WO2007009800A2 - Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film für antiemetikum oder antimigränemittel - Google Patents

Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film für antiemetikum oder antimigränemittel Download PDF

Info

Publication number
WO2007009800A2
WO2007009800A2 PCT/EP2006/007176 EP2006007176W WO2007009800A2 WO 2007009800 A2 WO2007009800 A2 WO 2007009800A2 EP 2006007176 W EP2006007176 W EP 2006007176W WO 2007009800 A2 WO2007009800 A2 WO 2007009800A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
film
preparation according
preparation
cellulose
antimigraine
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/007176
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2007009800A3 (de
Inventor
Petra Obermeier
Thomas Kohr
Kai-Thomas Kramer
Karin Klokkers
Original Assignee
Hexal Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal Ag filed Critical Hexal Ag
Priority to BRPI0613871-3A priority Critical patent/BRPI0613871A2/pt
Priority to EP06776332A priority patent/EP1906917A2/de
Priority to CA002615552A priority patent/CA2615552A1/en
Priority to US11/996,371 priority patent/US20080213343A1/en
Priority to MX2008000848A priority patent/MX2008000848A/es
Priority to JP2008521901A priority patent/JP2009501751A/ja
Priority to AU2006271864A priority patent/AU2006271864A1/en
Publication of WO2007009800A2 publication Critical patent/WO2007009800A2/de
Publication of WO2007009800A3 publication Critical patent/WO2007009800A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Definitions

  • the invention relates to a non-spittable, oral, rapidly disintegrating, monolayer film with an antiemetic or antimigraine agent, its preparation and its use.
  • Pharmaceutical dosage forms such as orodispersible tablets that stick in the mouth and disintegrate rapidly are advantageous in many ways. They facilitate the oral administration of drugs to patients with mental illnesses such as schizophrenia, who are difficult to access to other oral dosage forms (e.g., film-coated tablets). Due to mucoadhesiveness and rapid disintegration of the dosage form, it is not possible for the patient to change the dosage form, e.g. in the oral cavity and later spit out again.
  • a disadvantage of orodispersible tablets is their cost-intensive production, which requires a complex lyophilization process; see. e.g. DE 27 44 493, EP 0 793 495 and WO 01/39 836.
  • some active ingredients in film-coated tablets are only conditionally chemically stable.
  • WO 03/101 420 describes films with reduced tendency to mucous membrane adhesion, WO 03/070 227 mucoadhesive films, and Although in each case films with anti-vomiting or migraine that contain a carbon dioxide as an effervescent additive.
  • a disadvantage of a shower additive are the sour taste and the foaming in the mouth.
  • the formulation is very sensitive to moisture. A possible chemical interaction of the effervescent components with the excipients of the formulation is disadvantageous.
  • WO 02/02085 discloses films having a reduced tendency for oral mucosal adhesion and with cavities to reduce the adhesion of the film to the oral mucosa.
  • EP 259749 describes low-dose agents such as antiemetics in a film with water-soluble swelling agent such as celluloses and with glycerol as a film former.
  • the ratio of film former to gelling agent may be 1:18 to 2:11 (i.e., 0.56: 10 to 1.8: 10).
  • WO 04/012720 discloses films with pullulan and sodium alginate as swelling agents and optionally glycerol as film-forming agent and e.g. an antimigraine agent or antiemetic, wherein the ratio of film former to swelling agent is e.g. Can be 1.2: 10 (Example 4).
  • WO 04/096193 describes films with modified starch and, for example, an antimigraine agent, which films can adhere to the oral cavity.
  • Glycerol, olive oil and mannitol are mentioned as film formers and pectin, xanthan gum, pseudoacacia gum, carrageenan and modified starch as gelling agent at a ratio of film former: gelling agents of for example 6.9: 10 (Example 1) and 0.9: 1 ( Example 2).
  • a surfactant is always added.
  • a disadvantage of the use of surfactants is their potential skin or mucous membrane irritant effect. In addition, many of the usual surfactants taste very bitter. Another disadvantage is a possible interaction in the drug uptake in the gastrointestinal tract.
  • the object of the invention is to provide a non-spittable film with an antiemetic or antimigraine agent.
  • the film should be suitable for oral administration of the antiemetic or antimigraine agent.
  • the film should stick in the mouth after contact with liquid or saliva and decay quickly there, for example, dissolved or decomposed under the action of saliva.
  • the active ingredient-containing film should be both chemically and physically stable.
  • the film should be free of the above surfactants, effervescent or taste maskers.
  • the production of the film should be inexpensive.
  • the invention provides a film-like preparation which comprises one or more film formers, one or more gelling agents and one or more active substance (s) from the group formed by antiemetics and antimigraine agents.
  • the film-like preparation is preferably single-layered and preferably substantially free of voids, surfactants, effervescent additives and taste maskers.
  • the film-shaped preparation is preferably a film, in particular a solid film.
  • the film is monolayered and comprises one or more film formers, one or more gel formers, and one or more active agents.
  • the film is substantially free of voids, surfactants, effervescent and taste maskers.
  • the film decomposes rapidly into saliva. It has been found that the preparation according to the invention offers a very advantageous combination of mechanical stability of the film and rapid release of the active ingredient.
  • one embodiment of the invention relates to a single-layered film-like preparation comprising one or more film formers, one or more gelling agents and one or more active ingredients.
  • the film-like preparation is substantially free of voids, surfactants, effervescent and relativesmaskierern.
  • monolayer film-shaped preparation preferably means a solid preparation which is in the form of a monolayer film.
  • single-layered means that the film is present in the form of a single layer, the layer preferably being homogeneous.
  • the film may be flexible or not flexible, but is preferably flexible.
  • the single-layered film-like preparation is substantially free of voids.
  • a cavity is understood to mean a region which is filled with a fluid (a gas and / or a liquid). Such a cavity usually has a diameter of less than 100 microns.
  • a film-like preparation is substantially free of gas bubbles and / or cavities containing a fluid (gas and / or liquid).
  • the single-layered film-like preparation is substantially free of surfactants.
  • substantially free of surfactants this means that the film-like preparation, based to the entire preparation, less than 1 wt .-%, based on the dried preparation, preferably less than 0.1 wt .-% and particularly preferably less than 0.01 wt .-% surfactant.
  • no surfactants are added as a constituent in the preparation of the film-like preparation.
  • a surfactant in the context of this invention is any conventional surfactant, wetting agent or surfactant.
  • the single-layered film-like preparation is substantially free of effervescent additive.
  • substantially free of effervescent additive means that the film-like preparation, based on the total preparation, less than 1 wt .-%, based on the dried preparation, preferably less than 0.1 wt .-% and particularly preferably less than 0, Contains 01 wt .-% effervescent additive.
  • no effervescent additive is added as a constituent in the preparation of the film-like preparation.
  • a shower additive in the context of this invention is a compound which releases a gaseous compound on addition of water, storage, elevated temperature or the like.
  • an effervescent additive is a compound which is in the mouth, e.g. by the action of saliva releases a gaseous compound, such as a carbon dioxide generator.
  • the film-like preparation thus contains no or almost no effervescent additive, such as a carbon dioxide generator.
  • the single-layer film-like preparation is substantially free of taste maskers.
  • the film-form preparation based on the entire preparation, means less than 1% by weight, based on the dried preparation, preferably less than 0.1% by weight, and particularly preferably contains less than 0.01% by weight flavor masker.
  • no taste maskers are added as a component in the preparation of the film-like preparation.
  • a taste masker in the sense of this invention interacts with a bad-tasting substance, which "disguises" its bad taste.
  • a taste masking agent is understood as meaning a substance which serves to cover the bad taste, for example of an active ingredient.
  • the film or the film-like preparation is in particular free of mixtures of the active ingredient with ion exchange resins,
  • the active ingredient is contained in the preparation in free form and not, for example, encapsulated or closed.
  • Another embodiment relates to film-like, single-layered and preferably void-free formulations free of surfactants, effervescent additive and taste maskers from one or more film formers, one or more gelling agents and one or more active substances from the group of antiemetics and antimigraine agents.
  • the antiemetic may be selected from the group consisting of azasetron, batanopride, clebopride, dazopride, dolasetron, domperidone, granisetron, itasetron, levosulpiride, nabilone, ondansetron, pancopride, ramosetron, tropisetron, zatosetron and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the antimigraine agent may be selected from the group consisting of sumatriptan, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the preparation according to the invention is free of
  • Taste masking may optionally include sweeteners or flavorings.
  • the active ingredient content in the film may be from 0.1 to 60% by weight and in particular up to 50% by weight and preferably from 20 to 30% by weight and more preferably about 25% by weight, based in each case on the dried one Preparation.
  • One or more film formers from the following group can be provided for the preparation according to the invention:
  • sugar alcohols and their derivatives in particular sucrose, sorbitol, mannitol, xylite, glucose, fructose, lactose and galactose, low molecular weight organic acids, in particular
  • Citric acid succinic acid, malic acid and adipic acid
  • Polyethylene glycol polyethylene glycol dioleate, 1,3-butanediol,
  • film formers from the sorbitol, xyit, polyethylene glycol, Polyethylene glycol dioleate, 1, 3-butanediol, propylene glycol, isopropyl palmitate, dibutyl sebacate, paraffin oil, ethyl cellulose, cellulose acetate and cellulose phthalate.
  • At least one film former is water-insoluble.
  • Particularly preferred water-insoluble film formers are water-insoluble ethyl cellulose, water-insoluble cellulose acetate and water-insoluble cellulose phthalate, and paraffin oil.
  • water-insoluble is preferably defined so that 1 part of a compound (1 part of the film former or of the yellow indingate) in particular according to the German Pharmacopoeia (9th edition of 1 7th 1987) in 30 to 100 parts of water, more preferably in 100 to 1000 parts of water, more preferably in 1000 to 10000 parts of water and more preferably in more than 10000 parts of water is soluble.
  • Water-soluble is preferably defined such that 1 part of a compound (1 part of the film former or of the gelling agent) in particular according to the German Pharmacopoeia (9th edition of 1 7th 1987) in 10 to 30 parts of water, more preferably in 1 to 10 Share and more preferably in less than 1 part of water is soluble.
  • the content of film of film former may be 5 to 70% by weight, preferably 5 to 30% by weight, in each case based on the dried preparation.
  • a film former in the sense of this invention is in particular a compound which gives the film preparation a certain flexibility of the mechanical properties, such as Restoring force, flexural modulus, expansion modulus and the like, gives.
  • At least one gelling agent can be selected from the following group:
  • polymeric carbohydrates in particular cellulose and its derivatives, preferably hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), starch and its derivatives, agar-agar, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, carrageenan, dextran, tragacanth and gum of vegetable origin, synthetic polymers which soluble or swellable in water, in particular polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol,
  • Polypeptides in particular gelatin, albumin and collagen, and
  • the content of gelling agent in the film can be from 10 to 70% by weight, preferably from 20 to 50% by weight, based in each case on the dried preparation.
  • a gelling agent for the purposes of this invention is, in particular, a polymeric compound having a molecular weight of less than 60,000 daltons, preferably from 10,000 to 40,000 daltons. Polymer compounds with this molecular weight advantageously favor a rapid disintegration of the preparation.
  • a combination of at least two gelling agents is preferred;
  • one of the gelling agents is water-insoluble.
  • a combination of at least one cellulose derivative and a synthetic polymer is preferred for the preparation according to the invention; more preferably a combination of at least one water-insoluble cellulose derivative, optionally one or more further cellulose derivatives, and a water-soluble synthetic polymer, and more preferably a combination of water-insoluble ethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • a combination of at least two cellulose derivatives is preferred, of which at least one is water-insoluble, in particular a combination of hydroxypropylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose and water-insoluble ethylcellulose.
  • the preparation according to the invention may contain at least one sweetener, flavoring agent, preservative, colorant and / or filler, preference being given to a content of from 0.1 to 30% by weight, more preferably from 1 to 15% by weight, based in each case on dried preparation.
  • the preparation according to the invention may e.g. have a film thickness of 1 to 500 microns, preferably 1 to 300 microns.
  • the preparation according to the invention can be in the form of a round, rounded, oval, ellipsoidal, triangular, quadrangular or polygonal film form.
  • the inventive film or the inventive preparation with a smooth surface or surface with Elevations and / or depressions may be provided.
  • the surface may have a regular pattern of protrusions and depressions, such as a wave pattern or a grid pattern.
  • the film or the preparation according to the invention can be provided on a carrier film.
  • the film or the preparation according to the invention with a carrier film of polyethylene paper (PE paper), polypropylene film (PP film) or
  • PET film Polyethylene terephthalate film
  • the film or preparation according to the invention is preferably provided on a carrier film of polyethylene paper (PE paper), polypropylene film (PP film) or polyethylene terephthalate film (PET film).
  • PE paper polyethylene paper
  • PP film polypropylene film
  • PET film polyethylene terephthalate film
  • the film or the preparation according to the invention may be provided for oral administration.
  • an embodiment of the invention relates to a sachet bag with one or more films or preparations according to the invention.
  • the invention relates to a multidose container with one or more films or preparations according to the invention.
  • a single-layer film or a single-layer preparation with one or more film formers, one or more gelling agents and one or more neuroleptics, such as olanzapine a significantly higher chemical stability compared to, for example, olanzapine-containing film-coated tablets.
  • the film adheres to the oral cavity and disintegrates within a few seconds.
  • the film is dissolved or decomposed by saliva, for example, a water-soluble film is dissolved.
  • the film is no longer ausspuckbar.
  • the active ingredient is swallowed predominantly and absorbed in the gastrointestinal tract.
  • the active ingredient can be partially absorbed transmucosally, but this is negligible.
  • the film is preferably substantially free of voids, surfactants, effervescent additives or taste maskers.
  • the preparation of the films is much cheaper compared to so-called orodispersible tablets, for the production of which a complex lyophilization process is required.
  • the preparation according to the invention preferably comprises at least two film formers.
  • the preparation according to the invention preferably comprises at least two gelling agents. Particularly preferred is a combination of at least two gel formers, wherein one of the gelling agent is preferably water-insoluble.
  • the preparation according to the invention comprises one or more
  • Cellulose derivative (s) and a synthetic polymer in particular a water-insoluble cellulose derivative and a water-soluble synthetic polymer.
  • the preparation additionally comprises one or more further film formers selected from the group consisting of sorbitol, polyethylene glycol, polyethylene glycol dioleate, 1,3-butanediol, propylene glycol, isopropyl palmitate, dibutyl sebacate, xylitol and paraffin oil.
  • the preparation additionally preferably comprises one or more further gel formers, in particular one or more further cellulose derivatives, more preferably one or more cellulose derivatives having a molecular weight of less than 60,000 daltons, and particularly preferably hydroxypropylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose.
  • Such a combination of at least one water-insoluble compound and at least one water-soluble compound results in that the film-like preparation advantageously quickly releases the active ingredient and at the same time has sufficiently high stability.
  • the preparation according to the invention comprises a plurality of cellulose derivatives, one of which is water-insoluble, in particular hydroxypropylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose and water-insoluble ethylcellulose, and one or more compounds selected from the group consisting of sorbitol, polyethylene glycol, polyethylene glycol dioleate, 1 , 3-butanediol, propylene glycol, isopropyl palmitate, dibutyl sebacate, xylite and paraffin oil.
  • sorbitol polyethylene glycol, polyethylene glycol dioleate, 1 , 3-butanediol, propylene glycol, isopropyl palmitate, dibutyl sebacate, xylite and paraffin oil.
  • Gelling agents may be present in the ratio of 0.5: 10 to 350: 10, preferably 0.7: 10 to 70:10, more preferably 3:10 to 50:10, especially 5:10 to 30:10, and especially preferably 10:10 to 15:10.
  • the films may contain one or more antiemetics, eg azasetron, batanopride, clebopride, dazopride, dolasetron, domperidone, granisetron, itasetron, levosulpiride, nabilone, ondansetron, pancopride, ramosetron, tropisetron, zatosetron and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • antiemetics eg azasetron, batanopride, clebopride, dazopride, dolasetron, domperidone, granisetron, itasetron, levosulpiride, nabilone, ondansetron, pancopride, ramosetron, tropisetron, zatosetron and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • triptans such as sumatriptan, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan and / or their pharmaceutically acceptable salts can be used.
  • the active ingredient content in the film can be from 0.1 to 60% by weight and in particular up to 50% by weight, preferably 25% by weight, in each case based on the dried preparation.
  • the film may contain sweeteners, flavorings, preservatives (e.g., sorbic acid or its salts), dyes and / or fillers.
  • Suitable sweeteners are sucralose, aspartame, cyclamate, saccharin and / or acesulfame, or combinations of these substances.
  • flavoring agents natural or artificial flavorings, for example lemon, orange, strawberry, vanilla, peppermint, cinnamyl acetate, citral, citronella, eugenyl, menthol and / or methylanisole can be used.
  • dyes pharmaceutically customary dyes and pigments can be used, in particular TiO 2 , Fe x O x , beta-carotene, azorubin, indigotin, riboflavin and the like.
  • fillers salts such as carbonates, phosphates, oxides, such as SiC> 2 , in particular in the form of Aerosil, or the like and / or cellulose and its derivatives, but also sparingly soluble sugars or sugar derivatives, such as lactose or starch derivatives such as Cyclodextrins, provided that they are present in the product substantially undissolved and thus meet the mechanical properties of a filler.
  • SiO 2 is preferably used as filler.
  • the thickness of the film may be 1 to 500 ⁇ m, preferably 1 to 300 ⁇ m. To avoid an unpleasant feeling in the mouth, the film thickness must not be too large.
  • the films can have round, oval, elliptical, triangular, quadrilateral or polygonal shapes, but they can also have an arbitrarily rounded shape.
  • the surface of the films may be smooth or provided with protrusions or depressions.
  • the disintegration time of the films in the oral cavity is less than 200 seconds, preferably 10 to 60 seconds, especially 10 to 30 seconds.
  • the active ingredient (s) are suspended or dissolved in a solvent.
  • a solvent alcohols or alcohol / water mixtures can be used.
  • the mixture is homogenized.
  • the mixture will brushed onto a substrate using a suitable brushing method.
  • support material for example, PE paper, PP or PET film can be used.
  • the coated support material is dried at 30 to 120 ° C., preferably at 30 to 70 ° C.
  • the coated carrier material is further processed into areal divided, divided films. This can be done by punching, cutting or embossing.
  • the films are individually wrapped in sachet bags with or without carrier foil. They can also be packaged in multidose containers. If necessary, the active substance-containing film is removed from the carrier material prior to ingestion.
  • the film-like preparation according to the invention is used for the administration of antiemetics in the treatment of nausea and vomiting caused by cytostatics and radiotherapy, the treatment of postoperative nausea and vomiting, and the like.
  • the film-like preparation according to the invention is used for the administration of antimigraine agents in the acute treatment of migraine attacks with and without aura, and the like.
  • the film-form antiemetic composition is used for the manufacture of a medicament for the treatment of nausea and vomiting caused by cytostatics and radiotherapy, the treatment of postoperative nausea and vomiting, and the like.
  • the film-form antimigraine preparation is used for the manufacture of a medicament for the acute treatment of migraine attacks with and without aura, and the like.
  • the D-sorbitol is first dissolved in water.
  • 1, 3-butanediol, isopropyl palmitate, paraffin oil and ethanol are added as a solvent and stirred.
  • the ethyl cellulose and the hydroxypropylmethyl cellulose are added and dissolved, and then the naratriptan is weighed and the resulting suspension is homogenized with a suitable stirrer.
  • the mixture is spread using a coating machine on a suitable support, for example PE film and at 50 0 C, the ethanol / water mixture removed.
  • the film thus obtained is then punched out according to the dosage and packaged.

Abstract

Filmförmige, einschichtige und hohlraumfreie Zubereitung frei von Tensiden, Brausezusatz und Geschmacksmaskierer aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Gelbildnern und einem oder mehreren Wirkstoffen aus der Gruppe der Antiemetika und Antimigränemittel.

Description

Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für Antiemetikum oder Antimigränemittel
Die Erfindung bezieht sich auf einen nicht-ausspuckbaren, oralen, schnell zerfallenden, einschichtigen Film mit einem Antiemetikum oder Antimigränemittel, dessen Herstellung und dessen Verwendung.
Pharmazeutische Darreichungsformen wie beispielsweise Schmelztabletten, die im Mund kleben und schnell zerfallen, sind in vielerlei Hinsicht vorteilhaft. Sie erleichtern die orale Verabreichung von Medikamenten an Patienten mit psychischen Erkrankungen wie Schizophrenie, die einer Therapie mit anderen oralen Arzneiformen (z.B. Filmtabletten) nur schwer zugänglich sind. Aufgrund der Mucoadhesivität und des schnellen Zerfalls der Darreichungsform ist es dem Patienten nicht möglich, die Arzneiform z.B. in der Mundhöhle aufzubewahren und später wieder auszuspucken. Nachteilig an Schmelztabletten ist jedoch deren kostenintensive Herstellung, die einen aufwendigen Lyophilisierungsprozeß erfordert; vgl. z.B. DE 27 44 493, EP 0 793 495 und WO 01/39 836. Darüber hinaus sind einige Wirkstoffe in Filmtabletten nur bedingt chemisch stabil.
Als orale Arzneiformen, welche mucoadhesiv sind und oral schnell zerfallen, kommen auch flächenförmige Filme in Betracht. Diese zeichnen sich durch eine geringe Schichtdicke und somit durch ein große Oberfläche aus, was einen schnellen Zerfall bewirkt.
WO 03/101 420 beschreibt Filme mit verringerter Tendenz zur Mundschleimhaut-Haftung, WO 03/070 227 mucoadhäsive Filme, und zwar jeweils Filme mit Mitteln gegen Erbrechen oder Migräne, die einen Kohlendioxidbildner als Brausezusatz enthalten. Nachteilig an einem Brausezusatz sind der saure Geschmack sowie die Schaumbildung im Mund. Zudem ist die Formulierung sehr feuchteempfindlich. Auch eine mögliche chemische Interaktion der Brausebestandteile mit den Hilfsstoffen der Formulierung ist nachteilig.
WO 02/02085 offenbart Filme mit verringerter Tendenz zur Mundschleimhaut-Haftung und mit Hohlräumen, um die Haftung des Films an der Mundschleimhaut zu verringern.
EP 259749 beschreibt niedrig dosierte Mittel wie Antiemetika in einem Film mit wasserlöslichen Quellstoff wie beispielsweise Cellulosen und mit Glycerol als Filmbildner. Dabei kann das Verhältnis von Filmbildner zu Gelbildner 1:18 bis 2:11 betragen (d.h. 0,56:10 bis 1,8:10) .
WO 04/012720 offenbart Filme mit Pullulan und Natriumalginat als Quellstoffe und gegebenenfalls Glycerol als Filmbildner und z.B. einem Antimigränemittel oder Antiemetikum, wobei das Verhältnis von Filmbildner zu Quellstoff z.B. 1,2:10 betragen kann (Example 4) .
WO 04/096193 beschreibt Filme mit modifizierter Stärke und beispielsweise einem Antimigränemittel, wobei die Filme in der Mundöhle haften können. Genannt werden Glycerol, Olivenöl und Mannitol als Filmbildner und Pectin, Xanthan-Gum, Pseudoakazien-Gum, Carrageenan und modifizierte Stärke als Gelbildner bei einem Verhältnis von Filmbildner: Gelbildner von beispielsweise 6,9:10 (Example 1) bzw. 0.9:1 (Example 2). In den Filmen der Beispiele wird stets ein Tensid zugesetzt. Nachteilig an der Verwendung von Tensiden ist jedoch deren mögliche haut- bzw. schleimhautreizende Wirkung. Ausserdem schmecken viele der üblichen Tenside sehr bitter. Nachteilig ist ebenfalls eine mögliche Interaktion bei der Wirkstoffaufnähme im Gastrointestinal-Trakt .
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines nicht- ausspuckbaren Films mit einem Antiemetikum oder Antimigränemittel . Der Film soll für die orale Verabreichung des Antiemetikums oder Antimigränemittels geeignet sein. Der Film soll im Mund nach Kontakt mit Flüssigkeit oder Speichel kleben und dort schnell zerfallen, beispielsweise unter Einwirkung von Speichel aufgelöst oder zersetzt werden. Der wirkstoffhaltige Film soll sowohl chemisch als auch physikalisch stabil sein. Der Film soll frei von den oben genannten Tensiden, Brausezusätzen oder Geschmacksmaskierern sein. Die Herstellung des Films soll kostengünstig sein.
Zur Lösung der Aufgabe stellt die Erfindung eine filmförmige Zubereitung, die einen oder mehrere Filmbildner, einen oder mehrere Gelbildner und einen oder mehrere Wirkstoff (e) aus der durch Antiemetika und Antimigränemittel gebildeten Gruppe umfasst. Die filmförmige Zubereitung ist bevorzugt einschichtig und vorzugsweise im wesentlichen frei von Hohlräumen, Tensiden, Brausezusätzen und Geschmacksmaskierern. Bevorzugt ist die filmförmige Zubereitung ein Film, insbesondere ein fester Film. Bevorzugt ist der Film einschichtig und umfassend einen oder mehrere Filmbildner, einen oder mehrere Gelbildjner und einen oder mehrere Wirkstoff (e) . Bevorzugt ist der Film im wesentlichen frei von Hohlräumen, Tensiden, Brausezusatz und Geschmacksmaskierern. Bevorzugt zerfällt der Film rasch in Speichel. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäße Zubereitung eine sehr vorteilhafte Kombination aus mechanischer Stabilität des Films und schneller Freisetzung des Wirkstoffes bietet.
So betrifft eine Ausführungsform der Erfindung eine einschichtige filmförmige Zubereitung, umfassend einen oder mehrere Filmbildner, einen oder mehrere Gelbildner und einen oder mehrere Wirkstoff (e) . Bevorzugt ist die filmförmige Zubereitung im wesentlichen frei von Hohlräumen, Tensiden, Brausezusatz und Geschmacksmaskierern.
Dabei bedeutet der Begriff einschichtige filmförmige Zubereitung vorzugsweise eine feste Zubereitung, die in Form eines einschichtigen Films vorliegt. Dabei bedeutet einschichtig, dass der Film in Form einer einzigen Schicht vorliegt, wobei die Schicht bevorzugt homogen ist. Der Film kann flexibel oder nicht flexibel sein, ist aber vorzugsweise flexibel .
Bevorzugt ist die einschichtige filmförmige Zubereitung im wesentlichen frei von Hohlräumen. Dabei wird unter einem Hohlraum ein Bereich verstanden, der mit einem Fluid (einem Gas und/oder einer Flüssigkeit) gefüllt ist. Ein solcher Hohlraum hat üblicherweise einen Durchmesser von weniger als 100 μm. Bevorzugt ist eine filmförmige Zubereitung im wesentlichen frei von Gasblasen und/oder Hohlräumen, die ein Fluid (Gas und/oder Flüssigkeit) enthalten.
Bevorzugt ist die einschichtige filmförmige Zubereitung im wesentlichen frei von Tensiden. Dabei bedeutet im wesentlichen frei von Tensiden, dass die filmförmige Zubereitung, bezogen auf die gesamte Zubereitung, weniger als 1 Gew.-%, bezogen auf die getrocknete Zubereitung, bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 0,01 Gew.-% Tensid enthält. Insbesondere werden keine Tenside bei der Herstellung der filmförmigen Zubereitung als Bestandteil zugesetzt. Ein Tensid im Sinne dieser Erfindung ist jedes übliche Tensid, Netzmittel oder oberflächenaktive Substanz.
Bevorzugt ist die einschichtige filmförmige Zubereitung im wesentlichen frei von Brausezusatz . Dabei bedeutet im wesentlichen frei von Brausezusatz, dass die filmförmige Zubereitung, bezogen auf die gesamte Zubereitung, weniger als 1 Gew.-%, bezogen auf die getrocknete Zubereitung, bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 0,01 Gew.-% Brausezusatz enthält. Insbesondere wird kein Brausezusatz bei der Herstellung der filmförmigen Zubereitung als Bestandteil zugesetzt. Ein Brausezusatz im Sinne dieser Erfindung ist eine Verbindung, die bei Zusatz von Wasser, Lagerung, erhöhter Temperatur oder dergleichen eine gasförmige Verbindung freisetzt. Bevorzugt ist ein Brausezusatz eine Verbindung, die im Mund, z.B. durch Einwirkung von Speichel, eine gasförmige Verbindung freisetzt, wie beispielsweise ein Kohlendioxidbildner. Die filmförmige Zubereitung enthält also keinen oder nahezu keinen Brausezusatz, wie beispielweise einen Kohlendioxidbildner .
Bevorzugt ist die einschichtige filmförmige Zubereitung im wesentlichen frei von Geschmacksmaskierern. Dabei bedeutet im wesentlichen frei von Geschmacksmaskierern, dass die filmförmige Zubereitung, bezogen auf die gesamte Zubereitung, weniger als 1 Gew.-%, bezogen auf die getrocknete Zubereitung, bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 0,01 Gew.-% Geschmacksmaskierer enthält. Insbesondere werden keine Geschmacksmaskierer bei der Herstellung der filmförmigen Zubereitung als Bestandteil zugesetzt. Ein Geschmacksmaskierer im Sinne dieser Erfindung interagiert mit einer schlecht schmeckenden Substanz, wodurch deren schlechter Geschmack "maskiert" wird.
Unter einem Geschmacksmaskierer versteht man insbesondere eine Substanz, die zur Überdeckung des schlechten Geschmacks, beispielsweise eines Wirkstoffs dient. Der Film bzw. die filmförmige Zubereitung ist insbesondere frei von Mischungen des Wirkstoffs mit Ionenaustauscherharzen,
Einschlußverbindungen des Wirkstoffs mit Cyclodextrin oder Beschichtungen des Wirkstoffs mit einem Überzug, z.B. Eudragit. Bevorzugt ist der Wirkstoff in freier Form in der Zubereitung enthalten, und nicht beispielsweise verkapselt oder abgeschlossen .
Eine weitere Ausführungsform betrifft filmförmige, einschichtige und vorzugsweise hohlraumfreie Zubereitungen frei von Tensiden, Brausezusatz und Geschmacksmaskierern aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Gelbildnern und einem oder mehreren Wirkstoffen aus der Gruppe der Antiemetika und Antimigränemittel .
Das Antiemetikum kann aus der durch Azasetron, Batanoprid, Cleboprid, Dazoprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Itasetron, Levosulpirid, Nabilon, Ondansetron, Pancoprid, Ramosetron, Tropisetron, Zatosetron und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze gebildeten Gruppe ausgewählt sein. Das Antimigränemittel kann aus der durch Sumatriptan, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze gebildeten Gruppe ausgewählt sein.
Die erfindungsgemäße Zubereitung ist frei von
Geschmacksmaskieren, kann jedoch fakultativ Süßungsmittel oder Geschmacksstoffe enthalten.
Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung kann der Wirkstoffgehalt im Film 0,1 bis 60 Gew. % und insbesondere bis 50 Gew.-% und vorzugsweise 20 bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 25 Gew.-% betragen, jeweils bezogen auf die getrocknete Zubereitung.
Für die erfindungsgemäße Zubereitung können ein oder mehrere Filmbildner aus der folgenden Gruppe vorgesehen werden:
- Zucker, Zuckeralkohole und ihre Derivate, insbesondere Saccharose, Sorbit, Mannit, XyIit, Glucose, Fructose, Lactose und Galactose, niedermolekulare organische Säuren, insbesondere
Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure und Adipinsäure,
Polyethylenglykol, Polyethylenglykoldioleat , 1, 3-Butandiol,
Propylenglykol, Glycerol, Isopropylpalmitat, Dibutylsebacat,
Paraffinöl und Rhizinusöl,
Ethylcellulose,
Celluloseacetat,
- Cellulosephthalat, und Mischungen solcher Filmbildner.
Für die erfindungsgemäße Zubereitung sind ein oder mehrere Filmbildner aus der durch Sorbit, XyIit, Polyethylenglykol, Polyethylenglykoldioleat, 1, 3-Butandiol, Propylenglykol , Isopropylpalmitat, Dibutylsebacat, Paraffinöl, Ethylcellulose, Celluloseacetat und Cellulosephthalat gebildeten Gruppe bevorzugt .
Besonders bevorzugt ist mindestens ein Filmbildner wasserunlöslich. Besonders bevorzugte wasserunlösliche Filmbildner sind wasserunlösliche Ethylcellulose, wasserunlösliches Celluloseacetat und wasserunlösliches Cellulosephthalat, sowie Paraffinöl.
Erfindungsgemäß wird wasserunlöslich vorzugsweise so definiert, dass 1 Teil einer Verbindung (1 Teil des Filmbildners bzw. des Gelbindners) insbesondere gemäß dem Deutschen Arzneibuch (9. Ausgabe vom 1. 7. 1987) in 30 bis 100 Teilen Wasser, stärker bevorzugt in 100 bis 1000 Teilen Wasser, stärker bevorzugt in 1000 bis 10000 Teilen Wasser und besonders bevorzugt in mehr als 10000 Teilen Wasser löslich ist. Wasserlöslich wird vorzugsweise so definiert, dass 1 Teil einer Verbindung (1 Teil des Filmbildners bzw. des Gelbildners) insbesondere gemäß dem Deutschen Arzneibuch (9. Ausgabe vom 1. 7. 1987) in 10 bis 30 Teilen Wasser, stärker bevorzugt in 1 bis 10 Teilen und besonders bevorzugt in weniger als 1 Teilen Wasser löslich ist.
Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung kann der Gehalt des Films an Filmbildner 5 bis 70 Gew.-% betragen, bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die getrocknete Zubereitung.
Ein Filmbildner im Sinne dieser Erfindung ist insbesondere eine Verbindung, die der Filmzubereitung eine gewisse Flexibilität der mechanischen Eigenschaften, wie beispielsweise Rückstellkraft, Biegemodul, Dehnungsmodul und dergleichen, verleiht .
Für die erfindungsgemäße Zubereitung kann mindestens ein Gelbildner aus der folgenden Gruppe:
- polymere Kohlenhydrate, insbesondere Cellulose und ihre Derivate, bevorzugt Hydroxypropylcellulose (HPC) , Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) , Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar, Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Carrageen, Dextran, Traganth und Gummi pflanzlicher Herkunft, synthetische Polymere, die in Wasser löslich oder quellbar sind, insbesondere Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol ,
Polyacrylsäure und Polyacrylamid,
Polypeptide, insbesondere Gelatine, Albumin und Kollagen, und
- Mischungen solcher Gelbildner vorgesehen werden.
Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung kann der Gehalt des Films an Gelbildner 10 bis 70 Gew.-% betragen, bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf die getrocknete Zubereitung.
Ein Gelbildner im Sinne dieser Erfindung ist insbesondere eine polymere Verbindung mit einem Molekulargewicht von weniger als 60000 Dalton, vorzugsweise von 10000 bis 40000 Dalton. Polymere Verbindungen mit diesem Molekulargewicht begünstigen vorteilhaft einen schnellen Zerfall der Zubereitung.
Für die erfindungsgemäße Zubereitung wird eine Kombination aus mindestens zwei Gelbildnern bevorzugt; gemäß einer weiteren Ausführungsform ist einer der Gelbildner wasserunlöslich. In einer bevorzugten Ausführungsform wird für die erfindungsgemäße Zubereitung eine Kombination aus mindestens einem Cellulosederivat und einem synthetischen Polymer bevorzugt; weiter bevorzugt eine Kombination aus mindestens einem wasserunlöslichen Cellulosederivat, gegebenenfalls einem oder mehreren weiteren Cellulosederivaten, und einem wasserlöslichen synthetischen Polymer, und besonders bevorzugt eine Kombination aus wasserunlöslicher Ethylcellulose und/oder Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. So wird in einer besonders bevorzugten Ausführungsform für die erfindungsgemäße Zubereitung eine Kombination aus mindestens zwei Cellulosederivaten bevorzugt, von denen mindestens eines wasserunlöslich ist, insbesondere eine Kombination aus Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und wasserunlöslicher Ethylcellulose .
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann mindestens ein Süßungsmittel, Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Farbstoff und/oder Füllstoff enthalten, wobei ein Gehalt von 0,1 bis 30 Gew.-%, weiter bevorzugt von 1 bis 15 Gew.-% bevorzugt wird, jeweils bezogen auf die getrocknete Zubereitung.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann z.B. eine Filmdicke von 1 bis 500 μm besitzen, bevorzugt 1 bis 300 μm.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann als runder, gerundeter, ovaler, ellipsenförmiger, dreieckiger, viereckiger oder vieleckiger Filmform vorliegen.
Ferner kann der erfindungsgemäße Film bzw. die erfindungsgemäße Zubereitung mit glatter Oberfläche oder Oberfläche mit Erhebungen und/oder Vertiefungen vorgesehen sein. Bevorzugt kann die Oberfläche ein regelmäßiges Muster aus Erhebungen und Vertiefungen aufweisen, wie beispielsweise ein Wellenmuster oder ein Gittermuster.
Ferner kann der erfindungsgemäße Film bzw. die erfindungsgemäße Zubereitung auf einer Trägerfolie vorgesehen sein.
Ferner kann der erfindungsgemäße Film bzw. die erfindungsgemäße Zubereitung mit einer Trägerfolie aus Polyethylen-Papier (PE- Papier) , Polypropylen-Folie (PP-Folie) oder
Polyethylenterephthalat-Folie (PET-Folie) vorgesehen werden. Bevorzugt wird der erfindungsgemäße Film bzw. die erfindungsgemäße Zubereitung auf einer Trägerfolie aus Polyethylen-Papier (PE-Papier) , Polypropylen-Folie (PP-Folie) oder Polyethylenterephthalat-Folie (PET-Folie) versehen.
Schließlich kann der erfindungsgemäße Film bzw. die erfindungsgemäße Zubereitung zu oraler Applikation vorgesehen sein.
Ferner betrifft eine Ausführungsform der Erfindung einen Sachet-Beutel mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Filmen bzw. Zubereitungen.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Mehrdosenbehältnis mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Filmen bzw. Zubereitungen .
Überraschenderweise wurde also gefunden, daß ein einschichtiger Film bzw. eine einschichtige Zubereitung mit einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Gelbildnern und einem oder mehreren Neuroleptika, wie z.B. Olanzapin, eine deutlich höhere chemische Stabilität im Vergleich zu, beispielsweise Olanzapin-haltigen, Filmtabletten aufweist. Der Film haftet an der Mundhöhle und zerfällt innerhalb weniger Sekunden. Beispielsweise wird der Film durch Speichel aufgelöst oder zersetzt, z.B. wird ein wasserlöslicher Film aufgelöst. Somit ist der Film nicht mehr ausspuckbar. Nach Zerfall des Films wird der Wirkstoff überwiegend geschluckt und im gastrointestinalen Trakt resorbiert. Der Wirkstoff kann zum Teil transmucosal aufgenommen werden, dies ist aber vernachlässigbar. Der Film ist vorzugsweise im wesentlichen frei von Hohlräumen, Tensiden, Brausezusätzen oder Geschmacksmaskierern. Die Herstellung der Filme ist wesentlich kostengünstiger im Vergleich zu sogenannten Schmelztabletten, für deren Herstellung ein aufwendiger Lyophilisierungsprozeß erforderlich ist.
Bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung mindestens zwei Filmbildner. Bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung mindestens zwei Gelbildner. Besonders bevorzugt wird eine Kombination aus mindestens zwei Gelbildnern, wobei einer der Gelbildner bevorzugt wasserunlöslich ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung ein oder mehrere
Cellulosederivat (e) und ein synthetisches Polymer, insbesondere ein wasserunlösliches Cellulosederivat und ein wasserlösliches synthetisches Polymer. Bevorzugt umfasst die Zubereitung daneben einen oder mehrere weitere Filmbildner, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sorbit, Polyethylenglykol , Polyethylenglykol-dioleat , 1, 3-Butandiol, Propylenglykol, Isopropylpalmitat , Dibutylsebacat, Xylit und Paraffinöl. Bevorzugt umfasst die Zubereitung daneben einen oder mehrere weitere Gelbildner, insbesondere ein oder mehrere weitere Cellulosederivate, weiter bevorzugt ein oder mehrere Cellulosederivate mit einem Molekulargewicht von weniger als 60000 Dalton, und besonders bevorzugt Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose .
Eine solche Kombination aus mindestens einer wasserunlöslichen Verbindung und mindestens einer wasserlöslichen Verbindung führt dazu, dass die filmförmige Zubereitung vorteilhaft schnell den Wirkstoff freisetzt und gleichzeitig eine ausreichend hohe Stabilität aufweist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung mehrere Cellulosederivate, von denen eines wasserunlöslich ist, insbesondere Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und wasserunlösliche Ethylcellulose, und einen oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sorbit, Polyethylenglykol, Polyethylenglykol-dioleat , 1, 3-Butandiol, Propylenglykol, Isopropylpalmitat , Dibutylsebacat , XyIit und Paraffinöl .
Filmbildner: Gelbildner können im Verhältnis von 0,5:10 bis 350:10, vorzugsweise 0,7:10 bis 70:10 vorliegen, weiter bevorzugt 3:10 bis 50:10, insbesondere 5:10 bis 30:10, und besonders bevorzugt 10:10 bis 15:10.
Als Wirkstoffe können Antiemetika oder Antimigränemittel eingesetzt werden. Die Filme können ein oder mehrere Antiemetika z.B. Azasetron, Batanoprid, Cleboprid, Dazoprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Itasetron, Levosulpirid, Nabilon, Ondansetron, Pancoprid, Ramosetron, Tropisetron, Zatosetron und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthalten.
Als Antimigränemittel können einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Triptane wie Sumatriptan, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze verwendet werden .
Der Wirkstoffgehalt im Film kann 0,1 bis 60 Gew.-% und insbesondere bis 50 Gew.-%, bevorzugt 25 Gew.-% betragen, jeweils bezogen auf die getrocknete Zubereitung.
Desweiteren kann der Film Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel (z.B. Sorbinsäure oder deren Salze), Farbstoffe und/oder Füllstoffe enthalten.
Als Süßungsmittel eignen sich Sucralose, Aspartam, Cyclamat, Saccharin und/oder Acesulfam, oder Kombinationen aus diesen Stoffen.
Als Geschmacksstoffe können natürliche oder künstliche Geschmacksstoffe, beispielsweise Zitronen-, Orangen-, Erdbeer-, Vanille-, Pfefferminzaroma, Cinnamylacetat, Citral, Citronella, Eugenylformat, Menthol und/oder Methylanisol verwendet werden.
Als Farbstoffe können pharmazeutisch übliche Farbstoffe und Pigmente verwendet werden, insbesondere TiO2, FexOx, ß-Carotin, Azorubin, Indigotin, Riboflavin und dergleichen. Als Füllstoffe können Salze wie Carbonate, Phophate, Oxide, wie z.B. SiC>2, insbesondere in Form von Aerosil, oder dergleichen und/oder Cellulose und ihre Derivate verwendet werden, aber auch schwerlösliche Zucker bzw. Zuckerderivate, wie zum Beispiel Lactose oder Stärkederivate wie Cyclodextrine, sofern diese im Produkt im wesentlichen ungelöst vorliegen und damit die mechanischen Eigenschaften eines Füllstoffs erfüllen. Bevorzugt wird SiO2 als Füllstoff verwendet.
Die Dicke des Films kann 1 bis 500 μm betragen, vorzugsweise 1 bis 300 μm. Um ein unangenehmes Gefühl im Mund zu vermeiden, darf die Filmdicke nicht zu groß werden.
Die Filme können runde, ovale, ellipsenförmige, drei-, vier- oder vieleckige Formen aufweisen, sie können aber auch eine beliebig gerundete Form haben.
Die Oberfläche der Filme kann glatt sein oder mit Erhebungen oder Vertiefungen versehen sein.
Die Zerfallszeit der Filme in der Mundhöhle beträgt weniger als 200 Sekunden, bevorzugt 10 bis 60 Sekunden, insbesondere 10 bis 30 Sekunden.
Zur Herstellung des Films wird (werden) der (die) Wirkstoff (e) in einem Lösungsmittel suspendiert oder gelöst. Als Lösungsmittel können Alkohole oder Alkohol/Wasser-Gemische verwendet werden.
Nach Zugabe von Filmbildern, Gelbildern und ggf. Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und/oder Füllstoffen wird die Mischung homogenisiert. Die Mischung wird mit Hilfe eines geeigneten Streichverfahrens auf ein Trägermaterial aufgestrichen. Als Trägermaterial kann beispielsweise PE-Papier, PP- oder PET-Folie eingesetzt werden. Das beschichtete Trägermaterial wird bei 30 bis 120 0C, bevorzugt bei 30 bis 700C getrocknet. Anschließend wird das beschichtete Trägermaterial zu flächenmäßig definierten, abgeteilten Filmen weiterverarbeitet. Dies kann durch Stanzung, Schneiden oder Prägung erfolgen. Die Filme werden einzeln mit oder ohne Trägerfolie in Sachet-Beutel verpackt. Sie können auch in Mehrdosenbehältnisse abgepackt werden. Vor der Einnahme wird der wirkstoffhaltige Film ggf. vom Trägermaterial abgezogen.
Die filmförmige Zubereitung wird erfindungsgemäß zur Verabreichung von Antiemetika bei der Behandlung von durch Zytostatika und Strahlentherapie bedingter Übelkeit und Erbrechen, der Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen, und dergleichen verwendet. Die filmförmige Zubereitung wird erfindungsgemäß zur Verabreichung von Antimigränemitteln bei der akuten Behandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura, und dergleichen verwendet. Bevorzugt wird die filmförmige Zubereitung mit Antiemetikum zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von durch Zytostatika und Strahlentherapie bedingter Übelkeit und Erbrechen, die Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen, und dergleichen eingesetzt. Bevorzugt wird die filmförmige Zubereitung mit Antimigränemittel zur Herstellung eines Arzneimittels für die akute Behandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura, und dergleichen eingesetzt.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken. Sofern nicht anders angegeben beziehen sich alle Angaben in Gew.-% auf die getrocknete Zubereitung.
Beispiel 1:
Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Filmen verwendet .
Figure imgf000018_0001
''wird während des Herstellprozesses entfernt
Herstellung:
Zur Herstellung des Films wird zunächst das D-Sorbit in Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 1, 3-Butandiol, Isopropylpalmitat, Paraffinöl und Ethanol als Lösungsmittel zugegeben und gerührt. Dann werden zunächst die Ethylcellulose und die Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben und gelöst und anschließend wird das Naratriptan zugewogen und die so erhaltene Suspension mit einem geeigneten Rührer homogenisiert. Anschließend wird die Mischung unter Verwendung einer Beschichtungsmaschine auf einem geeigneten Träger z.B. PE-Folie ausgestrichen und bei 500C das Ethanol/Wasser-Gemisch entfernt. Der so erhaltene Film wird dann entsprechend der Dosierung ausgestanzt und verpackt.

Claims

Patentansprüche
1. Filmförmige Zubereitung, umfassend einen oder mehrere Filmbildner, einen oder mehrere Gelbildner und einen oder mehrere Wirkstoff (e) aus der Gruppe, bestehend aus Antiemetika und Antimigränemittel .
2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei die Zubereitung ein fester Film ist.
3. Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie einschichtig ist.
4. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Hohlräumen ist.
5. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Tensiden ist.
6. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Brausezusatz ist.
7. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Geschmacksmaskierern ist.
8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Antiemetikum ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Azasetron, Batanoprid, Cleboprid, Dazoprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Itasetron, Levosulpirid, Nabilon, Ondansetron, Pancoprid, Ramosetron, Tropisetron, Zatosetron und pharmazeutisch unbedenklicher Salze davon.
9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Antimigränemittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Sumatriptan, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan und pharmazeutisch unbedenklicher Salze davon.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Wirkstoffgehalt im Film 0,1 bis 60 Gew.-% und insbesondere bis 50 Gew.-% und vorzugsweise 20 bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 25 Gew.-% beträgt.
11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 mit einem oder mehreren Filmbildnern aus der folgenden Gruppe:
- Zucker, Zuckeralkohole und ihre Derivate, insbesondere Saccharose, Sorbit, Mannit, XyIit, Glucose, Fructose, Lactose und Galactose, niedermolekulare organische Säuren, insbesondere Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure und Adipinsäure, Polyethylenglykol, Polyethylenglykoldioleat, 1, 3-Butandiol, Propylenglykol, Glycerol, Isopropylpalmitat, Dibutylsebacat, Paraffinöl und Rhizinusöl,
- Ethylcellulose, Celluloseacetat,
- Cellulosephthalat, und Mischungen solcher Filmbildner.
12. Zubereitung nach Anspruch 11 mit einem oder mehreren Filmbildnern aus der durch Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosephthalat, Sorbit, XyIit, Polyethylenglykol, 1,3- Butandiol, Propylenglykol, Isopropylpalmitat, Dibutylsebacat und Paraffinöl gebildeten Gruppe.
13. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gehalt des Films an Filmbildner 5 bis 70 Gew.-% beträgt.
14. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche mit einem oder mehreren Gelbildnern aus der folgenden Gruppe: polymere Kohlenhydrate, insbesondere Cellulose und ihre Derivate, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Hydroxypropylcellulose (HPC) , Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar, Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Carrageen, Dextran, Traganth und Gummi pflanzlicher Herkunft, synthetische Polymere, die in Wasser löslich oder quellbar sind, insbesondere Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und Polyacrylamid,
- Polypeptide, insbesondere Gelatine, Albumin und Kollagen, und Mischungen solcher Gelbildner.
15. Zubereitung nach Anspruch 14, wobei der Gelbildner ein Cellulosederivat ist.
16. Zubereitung nach Anspruch 15, wobei das Cellulosederivat ein Molekulargewicht von weniger als 60000 Dalton hat.
17. Zubereitung nach Anspruch 15 oder 16, umfassend Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose.
18. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gehalt des Films an Gelbildner 10 bis 70 Gew.-% beträgt.
19. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, weiter umfassend ein Süßungsmittel, einen Geschmacksstoff, ein Konservierungsmittel, einen Farbstoff und/oder einen Füllstoff
20. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, mit einer Filmdicke von 1 bis 500 μm.
21. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, mit runder, gerundeter, ovaler, ellipsenförmiger, dreieckiger, viereckiger oder vieleckiger Filmform.
22. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, mit glatter Oberfläche oder Oberfläche mit Erhebungen und/oder Vertiefungen .
23. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung auf einer Trägerfolie angeordnet ist.
24. Zubereitung nach Anspruch 23, wobei die Trägerfolie ausgewählt wird aus Polyethylen-Papier (PE-Papier) , Polypropylen-Folie (PP-Folie) oder Polyethylenterephthalat- Folie (PET-Folie) .
25. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zu oraler Applikation.
26. Sachet-Beutel mit einer oder mehreren Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25.
27. Mehrdosenbehältnis mit einer oder mehreren Zubereitungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 25.
28. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, umfassend die Schritte: Auflösen des oder der Filmbildner in einem geeigneten Lösungsmittel, Zugeben des oder der Gelbildner, Zugeben des oder der Wirkstoffe, Homogenisieren der Mischung, Aufbringen der Mischung auf einen geeigneten Träger, und Entfernen des Lösungsmittels.
29. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 mit Antiemetikum zur Behandlung von durch Zytostatika und Strahlentherapie bedingter Übelkeit und Erbrechen und/oder zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.
30. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 mit Antimigränemittel zur akuten Behandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura.
31. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 mit Antiemetikum zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch Zytostatika und Strahlentherapie bedingter Übelkeit und Erbrechen und/oder zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.
32. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 mit Antimigränemittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten Behandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura .
PCT/EP2006/007176 2005-07-20 2006-07-20 Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film für antiemetikum oder antimigränemittel WO2007009800A2 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0613871-3A BRPI0613871A2 (pt) 2005-07-20 2006-07-20 preparação em forma de filme para agentes antieméticos ou antienxaqueca, processo para produção da mesma, recipiente de doses múltiplas, bolsa sache, composição e uso da mesma
EP06776332A EP1906917A2 (de) 2005-07-20 2006-07-20 Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film für antiemetikum oder antimigränemittel
CA002615552A CA2615552A1 (en) 2005-07-20 2006-07-20 Oral, quickly disintegrating film, which cannot be spit out, for an antiemetic or antimigraine agent
US11/996,371 US20080213343A1 (en) 2005-07-20 2006-07-20 Oral, Quickly Disintegrating Film, which Cannot be Spit Out, for an Antiemetic or Antimigraine Agent
MX2008000848A MX2008000848A (es) 2005-07-20 2006-07-20 Pelicula oral de rapida desintegracion, imposible de escupir, para un antiemetico o un medicamento contra la migrana.
JP2008521901A JP2009501751A (ja) 2005-07-20 2006-07-20 制吐薬又は抗片頭痛剤用の、吐き出すことができない経口用迅速崩壊性フィルム
AU2006271864A AU2006271864A1 (en) 2005-07-20 2006-07-20 Oral, quickly disintegrating film, which cannot be spit out, for an antiemetic or antimigraine agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005033942.5 2005-07-20
DE102005033942A DE102005033942A1 (de) 2005-07-20 2005-07-20 Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für Antiemetikum oder Antimigränemittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2007009800A2 true WO2007009800A2 (de) 2007-01-25
WO2007009800A3 WO2007009800A3 (de) 2007-06-28

Family

ID=37156007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/007176 WO2007009800A2 (de) 2005-07-20 2006-07-20 Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film für antiemetikum oder antimigränemittel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080213343A1 (de)
EP (1) EP1906917A2 (de)
JP (1) JP2009501751A (de)
CN (1) CN101287444A (de)
AU (1) AU2006271864A1 (de)
BR (1) BRPI0613871A2 (de)
CA (1) CA2615552A1 (de)
DE (1) DE102005033942A1 (de)
MX (1) MX2008000848A (de)
RU (1) RU2008105825A (de)
WO (1) WO2007009800A2 (de)
ZA (1) ZA200800975B (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2248519A2 (de) 2006-10-02 2010-11-10 Labtec GmbH Nichtmukoadhäsive Filmdosierungsformen
WO2011138049A1 (de) 2010-05-07 2011-11-10 Hexal Aktiengesellschaft Mucosaler film enthaltend zwei zuckeraustauschstoffe
DE102010049706A1 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Herstellung orodispersibler Filme
WO2012055944A1 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe
JP2012513955A (ja) * 2008-11-03 2012-06-21 エヌエーエル ファーマスーティカルズ リミテッド 経口投与剤形
WO2016009001A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Hexal Ag Orodispersible film
WO2018149983A1 (de) 2017-02-17 2018-08-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Strukturierte orodispergierbare filme

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2665841C (en) 2006-10-09 2016-04-05 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US20090148393A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-11 Avon Products, Inc. Multistep Cosmetic Compositions
CA2905541C (en) 2008-01-09 2020-02-11 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
US20100297232A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Monosol Rx, Llc Ondansetron film compositions
CN101849925B (zh) * 2009-06-12 2012-04-18 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 苯甲酸利扎曲普坦膜剂
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
CN102048711B (zh) * 2009-11-11 2013-06-05 河北奥星集团药业有限公司 一种格拉司琼膜制剂及其制备方法
CA2794042A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Bioalliance Pharma Fast dissolving drug delivery systems
WO2013084590A1 (ja) * 2011-12-09 2013-06-13 Dic株式会社 造膜助剤ならびにそれを含有する水性樹脂組成物及び鋼板表面処理剤
ITMI20121628A1 (it) * 2012-09-28 2014-03-29 Pharmafilm Srl Film orodisperdibili autosupportanti a rapida dissoluzione per uso terapeutico o alimentare
US10413516B2 (en) 2013-05-09 2019-09-17 Cure Pharmaceutical Corporation Thin film with high load of active ingredient
US10226450B2 (en) 2014-09-25 2019-03-12 Shilpa Medicare Limited Pharmaceutical film composition
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
EP3820530A4 (de) * 2018-07-10 2022-03-30 Cardinal Advisory Limited Formulierung von cannabinoidverbindungen
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232877A2 (de) * 1986-02-10 1987-08-19 Zetachron, Inc. Arzneidosisform für die Mundhöhle
WO2003003957A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Lavipharm Laboratories Inc. Quick dissolving oral mucosal drug delivery device with moisture barrier coating
US20030194420A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
WO2004012720A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-12 Pfizer Limited Process for making orally consumable dosage forms
WO2005016321A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Qlt Usa, Inc. Adhesive bioerodible transmucosal drug delivery system
WO2005031675A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Universal remote controller with appliance identification

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040247649A1 (en) * 2002-02-11 2004-12-09 Edizone, Lc Medicine-containing orally soluble films

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232877A2 (de) * 1986-02-10 1987-08-19 Zetachron, Inc. Arzneidosisform für die Mundhöhle
WO2003003957A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Lavipharm Laboratories Inc. Quick dissolving oral mucosal drug delivery device with moisture barrier coating
US20030194420A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
WO2004012720A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-12 Pfizer Limited Process for making orally consumable dosage forms
WO2005016321A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Qlt Usa, Inc. Adhesive bioerodible transmucosal drug delivery system
WO2005031675A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Universal remote controller with appliance identification

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2248519A2 (de) 2006-10-02 2010-11-10 Labtec GmbH Nichtmukoadhäsive Filmdosierungsformen
JP2012513955A (ja) * 2008-11-03 2012-06-21 エヌエーエル ファーマスーティカルズ リミテッド 経口投与剤形
WO2011138049A1 (de) 2010-05-07 2011-11-10 Hexal Aktiengesellschaft Mucosaler film enthaltend zwei zuckeraustauschstoffe
DE102010049706A1 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Herstellung orodispersibler Filme
WO2012055944A1 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe
DE102010049708A1 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Orale pharmazeutische Filmformulierung für bitter schmeckende Arzneistoffe
WO2012055947A2 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Herstellung orodispersibler filme
US9789112B2 (en) 2010-10-28 2017-10-17 Hexal Ag Oral pharmaceutical film formulation for bitter tasting drugs
WO2016009001A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Hexal Ag Orodispersible film
US10335443B2 (en) 2014-07-17 2019-07-02 Hexal Ag Orodispersible film
WO2018149983A1 (de) 2017-02-17 2018-08-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Strukturierte orodispergierbare filme

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008000848A (es) 2008-03-26
BRPI0613871A2 (pt) 2011-02-15
JP2009501751A (ja) 2009-01-22
ZA200800975B (en) 2009-08-26
AU2006271864A1 (en) 2007-01-25
RU2008105825A (ru) 2009-10-20
CA2615552A1 (en) 2007-01-25
WO2007009800A3 (de) 2007-06-28
DE102005033942A1 (de) 2007-02-22
CN101287444A (zh) 2008-10-15
US20080213343A1 (en) 2008-09-04
EP1906917A2 (de) 2008-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1904029B1 (de) Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film enthaltend olanzapin
EP1906917A2 (de) Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film für antiemetikum oder antimigränemittel
US9937123B2 (en) Rapidly disintegrating films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
US10398644B2 (en) Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
EP2161021B1 (de) Medizinische filmzubereitung mit schneller auflösungseigenschaft und flexibilität
EP2632429A1 (de) Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe
EP2632443B1 (de) Herstellung orodispersibler filme
WO2019101800A2 (de) Taschenförmige oral auflösende filme mit hoher wirkstoffbeladung
Reddy An Introduction to Fast Dissolving Oral Thin Film Drug Delivery Systems: A Review
EP2566467A1 (de) Mucosaler film enthaltend zwei zuckeraustauschstoffe

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680034500.0

Country of ref document: CN

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2615552

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2008/000848

Country of ref document: MX

Ref document number: 2008521901

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 312/CHENP/2008

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006271864

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006776332

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008105825

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006271864

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060720

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006271864

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11996371

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006776332

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0613871

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080121