WO2006087127A1 - Verfahren zur temperaturmessung in einem mikrofluidik kanal einer mikrofluidikvorrichtung - Google Patents

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WO2006087127A1 PCT/EP2006/001112 EP2006001112W WO2006087127A1 WO 2006087127 A1 WO2006087127 A1 WO 2006087127A1 EP 2006001112 W EP2006001112 W EP 2006001112W WO 2006087127 A1 WO2006087127 A1 WO 2006087127A1
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microfluidic
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Dirk G. Kurth
Alexander Iles
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MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.
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Definitions

  • the photon transfers part of its kinetic energy to the molecule as vibrational energy during the interaction, a red shift of the primary light beam occurs. This process manifests itself in the Stokes lines of a spectrum. If the molecule is in an excited state, it can transmit this energy when interacting with the photon, returning to the ground state. The photon thus has a higher energy after the interaction than before the interaction, whereby its frequency changes and one observes a blue shift of the primary light beam.
  • the volume element is irradiated with pulsed laser light in order to separate Raman scattering from fluorescence signals.
  • the laser beam is guided and focused several times by means of an arrangement of mirrors and lenses through the volume element in which the temperature is to be measured.
  • Oligonucleotides and polynucleotides which are preferably synthesized by means of the polymerase chain reaction, are particularly preferred as the molecules
  • the invention further relates to a Use of the method according to the invention in the production of laboratory-on-a-chip systems suitable for diagnostic methods.
  • the invention relates to a use of the method according to the invention in the immobilization of molecules, in particular of peptides, proteins, oligonucleotides or polynucleotides, or cells on a matrix in a microfluidic device.
  • immobilizing a precise adjustment of the temperature is usually required because on the one hand must be split off to initiate the Immobilmaschinesre syndrome temperature-labile protecting groups, on the other hand, for example proteins must not be heated too much, otherwise there is a risk of denaturation.
  • the invention further relates to the use of the method according to the invention in the screening of catalysts.
  • heat of reaction is released.
  • the size of the heat development is a measure of the activity of a catalyst.
  • the invention further relates to a use of the method according to the invention in the synthesis of nanoparticles.
  • the size distribution and the crystallinity of nanoparticles depend crucially on the temperature in their synthesis, so that in the synthesis to a desired size distribution and crystallinity of the particles to obtained, a corresponding temperature must be maintained as closely as possible.
  • the temperature measuring method according to the invention is therefore preferably used in the synthesis of nanoparticles in microfluidic devices.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Temperaturmessung in einem mikrofluidik Kanal einer Mikrofluidikvorrichtung. Um ein Verfahren zur Temperaturmessung in einem mikrofluidik Kanal einer Mikrofluidikvorrichtung bereitzustellen, mit welchem die Temperatur einfach und mit zuverlässiger Genauigkeit gemessen werden kann, wird vorgeschlagen, dass ein Volumenelement des mikrofluidik Kanals, in dem die Temperatur gemessen werden soll, mit einer Lichtquelle bestrahlt wird; von dem in dem Volumenelement Raman gestreuten Licht elastisch gestreutes und anderes unerwünschtes Licht abgetrennt wird; das Raman-Streulicht von einem Erfassungsmittel erfasst wird; das erfasste Raman-Streulicht in Raman-Signale umgewandelt wird; die in dem Volumenelement herrschende Temperatur anhand der Raman-Signale berechnet wird.

Description

VERFAHREN ZUR TEMPERATURMESSUNG IN EINEM MIKROFLUIDIK KANAL EINER MIKROFLUIDIKVORRICHTUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Temperaturmessung in einem mikrofluidik Kanal einer Mikrofluidikvorrichtung.
Mikrofluidikvorrichtungen, beispielsweise mikrofluidik Chips, sind mittlerweile in einigen Bereichen der Naturwissenschaften und der medizinischen Diagnostik zu unentbehrlichen Werkzeugen bzw. zu vielversprechenden Hoffnungsträgern geworden. Dabei wird der Trend zur Miniaturisierung mit dem Ziel, Reaktionen und Analysen auf einem Chip (on- chip) zu realisieren, vor allem auch durch wirtschaftliche Aspekte vorangetrieben, da die Durchführung von Reaktionen und Analysen in mikrofluidik Kanälen viele Vorteile verspricht.
Zu diesen zählen zum einen, dass on-chip durch Parallelisierung und automatisierte Steuerung von Reaktionsabläufen, ebenso aufgrund hoher Durchsatzraten bzw. geringer Transportzeiten Reaktionen und Analysen schnell und ressourcenschonend durchgeführt werden können. Zum anderen ist prinzipiell eine steuerbare und effiziente Reaktionsdurchführung möglich, insbesondere durch gezielte und schnelle Wärmezuführung bzw. Wärmeableitung. Ein weiterer Vorteil ist, dass sich mikrofluidik Chips beispielsweise mittels photolithographischer Prozesse preisgünstig in hohen Stückzahlen herstellen lassen, weshalb sie sich insbesondere auch für die Einmalverwendung in der medizinischen Diagnostik eignen.
Neuere Entwicklungen in der Mikrofluidik-Technik befassen sich mit dem Konzept des „Lab-on-a-Chip"-Systems, einem Mikrofluidiksystem, das für die Durchführung im konventionellen Labor entwickelte Verfahrensschritte auf Chipgröße verkleinert.
Eine besondere Bedeutung kommt dabei der Polymerase-Kettenreaktion (PCR Polymerase Chain Reaction) zu. Sie beinhaltet die Vervielfältigung von Genfragmenten mit Hilfe der wiederholten Aufspaltung und Ergänzung des DNA-Doppelstrangs durch biochemische Reaktionen und ist ein unentbehrliches Werkzeug der Molekularbiologie geworden, da mit ihr kleinste Probenmengen vermehrt werden können, bis die Zahl der gesuchten DNA-Moleküle ausreicht, um eindeutige Nachweise zu führen. Methoden wie der genetische Fingerabdruck wären ohne die PCR undenkbar, und auch in der medizinischen Diagnostik, etwa zum Auffinden von Tumorgenen in Gewebeproben oder dem Erkennen genetisch bedingter Krankheiten, spielt die PCR eine wichtige Rolle.
Aufgrund der imensen Bedeutung der PCR ist ihre Durchführung on-chip von großem Vorteil, da bei Reaktionen on-chip neben dem geringen Reaktionsvolumen nur wenig Chipmaterial erhitzt und abgekühlt werden muss, so dass ein miniaturisiertes PCR- System die Temperaturzyklen deutlich schneller durchfahren kann als dies mit herkömmlichen Verfahren möglich ist. So wird es möglich, bei genauer Temperaturregelung in kurzer Zeit mit einem PCR-Chip fast 100 Reaktionsschritte auszuführen und die DNA-Menge etwa zehnmilliardenfach zu vermehren.
Entscheidend für einen erfolgreichen Verlauf der PCR ist jedoch eine präzise Temperierung der Reaktionslösung. Jeder Zyklus der Kettenreaktion erfordert das Durchlaufen von drei Temperaturstufen: In der Denaturierungsphase (ca. 95 0C) trennt sich die doppelsträngige DNA in zwei Einzelstränge. Im nachfolgenden Annealing-Schritt (ca. 50 0C) lagern sich so genannte Primer-DNA-Sequenzen an die Einzelstränge an. In der abschließenden Elongations-Phase (ca. 70 0C) vervollständigen spezielle Enzyme die Einzelstränge zu einem neuen DNA-Doppelstrang. Mit jedem dieser Zyklen verdoppelt sich so die Zahl der DNA-Moleküle.
Die Entwicklung und die Ausdehnung der on-chip-Technologie auf Bereiche der Molekülsynthese, deren Erfolg und Ausbeute stark abhängig von einer genauen Einhaltung vorgegebener Temperaturen ist, gestaltet sich jedoch als problematisch, da in den kleinen Volumina von Mikrofluidiksystemen die Temperatur nur relativ aufwendig und nicht immer mit hinreichender Genauigkeit gemessen werden kann.
Im Stand der Technik bekannte Verfahren zur Temperaturmessung in Mikrofluidikvorrichtungen beinhalten im Wesentlichen die Messung mittels Thermoelementen oder -transistoren sowie mittels Fluoreszenz. Die Temperaturmessung mittels Thermoelementen und -transistoren erfordert, dass diese in die Mikrofluidikvorrichtung integriert werden, wobei ebenfalls Schnittstellen zur Abnahme der gemessenen Signale bereitgestellt werden müssen, was den Aufbau und damit die Herstellung der Mikrofluidikvorrichtung verkompliziert. Ferner sind die mit den Thermoelementen und -transistoren verbundenen Drähte im Regelfall gute thermische Leiter, welche Wärme von dem zu messenden Bereich abführen können, was zu Ungenauigkeiten in der Temperaturmessung führen kann. Weiterhin müssen die Thermoelemente bzw. -transistoren, um Reaktionen mit dem fluiden Medium oder mit den in diesem enthaltenen Substanzen zu vermeiden, mit einer Isolierschicht versehen werden, was eine Bestimmung der in-situ-Temperatur deutlich erschwert.
Da die Temperatur einen signifikanten Einfluss auf Fluoreszenzsignale hat, kann die Fluoreszenz zur Temperaturmessung im Allgemeinen auch in Mikrofluidiksystemen herangezogen werden. Als nachteilig bei diesem Verfahren hat sich allerdings erwiesen, dass neben der Temperatur eine Vielzahl weiterer Faktoren die Fluoreszenzsignale beeinflussen und bei der Verwendung lediglich einer Fluoreszenzfarbe das System nur schwer zu kalibrieren ist.
Die US 2003/0048831 A1 beschreibt ein optisches Verfahren und eine optische Vorrichtung basierend auf einer Laserquelle zur Durchführung eines optischen Verfahrens für das störungsfreie Messen der Temperatur einer durch eine Meßkammer durchfließenden Flüssigkeit durch Fluoreszenzmessung, die über einen Laserstrahl, der in die Meßkammer gelenkt wird, gemessen wird. Das Verfahren besteht darin, dass man einen Fluoreszenztracer, der für eine einzige Temperatur empfindlich ist, verwendet. Der Fluoreszenztracer weist wenigstens zwei getrennte spektrale Nachweisfenster auf. Als derartiger Tracer wird beispielsweise Rhodamin B verwendet.
Die GB 2373860 A offenbart ein Überwachungssystem zur Messung von Temperaturen innerhalb einer Prozesskammer. Diese Kammer umfasst einen Kanal für das Durchfließen der Flüssigkeit, in der eine chemische Reaktion stattfindet. Der Kanal erstreckt sich durch die gesamte Kammer. Die Kammer umfasst außerdem Temperatursensoren, um die Temperatur der durchfließenden Flüssigkeit zu messen. Das Meßprinzip besteht darin, dass die Flüssigkeit in dem Kanal eine Masse aufweist, die erst nach einer gewissen Zeit einem Temperaturwechsel folgen kann, d. h. erwärmt oder abgekühlt wird. Dadurch kann der Wechsel der Temperatur des Produkts aus der Beziehung zwischen den Temperaturkoeffizienten des Fluids bzw. der Edukte und des Produkts während der chemischen Reaktion gemessen werden.
Die DE 60002044 T2 beschreibt einen Sensor sowie ein Sensorgehäuse zur Messung der Wärmeleitfähigkeit von Fluiden. Insbesondere handelt es sich dabei um einen eingekapselten Sensor, der auf differentieller und absoluter Strömungsmessung des durchfließenden Fluids bzw. von dessen Konvektionsströmungen beruht.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Temperaturmessung in einem mikrofluidik Kanal einer Mikrofluidikvorrichtung bereitzustellen, mit welchem die Temperatur einfach und mit zuverlässiger Genauigkeit gemessen werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass
ein Volumenelement des mikrofluidik Kanals, in dem die Temperatur gemessen werden soll, mit einer Lichtquelle bestrahlt wird;
von dem in dem Volumenelement Raman gestreuten Licht elastisch gestreutes und anderes unerwünschtes Licht abgetrennt wird;
das Raman-Streulicht von einem Erfassungsmittel erfasst wird;
das erfasste Raman-Streulicht in Raman-Signale umgewandelt wird;
die in dem Volumenelement herrschende Temperatur anhand der Raman-Signale berechnet wird.
Mit der erfindungsgemäßen Lösung kann in einem mikrofluidik Kanal einer Mikrofluidikvorrichtung die Temperatur einfach und mit zuverlässiger Genauigkeit gemessen werden, wobei das Prinzip des Messverfahrens auf der sogenannten Raman- Streuung beruht. Die Raman-Streuung ist das Ergebnis einer inelastischen Wechselwirkung zwischen einem Photon und einem Molekül. Dabei ändert sich die Frequenz des gestreuten Photons, da es seine Energie ändert, wobei man Stokes- und Antistokes-Linien im Spektrum erhält.
Gibt das Photon bei der Wechselwirkung einen Teil seiner kinetischen Energie an das Molekül als Schwingungsenergie ab, so tritt eine Rotverschiebung des Primärlichtstrahls auf. Dieser Prozess äußert sich in den Stokes-Linien eines Spektrums. Befindet sich das Molekül in einem angeregten Zustand, so kann es bei der Wechselwirkung mit dem Photon diesem Energie mitgeben und dabei in den Grundzustand zurückkehren. Das Photon besitzt nach der Wechselwirkung also eine höhere Energie als vor der Wechselwirkung, wodurch sich seine Frequenz ändert und man eine Blauverschiebung des Primärlichtstrahls beobachtet.
Bei niedrigen Temperaturen überwiegt der Stokes-Anteil im Spektrum, da sich weniger Moleküle im angeregten Zustand befinden. Erhöht man jedoch die Temperatur, so gelangen mehr und mehr Moleküle in den angeregten Zustand, so dass sich der Anteil der Antistokes-Linien im Spektrum erhöht. Damit ändert sich die Form und die Intensität des Spektrums, wobei man über die Form und die Intensität Informationen über die Temperatur erhält.
Die erfindungsgemäße Lösung weist ferner den Vorteil auf, dass der Raman-Effekt nicht auf eine bestimmte Wellenlänge des Primärlichtstrahls beschränkt ist, so dass eine Vielzahl verschiedener Lichtquellen für die Messung geeignet sind. Weiter ist das Verfahren nicht invasiv, weshalb im Prinzip jede transparente Mikrofluidikvorrichtung geeignet ist, ohne nennenswerte Beeinflussung des zu untersuchenden Mediums vermessen zu werden. Des Weiteren kann das erfindungsgemäße Verfahren bei Mikrofluidikvorrichtungen über einen weiten Temperaturbereich angewendet werden, wobei über die erhaltene Raman-Streuung neben der Temperatur auch weitere Informationen, beispielsweise die Identität entstehender Moleküle oder das Entstehen von Radikalen und Zwischenprodukten, erhalten werden können. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht unbedingt notwendig, dass das in dem Volumenelement Raman gestreuten Licht vor seiner Erfassung mittels des Erfassungsmittels von elastisch gestreutem und anderem unerwünschten Licht, beispielsweise mittels eines Strahlenteilers, abgetrennt wird. Die Abtrennung kann auch nach Erfassung und Umwandlung des Raman-Streulichts in Raman-Signale erfolgen, z. B. durch Extraktion der Raman-Signale von den übrigen Licht-Signalen.
Als Lichtquelle eignen sich monochromatische Lichtquellen oder Anordnungen, die beispielsweise mittels Monochromatoren oder Filter monochromatisches Licht erzeugen. Zur Erhöhung der Intensität der Raman-Streuung und damit der Raman-Signale kann gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung vorgesehen sein, dass das Volumenelement des mikrofluidik Kanals, in dem die Temperatur gemessen werden soll, mit Laserlicht bestrahlt wird. Durch eine Erhöhung der Intensität der Raman-Streuung kann die Genauigkeit der Temperaturmessung weiter verbessert werden. Das Volumenelement kann auch gleichzeitig mit monochromatischem Licht verschiedener Wellenlängen bestrahlt werden.
Wird die Raman-Streuung von Fluoreszenzsignalen überlagert, so kann gemäß einer weiteren Ausführungsform vorgesehen sein, dass das Volumenelement mit gepulstem Laserlicht bestrahlt wird, um Raman-Streuung von Fluoreszenzsignalen zu trennen.
Zur Erhöhung der Intensität der Raman-Streuung und damit zur weiteren Verbesserung der Temperaturmessung kann vorgesehen sein, dass der Laserstrahl mittels einer Anordnung von Spiegeln und Linsen mehrfach durch das Volumenelement, in welchem die Temperatur gemessen werden soll, geleitet und fokussiert wird.
Ferner kann zur Erhöhung der Intensität der Raman-Streuung die Mikrofluidikvorrichtung verspiegelte Flächen aufweisen, die das eingestrahlte Licht mehrfach durch das Volumenelement leiten und/oder die gestreutes Licht, insbesondere Raman-Streulicht, fokussieren. Dies lässt sich gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform dadurch erreichen, dass Bereiche von den den mikrofluidik Kanal begrenzenden Flächen verspiegelt sind. Um einen möglichst hohen Anteil des Raman-Streulichts für die Temperaturmessung zu sammeln, kann vorgesehen sein, dass das Streulicht mittels einer Linse fokussiert wird. Dabei ist entsprechend einer Weiterbildung der Erfindung die Linse integraler Bestandteil der Mikrofluidikvorrichtung.
Zur Erstellung eines zwei- oder dreidimensionalen Temperaturprofils des mikrofluidik Kanals wird gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Temperaturmessung in entsprechenden Volumenelementen des mikrofluidik Kanals durchgeführt. Dazu kann zum Beispiel vorgesehen sein, dass das Erfassungsmittel auf die jeweilige Tiefe des Volumenelements, d.h. in z-Richtung, fokussiert wird, während für eine korrekte Positionierung des Erfassungsmittels in x,y-Richtung entweder das Erfassungsmittel oder die Mikrofluidikvorrichtung entsprechend verfahren wird. Es kann auch vorgesehen sein, dass das Raman-Streulicht von einem Satz von Erfassungsmitteln erfasst wird, so dass ein Verfahren eines einzelnen Erfassungsmittels oder der Mikrofluidikvorrichtung nicht erforderlich ist.
Zur Erstellung eines zwei- oder dreidimensionalen Temperaturprofils des mikrofluidik Kanals kann auch vorgesehen sein, dass die entsprechenden Volumenelemente nacheinander selektiv mit Licht bestrahlt werden und für diese jeweils gesondert die Temperatur gemessen wird.
Gemäß einer anderen bevorzugten Weiterbildung der Erfindung wird das Raman- Streulicht dem Erfassungsmittel mittels eines Transfermittels, vorzugsweise einer Glasfaser, zugeführt. Dieses kann an der Mikrofluidikvorrichtung angeordnet sein.
Die Erfassung des Raman-Streulichts kann mittels eines Photomultipliers, einer Photodiode, eines CCD- und/oder eines CMOS-Photodetektors durchgeführt werden.
Insbesondere bei zu untersuchenden wässrigen Systemen wird die Berechnung der Temperatur bevorzugt anhand der Gestalt einer Stokes-Linie einer OH-Streckschwingung durchgeführt, da Wasser eine temperaturabhängige OH-Streckschwingung zeigt, die für diese Zwecke besonders gut geeignet ist. Alternativ oder zusätzlich wird die Berechnung der Temperatur anhand der Intensität einer Antistokes-Linie der Raman-Signale durchgeführt. Dabei kann für die Temperaturberechnung eine Kalibrierung in besonders einfacher Weise erfolgen, indem das Verhältnis der Intensität der Antistokes-Linie und einer entsprechenden Stokes-Linie gebildet wird, deren Intensität weniger temperaturabhängig ist.
Die Genauigkeit der Temperaturberechnung lässt sich weiter verbessern, wenn sie mittels mehr als einem Paar von Antistokes-Linie und entsprechender Stokes-Linie eines Raman streuenden Moleküls erfolgt.
Alternativ wird die Temperatur berechnet, indem bei der Temperaturberechnung die gemessenen Raman-Signale mit für verschiedene Temperaturen theoretisch berechneten Raman-Signalen verglichen werden, wobei dem Volumenelement die Temperatur der theoretisch berechneten Signale zugeordnet wird, die den gemessenen Raman-Signalen am besten gleichen.
Um die Empfindlichkeit des Verfahrens weiter zu erhöhen, kann gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform vorgesehen sein, dass das Raman-Streulicht beispielsweise mittels Metallkolloide oberfächenverstärkt wird. Metallkolloide können bei der oberflächenverstärkten Raman-Streuung (SERS, surface enhanced Raman spectroscopy) zur Verstärkung des Streulichtes verwendet werden. Dabei kommen vorzugsweise Silber-Nanopartikel zum Einsatz, welche beispielsweise dem durch einen mikrofluidik Kanal fließenden Fluid zugesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ferner eine Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Synthese von Molekülen in einer Mikrofluidikvorrichtung, insbesondere von Biomolekülen.
Dabei sind als Moleküle insbesondere Oligonucleotide und Polynucleotide bevorzugt, die vorzugsweise mittels der Polymerase-Kettenreaktion synthetisiert werden, sowie
Oligopeptide, Polypeptide und Proteine.
Die Erfindung betrifft femer eine Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei Herstellung von Biochips, insbesondere bei der in-situ-Synthese von Biomolekülen, bei welcher die Zielmoleküle, d.h. die Moleküle mit bekannter Identität, direkt auf der
Oberfläche des Biochips synthetisiert werden. Die Erfindung betrifft weiter eine Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Herstellung von für Diagnostizierverfahren geeignete Labor-auf-einem-Chip Systeme.
Außerdem betrifft die Erfindung eine Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Immobilisierung von Molekülen, insbesondere von Peptiden, Proteinen, Oligonucleotiden oder Polynucleotiden, oder Zellen an einer Matrix in einer Mikrofluidikvorrichtung. Bei der Immobilisierung ist in der Regel eine genaue Einstellung der Temperatur erforderlich, da einerseits zum Einleiten der Immobilisierungsreaktion temperaturlabile Schutzgruppen abgespalten werden müssen, andererseits zum Beispiel Proteine nicht zu stark erwärmt werden dürfen, da ansonsten die Gefahr ihrer Denaturierung besteht.
Ferner betrifft die Erfindung eine Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens beim Einsatz eukaryontischer Zellen. Eukaryontische Zellen reagieren besonders empfindlich auf Temperturschwankungen, was eine weitestgehend genaue Temperaturmessung und eine entsprechende Temperaturregelung erforderlich macht.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens beim Screening von Katalysatoren. Bei der Umsetzung von Substraten mittels Katalysatoren wird Reaktionswärme frei. Dabei ist die Größe der Wärmeentwicklung unter anderem ein Maß für die Aktivität eines Katalysators. Mittels des erfindungsgemäßen Temperaturmessverfahrens können daher in Mikrofluidikvorrichtungen potentielle Katalysatoren für eine vorgegebene Reaktion auf ihre Aktivität und damit auf ihre Geeignetheit hin untersucht werden. Es können sowohl homogene als auch heterogene Katalysatoren oder Katalysatorsysteme untersucht werden. Bei den beiden letzteren beispielsweise wird ein Katalysator in einem Bereich eines mikrofluidik Kanals einer Mikrofluidikvorrichtung immobilisiert und die Wärmeentwicklung während der Reaktion in diesem Bereich anhand der Temperatur bestimmt, mittels welcher die Aktivität des Katalysators bestimmbar ist.
Die Erfindung betrifft ferner eine Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Synthese von Nanopartikeln. Insbesondere die Größenverteilung und die Kristallinität von Nanopartikeln hängt entscheidend von der Temperatur bei ihrer Synthese ab, so dass bei der Synthese, um eine gewünschte Größenverteilung und Kristallinität der Partikel zu erhalten, eine entsprechende Temperatur weitestgehend genau eingehalten werden muss. Das erfindungsgemäße Temperaturmessverfahren wird daher bevorzugt bei der Synthese von Nanopartikeln in Mikrofluidikvorrichtungen eingesetzt.
Ferner betrifft die Erfindung eine Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens beim markierungsfreien Wirkstoff-Screening. In der Regel werden Wirkstoff-Screenings in Mikrofluidikvorrichtungen mittels markierter Substanzen, beispielsweise mittels fluoreszenzmarkierter Substanzen, durchgeführt. Da das erfindungsgemäße Verfahren eine genaue und sensitive Temperaturmessung innerhalb einer Mikrofluidikvorrichtung erlaubt, kann das erfindungsgemäße Temperaturmessverfahren beim markierungsfreien Wirkstoff-Screening eingesetzt werden, wobei beispielsweise die Affinität einer Substanz zu einem Zielmolekül mittels der durch die Bindung an dem Zielmolekül freiwerdenden Wärmeenergie bestimmt wird, die anhand einer Temperaturerhöhung gemessen werden kann.
Die Erfindung betrifft ferner eine Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der markierungsfreien analytischen Elektrophorese in einer Mikrofluidikvorrichtung, bei der hinsichtlich der Genauigkeit und der Reproduzierbarkeit der Elektrophorese eine genaue Einhaltung einer vorgegebenen Temperatur erforderlich ist.
Ferner betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Temperaturmessung in einem mikrofluidik Kanal einer Mikrofluidikvorrichtung, umfassend
eine Lichtquelle zur Bestrahlung eines Volumenelements des mikrofluidik Kanals, in dem die Temperatur gemessen werden soll;
Separierungsmittel zum Abtrennen von in dem Volumenelement Raman gestreutem Licht von elastisch gestreutem und anderem unerwünschten Licht;
Erfassungsmittel zum Erfassen des abgetrennten Raman-Streulichts; Mittel zum Umwandeln des erfassten Raman-Streulichts in Raman-Signale;
einen Computer zur Berechnung der in dem Volumenelement herrschenden Temperatur anhand der Raman-Signale; eine Haltevorrichtung, die mit einer Mikrofluidikvorrichtung bestückbar ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Lichtquelle eine Laserlichtquelle. Dadurch kann eine Erhöhung der Intensität der Raman- Streuung und damit der Raman-Signale erreicht werden.
Günstig ist es, wenn das Erfassungsmittel zum erfassen des Raman-Streulichts von einer Photodiode gebildet ist. Photodioden sind im Handel besonders kostengünstig erhältlich und mit ihnen kann das Raman-Streulicht ausreichend genau und zuverlässig erfasst werden.
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann die Temperatur in einem mikrofluidik Kanal einer Mikrofluidikvorrichtung gemessen werden. Um bei Abweichung der in dem mikrofluidik Kanal der Mikrofluidikvorrichtung gemessenen Temperatur von der Solltemperatur die Temperatur in dem Kanal regeln zu können, umfasst die Haltevorrichtung zumindest ein Wärmeelement.
Um die Lichtquelle und eine mittels der Haltevorrichtung gehaltenen Mikrofluidikvorrichtung aufeinander abstimmen zu können, so dass die Lichtquelle ein vorgegebenes Volumenelement bestrahlt, ist vorgesehen, dass die Haltevorrichtung eine Justiervorrichtung umfasst.
Vorzugsweise ist die Haltevorrichtung mit einer Kompakt-Disc bestückbar. Derartige Kompakt-Discs sind in der Schrift „Nature Biotechnology 2001 Aug;19(8):717-21" beschrieben.
Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Mikrofluidikvorrichtung.
Die nachfolgende Beschreibung dient im Zusammenhang mit der Zeichnung der Erläuterung der Erfindung. Es zeigen:
Figur 1 schematische Ansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung; Figur 2 Draufsicht auf eine von einer Haltevorrichtung der erfindungsgemäßen
Vorrichtung gehaltenen Mikrofluidikvorrichtung;
Figur 3 Ansicht einer Stirnseite der Haltevorrichtung und der
Mikrofluidikvorrichtung.
In der Figur 1 ist eine insgesamt mit dem Bezugszeichen 10 belegte erfindungsgemäße Vorrichtung gezeigt. Die Vorrichtung umfasst einen Laser 15 als Lichtquelle, mit dem gezielt gewünschte Volumenelemente eines mikrofluidik Kanals 20 eines Mikrofluidik- Chips 25 als Mikrofluidikvorrichtung, in denen die Temperatur gemessen werden soll, bestrahlt werden können. Das in den Volumenelementen gestreute Licht wird mittels einer Sammellinse 30 gesammelt und fokussiert und das Streulicht anschließend einem Strahlenteiler 35 als Separierungsmittel zugeführt, welcher Raman gestreutes Licht von elastisch gestreutem und anderem unerwünschten Licht abtrennt.
Das abgetrennte Raman-Streulicht wird einer Photodiode 40 als Erfassungsmittel zum Erfassen des Streulichts und als Mittel zum Umwandeln des erfassten Raman-Streulicht in Raman-Signale zugeleitet. Die Raman-Signale werden von der Photodiode 40 zu einem Computer 45 weitergeleitet, der aus diesen die Temperatur des jeweiligen Volumenelements berechnet. Weichen die gemessenen Temperaturwerte von den Sollwerten ab, so werden die Ist-Temperaturen mittels Wärmeelemente 50, 55, 60 auf die Sollwerte geregelt.
Wie aus den Figuren 2 und 3 ersichtlich, liegt der Mikrofluidik-Chip auf den drei Wärmeelementen 50, 55, 60 als Haltevorrichtung auf. Die Wärmeelemente 50, 55, 60 regeln die Temperaturen in den gegenüber diesen gelegenen Abschnitte des mikrofluidik Kanals 20 des Mikrofluidik-Chips 25 für die Durchführung einer Polymerase- Kettenreaktion (PCR) auf die Solltemperaturen von ungefähr 95 0C, 50 0C bzw. 70 0C. Dabei erfordert jeder Zyklus der PCR das Durchlaufen von drei Temperaturstufen: In der Denaturierungsphase (ca. 95 0C) trennt sich die doppelsträngige DNA in zwei Einzelstränge. Im nachfolgenden Annealing-Schritt (ca. 50 0C) lagern sich Primer-DNA- Sequenzen an die Einzelstränge an. In der abschließenden Elongations-Phase (ca. 70 0C) vervollständigen spezielle Enzyme die Einzelstränge zu einem neuen DNA- Doppelstrang. Mit jedem dieser Zyklen verdoppelt sich die Zahl der DNA-Moleküle. Die über die Eintrittsöffnung 90 in den Kanal 20 eintretende PCR-Reaktionslösung gelangt zunächst in den mitteis des Wärmeelements 50 auf eine Temperatur von 95 0C geregelten Kanalabschnitt 65, in welchem sich die doppelsträngige DNA in zwei Einzelstränge auftrennt. Von dem Abschnitt 65 gelangt die Lösung dann in den mittels des Wärmeelements 55 auf eine Temperatur von 50 0C geregelten Kanalabschnitt 70, in welchem sich Primer-DNA-Sequenzen an die freigesetzten Einzelstränge anlagern. Nach der Anlagerung der Primer wird das Reaktionsmedium in den durch das Wärmeelement 60 auf eine Temperatur von 70 0C geregelten Kanalabschnitt 75 geführt, in dem die Einzelstränge zu einem neuen DNA-Doppelstrang vervollständigt werden und der Zyklus abschlössen wird.
Ein erneuter DNA-Verdoppelungs-Zyklus beginnt mit der Denaturierungsphase, wenn die
Lösung über den auf 50 0C temperierten Abschnitt 80 in den auf 95 0C geregelten
Kanalabschnitt 85 eintritt. Nachdem die Reaktionslösung die entsprechende Anzahl von Zyklen durchlaufen hat, tritt sie aus der Austrittsöffnung 95 aus und wird dort aufgefangen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Temperaturmessung in einem mikrofluidik Kanal (20) einer Mikrofluidikvorrichtung (25), bei welchem
ein Volumenelement des mikrofluidik Kanals (20), in dem die Temperatur gemessen werden soll, mit einer Lichtquelle (15) bestrahlt wird;
von dem in dem Volumenelement Raman gestreuten Licht elastisch gestreutes und anderes unerwünschtes Licht abgetrennt wird;
das Raman-Streulicht von einem Erfassungsmittel (40) erfasst wird;
das erfasste Raman-Streulicht in Raman-Signale umgewandelt wird;
die in dem Volumenelement herrschende Temperatur anhand der Raman-Signale berechnet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Volumenelement des mikrofluidik Kanals (20), in dem die Temperatur gemessen werden soll, mit
Laserlicht bestrahlt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Laserlicht gepulstes Laserlicht ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Laserlicht mittels einer Anordnung von Spiegeln und Linsen mehrfach durch das Volumenelement, in welchem die Temperatur gemessen werden soll, geleitet und/oder fokussiert wird.
5. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrofluidikvorrichtung (25) verspiegelte Flächen aufweist, die das eingestrahlte Licht mehrfach durch das Volumenelement leiten und/oder das gestreute Licht, insbesondere Raman-Streulicht, fokussieren.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche von den den mikrofluidik Kanal (20) begrenzenden Flächen verspiegelt sind.
7. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Streulicht mittels einer Linse (30) fokussiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Linse integraler Bestandteil der Mikrof luidikvorrichtung (25) ist.
9. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperaturmessung in mehreren voneinander verschiedenen Volumenelementen des mikrofluidik Kanals (20) durchgeführt wird zur Erstellung eines zwei- oder dreidimensionalen Temperaturprofils des Kanals (20).
10. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Streulicht dem Erfassungsmittel (40) mittels eines Transfermittels, vorzugsweise einer Glasfaser, zugeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Transfermittel an der Mikrofluidikvorrichtung (25) angeordnet ist.
12. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Erfassung des Raman-Streulichts mittels eines Photomultipliers, einer
Photodiode (40), eines CCD- oder eines CMOS-Photodetektors durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Berechnung der Temperatur anhand der Gestalt einer Stokes-Linie der Raman-Signale durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Berechnung der Temperatur anhand der Intensität einer Antistokes-Linie der Raman-Signale durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Temperaturberechnung eine Kalibrierung erfolgt, bei welcher das Verhältnis der
Intensität der Antistokes-Linie und einer entsprechenden Stokes-Linie gebildet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperaturberechnung mittels mehr als einem Paar von Antistokes-Linie und entsprechender Stokes-Linie eines Raman streuenden Moleküls erfolgt.
17. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Temperaturberechnung die gemessenen Raman-Signale mit für verschiedene Temperaturen theoretisch berechneten Raman-Signalen verglichen werden, wobei dem Volumenelement die Temperatur der theoretisch berechneten Signale zugeordnet wird, die den gemessenen Raman-Signalen am besten gleichen.
18. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Streulicht beispielsweise mittels Metallkolloide oberfächenverstärkt wird.
19. Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Synthese von Molekülen, insbesondere von Biomolekülen, in einer
Mikrofluidikvorrichtung (25).
20. Verwendung nach Anspruch 19 , dadurch gekennzeichnet, dass die Moleküle Oligonucleotide sind.
21. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Moleküle Polynucleotide sind.
22. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zur Synthese der Moleküle eine Polymerase-Kettenreaktion ist.
23. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Moleküle Oligopeptide oder Polypeptide sind.
24. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Moleküle Proteine sind.
25. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Herstellung von Biochips oder bei der Herstellung von für Diagnostizierverfahren geeignete Labor-auf-einem-Chip Systeme.
26. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Immobilisierung von Molekülen, insbesondere von Peptiden, Proteinen, Oligonucleotiden oder Polynucleotiden, oder Zellen an einer Matrix in einem mikrofluidik Kanal (20) einer Mikrofluidikvorrichtung (25).
27. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18 beim Einsatz eukaryontischer Zellen.
28. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18 beim Screening von Katalysatoren.
29. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Synthese von Nanopartikeln.
30. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Durchführung eines markierungsfreien Wirkstoff-Screenings.
31. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Durchführung einer markierungsfreien Elektrophorese.
32. Vorrichtung (10) zur Temperaturmessung in einem mikrofluidik Kanal (20) einer Mikrofluidikvorrichtung (25), umfassend
eine Lichtquelle (15) zur Bestrahlung eines Volumenelements des mikrofluidik Kanals (20), in dem die Temperatur gemessen werden soll;
Separierungsmittel (35) zum Abtrennen von in dem Volumenelement Raman gestreutem Licht von elastisch gestreutem und anderem unerwünschten Licht;
Erfassungsmittel (40) zum Erfassen des abgetrennten Raman-Streulichts;
Mittel (40) zum Umwandeln des erfassten Raman-Streulicht in Raman-Signale;
einen Computer (45) zur Berechnung der in dem Volumenelement herrschenden Temperatur anhand der detektierten Raman-Signale;
eine Haltevorrichtung (50, 55, 60), die mit einer Mikrofluidikvorrichtung (25) bestückbar ist.
33. Vorrichtung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Lichtquelle (15) ein Laserlichtquelle ist.
34. Vorrichtung nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Erfassungsmittel (40) zum erfassen des Raman-Streulicht von einer Photodiode gebildet ist.
35. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 32 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Haltevorrichtung (50, 55, 60) zumindest ein Wärmeelement umfasst.
36. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 32 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Haltevorrichtung (50, 55, 60) eine Justiervorrichtung umfasst.
37. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 32 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Haltevorrichtung (50, 55, 60) mit einer Kompakt-Disc bestückbar ist.
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