WO2006075776A1 - 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(Cystic Fibrosis)または肺高血圧症(pulmonary hypertension)治療剤 - Google Patents

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Tetsu Saito
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive / treating / ameliorating agent for chronic obstructive pulmonary disease (C0PD), cystic fibrosis (pulmonary hypertension) or pulmonary hypertension containing NF- ⁇ decoy as an active ingredient.
  • C0PD chronic obstructive pulmonary disease
  • cystic fibrosis pulmonary hypertension
  • pulmonary hypertension containing NF- ⁇ decoy as an active ingredient.
  • C0PD is a disease characterized by obstructive ventilation disorder of the lung. Chronic smoking damages bronchial epithelial cells, triggering them to infiltrate inflammatory cells and causing inflammation in the trachea and alveoli. Mucus secretion increases, cough, and sputum appear as early symptoms of C0PD. As it progresses, airway wall thickening and inflammation breaks down alveolar support tissue, and obstructive pulmonary dysfunction and loss of elastic contractile force in the lung cause a 1 second rate (FEV1) drop. It is a disease with a poor prognosis that generally has a long course. In Japan, it is estimated that there are more than 5 million potential C0PD patients, and the number of patients is expected to increase as the population ages. Currently, bronchodilators and dalcocoltide are used to manage C0PD (Reference 4), but there is no fundamental cure. It has also been pointed out that inhaled steroids increase the risk of osteoporosis (Reference 13).
  • cystic fibrosis CFTR (cystic fibrosis
  • transmembrane conductance regulator Isi: c
  • Isi transmembrane conductance regulator
  • Pulmonary hypertension occurs later in C0PD (stage m: severe C0PD), usually after severe hypoxemia (Pa0 2 ⁇ 8. OkPa or 60 mmHg), often accompanied by C0 2 hematoma . Pulmonary hypertension is a major cardiovascular complication of C0PD, leading to the development of pulmonary heart and poor prognosis. However, even in patients with severe C0PD, pulmonary artery pressure usually rises slightly at rest, but increases significantly with effort. The progression of pulmonary hypertension in C0PD is slow even with terminal therapy.
  • metaplasia is an obstructive pulmonary disease accompanied by inflammation with mucus plugs due to mucus, and the inflammatory cells involved are also monocytes, macrophages, and neutrophils. , 8, 10). Since it is difficult to repair broken bronchi and alveolar epithelial cells, effective suppression of inflammatory responses is important in treating these diseases to prevent further destruction of the cells.
  • NF-B is a regulator of gene expression of various site-in, chemokines, and cell adhesion factors. Suppressing the action of NF-KB already suppresses various inflammatory and immunological reactions. Known for atopy and rheumatoid arthritis models. Regarding obstructive pulmonary disease, it has been reported that NF-KB activation occurs in a mouse model caused by cigarette smoke (Reference 6).
  • Hubbard RC Fells G, Gadek J, Pacholok S, Humes J, Crystal RG.
  • W0-A 03/105780 discloses a method of administering an antisense dry powder to various diseases. Disclosure of the invention
  • W0-A 03/105780 does not disclose anything about the use of NF- ⁇ : ⁇ decoy. Moreover, it was not fully known what effect the suppression of the action of NF-Zi B would have. In the model of obstructive pulmonary disease using guinea pigs, the present inventors determined a base pair of about 20 bases including a DNA sequence (consensus sequence) that binds when NF- ⁇ controls gene expression. It was proved that the DNA derivative (NF- / i B decoy) possessed was effective at a low dose, and the present invention was completed.
  • Decoy means “decoy” in English, and a substance that has a structure resembling that of a substance that should bind or act is called decoy.
  • a decoy for a transcription factor that binds to a binding region on a genomic gene a double-stranded oligonucleotide having the same base sequence as the binding region is mainly used. In the presence of such an oligonucleotide decoy, a part of the transcription factor molecule does not bind to the binding region on the genomic gene to be originally bound, but binds to the oligonucleotide decoy.
  • a consensus sequence refers to a common gene sequence to which an arbitrary transcription factor binds.
  • the consensus sequence to which NF-CB binds is GGGRHTYYHC (where R is A or G, Y is C or T, H is A, C or T) (SEQ ID NO: 1).
  • a sequence such as gggatttccc (SEQ ID NO: 2) or gggactttcc (SEQ ID NO: 4) can be derived based on this consensus sequence.
  • the present invention comprises (1) prevention / treatment of chronic obstructive pulmonary disease (C0PD), cystic fibrosis or pulmonary hypertension, comprising NF- / ⁇ decoy as an active ingredient It is an improving agent.
  • C0PD chronic obstructive pulmonary disease
  • cystic fibrosis or pulmonary hypertension
  • NF- / ⁇ decoy as an active ingredient
  • the present invention prevents chronic obstructive pulmonary disease (C0PD), cystic fibrosis or pulmonary hypertension by administering a pharmacologically effective amount of the above NF-B decoy to a patient.
  • C0PD chronic obstructive pulmonary disease
  • cystic fibrosis or pulmonary hypertension by administering a pharmacologically effective amount of the above NF-B decoy to a patient.
  • -Treatment If you want to change, use fe.
  • the present invention provides the above-described NF-B decoy for the prevention, treatment and improvement of chronic obstructive pulmonary disease (C0PD), cystic fibrosis or pulmonary hypertension. This is the application to be used. Detailed Description of the Invention
  • the present invention includes the following as preferred embodiments.
  • NF- ⁇ B decoy is an oligonucleotide containing the binding sequence GGGRHTYYHC (where R means A or G, Y means C or T, H means A, C or T) (1) The prevention / treatment / improving agent described in (1).
  • the NF- ⁇ decoy is completely in phase with the oligonucleotide represented by SEQ ID NO: 3.
  • the preventive / therapeutic / improving agent according to any one of (1) to (5), comprising an oligonucleotide having a complementary sequence.
  • NF- ⁇ decoy specifically, for example, an oligonucleotide represented by SEQ ID NO: 3 and an oligonucleotide having a completely complementary sequence described in US6262033 publication A double-stranded oligonucleotide consisting of
  • the NF-KB decoy oligonucleotide may be single-stranded or double-stranded, but is preferably double-stranded.
  • the phosphate group part may be modified by phosphorothioation or the like.
  • NF-CB decoy is not limited, it is preferably administered in the form of fine powder, especially dry powder.
  • fine powder especially dry powder.
  • the particle size of the fine powder is also not limited, usually about 0.01 ⁇ 50 ⁇ m, is preferably from 0.05 ⁇ 30J (m, more preferably from about 0. l ⁇ 10 m.
  • a pharmaceutically acceptable carrier When administered as a fine powder, it is usually formulated as a composition with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier is not limited as long as it is used as a pharmaceutical additive, and specific examples thereof include glucose, lactose, trehalose, sucrose, mannitol, and xylitol.
  • the administration method is not limited, but specifically, it is administered using a device such as a metered dose inhaler (MDI), a dry powder inhaler (DPI), or a nebulizer.
  • MDI metered dose inhaler
  • DPI dry powder inhaler
  • nebulizer a device such as a metered dose inhaler (MDI), a dry powder inhaler (DPI), or a nebulizer.
  • MDI metered dose inhaler
  • DPI dry powder inhaler
  • Fig. 2 shows the number of inflammatory cells in bronchoalveolar lavage fluid.
  • Example 1 Effect of NF-KB decoy on chronic obstructive pulmonary disease model in guinea pigs caused by smoke of octopus
  • oligonucleotide consisting of the oligonucleotide represented by SEQ ID NO: 3 and its complementary strand
  • NF- ⁇ B decoy oligonucleotide consisting of double-stranded oligonucleotides whose phosphoric acid bonds are phosphorylated
  • Two sample beads for multi-bead shocker were prepared, weighed about 2g each of D-mannitol, put a metal cone, and plugged. Next, the sample tube was set in a multi-bead shocker and pulverized under the following conditions.
  • NF- ⁇ B decoy powder and mannitol finely powdered by the above method are precisely measured, put into a sample tube for multi-bead shocker, put a metal cone, and then pulverized again under the same conditions as above. (Average particle size of 5 ⁇ m or less).
  • the guinea pig respiratory function (special airway resistance, tidal volume, minute ventilation) is awakened by the double flow plethysmograph method. Measured below. Measurements were taken before exposure and the day after the end of exposures 2, 3 and 4 weeks. Respiratory function for 100 breaths was measured for each animal, and the average value was taken as the measured value. The amount of change in respiratory function during each measurement week was calculated using the following formula.
  • BALF Bronchoalveolar lavage fluid
  • BALF was centrifuged at 230 x g (rotation speed: HOOrpm, rotation radius: 17cm) at 4 ° C for 10 minutes to obtain a precipitate (pellet).
  • the pellet was suspended in 0.5 mL of physiological saline.
  • the number of cells per 1 / L was calculated after 4 room measurements.
  • AMG-10, AMG-50 and AMG-250 represent 10jUg / kg, 50 g / kg and 250 / g / kg of NF-/ ⁇ B decoy dose, respectively.
  • the changes in the AMG-10, 50, and 250 treatment groups averaged 0.741, 0.475, and 0.360 cmH 20 xmL / (mL / sec), respectively, at 4 weeks after exposure to cigarette smoke, and the NF- ⁇ ⁇ treatment group was dose-dependent. Increased airway resistance was suppressed.
  • the average number of cells in the AMG-10 group is 4605 / ⁇ , and the average number of cells in histocytes, macrophages, neutrophils, eosinophils and lymphocytes is 2088, 373, 1554, 478 and 112 // L, AMG-50 administration group averaged 3580, 1575, 644, 705 518 and 139 / ⁇ , respectively, AMG-250 administration group averaged 2380, 1229, 203, 785 96 and The number was 68 / ⁇ L.
  • NF- ⁇ decoy treatment group the total number of cells and histocytes in bronchoalveolar lavage fluid decreased, and in particular, macrophages showed significant suppression in the AMG-10 and 250 treatment groups compared to the control (medium) group. It was. Among the inflammatory cells involved in C0PD, macrophages also occupy an important position, suggesting that NF- / B decoy is effective in improving C0PD symptoms.

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Abstract

本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(Cystic Fibrosis)または肺高血圧症(pulmonary hypertension)の予防・治療・改善剤を提供する。詳しくは、(1)NF-κBデコイを有効成分とする慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(Cystic Fibrosis)または肺高血圧症(pulmonary hypertension)の予防・治療・改善剤。(2)NF-κBデコイが結合配列GGGRHTYYHC(式中、RはAまたはGを、YはCまたはTを、HはA、CまたはTをそれぞれ意味する)を有するオリゴヌクレオチド。(3)NF-κB結合配列がGGGATTTCCCまたはGGGACTTTCCであるオリゴヌクレオチド。(4)NF-κBデコイが配列番号３で表されるオリゴヌクレオチド。(5)NF-κBデコイが二本鎖オリゴヌクレオチド。(6)NF-κBデコイが微粉末で投与される。(7)NF-κBデコイ微粉末がドライパウダーである。

Description

0665
明細書 慢性閉塞性肺疾患（C0PD)、 囊胞性線維症（Cystic Fibrosis)または肺高血圧症 ^pulmonary hypertension)治療^] 技術分野
本発明は、 NF- ΛΓ Βデコイを有効成分とする慢性閉塞性肺疾患 (C0PD)、 囊胞性線 維症（Cystic Fibrosi s)または肺高血圧症（pulmonary hypertension)の予防 ·治 療 ·改善剤に関する。 背景技術
C0PDは肺の閉塞性換気障害を特徴とする疾患である。 慢性的な喫煙などにより 気管支の上皮細胞が傷害を受け、 それが引き金となり炎症性の細胞が浸潤し気管 支や肺胞に炎症が起こる。 粘液の分泌が増加し、 せき、 喀痰が C0PDの初期の症状 として現れる。 さらに進行すると、 気道壁の肥厚と炎症による肺胞支持組織の破 壊が進み、 閉塞性の肺機能傷害と肺の弾性収縮力の損失によって、 1秒率 (FEV1)の 低下が起きる。 一般に長い経過をたどる予後不良の疾患である。 日本においては 潜在的な C0PD患者が 500万人以上と推定されおり、 人口の高齢化にともない今後 患者数は増加すると考えられる。 現在、 C0PDの管理には気管支拡張剤やダルココ ルチコィドが用いられているが（文献 4)、 根本的な治療法は存在しない。 又、 吸入 ステロイドによつて骨粗鬆症のリスクが高まることが指摘されている（文献 13)。
—方、 Cystic Fibrosis (CF) は原因遺伝子が CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator) であること 半帽してレヽる isィ: c であり、 世界中で 5万人以上の患者が存在する。 CFTRは塩素イオンチャンネルを形成して おり、 この遺伝子の変異により、 塩素イオンの細胞外への輸送が損なわれ、 結果 的に気管支内腔の脱水により気管支および肺胞上皮細胞の障害が起きると考えら れている （文献 4) 。 C0PDと同様に炎症性の細胞の侵入による炎症像が見られ、 濃厚な粘液による肺胞及び細気管支の閉塞が起き換気障害が進む。 両疾患とも感 染が起き易く感染と伴に病気の増悪を起こす。
肺高血圧症は C0PDの後期 （ステージ m：重症 C0PD) に発症し、 通常は重度の低 酸素血症 （Pa02〈8. OkPaあるいは 60mmHg) が発症した後に生じ、 しばしば髙 C02血 症を伴う。 肺高血圧症は C0PDの主な心血管系合併症であり、 肺性心の発症につな がり予後は不良である。 しかし、 重症 C0PD患者であっても肺動脈圧は通常安静時 には若干上昇する程度であるが、 労作により顕著に上昇する。 C0PDにおける肺高 血圧症は末治療であっても進行は遅い。
C0PDおよび CFとも粘液を分泌する杯細胞 （goblet cel l) の化生
(metaplasia) 、 粘液による粘液栓が見られる炎症を伴う閉塞性肺疾患であり、 それに関与する炎症性細胞も単球 マクロファージならびに好中球が主体となつ ている点も共通している（文献 5， 8, 10)。 破壊された気管支、 肺胞上皮細胞の修復 は困難であるので、 これらの疾患の治療に当たっては細胞のさらなる破壊を防ぐ ため炎症反応の効果的な抑制が重要である。
NF- Bは各種のサイ ト力イン、 ケモカイン、 細胞接着因子の遺伝子発現の制御 因子であり、 NF- K Bの作用を抑制すると種々の炎症反応、 並びに免疫学的反応が 抑えられることは、 すでにアトピーや関節リウマチモデルで知られている。 閉塞 性の肺疾患に関しても、 タバコの煙によるマウスモデルで NF- K Bの活性化が起き ることが報告されていている（文献 6)。
関連技術の文献リスト
1) Marcus Mal l et al. Increased . airway epithelial Na+ absorption produces cystic fibrosis - like lung disease in mice. Nature Medicine 10 : (5) 487- 493 (2004) .
2) Shao MX, Nakanaga T, Nadel JA. Cigarette smoke induces MUC5AC mucin overproduction via tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme in human airway epithel ial (NCI-H292) cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287 (2) : L420-427 (2004) .
3) Takeyama K, Birgit J, et al. Activation of epidermal growth factors is responsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 280： L165-L172, (2001) .
4) Matsui H. et aL Evidence for pericil iary l iquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fibrosis airways disease. Cel l 95 : 1005 - 1015 (1998) .
5) Chung KF. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl 34 : 50s - 59s. Review (2001) .
6) Churg A， Wang RD, Tai H, Wang X， Xie C， Dai J， Shapiro SD， Wright Jし. Macrophage metalloelastase mediates acute cigarette smoke- induced inflammation via tumor necrosis factor-alpha release. Am J Respir Crit Care Med. 167 (8) : 1045-1046 (2003) .
7) Desmet C， et al. Selective blockade of NF - kB activity in air way immune cells inhibits the effector phase of experimental asthma. J.
Immunology 173； 5766—5775 (2004) .
8) ingh S， Syme CA, Singh AK, Devor DC, Bridges RJ. Benzimidazolone activators of chloride secretion potential therapeutics for cystic fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease. J Pharmacol Exp Ther. 296 (2) : 600- 611 (2001) .
9) Sin DD， Johnson M， Gan WQ， Man oF. Combination therapy of inhaled corticosteroids and long - acting beta2~aderenergics in management of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Curr Pharm Des. 10 : (28) 3547-3560 (2004) .
10) Hubbard RC， Fells G， Gadek J， Pacholok S， Humes J， Crystal RG.
Neutrophi l accumulation in the lung in alpha 1 - antitrypsin deficiency. Spontaneous release of leukotriene B4 by alveolar macrophages. J Cl in Invest. 88 : (3) : 891-897 (1991) .
11) Dahl M, Tybjaerg-Hansen A， Lange P， Nordestgaard BG. DeltaF508 heterozygosity in cystic fibrosis and susceptibil ity to asthma. Lancet. 1998 Jun 27 ; 351 (9120) : 1911-3. 12) Sin DD, Johnson M, Gan WQ, Man SF. Combination therapy of inhaled corticosteroids and long-acting beta2-adrenergics in management of patients wi th chronic obstructive pulmonary disease. Curr Pharm Des 10 : 3547—3560 (2004) .
13) Scanlon PD, Connett JE, Wi se RA, Tashkin DP, Madhok T, Skeans M, Carpenter PC, Bai ley WC, Bui st AS, Eichenhorn M, Kanner RE, Weinmann G. Loss of Bone Density with Inha led Triamcinolone in Lung Health Study II. Am J Respir Cri t Care Med. 170 (12) : 1302 - 1309 (2004) .
W0- A 03/105780は、 アンチセンス ' ドライパウダーを各種疾患に投与する方法 を開示している。 発明の開示
W0-A 03/105780は、 NF- Λ: Βデコイの使用に関しては何ら開示していない。 また、 NF- Zi Bの作用の抑制がどのような効果をもたらすかについては十分知ら れていなかった。 本発明者らは、 モルモッ トを用いた閉塞性肺疾患のモデルで、 NF- ΛΓ Βが遺伝子発現の制御をする際に結合する DNA配列 （コンセンサス配列） を 含む、 20塩基前後の塩基対を有する DNA誘導体 （NF- /i Bデコイ） が低投与量で有 効であること証明し、 本発明を完成した。
なお、 デコイ（decoy)とは、 英語で 「おとり」の意味であり、 ある物質が本来結 合あるいは作用すべきものと似せた構造を有するものをデコイと呼んでいる。 ゲ ノム遺伝子上の結合領域に結合する転写因子のデコイとしては、 主として該結合 領域と同じ塩基配列を有する二本鎖オリゴヌクレオチドが用いられる。 このよう なオリゴヌクレオチドから成るデコイの共存下では、 転写因子の分子のうちの一 部は、 本来結合すべきゲノム遺伝子上の結合領域に結合せずに、 オリゴヌクレオ チドデコイに結合する。 このため、 本来結合すべきゲノム遺伝子上の結合領域に 結合する転写因子の分子数が減少し、 その結果、 転写因子の活性が低下すること になる。 この場合、 オリゴヌクレオチドは、 本物のゲノム遺伝子上の結合領域の 偽物 （おとり） として機能して転写因子を結合するため、 デコイと呼ばれる。 また、 コンセンサス配列とは、 任意の転写因子が結合する共通の遺伝子配列の ことをいう。 例えば NF- C Bが結合するコンセンサス配列は、 GGGRHTYYHC (式中、 R は Aまたは Gを、 Yは Cまたは Tを、 Hは A、 Cまたは Tをそれぞれ意味する）（配 列番号 1 )である。 NF- K Bの場合は、 このコンセンサス配列を基に、 gggatttccc (配列番号 2 ) 又は gggactttcc (配列番号 4 ) などの配列を導き出すことができ る。
本発明は、 （1) NF - / ί Βデコイを有効成分とする、 慢性閉塞性肺疾患 (C0PD)、 囊 胞性線維症（Cystic Fibrosis)または肺高血圧症（pulmonary hypertension)の予 防 ·治療 ·改善剤である。
本発明は、 上記 NF- Bデコイの薬理学上有効量を患者に投与することにより、 慢性閉塞性肺疾患（C0PD)、 囊胞性線維症（Cystic Fibrosis)または肺高血圧症 (pulmonary hypertension)を予防 -治療 ·改きする方 feでめる。
本発明は、 .上記 NF- Bデコイを、 慢性閉塞性肺疾患（C0PD)、 嚢胞性線維症 (Cystic Fibrosis)または肺高血圧症（pulmonary hypertension)を予防 ·治療 ·改 善剤の製造の為に用いる用途である。 発明の詳細な説明
本発明は好ましい形態として次を含む。
(2) NF- Κ Bデコイが結合配列 GGGRHTYYHC (式中、 Rは Aまたは Gを、 Yは Cまたは Tを、 Hは A、 Cまたは Tをそれぞれ意味する。 ）を含有するオリゴヌクレオチドで ある、 （1)記載の予防 ·治療 ·改善剤。
(3) 前記 NF_ K B結合配列が GGGATTTCCCまたは GGGACTTTCCである、 (1)または（2) 記載の予防 ·治療 ·改善剤。
(4) デコイが配列番号 3で表されるオリゴヌクレオチドである、 （1)ないし (3)のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
(5) NF- /i Bデコイが二本鎖オリゴヌクレオチドである、 （1)ないし（4)のいずれか に記載の予防 ·治療 ·改善剤。
(6) NF- ΛΓ Βデコイが配列番号 3で表されるオリゴヌクレオチドとそれに完全に相 補的な配列を有するオリゴヌクレオチドからなる、 （1)ないし（5)のいずれかに記 載の予防 ·治療 ·改善剤。
(7) 一部または全部のリン酸基部分がホスホロチォエート化されているオリゴヌ クレオチドからなる NF- zcBデコイを有効成分とする、 （1)ないし（6)のいずれかに 記載の、 予防 ·治療 ·改善剤。
(8) NF -/ ίΒデコイが微粉末で投与されることを特徴とする、 （1)ないし（7)のいず れかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
(9) NF- CBデコイ微粉末がドライパウダーであることを特徴とする、 （1)ないし (8)のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
(10) NF -/ ίΒデコイ微粉末の空力学的平均粒子径が約 0.01〜50 mであることを特 徴とする、 （1)ないし（9)のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
(11) NF- KBデコイ微粉末の空力学的平均粒子径が約 0.05〜30jumであることを特 徴とする、 （1)ないし（10)のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
(12) NF-KBデコイ微粉末の空力学的平均粒子径が約 0.1〜10 /Π!であることを特 徴とする、 （1)ないし（11)のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
ここで本発明にかかる NF-ΛΓΒデコイとして、 具体的には例えば US6262033号公 報に記載されている、 配列番号 3で表されるオリゴヌクレオチドとこれに完全に 相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドとからなる二本鎖オリゴヌクレオチド を挙げることができる。
NF- KBデコイ .ォリゴヌクレオチドは一本鎖でも二本鎖でもよいが、 二本鎖が より好ましい。 またリン酸基部分がホスホロチォエート化等により修飾されてい てもよい。
NF- CBデコイの投与方法は限定されないが、 微粉末、 特にドライパウダーの形 態で投与されることが好ましレ、。 微粉末化の手段も限定されないが、 通常は例え ばボールミル、 ビーズミル、 ジェットミル、 アルティマイザ一（ultimaizer)、 乳 鉢、 石臼、 噴霧乾燥、 超臨界流体等の手段を利用して製造することができる。 微粉末の粒径も限定されないが、 通常は約 0.01〜50〃mであり、 好ましくは 0.05〜30j( mであり、 より好ましくは約 0. l〜10 mである。 微粉末として投与する際には、 通常は薬学的に許容されるキャリアを加えた組 成物として製剤化する。 キヤリアも医薬添加物として利用されているものであれ ば限定されないが、 具体的には例えばグルコース、 乳糖、 トレハロース、 ショ糖、 マンニトールまたはキシリ トール等を挙げることができる。
投与方法も限定されないが、 具体的には例えば定量嘖霧式吸入器 (MDI)、 ドライ パゥダー吸入器（DPI)、 ネブライザ一（nebulizer)等のデバィスを用いて投与する。 投与量も限定されないが、 通常は成人 1回あたり約 10〃g〜100mgを、 好ましく は約 50 jU g~50mgを、 より好ましくは約 100〃g〜10mgを投与する。 図面の簡単な説明
図 1は、 タバコ煙曝露 4週目における、 NF- ΛΓ Βデコイ 10 / g/kg、 50 g/kgおよ び 250 μ g/kg投与群および対照（媒体)群の気道抵抗を比較したグラフである。
図 2は、 気管支肺胞洗浄液中炎症性細胞数を示した図である。 実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明がこれらに 限定されないことは言うまでもない。
実施例 1 タノくコの煙によるモルモットの慢性閉塞性肺疾患モデルに対する NF - K Bデコイの効果
動物モデル：
モノレモッ ト （Hartley、 日本エスエルシ一） を曝露ホルダー （RMH-TUBES,
Muenster Ltd. ) ίこ入れて ¾露チャンノ ー (Flow-past type nose-only
inhalation chamber, Muenster Ltd. ) に固定し， 喫煙曝露装置 （Hamburg Π, Borgwaldt Technik) を用いてタバコ （ハイライ ト， 日本たばこ産業株式会社） の 煙を 1 日 60分間， 1週間に 5日間， 4週間吸入させ、 肺の障害を惹起した。
投与製剤：
(1)微紛化 NF- ΛΓ Βデコイ ·オリゴヌクレオチドの調製
配列番号 3で表されるオリゴヌクレオチドとその相補鎖からなるオリゴヌクレ フ ォチドであって、 そのリン酸結合がホスホロチォェ一ト化されている二本鎖オリ ゴヌクレオチドからなる NF- ί Bデコイ ·オリゴヌクレオチド約 200mgを量り、 マ ルチビーズショッカー用サンプルチューブに入れ、 メタルコーンを入れた後栓を した。 次にマルチビーズショッカーにサンプルチューブをセットし以下の条件で 粉砕を行った。
振動数： 2000rpm
運転時間： 5分 X 12回 （1時間） （サンプルホルダーを 5分毎にドライアイスを用 いて冷却して行った。 ）
(2)微紛化 D-マンニトールの調製 '
マルチビーズショッカー用サンプルチューブを 2個用意し、 D-マンニトール約 2gずつを量り、 メタルコーンを入れた後栓をした。 次にマルチビーズショッカー にサンプルチューブをセットし以下の条件で粉砕を行った。
振動数： 2000rpm
運転時間： 5分 X 12回 （1時間） （サンプルホルダーを 5分毎にドライアイスを用 いて冷却して行った。 ）
上記方法で微粉末化した NF- ί Bデコイ粉末とマンニトールを精密に測り取りマ ルチビーズショッカー用サンプルチューブに入れ、 メタルコーンを入れた後栓上 記と同条件で再び粉砕し微細粉末を詾整した （平均粒度 5 μ m以下） 。
投与：
投与は粉末気管内投与器具 （DP-4) を用いて、 モルモッ ト気管内に週 1回投与 した。
呼吸機能の測定：
総合呼吸機能解析システム （Pulmos- 1, 株式会社 M' I ' P ' S) を用い、 double flow plethysmograph法でモルモッ トの呼吸機能 （特殊気道抵抗， 一回換気量， 分 時換気量） を覚醒下で測定した。 測定は曝露前、 曝露 2, 3および 4週目終了の翌 日に行った。 それぞれ 100呼吸分の呼吸機能を 1匹ずつ測定し、 その平均値を測 定値とした。 各測定週の呼吸機能の変化量は以下の計算式で算出した。
各測定週の呼吸機能の変化量 =各週の呼吸機能測定値—タバコ煙曝露前の呼吸機 T/JP2006/300665
能測定値
気管支肺胞洗浄液中炎症性細胞の検討：
肺機能の測定後， 動物を放血致死させて開胸した。 左気管支分岐部を結紮した 後、 肺機能測定時に固定した力ニューレを介して生理食塩液 2.5mLを右肺内に注 入、 吸引する操作を 2回繰り返し （全 5mL) 、 その回収液を気管支肺胞洗浄液
(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF) とした。 BALFを 230 x g (回転数： HOOrpm, 回転半径： 17cm) 、 4°C、 10分間遠心分離し、 沈殿物 （ペレット） を得 た。 ペレットを 0.5mLの生理食塩液に懸濁した。 あらかじめ 96穴マイクロプレー トにチュルク液を加えたものにマイク口ピぺットで懸濁したペレツトを加え 10倍 に希釈し、 血球計算板 （ビュルケルチュルク式計算板： S764) の大区画を 4室測 定後 1 /L当たりの細胞数を算出した。
試験成績：
図 1に示すごとく、 タバコ煙曝露 4週目における対照 （媒体） 群の気道抵抗の 変化量は、 平均 0.569 mH20xmlV(mL/sec)を示し、 気道抵抗は経時的に上昇した。
(AMG- 10、 AMG- 50および AMG- 250はそれぞれ NF- /< Bデコイ投与量の 10jUg/kg、 50 g/kgおよび 250 /g/kgを表す。 ）
AMG-10, 50および 250投与群の変化量は、 タバコ煙曝露 4週目でそれぞれ平均 0.741, 0.475および 0.360 cmH20xmL/(mL/sec)を示し、 NF- ΛΓΒ投与群は用量依存 的に気道抵抗上昇を抑制した。
気管支肺胞洗浄液中炎症性細胞数の結果を図 2および下表に示した。
(単位：細胞 1 ) 群 11 総細胞数 組織球 マクロファー -ジ好中球 好酸球 リンパ球 媒体. 5 5365±1476 2179±470 1097±287 78は 170 1198±680 111±11
AMG-10 5 4605±142 20 ±245 373±81 1554±160 478±113. 112±15
AMG-50 5 3580±833 1575±336 644±225 705±135 518±282 139±48 狐- 2505 2380±313 】229±】26 203±55 785±158 96±36 68土 10 タバコ煙を 4週間曝露させた対照 （媒体） 群の気管支肺胞洗浄液中の総細胞数 は平均 5365個/ μレ 組織球、 マクロファージ、 好中球、 好酸球およびリンパ球の 細胞数はそれぞれ平均 2179, 1097 , 781 , 1198および 111個/ μ Lを示した。
AMG-10投与群の総細胞数は、 それぞれ平均 4605個/ μし、 組織球、 マクロファー ジ、 好中球、 好酸球およびリンパ球の細胞数はそれぞれ平均 2088, 373, 1554, 478および 112個/ / L、 AMG- 50投与群はそれぞれ、 平均で 3580， 1575, 644, 705 518および 139個/ μし、 AMG-250投与群はそれぞれ、 平均で 2380， 1229, 203, 785 96および 68個/ μ Lであった。 NF- Βデコイ投与群では気管支肺胞洗浄液中の総 細胞数、 組織球の減少が見られ、 特にマクロファージでは対照 （媒体） 群と比較 して AMG- 10および 250投与群で有意な抑制が見られた。 C0PDに関与する炎症性細 胞の内でマクロファージも重要な地位を占めており、 NF- / Bデコイが C0PDの症状 改善に有効であることを示唆している。

Claims

請求の範囲
I. NF- KBデコイを有効成分とする、 慢性閉塞性肺疾患 (C0PD)、 囊胞性線維症 (Cystic Fibrosis)または肺咼血圧征 (pulmonary hypertension)の予！ ¾ -治療 -改 善剤。
2. NF- KBデコイが結合配列 GGGRHTYYHC (式中、 Rは Aまたは Gを、 Yは Cまた は Tを、 Hは A、 Cまたは Tをそれぞれ意味する。 ）を含有するオリゴヌクレオチド である、 請求項 1記載の予防 ·治療 ·改善剤。
3. 前記 NF- K B結合配列が GGGATTTCCCまたは GGGACTTTCCである、 請求項 1ま たは 2記載の予防 ·治療 ·改善剤。
4. NF- CBデコイが配列番号 3で表されるオリゴヌクレオチドである、 請求項 1ないし 3のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
5. NF-/iBデコイが二本鎖オリゴヌクレオチドである、 請求項 1ないし 4のい ずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
6. NF- Bデコイが配列番号 3で表されるオリゴヌクレオチドとそれに完全に 相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドからなる、 請求項 1ないし 5のいずれ かに記載の予防 ·治療 ·改善剤。 ：
7. —部または全部のリン酸基部分がホスホロチォエート化されているオリゴ ヌクレオチドからなる NF-ZiBデコイを有効成分とする、 請求項 1ないし 6いずれ かに記載の、 予防 ·治療 ·改善剤。
8. NF- KBデコイが微粉末であることを特徴とする、 請求項 1ないし 7のいず れかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
9. NF-ΛΤΒデコイ微粉末がドライパウダーであることを特徴とする、 請求項 1 ないし 8のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
10. NF-/CBデコイ微粉末の空力学的平均粒子径が約 0.01〜50 imであること を特徴とする、 請求項 1ないし 9のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
I I. NF-κΒデコイ微粉末の空力学的平均粒子径が約 0.05〜30 mであること を特徴とする、 請求項 1ないし 10のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
1 2 . NF - Bデコイ微粉末の空力学的平均粒子径が約 0. l〜10 mであることを 特徴とする、 請求項 1ないし 1 1のいずれかに記載の予防 ·治療 ·改善剤。
1 3 . 請求項 1に記載した NF- K Bデコイの薬理学上有効量を患者に投与するこ とにより、 慢性閉塞性肺疾患（C0PD)、 囊胞性線維症（Cystic Fibrosis)または肺高 血圧症 (pulmonary hypertension)を予防 ·治療 ·改善する方法。
1 4 . 請求項 1ないし 1 2のいずれかに記載した NF- ί Bデコイを、 慢性閉塞性 肺疾患（C0PD)、 嚢胞性線維症（Cystic Fibrosis)または肺高血圧症（pulmonary hypertension)を予防■治療 ·改善剤の製造の為に用いる用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010500360A (ja) * 2006-08-10 2010-01-07 アルボア コーポレーション 炎症性サイトカイン阻害剤による下気道炎症疾患の局所療法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996035430A1 (fr) * 1995-05-12 1996-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. TRAITEMENT ET PREVENTION DE MALADIES ASSOCIEES A NF-λB
JPH09501057A (ja) * 1993-11-05 1997-02-04 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 新規のオリゴヌクレオチド相互作用による血管細胞接着分子の発現の調節
JP2002193813A (ja) * 2000-12-27 2002-07-10 Anges Mg Inc デコイを含む薬学的組成物およびその使用方法
WO2003105780A2 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
JP2005160464A (ja) * 2003-12-02 2005-06-23 Corgentech Inc ＮＦ−κＢオリゴヌクレオチドデコイ分子

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005004913A1 (ja) * 2003-07-09 2005-01-20 Anges Mg, Inc. デコイを含む薬学的組成物およびその使用方法
JP2007512845A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 アネシバ・インコーポレイテッド Ｎｆ−κｂオリゴヌクレオチドデコイ分子

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09501057A (ja) * 1993-11-05 1997-02-04 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 新規のオリゴヌクレオチド相互作用による血管細胞接着分子の発現の調節
WO1996035430A1 (fr) * 1995-05-12 1996-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. TRAITEMENT ET PREVENTION DE MALADIES ASSOCIEES A NF-λB
JP2002193813A (ja) * 2000-12-27 2002-07-10 Anges Mg Inc デコイを含む薬学的組成物およびその使用方法
WO2003105780A2 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
JP2005160464A (ja) * 2003-12-02 2005-06-23 Corgentech Inc ＮＦ−κＢオリゴヌクレオチドデコイ分子

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRIESENBACH U. ET AL.: "Anti-inflammatory gene therapy directed at the airwat epithelium", GENE THERAPY, vol. 7, 2000, pages 306 - 313, XP001041670 *
See also references of EP1837035A4 *
WRIGHT J.T. ET AL.: "The Role of Nuclear Factor Kappa B in the Pathogenesis of Pulmonary Diseases: Implications for Therapy", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY MEDICINE, vol. 2, no. 3, 2003, pages 211 - 219, XP003000406 *
YAMAGUCHI T. ET AL.: "Konnichi no Chiryo Shishin", 2004 NENDOBAN, vol. 46, 2004, pages 1530 - 1535, XP003000407 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010500360A (ja) * 2006-08-10 2010-01-07 アルボア コーポレーション 炎症性サイトカイン阻害剤による下気道炎症疾患の局所療法
US8940683B2 (en) 2006-08-10 2015-01-27 Roy C. Levitt Localized therapy of lower airways inflammatory disorders with proinflammatory cytokine inhibitors
US10550389B2 (en) 2006-08-10 2020-02-04 Roy C. Levitt Localized therapy of lower airways inflammatory disorders with proinflammatory cytokine inhibitors
US11091763B2 (en) 2006-08-10 2021-08-17 Altavant Sciences Gmbh Localized therapy of lower airways inflammatory disorders with proinflammatory cytokine inhibitors
US11718853B2 (en) 2006-08-10 2023-08-08 Onspira Therapeutics, Inc. Localized therapy of lower airways inflammatory disorders with proinflammatory cytokine inhibitors

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