CN1791404A - 抗关节炎组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗或抑制关节炎的ERβ选择性配体与一种抗关节炎剂的化合物。

Description

抗关节炎组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2003年5月21日提交的序列号为60/472,382的美国临时申请的优先权，所述申请在此处全文引入作为参考。
发明背景
本发明涉及用于治疗或抑制关节炎的ERβ选择性配体与抗关节炎剂的组合物。
关节炎是包括类风湿性关节炎，骨关节炎，与脊椎关节病三种疾病的一个广义术语。这些病症的特征在下文中进行更加充分的描述。
类风湿性关节炎：在这种疾病中内衬于关节的滑膜组织构成浸润并降解关节软骨、肌腱及骨的团块。正常的滑膜组织仅由主要包含成纤维细胞样的滑膜细胞与少量固有的巨噬细胞的两三层细胞的薄膜组成。相反，患风湿症的滑膜组织是由免疫T细胞和免疫B细胞、单核细胞/巨噬细胞、多形核白细胞、及具有旺盛增殖能力的成纤维细胞样细胞的混合类型细胞组成。除成纤维细胞之外，大多数这些细胞对作为所述疾病部分病理发生的炎症刺激的应答聚集于类风湿病的关节内。
尽管类风湿性关节炎的病因学并不清楚，推测作为系统性感染的结果，一种(诸如细菌、病毒或支原体)的未知抗原沉积于关节内。通常抗原被清除掉并不引发疾病。然而，在某些的个体体内，抗原可引起损伤自体组织的急性炎性/异物反应。随后发展成为一种自身免疫反应并且最终引发衬着关节的滑膜内发生慢性炎性和免疫反应。因此出现各类激活细胞的集合，而他们产生的细胞因子不断地促进滑膜成纤维细胞的增殖和破坏能力。
骨关节炎：在骨关节炎中，各种关节受到反复机械损伤后，关节软骨，软骨下骨和滑膜发生了退行性病变。已经证明在感染个体的关节内IL-1、TNF-α和金属蛋白酶的水平的增高。
脊椎关节病：被分类为脊椎关节病的疾病为银屑病关节炎、伴有迟发血管翳病变的少年慢性关节炎、肠源脊椎关节病(肠源反应性关节炎和炎症性的肠疾病)，尿生殖脊椎关节病，及未定型的脊椎关节病。
在这类arthridity中，不同类型的免疫介导的关节炎症在许多关节内产生退行性病变。这些改变由滑膜内炎性浸润和关节软骨及其连带的软骨下骨的退行性病变组成。这种特殊综合症的一个另外特征是在感染关节组件之间形成骨间桥接(脊椎关节强直)。此外，已经证明在病人受感染的关节内IL-1，TNF-α和金属蛋白酶水平的提高。
关节炎的标准药物治疗包括甾体类药物(即皮质类固醇)和非甾体类消炎制剂(例如萘普生和塞来昔布)的口服制品以减轻炎症并控制疼痛。新近，INFLIXIMAB，一种肿瘤坏死因子-α的嵌合单克隆抗体与依那西普(etanercept)，一种可以阻止肿瘤坏死因子与其受体结合的融合蛋白(假受体)已经被批准用于类风湿性关节炎的治疗。然而对于这些治疗方案中的任一种，其效力、施用方法以及副作用分布仍然是主要的问题。
公认的关节炎模型是由辅助剂诱导的关节炎的Lewis大鼠模型，该模型发生了严重的关节肿大[Kahan等，Agents & Actions 6：219(1976)，Leisten等，Clinical Immunology & Immunopathology 56：108(1990)；]。另一个模型是显示有自发炎性疾病表型的导致关节肿大的HLA-B27大鼠模型[Taurog等，Journal of Immunology 150：4168(1993)；]。
此前雌激素已显示出既可以通过直接作用于免疫系统细胞，例如细胞存活(参考Cutolo等，Clinical & Experimental Rheumatology 13：217(1995)，Jansson与Holmdahl，Inflammation Research 47：290(1998)；)，也可以通过对NF-κB的抑制来影响细胞因子的产生[Ray等，Journal of Biological Chemistry 269：12940(1994)，Stein与Yang，Molecular & Cellular Biology 15：4971(1995)；]来调节免疫系统。雌激素在细胞内通过与已知的两种受体结合发挥作用。雌激素受体(ER)的第二种形式最近被发现[Tremblay等，Molecular Endocrinology11：353(1997)，Bhat等，Journal of Steroid Biochemistry & MolecularBiology 67：233(1998)，Kuiper等，Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America 93：5925(1996)，Mosselman等，FEBS Letters 392：49(1996)；]。这种蛋白质已经被命名为ERβ以区别于先前已知的现在称为ERα的形式。尽管ERβ的组织分布(Brandenberger等，Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism82：3509(1997)，Kuiper等，Endocrinology138：863(1997)，Saji等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America97：337(2000)，Saunders等，Journal of Endocrinology 154：R13(1997)，Shughrue，等，Journal of Comparative Neurology 388：507(1997)，Taylor与Al-Azzawi，Journal of Molecular Endocrinology 24：145(2000)，Vidal等，Journal of Bone & Mineral Research14：923(1999)，Wang等，Biology of Reproduction63：1331(2000)；]、配体特异性[Kuiper等，Endocrinology 138：863(1997)，Kuiper等，Endocrinology 139：4252(1998)；]以及三维结构(通过X-射线晶体衍射法)[Pike等，EMBO Journal18：4608(1999)；]已经得到研究，但仍然难以定义其功能。
本发明令人感兴趣的是观察到ERβ可以干预NF-κB的转录激活，通过利用非受体选择的雌激素，17β-雌二醇来进行评价[Bhat等，Journal of Steroid Biochemistry & amp；Molecular Biology67：233(1998)，Harnish等，Endocrinology141：3403(2000)；]。此外，ERβ表达在生长板和关节软骨中[Juma等，Journal of Bone & MineralResearch 14：(1999)，Nilsson等，Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism84：370(1999)，Nilsson等，Hormone Research51：23(1999)，Nilsson等，Journal of Bone & Mineral Research14：(1999)，Savendahl等，Acta Paediatrica.Supplement(2000，Ushiyama等，Osteoarthritis &Cartilage7：560(1999，Richmond等，Arthritis & Rheumatism43：2081(2000)；]以及免疫系统的细胞中[Mosselman等，FEBS Letters392：49(1996)，Brandenberger等，Clinical Endocrinology & Metabolism82：3509(1997)，Rider等，Clinical Immunology95：124(2000)；]。
此外，最近已经证实ICI-182780(一种非选择性的雌激素受体拮抗剂)可以促进正常生理周期的雌小鼠关节炎的发展[Jansson，L.，Arthritis &Rheumatism 44：2168(2001)；]。
发明概要
在一些实施方案中，本发明提供了治疗或抑制需要治疗的哺乳动物的关节炎进的方法，所述方法包含对所述哺乳动物提供有效量的非子宫增生性(uterotrophic)，非乳腺增生性(mammotrophic)的ERβ选择性配体与一种抗关节炎剂的组合物，其中ER-β选择性配体与ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约20倍。
在一些实施方案中，ERβ选择性配体对ERβ的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约50倍。在一些上述的实施方案中，ERβ选择性配体引起子宫湿重的增加小于在标准药理实验方法中应用最大有效剂量的17β-雌二醇测量子宫增生活性时所观察到子宫湿重增加的10％，并且在应用组织学检查评价的促进小叶肺泡末端胚芽发育的,活性上ER β选择性配体小于17β-雌二醇作用的10％。
某些上述的实施方案中，ERβ选择性配体与缺乏子宫增生活性的对照组相比并不能显著地增加子宫的湿重，同时与缺乏激动乳腺活性的对照组相比也不能显著地促进小叶肺泡末端胚芽的发育。
在一些实施方案中，本发明了提供治疗或抑制关节肿大或侵蚀的方法；或是对需要治疗的哺乳动物提供辅助于关节镜或外科方法的治疗或抑制关节损伤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物提供有效量的一种非子宫增生，非乳腺增生性的ERβ选择性配体与抗关节炎剂的组合物，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约20倍。在一些实施例中，ERβ选择性配体对ERβ的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约50倍。
在一些其他的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制需要治疗的哺乳动物关节炎的方法，所述方法包含对所述哺乳动物提供有效量的下式I结构的化合物其药用盐与抗关节炎剂的组合物：
Figure A20048001379400161
其中
R1是2-7个碳原子的烯基；其中烯基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；R2和R2a各自独立地为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟代烷基、或1-6个碳原子的三氟代烷氧基；其中烷基、烯基、或炔基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；R3和R3a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟代烷基、或1-6个碳原子的三氟代烷氧基；其中烷基、烯基、或炔基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；
R5，R6各自独立地为氢、1-6个碳原子烷基、6-10个碳原子芳基；
X为O、S、或NR7；
R7为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5。
在一些实施方案中，X为氧。在另外的一些实施方案中，R1是2-3个碳原子的烯基，可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代。在一些实施方案中，式I的复合物是2-(3-氟代-4-羟苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并恶唑-5-酚或者其药用盐。
根据本发明，同样提供了治疗或者抑制关节肿大或侵蚀的方法；对所需要治疗的哺乳动物提供辅助于关节镜或外科方法的治疗或抑制关节损伤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物提供有效量的2-(3-氟代-4-羟苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并恶唑-5-酚或者其药用盐与抗关节炎剂的组合物。
另外本发明同样提供了治疗或抑制需要治疗的哺乳动物关节炎的方法，所述方法包含对所述哺乳动物提供有效量的下式II结构的化合物或其可药的盐与抗关节炎剂的组合物：
其中R1和R2各自为独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、及2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；
R5、R6、R7、R8、和R9各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子苯基烷基、苯基、或一个具有1-4个选自O、N或者S的杂原子5或6元杂环；其中R5、R6、R7、R8、或R9的烷基或烯基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-NO2、或者苯基任选取代；其中R5、R6、R7、R8、R9、或R10的苯基部分可以用1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、-CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基1-6个碳原子的二烷基氨基、硫基、1-6个碳原子的硫代烷基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基硫酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基任选进行一重、二重、或三重取代；
条件是R5或R9至少之一不是氢；
在一些实施方案中，式的化合物具有下列机构或者其药用盐：
Figure A20048001379400181
在一些上述的实施方案中，具有1-4个选自O、N或者S的杂原子的5或6元杂环为呋喃、噻吩、或者吡啶或者其药用盐。在另外的实施方案中，R5、R6、R7、R8、和R9各自独立地为氢、卤素、-CN、或者2-7个碳原子的炔基。在一些另外的实施方案中，R6、R7、和R8为氢。
在一些实施方案中，式II的化合物是3-(3-氟代-4-羟苯基)-7-羟基-1-萘甲腈或者其药用盐。
本发明另外提供了治疗或者抑制关节肿大或侵蚀的方法；或是对所需要的哺乳动物提供辅助于关节镜或外科方法治疗或抑制关节损伤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物提供有效量的3-(3-氟代-4-羟苯基)-7-羟基-1-萘甲腈或者其药用盐与抗关节炎剂的组合物。
某些上述的实施方案中，关节炎为类风湿性关节炎、骨关节炎或者脊椎关节病。某些上述的实施方案中，抗关节炎剂可用于治疗关节炎的体征和症状或者作为修饰性抗类风湿药物。某些上述的实施方案中，抗关节炎剂为a)一种甾体类抗炎制剂；b)柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；c)氨甲喋呤；d)金诺芬；e)右旋青霉胺；f)COX-2抑制剂；g)NSAID；i)P38 MAP激酶抑制剂；j)TNF-α抑制剂；k)IL1β转换酶抑制剂；1)VLA4拮抗剂；m)NFκB抑制剂；n)免疫调节剂；o)IL1受体拮抗体；p)抗生素；q)安特诺新；r)环磷酰胺；s)羟氯奎；或者t)chlorambusil。
发明详述
本发明提供了用于治疗或抑制关节炎的ERβ选择性配体与抗关节炎剂的组合物。尤其特别的是这种组合物可用于治疗或者抑制类风湿性关节炎、骨关节炎，与脊椎关节病，或治疗或者抑制关节肿大或侵蚀；或者辅助于关节镜或外科方法治疗或抑制关节损伤。本发明同样提供了ERβ选择性配体与抗关节炎剂的组合物，在所述组合物中ERβ选择性配体或者抗关节炎剂或者他们两者使用的都是亚治疗有效的剂量。
根据本发明使用的，关于提供公开在本发明中的化合物或者物质外，术语“提供”是指要么直接施用所述化合物或者物质，要么施用在体内形成有效量的该种化合物或者物质的药物前体、衍生物、或者类似物。
根据本发明使用的，术语“治疗”是指通过提供给所述哺乳动物有效量的ERβ选择性配体对已经感染或易感染关节炎的哺乳动物进行治疗，从而达到抑制关节炎的发生或进展，消除关节炎，或者缓解关节炎的目的。
根据本发明使用的，术语“ERβ选择性配体”是指在用来测量对ERα和ERβ的结合亲合力的标准药理学试验方法中，所述配体对ERβ的结和亲合力(通过IC50测定的，其中17β-雌二醇的IC50不超过ERα和ERβ的3倍)至少比其对Erα结合亲合力高约10倍。上述的标准试验公开在例如Harris，H.A.，等，Steroids 67(2002)379-384，在此处全文引入作为参考。优选ERβ选择性配体对ERβ的结合亲合力大约至少比其对ERα结合亲合力高约20倍。另外更加优选的是ERβ选择性配体对ERβ的结合亲合力至少比其对ERα结合亲合力高约50倍。更优选的是ERβ选择性配体为非子宫增生和非乳腺增生性的。
根据本发明使用的，术语“非子宫增生”是指在标准药理学的试验方法中所引起的子宫湿重的增加小于在同样方法中应用最大有效量的17β-雌二醇或者17α-乙炔基-17β-雌二醇所观测到子宫湿重的增加的大约50％。上述的标准试验公开在例如Harris，H.A.等，Endocrinology143(11)4172-4177(2002)，在此处全文引入作为参考。优选的是子宫湿重的增加小于用雌二醇观测到的增加的大约25％，并且更优选的是子宫湿重的增加小于用雌二醇观测到的增加的大约10％。最优选的是非子宫增生性的ERβ选择性配体与缺乏子宫增生活性(例如介质)的对照组相比较不会显著地增加子宫的湿重。在本发明的上下文中，如果这种比较的置信度小于0.05(即p＜0.05)，与上述的子宫增生活性的对照进行比较，非子宫增生性的ERβ选择性配体被认为不会显著地增加子宫的湿重。
根据本发明使用的，术语“非乳腺增生性的”是指在应用组织学检查来评价的促进小叶肺泡末端胚芽发育的活性上ERβ选择性配体小于17β-雌二醇作用效果的10％。上述通过组织学检查测定的例子在文献中为大家所熟知。例如参见Harris，H.A.等，Endocrinology 144(10)4241-4249(2003)；Mulac-Jericevic，B.等，Proc.Natl.Acad.Sci，100(17)9744-9749(2003)；Bocchinfuso，W.P.等，Endocrinology 141(8)2982-2994(2002)；以及Lewis，B.C.等，Toxicological Sciences62，46-53(2001)，任一个在此处引入作为参考。
根据本发明使用的，术语“抗关节炎剂”是用于治疗或者抑制关节炎体征或者症状的指化合物、制剂，或者物质，或者是修饰性抗类风湿药物(DMARD)。
优选的抗关节炎剂包括，但并不局限于下列。这些制剂或者是有市售，或者如后面所述进行制备。
a)诸如氢化泼尼松，地塞米松，或者可的松的甾体类抗炎制剂；
b)柳氮磺吡啶；
c)氨甲喋呤；
d)金诺芬；
e)右旋-青霉胺；
f)诸如塞来昔布或者罗非昔布的COX-2抑制剂；
g)诸如etodolac、布洛芬、萘普生、或者吡罗昔康的NSAIDs；
h)lefunomide；
i)诸如SCIO-469(公开在美国6,541,477和美国6,410,540中，在此处引入作为参考)的P38MAP激酶抑制剂；
j)诸如TMI-005(公开在美国6,225,311中，在此处引入作为参考，)，ISIS 104838(公开在美国6,080,580中，在此处引入作为参考)，infliximab，或者依那西普的TNFα抑制剂；
k)IL1β转换酶抑制剂；
l)VLA4拮抗剂；
m)NFκB抑制剂；
n)诸如CCI-779(美国5,362,718)，斥消灵(rapamune)，环孢霉素，氟达拉滨，或者来氟米特的免疫调节剂；
o)诸如anakinra的IL1受体拮抗剂；
p)诸如二甲胺四环素的抗生素；
q)诸如辛戈他汀的抑制素；
r)环磷酰胺；
s)羟氯奎；或者
t)chlorambusi；
在此处使用的，术语“白细胞介素-1β转换酶抑制剂”(也被称为caspase-1抑制剂)是指抑制从酶原形式释放活化的白细胞介素-1β的制剂。
此处使用的，术语“VLA4拮抗剂”是指通过极迟抗原4(也被称为α4β1整联蛋白或者CD49D/CD29)介导的阻断细胞信号转导的制剂。阻断该蛋白质的抗炎作用已有描述[Li与Castro，Current Opinion inChemical Biology 2：453-457(1998)，在此处全文引入作为参考]。
此处使用的，术语“核因子κB(NFκB)”具有已经认识到的在炎症级联反应的传播中起关键作用的转录因子的作用。
此处使用的，术语“白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂”是指与IL-1受体结合但不引发同样的促炎反应的制剂。它们减弱炎症的作用已有描述[Arend等，Annual Review of immunology 16：27-55(1998)，在此处全文引入作为参考]。
优选的ERβ选择性配体包括下式I结构的化合物或其药用盐：
其中
R1是2-7个碳原子的烯基；其中烯基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；
R2和R2a各自为独立地为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟代烷基、或1-6个碳原子的三氟代烷氧基；其中所述烷基、烯基、或炔基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；
R3和R3a各自为独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟代烷基、或1-6个碳原子的三氟代烷氧基；其中烷基、烯基、或炔基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；
R5，R6各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基；
X为O、S、或NR7；
R7为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳香基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5。
式I化合物的制备与应用描述在美国专利申请SN 10/309,699(WO 03/050095)中，其在此处全文引入作为参考。
当本发明的化合物含有碱基部分时药用盐可以由例如，醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸的有机和无机酸以及已知的类似可接受的酸形成。并且当本发明的化合物包含酸性部分时，盐也可由诸如碱金属盐(例如，钠、锂、或钾)、碱土金属盐、铵盐、包含1-6个碳原子的烷基铵盐、或在每一烷基中包含1-6个碳原子的二烷基铵盐，以及在每一烷基中包含1-6个碳原子的三烷基铵盐的有机和无机碱形成。
术语烷基、烯基、以及炔基包括支链和直链部分。例品包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、双亚乙基、1-甲基乙烯及类似物。当烷基或烯基部分被取代时，它们通常可以进行一重、二重、三重或多重取代。卤族取代的实例包括1-溴基乙烯基、1-氟代乙烯基、1，2-双氟代乙烯基、2，2-二氟代乙烯基、1，2，2-三氟代乙烯基、1，2-二溴代乙烷、1，2-二氟代乙烷、1-氟代-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3以及类似物。术语卤素包括溴、氯、氟、以及碘。术语芳香基是指苯基、1-萘基或2-萘基。优选的5-6元杂环包括呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、三唑、二硫杂环戊二烯、氧杂硫杂环戊二烯、异恶唑、恶唑、噻唑、异噻唑恶二唑、呋咱、恶三唑、二恶唑、氧杂噻唑、四唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、恶嗪、氧杂噻嗪、或氧杂二嗪。更优选的杂环是呋喃、噻吩、或噻唑。
在式I的化合物中，优选的是X为O；并且X为O而R1为2-3个碳原子的烯基，所述烯基可以被羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6、或N(R5)COR6任选取代。在一个特别优选的实施方案中，式I的化合物为2-(3-氟代-4-羟苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并恶唑-5-酚或其药用盐。
另外优选的ERβ配体为下式结构的化合物或者其药用盐：
其中
R1和R2各自为独立地为氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；
R5、R6、R7、R8与R9各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子的苯基烷基、苯基、或含有1-4个选自O、N或者S的杂原子的5或6元杂环；其中R5、R6、R7、R8、或R9的烷基或烯基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-NO2、或者苯基任选取代；其中R5、R6、R7、R8、R9、或R10的苯基部分可以用选自1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基1-6个碳原子的二烷基氨基、硫基、1-6个碳原子的硫代烷基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基的最多达三个取代基任选进行一重、二重、或三重的取代。
附带的限制性条件是R5或R9中至少有一不是氢。
药用盐可以由例如，醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸的有机和无机酸以及已知的类似可接受的酸形成。并且当本发明的化合物包含酸性部分时，盐也可以由诸如碱金属盐(例如，钠、锂、或钾)、碱土金属盐、铵盐、包含1-6个碳原子的烷基铵盐、或在每一烷基团中包含1-6个碳原子的二烷基铵盐，以及在每一烷基团中包含1-6个碳原子的三烷基铵盐的有机和无机碱形成。
术语烷基和烯基包括支链和直链部分。例品包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯等。当烷基或烯基部分被取代时，它们通常可以进行一重、二重、三重或多重取代。卤族取代基的例子包括1-溴代乙烯基、1-氟代乙烯基、1，2-二氟代乙烯基、2，2-二氟代乙烯基、1，2，2-三氟代乙烯基、1，2-二溴代乙烷、1，2-二氟代乙烷、1-氟代-2-溴代乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。术语卤素包括溴、氯、氟、以及碘。
优选的5-6元杂环包括呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、三唑、二硫杂环戊二烯、氧杂硫杂环戊二烯、异恶唑、恶唑、噻唑、异噻唑恶二唑、呋咱、恶三唑、二恶唑、氧杂噻唑、四唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、恶嗪、氧杂噻嗪、或氧杂二嗪。更优选的是杂环是呋喃、噻吩、或吡啶。
式II化合物的制备和应用描述在美国专利申请SN 10/316,640(WO 03/051805)中，在此处引入作为参考。
优选的式II化合物具有下述结构或其药用盐：
更优选的式II化合物具有IIa的结构，并且
其中具有1到4个选自O、N或S的杂原子的5或6-元杂环是呋喃、噻吩、或者吡啶或其药用盐。
更优选的式IIa的化合物包括具有1到4个选自O、N或S杂原子的5或6-元杂环是呋喃、噻吩、或吡啶的物质；R5、R6R7、R8与R9各自独立地为氢、卤素、-CN、或2-7个碳原子的炔基；或其药用盐。
更优选的式IIa的化合物包括具有1到4个选自O、N或S杂原子的5或6-元杂环是呋喃、噻吩、或吡啶的物质；R5，和R9各自独立地为氢、卤素、-CN、或2-7碳原子的炔基；并且R6、R7、和R8为氢；或其药用盐。
在一特别优选方案中，式II的化合物为3-(3-氟代-4-羟苯基)-7-羟基-1-萘甲腈或者其药用盐。
当对特殊的病态或病症给予治疗或者抑制时，很容易理解有效的剂量可以根据所用的特殊化合物、施用方式、身体情况与严重程度，治疗条件以及与接受治疗的个体的不同身体因素的不同而改变。ERβ选择性配体的有效施用可以给予从大约0.1mg/天到大约1,000mg/天的口服剂量。优选地，以单次剂量或者两次或多次剂量方式施用优选为从大约10mg/天到大约600mg/天，更优选的为从大约50mg/天到大约600mg/天。投入的日剂量预计随着施用途径的变化而改变。抗关节炎剂的剂量将随着制剂的选择和施用途径的变化而改变。通常，对于那些可购买到的制剂，起始用量就是通过购买可获得的剂量和施用途径。不能购买到的制剂应当根据文献中描述的剂量和施用途径来施用。
上述的用量可以任何有用的指引本发明的活性化合物进入接受者的血流的方式施用，所述方式包括口服、通过植入、肠胃外(包括静脉内、腹膜内、关节内和皮下注射)、直肠、鼻内、局部、眼(通过滴眼液)、阴道，以及透皮施用。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以含有任一传统使用的口服剂型，包括片剂、胶囊、口腔剂型、锭剂、锭剂和口服液，悬浮液或溶液。胶囊可以包含活性化合物与惰性填料和/或诸如药用淀粉(例如谷类、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、诸如晶体和微晶纤维素的粉制纤维素、面粉、凝胶、树胶的稀释剂的混合物。有用的片剂可以通过传统的压缩、湿式制粒法或干燥制粒法方法制得，并且利用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面修饰剂(包括表面活性剂)、悬浮或稳定剂制得，包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、藻酸、金合欢胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。优选的表面修饰剂包括非离子的和阴离子的表面修饰剂。表面修饰剂的典型例品包括，但是不局限于，泊洛沙姆188，苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六烷醇十八烷醇混合物、cetomacrogol乳化蜡、山梨聚糖酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁、和三乙醇胺。此处的口服剂型可以利用标准的缓释或定时释放剂型来改变活性化合物的吸收。口服剂型也可以包括施用活性成分的水或果汁溶液，根据需要含有适当的增溶剂或乳化剂。
在一些情况下，可能需要以喷雾剂形式将化合物直接施用到气道。
本发明的化合物也可以通过胃肠外或腹膜内施用。作为游离碱或药用盐的这些活性组合物的溶液或悬浮液在与诸如羟基丙基纤维素的表面活性剂适当混合的水中来进行制备。分散体可以制备在甘油、液体聚乙二醇和其油剂的混合物中。在通常的储存和使用情况下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适用于注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散体以及临时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该剂型必须是无菌的并且流动程度必须达到易于注射使用的程度。在生产和存储条件下中必须是稳定的，并且避免诸如细菌和真菌的微生物的污染。载体可以为包含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，及其合适的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。
为了本发明的目的，透皮施用可以理解为包括穿过身体表面和包括上皮和粘膜组织的体内通道内表面的所有施用方式。这种施用通过利用在洗液、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液、及栓剂(直肠和阴道施用)中的本发明化合物或其药用盐来进行。
透过皮肤施用可以通过使用包含活性化合物和对于该化合物惰性的同时对皮肤也是无毒的载体的皮肤贴片来进行，并且允许通过皮肤将制剂递送入血液从而达到系统性吸收。载体可以采用诸如乳膏和油膏、浆糊、凝胶以及封闭装置的任何形式。该乳膏和油膏可以是粘性液体或者是水包油型或油包水型的半固体乳化剂。由含有活性成分的分散在石油或亲水石油的可吸收的粉末组成的浆糊也是适合的。不同的封闭装置可以用来将活性成分释放入血流，所述封闭装置诸如为由半透膜包裹的带有或者不带有载体的活性成分的储液囊或含有活性成分的基质。其他的封闭装置在文献中已有报道。
栓剂可以由传统的包括添加或不添加可以改变栓剂熔点的蜡状物的可可脂、和甘油的材料制成。也可以使用诸如不同分子量的聚乙二醇的水溶性栓剂基质。
正如本领域技术人员所认识的，可以不背离本发明的精神而对本发明优选的实施方案进行多种改变和修饰。上述所有的改变都应该在本发明的范畴之内进行。
本发明所引用的每个专利、申请、以及包括图书的印刷出版物都在此处全文引入作为参考。

Claims (35)

1.治疗或抑制需要治疗的哺乳动物的关节炎的方法，所述方法包含对所述哺乳动物提供有效量的非子宫增生，非乳腺增生性的ERβ选择性配体与抗关节炎剂的组合物，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约10倍。
2.根据权利要求1的方法，其中的关节炎是类风湿性关节炎、骨关节炎或者脊椎关节病。
3.根据权利要求1或2的方法，其中的ERβ选择性配体对ERβ的结合亲合力至少比其对ERα结合亲合力高约50倍。
4.根据权利要求3的方法，其中ERβ选择性配体可以引起的子宫湿重的增加小于应用最大有效剂量的17β-雌二醇后所观察到子宫湿重增加的大约10％，并且应用组织学检查的评价在对促进小叶肺泡末端胚芽发育的活性上ERβ选择性配体小于17β-雌二醇作用的10％。
5.根据权利要求4的方法，其中ERβ选择性配体与缺乏子宫增生活性的对照相比并不能显著地增加子宫的湿重，同时与缺乏乳腺增生活性的对照组相比也不能显著地促进小叶肺泡末端胚芽的发育。
6.根据权利要求1到5的任一项的方法，其中的抗关节炎剂可用于治疗关节炎的体征和症状或者作为修饰性抗类风湿药物。
7.根据权利要求6的方法，其中的抗关节炎剂是：
a)甾体类抗炎制剂，
b)柳氮磺吡啶，
c)氨甲喋呤，
d)金诺芬，
e)右旋-青霉胺，
f)COX-2抑制剂，
g)NSAID，
i)P38MAP激酶抑制剂，
j)TNFα抑制剂，
k)IL1β转换酶抑制剂，
l)VLA4拮抗剂，
m)NFκB抑制剂，
n)免疫调节剂，
o)IL1受体拮抗体，
p)抗生素，
q)抑制素，
r)环磷酰胺，
s)羟氯奎，或者
t)chlorambusi。
8.治疗或抑制关节肿大或侵蚀的方法；或是对需要治疗的哺乳动物辅助于关节镜或外科方法治疗或抑制关节损伤的方法，其中包含对所述哺乳动物提供有效量的非子宫增生，非乳腺增生性的ERβ选择性配体与抗关节炎剂的组合物，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲和力高约10倍。
9.根据权利要求8的方法，其中ERβ选择性配体对ERβ的结合亲合力至少比其对ERα的结合亲和力高约50倍。
10.根据权利要求8或9的方法，其中的抗关节炎剂可用于治疗关节炎的体征和症状或者作为修饰性抗类风湿药物。
11.根据权利要求10的方法，其中抗关节炎剂是：
a)甾体类抗炎制剂；，
b)柳氮磺吡啶，
c)氨甲喋呤，
d)金诺芬，
e)右旋-青霉胺，
f)COX-2抑制剂，
g)NSAID，
i)P38MAP激酶抑制剂，
j)TNFα抑制剂，
k)IL1β转换酶抑制剂，
l)VLA4拮抗剂，
m)NFκB抑制剂，
n)免疫调节剂，
o)IL1受体拮抗体，
p)抗生素，或者
q)抑制素，
r)环磷酰胺，
s)羟氯奎，或者
t)chlorambusi。
12.治疗或抑制需要治疗的哺乳动物关节炎的方法，其中包含对所述哺乳动物提供有效量的下式I结构的化合物或其药用盐与抗关节炎剂的组合物：
Figure A2004800137940004C1
其中
R1是2-7个碳原子的烯基；其中烯基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；
R2和R2a各自为独立地为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟代烷基、或1-6个碳原子的三氟代烷氧基；其中所述烷基、烯基、或炔基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；
R3和R3a各自为独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟代烷基、或1-6个碳原子的三氟代烷氧基；其中所述烷基、烯基、或炔基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；
R5，R6各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳香基；
X为O、S、或NR7；
R7是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳香基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5。
13.根据权利要求12的方法，其中X为O。
14.根据权利要求12或13的方法，其中R1是2-3个碳原子的烯基，所述烯基可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任选取代；
15.根据权利要求12的方法，其中式I的化合物是2-(3-氟代-4-羟苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并恶唑-5-酚或者其药用盐。
16.根据权利要求12到15任一项的方法，其中的关节炎是类风湿性关节炎、骨关节炎或者脊椎关节病。
17.根据权利要求12到16任一项的方法，其中的抗关节炎剂可用于治疗关节炎的体征和症状或者作为修饰性抗类风湿药物。
18.治疗或者抑制关节肿大或侵蚀的方法；或是对需要治疗的哺乳动物辅助于关节镜或外科方法治疗或抑制关节损伤的方法，其中包含对所述哺乳动物提供有效量的2-(3-氟代-4-羟苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并恶唑-5-酚或者其药用盐与抗关节炎剂的组合物。
19.根据权利要求17或18的方法，其中所述的抗关节炎剂是：
a)甾体类抗炎制剂，
b)柳氮磺吡啶，
c)氨甲喋呤，
d)金诺芬，
e)右旋-青霉胺，
f)COX-2抑制剂，
g)NSAID，
i)P38MAP激酶抑制剂，
j)TNFα抑制剂，
k)IL1β转换酶抑制剂，
l)VLA4拮抗剂，
m)NFκB抑制剂，
n)免疫调节剂，
o)IL1受体拮抗剂，
p)抗生素，或者
q)抑制素，
r)环磷酰胺，
s)羟氯奎，或者
t)chlorambusi。
20.治疗或抑制需要治疗的哺乳动物关节炎的方法，其中包含对所述哺乳动物提供有效量的下式II结构的化合物或其药用盐与抗关节炎剂的组合物：
Figure A2004800137940007C1
其中
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、及2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；
R5、R6、R7、R8、与R9各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1-4个选自O、N或者S的杂原子的5或6元杂环；其中所述R5、R6、R7、R8、或R9的烷基或烯基部分可以用羟基、-CN、卤素、1-6个碳原子的三氟代烷基、1-6个碳原子的三氟代烷氧基、-NO2、或者苯基任选取代；其中R5、R6、R7、R8、R9、或R10的苯基部分可以用1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、-CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基1-6个碳原子的二烷基氨基、硫基、1-6个碳原子的硫代烷基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基任选进行一重、二重、或三重的取代；
条件是R5或R9中至少之一不是氢。
21.根据权利要求20的方法，其中式II的化合物具有以下结构或其药用盐
22.根据权利要求20或21的方法，其中具有1到4个选自O、N或S的杂原子的5或6-元杂环是呋喃、噻吩、或者吡啶或者其药用盐。
23.根据权利要求20到22任一项的方法，其中R5、R6、R7、R8、与R9各自独立地为氢、卤素、-CN、或者2-7个碳原子的炔基，或者其药用盐。
24.根据权利要求23的方法，其中R6、R7、与R8为氢或其药用盐。
25.根据权利要求20的方法，其中式II的化合物为3-(3-氟代-4-羟苯基)-7-羟基-1-萘甲腈或者其药用盐。
26.根据权利要求25的方法，其中的关节炎是类风湿性关节炎、骨关节炎或者脊椎关节病。
27.根据权利要求20到25的任一项的方法，其中的抗关节炎剂可用于治疗关节炎的体征和症状或者作为修饰性抗类风湿药物。
28.治疗或者抑制关节肿大或侵蚀的方法；或是对需要治疗的哺乳动物辅助于关节镜或外科方法治疗或抑制关节损伤的方法，包含对所述哺乳动物提供有效量的3-(3-氟代-4-羟苯基)-7-羟基-1-萘甲腈或者其药用盐与抗关节炎剂的组合物。
29.根据权利要求20到28的任一项的方法，其中所述抗关节炎剂是：
a)甾体类抗炎制剂，
b)柳氮磺吡啶，
c)氨甲喋呤，
d)金诺芬，
e)右旋-青霉胺，
f)COX-2抑制剂，
g)NSAID，
i)P38MAP激酶抑制剂，
j)TNFα抑制剂，
k)IL1β转换酶抑制剂，
l)VLA4拮抗剂，
m)NFκB抑制剂，
n)免疫调节剂，
o)IL1受体拮抗体，
p)抗生素，或者
q)抑制素，
r)环磷酰胺，
s)羟氯奎，或者
t)chlorambusi。
30.非子宫增生、非乳腺增生性的ERβ选择性配体与抗关节炎剂的组合物在制备用来治疗或抑制哺乳动物关节炎的药物中的应用，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约10倍。
31.非子宫增生、非乳腺增生性的ERβ选择性配体在制备治疗或抑制哺乳动物关节炎的药物中的应用，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α结合亲和力高约10倍；所述治疗还包括施用抗关节炎剂。
32.抗关节炎剂在制备用来治疗或抑制哺乳动物关节炎的药物中的应用；所述治疗还包括施用非子宫增生、非乳腺增生性的ERβ选择性配体，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约10倍。
33.物质或者组合物在对需治疗的哺乳动物关节炎的治疗或抑制方法中的应用，所述物质或组合物包含非子宫增生、非乳腺增生性的ERβ选择性配体，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约10倍；所述方法对所述哺乳动物提供了有效量的所述物质或组合物。
34.包含非子宫增生、非乳腺增生性的ERβ选择性配体与抗关节炎剂作为同时、单独或顺序应用于治疗或抑制哺乳动物关节炎的组合制剂的产品，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲和力高约20倍。
35.包含有非子宫增生、非乳腺增生性的ERβ选择性配体与抗看关节炎剂的药用组合物，其中ER-β选择性配体对ER-β的结合亲合力至少比其对ER-α的结合亲合力高约10倍。
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