KR20060095501A - 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘의 β-결정질 형태 또는 약제에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{β-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006014112717-PAT00002
이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 매우 유용한 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 심근허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 유용하다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 화합물의 약제학적 유용성의 견지에서, 상기 화합물을 우수한 순도로 수득하는 것이 가장 중요하다. 또한, 상기 화합물이 산업적 규모, 특히 신속한 여과 및 건조를 가능케 하는 형태로 용이하게 전환될 수 있는 방법에 의해 합성될 수 있는 것이 중요하다. 최종적으로, 상기 형태는 완전하게 재현 가능하고, 용이하게 제형화되고, 온도, 빛 또는 산소 수준에 대해 특정한 필요조건 없이 장기간 동안 보관 가능하도록 충분히 안정적이어야 한다.
특허 명세서 EP 0 534 859호에는 이바브라딘 및 이의 히드로클로라이드의 합성 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 문헌에는 재현 가능한 방식으로 상기 특성을 나타내는 형태의 이바브라딘을 수득하기 위한 조건이 명시되어 있지 않다.
본 발명의 발명자들은 이바브라딘의 특정염, 히드로클로라이드가 널리 규명되고 안정성 및 가공성의 유용한 특성을 나타내는 결정질 형태로 수득될 수 있음을 발견했다.
더욱 특히, 본 발명은 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절분석기와 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 측정되고, 선 위치(브래그 각(Bragg's angle) 2 θ, °로 표시됨), 선 높이(계수로 표시됨), 선 영역(계수 × °로 표시됨), 반높이에서의 선 폭("FWHM", °로 표시됨) 및 결정면간 거리 d(Å으로 표시됨)로 표현된 하기의 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태에 관한 것이다:
선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å)
1 6.8 130 86 0.6691 13.019
2 9.2 6141 507 0.0836 9.613
3 9.7 882 58 0.0669 9.083
4 10.0 875 72 0.0836 8.837
5 11.9 190 19 0.1004 7.433
6 12.2 500 58 0.1171 7.236
7 13.2 224 30 0.1338 6.694
8 13.8 633 52 0.0836 6.419
9 14.3 466 54 0.1171 6.209
10 14.8 926 76 0.0836 5.977
11 15.0 716 94 0.1338 5.887
12 15.7 531 79 0.1506 5.636
13 16.1 121 16 0.1338 5.502
14 16.9 1354 223 0.1673 5.254
15 18.4 5672 562 0.1004 4.824
16 18.8 1328 131 0.1004 4.716
17 19.7 1617 347 0.2175 4.508
18 20.4 296 34 0.1171 4.341
19 20.7 767 51 0.0669 4.286
20 21.3 1419 211 0.1506 4.178
21 21.6 2458 243 0.1004 4.114
22 22.6 1737 258 0.1506 3.937
23 23.0 1467 73 0.0502 3.865
24 23.7 486 128 0.2676 3.751
25 23.9 504 50 0.1004 3.718
26 25.3 4606 304 0.0669 3.513
27 25.7 791 91 0.1171 3.464
28 26.2 458 91 0.2007 3.406
29 26.6 221 44 0.2007 3.352
30 27.4 706 151 0.2175 3.251
31 27.7 208 27 0.1338 3.215
32 28.1 483 40 0.0836 3.176
33 28.8 242 24 0.1004 3.096
34 29.3 450 74 0.1673 3.049
또한, 본 발명은 이바브라딘 히드로클로라이드 및 물의 혼합물, 또는 이바브라딘 히드로클로라이드, 이소프로판올 및 물의 혼합물을 용해가 완결될 때까지 가열한 후, 결정화가 완결될 때까지 점진적으로 냉각시키고, 형성된 결정을 수거함을 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
· 본 발명에 따른 결정화 방법에서, 임의의 방법에 의해 수득된 이바브라딘 히드로클로라이드, 예를들어 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 제조 방법에 의해 수득된 이바브라딘 히드로클로라이드를 사용하는 것이 가능하다.
· 상기 용액은 유리하게는 냉각 단계 동안 시딩(seeding)될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 적절한 비활성의 무독성 부형제와 함께 활성 성분으로서 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로는, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것들로, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액이 더욱 특히 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 변경될 수 있다. 상기 투여량은 1회 이상의 투여로 하루당 1 내지 500㎎으로 다양하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
X-선 분말 회절 분광을 하기의 실험 조건 하에서 측정하였다:
- 패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절분석기, 엑스셀러레이터 검출기, 온도 조절 챔버,
- 전압 45 kV, 강도 40 mA,
- 마운팅(mounting) θ-θ,
- 니켈(Kβ) 필터,
- 입사선속(incident-beam) 및 회절선속(diffracted-beam) 솔러 슬릿(Soller slit) : 0.04 래드,
- 발산 슬릿(divergence slit)의 고정각 : 1/8°,
- 차폐물 : 10 ㎜,
- 안티스캐터 슬릿(antiscatter slit) : 1/4°,
- 측정 모드 : 3°로부터 30°까지 지속적으로 0.017°씩 증가시킴,
- 단계 당 측정시간 : 19.7초,
- 전체 시간 : 4분 32초,
- 측정 속도 : 0.108°/초,
- 측정 온도 : 주위 온도.
실시예 1 : 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태
720 ㎖의 정제된 물을 50℃로 예열한 후, 교반과 함께 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 방법에 따라 수득된 250 g의 이바브라딘 히드로클로라이드를 나누어 첨가하고, 용해가 완결될 때까지 혼합물을 74℃에서 가열하였다. 생성된 투명한 용액을 74℃에서 2시간 이상 가열한 후, 먼저 40℃에서 이후 주위 온도로 점진적으로 냉각시켰다. 이후, 용액을 2일 동안 주위 온도에서 보관한 후, 고형의 현탁액을 결정화 플레이트 상에 얇은 층으로 스프레딩(spreading)시켰다. 과량의 물을 약한 기류의 질소 하에서 제거시켰다.
전기량 측정법에 의해 결정된 생성된 생성물의 함수율은 테트라히드레이트에 상당하는 12.4%이다.
X-선 분말 회절 도표:
이바브라딘 히드로클로라이드의 β-형태의 X-선 분말 회절 프로파일(회절각)이 하기 표에서 대조되는 유의한 선에 의해 주어진다:
선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å)
1 6.8 130 86 0.6691 13.019
2 9.2 6141 507 0.0836 9.613
3 9.7 882 58 0.0669 9.083
4 10.0 875 72 0.0836 8.837
5 11.9 190 19 0.1004 7.433
6 12.2 500 58 0.1171 7.236
7 13.2 224 30 0.1338 6.694
8 13.8 633 52 0.0836 6.419
9 14.3 466 54 0.1171 6.209
10 14.8 926 76 0.0836 5.977
11 15.0 716 94 0.1338 5.887
12 15.7 531 79 0.1506 5.636
13 16.1 121 16 0.1338 5.502
14 16.9 1354 223 0.1673 5.254
15 18.4 5672 562 0.1004 4.824
16 18.8 1328 131 0.1004 4.716
17 19.7 1617 347 0.2175 4.508
18 20.4 296 34 0.1171 4.341
19 20.7 767 51 0.0669 4.286
20 21.3 1419 211 0.1506 4.178
21 21.6 2458 243 0.1004 4.114
22 22.6 1737 258 0.1506 3.937
23 23.0 1467 73 0.0502 3.865
24 23.7 486 128 0.2676 3.751
25 23.9 504 50 0.1004 3.718
26 25.3 4606 304 0.0669 3.513
27 25.7 791 91 0.1171 3.464
28 26.2 458 91 0.2007 3.406
29 26.6 221 44 0.2007 3.352
30 27.4 706 151 0.2175 3.251
31 27.7 208 27 0.1338 3.215
32 28.1 483 40 0.0836 3.176
33 28.8 242 24 0.1004 3.096
34 29.3 450 74 0.1673 3.049
실시예 2 : 약제학적 조성물
각각 5㎎의 이바브라딘 베이스를 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬라(formula):
실시예 1의 화합물.............................................5.39g
옥수수 전분.....................................................20g
무수 콜로이드성 실리카........................................ 0.2g
만니톨.......................................................63.91g
PVP.............................................................10g
마그네슘 스테아레이트..........................................0.5g
이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 매우 유용한 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 심근허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (6)

  1. 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절분석기와 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 측정되고, 선 위치(브래그 각(Bragg's angle) 2 θ, °로 표시됨), 선 높이(계수로 표시됨), 선 영역(계수 × °로 표시됨), 반높이에서의 선 폭("FWHM", °로 표시됨) 및 결정면간 거리 d(Å으로 표시됨)로 표현된 하기의 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는, 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태:
    Figure 112006014112717-PAT00003
    선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å) 1 6.8 130 86 0.6691 13.019 2 9.2 6141 507 0.0836 9.613 3 9.7 882 58 0.0669 9.083 4 10.0 875 72 0.0836 8.837 5 11.9 190 19 0.1004 7.433 6 12.2 500 58 0.1171 7.236 7 13.2 224 30 0.1338 6.694 8 13.8 633 52 0.0836 6.419 9 14.3 466 54 0.1171 6.209 10 14.8 926 76 0.0836 5.977 11 15.0 716 94 0.1338 5.887 12 15.7 531 79 0.1506 5.636 13 16.1 121 16 0.1338 5.502 14 16.9 1354 223 0.1673 5.254 15 18.4 5672 562 0.1004 4.824 16 18.8 1328 131 0.1004 4.716 17 19.7 1617 347 0.2175 4.508 18 20.4 296 34 0.1171 4.341 19 20.7 767 51 0.0669 4.286 20 21.3 1419 211 0.1506 4.178 21 21.6 2458 243 0.1004 4.114 22 22.6 1737 258 0.1506 3.937 23 23.0 1467 73 0.0502 3.865 24 23.7 486 128 0.2676 3.751 25 23.9 504 50 0.1004 3.718 26 25.3 4606 304 0.0669 3.513 27 25.7 791 91 0.1171 3.464 28 26.2 458 91 0.2007 3.406 29 26.6 221 44 0.2007 3.352 30 27.4 706 151 0.2175 3.251 31 27.7 208 27 0.1338 3.215 32 28.1 483 40 0.0836 3.176 33 28.8 242 24 0.1004 3.096 34 29.3 450 74 0.1673 3.049
  2. 이바브라딘 히드로클로라이드 및 물의 혼합물, 또는 이바브라딘 히드로클로라이드, 이소프로판올 및 물의 혼합물을 용해가 완결될 때까지 가열한 후, 결정화가 완결될 때까지 점진적으로 냉각시키고, 형성된 결정을 수거함을 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태를 제조하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 이바브라딘 히드로클로라이드 용액이 냉각 단계 동안 시 딩(seeding)됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성의 무독성 담체와 함께, 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 서맥제(bradycardics)로 사용되는 약제의 제조에 있어서, 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태의 용도.
  6. 심근 허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 제조에 있어서, 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 β-결정질 형태의 용도.
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