CN1788720A - 赛米司酮类用于治疗抑郁症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)的赛米司酮类化合物用于制备治疗抑郁症，特别是重性抑郁症，尤其是精神病性重性抑郁症的药物的用途；本发明还涉及一种用于治疗抑郁症，特别是重性抑郁症，尤其是精神病性重性抑郁症的药物组合物。

Description

赛米司酮类用于治疗抑郁症的用途
发明领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及赛米司酮类化合物用于制备治疗抑郁症的药物的用途。
背景技术
由于现代经济的高速发展与社会压力的显著增强，抑郁症发生率逐年提高，在过去的10年中，抑郁症已经成为世界上最普遍的公共卫生疾病之一，人在一生中罹患抑郁症的可能性为10％-25％，其最严重的后果是自杀，每年超过100万人。根据世界精神病协会发表的数字，目前全球抑郁症患者每年以113％的增长率逐年递增，抑郁症已成为“21世纪的流行病”。
抑郁症(Depression)也称为抑郁障碍(Depressive disorder)，主要临床特征是显著而持久的情绪低落，表现为精力减退，持续疲乏，活动减少及兴趣丧失(《抑郁障碍诊疗关键》，朱紫青等主编，2003年版，P1)。
抑郁症的分类可按疾病的严重程度来划分。在世界卫生组织编制的国际疾病分类系统第10版(ICD-10，1992)中，就将抑郁发作分为轻度、中度和重度，区分依据在于症状出现的数量、类型、主观体验及社会功能受累的严重度(《抑郁障碍诊疗关键》，朱紫青等主编，2003年版，P40-P44)。重性抑郁症(Major depression)也称为重性抑郁障碍(Major depressive disorder)，是指有一次或多次重度(重性)抑郁发作而无躁狂发作、轻躁狂发作或混合发作的抑郁障碍(《抑郁障碍的诊断与治疗》，杨权编著，2003年版，P152)。
精神病性重性抑郁症(Psychotic major depression)也称为精神病性抑郁症(Psychotic depression)，是重性抑郁症的一个特殊亚群(于靖，《国外医学精神病学分册》，2000；V27，P215)，即指目前或最近一次重度(重性)抑郁发作有精神病性症状如幻觉或/和妄想(《抑郁障碍的诊断与治疗》，杨权编著，2003年版，P38)。
关于抑郁症的发病机制，经典的“单胺假说”认为抑郁症的发生与脑内5-羟色胺(5-HT)和/或去甲肾上腺素(NE)水平低下有关，但不能解释抗抑郁症药物为何延迟起效的现实问题(朱兴族，罗质璞等，《神经药理学新论》，P1)。科学家们通过长期的观察和研究，发现大部分抑郁症病人的可的松(皮质醇)分泌增加。库欣氏综合征(因下丘脑-垂体-肾上腺轴功能损害，糖皮质激素分泌失调所导致的一种内分泌疾病)患者患抑郁症的比例明显高于正常人群。研究发现，抑郁症(特别是重性抑郁症)与皮质醇分泌亢进和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能障碍有关。
抑郁症与皮质醇水平(糖皮质激素水平)升高相关联的证据是：(1)抑郁症病人的脑脊液、血浆和尿皮质醇升高；(2)用地塞米松不能抑制血皮质醇水平(Krishnan KP等，Psychiat.Clin.North.Am.1998，Vol.21：465)。
人类可的松(皮质醇)分泌能被皮质类固醇如地塞米松(Dexamethasone)所抑制，地塞米松抑制试验(DST)是测定HPA轴对外源性皮质醇反馈抑制的一个敏感指标。如服用地塞米松不能抑制皮质醇分泌(DST试验阳性)说明被测试者HPA轴活动过度，抑郁症病人的DST阳性率约为40-50％，而正常人DST的假阳性率仅为4％-10％(王学铭等《精神与精神病的生物化学》，2000年，P368)，由此说明很多抑郁症患者因HPA轴反馈功能受到损害，导致皮质醇分泌持续增加。
在研究中人们发观地塞米松抑制试验(DST)的可的松不抑制程度与抑郁严重度相关联，重性抑郁症病人DST阳性率为50％-70％(《抑郁障碍诊疗关键》，朱紫青等主编，2003年版，P67)，高于抑郁症病人(40％-50％左右)。而在重性抑郁症中，精神病性重性抑郁症是与DST可的松不被抑制关系最密切的一种亚型(于靖，《国外医学精神病学分册》，2000；V27，P216)，以上情况提示重性抑郁症特别是精神病性重性抑郁症与皮质醇分泌亢进和HPA轴功能障碍的关系更为紧密。
人体内皮质醇(糖皮质激素)浓度持续升高会产生一系列生物效应。其对神经递质的影响包括：①降低5-羟色胺能；②降低去甲肾上腺素能；③升高多巴胺(DA)能。对内分泌的影响包括：①增加杏仁核促肾上腺皮质激素(CRH)的分泌；②抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴；③抑制下丘脑-垂体-性腺轴；④增加生长激素(GH)的分泌；⑤升高血糖。以上一系列变化是引发抑郁症的重要原因(喻东山.中国行为医学科学，2000，V9(4)，P317)。
针对抑郁症患者HPA轴负反馈功能受到损害、皮质醇分泌持续升高的现象，特别是考虑到HPA轴负反馈功能是受到糖皮质激素受体介导的，科学家们尝试用糖皮质激素受体拮抗剂治疗重性抑郁症特别是精神病性重性抑郁症，取得了良好的治疗效果。
米非司酮(Mifepristone，RU486)是由法国罗素-尤克拉夫公司开发的一个糖皮质激素受体拮抗剂，它与糖皮质激素受体具有高度亲和力，抗糖皮质激素作用检测(对3H-TdR掺入体外培养的大鼠胸腺细胞DNA的影响试验和小鼠胸腺退化试验)显示米非司酮具有抗糖皮质激素活性，表明它是受体水平的糖皮质激素拮抗剂。1993年，Murphy等用米非司酮治疗重性抑郁症的探索性临床试验取得成功(Journal ofPsychiatry Neuroscience，1993，V18：P209)。近年来，Belanoff和Schatzberg等也进行了多次临床试验，用米非司酮治疗精神病性重性抑郁症并取得成功(Journal of Clinical Psychopgarmacology 2001，V21，P516；BiologicalPsychiatry.2002，Vol 52(5)，P381)。上述试验证明了用糖皮质激素受体拮抗剂治疗重性抑郁症特别是精神病性重性抑郁症的有效性。在其中的一次试验中，30例精神病性重性抑郁症患者分成三个剂量组，分别为1200mg/天、600mg/天和50mg/天，连续服用米非司酮7天，其中1200mg和600mg组效果相似，有效率为60％以上，相当于现有药物的效果，并且具有起效快(一周内)、副反应轻微的特点(Biological Psychiatry.2002，Vol 52(5)，P381)；而现有药物的起效时间达2～4周，且有较明显的副作用。
一般认为，糖皮质激素受体拮抗剂如米非司酮等治疗抑郁症有效的机制主要是：(1)因为抗糖皮质激素活性而引起糖皮质激素受体数量的补偿性升高，导致对HPA轴负反馈的增强，并使之功能恢复正常；(2)糖皮质激素受体拮抗剂具有阻断糖皮质激素受体的作用，从而阻断了因循环皮质醇水平升高所造成的有害影响。(McQUADE&YOUNG.British Journal of Psychiatry，2000，Vol 177：P390)。
本发明人申请的中国专利ZL 99 1 16829.1公开了赛米司酮(Cymipristone)类化合物及其制备方法，以及该类化合物用于制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病、抗生育、流产或避孕、抗肿瘤等药物方面的用途。
本发明涉及的赛米司酮类化合物是如下式的甾体化合物：
Figure A20041009303600051
其中，R1是环戊基、环己基或环庚基，R2是氢或C1-C6烷基，R3是氢、C1-C6烷基或羟甲基，R1是氢或羟亚甲基(＝CHOH)。
本发明人发现，赛米司酮类是一种新型的糖皮质激素受体拮抗剂。药理试验显示，赛米司酮与米非司酮一样，都具有抗糖皮质激素活性；赛米司酮类化合物与糖皮质激素受体具有很强的亲和力，并且该种亲和力超过米非司酮与糖皮质激素受体的亲和力。上述试验证明赛米司酮是一种受体水平的糖皮质激素拮抗剂，能够阻断糖皮质激素受体作用，可用于修复由糖皮质激素受体介导的HPA轴负反馈调节机制障碍，从而治疗抑郁症，特别是重性抑郁症，尤其是精神病性重性抑郁症。由此完成了本发明。
发明目的
本发明提供了赛米司酮类化合物用于制备治疗抑郁症药物的用途。
发明内容
本发明人研究发观，赛米司酮类化合物可以用于治疗抑郁症，特别是重性抑郁症，尤其是精神病性重性抑郁症。本发明涉及的赛米司酮类化合物是一种已知的甾体化合物，具有下述通式(I)：
其中，R1是环戊基、环己基或环庚基，R2是氢或C1-C6烷基，R3是氢、C1-C6烷基或羟甲基，R4是氢或羟亚甲基(＝CHOH)。
本发明的化合物可以以盐形式存在，并且由于其中有多个不对称碳原子，该化合物可以有多个异构体，这些盐和异构体都属于本发明化合物用途要求保护的用途范围。
本发明的式(I)化合物优选其中R2是氢或甲基，R3是甲基或羟甲基的化合物。
本发明更优选的化合物包括：
11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，即赛米司酮化合物。
本发明人研究发现，赛米司酮类化合物与米非司酮化合物类似，是一种糖皮质激素受体拮抗剂，具有阻断糖皮质激素受体的作用，可以用于治疗因受糖皮质激素受体介导的HPA轴负反馈调节机制障碍所产生的疾病，例如可以用于治疗抑郁症，特别是重性抑郁症，尤其是精神病性重性抑郁症。
本发明的治疗用途可以通过药物组合物形式实施。因此，本发明的另一方面提供了一种用于治疗抑郁症，特别是重性抑郁症，尤其是精神病性重性抑郁症的药物组合物，这种组合物可以以片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂等固体制剂的形式，也可以以注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂等液体制剂的形式，还可以以各种经皮给药制剂的形式，还包括相应的具有缓释、控释、靶向、脉冲等特殊作用的制剂形式。
附图说明：
图1是赛米司酮、米非司酮对3H-DEX与鼠肝胞浆糖皮质激素受体特异性结合的竞争性抑制曲线。
实施例
下面通过实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的改进都属于本发明的保护范围。
实施例1：赛米司酮对大鼠肝胞浆糖皮质激素受体结合力的检测
(1)试验方法
雌性清洁型SD大鼠，体重200～250克，定量喂养，自由取水。饲养温度控制在摄氏24度左右，光照为白天11小时—夜晚13小时周期。所有实验动物实验前均观察1周。
在鼠背侧位肋弓下双侧切口，摘除大鼠双侧肾上腺，术后饲以生理盐水维持水电解质平衡。
手术后第三天急性处死动物，迅速取出肝脏置于冰冷缓冲液中，尽量洗净血液。取一定量组织按1∶4比例加入缓冲液，并剪碎组织，低温间歇匀浆组织，175000g离心1小时，取上清液备用。
测定上清液中蛋白浓度，调蛋白浓度至2mg/ml。
将溶于乙醇的标记、非标记地塞米松(DEX)、赛米司酮、米非司酮于37℃挥干，然后进行竞争性抑制实验。
竞争性分析：取0.2ml胞浆加固定浓度H3-地塞米松作为示踪物，加不同浓度受试物(赛米司酮，米非司酮，地塞米松)，4℃孵育24小时，用DCC分离游离和结合H3-地塞米松，液闪则定上清和沉淀放射性。
(2)数据处理
相对结合亲和力(RBA)：以地塞米松的RBA等于100％为标准，计算公式：
Figure A20041009303600081
(3)试验结果
竞争抑制实验：各化合物在16×10-10～5×10-7mol/L浓度范围可抑制H3-地塞米松(7.87nml/L)与大鼠肝胞浆糖皮质激素受体结合，其抑制率见表1。将抑制率转化为logit，并与各受试化合物浓度对数log(mol/L)绘制竞争抑制曲线(图1)。
log it = ln I 100 - I
       表1.赛米司酮与米非司酮对H3-DEX受体结合的抑制率
                    (mean±SD，％，n＝4)
受试化合物浓度(mol/L) 地塞米松   赛米司酮   米非司酮
  5×10-7   89.23±8.56   95.36±5.34   93.84±3.78
  1×10-7   60.37±5.67   88.94±9.01   88.95±5.69
  2×10-8   39.42±4.83   75.60±3.56   70.24±4.13
  4×10-9   24.83±5.92   54.54±4.24   46.84±7.25
  8×10-10   14.72±7.34   31.25±3.87   24.43±3.97
  16×10-10   10.37±6.11   17.25±6.76   16.74±8.07
按上述计算方法，计算各受体化合物的受体药理特性指标见表2。
表2.赛米司酮和米非司酮与大鼠肝胞浆糖皮质激素受体的相对结合力(RBA)的比较
                  (mean±SD，n＝4)
  受试化合物   IC50(nmol/L)   RBA(％)
  地塞米松赛米司酮米非司酮   14.50±1.892.60±0.534.21±1.02   100.00557.69±65.23344.41±57.41
注：以地塞米松的结合力为100计算
地塞米松、赛米司酮和米非司酮的RBA比值为1∶5.6∶3.4，IC50分别为14.50、2.60、4.21nmol/L，赛米司酮与米非司酮的IC50比值为1.00∶1.62，表明赛米司酮糖皮质激素受体结合力强于米非司酮，能比米非司酮更有效地阻断糖皮质激素受体，具有更强的治疗抑郁症之潜力。
实施例2：抗糖皮质激素活性试验
(1)试验方法
雌性清洁型SD大鼠，体重200～250克，定量喂养，自由取水。饲养温度控制在摄氏24度左右，光照为白天11小时—夜晚13小时周期。所有实验动物实验前均观察1周。
用乙醚麻醉大鼠，鼠背侧肋弓下双侧切口，完整摘除双侧肾上腺，术后饲以生理盐水。第7天急性处死动物，取胸腺于HBSS缓冲液中，洗涤二次，并除去结缔组织，然后剪碎，用匀浆器轻轻研磨，三层纱布过滤，过滤液低速离心5分钟(500转/分)，沉淀细胞再用HBSS洗涤二次，用RPMI1640培养液重悬细胞，作细胞计数和细胞存活率测定，调整细胞浓度至107/ml。
抗糖皮质激素活性测定：将受试化合物加入培养液中，使其反应浓度为6×10-8～2×10-6mol/L，37℃培养箱预置3小时，然后加入胸腺细胞，使细胞浓度达到107/ml，37℃预培养3小时，加1μCi标记物混匀后再培养1小时，加冰冷5％三氯醋酸100μl终止反应。将试管放置于冰上，然后用冰冷的2ml 5％三氯醋酸，500rpm×5分钟离心洗涤2次，沉淀细胞加1N NaOH 0.5ml，溶解细胞，将溶解液吸出，同时用棉签将残留物搽干，置同一闪烁瓶内，液闪测定放射活性。本试验选择地塞米松浓度6×10-8检测抗糖皮质激素活性，受试化合物浓度为6×10-8～2×10-6mol/L。
(2)数据处理
计算H3-TdR掺入率：
Figure A20041009303600091
其中，T为没有化合物存在时的H3-TdR的计数，Td为有化合物存在时的计数，NSB为非特异性吸附。
根据公式计算出赛米司酮抗糖皮质激素活性，包括H3-TdR掺入率和残余抑制率。其中地塞米松浓度为6×10-8时，残余抑制率以100％计算。
                 抑制率＝100％-掺入率
(3)试验结果
单用6×10-8mol/L浓度地塞米松时，H3-TdR掺入率为43.2±3.7％，当合并使用受试化合物时，其作用受到不同程度的拮抗(表3)。用残余抑制率显示了赛米司酮在抗糖皮质激素作用方面的性能(表4)。
表3.赛米司酮和米非司酮对地塞米松作用的拮抗作用
             (Mean±SD，％，n＝4)
  浓度(mol/L)   赛米司酮   米非司酮
  6×10-82×10-76×10-72×10-6   80.0±4.367.2±2.976.0±3.863.6±5.1   83.0±5.275.9±3.777.3±4.173.6±6.3
表4.赛米司酮和米非司酮对地塞米松残余抑制率的影响
              (Mean±SD，％，n＝4)
  浓度(mol/L)   赛米司酮   米非司酮
  6×10-82×10-76×10-72×10-6   35.2±2.457.7±3.542.2±1.964.1±5.6   29.9±2.642.4±5.739.9±4.246.5±3.4
试验结果显示，赛米司酮和米非司酮都具有抗糖皮质激素活性。
实施例3：药物组合物制剂的制备(片剂)
片剂的处方：赛米司酮200克，预胶化淀粉10克，糊精20克，硫酸钙10克，微晶纤维素10克，交联PVP14克，羟丙甲纤维素2.5克，硬脂酸镁3克(制成1000片)。
按处方量分别称取过80目筛后的赛米司酮、糊精、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素等，将以上物料一并干混20分钟，加2％羟丙甲纤维素溶液适量制软材，14目筛制粒，60℃以下干燥，14目筛整粒，取整粒后的颗粒，加硬脂酸镁混合均匀压片即得，每片含赛米司酮200毫克。
实施例4：药物组合物制剂的制备(胶囊剂)
胶囊的处方：赛米司酮200克，玉米淀粉20克，微晶纤维素20克，羟丙甲纤维素2.5克，硬脂酸镁3克(制成1000粒胶囊)。
按处方量分别称取过80目筛后的赛米司酮、玉米淀粉、微晶纤维素，混匀，加2％羟丙甲纤维素溶液适量制软材，14目筛制粒，60℃以下干燥，14目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，灌装于1号胶囊，每粒胶囊含赛米司酮200毫克。

Claims (5)

1.式(I)化合物用于制备治疗抑郁症的药物的用途：：
其中，R1是环戊基、环己基或环庚基，R2是氢或C1-C6烷基。R3是氢、C1-C6烷基或羟甲基，R4是氢或羟亚甲基。
2.根据权利要求1的用途，其中所述抑郁症是重要性抑郁症。
3.根据权利要求2的用途，其中所述抑郁症是精神病性重性抑郁症。
4.根据权利要求1-3之一的用途，其中：式(I)化合物中R2是氢或甲基，R3是甲基或羟甲基。
5.根据权利要求4的用途，其中式(I)化合物是：11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。
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