WO2006069946A1

WO2006069946A1 - Substituierte pyrrolidinone mit antithromboischer wirkung, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: WO2006069946A1
Application number: PCT/EP2005/057018
Authority: WO
Inventors: Kai Gerlach; Henning Priepke; Roland Pfau; Wolfgang Wienen; Annette Schuler-Metz; Herbert Nar; Peter Kuehn; Georg Dahmann
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh; Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2004-12-24
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2006-07-06
Also published as: EP1836198A1; JP2008525375A; US20060142263A1; CA2592131A1; DE102004062544A1; US7615549B2

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel (I) in der A, X, B und R1 bis R9 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen insbesondere antithrombotische und eine Faktor xa - inhibierende Wirkung.

Description

NEUE SUBSTITUIERTE PYRROLIDINONE, DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhi bierende Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung. Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

oder

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci_-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci_-5-alkyl-, Ci_-5-Alkoxy-, Ci_-5-Alkoxy-Ci-

5-alkyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Amino-Ci-₅-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-Ci-₅-alkyl-, Aminocarbonyl-^i-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten

A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-5-Alkylgruppe bedeutet,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-5-Alkyl-,

C-ι-₅-Alkylcarbonyl-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet, X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR^8c-, C=N-OR⁸S C=N-NO₂-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine -NR^8b-Gruppe bedeutet,

X³ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR^8c-, C=N-OR^8c-, C=N-NO₂-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

X⁵ ein Sauerstoffatom oder eine -CH₂-, -CHR^8a- oder -NR^8c-Gruppe bedeutet,

X⁶ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X⁷ ein Sauerstoffatom, eine-NR^8b- oder Methylengruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci_-3-Alkyl- oder

C-i-₃-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder C-ι-₃-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine C_2-6-Alkenyl- oder C_2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Ci_-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C-ι-₅-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,

Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-₅-Alkylsulfanyl-, Ci-₅-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C₁-₅-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-₅-alkyl)-amino-, Ci-₅-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -

NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci_-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-i-₅-Alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und

Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,

Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-₅-alkyloxygruppe substituiert sein kann;

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-

Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R^8b)- oder -S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R⁸⁶)- oder -N(R^8b)C(O)N(R^8b)- oder -N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci_-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R⁴ und R⁵ nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR⁹-Gruppen definiert sein können, oder

R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C_4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-N(R^8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C_4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R^8b)- oder - S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C₆-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine-OC(O)N(R^8b)-, - N(R^8b)C(O)N(R^8b)- oder -N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder C-ι-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Ci-₅-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-₅-alkyl, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Ci-₅-Alkylsulfanyl-, C-ι-₅-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci -₅-alkyl)- aminocarbonyl-, C₃-₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminosulfonyl-, C₃-₆-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder

C₃-₆-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C₃-₈-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-₅-alkyl, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl,

Carboxy-, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C_4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-,

Ci-₅-Alkylcarbonyloxy-, Ci-₅-Alkylsulfanyl-, Ci-₅-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci_-5-Alkylamino-, Di-(Ci_-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R⁴ und R⁵ gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C₃-₈-Cycloalkenylgruppe,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R⁴ und R⁵ angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist, radkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-₅-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-,

Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci_-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclische n Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen

Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-₅-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci_-5-Alkyl-,

Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci_-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, eine 3- bis 7-gliedrige Cycbalkyl-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C₂-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein

Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂-

Gruppe ersetzt sein kann, oder

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder

Cycloalkylenimino-C_2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C_2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C₁-₃- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel -&, ^*' -&, ^R8 -<!r^R! -t!r^'

Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C₂-3-Alkenyl-, C₂-₃-Alkinyl-, eine Ci_-3-Alkylgruppe, oder eine Ci_-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C₂-₃-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^s-alkyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-C₂-₃-alkyl-, eine C₃-e- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen

Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-₃-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci _-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der i n den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

^<R' -^'

^(R «-" ^(R «-

oder bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-Ci-₅-alkyl-,

Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem

Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C-ι-₅-Alkyl-, Ci-₅-Alkylcarbonyl-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR^8c-, C=N-OR⁸S C=N-NO₂-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X³ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR^8c-, C=N-OR⁸S C=N-NO₂-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

X⁶ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci_-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder

C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C-₂-₃-Alkenyl-, C-₂-₃-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine C-i-3-Alkylgruppe bedeutet,

R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine C₂-6-Alkenyl- oder C₂-6-Alkinylgruppe,

eine gerad kettige oder verzweigte Ci_-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine

C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci-₅-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C_3-6-

Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C₁-₅-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-₅-alkyl)-amino-, Ci-₅-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder

Cs-e-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder

Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-i-₅-Alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-,

Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-ι-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci_-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci_-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-₅-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine C-ι-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-₅-alkyloxygruppe substituiert sein kann;

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂-

Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R⁸⁶)- oder -N(R^8b)C(O)N(R^8b)- oder

-N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der zwei

Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci_-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R⁴ und R⁵ nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR⁹-Gruppen definiert sein können, oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C_4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R^8b)- oder -

S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Ces- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine-OC(O)N(R^8b)-, - N(R^8b)C(O)N(R^8b)- oder

-N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C₃-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Ci_-5-Alkyl-,

Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-₅-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, C-ι-₅-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci -₅-alkyl)- aminocarbonyl-, C₃-₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-₅-alkyl)-amino-, Ci-₅-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C₃-₈-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5-

Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci_-5-alkyl, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Carboxy-, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminosulfonyl-,

Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C_4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-₅-Alkylcarbonyloxy-, Ci-₅-Alkylsulfanyl-, Ci-₅-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder

C₃-₆-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R⁴ und R⁵ angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist, radkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-₅-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine

Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-₅-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-,

Carboxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-e- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine

Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -

NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-₅-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-₅-Alkyl-, Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder

Cycloalkylenimino-C₂-₃-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂-

Gruppe ersetzt sein kann, oder

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C₂-₃-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C₁-₃- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet, Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C₂-3-Alkenyl-,

C-2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verste hen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte

Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C₂-₃-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^-alkyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-C₂-₃-alkyl-, eine C₃-₆- Cycloalkylenimino-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte

Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci _-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci_-3-alkyl-, Ci_-3-Alkoxy-, Ci-₃-Alkoxy-Ci- ₃-alkyl-, Amino-, Ci-₃-Alkylamino-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-, Amino-Ci_-3-alkyl-,

Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-₃-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R^8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-3-Alkyl-, Ci-₃-Alkylcarbonyl-, Ci-₃-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-₃-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR^8c-, C=N-OR^8c-, C=N-NO₂-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

X ,⁶G eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C-ι-₃-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyl- oder C-ι-₃-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine C₂-₆-Alkenyl- oder C₂-₆-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci_-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-₆-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-,

Carboxy-C-ι-₅-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci_-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C₁-₅-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -

NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-₅-alkyl- oder Heteroaryl-

Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-₅-Alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-ι-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

Gruppe ersetzt sein kann, oder

-N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci_-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R⁴ und R⁵ nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR⁹-Gruppen definiert sein können,

ine geradkettige oder verzweigte Ci_-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci_-5-Alkyloxygruppe, wobei die

Wasserstoffatome der Ci_-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-₅-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-₅-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,

Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di-(C-ι-₅-alkyl)- amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -

NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffato ms der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-,

Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci_-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-₅-Alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, C-ι-₅-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyloxy-,

Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-₅-alkyloxygruppe substituiert sein kann;

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C₂-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂- Gruppe ersetzt sein kann, oder

-N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C₂-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,

Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C_2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C₁-₃- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel

oder

bedeutet, Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome e rsetzt sein können,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C₂-₃-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^-s-alkyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-C₂-₃-alkyl-, eine C₃-₆- Cycloalkylenimino-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte

Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- ₃-alkyl-, Amino-, Ci-₃-Alkylamino-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-, Amino-Ci-₃-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-Ci-3-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten

A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-3-Alkyl-,

C-ι-₃-Alkylcarbonyl-, Ci_-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X¹ eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe bedeutet, X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-₃-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine C-i-3-Alkylgruppe bedeutet,

R⁴ ein Wasserstoffatom, eine gerad kettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C-ι-₃-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet

R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine C_2-4-Alkenyl- oder C_2-4-Alkinylgruppe, eine gerad kettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-₄-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci_-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C-ι-₅-alkyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-₅-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-₅-Alkylsulfanyl-, Ci-₅-Alkylsulfonyl-, Carboxy-

, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminosulfonyl-, C₃-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci_-5-Alkylamino-, Di-(Ci -5-alkyl)- amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino^ Ci-s-Alkylsulfonylamino-,

Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C_3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen

Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, d urch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-₅-Alkyl-, Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

bedeutet,

eine geradkettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-₅-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der

Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,

Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C_3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-₅-alkyl)-amino-, Ci-₅-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C_3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -

NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten

Ci_-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist, eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-₅-Alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-,

eine Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci_-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci_-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-₅-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,

Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;

bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel

^"Ö^{R6 "}

bedeutet,

Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet, R⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C₂-₃-alkyl-,

Ci-s-Alkylamino-C^s-alkyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-C₂-₃-alkyl-, eine C_3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci _-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

und wobei die Wasserstoff atome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

oder bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C-ι-₃-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-₃-alkyl-, Ci-₃-Alkoxy-, Ci-₃-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-₃-Alkylamino-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-, Amino-Ci-₃-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-₃-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-3-Alkyl-, C-ι-₃-Alkylcarbonyl-, C-ι-₃-Alkyloxycarbonyl- oder C-ι-₃-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X¹ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet, R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R D³3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet,

R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine C₂-₄-Alkenyl- oder C₂-₄-Alkinylgruppe,

eine gerad kettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine

Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-aminocarbonyl- , Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-

(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, oder Ci_-3-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Phenyl-, oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci_-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-₃-alkyl-gruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci_-3-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci_-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können, eine Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann;

bedeutet,

eine geradkettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci_-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der

Ci_-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci_-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci_-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-₃-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)- amino-, C-i-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-₃-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-₄-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, Phenyl-Ci-2-alkyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche

Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,

bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel

S_^

-iT bedeutet,

R⁶ ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethinyl-, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet,

Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci_-3-alkyl-, Ci_-3-Alkoxy-, Ci_-3-Alkoxy-Ci-

3-alkyl-, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci_-3-alkyl-, Ci_-3-Alkylamino-Ci_-3-alkyl-, oder Di-(Ci_-3-alkyl)-amino-Ci_-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-₃-Alkyl-, Ci-₃-Alkylcarbonyl-, Ci_-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X¹ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X³ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoffatom bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet,

R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine AIIyI- oder Methallylgruppe,

eine Methylgruppe, die gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-₃-alkyl-, Hydroxy-, OR⁹-Gruppe-, Aminocarbonyl-, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,

eine Phenylgruppe

bedeutet,

R⁹ eine geradkettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci_-3-Alkoxygruppe, eine Benzyloxy- oder eine Di-(Ci-₃-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel

Or bedeutet,

R⁶ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinylgruppe bedeutet,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest B die Gruppe

bedeutet,

Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest B die Gruppe

bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest A die Gruppe

bedeutet,

Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung sind, falls nicht anders definiert, folgende in den Definitionen erwähnten allgemeine Ausdrücke wie hier unten näher definiert oder durch Beispiele dargestellt..

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[c/|isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[c/|isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[c/|[1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1 -Oxa-2,3-diaza-indenyl- Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-₆-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1 -Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, te/t-Butyl-, 1 -Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1 -Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1 -Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, te/t-Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C₂-₆-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1 -Propen-1 -yl-, 2-Propen-1 -yl-, 1 -Buten- 1 -yl-, 2-Buten-1 -yl-, 3-Buten-1 -yl-, 1 -Penten-1 -yl-, 2-Penten-1 -yl-, 3-Penten-1 -yl- , 4-Penten-1 -yl-, 1 -Hexen- 1 -yl-, 2-Hexen-1 -yl-, 3-Hexen-1 -yl-, 4-Hexen-1 -yl-, 5- Hexen-1 -yl-, BuM -en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1 -yl-, Pent-1 -en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1 - en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1 -en-1 -yl-, 2-Methyl-but-2-en-1 -yl-, 2- Methyl-but-3-en-1 -yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1 -yl-, Hex-1 -en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1 -en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1 -en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1 -en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1 -en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1 -en-3-yl-Gruppe,

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten

C₂-₆-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1 -Propinyl-, 2-Propinyl-, 1 -Butin-1 -yl-, 1 - Butin-3-yl-, 2-Butin-1 -yl-, 3-Butin-1 -yl-, 1 -Pentin-1 -yl-, 1 -Pentin-3-yl-, 1 -Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1 -yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1 -yl-, 4-Pentin-1 -yl-, 2-Methyl-1 -butin- 4-yl-, 3-Methyl-1 -butin-1 -yl-, 3-Methyl-1 -butin-3-yl-, 1 -Hexin-1 -yl-, 2-Hexin-1 -yl-, 3-Hexin-1 -yl-, 4-Hexin-1 -yl-, 5-Hexin-1 -yl-, 1 -Hexin-3-yl-, 1 -Hexin-4-yl-, 1 -Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1 -pentin-3-yl-, 4- Methyl-1 -pentin-3-yl-, 3-Methyl-1 -pentin-4-yl-, 4-Methyl-1 -pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1 -yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1 -yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1 -yl-Gruppe.

Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C-ι-6-Alkanol, ein Phenyl-Ci-3-alkanol, ein C₃-9-Cycloalkanol, ein C₅-7-Cycloalkenol, ein C₃-5-Alkenol, ein Phenyl- C-3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C-3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C₃-₈-Cycloalkyl- C-ι-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel

R¹⁰-CO-O-(R¹¹CR¹²)-OH,

in der

R ,¹1 ^u0 eine Ci-s-Alkyl-, Cs-₇-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C-ι-₃-alkylgruppe,

R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine C-ι-₃-Alkyl-, C₅-₇-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und

R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe darstellen,

zu verstehen.

Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Ci-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht. Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Ci-7-Alkansäure, eine Phenyl- C-ι-₃-alkansäure, ein Cs-g-Cycloalkylcarbonsäure, eine

C-5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C-3-7-Alkensäure, eine Phenyl- C₃-₅-alkensäure, eine C_3-7-AIkJ nsäure oder Phenyl-C₃-₅-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.

Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci_-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder

Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1 -Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R⁴ und/oder R⁵ eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R⁴ und/oder R⁵ eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.

Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:

(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(2) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(5) 5-Chlor-pyridin-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(6) 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(7) 5-Brom-thiazol-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(8) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(9) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(10) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[5-(3-oxo-morpholin-4-yl)- pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(11 ) (S)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(12) (/^:?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (14) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(15) 2-Brom-thiazol-5-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]-oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4fi)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(17) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2,5-difluor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(18) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(19) (^-δ-Ethinyl-thiophe^-carbonsäure-ji -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(20) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(21 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(22) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(23) (/^:?J-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(24) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-oxo-morpholi n-4-yl)-phenyl]- 5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (25) (/^-δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[6-methyl-5-(3-oxo - morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(26) (/^:?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(27) (/^:?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(28) (^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(29) (/^:?)-4-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[5-oxo-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(30) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(31 ) (/^-δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(32) (/^:?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 3-trifluormethyl-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(33) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 3-trifluormethyl-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(34) (/=?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 3-trifluormethyl-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(35) (ft)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan-2- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (36) (ft)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan-2- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(37) (R)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan- 2-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(38) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-tetrahydro- pyrimidin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(39) (fl)-4-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-

[1 ,2,6]thiadiazinan-2-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(40) (ft)-4-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(41 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepam-1 - yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(42) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(4-azepan-1 -yl-3-chlor-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-amid

(43) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(44) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-azepan-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(45) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-azepan-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(46) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3R4S)-4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (47) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(48) (/^:?)-5-Brom-furan-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(49) (/^:?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(50) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(51 ) (/=?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholi n-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(52) (R)-O-ChIOr-I /-/-indol-6-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(53) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(54) (/^:?)-5-Chlor-naphthalin-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(55) (/=?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-3- trifluormethoxy-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(56) (/^:?)-5-Chlor-1 /-/-indol-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(57) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, (58) (/^:?)-5-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(59) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(60) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-amino-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(61 ) (/=?)-5-Chlor-1 /-/-benzimidazol-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(62) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(63) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(64) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(65) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(66) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-benzyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(67) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-4-pyridin-4-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl}-amid

(68) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-4-pyridin-3-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl}-amid (69) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-4-pyridin-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl}-amid

(70) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-4-methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(71 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-isobutyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(72) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-carbamoylmethyl-5-oxo-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(73) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methyl-5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(74) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methyl-1 -[6-methyl-5-(3-oxo - morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(75) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-3- triffluormethoxy-phenyl]-4-prop-2-inyl-pyrrolidin-3-yl}-amid

(76) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-allyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(77) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-4-oxo-5-aza-spiro[2.4]hept-7-yl}-amid

(78) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(79) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo - morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, (80) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3,4-dimethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(81 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-propyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(82) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(83) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-5-oxo-1 -[5-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(84) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[6-methyl-5-(3-oxo- morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(85) S-Brom-thiophen^-carbonsäure^-dimethylaminocarbamoylmethyl-S- methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3- yl}-amid,

(86) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan- 4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(87) (/^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-li -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(88) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[6-methyl-5-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(89) (/^:?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(90) (^-S-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid (91 ) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-^-methyl-i -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(92) (fl)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(93) (fl)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(94) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-ethoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo - [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(95) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-5-oxo-1 -[4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(96) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo - [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(97) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(98) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(99) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-methoxy-ethoxy)-1 -[3-methyl-4-(5- oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(100) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(101 ) (ft)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan-2- yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (102) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2,6]thiadiazinan- 2-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(103) (/=?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2-oxo- piperazin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(104) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-chlor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(105) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-brom-4-(4-methyl-2-oxo- oxazolidin-3-yl)-phenyl]-4-methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(106) (^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-isothiazolidin-2- yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(107) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2,5]thiadiazolidin- 2-yl)-3-methoxy-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(108) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-methyl-2-oxo- tetrahydropyrimidin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(109) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-thiomorpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-methyl-5-oxo - thiomorpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 11 ) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazepan- 2-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3,4-dimethyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- azepan-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl-7-oxo - [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-methyl-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-methyl-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 17) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-dimethylaminomethyl-5-oxo- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 18) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-ethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(1 19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-imino-piperidin-1 -yl)-phenyl]-5- oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(120) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-methoxyimino-piperidin-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(121 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(122) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(123) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(124) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-hydroxy-ethyl)-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(125) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3ft,4ft)-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl}-amid

(126) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4fl)-4-methoxymethyl-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(127) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-benzyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(128) 5-Ethinyl-thiopherv2-carbonsäure-{(3fl,4fi)-4-benzyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(129) S-Chlor-thiophen^-carbonsäure-KSR^R^-methoxymethyl-δ-oxo-i -[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(130) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-allyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(131 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-allyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(132) δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-KSR^RH-methoxymethyl-i -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(133) δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-IS-methyl-i -[3-methyl-4-(3-oxo - morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(134) (^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-li -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(135) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(1 -{3-chlor-4-[2-(2-diethylamino-ethyl)- piperidin-1 -yl]-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid

(136) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-chlor-4-[1 ,4]diazepan-1 -yl-phenyl)- 5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(137) (/=?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶- [1 ,2,6]thiadiazinan-2-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(138) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-ji -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, wobei die Verbindungen

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt: (1 ), (2), (3), (4), (6), (8), (9), (10), (12), (16), (17), (18), (19), (20), (21 ), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (30), (31 ), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41 ), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (57), (59), (60), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71 ), (72), (74), (76), (78), (82), (84), (85), (86), (87), (90), (92), (93), (94), (98), (99), (103), (104), (108), (109), (1 12), (1 14), (1 17), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131 ), (132), (134), (135), (136), (137), (138),

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze besonders bevorzugt sind.

Beispielsweise seien folgende ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:

(1 ), (2), (3), (8), (9), (10), (16), (17), (18), (19), (20), (21 ), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (30), (31 ), (33), (40), (44), (45), (46), (62), (63), (64), (65), (68), (72), (73), (74), (85), (86), (87), (92), (93), (94), (98), (99), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131 ), (132), (134), (135), (136),

Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist, falls vorhanden, unter der Begriff "Isomere", "Stereoisomere", "Diastereomere", "Enantiomere", "chiral", "Racemat" oder "racemische Mischung" folgendes zu verstehen. Verbindungen der gleichen Summenformel, die sich in der Art oder Anordnung der Bindung ihrer Atome bzw. deren Konnektivität oder der räumlichen Anordnung der Atome im Molekül unterscheiden, werden "Isomere" genannt. Isomere, die sich bei gleicher Art und Weise der Konnektivität Ihrer Atome durch die räumliche Anordnung der Atome im Molekül unterscheiden und nicht deckungsgleich sind, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten, werden "Diastereomere" genannt, und Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten, werden "Enantiomere" genannt. Bei Anwesenheit eines asymmetrischen Zentrums oder Atoms (auch Stereozentrum oder Chiralitätszentrum genannt), beispielsweise bei einem durch vier unterschiedliche Substituenten substituierten Kohlenstoffatom, hat das Molekül die Eigenschaft "chiral", und ein Paar von Enantiomeren ist möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines Stereozentrums charakterisiert werden. Die Beschreibung der absoluten Konfiguration geschieht mittels der Descriptoren (R) und (S), die durch die Anwendung der Sequenzregeln nach Cahn, Ingold und Prelog ermittelt werden, oder durch Beschreibung der Drehung der Ebene von polarisiertem Licht bei Wechselwirkung mit dem Molekül, die als rechtsdrehend oder linksdrehend (also entsprechend mit (+) oder (-) als Descriptor) bezeichnet wird. Eine chirale Verbindung kann sowohl als individuelles Enantiomer oder als Gemisch der entsprechenden Enantiomere vorliegen. Ein Gemisch, das gleiche Anteile beider Enantiomeren einer Verbindung enthält, wird "Racemat" oder "racemische Mischung" genannt. Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

1 ) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X, A, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

i) Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in der X, A, R und R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-₅-Alkylmorpholin, Λ/-Ci_-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der X eine CH-Gruppe bedeutet, können folgendermaßen erhalten werden:

a) Selektive Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):

in der A' eine gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende, substituierte Cycloalkyleniminogruppe darstellt und R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind: Die Oxidation einer dem Stickstoff benachbarten Methylengruppe wird beispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Kaliumpermanganat, Kaliumchromat, Kaliumdichromat, Chrom(VI)oxid, Quecksilber(ll)chlorid, Selen(IV)oxid, Blei(IV)oxid, Blei(ll,IV)oxid, Kaliumperoxomonosulfat, Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten

Katalysators wie Nickel(ll)chlorid, Cobalt(ll)chlorid, Ruthenium(lll)chlorid, Osmium(VIII)oxid, Vanadium(IV)oxid und/oder in Gegenwart eines Kronenethers wie 18-Krone-6, in einem Lösungmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ameisensäure, Essigsäure, Ethylacetat, Benzol, Pyridin, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Phasentransfer- Katalysators wie beispielsweise Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid oder Methyl- trioctyl-ammoniumchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure, Brom Wasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Natriumhydrogensulfat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Pyridin, Kaliumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl. Chem.2000, 37(1), 109, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können folgendermaßen erhalten werden:

a)i) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

A' - H (V),

in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende

Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind.

Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-₅-Alkylmorpholin, Λ/-Ci_-5-Alkylpiperidin,

Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium -te/t-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.

a)ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

A' - H (V)

in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und ^ ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfo lan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Nickel auf Aktivkohle, Palladiumkohle, Tetrakis-(triphenylphosphin) -palladium(O), Tris-(dibenzylidenaceton) - dipalladium(O), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)- palladium(ll)-chlorid, Bis-(tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (triethylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, gegebenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o- tolylphosphin, Tri-te/t.-butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natrium ethanolat, Natrium - te/t.-butylat, Kalium -te/t-butylat, Natrium- te/t.-butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18-Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt. b) Acylierung/Sulfonylierung und Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, C-ι-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z⁴ eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z⁴.

Die Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-₅-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci_-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natrium carbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-₅-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci_-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyri din, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium -te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.

c) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH.

(X),

in der Y¹ eine gegebenenfalls durch eine entsprechende Schutzgruppe blockierte Hydroxyl-, Amino- oder Thiol-Funktion und n eine Zahl zwischen 2 und 4 darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und nachfolgendem Ringschluß durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^Ur E.

Υ

(Xi),

in der Z² und Z³ nucleofuge Austrittsgruppen wie Chlor-, Brom- oder lodatome oder Triflat-, Mesylat- oder Tosylatgruppen, E die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der Beschreibung in Anspruch 1 substituiert oder durch gegebenenfalls substituierte Heteroatome oder andere Gruppierungen ersetzt sein können.

Die initiale nucleophile aromatische Substitution wird beispielsweise wie unter (a) 1 ) i) a)i) beschrieben geführt. Es schließt sich gegebenenfalls die Deblockierung der nucleophilen Gruppe Y¹ nach literaturbekannten Verfahren bzw. wie allgemein weiter unten beschrieben an. Die Umsetzung der dabei entstandenen Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-₅-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci -₅-Alkylpyrrolidi n, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natrium carbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.

d) Alkylierung und nachfolgende Acylierung/Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

-M_* -G

(IX),

in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Ci_-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanogruppe und Z⁴ eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z⁴. Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl- diisopropylamin, /V-Ci-₅-Alkylmorpholin, /V-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium -te/t-butylat, Natrium methanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Lithium-, Natrium-, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether,

Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, N- Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-₅-Alkylmorpholin, /V-Ci_-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p- Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natrium carbonat, Kalium -te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.

e) Sequentielle Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII), in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y "f^~fc (XII),

in der Z⁵ eine nucleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Bromoder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, Y¹ eine gegebenenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe blockierte nucleophile Gruppe wie eine Hydroxy- oder eine gegebenenfalls wie oben beschrieben substituierten Aminogruppe und m eine Zahl zwischen 2 und 5 darstellen, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, mit nachfolgender Acylierung / Sulfonylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

-H^^G (IX),

in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, C-ι-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z⁴ eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-,

Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung der gegebenenfalls vorher deblockierten nucleophilen Gruppe Y¹ unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z⁴.

Sowohl die nötigen Alkylierungen als auch die Acylierung / Sulfonylierung können analog den unter (a) 1 ) i) b) bzw. (a) 1 ) i) d) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

f) Carbamoylierung / Harnstoffbildung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und die durch literaturbekannte Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), beispielsweise durch Umsetzen mit Phosgen in Toluol, erhalten werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Z⁶ eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, und E eine Hydroxyl-, Amino- oder Ci-3-Alkylaminofunktion darstellt und n eine Zahl zwischen 2 und 4 ist, wobei einzelne Methylengruppen zusätzlich gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung substituiert sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z⁶. Die Carbamoylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid,

Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-₅-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci_-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird beispielsweise analog wie unter (a) 1 ) i) b) beschrieben durchgeführt.

ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

A - H (XV),

in der A wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist, am Aromaten der allgemeinen Formel

in der X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z¹ ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfo lan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Palladiurn(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(triethylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tή-tert- butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-i ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, oder beispielsweise in Gegenwart eines Übergangsmetall- Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)-acetat und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethylethylendiamin oder Λ/,Λ/^LDimethylethylendiamin und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t.-butylat, Kalium -te/t-butylat, Natrium -tert.- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat,

Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.

iii) Ringschlussmetathese einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, Z⁷ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder die Nitrogruppe, E eine gegebenenfalls der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung entsprechend substituierte Aminocarbonyl-, Aminosulfonylgruppe oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, wobei I und o unabhängig voneinander gleiche oder verschiedene Zahlen zwischen 1 und 3 darstellen, die durch eine Sequenz aus Alkylierung und Acylierung / Sulfonylierung / Carbamoylierung / Sulfamoylierung mit entsprechenden

Reagentien nach den hier beispielsweise unter (a) 1 ) i) c) schon beschriebenen oder anderen literaturbekannten Verfahren erhalten werden können, gegebenenfalls gefolgt von Reduktion, falls Z⁷ eine Nitrogruppe darstellt, nach unter (a) 1 ) i) beschriebener Verfahrensweise

Der Ringschluß durch Metathesereaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Methanol, Ethanol, Propanol, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Pyridin, in Gegenwart eines Katalysators wie Benzyliden-bis-(tricyclohexylphosphin) -dichloro-ruthenium (Grubbs-Katalysator 1. Generation) oder Benzyliden-[1 ,3-bis(2,4,6- trimethylphenyl^-imidazolidinylidenl-dichloro-^ricyclo hexylphosphin)- ruthenium (Grubbs-Katalysator 2. Generation) beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise unter einer Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise Argon, durchgeführt.

2) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der

Definition für A Thiocarbonyl- oder gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten:

i) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (XV), gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1 ) ii)

Die Thionierung wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyc lohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan,

Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-₅-Alkylmorpholi n, /V-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, mit Reagentien wie beispielsweise Phosphorpentasulfid, 2,2-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,3,2,4 -dithiadiphosphetan- 2,4-disulfid (Lawessons Reagens) oder Reagentiengemischen wie beispielsweise Phosphoroxychlorid gefolgt von 1 ,1 ,1 ,3,3,3- Hexamethyldisilathian, Trifluorsulfonsäure-anhydrid gefolgt von Schwefelwasserstoff, oder der Mischung von Schwefelwasserstoff, Chlortrimethylsilan und Lithium-diisopropylamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, durchgeführt. Eine etwaig sich anschließende Alkylierung der entsprechenden Thiocarbonylverbindungen wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutyl-ammonium- chlorid, Tetrabutyl-ammonium-bromid, Methyl-trioctyl-ammonium-chlorid oder Aliquat 336 mit Reagentien wie beispielsweise Methyliodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder Trimethyloxonium-tetrafluoroborat gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-₅-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci_-5-Alkylpyrrolidin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, durchgeführt. Die auf eine Alkylierung folgende Umsetzung mit einer Amino- Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, mit entsprechenden Reagentien je nach Substitution des Imins wie beispielsweise Ammoniak, Natriumamid,

Hydroxylamin, Methoxyamin, Ethoxyamin, Propoxyamin, Acetoxyamin oder Cyanamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin und gegebenenfalls unter Druck beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 120 °C, durchgeführt.

ii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1 ) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1 ) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.

Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

iii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (II), die nach den unter (a) 1 ) i), ii), iii) und (a) 2) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), wobei bei einer etwaig sich anschließenden Alkylierung die vorhandene anilinische Aminogruppe zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen blockiert ist, die nach Umsetzung zum Imin abgespalten werden.

3) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der Definition für A gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten: i) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge

Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1 ) ii)

Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino-Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.

ii) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1 ) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1 ) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.

(b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XVIII),

wobei Z⁹ eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, und R³ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

1 ) Reduktion und nachfolgende Lactonisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Die Reduktion zur intermediären Hydroxy-Säure wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol oder XyIoI mit komplexen Hydriden wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid beispielsweise bei Temperaturen zwischen -80 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -30 und 150 °C durchgeführt.

Die anschließende Lactonisierung des Intermediats wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Dichloromethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan in Gegenwart eines Katalysators wie para- Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder sauren Ionenaustauscher gegebenenfalls in Gegenwart eines Trocken mittels wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Molsieben, beispielsweise bei Temperaturen zwischen - 30 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen Temperaturen von 0 und 200 °C, durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei G. J. McGarvey, J. M. Williams, R. N. Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, durchgeführt werden.

2) (Sequentielle) Alkyierung ei ner Verbindung der allgemeinen Formel

wobei R³ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und Z¹⁰ eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine

Acyl-Gruppe der Formel

in der B wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeuten kann,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

T— 7^{1 1} ^{τ Z} (XXI),

in der die Gruppe T die in Anspruch 1 definierten Gruppen R⁴ oder R⁵ bedeutet, mit der Maßgabe, dass T nicht die Gruppe OR⁹ bedeuten kann, und Z¹¹ eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt:

Die Alkyierung kann mit einem gleichen oder anderen Alkylierungsmittel der Formel (XXI) wiederholt werden, so dass α,α-disubstituierte Lactone der

Verbindung (XVIII) entstehen.

Die Alkylierungen können analog den unter (a) 1 ) i) b) beschriebenen

Bedingungen oder wie beschrieben bei A. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U.

Thomet, R. Baur, R. Furtmüller, E. Sigel, W. Sieghart, R. H. Dodd, J. Med. Chem. 2002, 45, 2824-2831 , durchgeführt werden.

3) Nucleophile Substitution einer Verbindung der allgemeinen Formel

wobei Z¹² eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt, und R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,

mit einer Verbindung beispielsweise aus der Gruppe Lithium-, Natrium-, Kaliumazid, Natrium-, Kaliumphthalimid, 4- Methoxybenzylamin, Benzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, Dibenzylamin, Kalium- oder Natriumcyanid,

und anschließende Reduktion der so eingeführten Gruppe und Schutzgruppenmanipulation

Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ/-Ethyl- diisopropylamin, /V-Ci-₅-Alkylmorpholin, /V-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Lithium -, Natrium-, Kalium-, Cäsiumcarbonat, Kalium- te/t-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei R. N. Salvatore, A. S. Nagle, K. W. Jung, J. Org. Chem.2002, 67, 674-683, durchgeführt werden.

Die nachfolgende Reduktion des so eingeführten Stickstoff-Nucleophils wird beispielsweise analog wie unter (a) 1 ) beschrieben, durchgeführt. Das so erhaltene Aminolacto n wird beispielsweise durch literaturbekannte Verfahren mit einer Schutzgruppe versehen.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel (XXII) kann beispielsweise aus Malonsäuren wie beschrieben bei J. -L. Canet, A. Fadel, J. Salaun, J. Org. Chem. 1992, 57, 3463-3473, durchgeführt werden.

(c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXIII),

in der A, X und R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Tandem-Michael-Addition-Lactamisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit Itaconsäure und eine sich gegebenenfalls anschließende Sequenz aus Veresterung, α-Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

τ¹— z¹¹ (XXIV),

in der T¹ eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet und Z¹¹ eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt, und Deblockierung der Carbonsäure:

Die Tandem-Michael-Addition-Lactamisierung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 50- 250 °C, vorzugsweise jedoch bei 80 - 200 °C, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches wie Wasser, Ethanol, Propanol, Butanol, Toluol, XyIoI, Chlorbenzol, Tetralin, Diphenylether, mit Itaconsäure durchgeführt. Diese Reaktion erlaubt die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) mit der Maßgabe, dass R³ ein Wasserstoffatom bedeutet. Eine sich gegebenenfalls anschließende Substitution wird vorbereitet durch eine Blockierung der Carbonsäurefunktion durch Veresterung nach literaturbekannten Verfahren.

Die Alkylierung kann analog den unter (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen oder wie beschrieben bei X.-H. Jiang, Y. -L Song, Y.-Q. Long, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3675-3678, durchgeführt werden. Die Deblockierung der veresterten Carbonsäure nach literatur-bekannten Verfahren ermöglicht die Herstellung von α-subsitutierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel(XXIII), in der R³ dann auch eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet.

(d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, X und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

1 ) Übergangsmetallkatalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z¹ ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen, mit

einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXVII),

in der R bis R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z ^■15 eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, und nachfolgende Deblockierung der Hydroxyfunktion:

Die Kupplungsreaktion kann beispielsweise analog den unter (a) 1 ) a) ii) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Deblockierung der Hydroxyfunktion kann nach literatur-bekannten

Verfahren durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI) können nach literaturbekannten Verfahren wie bespielsweise der Sandmeyer-Reaktion aus den korrespondierenden Aminen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.

(e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXVIII),

in der A, X und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z¹³ eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel

in der B wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeuten kann:

Lewissäure-assistierte Lacton-Öffnung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R³ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z¹³ eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel

O

in der B wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeuten kann,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(II), in der A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird mit einer Organoaluminium - Verbindung wie beispielsweise Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Tripropylaluminium, Triisobutylaluminium, Tributylaluminium, Triphenylaluminium in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Toluol, XyIoI, Benzol, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -100 bis 100 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -80 und 80 °C, aktiviert und mit dem Lacton der allgemeinen Formel (XXIX) umgesetzt.

(f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, X und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

1 ) Nucleophile Ringöffnung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXXI), in der A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,

mit einem Alkalisalz der Verbindung R⁹OH, in dem R⁹ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist :

Die nucleophile Ringöffnung des Carbamats zum freien Amin wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylformamid mit dem Lithium-, Natrium- oder Kalium-Salz der Verbindung R⁹OH beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150 °C, durchgeführt. Die Herstellung von Verbindungen der Formel (XXXI) kann beispielsweise wie beschrieben bei T. Kametani, Y. Kigawa, M. lhara, Tetrahedron. 1979, 35, 313- 316, durchgeführt werden.

2) Säureabbau-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXIII), in der A, X, R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Die Carbonsäuren werden durch literatur -bekannte Verfahren in beispielsweise aktivierte Carbonylamide oder Carbonylazide überführt. Durch eine

Umlagerungsreaktion (beispielsweise eine Hofmann- , Lossen- oder Curtius-

Umlagerung) werden diese Intermediate in Isocyanate umgewandelt.

Die so entstandenen Isocyanate werden durch Reaktion mit einem Alkohol in die üblichen als Schutzgruppe für die Aminfunktion dienenden Carbamate überführt.

Diese Carbamat-Schutzgruppen werden nachfolgend nach literatur-bekannten Verfahren abgespalten und setzen das Amin der Formel (XXX) frei. Die Isocycanate können gebenenfalls auch unter Einwirkung von wässriger Säure direkt in das Amin der Formel (XXX) überführt werden.

Die Bildung der aktivierten Carbonsäurederivate kann beispielsweise durch Aktivierung der vorgenannten Carbonsäuren der Formel (XXIII) als Carbonylhalogenide oder als unsymmetrische Anhydride und nachfolgender Reaktion mit Lithium-, Natrium-, Kaliumazid oder Hydrazin oder Hydroxyl-Amin in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Butanon, Wasser, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, XyIoI, Chlorbenzol, Acetonitril, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-₅-Alkylmorpholin, /V-Ci_-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin bei Temperaturen zwischen -80 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -30 und 150 °C, durchgeführt werden.

Die Säureabbau-Reaktion (i.e. Umlagerung zum Isocyanat und Carbamat- Bildung) ausgehend von der Carbonsäure der Formel (XXIII) wird zweckmäßigerweise mit Diphenylphosphorylazid und einer Base wie beispielsweise Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-₅-Alkylmorpholin,

/V-Ci-₅-Alkylpiperidin, Λ/-Ci -₅-Alkylpyrrolidi n, Triethylamin, Pyridin, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan bei Temperaturen zwischen -30 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200 °C, in Gegenwart eines Alkohols wie beispielsweise tert.-Butanol, Benzylalkohol, para-Methoxybenzylalkohol, Fluorenylmethanol durchgeführt. Diese Carbamat-Schutzgruppen werden nachfolgend nach literatur-bekannten Verfahren abgespalten und setzen das Amin der Formel (XXX) frei.

3) Mitsunobu-Cyclodehydratisierung und nachfolgende Schutzgruppen- Abspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXXII),

in der A, X und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z¹⁴ eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet:

Die Lactamisierung unter Mitsunubo-Bedingungen wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, XyIoI, Acetonitril in der Gegenwart von Phosphinen wie zum Beispiel Triphenylphosphin, Tributylphosphin mit Dialkylazodicarboxylaten wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, Di(tert.-butyl)azodicarboxylat, beispielsweise bei einer Temperatur von -50 bis 200 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 150 °C, durchgeführt. Die anschließende Deblockierung der Amino-Funktion kann nach literaturbeschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

4) Reduktion der aromatischen Nitrogruppe, nachfolgende Umwandlung der so freigelegten Aminogruppe in den im Anspruch 1 definierten Rest A und Schutzgruppenabspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXXIII),

in der X und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z¹⁶ eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet:

Die Reduktion der Nitrogruppe kann analog der unter (a) 1 ) i) beschriebenen

Bedingungen durchgeführt werden.

Die anschließende Umwandlung der so freigelegten Aminogruppe in den im

Anspruch 1 definierten Rest A können beispielsweise analog der unter (a) 1 ) i) b)-f) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Die anschließende Deblockierung der Amino-Funktion kann nach literaturbeschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXIII) kann analog der unter (e) bzw. (f) 3) beschriebenen Bedingungen aus Verbindungen der allgemeinen Formel

(XXXIV),

in der X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind sind,

durchgeführt werden oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel

in der X und R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind sind und Z¹⁶ eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet,

durch (sequentielle) Alkylierung analog der (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen, durch Mono-Hydroxylierung mit Oxaziridinen des Davis- Typs und gegebenenfalls nachfolgender Veretherung oder durch Aldol- Reaktion mit Aldehyden der allgemeinen Formel

R⁴

^{υ M} (XXXVI),

in der R⁴ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, wobei die Hydroxy- Gruppe als R⁴-Rest ausgeschlossen ist.

hergestellt werden.

Die Alkyierung kann mit einem gleichen oder anderen Alkylierungsmittel wiederholt werden, so dass α,α-disubstituierte Lactame der Verbindung (XXXIII) entstehen. Bei der Alkylierung, Mono-Hydroxylierung und der Aldol-Reaktion kann das Lactam der allgemeinen Formel (XXXV) jeweils analog der unter (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen deprotoniert und mit einem Elektrophil wie z.B. einem Oxaziridin (beispielsweisel Phenylsulfonyloxaziridin oder Camphersulfonyloxaziridin) oder einen Aldehyd der allgemeinen Formel (XXXVI) umgesetzt werden. 5) Aktivierung, nucleophile Substitution und Reduktion der so eingeführten Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, X und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und nucleophile Substitution

und anschließende Reduktion der so eingeführten Stickstoff- haltigen Gruppe:

Die Aktivierung der Alkohol-Funktion einer Verbindung der Formel (XXV) wird nach literatur-bekannten Verfahren wie zum Beispiel Umwandlung in eine Chlor-, Brom-, lodgruppe oder Überführung in eine nucleofuge Gruppe wie zum Beispiel Mesylat, Triflat- oder Tosylat durchgeführt. Die nucleophile Substitution mit einem Stickstoff-Nucleophil und die nachfolgende Reduktion des so eingeführten Stickstoff-Nucleophils wird beispielsweise analog wie unter (f) 3) beschrieben, durchgeführt.

6) Reduktion der aliphatischen Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXXVII),

in der A, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Die Reduktion der Nitrogruppe wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol, Butanol, Wasser in Gegenwart von Übergangsmetallsalzen wie zum Beispiel Nickel(ll)chlorid oder Cobalt(ll)chlorid mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, beispielsweise bei einer Temperatur von -80°C bis 150 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 100 °C, durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVII) können analog den unter (c) beschriebenen Bedingungen durch eine Tandem -Michael-Addition- Lactamisierung aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch Reaktion mit beispielsweise 3-Nitro-but-3-ensäuremethylester hergestellt werden.

(g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, X, B und R >1 i b_^;is,-. D R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

1 ) Mitsunobu-Cyclodehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXXVIII),

in der A, X, B und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

ctamisierung unter Mitsunobu-Bedingungen wird beispielsweise analog ter (e) 3) beschrieben, durchgeführt.

Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, X und R¹ und R⁵ wie in Anspruch 1 erwähnt, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

O

Q^B (XXXIX),

in der B wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Ci-₄-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol,

Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.

Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Λ/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid, Λ/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid/Λ/-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol, Λ/,/V-Carbonyldiimidazol, Λ/,Λ/'-Carbonylditriazol, 0-(Benzotriazol-1 -yl)- Λ/,Λ/,/V,/V-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/Λ/-Methylmorpholin, 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat//V-

Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-^^Λ/^Λ/^etramethyluronium- hexafluorophosphat/Triethylamin, Λ/,/V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.

Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, te/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,

als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und

als Schutzrest für eine Amino -, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t-Butoxycarbonyl-,

Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P. G. M. Wirts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,

Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25 °C.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines te/t-Butyl- oder te/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C. Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in i hre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgli chen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Brom Wasserstoff säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und/oder auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.

Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:

Methodik:

Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC 50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei

Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 ILJ/mg, Endkonzentration: 7 ILJ/ml pro Reaktionsansatz

Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz

Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l

Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 m Mo l/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.

Auswertung: 1 . Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.

2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.

3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration). 4. Ermittlung der IC₅O durch Interpolation des X-Wertes

(Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigten IC₅₀-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Ocdusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behand lung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylo kinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen- Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P₂T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan

Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

Experimenteller Teil

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, ¹ H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F₂S₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F₂₅₄₅ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX ™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Boc te/t-Butoxycarbonyl

DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin

DMSO Dimethylsulfoxid

DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid

DPPA Diphenylphosphorylazid ges. gesättigt i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert

NMM Λ/-Methyl-morpholin

NMP Λ/-Methyl-pyrrolidin-2-on o Ortho PfTU 0-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetramethyluronium- hexafluorophosphat

PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ R_f Retentionsfaktor

Rt Retentionszeit rac. Racemisch

TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat TEA Triethylamin

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran tert. tertiär

? Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen

Die HPLC-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.0 95 5 1 .00

0.7 95 5 1 .00

5.2 2 98 1 .00

5.7 2 98 1 .00

6.0 95 5 1 .00

6.5 95 5 1 .00

Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Ci₈3 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.

Beispiel 1 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(a) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-carbaminsäure-3-chlorpropylester

2.0 g (11.59 mmol) 2-Chlor-4-nitro-anilin werden in 10 ml Toluol suspendiert und unter Zugabe von 1.41 ml (1 1.59 mmol) Diphosgen für zwei Stunden auf Rückfluß erhitzt. Anschließend engt man im Vakuum zur Trockene ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Toluol suspendiert und mit 0.97 ml (1 1.59 mmol) 3-Chlor-propan-1 -ol versetzt. Man rührt drei Stunden bei 60°C und engt die Mischung anschließend zur Trockene ein. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Petrolether / Ethylacetat 98:2) gereinigt. Ausbeute: 38 % Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9:1 ) C₁₀H₁₀CI₂N₂O₄ (293.10) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 291/293/295 (Chlorisotope)

(b) 3-(2-Chlor-4-nitro-phenylH1.31oxazinan-2-on 1.2 g (4.1 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-carbaminsäure-3-chlorpropylester werden in 36 ml Acetonitril gelöst, mit 960 mg (6.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 1.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, filtriert vom Ungelösten und engt das Filtrat zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ

Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1 :1 )

C₁₀H₉CIN₂O₄ (256.64)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 257/259 (Chlorisotope) (c) 3-(4-Amino-2-chlor-phenylH1 ,31oxazinan-2on

200 mg (0.78 mmol) 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 135 mg Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 1 atm Wasserstoff -Druck für drei Stunden. Anschließend wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 150 mg (85 %) R_f-Wert: 0.16 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat 1 :1 ) Ci₀H₁₁CIN₂O₂ (226.66) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 227/229 (Chlorisotope)

(d) 1 -r3-Chlor-4-(2-oxo-ri ,31oxazinan-3-yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure

670 mg (2.96 mmol) 3-(4-Amino-2-chlor-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2on und 385 mg

(2.96 mmol) Itaconsäure werden unter Argon-Athmosphäre bei 150°C eine Stunde miteinander verschmolzen. Man lässt die Mischung abkühlen und reinigt das Rohprodukt durch Verreiben in Dichlormethan.

Ausbeute: 356 mg (36 %)

R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1 )

C₁₀H₁₁CIN₂O₂ (338.74) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 339/341 (Chlorisotope)

(e) |1 -r3-Chlor-4-(2-oxo-ri ₁31oxazinan-2-on-3-yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3- vD-carbaminsäure-tert.-butylester

260 mg (0.77 mmol) 1 -[3-Chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure werden in 5 ml tert.-Butanol suspendiert und mit 106 μl (0.77 mmol) Triethylamin bei Raumtemperatur versetzt. Nach 15 min Rühren gibt man 170 μl (0.77 mmol) DPPA hinzu und erhitzt unter 5 Stunden unter Rückfluß. Man lässt abkühlen und entfernt die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer. Der feste Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Isopropanol 97:3 bis 95:5). Ausbeute: 154 mg (49%)

C₁₉H₂₄CIN₃O₅ (409.86) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 410/412 (Chlorisotope)

(f) 3-[4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-chlor-phenylH1 ,3]oxazinan-2on- Trifluoracetat 40 mg (98μmol) {1 -[3-Chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-2-on-3-yl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester werden in 3 ml Dichlormethan gelöst , mit 70 μl Trifluoressigsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Mischung zur Trockene ein und versetzt erneut mit Dichlormethan und Trifluoressigsäure. Nach einer Stunde wird zur Trockene eingeengt. Ausbeute: quantitativ

Ci₄H₁₆CIN₃O₃ (309.75) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 310/312 (Chlorisotope)

(g) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -r3-chlor-4-(2-oxo-ri ₁31oxazinan-3-yl)- phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-ylj-amid

21 mg (100 μmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 3 ml DMF mit 66 μl (100 μmol) NMM und 32 mg (74 μmol) TBTU versetzt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Dann werden 42 mg (99 μmol) 3-[4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-chlor-phenyl]-

[1 ,3]oxazinan-2on-Trifluoracetat in 1 ml DMF gelöst zugefügt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit ges.

Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und i.

Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert

(Eluens: Dichlormethan/Ethanol 95:5).

Ausbeute: 24 mg (49%) Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 95:5)

Ci₉H₁₇BrCIN₃O₄S (498.78)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498/500/502 (BrorrWChlorisotope) Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2

(/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(a) 4-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-morpholin-3-on 2.0 g (8.4 mmol) 2-Fluor-4-iod-anilin, 860 mg (8.5 mmol) Morpholin-3-on, 162 mg (0.86 mmol) Kupfer(l)iodid, 2.33 g (16.86 mmol) Kaliumcarbonat und 91 μl Λ/,Λ/'-Dimethylethylendiamin werden in 18 ml Toluol unter Argon-Athmosphäre suspendiert und zwei Stunden in einer Mikrowelle mit 35 Watt Leistung bei 140 °C gerührt. Man gibt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinten orgnischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 50:1 ) gereinigt. Ausbeute: 590 mg (33%) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1 ) Ci₀H₁₁FN₂O₂ (210.21 )

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 21 1

(b) (2-Hydroxy-(7/^:?)-1 -ir2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl1- methyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester 490 mg (2.3 mmol) 4-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-morpholin-3-on werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 1 ,18 ml einer Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (2M, 2.35 mmol) versetzt. Man rührt 15 min und fügt dann 554 mg (2.3 mmol) (^-(δ-Oxo-tetrahydrofuran-S-yl)- carbaminsäurebenzylester hinzu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird mit 2.5 ml 2N Salzsäure sauer gestellt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Methanol 20:1 ). Ausbeute: 310 mg (30 %)

Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1 )

C₂₂H₂₄FN₃O₆ (445.44)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446

(c) (fl)-|1 -r2-Fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}- carbaminsäurebenzylester

310 mg (0.7 mmol) (2-Hydroxy-( 7ft)-1 -{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-methyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester werden in 3.5 ml THF gelöst. Unter Eiskühlung gibt man eine Mischung aus 205 mg (0.89 mmol)

Di-tert.-butylazodicarboxylat und 210 μl (0.83 mmol) Tributylphosphin in 6 ml

THF zu. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührt 16 Stunden.

Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Reversed-Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 210 mg (71 %)

R_rWert: 2.59 min

C₂₃H₂₅N₃O₅ (427.23)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 428

(d) (/?)-4-r4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluor-phenyl1-morpholin-3-on 260 mg (0.6 mmol) (ft)-{1 -[2-Fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäurebenzylester werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 180 mg Palladium auf Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 3 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur 3,75 Stunden lang hydriert. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 124 mg (70%)

Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 95:5) C₁₅H₁₉N₃O₃ (293.29) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 294

(e) (/?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1 g aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und [R)-A- [4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluor-phenyl]-morpholin-3-on mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Reversed -Phase- Chromatographie. Ausbeute: 42%

Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 95:5)

C₁₉H₁₇BrFN₃O₄S (482.33)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482/484 (Bromisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 13

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-5- oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(a) 1 -(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-1 H-pyridin-2-on 2.5 g (26.3 mmol) 2-Hydroxypyridin, 2.9 ml (26.3 mmol) 2,4-Difluornitrobenzol, werden in 100 ml Aceton gelöst , mit 4.0 g (28.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt. Man filtriert vom Ungelösten und spült die Salzrückstände mit Aceton. Die vereinten orgnischen Phasen werden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel; Eluent: Cyclohexan-Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Ausbeute: 1.3 g (21 %) Rt-Wert: 3.67 min (K-Wert: 4.650) Cu H₇FN₂O₃ (234.18) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 235

(b) 1 -(4-Amino-3-fluor-phenyl)-1 H-pyridin-2-on

1 .8 g (7.7 mmol) 1-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-1 H-pyridin-2-on werden in 360 ml Ethanol gelöst, mit 8.7 g (38.4 mmol) Zinn(ll)chlorid-Hydrat versetzt und für 45 min unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und engt die Mischung zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit gleichen Mengen 1 N Natronlauge und Ethylacetat versetzt. Man filtriert vom Niederschlag ab, fügt dem Filtrat Wasser zu, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat aus. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute: quantitativ Rt-Wert: 3.03 min (K-Wert: 3.655) C₁₁H₉FN₂O (204.20) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 205

(c) 1 -r2-Fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 1 -(4-Amino-3-fluor-phenyl)-1 H-pyridin-2-on durch Verschmelzen mit Itaconsäure. Das Rohprodukt wird mittels Reversed- Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 22% R_t-Wert: 2.89 min C₁₆H₁₃FN₂O₄ (316.28) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 317

(d) |1 -r2-Fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}- carbaminsäure-tert.-butylester

Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 1 -[2-Fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]- 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure durch Carbonsäure-Abbau mittels DPPA, tert.- Butanol und Triethylamin. Ausbeute: 19%

Rt-Wert: 3.91 min (K-Wert: 5.011 ) C₂₀H₂₂FN₃O₄ (387.41 )

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 388

(e) 1 -[4-AmJnO -2-oxo-pyrrolidin-i -yl)-3-fluoro-phenyl1-1 H-pyridin-2-on- Hydrochlorid 154 mg (0.4 mmol) {1 -[2-Fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester werden in 5 ml Salzsäure-Lösung in Dioxan (4-molar) suspendiert und bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt.

Dann werden weitere 5 ml Salzsäure-Lösung in Dioxan zugeben und zwei weitere Stunden gerührt. Man engt die Suspension zur Trockene ein.

Ausbeute: quantitativ

Rt-Wert: 2.76 min (K-Wert: 3.247)

Ci₅H₁₄FN₃O₂ (287.30)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 288

(f) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -r2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)- phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 g aus 5-Brom-thiophen-2carbonsäure und 1 -[4-

Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluoro-phenyl]-1 H-pyridin-2-on-Hydrochlorid mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-

Chromatographie.

Ausbeute: 35 %

Rt-Wert: 4.12 min (K-Wert: 5.337)

C₂₀H₁₅BrFN₃O₃S (476.32) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476/478 (Bromisotope)

Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 18

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4fl)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(a) [(gfi^^^-Methyl-δ-oxo-tetrahvdrofuran-S-yli-carbaminsäure- benzylester

272 μl (1.9 mmol) Diisopropylamin werden in 3 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung mit 1.2 ml (1.9 mmol) einer n-Butyllithium-Lösung in Hexan (1.6M) versetzt. Man rührt für 10 Minuten bei 0°C, kühlt dann auf -78°C ab und tropft eine Lösung von 200 mg (0.85 mmol) (ft)-(5-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)- carbaminsäurebenzylester in 1 ml THF zu. Die Mischung wird für eine Stunde bei -78°C gerührt. Anschließend werden 210 μl (3.3 mmol) Methyliodid zugetropft, und die Mischung wird innerhalb einer Stunde auf -60°C erwärmt. Es werden dann 0.5 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen, mit TFA sauer gestellt und mittels Reversed-Phase- Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 78 mg (37%)

C₁₃H₁₅NO₄ (249.26)

Massenspektrum: (M-H)^" = 248

(b) f( 7R2fl)-1 -Hvdroxymethyl-2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholir>4-yl)- phenylcarbamoyli-propylj-carbaminsäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 2b aus 4-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-morpholin-3-on und [(SR^^^-Methyl-δ-oxo-tetrahydrofuran-S-yO-carbaminsäure-benzylester mit Trimethylaluminium in THF und anschließender Reinigung durch Reversed- Phase-Chromatographie. Ausbeute: 40 %

C₂₄H₂₉N₃O₆ (455.50) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 456

(c) f(3R4fl)-4-Methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenvn-5-oxo- pyrrolidin-3-yll-carbaminsäure-benzylester

Hergestellt analog Beispiel 2c aus {{(7ft,2ft)-1 -Hydroxymethyl-2-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-carbaminsäure-benzylester mit Di-tert.-butylazodicarboxylat und Tributylphosphin in THF und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-Chromatographie. Ausbeute: 57 %

C₂₄H₂₇N₃O₅ (437.39) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 438

(d) 4-l4-[(3R4/^:?)-4-Amino-3-methyl-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl1-2-methyl-phenylJ- morpholin-3-on

Hergestellt analog Beispiel 2d aus {(3ft,4ft)-4-Methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäure-benzylester und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 98 %

Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 95:5) Ci₆H₂I N₃O₃ (303.36) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 304

morpholin-4-yl)-phenvH-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

Hergestellt analog Beispiel ^"I d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 4-{4- [(SR^^^-Amino-S-methyl^-oxo-pyrrolidin-i -yll^-methyl-phenyll-morpholin-S- on mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Reversed-

Phase-Chromatographie.

Ausbeute: 31 %

C₂IH₂₂BrN₃O₄S (492.39)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492/494 (Bromisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 24

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(a) (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-carbaminsäure-4-chlorbutylester

Hergestellt aus 2-Methyl-4-nitroanilin und Diphosgen und anschließender Umsetzung mit 4-Chlor-butan-1 -ol analog Beispiel 1 a und anschließender Umkristallisation aus Cyclohexan. Ausbeute: 68 % R_t Wert: 5.21 min

C₁₂H₁₅CIN₂O₄ (286.71 )

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 285/287 (Chlorisotope)

(b) 3-(2-Methyl-4-nitro-phenylH1 ,31oxazepan-2-on 20.2 g (63.4 mmol) (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-carbaminsäure-4-chlorbutylester werden in 500 ml DMF gelöst und zu einer Suspension aus 7.8 g (69.8 mmol) Kalium-tert.-butylat in 500 ml DMF zugegeben. Die Reaktionslösung wird für vier Stunden bei 90°C gerührt; anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, dann über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Reversed Phase HPLC gereinigt. Ausbeute: 1.95 g ( 12%)

C₁₂H₁₄N₂O₄ (250.25) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 251 (c) 3-(4-Amino-2-methyl-phenylH1 ,31oxazepan-2-on

1.95 g (7.79 mmol) 3-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-[1 ,3]oxazepan-2-on werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 700 mg Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 1 bar Wasserstoff- Druck für vier Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Ausbeute: quantitativ

C₁₂H₁₆N₂O₂ (220.27) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 221

(d) 3-[2-Methyl-4-(4-nitro-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl1-[1 ,3] oxazepan-2-on 1.52g (6.89 mmol) 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazepan-2-on und 1.0 g (6.89 mmol) 3-Nitro-but-3-ensäuremethylester (hergestellt analog M. Mühlstädt, B. Schulze J. Prakt. Chem. 1971 , 313(4), 745-753) werden bei 130°C 50

Minuten miteinander verschmolzen. Man lässt die Mischung abkühlen und löst sie in DMF. Die Lösung stellt man mit TFA sauer und reinigt chromatographisch über Reversed Phase HPLC. Ausbeute: 100 mg (4 %) R_t Wert : 3.93 min C₁₆H₁₉N₃O₅ (333.34) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 334

(e) 3-r4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-methyl-phenyl1-ri ,31oxazepan-2- on-trifluoracetat

36 mg (150 μmol) Nickel(ll)chlorid-hexahydrat werden in 2 ml Methanol durch Behandlung mit Ultraschall gelöst und mit 15 mg (396 μmol) Natriumborhydrid versetzt. 100 mg (300 μmol) 3-[2-Methyl-4-(4-nitro-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-[1 ,3]-oxazepan-2-on werden in 2 ml Methanol gelöst und in zwei Portionen zur Reaktionslösung gegeben. Nach Zugabe der ersten Teilmenge werden weitere 21 mg (555 μmol) Natriumborhydrid zugegeben. Dann wird sequentiell die restliche Lösung der Nitroverbindung und dann nochmals 21 mg (555 μmol) Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt anschließend fünf Stunden bei Raumtemperatur, stellt mit TFA sauer und reinigt chromatographisch über Reversed Phase HPLC. Ausbeute: 30 mg (33%)

C₁₆H₂IN₃O₃ (303.36)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 304

(f) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -r3-methyl-4-(2-oxo-ri ₁31oxazepan-3- yl)-phenyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid Hergestellt aus 3-[4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-methyl-phenyl]-[1 ,3]- oxazepan-2-on-trifluoracetat, TBTU, NMM und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure analog Beispiel 1 g und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-

Chromatographie.

Ausbeute: 63 % R_t Wert :4.50 min

C_2IH₂₂BrN₃O₄S (492.39)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492/494 (Bromisotope)

Beispiel 26

(/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4-yl)- pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

carbaminsäurebenzylester

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 6-Methyl-5-nitro-pyridin-2-ylamin und (R)-(5- Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-carbaminsäurebenzylester mit Trimethylaluminium- Aktivierung in THF und anschließender Reinigung d urch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ). Ausbeute: 13 %

Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5)

C₁₈H₂₀N₄O₆ (388.38)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 389

(b) (fi)-H -(6-Methyl-5-nitro-pyridin-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl1- carbaminsäurebenzylester Hergestellt analog Beispiel 2c aus {R)-[\ -Hydroxymethyl-2-(6-methyl-5-nitro- pyridin-2-yl-carbamoyl)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester mit Di-tert- butylazodicarboxylat und Tributylphosphin in THF und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-Chromatographie. Ausbeute: 71 %

C₁₈H₁₈N₄O₅ (370.36) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 371

(c) (/?)-ri -(5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl1- carbaminsäurebenzylester

250 mg (0.68 mmol) (fl)-[1 -(6- Methy I-5- nitro-py ridi n-2-yl)-5-oxo-pyrrolidi n-3-yl] - carbaminsäurebenzylester werden in 4 ml THF und 5 ml_ Methanol gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 1 bar Wasserstoff-Druck für vier Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 200 mg (87%)

R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) C₁₈H₂₀N₄O₃ (340.38) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 341

(d) (fi)-(1 |5-r2-(2-Chlor-ethoxy)-acetylamino1-6-methyl-pyridin-2-ylj-5-oxo- pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester

Man löst 200 mg (0.59 mmol) {R)-[\ -(5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yl)-5-oxo- pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester und 1 12 mg (0.71 mmol) (2-Chlor- ethoxy)-acetyl-chlorid in 2 ml THF, dosiert anschließend 246 μl (1.78mmol) Triethylamin zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, filtriert ab und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ

C₂₂H₂₅CIN₄O₅ (460.91 ) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461/463 (Chlorisotope)

(e) (/?H1 -[6-Methyl-5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl1-5-oxo-pyrrolidin-3- vD-carbaminsäurebenzylester

50 mg (0.1 1 mmol) (fl)-1 -{5-[2-(2-Chlor-ethoxy)-acetylamino]-6-methyl-pyridin- 2-yl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester werden in 1 ml DMF gelöst, anschließend gibt man 19.0 mg (0.17 mmol) Kalium-tert.-butylat und 1 mg Natriumiodid zu. Man erwärmt die Reaktionsmischung auf 60 °C und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend kühlt man auf Raumtemperatur ab, stellt die Lösung mit TFA sauer und reinigt durch Reversed-Phase- Chromatographie.

Ausbeute: 40 mg (87%)

C₂₂H₂₄N₄O₅ (424.45) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 425

(f) (/?)-4-r6-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-methyl-pyridin-3-yl1-morpholin- 3-on

230 mg (0.54 mmol) (ft)-{1 -[6-Methyl-5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-5- oxo-pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäurebenzylester werden in 5 ml THF und 10 ml_ Methanol gelöst und mit 180 mg Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert in einer Parr- Apparatur bei Raumtemperatur bei 1 bar Wasserstoff-Druck für 3 Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 148 mg (94 %) Rf-Wert: 0.04 ( Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5 )

Ci₄H₁₈N₄O₃ (290.32)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 291

(g) (/?j-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -r6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-Pyridin-2-vH-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

Hergestellt aus (/^:?)-4-[6-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-methyl-pyridin-3-yl]- morpholin-3-on, TBTU, NMM und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure analog Beispiel 1 g und anschließender Reinigung d urch Reversed-Phase-

Chromatographie.

Ausbeute: 64 %

Ci₉H₁₉BrN₄O₄ S (479.35) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 479/481 (Bromisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 38

(ft)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan-2-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(a) 2-(4-NitrophenylH1 ,21thiazinan-1 ,1 -dioxid

Zu einer Suspension von 163 mg Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (60%ig, 4,07 mmol) in 5 ml DMF werden 500 mg (3,7 mmol) [1 ,2]Thiazinan-1 ,1 -dioxid, gelöst in 10 ml DMF, zugegeben. Man rührt 15 Minuten, tropft dann eine Lösung von 522 mg (3,7 mmol) 1 -Fluor-4-nitrobenzol in 10 ml DMF. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 707 mg (75%)

Ci₀H₁₂N₂O₄S (256.28) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 257

(b) 4-(1 ,1 -Dioxo-1 λ6-[1 ,21thiazinan-2-yl)-phenylamin

Hergestellt aus 2-(4-Nitrophenyl)-[1 ,2]thiazinan-1 ,1 -dioxid analog Beispiel 1 c mit Raney-Nickel in Methanol unter 50 psi Wasserstoff-Druck. Ausbeute: 91 %

Ci₀H₁₄BrN₂O₂ S (226.30) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 227

(c) (R)-H -1[4-(I ,1 -Dioxo-1 λ⁶-H ,21thiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl1-methyl)-2- hydroxy-ethyD-carbaminsäurebenzylester

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 4-(1 ,1 -Dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan-2-yl)- phenylamin und (^-(δ-Oxo-tetrahydrofuran-S-yO-carbaminsäurebenzylester mit

Trimethylaluminium-Aktivierung in THF und anschließender Reinigung durch

Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ).

Ausbeute: 22 %

R_t-Wert: 4.08 min (K-Faktor: 5.087) C₂₂H₂₇N₃O₆S (461.53)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462

(d) (F?H1 -[4-(1 ,1 -Dioxo-1 -λ⁶-H ,21thiazininan-2-yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-2- vD-carbaminsäurebenzylester Hergestellt analog Beispiel 2c aus (R)-(I -{[4-(1 ,1 -Dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan-2-yl)- phenylcarbamoyl]-methyl}-2-hydroxy-ethyl)-carbaminsäurebenzylester mit Di- tert.-butylazodicarboxylat und Tributylphosphin in THF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ). Ausbeute: 84 % R_rWert: 2.88 min Ci₈H₁₈N₄O₅ (443.52) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 444

(e) (fi)-4-Amino-1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-H ,21thiazinan-2-yl)-phenyl1-pyrrolidin-2- on

Hergestellt analog Beispiel 2d aus (ft)-{1 -[4-(1 ,1 -Dioxo-1 -λ⁶-[1 ,2]thiazininan-2- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-2-yl}-carbaminsäurebenzylester und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ). Ausbeute: 43 %

Ci₄H₁₉N₃O₃S (309.39) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 310

(f) (fi)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-|1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-H ,2]thiazinan-2- yl)-phenvH-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid Hergestellt aus (fi)-4-Amino-1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan-2-yl)-phenyl]- pyrrolidin-2-on, TBTU, NMM und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure analog

Beispiel 1 g und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-

Chromatographie.

Ausbeute: 61 %

C₁₉H₂₀CIN₃O₄S₂ (453.97)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 454/456 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Nr. Strukturformel Ausbeute Massen peak(s) Rf-Wert bzw. R₁

Name

(ft)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ⁶-[1 ,2]thiazinan-2- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

Beispiel 49

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4S)-4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(a) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3/^:?,4S)-4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid Zu einer Lösung von 105 μl Diisopropylamin (747 μmol) in 5 ml THF werden bei 0°C 476 μl Butyllithium -Lösung (1 .6 M in n-Hexan) zugetropft; man rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur und kühlt dann auf -80°C ab. Dann werden 100 mg (fl)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (209 μmol), gelöst in 1 ml THF, zugetropft. Die Mischung wird 30 Minuten bei -80°C gerührt. Zu dieser Mischung werden 77 mg (2/^:?,δaS)-(+)-(Camphorylsulfonyl)-oxaziridin (336 μmol), gelöst in 1 ml THF, zugetropft. Innerhalb von 1 ,5 Stunden wird die Mischung auf -60°C erwärmt. Man gibt 0,5 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und erwärmt weiter auf Raumtemperatur. Die Mischung wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, filtriert ab und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird mittels Reversed-Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 31 mg (30 %)

C₂₀H₂₀BrN₃O₅S (494.36)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 494/496 (Bromisotope)

Beispiel 65

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(a) δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-O-methyl-δ-oxo-tetrahvdro-furan-S-yl)- amid 4.45 g (39 mmol) Methallylacetat werden unter Argon in einem Druckgefäß bei - 60°C vorgelegt und mit 3 ml (34.5 mmol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Man verschließt das Druckgefäß und läßt die Mischung innerhalb von 20 Stunden auf +10°C erwärmen. Man kühlt wiederum auf -60°C ab und spült die gallertartige Mischung vorsichtig mit 15 ml Ethanol in 25 ml 5N Natronlauge. Nachdem die initiale Exothermie abgeklungen ist, wird für eine Stunde bei 60°C gerührt. Anschließend wird mit 20 ml konz. Salzsäure angesäuert, eine Stunde unter Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel unter verminderten Druck abgedampft. Der viskose Rückstand wird in 60 ml Wasser gelöst und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird anschließend lyophilisiert. Man erhält 12,6 g eines farblosen Feststoff, der in 80 ml DCM suspendiert wird. 5,6 g (34.5 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure werden in 20 ml Thionylchlorid gelöst, mit einem Tropfen DMF versetzt, und eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Anschließend wird überschüssiges Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird, gelöst in 10 ml DCM, bei - 78 °C zu der Suspension getropft. Dann gibt man 20 ml (0,14 mol) Triethylamin zu und erwärmt über vier Stunden auf Raumtemperatur. Anschließend wird die Mischung noch eine Stunde unter Rückfluß gehalten.

Man kühlt die Reaktionsmischung ab und destilliert die Lösemittel ab. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Natronlauge und gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mittels RP-HPLC chromatographisch gereinigt. Man erhält einen weissen Feststoff. Ausbeute: 1 ,48 g (17% über drei Stufen)

Rf-Wert: 0.70 ( Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 ) Ci₀H₁₀CINO₃S (259.71 ) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 260/262 (Chlorisotope)

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(2-hvdroxy-1 -methyl-1 -ir3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamovH-methyl}-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 4-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-morpholin-3-on und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(3-methyl-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)- amid mit Trimethylaluminium-Aktivierung in THF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ).

Ausbeute: 67 %

Rf-Wert: 0.30 ( Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5 )

C₂IH₂₄CIN₃O₅S (465.95) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 466/468 (Chlorisotope)

morpholin-4-yl)-phenvH-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(2-hydroxy- 1 -methyl-1 -{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}- ethyl)-amid mit Diisopropylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in THF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 50:1 ). Ausbeute: 18 %

R_t- Wert: 2.54 min

C₂IH₂₂CIN₃O₄S (447.94)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448/450 (Chlorisotope)

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1 . Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel

dadurch gekennzeichnet, dass

A einen Rest der allgemeinen Formel

oder

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C-ι-₅-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci- ₅-alkyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di-(Ci_-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci_-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-_δ-alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-Ci-₅-alkyl-,

Aminocarbonyl-^i-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-₅-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-₅-Alkylgruppe bedeutet,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-5-Alkyl-, Ci-₅-Alkylcarbonyl-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-₅-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

X⁶ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X⁷ ein Sauerstoffatom, eine-NR^8b- oder Methylengruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci_-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyl- oder

C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R D³3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine

C₂-6-Alkenyl- oder C₂-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci_-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-₅-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,

Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Mercapto-, C-ι-₅-Alkylsulfanyl-, C-ι-₅-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-e-

Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C₁-₅-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-₅-alkyl)-amino-, Ci-₅-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder

Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -

NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci_-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-,

Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-₅-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-₅-alkyloxygruppe substituiert sein kann;

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- C-ι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-₃-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls d urch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂- Gruppe ersetzt sein kann, oder

R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C₃-8-Cycloalkyl- oder C₃-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C_4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-N(R^8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Ces-

Cycloalkylgruppe zusammen durch eine-OC(O)N(R^8b)-, - N(R^8b)C(O)N(R^8b)- oder -N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C₃-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unte rschiedliche Halogenatome oder Ci_-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Ci-₅-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-₅-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl, Ci-₅-Alkylsulfanyl-, Ci-₅-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-,

Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci -₅-alkyl)- aminocarbonyl-, C₃-₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminosulfonyl-, C₃-₆-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-₅-alkyl)-amino-, Ci-₅-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-₅-alkyl, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl, Carboxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C_4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, C-ι-₅-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci_-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,

Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist, radkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise d urch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,

Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylami nocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di-

(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine

NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoff atomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-₅-alkyl- oder Heteroaryl- C-ι-₅-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-₅-Alkyl-, Di-(Ci -₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder

Cycloalkylenimino-C₂-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine

Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂- Gruppe ersetzt sein kann, oder

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C₂-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

B einen Rest der allgemeinen Formel

Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C-₂-₃-Alkenyl-, C₂-3-Alkinyl-, eine Ci_-3-Alkylgruppe, oder eine Ci_-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C₂-₃-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^-s-alkyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-C₂-₃-alkyl-, eine C₃-₆- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen

Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-₃-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder C₃-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

2. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass

A einen Rest der allgemeinen Formel

, oder bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C-ι-₅-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-₅-alkyl-, Ci-₅-Alkoxy-, Ci-₅-Alkoxy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-Ci-₅-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R^8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-₅-Alkyl-, Ci-₅-Alkylcarbonyl-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X³ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR^8c-, C=N-OR⁸S C=N-NO₂-, C=N-CN- oder Sulfonylg ruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

X⁶ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C-ι-₃-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder

Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine C-2-6-Alkenyl- oder C-2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte C-ι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine

C-ι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-,

Mercapto-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci_-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl-, Ami nocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C_3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C₁-₅-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminosulfonyl-,

Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C₃-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C_3-6-

Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine

Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-₅-Alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- C-i-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂- Gruppe ersetzt sein kann, oder

-N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,

Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci_-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R⁴ und R⁵ nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR⁹-Gruppen definiert sein können, oder

R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C₃-₈-Cycloalkyl- oder C₃-₈-Cycloalkenylgruppe bilden,

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C₆-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine-OC(O)N(R^8b)-, - N(R^8b)C(O)N(R^8b)- oder

-N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder C-ι-5-Alkyl-,

Nitril-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-₅-alkyl, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Ci-₅-Alkylsulfanyl-, C-ι-₅-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci -₅-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,

Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-₅-alkyl)-amino-, Ci-₅-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci_-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Carboxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,

Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C_4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Ci-₅-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci_-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder

C₃-₆-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R⁴ und R⁵ gebildete C₃-₈-Cycloalkyl- oder C₃-₈-Cycloalkenylgruppe,

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und

Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist, R⁹ eine geradkettige oder verzweigte Ci_-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-₅-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine

C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-₅-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, C-ι-₅-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-,

Carboxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder

Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten C-ι-₆-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl-

Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci_-5-Alkyl-, Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci_-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder

Gruppe ersetzt sein kann, oder

-N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C^-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C-₂-₃-Alkenyl-, C₂-₃-Alkinyl-, eine Ci_-3-Alkylgruppe, oder eine Ci_-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

eine gegebenenfalls durch eine C-ι-₃-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C₂-₃-alkyl-, Ci-₃-Alkylamino-C₂-₃-alkyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-C₂-₃-alkyl-, eine C₃-e- Cycloalkylenimino-C-ι-₃-alkyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder C₃-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

3. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- ₃-alkyl-, Amino-, Ci-₃-Alkylamino-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-, Amino-Ci-₃-alkyl-,

Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind ,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-3-Alkyl-, C-ι-₃-Alkylcarbonyl-, Ci_-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

X⁶ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci_-3-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C-₂-₃-Alkenyl-, C-₂-₃-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R D³3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine

C₂-₆-Alkenyl- oder C₂-₆-Alkinylgruppe,

Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,

Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C-ι-₅-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci_-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-e-

Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C₁-₅-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci_-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine

NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-₅-Alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- C-ι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein

Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂-

Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R^8b)- oder -S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R⁸⁶)- oder -N(R^8b)C(O)N(R^8b)- oder -N(R^8b)S(O)₂N(R^8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂-

Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci_-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R⁴ und R⁵ nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR⁹-Gruppen definiert sein können,

ine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-₅-

Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci_-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-₅-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci_-5-alkyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl-

C-ι-₅-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃-₆- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di-(Ci -₅-alkyl)- amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-₅-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,

C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci_-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-₅-Alkyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und

Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci_-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-ι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-₅-alkyloxygruppe substituiert sein kann;

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^8c)-Gruppe, ein

Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)₂-

Gruppe ersetzt sein kann, oder

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder

Cycloalkylenimino-C₂-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C₂-₃-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C₁-₃- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel

oder

bedeutet,

Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C₂-₃-alkyl-,

Ci-₃-Alkylamino-C₂-₃-alkyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-C₂-₃-alkyl-, eine C₃-₆- Cycloalkylenimino-C-ι-₃-alkyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen

Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

4. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci_-3-alkyl-, Ci_-3-AIkOXy^ Ci_-3-AIkOXy-Ci- ₃-alkyl-, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci_-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci_-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-3-Alkyl-,

Ci-₃-Alkylcarbonyl-, Ci-₃-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-₃-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X¹ eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci_-3-Alkyl- oder

C-ι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

R⁴ ein Wasserstoffatom, eine gerad kettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine C₂-₄-Alkenyl- oder C₂-₄-Alkinylgruppe,

eine gerad kettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten

Ci_-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci_-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-,

Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci_-5-alkyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-₅-alkyloxy-, Mercapto-, Ci _-5-Alkylsu Ifanyl- , Ci_-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy- , C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-,

Aminosulfonyl-, Ci-₅-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-₅-Alkylamino-, Di-(Ci -₅-alkyl)- amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-₆-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -

NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-₅-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-₅-Alkyl-, Di-(Ci -₅-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci_-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

bedeutet,

R⁹ eine geradkettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C₃-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-₅-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,

Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Carboxy-, C-ι-₅-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₅-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₅-alkyl)-aminocarbonyl-, C_3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci_-5-Alkylamino-, Di-

(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, Ci_-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-₅-Alkylsulfonyl)-Ci-₅-alkylamino- oder C₃-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C_3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine

Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR^8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR^8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten

Ci_-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,

Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-Ci_-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci_-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,

C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-₅-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci_-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-ι-₅-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der

Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci_-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C-ι-₅-alkyloxy-, oder eine Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;

bedeutet, B einen Rest der allgemeinen Formel

^"t> ^"

bedeutet,

Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci_-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C₂-₃-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^-s-alkyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-C₂-₃-alkyl-, eine C₃-₆- Cycloalkylenimino-Ci-₃-alkyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen

Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci _-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

5. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-

₃-alkyl-, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci_-3-alkyl-,

Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^8a als Substituenten eingeführten Heteroatome

F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von eine m Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-₃-Alkylgruppe bedeutet,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C-ι-₃-Alkyl-, C-ι-₃-Alkylcarbonyl-, C-ι-₃-Alkyloxycarbonyl- oder C-ι-₃-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X¹ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder

Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Ci_-3-Alkylgruppe bedeutet,

R⁴ ein Wasserstoff atom bedeutet,

R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR⁹-Gruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci_-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-₃-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci_-3-Alkyloxycarbonyl-,

Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-aminocarbonyl- , Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, oder Ci-3-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Phenyl-, oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-

Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-gruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci_-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im C-ι-3-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine

Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann;

bedeutet,

eine geradkettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci_-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyh Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-₃-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, Phenyl-Ci_-2-alkyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl,

Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,

bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel

R⁶ ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethinyl-, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

6. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass

A einen Rest der allgemeinen Formel

od ier bedeutet, in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R^8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- ₃-alkyl-, Amino-, Ci-₃-Alkylamino-, Di-(Ci-₃-alkyl)-amino-, Amino-Ci-₃-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten

R^8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-₃-Alkylgruppe bedeutet,

R^8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-3-Alkyl-,

C-ι-₃-Alkylcarbonyl-, C-ι-₃-Alkyloxycarbonyl- oder C-ι-₃-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X¹ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8b-Gruppe bedeutet,

X ,³3 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X⁴ ein Sauerstoffatom oder eine-NR^8c-Gruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet,

eine Methylgruppe, die gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C-ι-₃-alkyl-, Hydroxy-, OR⁹-Gruppe-, Aminocarbonyl-, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,

eine Phenylgruppe

bedeutet,

R⁹ eine geradkettige oder verzweigte Ci_-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkoxygruppe, eine Benzyloxy- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci_-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

bedeutet,

B einen Rest der allgemeinen Formel

R⁶ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinylgruppe bedeutet,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten

Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

7. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass

der Rest B die Gruppe

8. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass

der Rest B die Gruppe

-\τ s_v Br

bedeutet,

9. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass

der Rest A die Gruppe

bedeutet,

10. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 (1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(4) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(5) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[5-(3-oxo-morpholin-4-yl)- pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(7) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2,5-difluor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(9) (/^-δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-li -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(10) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (12) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4fl)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(13) (/^:?J-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(14) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- 5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(15) (/^:?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[6-methyl-5-(3-oxo- morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(16) (/^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-li -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(17) (/^-δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(18) (^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(19) (R^-Brom-thiophen^-carbonsäure-ji -[5-oxo-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(20) (^-S-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(21 ) (/=?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(22) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 3-trifluormethyl-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid (23) (ft)-4-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(24) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(25) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-azepan-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(26) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3R4S)-4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(27) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(28) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(29) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(30) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

(31 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-4-pyridin-3-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl}-amid

(32) S-Brom-thiophen^-carbonsäure^-carbamoylmethyl-S-oxo-i -p-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid

(33) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methyl-5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid (34) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methyl-1 -[6-methyl-5-(3-oxo - morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(35) S-Brom-thiophen^-carbonsäure^-dimethylaminocarbamoylmethyl-S- methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3- yl}-amid,

(36) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan- 4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(37) (/=?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(38) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(39) (/^:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(40) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-ethoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(41 ) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(42) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-methoxy-ethoxy)-1 -[3-methyl-4-(5- oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(43) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid

(44) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, und (45) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-hydroxy-ethyl)-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,

1 1. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.

12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 1 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 1 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.

14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 1 1 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.