WO2006063526A1 - Utilisation de la cymipristone pour le traitement de la depression - Google Patents

Utilisation de la cymipristone pour le traitement de la depression Download PDF

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WO2006063526A1
WO2006063526A1 PCT/CN2005/002194 CN2005002194W WO2006063526A1 WO 2006063526 A1 WO2006063526 A1 WO 2006063526A1 CN 2005002194 W CN2005002194 W CN 2005002194W WO 2006063526 A1 WO2006063526 A1 WO 2006063526A1
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depression
group
hydrogen
compound
pharmaceutically acceptable
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PCT/CN2005/002194
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Lin Zuo
Mingwei Wang
Minghua Ying
Weifang Wang
Qilong Shi
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Shanghai Three-Alliance Biotechnologies Co., Ltd.
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Filing date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular, to the use of cymesone compounds for the preparation of a medicament for the treatment of depression.
  • depression Due to the rapid development of the modern economy and the significant increase in social pressure, the incidence of depression has increased year by year. In the past 10 years, depression has become one of the most common public health diseases in the world. People suffer from depression in their lifetime. The probability is 10% - 25%, the most serious consequence of which is suicide, more than 1 million people each year. According to figures published by the World Psychiatric Association, global depression patients are increasing year by year with a growth rate of 113%. Depression has become a "episode in the 21st century.”
  • Depression is also known as Depressive Disorder.
  • the main clinical features are significant and persistent depression. It is characterized by decreased energy, persistent fatigue, decreased activity and loss of interest. (Key to the diagnosis and treatment of depression), Zhu Ziqing Et al., 2003 edition, P1).
  • the classification of depression can be divided according to the severity of the disease.
  • ICD-10 International Classification of Diseases System, 10th edition (ICD-10, 1992), prepared by the World Health Organization, depressive episodes are classified as mild, moderate, and severe, based on the number, type, subjective experience, and society of symptoms.
  • the severity of functional involvement Key to the diagnosis and treatment of depression disorders, Zhu Ziqing, etc.
  • Major depressive also known as Major depressive disorder refers to one or more severe (severe) depressive episodes without manic episodes, hypomanic episodes or mixed Episodes of Depression (Diagnosis and Treatment of Depressive Disorders, edited by Yang Quan, 2003 edition, P152).
  • Psychot ic major depression also known as Psychot ic depres s ion
  • cortisol Human cortisone (cortisol) is secreted by corticosteroids such as dexamethasone
  • the dexamethasone suppression test is a sensitive indicator of the feedback inhibition of exogenous cortisol on the HPA axis. If dexamethasone does not inhibit cortisol secretion (positive DST test), the HPA axis is overactive, the DST positive rate of patients with depression is about 40-50%, and the false positive rate of normal DST is only 4%. - 10% (Wang Xueming et al., Biochemistry of Mental and Psychiatric Diseases, 2000, P368), which indicates that many patients with depression suffer from a decrease in the feedback function of the HPA axis, resulting in a sustained increase in cortisol secretion.
  • DST dexamethasone suppression test
  • a sustained increase in the concentration of cortisol (glucocorticoid) in the human body produces a range of biological effects. Its effects on neurotransmitters include: 1 reducing serotonin energy; 2 reducing norepinephrine; 3 increasing dopamine (DA) energy.
  • the effects on endocrine include: 1 increasing the secretion of adrenocorticotropic hormone (CRH); 2 inhibiting the hypothalamic-pituitary-thyroid axis; 3 inhibiting the hypothalamic-pituitary-gonadal axis; 4 increasing the secretion of growth hormone (GH); 5 raise blood sugar.
  • CCH adrenocorticotropic hormone
  • GH growth hormone
  • the above series of changes are an important cause of depression (Yu Dongshan. National Journal of Behavioral Medical Sciences, 2000, V9 (4), P317).
  • Mifepristone (RU 486) is a glucocorticoid receptor antagonist developed by Russell-Ukraf, France. It has a high affinity with the glucocorticoid receptor and is resistant to glucocorticoid action ( 3 The effect of H-TdR incorporation into rat thymocyte DNA cultured in vitro and mouse thymic degeneration test showed that mifepristone has anti-glucocorticoid activity, indicating that it is a receptor-level glucocorticoid antagonist. In 1993, Murphy et al. succeeded in exploratory clinical trials of mifepristone in the treatment of major depression (Journal of Psychiatry Neuroscience, 1993, V18: P209).
  • glucocorticoid receptor antagonists such as mifepristone and other effective mechanisms for the treatment of depression are mainly: (1) Compensatory increase in the number of glucocorticoid receptors due to anti-glucose glucosamine activity, resulting in Increased negative feedback to the HPA axis and restores its function to normal; (2) Glucocorticoid receptor antagonists block the action of glucocorticoid receptors, thereby blocking the increase in circulating cortisol levels Harmful effects. (McQUADE & YOUNG. British Journal of Psychiatry, 2000, Vol 177: P390).
  • the cymesone compound according to the present invention is a steroid compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof:
  • cymesone is a novel glucocorticoid receptor antagonist.
  • Pharmacological tests have shown that sirmizone has the same anti-glucocorticoid activity as mifepristone; cymesones have a strong affinity with glucocorticoid receptors, and this affinity exceeds mifepristone Affinity with the glucocorticoid receptor.
  • the above test demonstrates that cymesone is a receptor-level glucocorticoid antagonist that blocks glucocorticoid receptor action and can be used to repair glucocorticoid receptor-mediated HPA axis negative feedback regulation mechanisms. Thereby treating depression, especially major depression, especially psychotic major depression. The present invention has thus been completed.
  • the present invention provides the use of a cymesone compound for the preparation of a medicament for the treatment of depression.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, for use in the treatment of depression, particularly major depression, particularly psychotic major depression.
  • cymesone compounds can be used for the treatment of depression, especially major depression, especially psychotic major depression.
  • the cymesone compound according to the present invention is a known bulk compound having the following general formula (I):
  • the compound of the present invention may exist in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and since it has a plurality of asymmetric carbon atoms therein, the compound may have a plurality of isomers, and these salts and isomers are all claimed for the use of the compound of the present invention. Scope of use.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is preferably a compound wherein R 2 is hydrogen or a fluorenyl group, and R 3 is a fluorenyl group or a hydroxymethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof.
  • More preferred compounds of the invention include:
  • simipirone compounds similar to mifepristone compounds, are glucocorticoid receptor antagonists that block the action of glucocorticoid receptors and can be used for therapeutic treatment.
  • Glucocorticoid receptor-mediated disorders caused by sinusoidal negative feedback regulation mechanisms can be used to treat depression, particularly major depression, especially psychotic major depression.
  • a pharmaceutical composition for treating depression particularly major depression, especially psychotic major depression, which may be in the form of a tablet or a capsule.
  • the form of a solid preparation such as a pill, a granule, or the like may be in the form of a liquid preparation such as an injection, a suspension, an emulsion or a solution, or may be in the form of various transdermal preparations, and may also include a corresponding slow-acting preparation.
  • Formulations with special effects such as release, controlled release, targeting, and pulse.
  • Figure 1 shows cymes ketone, mifepristone against 3 H-DEX and rat liver cytoplasmic glucocorticoid receptor A competitive inhibition curve for specific binding.
  • Example 1 Detection of cytosolic glucocorticoid receptor binding ability in rat liver serotonin (1) Test method
  • mice Female clean SD rats, weighing 200-250 g, were dosed and given free access to water. The feeding temperature is controlled at around 24 degrees Celsius, and the illumination is 11 hours a day and 13 hours a day. All experimental animals were observed for 1 week before the experiment.
  • the bilateral adrenal glands were removed from the lateral rib arch of the rat, and the bilateral adrenal glands were removed.
  • the physiological saline was maintained to maintain the water-electrolyte balance.
  • the animals were sacrificed three days after the operation, and the liver was quickly taken out in a water-cooled buffer to wash the blood as much as possible. A certain amount of tissue was added to the buffer at a ratio of 1:4, and the tissue was cut, and the tissue was homogenized at a low temperature, and centrifuged at 175,000 g for 1 hour, and the supernatant was taken for use.
  • the protein concentration in the supernatant was measured and the concentration of the protein was adjusted to 2 mg/ml.
  • the labeled, non-labeled dexamethasone (DEX), cymesone, and mifepristone dissolved in ethanol were evaporated at 37 ° C, and then competitive inhibition experiments were performed.
  • Relative binding affinity Calculate the formula by using dexamethasone RBA equal to 100%.
  • Test compound ic 50 ( nmol/L ) RBA ( )
  • the RBA ratio of dexamethasone, cymesone and mifepristone was 1:5.6: 3.4, IC 5 . They were 14.50, 2.60, 4.21 nmol/L, IC 5 of sirpristone and mifepristone.
  • the ratio of 1.00: 1.62 indicates that dexamethasone glucocorticoid receptor binding is stronger than mifepristone, which can block glucocorticoid receptor more effectively than mifepristone, and has a stronger treatment for depression. potential.
  • mice Female clean SD rats, weighing 200 ⁇ 250 grams, were dosed and given free access to water. The feeding temperature is controlled at around 24 degrees Celsius, and the illumination is 11 hours in the day and 13 hours in the night. All experimental animals were observed for 1 week before the experiment.
  • the rats were anesthetized with ether, and the bilateral incision was made under the dorsal rib arch of the mouse.
  • the adrenal gland was completely removed and the saline was administered after operation.
  • Animals were sacrificed on day 7 and the thymus was taken in HBSS buffer, washed twice, and the connective tissue was removed, then cut, gently ground with a slurry, filtered through three layers of gauze, and centrifuged for 5 minutes at low speed ( At 500 rpm, the pellet was washed twice with HBSS, and the cells were resuspended in RPMI1640 medium for cell count and cell viability, and the cell concentration was adjusted to 10 7 /ml.
  • the test compound is added to the culture solution to a concentration of 6 x lO- s ⁇ 2 x lO- 6 mol/L, and the 37 C incubator is preset for 3 hours, and then thymocytes are added.
  • the cell concentration was 107 ml, pre-incubated at 37 °C for 3 hours, and the mixture was incubated with the ⁇ mark for 1 hour, and the reaction was terminated by adding 5% trichloroacetic acid ⁇ ⁇ with water cooling.
  • test tube was placed on ice, and then washed twice with water-cooled 2 ml of 5% trichloroacetic acid, centrifuged at 500 rpm for 5 minutes, and the cells were added with 0.5 ml of IN NaOH, the cells were lysed, and the solution was aspirated, and the residue was rubbed with a cotton swab. Dry, placed in the same scintillation bottle, liquid scintillation to determine radioactivity.
  • the test selected concentrations of dexamethasone 610-8 detect anti-glucocorticoid activity, concentration of test compound of a 6 X 10 8 ⁇ 2 X 10-W / L.
  • the spiroxol antiglucocorticoid activity was calculated according to the formula, including H 3 -TdR incorporation rate and residual inhibition rate. Wherein the concentration of dexamethasone 6 ⁇ 10- 8, the residual rate is calculated as 100% inhibition.
  • Example 3 Preparation of a pharmaceutical composition preparation (tablet)
  • Tablet prescription 200 grams of samidone, 10 grams of pregelatinized starch, 20 grams of dextrin, 10 grams of calcium sulfate, 10 grams of microcrystalline cellulose, 14 grams of crosslinked PVP, 2.5 grams of hypromellose, hard 3 grams of magnesium citrate (made in 1000 tablets).
  • capsules 200 grams of samidone, 20 grams of corn starch, 20 grams of microcrystalline cellulose, 2.5 grams of hypromellose, and 3 grams of magnesium stearate (made of 1000 capsules).
  • each capsule contains 200 grams of cymes.

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Description

赛米司酮类用于治疗抑郁症的用途 发明领域
本发明涉及药物化学领域， 具体而言， 本发明涉及赛米司酮类化 合物用于制备治疗抑郁症的药物的用途。
背景技术
由于现代经济的高速发展与社会压力的显著增强， 抑郁症发生率 逐年提高， 在过去的 10 年中， 抑郁症已经成为世界上最普遍的公共 卫生疾病之一， 人在一生中罹患抑郁症的可能性为 10% - 25%, 其最 严重的后果是自杀， 每年超过 100 万人。 根据世界精神病协会发表的 数字， 目前全球抑郁症患者每年以 113%的增长率逐年递增， 抑郁症已 成为" 21世纪的流行病"。
抑郁症 ( Depress ion )也称为抑郁障碍 ( Depress ive disorder )， 主要临床特征是显著而持久的情绪低落， 表现为精力减退， 持续疲乏， 活动减少及兴趣丧失（ 《抑郁障碍诊疗关键》 , 朱紫青等主编， 2003 年版， P1 ) 。
抑郁症的分类可按疾病的严重程度来划分。 在世界卫生组织编制 的国际疾病分类系统笫 10 版（ICD- 10， 1992 ) 中， 就将抑郁发作分 为轻度、 中度和重度， 区分依据在于症状出现的数量、 类型、 主观体 验及社会功能受累的严重度（ 《抑郁障碍诊疗关键》 ， 朱紫青等主编，
2003 年 H， P40 - P44 ) 。 重性抑郁症 ( Major depress ion )也称为 重性抑郁障碍 ( Major depress ive di sorder ) ，是指有一次或多次重 度（重性）抑郁发作而无躁狂发作、 轻躁狂发作或混合发作的抑郁障 碍（ 《抑郁障碍的诊断与治疗》 ， 杨权编著， 2003年版， P152 ) 。
精神病性重性抑郁症 ( Psychot ic major depress ion ) 也称为精 神病性抑郁症 ( Psychot ic depres s ion ) ， 是重性抑郁症的一个特殊 亚群 （于靖， 《国外医学精神病学分册》 ， 2000; V27 , P215 ) ， 即 指目前或最近一次重度（重性）抑郁发作有精神病性症状如幻觉或 / 和妄想（ 《抑郁障碍的诊断与治疗》 ， 杨权编著， 2003年版， P38 ) 。
关于抑郁症的发病机制， 经典的 "单胺假说" 认为抑郁症的发生 与脑内 5-羟色胺（5- HT )和 /或去甲肾上腺素（NE ) 水平低下有关， 但不能解释抗抑郁症药物为何延迟起效的现实问题（朱兴族， 罗质璞 等， 《神经药理学新论》 ， P1 ) 。 科学家们通过长期的观察和研究， 发现大部分抑郁症病人的可的松（皮质醇）分泌增加。 库欣氏综合征 (因下丘脑-垂体-肾上腺轴功能损害， 糖皮质激素分泌失调所导致的 一种内分泌疾病）患者患抑郁症的比例明显高于正常人群。 研究发现， 抑郁症（特别是重性抑郁症） 与皮质醇分泌亢进和下丘脑 -垂体-肾 上腺轴 （HPA轴）功能障碍有关。
抑郁症与皮质醇水平 （糖皮质激素水平）升高相关联的证据是：
( 1 )抑郁症病人的脑脊液、 血浆和尿皮质醇升高； （2 )用地塞米松 不能抑制血皮质醇水平 r i sh羅 KR等， Psychiat. Cl in. North. Am. 1998 , Vol . 21： 465 ) 。
人类可的松 （皮质醇） 分泌能被皮质类固醇如地塞米松
( Dexamethasone )所抑制， 地塞米松抑制试验 ( DST )是测定 HPA轴 对外源性皮质醇反馈抑制的一个敏感指标。 如服用地塞米松不能抑制 皮质醇分泌（DST试验阳性）说明被测试者 HPA轴活动过度， 抑郁症 病人的 DST阳性率约为 40 - 50%, 而正常人 DST的假阳性率仅为 4%- 10% (王学铭等. 《精神与精神病的生物化学》 ， 2000年， P368 ) ， 由 此说明很多抑郁症患者因 HPA轴反馈功能受到损害， 导致皮质醇分泌 持续增加。
在研究中人们发现， 地塞米松抑制试验（DST ) 的可的松不抑制 程度与抑郁严重度相关联， 重性抑郁症病人 DST 阳性率为 50% - 70% ( 《抑郁障碍诊疗关键》 ， 朱紫青等主编， 2003 年版， P67 ) ， 高于 抑郁症病人（40%-50°/。左右） 。 而在重性抑郁症中， 精神病性重性抑 郁症是与 DST可的松不被抑制关系最密切的一种亚型 （于靖， 《国外 医学精神病学分册》 ， 2000; V27 , P216 ) ， 以上情况提示重性抑郁 症特别是精神病性重性抑郁症与皮质醇分泌亢进和 HPA轴功能障碍的 关系更为紧密。
人体内皮质醇 （糖皮质激素） 浓度持续升高会产生一系列生物效 应。 其对神经递质的影响包括： ①降低 5 -羟色胺能； ②降低去甲肾 上腺素能； ③升高多巴胺（DA ) 能。 对内分泌的影响包括： ①增加杏 仁核促肾上腺皮质激素 （CRH ) 的分泌； ②抑制下丘脑-垂体-甲状腺 轴； ③抑制下丘脑 -垂体 -性腺轴； ④增加生长激素 （GH ) 的分泌； ⑤升高血糖。 以上一系列变化是引发抑郁症的重要原因 （喻东山. 中 国行为医学科学， 2000, V9 (4) , P317) 。
针对抑郁症患者 HPA轴负反馈功能受到损害、 皮质醇分泌持续升 高的现象， 特别是考虑到 HPA轴负反馈功能是受到糖皮盾激素受体介 导的， 科学家们尝试用糖皮质激素受体拮抗剂治疗重性抑郁症特别是 精神病性重性抑郁症， 取得了良好的治疗效果。
米非司酮 （Mifepristone, RU 486 )是由法国罗素 -尤克拉夫公 司开发的一个糖皮质激素受体拮抗剂， 它与糖皮质激素受体具有高度 亲和力， 抗糖皮质激素作用检测 （对 3H-TdR掺入体外培养的大鼠胸腺 细胞 DNA 的影响试验和小鼠胸腺退化试验）显示米非司酮具有抗糖皮 质激素活性，表明它是受体水平的糖皮盾激素拮抗剂。 1993年， Murphy 等用米非司酮治疗重性抑郁症的探索性临床试验取得成功（Journal of Psychiatry Neuroscience, 1993, V18: P209 ) 。 近年来， Belanoff 和 Schatzberg 等也进行了多次临床试验， 用米非司酮治疗精神病性 重性抑郁症并取得成功 ( Journal of Clinical Psychopgarmacology 2001， V21, P516; Biological Psychiatry. 2002, Vol 52 (5),P381) 。 上述试验证明了用糖皮质激素受体拮抗剂治疗重性抑郁症特别是精神 病性重性抑郁症的有效性。 在其中的一次试验中， 30例精神病性重性 抑郁症患者分成三个剂量组， 分别为 1200 mg/天、 600 mg/天和 50 mg/ 天， 连续 用米非司酮 7 天， 其中 1200 mg和 600 mg组效果相似， 有效率为 60%以上， 相当于现有药物的效果， 并且具有起效快（一周 内 ） 、 副反应轻微的特点 （ Biological Psychiatry. 2002, Vol 52(5), P381) ； 而现有药物的起效时间达 2~4 周， 且有较明显的副 作用。
一般认为， 糖皮质激素受体拮抗剂如米非司酮等治疗抑郁症有效 的机制主要是： （1) 因为抗糖皮廣激素活性而引起糖皮质激素受体 数量的补偿性升高， 导致对 HPA轴负反馈的增强， 并使之功能恢复正 常； （2)糖皮质激素受体拮抗剂具有阻断糖皮质激素受体的作用， 从而阻断了因循环皮质醇水平升高所造成的有害影响。 （McQUADE & YOUNG. British Journal of Psychiatry, 2000, Vol 177: P390) 。
本发明人申奇的中国专利 ZL 99 1 16829.1 公开了赛米司酮 (Cymipristone)类化合物及其制备方法， 以及该类化合物用于制备 治疗与孕激素依赖性有关的疾病、 抗生育、 流产或避孕、 抗肿瘤等药 物方面的用途。
本发明涉及的赛米司酮类化合物是如下式的翁体化合物或其可药 用盐或异构体：
Figure imgf000005_0001
其中， 和 中之一是环戊基、 环己基或环庚基， 另一个是氢或 -
C6烷基， R3是氢、（^ - Cfi烷基或羟甲基，且 R4是氢或羟亚甲基（=CH0H )。
本发明人发现， 赛米司酮类是一种新型的糖皮盾激素受体拮抗 剂。 药理试验显示， 赛米司酮与米非司酮一样， 都具有抗糖皮质激素 活性； 赛米司酮类化合物与糖皮质激素受体具有很强的亲和力， 并且 该种亲和力超过米非司酮与糖皮质激素受体的亲和力。 上述试验证明 赛米司酮是一种受体水平的糖皮质激素拮抗剂， 能够阻断糖皮质激素 受体作用， 可用于修复由糖皮质激素受体介导的 HPA轴负反馈调节机 制障碍，从而治疗抑郁症， 特别是重性抑郁症， 尤其是精神病性重性 抑郁症。 由此完成了本发明。
发明目的
本发明提供了赛米司酮类化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中 的用途。
本发明还提供了用于治疗抑郁症， 特别是重性抑郁症， 尤其是精 神病性重性抑郁症的包含式 （I )化合物或其可药用盐或异构体的药 物组合物。
发明内容
本发明人研究发现， 赛米司酮类化合物可以用于治疗抑郁症， 特 别是重性抑郁症， 尤其是精神病性重性抑郁症。 本发明涉及的赛米司 酮类化合物是一种已知的 体化合物， 具有下述通式（I ) ：
Figure imgf000006_0001
其中， 和 中之一是环戊基、 环己基或环庚基， 另一个是氢或 -
C6烷基， R3是氢、 (：6烷基或羟甲基，且114是氢或羟亚甲基（=( 11010， 或其可药用盐或异构体。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式存在， 并且由于其中有多 个不对称碳原子， 该化合物可以有多个异构体， 这些盐和异构体都属 于本发明化合物用途要求保护的用途范围。
本发明的式 （I )化合物优选其中 R2是氢或曱基， R3是曱基或羟 甲基的化合物或其可药用盐或异构体。
本发明更优选的化合物包括：
11 β - [ 4 - ( Ν -甲基—Ν —环己基氨基）苯基] - 17 α - ( 1 - 丙炔基） 羟基- 4， 9 -雌甾二烯- 3 -酮， 即赛米司酮化合 物， 或其可药用盐。
本发明人研究发现， 赛米司酮类化合物与米非司酮化合物类似， 是一种糖皮盾激素受体拮抗剂， 具有阻断糖皮廣激素受体的作用， 可 以用于治疗因受糖皮质激素受体介导的 ΗΡΑ轴负反馈调节机制障碍所 产生的疾病， 例如可以用于治疗抑郁症， 特别是重性抑郁症， 尤其是 精神病性重性抑郁症。
本发明的治疗用途可以通过药物组合物形式实施。 因此， 本发明 的另一方面提供了一种用于治疗抑郁症， 特别是重性抑郁症， 尤其是 精神病性重性抑郁症的药物组合物， 这种组合物可以以片剂、 胶嚢剂、 滴丸剂、 颗粒剂等固体制剂的形式， 也可以以注射剂、 混悬剂、 乳剂、 溶液剂等液体制剂的形式， 还可以以各种经皮给药制剂的形式， 还包 括相应的具有緩释、 控释、 靶向、 脉冲等特殊作用的制剂形式。
附图说明：
图 1是赛米司酮、 米非司酮对 3H-DEX与鼠肝胞浆糖皮质激素受体 特异性结合的竟争性抑制曲线。
实施例
下面通过实施例进一步说明本发明， 应该理解的是， 本发明的实 施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制， 根据本发明的实质对 本发明进行的改进都属于本发明的保护范围。
实施例 1: 赛米司酮对大鼠肝胞浆糖皮质激素受体结合力的检测 ( 1 )试验方法
雌性清洁型 SD大鼠， 体重 200 - 250克， 定量喂养， 自由取水。 饲养温度控制在摄氏 24度左右， 光照为白天 11 小时一夜晚 13 小时 周期。 所有实验动物实验前均观察 1周。
在鼠背侧位肋弓下双侧切口， 摘除大鼠双侧肾上腺， 术后饲以生 理盐水维持水电解质平衡。
手术后笫三天急性处死动物， 迅速取出肝脏置于水冷緩冲液中， 尽量洗净血液。 取一定量组织按 1： 4 比例加入緩冲液， 并剪碎组织， 低温间歇匀浆组织， 175000 g离心 1小时， 取上清液备用。
测定上清液中蛋白浓度， 调蛋白浓度至 2 mg/ml。
将溶于乙醇的标记、 非标记地塞米松 (DEX) 、 赛米司酮、 米非 司酮于 37°C挥干， 然后进行竟争性抑制实验。
竟争性分析： 取 0.2 ml胞浆加固定浓度 H3-地塞米松作为示踪物， 加不同浓度受试物 （赛米司酮， 米非司酮， 地塞米松） ， 4Ό孵育 24 小时， 用 DCC 分离游离和结合 H3-地塞米松， 液闪测定上清和沉淀放 射性。
( 2 )数据处理
相对结合亲和力 （RBA) ： 以地塞米松的 RBA等于 100%为标准， 计算公式：
地塞米松的 /C5。
RBA=
相应化合物的 /C 50
(3)试验结果
竟争抑制实验： 各化合物在 16 x lO—lfl~ 5 x l(T7mol/L 浓度范围可 抑制 H3-地塞米松（7.87 nml/L)与大鼠肝胞浆糖皮质激素受体结合， 其抑制率见表 1。 将抑制率转化为 logit, 并与各受试化合物浓度对 数 log (mol/L)绘制竟争抑制曲线（图 1 ) 。
logzY = ln- ~ - ~
100-7 表 1. 赛米司酮与米非司酮对 H3-DEX受体结合的抑制率
(平均值土 SD， ％， n=4)
受试化合物浓度
地塞米松 赛米司酮 米非司酮
(mol/L)
5 χ10—7 89.23 土 8. 56 95.36 土 5.34 93.84 土 3.78
1 It)—7 60.37 ± 5. 67 88.94 土 9.01 88.95 土 5.69
2 X 1(Γ8 39.42 土 4. 83 75.60 土 3.56 70.24 土 4.13
" 10— 9 24.83 土 5. 92 54.54 土 4.24 46.84 土 7.25
8 10—10 14.72 土 7. 34 31.25 土 3.87 24.43 ± 3.97
16χ 10_10 10.37 ± 6. 11 17.25 土 6.76 16.74 土 8.07
按上述计算方法， 计算各受体化合物的受体药理特性指标见 表 2。
表 2.赛米司酮和米非司酮与大鼠肝胞浆糖皮质激素受体的相对结 合力 （RBA) 的比较
(平均值土 SD， n=4 )
受试化合物 ic50 ( nmol/L ) RBA ( )
地塞米松 14.50 土 1.89 100. 00
赛米司酮 2.60 土 0.53 557. 69 土 65. 23
米非司酮 4.21 土 1.02 344. 41 土 57. 41
注： 以地塞米松的结合力为 100计算
地塞米松、 赛米司酮和米非司酮的 RBA 比值为 1:5.6: 3.4, IC5。 分别为 14.50、 2.60、 4.21 nmol/L, 赛米司酮与米非司酮的 IC5。比值 为 1.00: 1.62, 表明赛米司酮糖皮质激素受体结合力强于米非司酮， 能比米非司酮更有效地阻断糖皮质激素受体， 具有更强的治疗抑郁症 之潜力。
实施例 2: 抗糖皮质激素活性试猃
( 1 )试验方法
雌性清洁型 SD大鼠， 体重 200 ~ 250克， 定量喂养， 自由取水。 饲养温度控制在摄氏 24度左右， 光照为白天 11 小时一夜晚 13 小时 周期。 所有实验动物实验前均观察 1周。
用乙醚麻醉大鼠， 鼠背侧肋弓下双侧切口， 完整摘除默侧肾上腺， 术后饲以生理盐水。 第 7天急性处死动物， 取胸腺于 HBSS緩冲液中， 洗涤二次， 并除去结締组织， 然后剪碎， 用勾浆器轻轻研磨， 三层纱 布过滤， 过滤液低速离心 5 分钟（ 500 转 /分） ， 沉淀细胞再用 HBSS 洗涤二次， 用 RPMI1640 培养液重悬细胞， 作细胞计数和细胞存活率 测定， 调整细胞浓度至 107/ml。
抗糖皮质激素活性测定： 将受试化合物加入培养液中， 使其反应 浓度为 6 x lO—s~2 x lO—6mol/L， 37 C培养箱预置 3 小时， 然后加入胸 腺细胞， 使细胞浓度达到 107ml， 37°C预培养 3小时， 加 Ι μΟΪ标记 物混勾后再培养 1 小时， 加水冷 5%三氯醋酸 ΙΟΟμ Ι 终止反应。 将试 管放置于冰上， 然后用水冷的 2ml 5%三氯醋酸， 500 rpm 5 分钟离 心洗涤 2次， 沉淀细胞加 IN NaOH 0.5 ml, 溶解细胞， 将溶解液吸出， 同时用棉签将残留物搽干， 置同一闪烁瓶内， 液闪测定放射活性。 本 试验选择地塞米松浓度 6 10—8检测抗糖皮质激素活性， 受试化合物 浓度为 6 X 10一8 ~ 2 X 10—W/L。
( 2 )数据处理
计算 H3-TdR掺入率：
Figure imgf000009_0001
其中， T为没有化合物存在时的 H3- TdR的计数， Td为有化合物存在时 的计数， NSB为非特异性吸附。
根据公式计算出赛米司酮抗糖皮质激素活性， 包括 H3 - TdR掺入率 和残余抑制率。 其中地塞米松浓度为 6 χ 10—8时， 残余抑制率以 100% 计算。
Figure imgf000009_0002
合用地塞米松的抑制率
残余抑制率 =
单用地塞米松的抑制率
( 3 )试验结果
单用 6 x l0—8 mol/L 浓度地塞米松时， H3- TdR 掺入率为 43.2 土 3.7%， 当合并使用受试化合物时，其作用受到不同程度的拮抗（表 3)。 用残余抑制率显示了赛米司酮在抗糖皮质激素作用方面的性能 （表 4) 。
表 3 .赛米司酮和米非司酮对地塞米松作用的拮抗作用
(平均值 土 SD， %, n=4)
浓度（mol/L) 赛米司酮 米非司酮
6χ 1(Γ8 80.0±4.3 83.0±5.2
2 X 10一7 67.2 ±2.9 75.9 ± 3.7
6 X 10—7 76.0± 3.8 77.3 ±4· 1
2 10— 6 63· 6 ±5.1 73.6 ±6.3 表 4. 赛米司酮和米非司酮对地塞米松残余抑制率的影响
(平均值 土 SD， ％， n=4)
浓度（mol/L) 赛米司酮 米非司酮
6 10— 35.2 ± 2.4 29.9 ±2.6
2 x10一 57.7土 3.5 42.4 ±5.7
6 10一 42.2 ± 1.9 39.9 ±4.2
2 X 10一' 64.1 ±5.6 46· 5 ± 3.4
试验结果显示， 赛米司酮和米非司酮都具有抗糖皮质激素活性。 实施例 3: 药物组合物制剂的制备（片剂）
片剂的处方： 赛米司酮 200克， 预胶化淀粉 10克， 糊精 20克， 硫酸钙 10克， 微晶纤维素 10克， 交联 PVP14克， 羟丙甲纤维素 2.5 克， 硬脂酸镁 3克（制成 1000片） 。
按处方量分别称取过 80 目筛后的赛米司酮、 糊精、 淀粉、 硫酸 钙、 微晶纤维素等， 将以上物料一并干混 20分钟， 加 2%羟丙甲纤维 素溶液适量制软材， 14 目筛制粒， 60°C以下干燥， 14 目筛整粒， 取 整粒后的颗粒， 加硬脂酸镆混合均匀压片即得， 每片含赛米司酮 200 亳克。
实施例 4: 药物组合物制剂的制备（胶嚢剂 )
胶嚢的处方： 赛米司酮 200克， 玉米淀粉 20克， 微晶纤维素 20 克， 羟丙甲纤维素 2.5克， 硬脂酸镁 3克 （制成 1000粒胶嚢） 。
按处方量分别称取过 80 目筛后的赛米司酮、 玉米淀粉、 微晶纤 维素， 混匀， 加 2%羟丙甲纤维素溶液适量制软材， 14 目筛制粒， 60 °C以下干燥， 14 目筛整粒， 加硬脂酸镁混合均匀， 灌装于 1号胶嚢， 每粒胶嚢含赛米司酮 200亳克。

Claims

权 利 要 求
1. 式 （I)化合物或其可药用盐或异构体在制备用于治疗抑郁 症的药物中的用途：
Figure imgf000012_0001
其中， R1和 R2中之一是环戊基、 环己基或环庚基， 另一个是氢或 - C6烷基， R3是氢、 （^-(6烷基或羟甲基， 且 R4是氢或羟亚甲基。
2. 根据权利要求 1的用途， 其中所述抑郁症是重性抑郁症。
3. 根据权利要求 2 的用途， 其中所述抑郁症是精神病性重性抑 郁症。
4. 根据权利要求 1-3任一项的用途， 其中： R1和 R2中之一是环 戊基、 环己基或环庚基， 另一个是氢或甲基， 且 R3是甲基或羟甲基。
5. 根据权利要求 4 的用途， 其中式（ I )化合物是 11 P - [4- (N-甲基一 N-环己基氨基） 苯基] - 17 α - (1一丙块基） - 17 -羟基 -4, 9-雌甾二烯- 3-酮或其可药用盐。
6. 用于治疗抑郁症的药物组合物， 所述组合物包含式 （I)化合 物或其可药用盐或异构体与可药用载体：
Figure imgf000012_0002
其中， R1和 R2中之一是环戊基、 环己基或环庚基， 另一个是氢或 - C6烷基， R3是氢、
Figure imgf000012_0003
烷基或羟曱基， 且 R4是氢或羟亚甲基。
7. 根据权利要求 6 的药物组合物， 其中所述抑郁症是重性抑郁 症。
8. 根据权利要求 7 的药物组合物， 其中所述抑郁症是精神病性 重性抑郁症。
9. 根据权利要求 6-8任一项的药物組合物， 其中： R1和 R2中之 一是环戊基、 环己基或环庚基， 另一个是氢或甲基， 且 R3是甲基或羟 甲基。
10. 根据杈利要求 9 的药物组合物， 其中式（I)化合物是 11 β - [4- (Ν-甲基- Ν-环己基氨基） 苯基] - 17 α - ( 1 -丙炔基） -17β -羟基- 4， 9-雌甾二烯- 3-酮或其可药用盐。
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