WO2006092493A1 - FORME CRISTALLINE β DU CHLORHYDRATE DE L’IVABRADINE, SON PROCEDE DE PREPARATION, ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the crystalline form ⁇ ivabradine hydrochloride of formula (I), its preparation process and the pharmaceutical compositions containing it.
- Ivabradine as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, in particular bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of various clinical situations of myocardial ischaemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disorders, as well as in various pathologies including rhythm disorders, especially supraventricular disorders, and in heart failure.
- EP 0534 859 describes a process for the synthesis of ivabradine and its hydrochloride. However, this document does not specify the conditions for obtaining ivabradine in a form having these characteristics in a reproducible manner.
- the Applicant has currently found that a particular salt of ivabradine, the hydrochloride, can be obtained in a well-defined crystalline form, and having interesting characteristics of stability and processability.
- the present invention relates to the ⁇ -crystalline form of ivabradine hydrochloride, characterized by the following X-ray powder diffraction pattern, measured on a PANalytical X'Pert Pro diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees), line height (in counts), line area (in counts x degrees), line width at half height ("FWHM", expressed in degrees) and inter-reticular distance d (expressed in ⁇ ):
- the invention also extends to a process for the preparation of the crystalline form ⁇ of ivabradine hydrochloride, characterized in that a mixture of ivabradine hydrochloride and water or a mixture of hydrochloride of hydrochloride is heated. ivabradine, isopropanol and water until complete dissolution, then it is gradually cooled until complete crystallization and the crystals formed are collected.
- ivabradine hydrochloride obtained by any process, for example the ivabradine hydrochloride obtained by the preparation process described in patent EP 0534 859.
- the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle the crystalline form ⁇ of the hydrochloride of ivabradine with one or more excipients inert, non-toxic and appropriate.
- pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectables, oral suspensions.
- the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage ranges from 1 to 500 mg per day in one or more doses.
- the water content of the product obtained, determined by coulometry, is 12.4%, which corresponds to a tetrahydrate.
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Abstract
Forme cristalline ß du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I) caractérisée par son diagramme de diffraction X sur poudre. Médicaments.
Description
FORME CRISTALLINE β DU CHLORHYDRATE DE
L'IVABRADINE, SON PROCEDE DE PREPARATION,
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT
La présente invention concerne la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I), son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharrnaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, ont des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra- ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859.
Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était primordial de l'obtenir avec une excellente pureté. Il était également important de pouvoir le synthétiser selon un procédé facilement transposable à l'échelle industrielle, et notamment sous une forme permettant une fîltration et un séchage rapides. Enfin, cette forme devait être parfaitement reproductible, facilement formulée et suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière ou de taux d'oxygène.
Le brevet EP 0534 859 décrit un procédé de synthèse de l'ivabradine et de son chlorhydrate. Cependant, ce document ne précise pas les conditions d'obtention de l'ivabradine sous une forme présentant ces caractéristiques de manière reproductible.
La demanderesse a présentement trouvé qu'un sel particulier de l'ivabradine, le chlorhydrate, pouvait être obtenu sous une forme cristalline bien définie, et présentant des caractéristiques intéressantes de stabilité et de processabilité.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) :
L'invention s'étend également à un procédé de préparation de la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de chlorhydrate d'ivabradine et d'eau ou un mélange de chlorhydrate d'ivabradine, d'isopropanol et d'eau jusqu'à dissolution complète, puis on refroidit progressivement jusqu'à cristallisation complète et on recueille les cristaux formés.
• Dans le procédé de cristallisation selon l'invention, on peut utiliser le chlorhydrate de l'ivabradine obtenu par n'importe quel procédé, par exemple le chlorhydrate de l'ivabradine obtenu par le procédé de préparation décrit dans le brevet EP 0534 859.
• La solution peut être avantageusement ensemencée pendant l'étape de refroidissement.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine avec un ou plusieurs excipients
inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales suivantes :
- Diffractomètre PANalytical X'Pert Pro, détecteur X'Celerator, chambre régulée en température,
- Tension 45 KV, intensité 4OmA,
- Montage θ-θ,
- Filtre nickel (K0),
Fente de Soller sur le faisceau incident et sur le faisceau diffracté : 0,04 rad,
- Fentes de divergence fixe : angle 1/8°, Masque : 10 mm,
- Fente anti-diffusion : 1/4°,
- Mode de mesure : continu de 3° à 30°, avec une incrémentation de 0,017°,
- Temps de mesure par pas : 19,7 s,
- Temps total : 4 min 32 s,
- Vitesse de mesure : 0,108 °/s.
- Température de mesure : ambiante.
EXEMPLE 1 : Forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine
720 ml d'eau purifiée sont préchauffés à 50°C, puis 250 g du chlorhydrate de l'ivabradine obtenu selon le procédé décrit dans le brevet EP 0534 859 sont ajoutés par portions sous agitation, et le milieu est chauffé à 74°C jusqu'à dissolution complète. La solution limpide résultante est chauffée 2 h supplémentaires à 74°C, puis refroidie progressivement, d'abord à 40°C, puis à température ambiante. La solution est ensuite stockée à température ambiante pendant 2 jours, puis la suspension solide est étalée en une fine couche sur un plateau de cristallisation. L'eau en excès est chassée sous un léger flux d'azote.
La teneur en eau du produit obtenu, déterminée par coulométrie, est de 12,4%, ce qui correspond à un tétrahydrate.
Diagramme de diffraction X sur poudre :
Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme β du chlorhydrate de l'ivabradine est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant :
EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg d'ivabradine base:
Composé de l'exemple 1 5,39 g
Amidon de maïs 20 g
Silice colloïdale anhydre 0,2 g
Mannitol 63,91 g
PVP 10 g
Stéarate de magnésium 0,5 g
Claims
1. Forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I) :
caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical XTert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) :
2. Procédé de préparation de la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de chlorhydrate d'ivabradine et d'eau d'eau ou un mélange de chlorhydrate d'ivabradine, d'isopropanol et d'eau jusqu'à dissolution complète, puis on refroidit progressivement jusqu'à cristallisation complète et on recueille les cristaux formés.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la solution du chlorhydrate de l'ivabradine est ensemencée pendant l'étape de refroidissement.
4. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
5. Utilisation de la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles comme bradycardisants.
6. Utilisation de la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
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