WO2007012750A2 - Procede et dispositif de separation de fractions d'un melange - Google Patents

Procede et dispositif de separation de fractions d'un melange Download PDF

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WO2007012750A2
WO2007012750A2 PCT/FR2006/001812 FR2006001812W WO2007012750A2 WO 2007012750 A2 WO2007012750 A2 WO 2007012750A2 FR 2006001812 W FR2006001812 W FR 2006001812W WO 2007012750 A2 WO2007012750 A2 WO 2007012750A2
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Eric Valery
Olivier Ludemann-Hombourger
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Novasep
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/38—Flow patterns
    • G01N30/46—Flow patterns using more than one column
    • G01N30/461—Flow patterns using more than one column with serial coupling of separation columns

Definitions

  • the present invention relates to a method and a device for separating fractions of a mixture, by chromatography.
  • Chromatography is a separation method based on the difference in distribution of the compounds of a mixture between a mobile phase and a stationary phase.
  • the compounds are separated by percolating a liquid, gaseous or supercritical solvent into a device (a column) filled with stationary phase.
  • This method is implemented as an analytical technique to identify and quantify the compounds of a mixture. It can also be used as a separation or purification technique.
  • a chromatographic process is the "batch" process. This process is based on the discontinuous injection of the mixture to be purified into a column filled with the appropriate stationary phase. The phase is percolated with an eluent ensuring the migration and separation of products in the column. The separated products are collected at the column outlet. Injections can be repeated by ensuring that the time between two injections allows to maintain the separation between successive injections.
  • a variant of the "batch" process consists of recycling unpurified fractions; the unpurified fractions are then reinjected at the column inlet. Injection and recycling phases are then alternated periodically.
  • Zone 1 everything that lies between the eluent injection and extract extraction lines
  • Zone 2 everything between the extract and charge injection lines;
  • Zone 3 all that lies between the lines of charge injection and raffinate withdrawal;
  • the liquid flow rate varies according to the zone Q1, Q2, Q3, Q4 being the respective flow rates in the zones 1, 2, 3 and 4, the solid flow rate being constant.
  • the disturbances of compositions of an extract (EA) or of a raffinate (RB) are corrected due to the dead volume introduced by at least one pump (P) for recycling a liquid, supercritical or gaseous mixture.
  • P the dead volume introduced by at least one pump (P) for recycling a liquid, supercritical or gaseous mixture.
  • connection duration such that said duration takes again the value that would have been applied if each of the dead volumes had been neglected or the degradation of separation properties had been neglected. Injections are continuous in this process.
  • VARICOL process Another possibility of a chromatographic process is the VARICOL process. This process is described in particular in documents FR-A-2,785,196, US-A-6,375,839, US-A-6,136,198, US-A-6,413,419 or US-A-6,712,973. discloses a method for separating at least one component from a mixture containing it, in a device having a series of chromatographic columns or sections of chromatographic columns containing an adsorbent, connected in series and closed loop.
  • the loop has at least one point of a charge injection, a raffinate draw point, a point of an eluent injection and a point of extract extraction.
  • a chromatographic zone is determined between an injection point and a withdrawal point, or vice versa; after a given period of time, all the points of injection and withdrawal are offset from a column or column section in a given direction defined relative to that of the flow of a main fluid flowing through the loop.
  • the different injection and withdrawal points of a column or column section are shifted at different times so that the length of the zones defined by said different points is variable.
  • zone 4 of the SMB is eliminated: the entire zone 3 is collected at the raffinate.
  • the advantage of this device is to use fewer columns passing columns in zone 4. It has been shown, however, that this device leads to a higher consumption of eluent and a greater dilution of the product collected raffinate only in a SMB 4 zones.
  • the fluid leaving a column is directed to the entry of a next column, with the exception of a first point of the system for which the output of a column is completely collected at the extract, an eluent being injected directly at the inlet of the next column and with the exception of another point of the system for which the outlet of a column is collected in full at the raffinate, a purge liquid being injected directly at the entrance of the next column from which the raffinate is withdrawn.
  • the injection of the mixture and the injection of the eluent (s) are carried out continuously. I / O points are shifted one column at fixed time intervals, synchronously.
  • chromatographic process is two-zone SMB.
  • Two Section Simulated Moving Bed Process Kwangnam Lee, Separation Science and Technology, 35 (4), pp 519-534, 2000 describes this process.
  • the method is implemented in a device having several chromatography columns connected together in series.
  • the fluid leaving a column is directed to the inlet of a next column, except for a point in the system for which fractions at the output of a column are collected.
  • the injection of the mixture and the injection of the eluent are carried out continuously.
  • the eluent injection point, the mixture injection point and the fraction collection point are shifted one column at fixed time intervals, synchronously.
  • there are only two zones with different fluid flow rates namely one zone before the mixing injection point and one zone after the mixing injection point.
  • a two-zone SMB method has also been described in the document Two-zone SMB Process for Binary Separation, Weihua Jin and Phillip C. Wankat, Ind. Eng. Chem. Res. 2005, 44, 1565-1575.
  • This document describes another type of two-zone SMB.
  • a mixture is introduced between zones I and II assembled in closed loop, while a part of the desorbent is recycled from zone I to zone II and another part of the desorbent collected in Zone I output is sent to a tank.
  • a second step (without the introduction of mixing) a fresh desorbent and the contents of the tank are used to produce the fractions.
  • the raffinate is withdrawn at the outlet of zone I and the extract is withdrawn from zone II.
  • the dots are switched and the process is repeated.
  • ISMB Improved Simulated Moving Bed
  • Cyclojet process Yet another possibility of a chromatographic process is the Cyclojet process. This method can be applied to a column; it is described in document EP-A-0 981 399. This document describes a cyclic chromatographic process using a single column comprising, during each cycle, a periodic steady state achieved by successively alternating:
  • the Cyclojet process can also be applied to two columns; it is described in the document EP-A-0 876 936.
  • This document describes a preparative chromatographic cyclic process comprising, in steady state:
  • the principle is therefore based on the use of an external recycling system to avoid the transit of the recycled fraction in the elution pump.
  • the disadvantage of this method is to implement two columns without allowing to separate two times more product than for a one-column system.
  • the equivalent of a column is constantly not used for separation in this external recycling mode.
  • the two columns being eluted in series, the pressure drop in operation is doubled compared to the one-column system.
  • the invention aims to purify at least one product of a mixture to be treated on a single device having a reduced number of columns, ie at least two columns.
  • the invention makes it possible to use several injection devices: pump or injection loop.
  • the invention also maximizes the use of columns for separation.
  • the invention proposes a process for separating fractions of a mixture to be separated, in a device having:
  • the mixing injection step is carried out independently with respect to the collection and shifting steps.
  • the mixture is injected at the inlet of a column different from the column where the eluent is injected.
  • the mixture is injected into the separation loop at a point distant from the eluent injection points and at least one column.
  • the offset of the eluent injection and collection points is achieved in the flow direction of the mixture to be separated in the columns.
  • at least two fractions are collected successively at the collection point of the separation loop.
  • the device comprises two columns in series, the entry of the separation loop being at the entrance of one of the columns and the exit of the separation loop being at the exit of the other column, the a collection step comprising the collection of two fractions at the withdrawal point at the exit of the separation loop, one of the fractions, the extract being more retained in the columns than the other fraction, the raffinate, less retained in the columns.
  • the eluent injection and withdrawal points of the separation loop are shifted at different times.
  • the eluent injection point of the separation loop is shifted by at least one column towards the withdrawal point of the separation loop, in the direction of flow of the mixture to be separated in the columns, at least one column remaining between the injection point and the point of withdrawal.
  • the withdrawal point of the separation loop is shifted in the direction of the flow direction of the mixture to be separated in the columns, by as many columns as the point of separation. Eluent injection of the • separation loop was shifted.
  • the device furthermore comprises at least one other loop, each other loop being open and comprising as input another eluent injection point and at the outlet another collection point, the method comprising, after the shift of the eluent injection point of the separation loop of at least one column, the offset of at least one column of the withdrawal point of one of the other loops.
  • At least one other loop appears with at least one shifted column, each other loop appearing being open and comprising as input another point of injection and at the exit another point of withdrawal.
  • each loop is eluted with eluents of different nature or composition.
  • the eluent injection and withdrawal points of the separation loop are shifted simultaneously.
  • the device furthermore comprises at least one other loop, each other loop being open and comprising as input another injection point and eluting and leaving another draw point, the collecting step further comprising collecting at the point of withdrawal of each other loop.
  • each loop is eluted with eluents of different nature or composition.
  • the other eluent injection and collection points of each other loop are shifted simultaneously with the eluent injection points and collection of the separation loop.
  • each loop other than the separation loop ensures the desorption of the most retained mixture fractions in the columns or the regeneration of the columns.
  • the eluent injection and withdrawal points of the separation loop are contiguous.
  • the eluent injection and withdrawal points of the separation loop are not contiguous.
  • the eluent injection and withdrawal points are separated by at least one other separation loop.
  • the injection is only performed during certain periods.
  • the process is cyclic.
  • the invention also relates to a device comprising
  • an open separation loop comprising as input an eluent injection point in one of the columns and at the outlet a fraction withdrawal point of a mixture to be separated, as well as a mixing injection point,
  • control adapted to discontinuously inject a mixture to be separated in the open loop and to shift the positions of the injection and withdrawal points from at least one column.
  • control is adapted to shift the positions of the eluent injection and withdrawal points of the separation loop simultaneously.
  • control is adapted to shift the positions of the eluent injection and withdrawal points of the separation loop at different times.
  • the mixing injection point is at the inlet of a column different from the column where the eluent injection point is.
  • the device further comprises, between the draw-off point and the eluent injection point of the separation loop, at least one other loop, each other loop being open and comprising as input an injection point of eluent and at the exit a point of withdrawal.
  • which control is adapted to shift the eluent injection points and collection of each other loop, simultaneously with the eluent injection points and collection of the separation loop.
  • each other loop is of the desorption loop or regeneration loop type.
  • the device further comprises a stationary phase in the columns.
  • the device comprises an injection loop or an injection pump for the injection of the charge.
  • the device comprises a pump for injecting the charge and as many pumps as there are eluants.
  • a pump is interposed between at least two of the columns of the device.
  • the device is for implementing the method as described above.
  • the invention relates to a process for separating fractions of a mixture to be separated.
  • the method is applied to a device having a plurality of chromatography columns connected in series.
  • the device comprises a separation loop within the columns.
  • the separation loop is open and comprises at the inlet an eluent injection point and at the outlet a fraction withdrawal point of the mixture to be separated.
  • the method comprises steps of discontinuous injection of a mixture to be separated in the open separation loop, for collecting at least two fractions, to offset at least one column of the injection and withdrawal points of the loop of seperation. The process is simple.
  • the method makes it possible to exploit the entire stationary phase unlike the two-column Cyclojet process which requires having one of the two columns of eluent constantly.
  • the collection of fractions out of the device takes place at different points of the device according to the embodiments.
  • two columns collecting fractions can be made at the point of withdrawal of the separation loop; in a device with more than two columns, it is conceivable that a fraction is collected at the point of withdrawal of the separation loop, while one or more other fractions are collected at other points of the device.
  • the injection of mixture is carried out even within a column divided into column sections, and not only at the column inlet. The same goes for eluent injection and fraction collection.
  • the term column is used to designate a chromatographic column or a section of a chromatographic column.
  • the columns are capable of accommodating a stationary phase (liquid or solid) or chromatographic bed.
  • the stationary phase makes it possible to adsorb at least a fraction of the mixture to be separated; we speak of fractions more or less retained by the stationary phase.
  • the fraction most retained by the stationary phase is the extract, the fraction least retained by the stationary phase is raffinate.
  • the usable eluents are fluids: liquid, gaseous, supercritical or subcritical.
  • the eluent used may be a monophasic fluid consisting of at least one gaseous product at ambient pressure and temperature.
  • the eluent used may be a fluid containing at least carbon dioxide in the supercritical state.
  • the eluent used may be a homogeneous fluid containing at least carbon dioxide.
  • the eluent can be recycled by means of the group consisting of distillation, evaporation and the use of membranes.
  • the stationary phases may be a liquid or a solid, an adsorbent in the general sense, such as a molecular sieve, for example zeolite, used in the adsorption processes, or an adsorbent such as a polymeric resin.
  • the stationary phases can also be an ion exchange resin used for ion exchange or sugar purification. It can also be used a stationary phase based on silica, an inverse phase adsorbent or a chiral phase.
  • the pressure range in which separation is carried out can be between 0.1 and 50 MPa and preferably between 0.1 and 30 MPa.
  • the temperature is in general between 0 and 100 ° C.
  • Figures 1 to 3 show a chromatography device.
  • This device makes it possible to separate fractions F1, F2, F3, ... from a mixture (or charge) to be separated.
  • the mixture may be binary, that is to say comprising two compounds; however, the mixture may also contain more than two compounds.
  • the device 1 comprises two columns 21 and 22 of chromatography; the device can contain N columns with N> 2.
  • the columns are connected in series, in that the column 21 has an output 212 contiguous to the input 221 of the other column 22; the outlet 212 of the column 21 can be connected to the inlet 221 of the column 22, so as to circulate a fluid between the two columns 21 and 22.
  • columns in series are called columns whose output from one column can be connected to the input of another column, to circulate a fluid between the columns. .
  • the columns 21 and 22 form a separation loop 4, this loop allowing the dissociation of a fraction composing the mixture to be separated.
  • Loop 4 is open; loop 4 has an entry point and an exit point. The loop is open because the input and output of the loop are not connected. There is therefore no fluid flowing between the inlet and the outlet of the loop.
  • the advantage of an open loop is that it facilitates the operation of the device and the process: except injection step, the flow rate in the separation loop is the same. This makes the operation of the device simple; for example, there is no SMB for managing collection between different zones since in this case there is only one zone.
  • the device and the method make it possible to constantly collect one or more purified fractions, unlike recycling processes of the Cyclojet type, ISMB, or SMB 2 discontinuous injection zones involving a circulation step in closed loop.
  • the input of the loop 4 is the input 21 1 of the column 21 and the output of the loop 4 is the output 222 of the column 22. It can be seen that the input 21 1 is not connected to the output 222. Moreover, the input and the output of the loop can be contiguous; the input and the output of the loop can then be connected during a shift step as will be described later by opening the loop to another place. The entry and exit of the loop may not be contiguous; indeed the input and output can be separated by at least one additional loop, as will be described later.
  • the advantage of an open ball is that the implementation is simple; an open loop also leaves the choice in the ways of injecting a fluid into the loop, using for example a pump or an injection loop.
  • the loop comprises at the input an injection point 6 and at the outlet a draw-off point 8.
  • an eluent is injected into the loop.
  • the eluent makes it possible to carry out the separation of fractions by elution within the columns; in particular, the eluent makes it possible to entrain the various compounds of the mixture which are more or less retained by the stationary phase.
  • a withdrawal step is carried out at least a fraction of the mixture to be separated. It is thus possible to collect a fraction more retained by the stationary phase or a fraction less retained by the stationary phase.
  • fractions F1, F2,..., Fj
  • the fractions are collected successively at the same draw-off point 8; the advantage is therefore that the collection or injection operation not to use a flow control device - indeed the collection flow is equal to the liquid flow in the column.
  • Figure 1 also shows a mixture injection point 10 to be separated in the separation loop 4.
  • the injection of the mixture is discontinuous, in that the injection of mixture is interrupted in time. This makes it possible to use a small number of columns; indeed, during the injection, the column fills with the mixture to be separated and if the injection is too long the purities of at least one of the collected fractions may decrease.
  • the injection of the mixture is carried out in the loop 4 which is open.
  • the mode of injection of mixture (or charge) is variable. It can be performed by injection of charge with stop of the injection of eluent; the charge injection rate may be different from the flow rate of the eluent pump.
  • the injection of the mixture can also be done by a charge pump without stopping the flow of eluent.
  • the flow rate of the charge pump may be different from the flow rate of the eluent pump.
  • the mixture can also be injected by means of an injection loop containing the mixture. An injection loop makes it possible to add a volume containing the mixture in the separation loop.
  • a pump or an injection loop unlike a Cyclojet type 1-column device or SMB 2 zones.
  • a pump can not be used with a liquid eluent because the injection takes place in a closed circuit; the choice of the injection loop is then mandatory.
  • the injection is carried out by a pump but the device requires the use of an additional reservoir, since the injection is also done in a closed loop.
  • the mixing injection step can be carried out independently with respect to the collection and shifting steps; the mixture can be injected at any place and at any time with respect to the position of the other injection and withdrawal points.
  • the mixture can be injected at any column inlet.
  • the injection of mixture can also be carried out only during certain periods. The user then has greater freedom to adjust the injection of mixture.
  • the mixture is injected at the inlet of a column different from the column where the eluent is injected. In the direction of flow, the eluent is thus injected more upstream than the mixture.
  • the advantage is to obtain a better separation of the fractions.
  • the mixture is injected into the separation loop 4 at a point remote from the injection points 6 and withdrawal 8 of a column; in other words the injection point of the mixture 10 is made in the middle of the separation loop 4.
  • the mixing injection point 10 is between two columns 21 and 22, at the inlet 221 of the column 22.
  • the charge injection is carried out at a distance from at least one column from the point where the eluent is located. and fraction collection.
  • Figure 2 shows that a shift of the injection points 6 and withdrawal 8 is performed in the device and during the process. Indeed, the injection point 6 is shifted by one column, and is now at the entry 221 of the column 22; also, the withdrawal point 8 is shifted by one column, and is now at the exit 212 of the column 21.
  • the output 222 of the column 22 is connected to the input 211 of the column 21, so to allow the fluid to flow from the column 22 to the column 21.
  • the loop 4 is kept open because the outlet 212 of the column 21 is no longer connected to the input 221 of the column 22. There is therefore also had an offset of the input and output of the loop 4.
  • the mixing injection point 10 is between the two columns 22 and 21 at the entrance 211 of the column 21.
  • the offset of the injection and withdrawal points is regulated on the movement speeds of the species within the device, thus making it possible to collect at least one fraction when its purity or enrichment is sufficient.
  • the offset is preferably in the flow direction of the mixture to be separated in the columns.
  • the offset of the injection and withdrawal points in the direction of flow makes it possible to follow the movements of the products in the process, allowing them to be distributed in the loop 4 and thus to better exploit the stationary phase of the system. For these reasons, the efficiency of the device and the process is improved.
  • the offset of the injection points 6 and withdrawal 8 may be of a column; this is the case in Figure 2. However, it is also possible to shift the injection points 6 and withdrawal 8 of more than one column, when the loop has more than two columns.
  • the advantage is for example to be able to simulate a column of volume V by smaller columns whose sum of volumes is equal to V.
  • FIG. 3 is an exemplary diagram summarizing the injection and withdrawal mode as well as the offset of the injection and withdrawal points as previously described in a device comprising an open loop with two columns.
  • the operation of the device is cyclic, and that a cycle has both period and column in the separation loop.
  • the fractions are collected at the same point.
  • a period ⁇ T is then defined as the smallest time interval after which each point of injection and withdrawal have been shifted by the same number of columns.
  • Figure 3 shows the two columns 21 and 22 along which the mixture separates. Time is also represented along a vertical axis. This time corresponds the injection time of the mixture or eluent in the loop 4 and the collection time of at least a fraction of the mixture.
  • FIG. 3 shows an injection 12 of eluent at the entry of the loop, at the entrance of the column 21 and collections 14 and 16 of fractions at the exit of the loop, at the exit of the column 22.
  • the injection 12 of the eluent and the fractions 14 and 16 of fractions can take place during a first period ⁇ T.
  • the collection 14 of a fraction is followed at the instant Ts by the collection 16 of another fraction. In the case of a binary mixture, one can first collect the extract which is the most retained fraction and then collect the raffinate which is the least retained fraction.
  • the period ⁇ T can be composed of two sub-periods of collection of each of the fractions. It is also conceivable to collect more than two fractions where appropriate, the period ⁇ T then being composed of as many sub-periods as fractions.
  • the injection and / or collection steps are interrupted.
  • the injection points 6 and the withdrawal points 8 are shifted by one column as described with reference to FIG. 2.
  • the input of the loop 4 now corresponds to the input of FIG. column 22 and the output of the loop 4 corresponds to the output of the column 21.
  • a second period 2 ⁇ T an injection 18 of eluent takes place at the entrance of the loop, at the entrance of the column 22 as well as collections 30 and 32 of fractions at the loop exit, at the outlet of the column 21.
  • the injection 18 of eluent and fractions 30 and 32 can be collected throughout the second period 2 ⁇ T.
  • the collection of one fraction can be followed at the instant ⁇ T + Ts by the collection 32 of another fraction.
  • the collection times of the different fractions may be identical from one period to another or be different. We see in Figure 3 that a new lag at the end of the second period
  • Figure 3 also shows the injection of the mixture into the device.
  • the injection can be periodic (at each period).
  • the injection of mixture 34 takes place at a time Tl.
  • the injection of mixture 34 stops for example at time Tl + Tinj.
  • the injection of mixture 34 is discontinuous because it does not last for the entire period.
  • the injection depending on the injection mode, it is possible either to stop or maintain the flow of the eluent at the inlet 211 of the column 21.
  • the injection of mixture 36 takes place at a time T2.
  • the injection of mixture 36 stops for example at time T2 + Tinj. Again, the mixture injection 36 is discontinuous because it does not last for the entire second period.
  • the injection of mixture is periodic; this makes it possible to reinject fresh mixture so that the device operates permanently.
  • the injection step 34 and 36 of mixing is carried out at any time and at any point with respect to the collection steps 14, 16, 30, 32 and eluent injection 12, 18.
  • the injection mixing can begin at any time of the period. It is also conceivable that the injection of mixture begins at the end of a period and ends at the beginning of the following period.
  • the injection of mixture is independent of the positions and movements of the eluent injection points and withdrawal fractions. This is advantageous because allows to inject at any time and at any point of the device.
  • the injection of the mixture may also be cyclic, a constant volume of mixing being injected at each complete cycle, in a number of times less than the number of columns.
  • a volume V can be injected at one time rather than a volume V / 2 at each of the two periods in a 2-column device.
  • a volume V can be injected twice rather than injecting a volume V / 2 at each of the four periods into a four-column device.
  • the advantage is then to inject a larger volume (simpler with a pump) or to limit the number of injection devices in the case of loops.
  • FIGS. 4 to 7 show the separation method applied to a device comprising N columns, with N> 2.
  • the loop 4 comprises N columns in series, the columns having an output that can be connected to the input of a next column, The output of a column can be connected to the input of a next column, except for the output of column 2N which is not connected to the input of column 21 so that the loop 4 is open.
  • the eluent injection point 6 is at the inlet of the column 21.
  • the fraction withdrawal point 8 is at the outlet of the column 2N. So a fluid can flow between the columns.
  • the injection point of mixing is exemplified between columns 2N-1 and 2N-2. In FIG.
  • the injection and withdrawal points 6 are offset by one column.
  • the output of the column 2N is then connected to the input of the column 21.
  • the loop is open between the columns 21 and 22.
  • the injection and withdrawal points 6 have been shifted. times ; a new shift of a column of points 6 and 8 completes a cycle of operation of the method. During this cycle, the mixture was injected discontinuously, an injection having occurred in Figure 4 and then stopped.
  • FIG. 7 is a diagram summarizing the injection and collection mode as well as the offset of the injection and withdrawal points as previously described in a device comprising an open loop with four columns 21, 22, 23, 24. Process operation is on four columns. During each period, an injection of eluent 38 and collections 40 and 41 take place during the duration of each period. Between each period, the points 6 and 8 are offset, for example by one column. Thus, after four offsets, the points 6 and 8 are again at the initial position. In Figure 7, it is shown that two fractions are collected successively during each period, for example.
  • FIG. 7 shows discontinuous injections of mixture 42.
  • the injections take place in the loop 4, between the columns 22 and 23.
  • the injections are periodic because they take place at each period.
  • Mixing injections 42 are made at any time and at any point with respect to the moments and places of injections 38 and collections 40 and 41.
  • the injections of mixture are independent of the injection of eluent and the collection of fraction.
  • the mixture injections 42 are carried out over two periods, beginning at the end of a period and ending at the beginning of the next period and the beginning of the injection of the mixture 42 does not occur at the beginning of the next period. the middle of the loop while the end of the injection of the mixture 42, by the shift of the points 6 and 8, takes place in the middle of the loop.
  • Figure 7 shows that for a 4-column loop, a cycle comprises four periods ⁇ T, 2 ⁇ T, 3 ⁇ T, 4 ⁇ T. At the end of these four periods, points 6 and 8 are in the same positions as at the beginning of the cycle. Each period is then divided according to the number of fractions collected. In the figures, the two fractions are collected at the same draw point 8. Of course, more than two fractions can be collected at the same point of withdrawal.
  • the eluent injection point 6 and the withdrawal point 8 can be shifted simultaneously. These points 6 and 8 are offset at the same time.
  • the operation is synchronous. This makes it possible to simplify the management of the offset of points.
  • the loop 4 is open and the input and the output of the loop 4 are contiguous; with a simultaneous offset of points 6 and 8, the input and the output of the loop remain contiguous during the operating cycle.
  • the injection point of eluent 6 and withdrawal 8 can be shifted at different times.
  • the operation is asynchronous. For example, the injection point 6 of the eluent is shifted before the draw-off point 8.
  • a period ⁇ T is then defined as the smallest time interval after which each of the injection and withdrawal points have been shifted by the same number of columns.
  • Figures 8 to 10 show a variant of the method and the device.
  • the device further comprises at least one other loop, or additional loop.
  • the device 1 comprises N columns (N> 2) and two zones, namely a separation zone and an additional zone, for example, a desorption zone.
  • the separation zone corresponds to the separation loop 4.
  • the desorption zone corresponds to another loop 44, called the desorption loop.
  • the separation loop 4 is open and comprises the columns 22 to 2N.
  • the desorption loop 44 is also open and comprises the column 21.
  • At the inlet of the desorption loop 44 there is another injection point 46 at the inlet of the column 21; at the outlet of the desorption loop 44, there is another withdrawal point 48 at the outlet of the column 21.
  • there are two loops 4 and 44 all of the columns of which are respectively in series.
  • At the inlet of the separation loop 4 of the eluent is injected at the injection point 6; at the exit of separation loop 4, at least one fraction of mixture can be collected at the point of withdrawal 8.
  • At the desorption loop inlet 44 of the eluent can be injected at the injection point 46; at the outlet of the desorption loop 44, at least one fraction can be collected at the point of withdrawal 48. At least two fractions are collected from the device, at least one fraction that can be collected at the outlet of each zone.
  • the method comprises a step of collecting at least one fraction at the withdrawal points 8 and 48 of the separation and desorption loops; the method also comprises a step of shifting injection points 6 and 46 and withdrawal points 8 and 48 of the separation and desorption loops.
  • the mixture to be separated can be injected discontinuously into the separation loop 4, independently of the injection and collection stages; preferably the injection point 10 of the mixture is at the inlet of a column different from the column where the eluent is injected into the separation loop 4.
  • the additional or desorption loop 44 allows the desorption of the fractions of the most retained mixture in the stationary phase after shifting injection points and withdrawal loops in the direction of fluid flow in the columns. For example, it is possible to collect only a fraction at the outlet of the desorption loop 44, such as the extract of a binary mixture which has been more retained by the stationary phase. The desorption loop 44 then allows the desorption of the extract.
  • the device comprises, in addition to the separation loop 4, several desorption loops, thus defining several desorption zones; each desorption loop is open with an injection point at the inlet and a withdrawal point at the outlet.
  • the set of columns are in series.
  • the eluents at the entrance of each separation and desorption loop may have different compositions and flow rates. The composition and flow rate of eluent may also vary over a period.
  • the additional loop (s) may include one or more columns.
  • the offset of the injection and withdrawal points of the separation loop 4 and the additional loop, for example desorption 44 can be synchronous, that is to say shifted at the same time or asynchronous, that is, that is, offset at different times; the desorption loops 44 and separation 4 may then comprise a variable number of columns.
  • the operation is asynchronous, the number of columns of each loop being variable. This is advantageous for devices comprising a small number of columns, it is thus possible to define a desorption zone which contains on average over a period a non-integer number of column the advantage then being to finely distribute the columns in each of the zones of the process.
  • the injection point of the mixture 10 will not be described, but reference will be made to the preceding figures.
  • the device comprises two loops, the separation loop 4 and the additional or desorption loop 44.
  • FIG. 11 corresponds to FIG. 8.
  • the desorption loop 44 comprises a column and the separation loop 4 comprises NI columns.
  • Several fractions are collected from the device, at least one fraction that can be collected at the outlet of each zone.
  • the injection point 6 of the separation loop 4 and the withdrawal point 48 of the desorption loop 44 are offset before the draw-off 8 and the injection point 46 correspondents.
  • the offset of the injection point 6 of the separation loop 4 and the withdrawal point 48 of the desorption loop 44 are shifted by at least one column to the corresponding draw-off 8 and injection points 46 in the direction flow of the mixture to be separated in the columns, at least one column remaining between points 6 and 8 and between points 46 and 48.
  • the offset is one column, for example.
  • the desorption loop 44 then comprises two columns and the separation loop 4 has N-2 columns.
  • the draw-off point 8 of the separation loop 4 and the injection point 46 of the desorption loop 44 are shifted by column-leading that the points 6 and 48 have been staggered. .
  • the desorption loop 44 then comprises a column and the separation loop 4 has N-I columns, as at the beginning of the period.
  • the number of columns of each loop varies in the period.
  • the number of columns in the desorption loop 44 varies during the period. It is therefore possible to manage a device having over a period of operation a non-constant number of columns in the desorption loop and in the separation loop.
  • the period described in connection with FIGS. 11 to 13 may be repeated so as to perfect an operating cycle at the end of which the device returns to the configuration of the initial positions of the injection and withdrawal points of the loops.
  • more than one desorption loop and / or one or more regeneration type loops can be provided.
  • the number of columns of the additional loop or desorption 44 may be different from the example given in FIGS. 11 to 13.
  • the offset at the end of the period of the points 8 and 46 may occur after an offset of more than one column points 6 and 48.
  • the desorption loop 44 may have a number of columns moving accordion before returning to the end of the period the same number of columns at the beginning of the period.
  • FIGS. 11 to 13 it is also possible to inject eluent containing concentrated extract at the injection point 6.
  • asynchronous operation mode it is also possible that one or more other loops, or additional loops, for example desorption, appear and disappear during operation. This is described in FIGS. 14 to 16.
  • the injection point of the mixture 10 will not be described, but reference will be made to the preceding figures.
  • Figure 14 corresponds to Figure 4.
  • the separation loop 4 has N columns in series, the columns have an output contiguous to the input of a next column.
  • the output of a column can be connected to the input of a next column, except for the output of column N which is not connected to the input of column 21 so that the loop of separation 4 be open.
  • the eluent injection point 6 is at the inlet of the column 21.
  • the fraction extraction point 8 is at the outlet of the column 2N .
  • the injection point 6 of the separation loop 4 is shifted before the draw-off point 8 of the separation loop 4.
  • the injection point 6 of the loop eluent separation 4 is shifted by at least one column towards the withdrawal point 8 of the separation loop, in the direction of flow of the mixture to be separated in the columns, at least one column remaining between the injection point 6 and the 8. Offset is for example a column.
  • the offset in the direction of the flow puts the injection point 6 at the column inlet 22.
  • the column 21 is shifted out of the separation loop 4.
  • offset column means a column which appears during the offset, between the draw-off point 8 and the injection point 6 of the separation loop 4, in the direction of the flow.
  • An offset column is therefore an excluded column of a loop, for example of the separation loop 4 when shifting the injection point 6 of the separation loop 4.
  • An offset column does not necessarily have its input and output which are contiguous with respectively the output and input of the separation loop 4. Indeed, an offset column may appear while another loop, for example desorption, is already contiguous with the separation loop 4; the shifted column then appears between the two loops, for example in the direction of flow between the desorption loop and the separation loop 4.
  • FIG. 15 again, during the period, an additional loop or desorption 44 appears for the shifted column 21.
  • This desorption loop 44 has the same characteristics as the previously described desorption loop, namely an open structure and inlet eluent injection points and withdrawal fraction withdrawal.
  • the device of FIG. 15 comprises a separation loop 4 of NI columns and a desorption loop 44 of a column. Several fractions are collected from the device, at least one fraction that can be collected at the outlet of each zone.
  • the withdrawal point 8 of the separation loop 4 is in turn offset by as many columns as the injection point 6 of the separation loop 4 has been shifted. For example, for a shift of a column, the injection point 6 is shifted by one column; the desorption loop 44 is then deleted.
  • the device of FIG. 16 comprises a separation loop 4 of N columns.
  • the configuration of FIG. 16 is the same as the configuration of FIG. 5. The opening of the separation loop 4 has been shifted by one column.
  • FIGS. 14 to 16 It can also be envisaged in FIGS. 14 to 16 that the number of staggered columns is greater than one staggered column. An emerging desorption loop could then have more than one column. Also, one can create several desorption loops from several offset columns.
  • zones of desorption can be envisaged than zones of desorption.
  • desorption loops it is possible to provide, for example, column washing zones and / or stationary phase regeneration zones, the washing and / or the regeneration being able to be carried out by reversing the flow direction of the fluid. chromatographic. What has been previously described is applicable to these other types of loops. These other loops are open. These loops also include an injection point at the inlet and a withdrawal point at the outlet.
  • a stationary phase in the form of an ion exchange resin can be regenerated by a regeneration loop comprising as input an injection point of a regeneration solution and at the outlet the collection of what has been eluted.
  • the described device and method can also operate in a mode that is both synchronous and asynchronous on one cycle or in synchronous mode on one cycle and asynchronous on another cycle.
  • the operations of the device and of the method according to FIGS. 8 to 10, 11 to 13 and 14 to 16 can be adapted to the operation of the device and of the method according to FIGS. 4 to 7.
  • the advantage is that the desorption loops and / or regeneration may consist of an average number of columns over the finely adjustable period, which number is integer (synchronous operation) or not integer (asynchronous operation).
  • the device comprises more than one separation loop, for example at least two contiguous separation loops. These separation loops can be alternated with one or more loops of desorption or other type.
  • the various operations described also apply to this embodiment. In the foregoing, each loop may be eluted with eluents of different nature or composition. This allows :
  • eluting force for example by changing the polarity, the pressure, the temperature, the pH, the ionic strength;
  • the device may comprise only external pumps for injecting the charge and / or the eluent (s). But the device may further comprise a pump interposed between at least two of the columns of the device; this makes it possible to divide the pressure gradient established in the columns of the device. Also, the device can include a pump between each column, which allows to exploit each of the columns at its optimum pressure.
  • the device 1 described can in particular operate with a control adapted to shift the positions of the injection and withdrawal points by at least one column. This shift by the control can be simultaneously or at different times.
  • fractions F4 is collected at point 48 while fractions F3 and F2 are collected at point 8
  • a fraction F3 is collected at point 48 and fractions F2 and F1 are collected at point 8.
  • Each withdrawal point may have a collection schedule in the time of its own.
  • the method described is applicable to the purification of compounds separable by chromatographic process, for example: the purification of synthetic molecules for fine chemistry: for example the separation of optical isomers, in particular for pharmacy; separation or purification of sugars, in particular for the agri-food industry; separation or purification of bio-molecules for example: peptides, proteins, monoclonal antibodies, oligo-nucleotides, oligo-saccharides;
  • the quantities used for the simulation are:
  • the temperature is 25 ° C .
  • the period used is 0.98 minutes, the cycle time is two periods or 1.96 minutes.
  • FIGS. 1 and 2 By simulating the following sequence, repeated cyclically, referring to FIGS. 1 and 2:
  • the purities calculated are greater than 98% for each of the two collections.
  • FIGS. 17 to 21 show the evolution of the internal concentration profile simulated over a period of time according to the arrangement described in FIG. 1 after a sufficient operating time making it possible to reach an established operating speed.
  • the cycle time is equal to 2.94 minutes, ie three periods, using the following sequencing, repeated cyclically:
  • the purities calculated are greater than 99.5% for each of the two collections.
  • FIG. 22 shows the evolution of the internal concentration profile simulated over a period after a sufficient operating time to reach an established operating regime.
  • the flow rate of the first eluent line is 20 mL / min, the flow rate of the first eluent line is zero when the feed is injected.
  • the flow rate of the second eluent line is equal to 20mL / min, when the system is in offset column position and zero otherwise.
  • the columns are numbered 21, 22, 23, with for input and output respectively, 21 1 and 212, 221 and 222, 231 and 232.
  • the sequencing set up for each cycle is:

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Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de séparation de fractions d'un mélange à séparer, dans un dispositif (1) présentant : - plusieurs colonnes (21 , 22, 23, ...) de chromatographie montées en série, - une boucle de séparation ouverte et comprenant en entrée un point d'injection (6) d'éluant dans une des colonnes et en sortie un point de soutirage (8) de fraction du mélange , le procédé comprenant les étapes de : - injection discontinue du mélange à séparer dans la boucle de séparation (4) ouverte, - collecte d'au moins deux fractions, - décalage d'au moins une colonne des points d'injection d'éluant et de soutirage de fraction (6, 8) de la boucle de séparation (4). L'invention se rapporte aussi à un dispositif de séparation de fractions d'un mélange à séparer.

Description

PROCEDE ET DISPOSITIF DE SEPARATION DE FRACTIONS D'UN
MELANGE
La présente invention concerne un procédé et un dispositif de séparation de fractions d'un mélange, par chromatographie.
La chromatographie est une méthode de séparation basée sur la différence de distribution des composés d'un mélange entre une phase mobile et une phase stationnaire. Les composés sont séparés en percolant un solvant liquide, gazeux ou supercritique dans un dispositif (une colonne) rempli de phase stationnaire. Cette méthode est mise en œuvre comme technique d'analyse afin d'identifier et de quantifier les composés d'un mélange. Elle peut également être mise en oeuvre comme technique de séparation ou de purification.
Selon les besoins, différents procédés chromatographiques sont employés pour réaliser la purification de molécules. Quelques-uns sont décrits dans la publication P.C. Wankat, Large scale Adsorption and Chromatography, CRC press, Boca-Raton, 1986, dans la publication M.D. Le VAN DER LELY, G. Carta, C. Yon, Perry's Handbook
Eng., Ed. 7, Mac-Graw-Hill, N-I, 1997, ou dans la publication de R. M. NICOUD et M.
BAILLY, Choice and optimization of operating mode in industrial chromatography,
Proceeding of the 9th International Symposium on preparative and industrial chromatography, PREP 92, April 1992, Nancy, p. 205-220.
Une possibilité de procédé chromatographique est le procédé « batch ». Ce procédé est basé sur l'injection discontinue du mélange à purifier dans une colonne remplie de la phase stationnaire adaptée. La phase est percolée avec un éluant assurant la migration et la séparation des produits dans la colonne. Les produits séparés sont collectés en sortie de colonne. Les injections peuvent se répéter en s'assurant que le temps entre deux injections permette de conserver la séparation entre injections successives.
Une variante du procédé « batch » consiste en des recyclages des fractions non purifiées ; les fractions non purifiées sont alors réinjectées en entrée de colonne. Injection et phases de recyclages sont alors alternées périodiquement.
L'inconvénient de ce procédé « batch » est qu'il est peu performant en terme de productivité. Cette productivité est généralement faible et les produits purifiés sont très dilués dans l'éluant.
Une autre possibilité de procédé chromatographique est basée sur le principe d'un contre-courant à 4 zones en Lit Mobile Vrai (ou « True Moving Bed » en anglais) où dans un système à lit mobile en vue d'un effet à contre-courant continu, les phases solides et éluantes circulent en continu à contre-courant dans une boucle fermée devant des points fixes d'introduction de charge et d'éluant en alternance avec des points fixes de soutirage d'un raffinât et d'un extrait.
Pour le fonctionnement en Lit Mobile Vrai, un contact à contre-courant entre les phases liquides et solides est réalisé dans un dispositif qui peut être divisée en 4 zones différentes :
- Zone 1 : tout ce qui se situe entre les lignes d'injection d'éluant et de soutirage d'extrait ;
- Zone 2 : tout ce qui se situe entre les lignes de soutirage d'extrait et d'injection de charge ; - Zone 3 : tout ce qui se situe entre les lignes d'injection de charge et de soutirage de raffinât ;
- Zone 4 : tout ce qui se situe entre les lignes de soutirage de raffinât et d'injection d'éluant.
Du fait des débits d'entrées/sorties, le débit de liquide varie suivant la zone Ql, Q2, Q3, Q4 étant les débits respectifs dans les zones 1, 2, 3 et 4, le débit de solide étant constant.
En 1961, la Compagnie UOP a breveté un procédé permettant de simuler le mouvement du solide par une connexion astucieuse entre les colonnes interconnectées dans une boucle fermée, (US Patent 2 985 589 et US 3 291 726, 3 268 605). Ce procédé, appelé Lit Mobile Simulé (LMS) en français ou « Simulated Moving Bed » (SMB) en langue anglaise, permet alors de réaliser pratiquement le Lit Mobile Vrai. Il est caractérisé en ce que l'on fait avancer périodiquement vers l'aval (dans le sens de circulation du fluide principal) les points d'introduction de charge et d'éluant alors que l'on fait avancer simultanément et selon un même incrément (au moins une colonne par exemple) les points de soutirage d'un raffinât et d'un extrait. Le fonctionnement est en mode synchrone. Toutes les lignes d'entrée et de sortie sont donc déplacées simultanément à chaque période ΔT et le temps du cycle, temps au bout duquel elles retrouvent leur position initiale est égal à Nc x ΔT, Nc étant le nombre total de colonnes. Dans les systèmes LMS ou SMB en anglais, l'injection aux lignes d'entrée et le soutirage aux lignes de sortie sont réalisés de manière continue. Le débit de la ligne d'extrait est par principe strictement inférieur au débit en zone I, de sorte que le débit en zone II soit non nul, de même, le débit de raffinât est strictement inférieur au débit en zone III de sorte que le débit en zone IV soit non nul. Le Lit Mobile Simulé est par exemple connu du document US-A-2 985 589. Des variantes de SMB à 5 zones sont décrites dans le document Séparation
Science and Technology, Volume 2, chapitre 13 : Simulated Moving Bed chromatography for biomolecules, R.M Nicoud. Elles ont en commun un déplacement synchrone des lignes d'entrées sorties ainsi qu'une injection en continue de la charge à traiter.
Une autre possibilité de procédé chromatographique est le procédé de séparation par chromatographie en Lit Mobile Simulé avec correction de volume mort par désynchronisation des périodes. Ce procédé est décrit dans le document FR-A- 2 721 528.
Dans ce procédé on corrige les perturbations de compositions d'un extrait (EA), ou d'un raffinât (RB), dues au volume mort introduit par au moins une pompe (P) de recyclage d'un mélange liquide, supercritique ou gazeux dans une boucle fermée de tronçons de colonnes, ou dues à la dégradation de leur propriété de séparation chaque fois qu'un courant d'injection ou de soutirage passe d'une position antérieure à une position postérieure à chacun des volumes morts de la boucle ou à chacun des tronçons dont les propriétés de séparation sont dégradées. On augmente d'abord, d'une valeur appropriée, la durée de connexion dudit courant à la boucle, et ensuite lorsque le courant passe de la position postérieure au volume mort ou à la connexion du tronçon dégradé, à la position suivante, on diminue ladite durée de connexion, de telle façon que ladite durée reprenne la valeur qui aurait été appliquée si chacun des volumes morts avait été négligé ou les dégradations de propriétés de séparation avaient été négligées. Les injections sont continues dans ce procédé. Une autre possibilité de procédé chromatographique est le procédé VARICOL. Ce procédé est décrit notamment dans les documents FR-A-2 785 196, US-A-6 375 839, US-A-6 136 198, US-A-6 413 419 ou US-A-6 712 973. Ce document décrit un procédé de séparation d'au moins un composant d'un mélange le contenant, dans un dispositif présentant un ensemble de colonnes chromatographiques ou tronçons de colonnes chromatographiques contenant un adsorbant, montés en série et en boucle fermée. La boucle comporte au moins un point d'une injection de charge, un point de soutirage de raffinât, un point d'une injection d'un éluant et un point d'un soutirage d'extrait. Dans le dispositif, on détermine entre un point d'injection et un point de soutirage ou vice-versa une zone chromatographique ; au bout d'une période de temps donné, l'ensemble des points d'injection et de soutirage se trouvent décalés d'une colonne ou tronçon de colonne dans une direction donnée définie par rapport à celle de l'écoulement d'un fluide principal circulant à travers la boucle. Au cours de ladite période, on effectue le décalage des différents points d'injection et de soutirage d'une colonne ou tronçon de colonne à des temps différents de manière que la longueur des zones définies par lesdits différents points soit variable.
Dans le procédé VARICOL, les différentes lignes d'injection et de soutirage sont décalées de manière asynchrone. Les injections de l 'éluant, du mélange à traiter ainsi que les soutirages d'extrait et de raffinât sont continus. Une autre possibilité de procédé chromatographique est le SMB trois zones. Le procédé est mis en œuvre dans un dispositif ayant plusieurs colonnes de chromatographie connectée entre elles en série. Deux mises en œuvre sont décrites dans les documents - Séparation Science and Technology, Volume 2, chapitre 13 : Simulated
Moving Bed chromatography for biomolecules, R.M Nicoud,
- Simulierte GegenStrom-Chromatographie, Chem. Ing. Tech. 66 (1994) NrIO, Deckert & ArIt,
- Comparative Study of Flow Schemes for a simulated Countercurrent Adsorption Séparation Process, AIChE Journal, November 1992, Vol 38,
NoI 1, Ching, Chu, Hidajat & Uddin,
- Preparative resolution of praziquantel enantiomers by simulated countercurrent chromatography, Journal of Chromatography, 634 (1993) 215-219, Ching, lin & Lee, - Counter-Current and Simulated Counter-Current Adsorption Séparation
Processes, Chemical Engineering Science, Vol 44, No 5, pp 1101-1038, 1989, Ruthven & Ching.
Dans une première mise en œuvre, la zone 4 du SMB est éliminée : l'intégralité de la zone 3 est collectée au raffinât. L'avantage de ce dispositif est d'utiliser moins de colonnes en se passant des colonnes en zone 4. Il a été démontré cependant que ce dispositif entraîne une consommation d'éluant plus forte ainsi qu'une dilution plus importante du produit collecté au raffinât que dans un SMB 4 zones.
Dans une seconde mise en œuvre de ce procédé, le fluide en sortie d'une colonne est dirigé vers l'entrée d'une colonne suivante, à l'exception d'un premier point du système pour lequel la sortie d'une colonne est intégralement collectée à l'extrait, un éluant étant injecté directement à l'entrée de la colonne suivante et à l'exception d'un autre point du système pour lequel la sortie d'une colonne est intégralement collectée au raffinât, un liquide de purge étant injecté directement à l'entrée de la colonne suivante d'où est soutiré le raffinât. Dans les différentes mises en œuvre du SMB trois zones, l'injection du mélange et l'injection du ou des éluants sont réalisées de manière continue. Les points d'entrées sorties sont décalés d'une colonne à des intervalles de temps fixes, de manière synchrone.
Une autre possibilité de procédé chromatographique est le SMB deux zones. Le document Two Section Simulated Moving Bed Process, Kwangnam Lee, Séparation science and technology, 35(4), pp 519-534, 2000 décrit ce procédé. Le procédé est mis en œuvre dans un dispositif ayant plusieurs colonnes de chromatographie connectée entre elles en série. Le fluide en sortie d'une colonne est dirigé vers l'entrée d'une colonne suivante, à l'exception d'un point du système pour lequel les fractions en sortie d'une colonne sont collectées. L'injection du mélange et l'injection de l'éluant sont réalisées de manière continue. Le point d'injection d'éluant, le point d'injection de mélange et le point de collecte des fractions sont décalés d'une colonne à des intervalles de temps fixes, de manière synchrone. De plus, il n'y a que deux zones ayant des débits de fluide différents, à savoir une zone avant le point d'injection de mélange et une zone après le point d'injection de mélange.
Un procédé SMB deux zones a aussi été décrit dans le document Two-zone SMB Process for Binary Séparation, Weihua Jin and Phillip C. Wankat, Ind. Eng. Chem. Res. 2005, 44, 1565-1575. Ce document décrit un autre type de SMB deux zones. Au cours d'une première étape, un mélange est introduit entre des zones I et II assemblées en boucle fermée, alors qu'une partie du désorbent est recyclé de la zone I vers la zone II et qu'une autre partie du désorbent collecté en sortie de zone I est envoyé vers un réservoir. Au cours d'une deuxième étape (sans l'introduction de mélange) un désorbent frais et le contenu du réservoir sont utilisés pour produire les fractions. Le raffinât est soutiré en sortie de la zone I et l'extrait est soutiré de la zone II. A la fin de la deuxième étape, les points sont commutés et le procédé est répété.
Une autre possibilité de procédé chromatographique est le procédé Lit Mobile Simulé amélioré ou ISMB (« Improved Simulated Moving Bed » en anglais). Ce procédé est décrit notamment dans les documents EP-A-O 342 629 ou US-A-5 064 539. Le procédé alterne une étape de fonctionnement en boucle fermée avec un flux interne sans aucun soutirage ni injection et une étape de fonctionnement avec injection des flux de charge et d'éluant et de soutirage du flux d'extrait et de raffinât.
Encore une autre possibilité de procédé chromatographique est le procédé Cyclojet. Ce procédé peut être appliqué à une colonne ; il est décrit dans le document EP-A-O 981 399. Ce document décrit un procédé cyclique chromatographiqυe utilisant une seule colonne comprenant, pendant chaque cycle, un régime périodique permanent atteint en alternant successivement :
- une phase de collecte du raffinât ou fraction la moins retenue ; - une phase de recyclage au cours de laquelle la charge est injectée ;
- une phase de collecte de l'extrait ou fraction Ia plus retenue. L'injection de la charge est effectuée au moyen d'une boucle qui est :
- remplie de charge par un dispositif de chargement ;
- basculée au sein du dispositif chromatographique lorsqu'il est en phase de recyclage ;
- rincée par de l'éluant dès que la collecte de l'extrait a commencé, la boucle est alors à nouveau susceptible d'être basculée vers le dispositif de chargement. L'inconvénient de ce procédé est que l'injection s'effectue lors de l'étape de recyclage, ce qui impose l'utilisation d'une boucle d'injection.
Le procédé Cyclojet peut être aussi appliqué à deux colonnes ; il est décrit dans le document EP-A-O 876 936. Ce document décrit un procédé cyclique chromatographique préparatif, comprenant, en régime permanent :
(a) l'établissement d'un profil chromatographique à circulation en forme de huit, entre deux colonnes chromatographiques, sachant que ledit profil chromatographique ne passe jamais par une pompe d'élution ;
(b) injection discontinue et périodique d'un mélange, comprenant au moins deux fractions, dans ledit profil de circulation ; et
(c) collecte, de façon discontinue et périodique, d'au moins deux fractions enrichies depuis ledit profil de circulation.
Le principe repose donc sur l'utilisation d'un système de recyclage externe permettant d'éviter le transit de la fraction recyclée dans la pompe d'élution. L'inconvénient de ce procédé est de mettre en œuvre deux colonnes sans permettre de séparer deux fois plus de produit que pour un système à une colonne. L'équivalent d'une colonne est constamment non utilisé pour la séparation dans ce mode de recyclage externe. De plus, les deux colonnes étant éluées en série, la perte de charge en fonctionnement est doublée par rapport au système à une colonne L'invention a pour but de purifier au moins un produit d'un mélange à traiter sur un dispositif simple ayant un nombre réduit de colonne, à savoir d'au moins deux colonnes. L'invention permet d'utiliser plusieurs dispositifs d'injections : pompe ou boucle d'injection. L'invention maximise également l'utilisation des colonnes pour la séparation. Pour cela l'invention propose un procédé de séparation de fractions d'un mélange à séparer, dans un dispositif présentant :
- plusieurs colonnes de chromatographie montées en série,
- une boucle de séparation ouverte et comprenant en entrée un point d'injection d'éluant dans une des colonnes et en sortie un point de soutirage de fraction du mélange, le procédé comprenant des étapes de :
- injection discontinue du mélange à séparer dans la boucle de séparation ouverte,
- collecte d'au moins deux fractions,
- décalage d'au moins une colonne des points d'injection d'éluant et de soutirage de fraction de la boucle de séparation. Selon une variante, l'étape d'injection de mélange est réalisée de manière indépendante par rapport aux étapes de collecte et de décalage.
Selon une variante, le mélange est injecté à l'entrée d'une colonne différente de la colonne où l'éluant est injecté. Selon une variante, le mélange est injecté dans la boucle de séparation, en un point distant des points d'injection d'éluant et de collecte d'au moins une colonne.
Selon une variante, le décalage des points d'injection d'éluant et de collecte est réalisé dans la direction d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes. Selon une variante, au moins deux fractions sont collectées successivement au point de collecte de la boucle de séparation.
Selon une variante, Ie dispositif comprend deux colonnes en série, l'entrée de la boucle de séparation étant à l'entrée d'une des colonnes et la sortie de la boucle de séparation étant à la sortie de l'autre colonne, l'étape de collecte comprenant la collecte de deux fractions au point de soutirage en sortie de la boucle de séparation, l'une des fractions, l'extrait, étant plus retenue dans les colonnes que l'autre fraction, le raffinât, moins retenue dans les colonnes.
Selon une variante, au cours de l'étape de décalage, les points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation sont décalés à des temps différents. Selon une variante, au cours de l'étape de décalage, le point d'injection d'éluant de la boucle de séparation est décalé d'au moins une colonne vers le point de soutirage de la boucle de séparation, dans la direction d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes, au moins une colonne demeurant entre le point d'injection et le point de soutirage. Selon une variante, au cours de l'étape de décalage, le point de soutirage de la boucle de séparation est décalé dans la direction du sens d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes, d'autant de colonnes que le point d'injection d'éluant de la • boucle de séparation a été décalé.
Selon une variante, le dispositif comprend en outre au moins une autre boucle, chaque autre boucle étant ouverte et comprenant en entrée un autre point d'injection d'éluant et en sortie un autre point de collecte, Ie procédé comprenant, après Ie décalage du point d'injection d'éluant de la boucle de séparation d'au moins une colonne, le décalage d'au moins une colonne du point de soutirage d'une des autres boucles.
Selon une variante, après le décalage du point d'injection d'éluant de la boucle de séparation d'au moins une colonne, au moins une autre boucle apparaît avec au moins une colonne décalée, chaque autre boucle apparue étant ouverte et comprenant en entrée un autre point d'injection et en sortie un autre point de soutirage.
Selon une variante, chaque boucle est éluée avec des éluants de nature ou de compositions différentes. Selon une variante, au cours de l'étape de décalage, les points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation sont décalés simultanément.
Selon une variante, le dispositif comprend en outre au moins une autre boucle, chaque autre boucle étant ouverte et comprenant en entrée un autre point d'injection d'éluant et en sortie un autre point de soutirage, l'étape de collecte comprenant en outre la collecte au point de soutirage de chaque autre boucle.
Selon une variante, chaque boucle est éluée avec des éluants de nature ou de compositions différentes. Selon une variante, au cours de l'étape de décalage des points d'injection d'éluant et de collecte de la boucle de séparation, les autres points d'injection d'éluant et de collecte de chaque autre boucle sont décalés simultanément avec les points d'injection d'éluant et de collecte de la boucle de séparation.
Selon une variante, chaque boucle autre que la boucle de séparation assure la désorption des fractions de mélange les plus retenues dans les colonnes ou la régénération des colonnes.
Selon une variante, les points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation sont contigus.
Selon une variante, les points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation ne sont pas contigus.
Selon une variante, les points d'injection d'éluant et de soutirage sont séparés par au moins une autre boucle de séparation.
Selon une variante, l'injection est seulement effectuée au cours de certaines périodes. Selon une variante, le procédé est cyclique.
L'invention se rapporte aussi à un dispositif comprenant
- plusieurs colonnes de chromatographie montées en série,
- une boucle de séparation ouverte comprenant en entrée un point d'injection d'éluant dans une des colonnes et en sortie un point de soutirage de fraction d'un mélange à séparer, ainsi qu'un point d'injection de mélange,
- une commande adaptée à injecter de manière discontinue un mélange à séparer dans la boucle ouverte et à décaler d'au moins une colonne les positions des points d'injection et de soutirage.
Selon une variante, la commande est adaptée à décaler les positions des points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation de manière simultanée.
Selon une variante, la commande est adaptée à décaler les positions des points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation à des temps différents.
Selon une variante, le point d'injection de mélange est en entrée d'une colonne différente de la colonne où est le point d'injection d'éluant. Selon une variante, le dispositif comprend en outre, entre le point de soutirage et le point d'injection d'éluant de la boucle de séparation, au moins une autre boucle, chaque autre boucle étant ouverte et comprenant en entrée un point d'injection d'éluant et en sortie un point de soutirage. Selon une variante, lequel la commande est adaptée à décaler les points d'injection d'éluant et de collecte de chaque autre boucle, simultanément avec les points d'injection d'éluant et de collecte de la boucle de séparation.
Selon une variante, chaque autre boucle est du type boucle de désorption ou boucle de régénération.
Selon une variante, le dispositif comprend en outre une phase stationnaire dans les colonnes.
Selon une variante, le dispositif comprend une boucle d'injection ou une pompe d'injection pour l'injection de la charge. Selon une variante, le dispositif comprend une pompe pour l'injection de la charge et autant de pompes qu'il y a d'éluants.
Selon une variante, une pompe est intercalée entre au moins deux des colonnes du dispositif.
Selon une variante, le dispositif est pour la mise en œuvre du procédé tel que décrit précédemment.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit des modes de réalisation de l'invention, donnés à titre d'exemple uniquement et en références aux dessins qui montrent : figures 1 à 3, le fonctionnement du procédé et du dispositif selon l'invention ; - figures 4 à 7, le fonctionnement des figures 1 à 3 appliqué à plus de deux colonnes ; figures 8 à 16, le fonctionnement des figures précédentes, avec plus d'une boucle ; figures 17 à 26, des exemples de graphes d'élution de composés. L'invention se rapporte à un procédé de séparation de fractions d'un mélange à séparer. Le procédé est appliqué à un dispositif présentant plusieurs colonnes de chromatographie montées en série. Le dispositif comprend une boucle de séparation au sein des colonnes. La boucle de séparation est ouverte et comprend en entrée un point d'injection d'éluant et en sortie un point de soutirage de fraction du mélange à séparer. Le procédé comprend des étapes d'injection discontinue d'un mélange à séparer dans la boucle de séparation ouverte, de collecte d'au moins deux fractions, de décalage d'au moins une colonne des points d'injection et de soutirage de la boucle de séparation. Le procédé est simple.
Le procédé permet d'exploiter la totalité de la phase stationnaire à la différence du procédé Cyclojet à deux colonnes qui nécessite d'avoir constamment une des deux colonnes pleine d'éluant.
La collecte de fractions hors du dispositif a lieu en des points différents du dispositif selon les modes de réalisation. Dans un dispositif deux colonnes la collecte des fractions peut être faite au point de soutirage de la boucle de séparation ; dans un dispositif à plus de deux colonnes, il est envisageable qu'une fraction soit collectée au point de soutirage de Ia boucle de séparation, alors qu'une ou plusieurs autres fractions soient collectées en d'autres points du dispositif. Dans ce qui suit, on peut envisager que l'injection de mélange soit réalisée au sein même d'une colonne divisée en tronçons de colonne, et non pas seulement en entrée de colonne. Il en va de même pour l'injection d'éluant et la collecte de fraction. Dans ce qui suit, le terme colonne est utilisé pour désigner une colonne chromatographique ou un tronçon de colonne chromatographique. Les colonnes sont susceptibles d'accueillir une phase stationnaire (liquide ou solide) ou lit chromatographique. La phase stationnaire permet d'adsorber au moins une fraction du mélange à séparer ; on parle de fractions plus ou moins retenue par la phase stationnaire. Dans le cas d'un mélange binaire, la fraction la plus retenue par la phase stationnaire est l'extrait, la fraction la moins retenue par la phase stationnaire est le raffinât. A titre d'exemple les éluants utilisables sont des fluides : liquides, gazeux, supercritiques ou subcritiques. L'éluant utilisé peut être un fluide monophasique constitué d'au moins un produit gazeux à pression et température ambiante. L'éluant utilisé peut être un fluide contenant au moins du dioxyde de carbone à l'état supercritique. L'éluant utilisé peut être un fluide homogène contenant au moins du dioxyde de carbone. L'éluant peu être recyclé par des moyens pris dans le groupe consistant en la distillation, l'évaporation et l'utilisation de membranes. A titre d'exemple, les phases stationnaires peuvent être un liquide ou un solide, un adsorbant au sens général, comme un tamis moléculaire, zéolithique par exemple, utilisé dans les procédés d'adsorption, ou un adsorbant comme une résine polymérique. Les phases stationnaires peuvent aussi être une résine échangeuse d'ions utilisée pour faire de l'échange d'ions ou de la purification de sucre. Il peut aussi être utilisé une phase stationnaire sur base de silice, un adsorbant phase inverse ou une phase chirale. Le domaine de pressions dans lequel on réalise des séparation peut se situer entre 0,1 et 50 MPa et de préférence entre 0,1 et 30 MPa. La température est en général comprise entre O et l OO°C.
Les figures 1 à 3 montrent un dispositif 10 de chromatographie. Ce dispositif permet de séparer des fractions Fl, F2, F3,... d'un mélange (ou charge) à séparer. Le mélange peut être binaire, c'est-à-dire comportant deux composés ; toutefois, le mélange peut aussi contenir plus de deux composés. Selon la figure 1, le dispositif 1 comprend deux colonnes 21 et 22 de chromatographie ; le dispositif peut contenir N colonnes avec N > 2. Les colonnes sont montées en série, en ce sens que la colonne 21 a une sortie 212 contiguë à l'entrée 221 de l'autre colonne 22 ; la sortie 212 de la colonne 21 peut être connectée à l'entrée 221 de la colonne 22, de sorte à faire circuler un fluide entre les deux colonnes 21 et 22. Par la suite, on appelle colonnes en série des colonnes dont la sortie d'une colonne est susceptible d'être connectée à l'entrée d'une autre colonne, pour faire circuler un fluide entre les colonnes.
Les colonnes 21 et 22 forment une boucle de séparation 4, cette boucle permettant la dissociation d'une fraction composant le mélange à séparer. La boucle 4 est ouverte ; la boucle 4 a un point d'entrée et un point de sortie. La boucle est ouverte car l'entrée et la sortie de la boucle ne sont pas connectées. Il n'y a donc pas de fluide circulant entre l'entrée et Ia sortie de la boucle. L'avantage d'une boucle ouverte est que cela facilite le fonctionnement du dispositif et du procédé : hors étape d'injection, le débit dans la boucle de séparation est le même. Ceci rend le fonctionnement du dispositif simple ; il n'y a pas comme en SMB par exemple à gérer de collecte entre différentes zones puisqu'en l'occurrence, il n'y a qu'une seule zone.
Par ailleurs, par le fonctionnement en boucle ouverte, le dispositif et le procédé permettent de collecter constamment une ou des fractions purifiées, contrairement aux procédés à recyclage du type Cyclojet, ISMB, ou SMB 2 zones à injection discontinue faisant intervenir une étape de circulation en boucle fermée.
Selon la figure 1, l'entrée de la boucle 4 est l'entrée 21 1 de la colonne 21 et la sortie de la boucle 4 est la sortie 222 de la colonne 22. On voit que l'entrée 21 1 n'est pas connectée à la sortie 222. Par ailleurs, l'entrée et la sortie de la boucle peuvent être contiguës ; l'entrée et la sortie de la boucle peuvent alors être reliées lors d'une étape de décalage comme cela sera décrit par la suite en ouvrant la boucle à un autre endroit. L'entrée et la sortie de la boucle peuvent ne pas être contiguës ; en effet l'entrée et la sortie peuvent être séparées par au moins une boucle additionnelle, comme cela sera décrit par la suite. L'avantage d'une boule ouverte est que la mise en œuvre est simple ; une boucle ouverte laisse par ailleurs le choix dans les façons d'injecter un fluide dans la boucle, en utilisant par exemple une pompe ou une boucle d'injection.
La boucle comporte en entrée un point d'injection 6 et en sortie un point de soutirage 8. Au point d'injection 6 de la boucle 4, un éluant est injecté dans la boucle. L'éluant permet d'effectuer la séparation de fractions par élution au sein des colonnes ; en particulier, l'éluant permet d'entraîner les différents composés du mélange qui sont plus ou moins retenus par la phase stationnaire. Au point de soutirage 8 de la boucle 4, on effectue une étape de soutirage d'au moins une fraction composant le mélange à séparer. On peut ainsi recueillir une fraction plus retenue par la phase stationnaire ou une fraction moins retenue par la phase stationnaire. Toutefois, dans ce dispositif à deux colonnes, il est préférable de collecter au moins deux fractions (Fl, F2, ..., Fj) au point de soutirage 8. En particulier, les fractions sont collectées successivement au même point de soutirage 8 ; l'avantage est donc que l'opération de collecte ou d'injection n'a pas à utiliser un dispositif de régulation de débit - en effet le débit de collecte est égal au débit liquide dans la colonne.
La figure 1 montre aussi un point d'injection 10 de mélange à séparer dans la boucle 4 de séparation. L'injection du mélange est discontinue, en ce sens que l'injection de mélange est interrompue dans le temps. Ceci permet d'utiliser un nombre faible de colonne ; en effet, lors de l'injection, Ia colonne se remplit du mélange à séparer et si l'injection est trop longue les puretés d'au moins une des fractions collectées risque de diminuer.
L'injection du mélange est réalisée dans la boucle 4 qui est ouverte. Le mode d'injection de mélange (ou charge) est variable. Il peut être effectué par injection de charge avec arrêt de l'injection d'éluant ; le débit d'injection de charge peut être différent du débit de la pompe d'éluant. L'injection du mélange peut aussi être fait par une pompe de charge sans arrêt du débit d'éluant. Le débit de la pompe de charge peut être différent du débit de la pompe d'éluant. Le mélange peut aussi être injecté au moyen d'une boucle d'injection contenant le mélange. Une boucle d'injection permet d'ajouter un volume contenant le mélange dans la boucle de séparation.
L'avantage de ce procédé où l'injection est effectuée au sein d'une boucle ouverte est donc que différents dispositifs d'injection sont utilisables : une pompe ou une boucle d'injection, contrairement à un dispositif type Cyclojet à 1 colonne ou SMB 2 zones. Pour un Cyclojet une colonne par exemple, une pompe ne peut être utilisée avec un éluant liquide car l'injection se déroule dans un circuit fermé ; le choix de la boucle d'injection est alors obligatoire. Dans le cas du SMB 2 zones à injection discontinue, l'injection est effectuée par une pompe mais le dispositif nécessite 3 'utilisation d'un réservoir additionnel, car l'injection se fait aussi en boucle fermée. Par ailleurs, l'étape d'injection de mélange peut être réalisée de manière indépendante par rapport aux étapes de collecte et de décalage ; le mélange peut être injecté en un endroit et à un moment quelconque par rapport à la position des autres points d'injection et de soutirage. Le mélange peut être injecté à une entrée quelconque de colonne. L'injection de mélange peut aussi être effectuée seulement au cours de certaines périodes. L'utilisateur a alors une plus grande liberté pour régler l'injection de mélange.
De préférence, le mélange est injecté à l'entrée d'une colonne différente de la colonne où l'éluant est injecté. Dans le sens d'écoulement, l'éluant est donc injecté plus en amont que Ie mélange. L'avantage est d'obtenir une meilleure séparation des fractions. Par ailleurs, II est aussi préférable que le mélange soit injecté dans Ia boucle 4 de séparation en un point distant des points d'injection 6 et de soutirage 8 d'une colonne ; en d'autres termes le point d'injection du mélange 10 est réalisée au milieu de la boucle 4 de séparation. Sur la figure 1, le point d'injection de mélange 10 est entre les deux colonnes 21 et 22, à l'entrée 221 de la colonne 22. Dans un dispositif comportant un nombre plus important de colonnes, l'injection de charge est effectuée à distance d'au moins une colonne du point où se trouvent l'éluant et la collecte de fraction.
La figure 2 montre qu'un décalage des points d'injection 6 et de soutirage 8 est effectué dans le dispositif et au cours du procédé. En effet, le point d'injection 6 est décalé d'un colonne, et est désormais à l'entrée 221 de la colonne 22 ; également, le point de soutirage 8 est décalé d'une colonne, et est désormais à la sortie 212 de la colonne 21. De plus, la sortie 222 de la colonne 22 est connectée à l'entrée 211 de la colonne 21, de sorte à permettre au fluide de circuler de la colonne 22 à la colonne 21. Par ailleurs, la boucle 4 est maintenue ouverte car la sortie 212 de la colonne 21 n'est plus connectée à l'entrée 221 de la colonne 22. Il y a donc aussi eu un décalage de l'entrée et de la sortie de la boucle 4. Sur la figure 2, le point d'injection de mélange 10 est entre les deux colonnes 22 et 21 à l'entrée 211 de la colonne 21.
Le décalage des points d'injection et de soutirage se règle sur les vitesses de déplacement des espèces au sein du dispositif, permettant ainsi de collecter au moins une fraction lorsque sa pureté ou son enrichissement est suffisant.
Le décalage est de préférence dans la direction d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes. Le décalage des points d'injections et de soutirage dans le sens d'écoulement permet de suivre les mouvements des produits dans le procédé, leur permettant de se répartir dans la boucle 4 et d'exploiter ainsi au mieux la phase stationnaire du système. Pour ces raisons, le rendement du dispositif et du procédé est amélioré.
Le décalage des points d'injection 6 et de soutirage 8 peut être d'une colonne ; ceci est le cas sur la figure 2. Toutefois, il est aussi envisageable de décaler les points d'injection 6 et de soutirage 8 de plus d'une colonne, lorsque la boucle comporte plus de deux colonnes. L'avantage est par exemple de pouvoir simuler une colonne de volume V par des colonnes plus petites dont la somme des volumes est égal à V.
La figure 3 est un exemple de diagramme résumant le mode d'injection et de soutirage ainsi que le décalage des points d'injection et de soutirage tels que décrits précédemment dans un dispositif comportant une boucle ouverte avec deux colonnes. Par la description de cette figure, on montrera que le fonctionnement du dispositif est cyclique, et qu'un cycle comporte autant de période que de colonne dans la boucle de séparation. On notera aussi que les fractions sont collectées au même point. De façon générale pour ce qui suit, une période ΔT est alors définie comme le plus petit intervalle de temps au bout duquel chacun les point d'injection et de soutirage ont été décalés du même nombre de colonnes.
La figure 3 montre les deux colonnes 21 et 22 le long desquelles le mélange se sépare. Le temps est également représenté selon un axe vertical. Ce temps correspond au temps d'injection de mélange ou d'éluant dans la boucle 4 ainsi qu'au temps de collecte d'au moins une fraction du mélange.
On admet qu'à l'instant T= 0, le dispositif fonctionne à un régime établi ; pour cela il y a déjà eu injections de mélange et d'éluant ainsi que collecte d'une ou plusieurs fractions.
A T=O, l'entrée de la boucle 4 correspond à l'entrée de la colonne 21 et la sortie de la boucle 4 correspond à la sortie de la colonne 22. La figure 3 montre une injection 12 d'éluant à l'entrée de la boucle, à l'entrée de la colonne 21 et des collectes 14 et 16 de fractions en sortie de boucle, à la sortie de la colonne 22. L'injection 12 d'éluant et les collectes 14 et 16 de fractions peuvent avoir lieu pendant toute une première période ΔT. La collecte 14 d'une fraction est suivi à l'instant Ts par la collecte 16 d'une autre fraction. Dans le cas d'un mélange binaire, on peut collecter d'abord l'extrait qui est la fraction la plus retenue puis collecter le raffinât qui est la fraction la moins retenue. Ainsi, dans le cas d'un mélange binaire, la période ΔT peut être composée de deux sous-périodes de collecte de chacune des fractions. On peut aussi envisager de collecter plus de deux fractions le cas échéant, la période ΔT étant composée alors d'autant de sous-périodes que de fractions.
Il est aussi envisageable qu'au cours d'une période, les étapes d'injection et/ou de collecte soient interrompues. En fin de première période ΔT, les points d'injection 6 et de soutirage 8 sont décalés d'une colonne comme cela a été décrit en liaison avec la figure 2. L'entrée de la boucle 4 correspond maintenant à l'entrée de la colonne 22 et la sortie de la boucle 4 correspond à la sortie de la colonne 21. Commence alors une deuxième période 2ΔT ; une injection 18 d'éluant a lieu à l'entrée de la boucle, à l'entrée de la colonne 22 ainsi que des collectes 30 et 32 de fractions en sortie de boucle, à la sortie de la colonne 21. L'injection 18 d'éluant et les collectes 30 et 32 de fractions peuvent avoir lieu pendant toute Ia deuxième période 2ΔT. Ainsi, le collecte 30 d'une fraction peut être suivi à l'instant ΔT + Ts par le collecte 32 d'une autre fraction. Les temps de collecte des différentes fractions peuvent être identiques d'une période à une autre ou être différents. On constate sur la figure 3 qu'un nouveau décalage en fin de deuxième période
2ΔT conduit le dispositif à être à nouveau dans la configuration de la figure 1 ; le procédé de séparation décrit fonctionne de manière cyclique, le dispositif étant dans une configuration initiale à la fin de chaque cycle. Chaque cycle peut lui-même être divisé en autant de période que la boucle a de colonnes ; sur la figure 3, le cycle comporte deux périodes car le dispositif décrit a deux colonnes. Aussi, chaque période peut être divisée en autant de sous-périodes qu'il y a de fractions à collecter pour chaque ligne de sortie. Il y a donc une collecte ou plus de fractions sur une période. De plus, le profil de chromatographie des fractions du mélange s'étend sur toutes les colonnes de la boucle de séparation 4 ce qui permet d'exploiter toutes les colonnes de cette boucle au cours de la séparation.
La figure 3 montre aussi l'injection du mélange dans le dispositif. L'injection peut être périodique (à chaque période). Au cours de la première période ΔT, l'injection de mélange 34 a lieu à un instant Tl. L'injection de mélange 34 s'arrête par exemple à l'instant Tl+Tinj. L'injection de mélange 34 est donc discontinue car ne dure pas sur toute la période. Au cours de l'injection, selon le mode d'injection, il est possible soit d'arrêter soit de maintenir le débit de l'éluant à l'entrée 211 de la colonne 21. Au cours de la deuxième période 2ΔT, l'injection de mélange 36 a lieu à un instant T2. L'injection de mélange 36 s'arrête par exemple à l'instant T2+Tinj. A nouveau, l'injection de mélange 36 est discontinue car ne dure pas sur toute la deuxième période. Au cours de l'injection, selon le mode d'injection, il est possible soit d'arrêter soit de maintenir le débit de l'éluant à l'entrée 221 de la colonne 22 De préférence, l'injection de mélange est périodique ; ceci permet de réinjecter du mélange frais pour que le dispositif fonctionne en permanence. Egalement l'étape d'injection 34 et 36 de mélange est réalisée à un moment et en un point quelconques par rapport aux étapes de collecte 14, 16, 30, 32 et d'injection d'éluant 12, 18. Ainsi l'injection de mélange peut commencer à n'importe quel moment de la période. Il est aussi envisageable que l'injection de mélange commence en fin d'une période et se termine au début de la période suivante. Ainsi, l'injection de mélange est indépendante des positions et des mouvements des points d'injection d'éluant et de soutirage des fractions. Ceci est avantageux car permet d'injecter à tout moment et en tout point du dispositif.
L'injection du mélange peut aussi être cyclique, un volume constant de mélange étant injecté à chaque cycle entier, en un nombre de fois inférieur au nombre de colonnes. Ainsi, un volume V peut être injecté en une seule fois plutôt qu'un volume V/2 à chacune des deux périodes dans un dispositif à 2 colonnes. Alternativement on peut injecter deux fois un volume V plutôt qu'injecter un volume V/2 à chacune des quatre périodes dans un dispositif à quatre colonnes. L'avantage est alors d'injecter un volume plus important (plus simple avec une pompe) ou de limiter le nombre de dispositifs d'injections s'il s'agit de boucles.
Les figures 4 à 7 montre le procédé de séparation appliqué à un dispositif comprenant N colonnes, avec N > 2. Sur la figure 4, la boucle 4 comporte N colonnes en série, les colonnes ayant une sortie qui peut être connectée à l'entrée d'une colonne suivante, La sortie d'une colonne peut être connectée à l'entrée d'une colonne suivante, à l'exception de la sortie de la colonne 2N qui n'est pas connectée à l'entrée de la colonne 21 de sorte que la boucle 4 soit ouverte. A l'entrée de la boucle 4, le point d'injection d'éluant 6 est en entrée de la colonne 21. A la sortie de la boucle 4, le point de soutirage de fraction 8 est en sortie de la colonne 2N. Ainsi un fluide peut circuler entre les colonnes. Le point d'injection 10 de mélange est représenté à titre d'exemple entre les colonnes 2N-1 et 2N-2. Sur la figure 5, les points d'injection 6 et de soutirage 8 sont décalés d'une colonne. La sortie de la colonne 2N est alors connectée à l'entrée de la colonne 21. La boucle est ouverte entre les colonnes 21 et 22. Enfin, à la figure 6, les points d'injection 6 et de soutirage 8 ont été décalés N-I fois ; un nouveau décalage d'une colonne des points 6 et 8 achève un cycle de fonctionnement du procédé. Au cours de ce cycle, le mélange a été injecté de manière discontinue, une injection ayant eu lieu à la figure 4 puis s'est interrompue.
La figure 7 est un diagramme résumant le mode d'injection et de collecte ainsi que le décalage des points d'injection et de soutirage tels que décrits précédemment dans un dispositif comportant une boucle ouverte avec quatre colonnes 21, 22, 23, 24. Le fonctionnement du procédé est sur quatre colonnes. Au cours de chaque période, une injection d'éluant 38 et des collectes 40 et 41 ont lieu pendant la durée de chaque période. Entre chaque période, les points 6 et 8 sont décalés, par exemple d'une colonne. Ainsi, au bout de quatre décalages, les points 6 et 8 sont à nouveau à la position initiale. Sur la figure 7, il est montré que deux fractions sont collectées successivement au cours de chaque période, à titre d'exemple.
Par ailleurs, la figure 7 montre des injections discontinues de mélange 42. Les injections ont lieu dans la boucle 4, entre les colonnes 22 et 23. Les injections sont périodiques car elles ont lieu à chaque période. Les injections de mélange 42 sont réalisées à un moment et en un point quelconques par rapport aux moments et aux endroits d'injections 38 et de collectes 40 et 41. Les injections de mélange sont indépendantes de l'injection d'éluant et de la collecte de fraction. Par exemple, les injections de mélange 42 sont réalisées à cheval sur deux périodes, en débutant à la fin d'une période et en terminant au début de la période suivante et le début de l'injection du mélange 42 n'a pas lieu au milieu de la boucle alors que la fin de l'injection du mélange 42, par le décalage des points 6 et 8, a lieu au milieu de la boucle. Selon le mode d'injection, il est possible soit d'arrêter, soit de maintenir le débit de l'éluant au cours de l'injection. La figure 7 montre que pour une boucle de 4 colonnes, un cycle comprend quatre périodes ΔT, 2ΔT, 3ΔT, 4ΔT. Au bout de ces quatre périodes, les points 6 et 8 sont dans les mêmes positions qu'au début du cycle. Chaque période est alors divisée selon le nombre de fractions collectées. Sur les figures, les deux fractions sont collectées au même point de soutirage 8. Bien entendu, plus de deux fractions peuvent être collectées au même point de soutirage.
D'après les figures 3 et 7, les points d'injection d'éluant 6 et de soutirage 8 peuvent être décalés simultanément. Ces points 6 et 8 sont décalés en même temps. Le fonctionnement est synchrone. Ceci permet de simplifier la gestion du décalage des points. Dans les exemples des figures 1, 2, 4, 5, 6, la boucle 4 est ouverte et l'entrée et la sortie de la boucle 4 sont contiguës ; avec un décalage simultané des points 6 et 8, l'entrée et la sortie de la boucle demeurent contiguës au cours du cycle de fonctionnement. Alternativement, les points d'injection d'éluant 6 et de soutirage 8 peuvent être décalés à des temps différents. Le fonctionnement est asynchrone. Par exemple, le point d'injection 6 d'éluant est décalé avant le point de soutirage 8. Ceci permet par exemple de libérer autant de colonnes que le point d'injection 6 a été décalé de colonnes. Ces colonnes sorties de la boucle peuvent alors être destiné à une autre opération que la séparation du mélange. Comme cela sera décrit par la suite, on peut créer une zone de désorption ou une zone de régénération. Une période ΔT est alors définie comme le plus petit intervalle de temps au bout duquel chacun des point d'injection et de soutirage ont été décalés du même nombre de colonnes.
Les figures 8 à 10 montrent une variante du procédé et du dispositif. Sur ces figures, le dispositif comprend en outre au moins une autre boucle, ou boucle additionnelle.
Sur ces figures, le dispositif 1 comporte N colonnes (N>2) et deux zones, à savoir une zone de séparation et une zone additionnelle, par exemple, une zone de désorption. La zone de séparation correspond à la boucle de séparation 4. La zone de désorption correspond à une autre boucle 44, appelée boucle de désorption. La boucle de séparation 4 est ouverte et comporte les colonnes 22 à 2N. En entrée de la boucle de séparation 4, on trouve le point d'injection 6 à l'entrée de la colonne 22 ; en sortie de la boucle de séparation 4, on trouve le point de soutirage 8 à la sortie de la colonne 2N. La boucle de désorption 44 est aussi ouverte et comporte la colonne 21. En entrée de la boucle de désorption 44, on trouve un autre point d'injection 46 à l'entrée de la colonne 21 ; en sortie de la boucle de désorption 44, on trouve un autre point de soutirage 48 à la sortie de la colonne 21. On a dans le cas présent deux boucles 4 et 44 dont l'ensemble des colonnes sont respectivement en série.
En entrée de boucle de séparation 4 de l'éluant est injectée au point d'injection 6 ; en sortie de boucle de séparation 4, au moins une fraction de mélange peut être collectée au point de soutirage 8. En entrée de boucle de désorption 44 de l'éluant peut être injecté au point d'injection 46 ; en sortie de boucle de désorption 44, au moins une fraction peut être collectée au point de soutirage 48. Au moins deux fractions sont collectées du dispositif, au moins une fraction pouvant être collectée en sortie de chaque zone.
Dans les figures 9 et 10, le même procédé qu'aux figures précédentes est appliqué au dispositif 1 , à ceci près que les deux boucles sont décalés le long des colonnes. Les points d'injection et de soutirage de chaque boucle sont décalés de manière synchrone. A la figure 9, les points d'injection 6 et 46 et les points de soutirages 8 et 48 ont été décalés d'une colonne. Ainsi, l'entrée et la sortie de chaque boucle sont décalées. On pourrait décaler les entrées et les sorties de plus d'une colonne. A la figure 10, les points d'injection et de soutirage ont été décalés N-I fois ; le décalage subséquent des points d'injection et de soutirage permet au dispositif de revenir à sa position initiale en début de cycle.
Appliqué aux figures 8 à 10, le procédé comprend une étape de collecte d'au moins une fraction aux points de soutirage 8 et 48 des boucles de séparation et de désorption ; le procédé comprend aussi une étape de décalage des points d'injection 6 et 46 et des points de soutirage 8 et 48 des boucles de séparation et de désorption.
Le mélange à séparer peut être injecté de manière discontinue dans la boucle de séparation 4, de manière indépendante par rapport aux étapes d'injection et de collecte; de préférence Ie point d'injection 10 du mélange est à l'entrée d'une colonne différente de la colonne où Péluant est injecté dans la boucle de séparation 4. De préférence, la boucle additionnelle ou de désorption 44 permet la désorption des fractions du mélange les plus retenues dans la phase stationnaire après décalage des points d'injection et de soutirage des boucles dans le sens de l'écoulement du fluide dans les colonnes. On peut par exemple ne collecter qu'une fraction en sortie de la boucle de désorption 44, tel que l'extrait d'un mélange binaire qui a été plus retenu par la phase stationnaire. La boucle de désorption 44 permet alors la désorption de l'extrait.
Il est envisageable aussi que le dispositif comprennent, outre la boucle de séparation 4, plusieurs boucles de désorption, définissant ainsi plusieurs zones de désorption ; chaque boucle de désorption est ouverte avec à l'entrée un point d'injection et à Ia sortie un point de soutirage. L'ensemble des colonnes sont en série Les éluants à l'entrée de chaque boucle de séparation et de désorption peuvent avoir des compositions et des débits différents. La composition et le débit d'éluant peuvent aussi varier au cours d'une période.
La ou les boucles additionnelles peuvent comporter une ou plusieurs colonnes. Le décalage des points d'injection et de soutirage de la boucle de séparation 4 et de la boucle additionnelle, par exemple de désorption 44, peuvent être synchrones, c'est- à-dire décalés en même temps ou asynchrone, c'est-à-dire décalés à des temps différents ; les boucles de désorption 44 et de séparation 4 peuvent alors comporter un nombre variable de colonnes. Sur les figures 1 1 à 13, le fonctionnement est asynchrone, le nombre de colonnes de chaque boucle étant variable. Ceci est avantageux pour des dispositifs comportant un nombre faible de colonnes, il est ainsi possible de définir une zone de désorption qui contient en moyenne sur une période un nombre non entier de colonne l'avantage étant alors de répartir finement les colonnes dans chacune des zones du procédé. On ne décrira pas le point d'injection du mélange 10, mais on se reportera pour cela aux figures précédentes.
Le dispositif comporte deux boucles, la boucle de séparation 4 et la boucle additionnelle ou de désorption 44. La figure 11 correspond à la figure 8. Sur Ia figure 1 1 , la boucle de désorption 44 comporte une colonne et la boucle de séparation 4 comporte N-I colonnes. Plusieurs fractions sont collectées du dispositif, au moins une fraction pouvant être collectée en sortie de chaque zone.
Sur la figure 12, au début d'une première période, le point d'injection 6 de la boucle de séparation 4 et le point de soutirage 48 de la boucle de désorption 44 sont décalés avant les points de soutirage 8 et d'injection 46 correspondants. Le décalage du point d'injection 6 de la boucle de séparation 4 et du point de soutirage 48 de la boucle de désorption 44 sont décalés d'au moins une colonne vers les points de soutirage 8 et d'injection 46 correspondants, dans la direction d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes, au moins une colonne demeurant entre les points 6 et 8 et entre les points 46 et 48. Le décalage est d'une colonne, par exemple. La boucle de désorption 44 comporte alors deux colonnes et la boucle de séparation 4 comporte N-2 colonnes.
Sur la figure 13, en fin de période, le point de soutirage 8 de la boucle de séparation 4 et le point d'injection 46 de la boucle de désorption 44 sont décalés d'avitant de colonnes que les points 6 et 48 ont été décalés. La boucle de désorption 44 comporte alors une colonne et la boucle de séparation 4 comporte N-I colonnes, comme en début de période. Ainsi, le nombre de colonnes de chaque boucle varie dans Ia période. Dans l'exemple des figures 1 1 à 13, le nombre de colonnes dans la boucle de désorption 44 varie au cours de la période. Il est donc possible de gérer un dispositif possédant sur une période de fonctionnement un nombre non constant de colonnes dans la boucle de désorption et dans la boucle de séparation.
La période décrite en liaison avec les figures 11 à 13 peut être répétée de sorte à parfaire un cycle de fonctionnement au terme duquel le dispositif retrouve la configuration des positions initiales des points d'injection et de soutirage des boucles. De même on peut prévoir plus d'une boucle de désorption et / ou une ou des boucles de type régénération.
Naturellement le nombre de colonnes de la boucle additionnelle ou de désorption 44 peut être différent de l'exemple donné aux figures 1 1 à 13. Le décalage en fin de période des points 8 et 46 peut intervenir après un décalage de plus d'une colonne des points 6 et 48. De même, la boucle de désorption 44 peut avoir un nombre de colonnes évoluant en accordéon avant de retrouver en fin de période le même nombre de colonnes qu'en début de période.
Sur les figures 11 à 13 on peut aussi injecter de Péluant contenant de l'extrait concentré au point d'injection 6. En mode de fonctionnement asynchrone, il est aussi envisageable qu'une ou plusieurs autres boucles, ou boucles additionnelles, par exemple de désorption, apparaissent et disparaissent au cours du fonctionnement. Ceci est décrit aux figures 14 à 16. On ne décrira pas le point d'injection du mélange 10, mais on se reportera pour cela aux figures précédentes.
La figure 14 correspond à la figure 4. La boucle de séparation 4 comporte N colonnes en série, les colonnes ont une sortie contiguë à l'entrée d'une colonne suivante. La sortie d'une colonne peut être connectée à l'entrée d'une colonne suivante, à l'exception de la sortie de la colonne N qui n'est pas connectée à l'entrée de la colonne 21 de sorte que la boucle de séparation 4 soit ouverte. A l'entrée de la boucle de séparation 4, le point d'injection d'éluant 6 est en entrée de la colonne 21. A la sortie de la boucle 4, le point de soutirage de fraction 8 est en sortie de la colonne 2N.
Sur la figure 15, en début de période, le point d'injection 6 de la boucle de séparation 4 est décalé avant le point de soutirage 8 de la boucle de séparation 4. Le point d'injection 6 d'éluant de la boucle de séparation 4 est décalé d'au moins un colonne vers le point de soutirage 8 de la boucle de séparation, dans la direction d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes, au moins une colonne demeurant entre le point d'injection 6 et le point de soutirage 8. Le décalage est par exemple d'une colonne. Le décalage dans le sens de l'écoulement met le point d'injection 6 en entrée de colonne 22. La colonne 21 est décalée hors de la boucle de séparation 4.
On entend par colonne décalée, une colonne qui apparaît lors du décalage, entre le point de soutirage 8 et le point d'injection 6 de la boucle de séparation 4, dans le sens de l'écoulement. Une colonne décalée est donc une colonne exclue d'une boucle, par exemple de la boucle de séparation 4 lors du décalage du point d'injection 6 de la boucle de séparation 4. Une colonne décalée n'a pas nécessairement ses entrée et sortie qui sont contiguës avec respectivement les sortie et entrée de la boucle de séparation 4. En effet, une colonne décalée peut apparaître alors qu'une autre boucle, par exemple de désorption, est déjà contiguë avec la boucle de séparation 4 ; la colonne décalée apparaît alors entre les deux boucles, par exemple dans le sens d'écoulement entre la boucle de désorption et la boucle de séparation 4.
Sur la figure 15 à nouveau, en cours de période, une boucle additionnelle ou de désorption 44 apparaît pour la colonne 21 décalée. Cette boucle de désorption 44 apparue a les mêmes caractéristiques que la boucle de désorption précédemment décrite, à savoir une structure ouverte et des points d'injection d'éluant en entrée et de soutirage de fraction en sortie. Ainsi le dispositif de la figure 15 comporte une boucle de séparation 4 de N-I colonnes et une boucle de désorption 44 de une colonne. Plusieurs fractions sont collectées du dispositif, au moins une fraction pouvant être collectée en sortie de chaque zone. Sur la figure 16, en fin de période, le point de soutirage 8 de la boucle de séparation 4 est à son tour décalé d'autant de colonnes que le point d'injection 6 de la boucle de séparation 4 a été décalé. Par exemple, pour un décalage de une colonne, le point d'injection 6 est décalé d'une colonne ; la boucle de désorption 44 est alors supprimée. Ainsi le dispositif de la figure 16 comporte une boucle de séparation 4 de N colonnes. La configuration de la figure 16 est Ia même que la configuration de la figure 5. L'ouverture de la boucle de séparation 4 a été décalée d'une colonne.
L'apparition puis la suppression d'une boucle de désorption au cours d'une période peut être répété sur autant de périodes que de colonnes de la boucle de séparation 4 ; au terme de la dernière période, le dispositif a fonctionné sur un cycle et à retrouvé la configuration des positions des points d'injection 6 et de soutirage 8 de la figure 14. On pourrait aussi considérer qu'aux figures 14 et 16, la zone de désorption comporte zéro colonnes et que les points d'injection 46 et de soutirage 48 de la boucle de désorption 44 sont confondus. Ce dernier fonctionnement décrit est également intéressant pour les dispositifs comportant un nombre faible de colonnes, par exemple deux colonnes.
On peut aussi envisager aux figures 14 à 16 que le nombre de colonnes décalées soit plus important qu'une seule colonne décalée. Une boucle de désorption apparaissant pourrait alors comporter plus d'une colonne. Egalement, on peut créer plusieurs boucles de désorption à partir de plusieurs colonnes décalées.
Egalement, on peut envisager d'autres types de zones que des zones de désorption. Alternativement ou cumulativement à une ou plusieurs boucles de désorption, on peut prévoir par exemple des zones de lavage de colonne et / ou de régénération de phase stationnaire, le lavage et/ou la régénération pouvant être effectuée en inversant le sens d'écoulement du fluide chromatographique. Ce qui a été décrit précédemment est applicable à ces autres types de boucles. Ces autres boucles sont ouvertes. Ces boucles comprennent aussi en entrée un point d'injection et en sortie un point de soutirage. Par exemple, une phase stationnaire sous forme de résine échangeuse d'ions peut être régénérée par une boucle de régénération comprenant en entrée un point d'injection d'une solution de régénération et en sortie la collecte de ce qui a été élue.
Le dispositif et le procédé décrits peuvent aussi fonctionner selon un mode à la fois synchrone et asynchrone sur un cycle ou selon un mode synchrone sur un cycle et asynchrone sur un autre cycle. Ainsi, on peut adapter les fonctionnements du dispositif et du procédé selon les figures 8 à 10, 11 à 13 et 14 à 16 au fonctionnement du dispositif et du procédé selon les figures 4 à 7. L'avantage est que les boucles de désorption et/ou de régénération peuvent être constituées d'un nombre de colonnes moyen sur la période finement ajustable, nombre qui soit entier (fonctionnement synchrone) ou non entier (fonctionnement asynchrone). Egalement, on peut envisager que le dispositif comporte plus d'une boucle de séparation, par exemple au moins deux boucles de séparation contiguës. Ces boucles de séparation peuvent être alternées avec une ou des boucles de type désorption ou autre. Les divers fonctionnements décrits s'appliquent aussi à ce mode de réalisation. Dans ce qui précède, chaque boucle peut être éluée avec des éluants de nature ou de compositions différentes. Ceci permet :
- de modifier la force éluante, par exemple en changeant la polarité, la pression, la température, le pH, la force ionique ;
- de régénérer la phase ; - d'utiliser dans la boucle de séparation un éluant contenant un déplaceur
(préférentiellement le produit le plus retenu à une concentration élevée de l'ordre de grandeur de la concentration de charge).
Egalement, le dispositif peut ne comprendre que des pompes externes pour l'injection de la charge et/ou du ou des éluants. Mais le dispositif peut en outre comprendre une pompe intercalée entre au moins deux des colonnes du dispositif ; ceci permet de diviser le gradient de pression s'établissant dans les colonnes du dispositif. Aussi, le dispositif peut comprendre une pompe entre chaque colonne, ce qui permet d'exploiter chacune des colonnes à sa pression optimale.
D'une manière générale, le procédé décrit est un procédé non-LMS en français ou « non-SMB » en anglais.
Le dispositif 1 décrit peut notamment fonctionner avec une commande adaptée à décaler d'au moins une colonne les positions des points d'injection et de soutirage. Ce décalage par la commande peut être de manière simultanée ou à des temps différents.
On peut aussi envisager un fonctionnement avec un décalage simultané ou à des temps différents.
D'une façon générale, pour les dispositifs et procédés des figures 8 à 16 où plusieurs points de soutirage sont prévus, on peut envisager que des fractions différentes soient collectées selon les points de soutirage. Par exemple une fraction F4 est collectée au point 48 pendant que des fractions F3 puis F2 sont collectées au point 8, puis ensuite, une fraction F3 est collectée au point 48 et des fractions F2 puis Fl sont collectées au point 8. Chaque point de soutirage peut avoir une programmation de collecte dans le temps qui lui est propre.
Le procédé décrit s'applique à la purification de composés séparables par procédé chromatographiques par exemple : - la purification de molécules de synthèse pour la chimie fine : par exemple la séparation d'isomères optiques notamment pour la pharmacie ; - la séparation ou la purification des sucres notamment pour l'industrie agroalimentaire ; - la séparation ou la purification de bio-molécules par exemple : peptides, protéines, anticorps monoclonaux, oligo-nucleotides, oligo-saccharides ;
- la séparation ou la purification des composés issus de la pétrochimie.
Des exemples de réalisation vont être donnés en relation avec des figures 17 à 26. Sur ces figures, les abscisses indiquent le numéro de colonne, les ordonnées indiquant la concentration des composés en g/1. La courbe en gras et pointillés indique la courbe de raffinât, l'autre courbe indiquant l'extrait.
Exemple 1
Ce procédé a également été validé par simulation pour la purification de 1,2,3,4- tetra-1-hydronaphthol sur phase chiralpak AD 20 μm utilisant un éluant de composition n-Heptane/2-propanol/acide trifluoroacétique 95/5/0.2 (v/v/v). La publication de Ludemann, Nicoud et Bailly dans Séparation Science and technology, 35(12), pp 1829- 1862, 2000 donne tous les paramètres nécessaires à la simulation de procédé.
Les grandeurs utilisées pour la simulation sont :
- 2 colonnes de 1 cm de diamètre interne et 10 cm de long ;
- la température est de 250C ;
- Débit d'éluant de 22 mL/min, sauf lorsque la charge est injectée, le débit d' éluant est alors nul ;
- Une charge composée du racémique dissout dans l 'éluant à une concentration totale de 20g/L, cette charge est injectée à un débit de 4mL/min pendant 0.1 minute ;
- La période utilisée est de 0.98 minutes, la durée du cycle est de deux périodes soit 1.96 minutes.
En simulant la séquence suivante, répétée de façon cyclique, en se reportant aux figures 1 et 2 :
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Les puretés calculées sont supérieures à 98% pour chacune des deux collectes.
Les figures 17 à 21 présentent l'évolution du profil interne de concentration simulé sur une période selon le montage décrit sur la figure 1 après un temps de fonctionnement suffisant permettant d'atteindre un régime de fonctionnement établi. La figure 17 montre le profil interne de concentration au temps t = 0.00 soit le début de collecte de l'extrait.
Les figures 18 et 19 montrent les profils internes de concentration aux temps t = 0.44 minute et 0.54 minute respectivement le début et la fin de l'injection.
La figure 20 montre le profil interne de concentration au temps t = 0.59 minute soit la fin de collecte de l'extrait et le début de la collecte du raffinât.
La figure 21 montre le profil interne de concentration au temps t = 0.98 minute soit la fin de collecte de raffinât.
Au temps t = 0.98 minute il y a décalage du point d'injection de l'éluant et du point de collecte, comme indiqué sur le tableau ci-dessus. Sur les figures 17 et 21 il apparaît nettement que les profils internes de concentrations s'étalent sur largement plus d'une colonne à la différence du procédé cyclojet à deux colonnes qui par construction implique qu'une des deux colonnes soit toujours remplie d'éluant. Les présents procédé et dispositif sont moins onéreux.
Exemple 2
En reprenant les conditions de l'exemple 1 sur trois colonnes le temps de cycle est égal à 2.94 minutes soit trois périodes, en utilisant le séquençage suivant, répété de façon cyclique :
(les colonnes sont numérotées 21 , 22, 23, avec pour entrée et sortie respectivement, 21 1 et 212, 221 et 222, 231 et 232)
Figure imgf000026_0002
2
Figure imgf000027_0001
Les puretés calculées sont supérieures à 99.5% pour chacune des deux collectes.
Les figures 22 à 25 présentent l'évolution du profil interne de concentration simulé sur une période après un temps de fonctionnement suffisant permettant d'atteindre un régime de fonctionnement établi. La figure 22 montre le profil interne de concentration au temps t = 0.00 minute soit le début de collecte de l'extrait.
La figure 23 montre le profil interne de concentration au temps t = 0.59 minute soit la fin de collecte de l'extrait et le début de collecte du raffinât.
Les figures 24 et 25 montrent le profil interne de concentration aux temps t = 0.78 minute et 0.88 minute soient les temps de début et de fin d'injection de la charge.
La figure 26 montre le profil interne de concentration au temps t = 0.98 minute soit la fin de collecte du raffinât.
Au temps t = 0.98 minute il y a décalage du point d'injection de l'éluant et du point de collecte, comme indiqué sur le tableau ci-dessus. Les figures 22 à 25 montrent que les profils de concentration internes sont étalés sur une grande partie de la boucle de séparation. En observant les figures 17 à 25, il apparaît que ce procédé permet d'exploiter une grande partie des colonnes utilisées dans la boucle de séparation. Ainsi, dans l'exemple 1, deux colonnes constituaient la zone de séparation et les profils internes de concentrations occupaient constamment entre 1.25 et 1.5 colonnes alors que dans l'exemple 2, trois colonnes constituent la zone de séparation et les profils internes de concentrations occupaient constamment entre 2.25 et 2.5 colonnes.
Exemple 3
Ce procédé a été testé expérimentalement sur un dispositif de trois colonnes. Les colonnes de 2.6 cm de diamètre interne ont été remplies sur une hauteur de 1 1.2 cm en moyenne par de la phase inverse Cl 8 Kromasil 25μm. l'éluant utilisé est un tampon 3,81g/L de Na2B4O7,10H2O dans de l'eau mélangé à de l'éthanol en proportion volumique respective 70 / 30 à 22°C. Le mélange à traité est obtenu en diluant Ig de bleu patenté et Ig d'azorubine (produit rouge) dans l'éluant. La charge ainsi préparée est foncée, de couleur violette.
Le débit de la première ligne d'éluant est de 20 mL/min, le débit de la première ligne d'éluant est nul lorsque la charge est injectée. Le débit de la seconde ligne d'éluant est égal à 20mL/min, lorsque le système est en situation de colonne décalée et nul sinon.
Les colonnes sont numérotées 21, 22, 23, avec pour entrée et sortie respectivement, 21 1 et 212, 221 et 222, 231 et 232.
Le séquençage mis en place pour chaque cycle est :
Figure imgf000028_0001
Au bout de quelques cycles, il a été obtenu une collecte bleue et une collecte rouge, signe visible d'une séparation significative des deux produits.

Claims

REVENDICATIONS
1. Un procédé de séparation de fractions d'un mélange à séparer, dans un dispositif ( 1 ) présentant : - plusieurs colonnes (21, 22, 23, ...) de chromatographie montées en série,
- une boucle de séparation ouverte et comprenant en entrée un point d'injection (6) d'éluant dans une des colonnes et en sortie un point de soutirage (8) de fraction du mélange, le procédé comprenant des étapes de :
- injection discontinue du mélange à séparer dans la boucle de séparation (4) ouverte, - collecte d'au moins deux fractions,
- décalage d'au moins une colonne des points d'injection d'éluant et de soutirage de fraction (6, 8) de la boucle de séparation (4).
2. Le procédé selon la revendication 1, dans lequel l'étape d'injection de mélange est réalisée de manière indépendante par rapport aux étapes de collecte et de décalage.
3. Le procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le mélange est injecté à l'entrée d'une colonne différente de la colonne où l'éluant est injecté.
4. Le procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le mélange est injecté dans la boucle de séparation, en un point distant des points d'injection d'éluant et de collecte d'au moins une colonne.
5. Le procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel le décalage des points d'injection d'éluant et de collecte est réalisé dans la direction d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes.
6. Le procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel au moins deux fractions sont collectées successivement au point de collecte de la boucle de séparation.
7. Le procédé selon l'une des revendications précédentes, le dispositif comprenant deux colonnes en série,
- l'entrée de la boucle de séparation étant à l'entrée d'une des colonnes et
- la sortie de la boucle de séparation étant à la sortie de l'autre colonne, l'étape de collecte comprenant la collecte de deux fractions au point de soutirage en sortie de la boucle de séparation, l'une des fractions, l'extrait, étant plus retenue dans les colonnes que l'autre fraction, le raffinât, moins retenue dans les colonnes.
8. Le procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel, au cours de l'étape de décalage, les points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation sont décalés à des temps différents.
9. Le procédé selon la revendication 8, dans lequel, au cours de l'étape de décalage, - le point d'injection d'éluant de la boucle de séparation est décalé d'au moins une colonne vers le point de soutirage de la boucle de séparation, dans la direction d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes, au moins une colonne demeurant entre le point d'injection et le point de soutirage.
10. Le procédé selon la revendication 9, dans lequel, au cours de l'étape de décalage, - le point de soutirage de la boucle de séparation est décalé dans la direction du sens d'écoulement du mélange à séparer dans les colonnes, d'autant de colonnes que Ie point d'injection d'éluant de la boucle de séparation a été décalé.
11. Le procédé selon la revendication 9 ou 10, le dispositif comprenant en outre
- au moins une autre boucle, chaque autre boucle étant ouverte et comprenant en entrée un autre point d'injection d'éluant et en sortie un autre point de collecte, le procédé comprenant, après le décalage du point d'injection d'éluant de la boucle de séparation d'au moins une colonne,
- le décalage d'au moins une colonne du point de soutirage d'une des autres boucles.
12. Le procédé selon l'une des revendications 9 à 11, dans lequel, après le décalage du point d'injection d'éluant de la boucle de séparation d'au moins une colonne,
- au moins une autre boucle apparaît avec au moins une colonne décalée, chaque autre boucle apparue étant ouverte et comprenant en entrée un autre point d'injection et en sortie un autre point de soutirage.
13. Le procédé selon la revendication 11 ou 12, dans lequel chaque boucle est éluée avec des éluants de nature ou de compositions différentes.
14. Le procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel, au cours de l'étape de décalage,
- les points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation sont décalés simultanément.
15. Le procédé selon la revendication 14, le dispositif comprenant en outre
- au moins une autre boucle, chaque autre boucle étant ouverte et comprenant en entrée un autre point d'injection d'éluant et en sortie un autre point de soutirage,
- l'étape de collecte comprenant en outre la collecte au point de soutirage de chaque autre boucle.
16. Le procédé selon la revendication 15, dans lequel chaque boucle est éluée avec des éluants de nature ou de compositions différentes.
17. Le procédé selon l'une des revendications 15 à 16, dans lequel, au cours de l'étape de décalage des points d'injection d'éluant et de collecte de la boucle de séparation,
- les autres points d'injection d'éluant et de collecte de chaque autre boucle sont décalés simultanément avec les points d'injection d'éluant et de collecte de la boucle de séparation.
18. Le procédé selon l'une des revendications 8 à 17, dans lequel chaque boucle autre que la boucle de séparation (4) assure la désorption des fractions de mélange les plus retenues dans les colonnes ou la régénération des colonnes.
19. Le procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel les points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation sont contigus.
20. Le procédé selon l'une des revendications 1 à 19, dans lequel les points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation ne sont pas contigus.
21. Le procédé selon la revendication 20, dans lequel les points d'injection d'éluant et de soutirage sont séparés par au moins une autre boucle de séparation.
22. Le procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel l'injection est seulement effectuée au cours de certaines périodes.
23. Le procédé selon l'une des revendications précédentes, le procédé étant cyclique.
24. Le procédé selon l'une des revendications précédentes selon lequel l'éluant utilisé est un fluide monophasique constitué d'au moins un produit gazeux à pression et température ambiante.
25. Le procédé selon l'une des revendications précédentes selon lequel l'éluant utilisé est un fluide contenant au moins du dioxyde de carbone à l'état supercritique.
26. Le procédé selon l'une des revendications précédentes selon lequel l'éluant utilisé est un fluide homogène contenant au moins du dioxyde de carbone.
27. Le procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel l'éluant est recyclé par des moyens pris dans le groupe consistant en la distillation, l'évaporation et l'utilisation de membranes.
28. Un dispositif comprenant
- plusieurs colonnes de chromatographie montées en série,
- une boucle de séparation ouverte comprenant en entrée un point d'injection (6) d'éluant dans une des colonnes et en sortie un point de soutirage (8) de fraction d'un mélange à séparer, ainsi qu'un point d'injection (10) de mélange,
- une commande adaptée à injecter de manière discontinue un mélange à séparer dans la boucle ouverte et à décaler d'au moins une colonne les positions des points d'injection et de soutirage (6, 8).
29. Le dispositif selon la revendication 28, dans lequel la commande est adaptée à décaler les positions des points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation (4) de manière simultanée.
30. Le dispositif selon la revendication 28, dans lequel la commande est adaptée à décaler les positions des points d'injection d'éluant et de soutirage de la boucle de séparation (4) à des temps différents.
31. Le dispositif selon l'une des revendications 28 à 30, dans lequel le point d'injection (10) de mélange étant en entrée d'une colonne différente de la colonne où est le point d'injection (6) d'éluant.
32. Le dispositif selon l'une des revendications 28 à 31, comprenant en outre, entre le point de soutirage et le point d'injection d'éluant de la boucle de séparation (4), au moins une autre boucle, chaque autre boucle étant ouverte et comprenant en entrée un point d'injection d'éluant et en sortie un point de soutirage.
33. Le dispositif selon la revendication 32, dans lequel la commande étant adaptée à décaler les points d'injection d'éluant et de collecte de chaque autre boucle, simultanément avec les points d'injection d'éluant et de collecte de la boucle de séparation.
34. Le dispositif selon l'une des deux revendications 32 ou 33, chaque autre boucle étant du type boucle de désorption ou boucle de régénération.
35. Le dispositif selon l'une des revendications 28 à 34, comprenant en outre une phase stationnaire dans les colonnes.
36. Le dispositif selon l'une des revendications 28 à 35, comprenant une boucle d'injection ou une pompe d'injection pour l'injection de la charge.
37. Le dispositif selon l'une des revendications 28 à 36, comprenant une pompe pour l'injection de la charge et autant de pompes qu'il y a d'éluants.
38. Le dispositif selon l'une des revendications 28 à 37, dans lequel une pompe est intercalée entre au moins deux des colonnes du dispositif.
39. Le dispositif selon l'une des revendications 28 à 37, dans lequel une pompe est intercalée entre chaque colonne.
40. Utilisation du dispositif selon l'une des revendications 28 à 39, pour la mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications précédentes.
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