )ア ノメタンの 酸基が配 して 和親水， された。
０459 (3・ ポソ ム 上 のヒト ア ン( S )の )
ポソ ム 上 のヒ ア ン( S )の 、既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o 242 56 65)により、 プ ング 応法を用 て行 た。すなわち、この 2 反応で行 、はじめに、上記2で得られた の ポソ ム 上に存在するガ ング オ ドを の PS (P 8 4)に した ナト ウム4 3 を加えて 2 して した後、X 3 P S
(P 8 )で 過することにより された ポソ ム を得た。この ポ ソ ム液に、2 ヒ ア ( S を えて2 。
5Cで2 次に P S(P 8 )に2 a C を えて 。Cで一晩 して ポソ 上のガング オ ド S との プ ング 応で S を結合した。そして、X 3 C S (P 8 5)で をした後、 S ポソ ム を得た。
０46０ (4・ の )
を実施 4 同じ手順で調整した。
０461 (5・ ・ ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) の の )
4・にお て調整した 5 を、 ・ 25 の COを した ・ 5
4 3
加え Cで3 した後、 ・45 の ィ タ で 過して の 端のア ノ 応を完結して、 グ 5 を得た。 次に、実施 3で得た ポソ ム液の 部分 に 3 3 ビス(ス ク ン プ ピオネ ト( SSP Pe ce Co・ S ) を加えて2 。
5Cで 。
2 間、続 て7Cで一晩 、X 3 C S (P 8 5)で 過して SSPが ポソ ム上の S に結合した ポソ ム を得た。次に、 この ポソ ム液に上記のグ 5 を加えて、 25Cで2
、その 7Cで一晩 、X 3 P S (P 7 2)で 過し て ポソ ム 結合ヒト ア ン上の SSPにグ 物の 合を行 た。その 果、表2に示される ヒト ア ン ポソ ムとが結 合した ポソ ム 2 (総脂質量2 、 2 x 、平均 OO )が得 られた。特に明記しな 限り、これらの ポソ ム 結合ヒト ア ン の 、実施 5 同様の および 件で行 た。
０462 (5・ 2・ ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) のト ス( メチ
)ア ノメタンの )
料としての ポソ ムを調製するために、実施 3で得た ポソ ム液の 部 分 に 3 3 ビス(ス ク ン プ ピオネ ト( SS Pe ce Co・ S ) を えて25。Cで2 間、続 て7。Cで一晩 、X 3 C S (P 8 5)で 過して SSPが ポソ ム上の S に結合したリポソ ム を得た。次に、このリポソ ム液に リス( メチ ア ノメタン(Wa o Co・ Ja a ) 3 を えて、2 。
5Cで2 、その 7。Cで 、X 3 P S (P 7 2)で 過して ポソ ム 結 合ヒト ア ン上の SSPにグ 物の 合を行 た。この 程で既に大過剰である 3 のト ス( メチ )ア ノメタンが存在するので ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) の 水性 理も同時に完結した 。その 果、最終 物である親水性化 理されたト ス( メチ )ア ノメタン ヒト ア ン ポソ ムとが結合した 料としての ポソ ム( R S)2 (総脂質量2 、 2 、平均 OO )が得られた。
０463 (6・ ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) の 水性 )
5・ の 段により調製された が結合した ポソ ムに て、それぞれ に以下の 順により ポソ ム上の S 白質 面の 水性 理を行 た。
ポソ ム2 1に、 に、ト ス( メチ )ア ノメタン 3 を加えて 25Cで2 間、その 7Cで一晩 した後、X 3 P S (P 7・ 2)で 過し 応物を除去して、最終 物である親水性化 理された ポソ ム 合体 2 (総脂質量2 、 2 、平均 OO )を得た。
０464 (7 )
のよ にして作製されたE セ クチンに対応する 器 の 達に適合した組 成
を作製することができた。これらの 、実際に上記 のよ に試験すると、 インビ にお て所望の 器に首尾よ されることが分 る。
０465 ( 25・ 口投与に適した ドキ ン ポソ ムの )
Eセ クチンは、経口投与による 剤の 標でもあること ら、 ング デ に基 て最適な 物に て、以下に抗 ドキ ン ポソ ムを 調製し、実際に抗 用がある ど 確認した。
０466 ( ・ ドキ ン ポソ ムの )
ポソ ムは既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o1 242 56 65)により、改良 を用 て調製した。すなわち、 ス ァチジ ン、 ステ 、 ス ト、ガング オ ドおよび ス ァチ タノ ア を 比でそれぞれ354 5 5 5の 合で合計 質量45 6 になるよ に混 合し、 ナト ウム46 g を添加し、ク ホ ム メタノ 3 1に溶 解した。この 液を 発さ 、 を真空中で乾燥さ ることによ て 得 た。 られた PS (P 8 4) に懸濁、超音波 理 し、透明な セ を得た。この セ PS (P 8 4) で3 になるよ 全に溶解した ドキ を しながらゆ り と して 一に混合した後、この ン セ P ( co Co・ S )と PS (P 8 4)を用 た に け 一な抗 ドキ ン ポソ ム を調製した。
０467 られた生理 (37C)の ドキ ン ポソ ム 子の ゼ タ 位をゼ タ ・ ・ 定装置( ode a o zS a e s e s d )により 定した結果、粒子 5 ～ ゼ タ 3 ～ O であ た。
０468 (2・ ドキ ン ポソ ム 上の親水性化 )
で調製した ドキ ン ポソ ム をX 3 ( co Co・ S )とC S (P 8 5)を用 た に け
を8・ 5にした。次に、架橋 ビス(ス ク ン ジ ) ベ ト( S3 Pe ce C 。
o・ S ) を加え、25Cで2 した 。
。その 、更に7Cで一晩 して ポソ ム 上の脂 ス ァチ タノ ア S3との 応を完結した。そして、この ポソ ム液をX 3 C S (P 8 5)で に けた。次に、C S (P 8 5) に したト ス( メチ )ア ノメタン4 を ポソ ム に加えて、2 。
5Cで2 、7 でで一晩 して ポソ ム 上の脂質に結合した S3 ト ス( メチ )ア ノメタン の 応を完結した。これにより、 ドキ ン ポソ ム膜の脂 ス ァチ タノ ア ン上にト ス( メチ )ア ノメタンの 酸基が配 して 和親水性 された。
０469 (3・ ドキ ン ポソ ム 上 のヒト ア ン( S )の )
ポソ ム 上 のヒト ア ン( S )の 、既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o 242 56 65)により、 プ ング 応法を用 て行 た。すなわち、この 2 反応で行 、まずはじめに、上記2で得られた の ポソ ム 上に存在す るガング オ ドを の PS (P 8 4)に した ナト ウ ム を えて 2 して した後、X 3 P S (P 8 )で 過することにより された ポソ ム を得た。この ポ 。
ソ ム液に、2 のヒト ア ン( S )を えて25Cで2 、次に P S(P 8 )に2
a C を加えて Cで一晩 して ポソ ム上のガング オ ド S との プ ング 応で S を結合した。そして、X 3 C S (P 8 5)で をした後、 S ドキ ン ポソ ム を得た。
０47０ (4・ の )
4 同様の 順により を調整した。
０471 (5・ ・ ドキ ン ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) の の )
4にお て調整した 5 を ・ 25 の C を
4 した
4 3 ・ 5 溶液に加え、 Cで3 した後、 ・45 の ィ タ で 過して の 端のア ノ 応を完結して グ 5 を得た。次 に、実施 3で得た ドキ ン ポソ ム液の 部分 に
3 3 ビス(ス ク ン ジ ) ピオネ ト( SSP Pe ce Co ・ S ) を えて2 。
5Cで2 間、続 て7。Cで一晩 、X 3 C S (P 8 5)で 過して SSPが ポソ ム上の S に結合した ポソ ム を得た。次に、この ポソ ム液に上記の グ 5 を 。
えて、25Cで2 、その 7。Cで一晩 、X 3 P S ( 7 2)で 過して ポソ ム 結合ヒト ア ン上の SSPに の 合を行 た。次に、この ポソ ム液にト ス( メチ )ア ノメタン( Wa o Co・ Ja a ) 3 を えて 。
、25Cで2 、その 7。Cで一晩 、X 3 P S (P 7 2)で 過して ポソ ム 結合ヒト ア ン上の SSPにグ 物の 合を行 た。その 果、ト ス( メチ )ア ノメタン ヒト ア ン ポソ ムとが結合した ンカ 白質( S )の 水性化 理をした ポソ ムを得た。その 果、各 ヒト ア ン ポソ ムとが結合した ンカ 白質( S )の 水性 理をした ドキ ン ポソ ム2 (総脂質量2 、 2 が得られ た。
０472 られた生理 (37C)の ドキ ン ポソ ム 子の ゼ タ 位をゼ タ ・ ・ 定装置( ode a o zS a e s e s d )により 定した結果、粒子 5 ～ 、ゼ タ 3 ～ O であ た。
０473 (5・ 2・ ドキ ン ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) のト ス( メチ )ア ノメタンの )
料としての ドキ ン ポソ ムを調製するために、実施 3で得た ドキ ン ポソ ム液の 部分 に 3 3 ビス(ス ク ン ジ ) ピオネ ト( SSP e ce Co・ S ) を えて2 。
5Cで2 間、続 て7。Cで一晩 、X 3 C S (P 8・ 5)で 過して SSPが ポソ ム上の S に結合した ンカ 白質( S )の 水性 ポソ ム を得た。次に、この ポソ ム液にト ス(
。
メチ )ア ノメタン(Wa o Co・ Ja a ) 3 を えて、25Cで2 、 その 7Cで一晩 、X 3 P S (P 7 2)で 過して ポソ ム 結合ヒト ア ン上の SSPにグ 物の 合を 行 た。その 果、ト ス( メチ )ア ノメタン ヒト ア ン ポソ ムとが結合した ンカ 白質( S )の 水性 理をした 料としての ドキ ン ポソ ム( X S)2 (総脂質量2 、 2 )が得られた。 ０474 られた生理 ( C)の ドキ ン ポソ ム 子の ゼ タ 位をゼ タ ・ ・ 定装置( ode a o zS a e s e s d・ )により 定した結果、粒子 5 ～ 、ゼ タ 3 ～ O であ た。
０475 (6・ ドキ ン ポソ ム 結合ヒト ア ン( S ) の の 合と ンカ 白質( S )の 水性 )
5・ の 段により調製された が結合したリポソ ムに て、以下の 順 により ポソ ム上の SA 白質 面の 水性 理を行 た。 ポソ ム2 1に に、ト ス( メチ )ア ノメタン 3 を加えて、25Cで2 間 、その 7Cで一晩 した後、X 3 P S (P 7 2)で 過し 応物を除去して、最終 物である親水性 理された ポソ ム 合 体 2 (総脂質量2 、 2 、平均 OO )を得た。
０476 (7・ 種の ポソ ム 合体による クチン 果の )
5・ 1および5・ 2の 段により調製した ポソ ム 合体のインビ での クチン 、常法( a aza ・ ( 999) e e S s e 4 498 5 5)に クチン イク プ トを用 た 験で測 定した。すなわち、 クチン( eec S s e s Co・ S )を96 イク プ トに固定 した。この クチン プ トに、比較 ガンドである オチン イン ・ u とともに、濃度の なる各種の
ポソ ム 合体( 白質量として、 ・ 、 ・ 、O・ 、 ・ 33 、 )を加え 4Cで2 インキ ベ トした。P S(P 7 2)で3 した後、西 洋 オキ ダ ( PO) スト プトアビジ を添加し、さらに4Cで インキ ベ ト、P S(P 7 2)で3 、ペ オキ ダ を添加し て 、4 5 の 度を イク プ ト ダ ( oec a e ces Co ・ S )で測定した。 の オチン化は、 s fo S o ea e (Pe ce Co S ) Ce co 3 ( co Co ・ S により 製した。 PO ス プ アビジ は、 POの a C を用 た ア ノ 法によるスト プトアビジ の 合により調製した。 ０477 (8・ク ラ ン 法による各種 ポソ ムの 1 )
ク ラ ン (Wa o P e C e 。" Co・ J"P") びに 硫酸ナト ウ ム 液をそれぞれ3 ならびに5 となるよ に用事調製して た。6 により調製した ポソ ムならびにト ス( メチ )ア ノメタン ポソ ムを 5 ず に ペンチ に入れ、続 て a (
fe Sce ce Pod c c S )を 54 、ク ラ ン 液を 4 え反応 さ た。 5 ごとに ラ ン を加え、この 作を2 繰り返した 5 後 に還元剤として 硫酸ナト ウム を加え、反応を停止さ た。次に、Se a d。 G 5 (P " "。a o。。 ・ S 。d。 )カラ ク ト上に乗 、P Sで 出、標識 製した。 後に、 ポソ ム 合体を添加して (4X 6
o e )を調整して 2
1 ポソ ム液を得た。
０478 (9・ 種の ポソ ム 合体の ウスでの 管 ら血中 の の
)
昼夜 分以外 した dd ウス(7 )に、実施 7により 1 識され た 合ならびにト ス( メチ )ア ノメタン ポソ ム 合体 ・ 2 1 を 白質量として3 匹の 合になるよ に、 ウス で 管内に 強制 与した後、 後に タ で下大動脈より血液 を採血した 。そ 5
して、血 2
中の 射能をガン カウンタ ( oa C3 )で測定した。さ らに、各種の ポソ ム 合体の 安定性を調 る目的で、 の Se ade G で ク したが、 ずれも大半の 射能が高分子 ボイド ラ ク ョンにみられ、各種の ポソ ム 合体は生体 にお ても安定性を有して た 。なお、腸管 ら血中 の 射能移行 、投与 射能に対する血液 たり の 射能の ( 1 )で表示した。
０479 この 果、経口投与に最適な の および 度が決定される。
０48０ ( 22および23のまとめ)
ング デ によ て作製された 体の 向性は、インビ での セイ 果がインビ で 実に再現された。さらに の 度を考慮することに より、より 切な 体を選択することができた。この 向性は、送達 体が 物を含んで ても、 んで な ても変更されな た。
０481 ( 24・ビタ ン ポソ ムの 保存 定性)
ング デ によ て適切であることが明ら にな た 体を用 て、次に 、栄養 の 達を行 た。 ポソ ムは を用 て調製した。すなわち 、 ス ァチジ ン、 ステ 、 ス ト、ガング オ ドおよび ス ァチ タノ ア を 比でそれぞれ35 5 5 5の 合で合計 質量45 6 になるよ に混合し、 ナト ウム 46 g 加し、ク ホ ム メタノ 3 1に溶解した。この 液を 発さ 、 を真空中で乾燥さ ることによ て 得た。 られた
S (P 8 4)3 1に懸濁、超音波 理し、透明な セ
を得た。この セ PS (P 8 4)で3 になるよ 全 に溶解したビタ ン を しながらゆ りと して 一に混合した後、このビタ ン セ P ( co Co・ S )と PS ( 8 4)を用 た に け 一なビタ ン ポソ ム
を調製した。 られた生理 ( C)のビタ ン ポソ ム 子の ゼ タ 位をゼ タ ・ ・ 定装置( ode a oZS a e s e s d )により 定した結果、粒子 5 ～ 、ゼ タ 3 ～ O Vであ た。この ポソ ムの 物量を吸 26 で測定するとおよそ28 の 度でビタ ン が封入されて ることがわ た。このビタ ン ポソ ムは、冷蔵庫 間保存した後にも 集を 起こすことな 安定であ た。
０482 このよ ポソ ムを用 て、所望の 位に送達することができる ポソ ムを作製 することができた。
０483 ( 25他の細 子を用 た ング デ )
Eセ クチン 外の 子として、P セ クチン、 セ クチン、ガ クチ ン 、ガ クチン2、ガ クチン3、ガ クチン4、ガ クチン5、ガ クチン6、ガ クチン 7、ガ クチン8、ガ クチン9、ガ クチン 、ガ クチン 、ガ クチン 2、ガ クチ ン 3、ガ クチン 4、 ンノ ス6 ン 容体、力 ネキ ン、 キ ン、 GC 53 P53、インタ イキン類、インタ ン類および増殖 を 用 て、同様の ング デ が作成可能 ど を確認する。
０484 P セ クチン、 セ クチン、ガ クチン 、ガ クチン2、ガ クチン3、ガ クチ ン4、ガ クチン5、ガ クチン6、ガ クチン7、ガ クチン8、ガ クチン9、ガ クチン 、ガ クチン 、ガ クチン 2、ガ クチン 3、ガ クチン 4、 ンノ ス6 ン 容体、力 ネキ ン、 キ ン、 GC 53 P53、インタ イキン 類、インタ ン類および増殖 、市販のものまたは遺伝子工学 法を 用 て製造することができる。
０485 クチン は 、神経細胞、 臓、 および 、ガ クチン2は 瘍の 臓、ガ クチン3は活性 ク ァ ジ、 、好 、肥満 、 、呼吸器 官の および 経細胞、ガ クチン4は 口腔の 、ガ クチン5は赤血 球や細網 、ガ クチン6は 上 、ガ クチン7は ラチノサイト、ガ クチン8 は 、肝臓、 臓、心臓および 、ガ クチン9は肝臓、 、 臓、 ン 、 、心筋および にお て発現して ること ら、これらの 器 の 体の 標として有用である。
０486 ンノ ス6 ン 容体は、 胞のトランス ネットワ クに分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０487 キ ンは、 体に分布すること ら、これらの 送達する
体の 標として有用である。
０488 カ テ キ は、 体に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０489 GC 53は、 体 ら ス に分布すること ら、これらの
送達する 体の 標として有用である。
０49０ P36は、 体 ら に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０491 S ec ( ア ン)は、 ク ァ に分布すること ら、これらの
送達する 体の 標 して有用である。
０492 S ec2(C 22)は、 ン ( )に分布すること ら、これらの 送達す 体の 標として有用である。
０493 S ec3(C 33 は、 イド 胞に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０494 S ec4a( G)は、末梢 経に存在すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０495 S e ンタン ク 、 に存在すること ら、これらの 送達す る 体の 標として有用である。
０496 C は、末梢 経に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０497 Po( 乳類の ン、成熟 ワン 上に存在する細胞 接着 )は、 末梢 経に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用 である。
０498 セ クチンは、白血球に分布すること ら、これらの 送達する 体 の 標として有用である。
０499 P セ クチンは、血管内 胞に存在すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０5００ ンノ ス タン ク質は、 ン (ナチ ラ キラ )に存在すること ら 、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０5０1 ア ア タン ク 容体は、肝臓すること ら、これらの 送達する
体の 標として有用である。
０5０2 ク ァ ジ ンノ ス 容体は、 ク ァ に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０5０3 アンチト ンビン( )は 存在すること ら、これらの 送達 する 体の 標として有用である。
０5０4 G は 分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有 用である。
０5０5 インタ イキン2(1 2)は、血液に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。 ０5０6 インタ イキン 、血液に分布すること ら、これらの 送達 する 体の 標として有用である。
０5０7 インタ イキン j ( j )は、血液に分布すること ら、これらの 送達 する 体の 標として有用である。
０5０8 インタ イキン3(1 3)は、血液に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０5０9 インタ イキン6(1 6)は、血液に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０51０ インタ イキン7(1 7)は、血液に分布すること ら、これらの 送達する 体の 標として有用である。
０511 死因子 ( )は、血液に分布すること ら、これらの 送達す る 体の 標として有用である。
０512 これらの 子を実施 7に従 て実験し、その 果を ング デ と して れば、対応する ・ 位にお てインビ で好ま 送達 体を探索する ことが可能である。
０513 実施 にお て参照される細胞 子と 器との 係に ては、以下に説 明され得る。 の 織の 上などに存在する セプタ として、セ クチン、 SG C SG 、 クチン、 ンノ ス 白質 C タイ プ クチン、 等の1タイプ クチン、 ンノ ス 6 ン 容体などのPタ イプ クチン、 タイプ クチン、 タイプ クチン、 タイプ クチン、ガ クチンなどの 種の クチン( 白質)に ての 究が進んできたこと ら、各種の 子構造を有する S ガンドとして注目されてきて る。
０514 子と 器との 係では、例えば、ヒトの 織での 現が 明ら とな てきて るものを すると 下のとおりである。
( ) 球や 胞には、ア ア グ プ テイン セプタ 、C 、C 8、C 22 C 23 C 3 C 69、ガ クチン 5、ガ クチン 、インタ イキン 2、 ク ァ ジ ンノ ス セプタ 、 C (C 56 、 P 、 ア (2) 血清には、C アクティ プ テイン、P35、 ンナン インディング クチン、セ ラムア イドP
(3) 軟骨には、アグ
(4) 織の 胞には、ア ア グ プ テイン セプタ ( )、C アクティ プ テイン( )、ガ クチン ( )、ガ クチン 4 クチン ( )、ガ クチン PとP P( 、 )、P35( )、セ ラムア イドP ンポ ネント( 、サ ァクタントプ テイン ( 、サ ァクタントプ テイン ( (5) では、サ クチン
(6) 織では、 ビカン、セ ベラ ソ クチン、 アソ イテ ィドグ プ テイン、 C
(7) 盤では、プラセンタG セプタ
、 ティク ン、 44 C 54 GC 53、ガ クチン 、ガ クチン 3、ガ クチン 8、ガ クチン 9、インタ イキン 、ホス ンノ セプタ 1、ホス ンノ セプタ 11、テトラ クチン、ス ンボスポンジン、 死因子、ベ
子と 織との 係では、炎症 ( 炎、網 炎、肺 炎、肝炎、関節炎など)、並びに、続発的に 引き起こす ( 性腫瘍、 ウ チ、 、 尿病、ア イ 病など)にお て、 セ クチン P セ ク チンなどの 現が解明され ある。また、 織にお ては、 セ クチンの 現が報告されて る。 子と 器や との 係に ては、末だに不明 な点が多 、今後 明されて ことと期待される。
０515 クチンを一次 造で分類すると、例えば、次のよ な 4 類の ァ に分 けられる。
C タイプ、 (2)S タイ クチン)、 (2) タイ ク )、 (4)P タイ プ(ホス ンノ セプタ )、 (5) ントラキ ン、 (6) ッグ クチン、 (7) キ ネキ ン、 (8 GC 53や 36 (9 イジン、 ( クチン、 ( ) キ ン クチン、 ( 2) ィ ン、 ( 3) クチン5 や5 ( 4) クチン、そして、C タイプの ァ は、以下の ァ に分 類される。 ( ) ア クチン、 (2)ア ア グ プ テイン セプタ 、 (3) クチン、 (4)セ クチン、 (5) グ プトランスメン ラン セプタ 、 (6) ク ァ ジ ンノ ス セプタ 、 (7) ング ドメイン クチン、
さらに、生物学的意義が解明されて な が、 き注を有するオ ァン ク チン として、以下のものが知られて る。 ( )アン ォ ン、 (2)C bやC 8、 (3)C (4) ンプ メント ァク (5) ントアメ クチン、 ( 6)カ ア クチン、 (7) クチン クチン (8) クチン (9) クチン ( )ス ンボスポンジン、 ( )インタ イキン 、 ( 2)インタ イキン ( 3)インタ イキン ( 4)インタ イキン 4 ( 5)インタ イキン ( 6)インタ イキン ( 7)インタ イキン 7、 ( 8)インタ イキン ( 9)インタ イキン 2 (2 ) 死因子。
０516 記のよ な 種多様な動物 クチンの 器や との 連が明ら になるに れて、 明の ( ポソ ムなど)の 療や 断 の 用性 や 用分野が広が て ものと予測される。また、多彩な動物 クチンの 物学的 意義を解明するためにも、 明の 研究用 薬などとして有用である。 ０517 ( 26・ガング オ ドを含まな ポソ ムの )
( ・ ポソ ムの )
ポソ ムは既報の ( a aza oda a a d Gab s J ( 994) e ods z o1 242 56 65)により、改良 を用 て調製した。すなわち、 ス ァチジ ン、 ステ 、
ス ト、 ス ァチ タノ ア を合計 質量4 5・ 6 になるよ に混合し、 ナト ウム46 g を、 、ク ホ ム メ タノ 3 1に溶解さ る。この 液を 発さ 、 を真空中で乾燥さ る ことによ て 得る。 られた PS (P 8 4)3 1に懸濁 、超音波 理して、透明な セ を得る。さらに、 セ P ( co Co・ S )とP S (P 7 2)を用 た に け ポソ ム( OO ) を調製する。 ０518 (2・ ポソ ム 上の親水性 ) ・にお て調製した ポソ ム をX 3 ( co Co・ S )とC S (P 8 5)を用 た に け を8・ 5にする。次 に、架橋 bs(s fos cc d )S be a e( S e ce Co S ) を加え、25Cで2 する。その 、更に7Cで一晩 して ポソ ム 上の 脂 イ オス ァチ タノ ア 応を完結 さ る。そして、この ポソ ム液をX 3 C S (P 8 5)で に ける。次に、C S (P 8 5) に したト ス( メチ )ア ノメタン4 を ポソ ム に加えて、25。Cで2 、7。Cで一晩 して ポソ ム 上の脂質に結合した S3 ト ス( メチ )ア ノメタン の 応を完結さ る。これにより、 ポソ ム膜の脂 イ オス ァチ タノ ア ン上にト ス( メチ )ア ノメタンの 酸基が配 して 和親水性 される。
０519 (3・ ポソ ム 上 のヒト ア ン( S )の )
3 同様の 法により ポソ ム 上 ヒト ア ン( S )を結合さ る 理を行 。その 果、ヒト ア ン( S )は、 ポソ ム 上に結合し な と 果を得る。 られた 体を ング デ により 価することによ て、適切な 体である ど を判断することができる。
０52０ ( 27 ポソ ム 外の )
次に、 ポソ ム 外の 体に て ング デ が適用できる 検証する。
０521 ここでは、 ( ポソ ムなど) 外の 質として、ポ ステ 、 ク キスト ン 、ポ ア ノ 、 ンを選択して使用する。
０522 られた 体を ング デ により 価することによ て、適切な 体であ る ど を判断することができる。
０523 上のよ に、 明の 実施 態を用 て 明を例示してきたが、 、この 態に限定して解釈される きものではな 。 、特許 求 の 囲によ てのみその 囲が解釈される きであることが理解される。 業者は、 明の 体的な 実施 態の 載 ら、 明の および 識に 基づ て等価な 囲を実施することができることが理解される。 明細書にお て引 用した特許、特許 および文献は、その 体が具体的に本明細書に記載さ れて るのと同様にその 容が本明細書に対する参考として 用される きであるこ とが理解される。
上の利用 ， 、 目的の 達部位に物質を送達することができる 体を自在に設計 することができる 用性を有する。 て、 、送達 ( えば、 ポソ ム)に物質( えば、薬剤や遺伝子)を封入した および 連す る有用性( えば、治療、診断、予防、研究など)を提供する。

Claims

求の
位に関連する細胞 子との または 合に基 結合を特徴と する、所望 位 の 達を達成するための 。
2 位に関連する細胞 子との ング デ に基 結合を特徴とする 、所望 位 の 達を達成するための 。
3 位に関連する細胞 子とのインビ に関し、 (1 C)の 度が低 ことを特徴とする、所望 位 の 達を達成するための
。
4 位に関連する細胞 子とのインビ に関し、 Cの
度が高 ことを特徴とする、所望 位 の 達を達成するための 。
5 位に関連する細胞 子とのインビ に関し、 Cの
度が低 、 、 Cの 度が高 、所望 位 の 達を達成するための 。
6 位に関連する細胞 子との ング デ に基 結合、並びに、そ の他の強 または 合に基 結合の な とも 類の 合を含むことを特徴 とする、所望 位 の 達を達成するための 。
7 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア
チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 ～6 の ずれ 項に記載の 。
8 、 クチンである、請求 ～6の ずれ 項に記載の
。
9 C 前記 Cとの 、 C にお て が3 と3 との間に存在 する、請求 ～6の ずれ 項に記載の 。
０ Cは、 C にお て が3 下で測定され、前記 Cは C にお て が3 上で測定される、請求 ～6の ずれ 項に記載の 。
C 前記 Cとの 、 C にお て が3 と3 との間に存在 する、請求 ～6の ずれ 項に記載の 。
2 位に関連する クチン のインビ に関し、1C3 下の Cの 度が 下である、請求 3に記載の 。
3 位に関連する クチン のインビ に関し、 1C3 上の弱 C の 度が 上である、請求 4に記載の 。
4 位に関連する クチン のインビ に関し、 1C3 下の C の 度が 下であり、 、 C3 上の弱 Cの 度が 上である、請求 5に記載の 。
5 位に関連する クチン のインビ に関し、前記 Cに て、 の 度が 下であること、 C2 の 度が 下である こと、および1C3 の 度が 下であること らなる より選択される少な とも の 件を有し、 、前記 Cに て、1C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上であること、および1C6 の 度が 上であること らなる より選択される少な とも の 件を有する、 請求 4に記載の 。
6 Cおよび Cの な とも は、前記 件にお て少な と も2 の 件を有することを特徴とする、請求 5に記載の 。
7 、 ポソ ムである、請求 ～ 6の ずれ 項に記載の
。
8 、 ポソ ムである、請求 ～ 6の ずれ 項に記載 の 。
9 Cは、 セ クチンとの にお て 定される、請求 ～ 6の ずれ 項に記載の 。
2０ 、炎症 および 位 らなる より選択される、請求 ～ 6 の ずれ 項に記載の 。
2 ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 45、リポソ ム 53、リポソ ム 69、リポソ ム 7 、リポソ ム 76、 ポソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 9 3、 ポソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39 、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 84 、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 99 、 ポソ ム 2 4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 224 、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 234 、 ポソ ム 235、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 263 、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285および ポソ ム 295 らなる より 選択される ポソ ムを含む、請求 2に記載の 。
22 ポソ ム 3、 ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 38、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 45、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 53、 ポソ ム 56、 ポソ ム 6 、 ポソ ム 68 、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76、 ポ ソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 93、 ポソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 、 ポソ ム 6、 ポソ ム 7、 ポソ ム 2 、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 3 、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 55、 ポソ ム 75、 ポソ ム 78、 ポソ ム 83、 ポソ ム 84、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 97、 ポソ ム 99、 ポソ ム 2 4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 9、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 2 8、 ポソ ム 22 、 ポソ ム 224、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 233、 ポソ ム 234、 ポソ ム 235、 ポソ ム 236、 ポソ ム 237、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 254、 ポソ ム 263、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285、 ポソ ム 29 、 ポソ ム 292および ポソ ム 295なる より選択される ポソ ムを含む、請求 3に記載の 。
23 ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 45、 ポソ ム 53、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76、 ポソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 9 3、 ポソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 、リポソ ム 25、リポソ ム 27、リポソ ム 37、リポソ ム 39 、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 84 、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 99 、 ポソ ム 2 4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 224 、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 234 、 ポソ ム 235、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 263 、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285および ポソ ム 295なる より選択 される ポソ ムを含む、請求 4に記載の 。
24 ポソ ム 3、 ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 38、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 45、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 53、 ポソ ム 56、 ポソ ム 6 、 ポソ ム 68 、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76、 ポ ソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 93、 ポソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 、 ポソ ム 6、 ポソ ム 7、 ポソ ム 2 、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 3 、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 55、 ポソ ム 75、 ポソ ム 78、 ポソ ム 83、リポソ ム 84、リポソ ム 86、リポソ ム 9 、リポソ ム 95、 ポソ ム 97、 ポソ ム 99、 ポソ ム 2 4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 9、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 2 8、 ポソ ム 22 、 ポソ ム 224、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 233、 ポソ ム 234、 ポソ ム 235、 ポソ ム 236、 ポソ ム 237、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 254、 ポソ ム 263、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285、 ポソ ム 29 、 ポソ ム 292および ポソ ム 295なる より選択される ポソ ムを含む、請求 5に記載の 。
25 ポソ ム 3、 ポソ ム 6、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 38、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 45、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 53、 ポソ ム 56、 ポソ ム 6 、 ポソ ム 68 、 ポソ ム 69、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 7 、 ポソ ム 76、 ポ ソ ム 8 、 ポソ ム 87、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 93、 ポソ ム 96、 ポソ ム 5、 ポソ ム 6、 ポソ ム 、 ポソ ム 6、 ポソ ム 7、 ポソ ム 2 、 ポソ ム 25、 ポソ ム 27、 ポソ ム 29、 ポソ ム 3 、 ポソ ム 37、 ポソ ム 39、 ポソ ム 4 、 ポソ ム 42、 ポソ ム 46、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 5 、 ポソ ム 52、 ポソ ム 53、 ポソ ム 54、 ポソ ム 55、 ポソ ム 75、 ポソ ム 78、 ポソ ム 83、 ポソ ム 84、 ポソ ム 86、 ポソ ム 9 、 ポソ ム 95、 ポソ ム 97、 ポソ ム 99、 ポソ ム 2 4、 ポソ ム 2 7、 ポソ ム 2 9、 ポソ ム 2 3、 ポソ ム 2 8、 ポソ ム 22 、 ポソ ム 224、 ポソ ム 225、 ポソ ム 229、 ポソ ム 23 、 ポソ ム 233、 ポソ ム 234、 ポソ ム 235、 ポソ ム 236、 ポソ ム 237、 ポソ ム 239、 ポソ ム 24 、 ポソ ム 254、 ポソ ム 263、 ポソ ム 273、 ポソ ム 285、 ポソ ム 29 、 ポソ ム 292および ポソ ム 295なる より選択される ポソ ムを含む、請求 6に記載の 。
26 望の 質の 位 の 達を達成するための 体の 法であ て、 ) 体の 補に て、 位に関連する細胞 子とのインビ で のインビ を測定する工程
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する 、を包含する、方法。
27 、 ポソ ムを含む、請求 26に記載の 。
28 、 ポソ ムを含む、請求 26に記載の 。
29 、 ポソ ムにお て複数の 類を含む ポソ ムを含む、請求 26に記載の 。
3０ 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア
チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 26に 記載の 。
3 、 クチンである、請求 26に記載の 。
32 、 セ クチン、P セ クチン、 セ クチン、ガ クチン 、ガ クチン2、ガ クチン3、ガ クチン4、ガ クチン5、ガ クチン6、ガ クチン7、 ガ クチン8、ガ クチン9、ガ クチン 、ガ クチン 、ガ クチン 2、ガ クチン 3、ガ クチン 4、 ンノ ス6 ン 容体、力 ネキ ン、 キ ン、 GC 53 P53、インタ イキン類、インタ ン類および増殖 類 ら なる より選択される クチンを含む、請求 26に記載の 。
33 、 セ クチンを含む、請求 26に記載の 。
34 、 セ クチンを含み、前記 、経口投与、肝臓、 、 、 大腸、 ン 、肝臓、心臓、 臓、肺、脳、骨髄、血中、 臓、 臓、胸腺、筋肉、 炎症 および 位 らなる より選択される、請求 26に記載の 。
35 、 セ クチンを含み、前記 、 および 位 らなる より選択される、請求 26に記載の 。
36 、 ( C )で示され、ここで、 は ～99の 囲である、 26に記載の 。
37 の 、 1C3 下の Cでの 定と、 1C3 上の弱 1 Cでの 定とを包含する、請求 26に記載の 。
38 の 、1C3 ～1 の間の少な とも 点での Cでの 定と
C4 ～1C6 の間の少な とも 点での Cでの 定とを包含する、請求 2 6に記載の 。
39 の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が低 補を選択することを特徴とする、請求 26に記載の 。
4０ の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が 下の 補を選択することを特徴とする、請求 26 に記載の 。
4 の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が低 補を選択することを特徴とし、ここで、 、 C の 度が 下であること、 C2 の 度が 下であること、 および1C3 の 度が 下であること らなる より選択される少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、請求 26に記載の 。
42 の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が高 補を選択することを特徴とする、請求 26に記載の 。
43 の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が 上の候補を選択することを特徴とする、請求 26 に記載の 。
44 の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が高 補を選択することを特徴とし、ここで、 、1C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上であること、 および1C6 の 度が 上であること らなる より選択される少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、請求 26に記載の 。 45 の 、 1C3 下の Cおよび 1C3 上の弱 Cで の 定での 定を含み、前記 、 Cの 度が低 、 、
Cの 度が高 補を選択することを特徴とする、請求 26に記載の 。46 の 、 1C3 下の Cでの 定および 1C3 上の弱
Cでの 定を含み、前記 、 Cの 度が 下で、 、 Cの 度が 上の候補を選択することを特徴とする、請求 26に記載の 。
47 の 、 1C3 下の Cでの 定および 1C3 上の弱
Cでの 定を含み、前記 、 Cの 度が低 、 、 Cの 度が高 補を選択することを特徴とし、ここで、 、1 の 度が 下であること、 C2 の 度が 下であること、 および1C3 の 度が 下であること らなる より選択される少な とも の 件を満たし、 、前記 Cに て、1C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上であること、および1C6 の 度 が 上であること らなる より選択される少な とも の 件を満たすこと をさらに特徴とする、請求 26に記載の 。
48 の 、競合 アッセイ、 アッ および アッ
らなる より選択される方法によ て行われる、請求 26に記載の 。49 位 の 達を達成するための 体の 法であ て、 ) 体の 補に て、 位に関連する細胞 子とのインビ で のインビ を測定する工程
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択し、選 択された 体の 成を分析する工程
C) 成に基 て、 択された 体を生成する工程、
を包含する、方法。
5０ さらに、前記 択された 体に送達が所望される物質を含ま る工程を包含す る、請求 49に記載の 。 5 、 ポソ ムを含む、請求 49に記載の 。
52 、 ポソ ムを含む、請求 49に記載の 。
53 、 ポソ ムにお て複数の 類を含む ポソ ムを含む、請求 49に記載の 。
54 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア
チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 49に 記載の 。
55 、 クチンである、請求 49に記載の 。
56 、 セ クチン、P セ クチン、 セ クチン、ガ クチン 、ガ クチン2、ガ クチン3、ガ クチン4、ガ クチン5、ガ クチン6、ガ クチン7、 ガ クチン8、ガ クチン9、ガ クチン 、ガ クチン 、ガ クチン 2、ガ クチン 3、ガ クチン 4、 ンノ ス6 ン 容体、力 ネキ ン、 キ ン、 GC 53 P53、インタ イキン類、インタ ン類および増殖 類 ら なる より選択される クチンを含む、請求 49に記載の 。
57 、 セ クチンを含む、請求 49に記載の 。
58 、 セ クチンを含み、前記 、経口投与、肝臓、 、 、 大腸、 ン 、肝臓、心臓、 臓、肺、脳、骨髄、血中、 臓、 臓、胸腺、筋肉、 炎症 および 位 らなる より選択される、請求 49に記載の 。
59 、 セ クチンを含み、前記 、 および 位 らなる より選択される、請求 49に記載の 。
6０ 、 C で示され、ここで、 は ～99の 囲である、請求 49に記載の 。
6 の 、 1 3 下の Cでの 定と、 1 3 上の弱 1 Cでの 定とを包含する、請求 49に記載の 。
62 の 、1 3 ～1 の間の少な とも 点での Cでの 定と
C4 ～1C6 の間の少な とも 点での Cでの 定とを包含する、請求 4 9に記載の 。
63 の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が低 補を選択することを特徴とする、請求 49に記載の 。
64 の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が 下の 補を選択することを特徴とする、請求 49 に記載の 。
65 の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が低 補を選択することを特徴とし、ここで、 、 C の 度が 下であること、 C2 の 度が 下であること、 および1C3 の 度が 下であること らなる より選択される少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、請求 49に記載の 。
66 の 、 1C3 下の Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が低 補を選択することを特徴とする、請求 49に記載の 。
67 の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が 上の候補を選択することを特徴とする、請求 49 に記載の 。
68 の 、 1C3 上の弱 Cでの 定を含み、前記 、
Cの 度が高 補を選択することを特徴とし、ここで、 、1C6 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上であること、 および1C4 の 度が 上であること らなる より選択される少な とも の 件を満たすことをさらに特徴とする、請求 49に記載の 。
69 の 、 1C3 下の Cおよび 1C3 上の弱 Cで の 定での 定を含み、前記 、 Cの 度が低 、 、
Cの 度が高 補を選択することを特徴とする、請求 49に記載の 。7０ の 、 C3 下の Cでの 定および C3 上の弱
Cでの 定を含み、前記 、 Cの 度が 下で、 、 Cの 度が 上の候補を選択することを特徴とする、請求 49に記載の 。
7 の 、 1C3 下の Cでの 定および 1C3 上の弱
Cでの 定を含み、前記 、 Cの 度が低 、 、 Cの 度が高 補を選択することを特徴とし、ここで、 、 C の 度が 下であること、 C2 の 度が 下であること、 および1C3 の 度が 下であること らなる より選択される少な とも の 件を満たし、 、前記 Cに て、1C4 の 度が 上であること、 C5 の 度が 上であること、および1C6 の 度 が 上であること らなる より選択される少な とも の 件を満たすこと をさらに特徴とする、請求 49に記載の 。
72 の 、競合 アッセイ、 アッ および アッ
らなる より選択される方法によ て行われる、請求 49に記載の 。73 成の 析に加え、 成の 体の 製法を決定する工程をさらに包含 する、請求 49に記載の 。
74 、 ポソ ムを含み、前記 成の 、 ポ ソ ムにおける の および 度の 包含することを特徴とする、請求 4 9に記載の 。
75 、 ポソ ムを含み、前記 成の 、 ポ ソ ムの製 を決定することを包含する、請求 49に記載の 。
76 、 ポソ ムを含み、前記 成の 析に代えて、
ポソ ムの製 を決定することを包含する、請求 49に記載の 。
77 、 ポソ ムを含み、 ポソ ムの 成にお て、前記 成に基 て決定された の および量を ポソ ム の 合に適 切な条件下で反応さ る工程をさらに包含する、請求 49に記載の 。
78 合にお て、 ンカ が使用される、請求 57に記載の 。
79 ンカ は、タン ク質である、請求 78に記載の 。
8０ ンカ は、ア ンである、請求 78に記載の 。 8 ポソ ムを親水性化さ る工程をさらに包含する、請求 77に記載の 。82 択された 体のインビ での 態を確認する工程をさらに包含する、請 求 49に記載の 。
83 されな 部位 の 達がされな 送達 体の 法であ て、 ) 体の 補に て、 位に関連する細胞 子とのインビ で のインビ を測定する工程および
) されな 部位 の 達に対応するインビ を有する 体を 選択する工程、
を包含する、方法。
84 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 83に 記載の 。
85 、 クチンである、請求 83に記載の 。
86 されな 部位 の 達がされな 送達 体の 法であ て、 ) 体の 補に て、 位に関連する細胞 子とのインビ で のインビ を測定する工程
) されな 部位 の 達に対応するインビ を有する 体を 選択し、選択された 体の 成を分析する工程および
C) 成に基 て、 択された 体を生成する工程、
を包含する、方法。
87 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 86に 載の 。
88 、 クチンである、請求 86に記載の 。
89 達を達成するための 体の 法であ て、
) 体の 補に て、 達がされる部位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) 体の 補に て、 達がされな 部位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程および
C) 位 の 達に対応し、 、所望されな 部位 の 達に対応するイ ンビ を有する 体を選択する工程、
を包含する、方法。
9０ 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア
チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 89に 記載の 。
9 、 クチンである、請求 89に記載の 。
92 達を達成するための 体の 法であ て、
) 体の 補に て、 達がされる部位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) 体の 補に て、 達がされな 部位に関連する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
C) 位 の 達に対応し、 、所望されな 部位 の 達に対応するイ ンビ を有する 体を選択し、選択された 体の 成を分析す る工程および
) 成に基 て、 択された 体を生成する工程、
を包含する、方法。
93 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア
チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 92に 記載の 。
94 、 クチンである、請求 92に記載の 。
95 26～94に記載の 法によ て製造された 。
96 位 の 物の 達を必要とする被験 を予防または処置するための 法で あ て、
) 位 の 達を達成するための 体の 補に て、 位に関連 する細胞 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する および
C) 択された 体を用 て または処置に必要な 剤を に 投与する工程、
を包含する、方法。
97 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 96に 記載の 。
98 、 クチンである、請求 96に記載の 。
99 位 の 物の 達を必要とする被験 を予防または処置するための 法で あ て、
) 位 の 達を達成するための 体の 補に て、 位に関連 するd 子とのインビ でのインビ を測定する工程
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択し、選 択された 体の 成を分析する工程
C 成に基づ て、 または処置に必要な 剤を含む、 択された 体を生成する工程 ) 択された 体を に投与する工程、
を包含する、方法。
1００ 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 99に 記載の 。
1０1 、 クチンである、請求 99に記載の 。
1０2 位 の 達を達成するための 体の 置であ て、
) 体の 補に て、 位に関連する細胞 子とのインビ で のインビ を測定する手段
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する手 段、を備える、装置。
1０3 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 2 に記載の 。
1０4 、 クチンである、請求 2に記載の 。
1０5 位 の 達を達成するための 体の 置であ て、
) 体の 補に て、 位に関連する細胞 子とのインビ で のインビ を測定する手段
) 位 の 達に対応するインビ を有する 体を選択する手 段
C) 択された 体の 成を分析する手段
) 成に基 て、 択された 体を生成する手段、
を備える、装置。
1０6 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 5 に記載の 。
1０7 、 クチンである、請求 5に記載の 。
1０8 位 の 達を達成するための 体の 造のための、 位に関連する 細胞 子とのインビ でのインビ の 。
1０9 、 クチン、接着 子、インテグ ン、免疫グ ン、 ア チン、カド ン、タン ク 、 質、 セプタ 、抗原、 、メタ プ テ 、 ン ォス ァタ ゼ、 質、 タン ク 、プ テオグ カン、 スティ ラト 子、 タン ク および ト ック らなる より選択される、請求 8 に記載の 。
11０ 、 クチンである、請求 8に記載の 。
または処置に使用される薬剤、および ～25の ずれ 項に記載の 体または請求 26～94の ずれ 項に記載の 法によ て製造された 体を含む、医薬 。
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