WO2006050816A1 - Mittel gegen demodikose - Google Patents

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WO2006050816A1
WO2006050816A1 PCT/EP2005/011484 EP2005011484W WO2006050816A1 WO 2006050816 A1 WO2006050816 A1 WO 2006050816A1 EP 2005011484 W EP2005011484 W EP 2005011484W WO 2006050816 A1 WO2006050816 A1 WO 2006050816A1
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WO
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demodicosis
alkyl
mentioned
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macrocyclic
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PCT/EP2005/011484
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French (fr)
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Josef Heine
Klemens Krieger
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Bayer Healthcare Ag
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the use of macrocyclic lactones for the treatment of demodicosis, in particular in dogs.
  • Macrocyclic lactones are known, above all in veterinary medicine, as agents which have both excellent endoparasiticidal activity and, to a certain extent, ectoparasiticidal action. For example, e.g. an effect against ectoparasitic arthropods known.
  • demodicosis especially of the dog, a distinction is made between a juvenile usually self-healing local disease (English: “localized demodicosis”) and a generalized disease occurring in the adult animal (English: “generalized demodicosis”).
  • Generalized demodicosis is a serious clinical disease that is extremely difficult to treat.
  • acaricidal agents e.g. Ronnel (O, O-dimethyl O- (2,4,5-trichlorophenyl) phosphorothioate
  • the invention therefore relates to the use of macrocyclic lactones for the preparation of medicaments for external use for the treatment of demodicosis.
  • Macrocyclic lactones for the purposes of this invention are in particular avermectins, 22,23-dihydroavermectins Bj (ivermectins) or milbemycins.
  • Avermectins have been isolated from the microorganism Streptomyces avermitilis as microbial metabolites (US Pat. No. 4,310,519) and can be used essentially as a mixture consisting of the eight
  • avermectins are substances or mixtures of macrolide lactones of the general formula (I)
  • radicals R 1 to R 4 have the meaning given in the following Table 1 and X is a single or double bond between the C 22 and C 23 position can stand.
  • 22,23-dihydroavermectin Bi is ivermectin B 1 ;
  • avermectins and 22,23-dihydroavermectins B] (ivermectins) of the general formula (I) are generally used as mixtures.
  • Abamectin which essentially contains the avermectins Bj, and their hydrogenation products include the 22,23-dihydroavermectins Bi (ivermectin).
  • the compounds of the macrocyclic lactones designated as "b" which have an iso-propyl radical in the C 25 position do not necessarily have to be separated from the "a" compounds which have a sec-butyl group in the C 25 position , It is generally the mixture of both substances, consisting of> 80% m / m sec-butyl derivative (Bi 3 ) and ⁇ 20% m / m iso-
  • Avermectin Bi 3 and avermectin Bi b is referred to in the literature as Abamectin.
  • the semisynthetic macrocyclic lactone selamectin (5-hydroxyimino-25-cyclohexyl-avermectin bi-monosaccharide) is derived from the avermectins: "Me
  • eprinomectin ((4 "i?) - 4" - (acetylamino) -4 "-deoxyavermectin Bi), which is a mixture of 90% or more of component B la and 10% or less of the component Bi b :
  • milbemycin oxime which is generally used as a mixture of 80% milbemycin A 4 5-oxime and 20% milbemycin A 3 5-oxime:
  • Avermectin Bi a / Bi b (or Abamectin) 22,23 Dihydroavermectin Bi a / Bi b (or Ivermectin Bi a / Bi b ) Doramectin Moxidectin Selamectin
  • the pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs are also understood as meaning active substances.
  • the above-mentioned active ingredients may optionally be added in the form of stereoisomers depending on the kind and number of the substituents, e.g. geometric and / or optical isomers, or regioisomers or in the form of corresponding isomer mixtures under ⁇ different composition. Both the pure isomers and the isomer mixtures having a corresponding effect can be used according to the invention.
  • Demodicosis is a special form of the disease known as mange ("demodex mange") and is caused by the hair follicles mite Demodex spp., In particular, for example Demodex canis.
  • the demodicosis can be used in various domestic and farm animals, such. B. occur in cattle or cats, but especially in dogs is of particular importance. Therefore, according to the invention, the treatment of dogs is preferred.
  • the application can be both prophylactic and therapeutic.
  • External application is usually in the form of pour-on and spot-on of a small volume, for example of 1-10 ml, on a part of the body surface of the animal to be treated. It was particularly surprising that a good and long-lasting effect can be achieved especially with external application of comparatively small volumes; the application of the invention is therefore simpler and more user-friendly than previously known treatments of demodicosis.
  • Suitable preparations are:
  • Emulsions and suspensions, semi-solid preparations Emulsions and suspensions, semi-solid preparations.
  • Solutions for use on the skin are dribbled, brushed, rubbed, sprayed on, sprinkled. These solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and optionally adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives; Sterile work can be dispensed with.
  • Suitable solvents include: Physiologically acceptable solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerated vegetable or synthetic oils which are pharmaceutically suitable.
  • Solubilizers which promote the solution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation may be mentioned as solubilizers.
  • solubilizers examples are polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol. It may be advantageous to add thickening agents in the preparation. Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silicic acid, alumium monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Gels are applied to the skin or brushed or incorporated into body cavities. Gels are prepared by adding solutions prepared as described above with sufficient thickening agent to form a clear mass of ointment-like consistency.
  • the thickeners used are the thickeners specified above.
  • Pour-on formulations are poured or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient either penetrating the skin and acting systemically or spreading on the surface of the body.
  • pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures. If appropriate, further auxiliaries, such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers, adhesives, are added.
  • solvents water, alkanols such as ethanol, isopropanol, 2-hexyldecanol, octyldodecanol and tetrahydrofurfuryl alcohol, glycols such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, polypropylene glycols, aromatically substituted alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate , Dibutyl adipate, dicaprylyl carbonate, diethylhexyl carbonate, propylene carbonate, ethers such as dicaprylyl ether, alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl adipate
  • Dyes are all animal-approved dyes that may be dissolved or suspended.
  • Resorption-demanding substances are, for example, DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, isopropyl palmitate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulphites or metabisulphites such as potassium metabisulphate, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tocopherol.
  • Sunscreen agents are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin.
  • Emulsions are either water-in-oil type or oil-in-water type.
  • hydrophobic phase may be mentioned: Paraff ⁇ nöle, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric triglyceride, triglyceride mixture with vegetable fatty acid chain length Cg. ⁇ Or other specially made ⁇ selected natural fatty acids, Partialglyceridgemische saturated or unsaturated fatty acids possibly also hydroxyl group, mono- and diglycerides of the C / C ⁇ Q fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonat, esters of a medium-chain branched fatty acid with saturated fatty alcohols of chain length C 1 -G-Cig, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols of chain length C ⁇ -Cig, isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, ethyl lactate, waxy fatty acid esters such as artificial
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • Fatty acids e.g. Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase may be mentioned: Water, alcohols such as ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, sorbitol and their mixtures.
  • emulsifiers nonionic surfactants, e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • auxiliaries which may be mentioned are: viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal Silica or mixtures of listed substances.
  • viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal Silica or mixtures of listed substances.
  • Suspensions are prepared by suspending the active ingredient in a carrier liquid if appropriate with the addition of further auxiliaries, such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, preservatives, stabilizers, antioxidants and light stabilizers.
  • auxiliaries such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, preservatives, stabilizers, antioxidants and light stabilizers.
  • carrier liquids As carrier liquids, all homogeneous solvents and solvent mixtures may be mentioned.
  • Suitable wetting agents are the surfactants specified above.
  • Semi-solid preparations differ from the suspensions and emulsions described above only in their higher viscosity.
  • the macrocyclic lactones may also be present in combination with synergists or with other active ingredients.
  • Preferred is the combination with insecticides from the group of agonists of the nicotinergic acetylcholine receptors of insects, preferably with neonicotinoids.
  • insecticides from the group of agonists of the nicotinergic acetylcholine receptors of insects, preferably with neonicotinoids.
  • demodicosis such combinations can also be used to combat ectoparasitic insects and endoparasites.
  • Neonicotinoids are to be understood in particular as meaning compounds of the formula (I): / (A)
  • R is hydrogen, optionally substituted radicals of the group acyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl;
  • A is a monofunctional group selected from the group consisting of hydrogen, acyl, alkyl, aryl or is a bifunctional group which is linked to the radical Z;
  • E is an electron-withdrawing radical
  • Z is a monofunctional group from the series alkyl, -O-R, -S-R,
  • R is the same or different radicals and the above
  • Or Z is a bifunctional group linked to the radical A or the radical X.
  • R is hydrogen and optionally substituted radicals from the series acyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl.
  • alkyl may be mentioned Cj.io-alkyl, in particular C 1-4 -AIlCyI, in particular methyl, ethyl, i-propyl, sec- or t-butyl, which in turn may be substituted.
  • Aryl is in particular C ö -io-aryl, examples being phenyl, naphthyl, in particular phenyl.
  • Aralkyl in particular (C 6 .io aryl) - (Ci. 4 alkyl), examples which may be mentioned phenylmethyl, phenethyl.
  • heteroaryl may be mentioned heteroaryl having up to 10 ring atoms and N, O, S in particular N as heteroatoms.
  • thienyl furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzthiazolyl.
  • Heteroarylalkyl is, in particular heteroaryl (Ci. 4 alkyl), where heteroaryl is as defined above. Examples which may be mentioned are heteroarylmethyl, heteroarylethyl having up to 6 ring atoms and N, O, S, in particular N as heteroatoms.
  • Heterocyclyl is in particular an unsaturated but not aromatic or saturated heterocycle having up to 6 ring atoms containing up to 3 heteroatoms selected from N, O, S, for example tetrahydrofuryl.
  • Heterocyclylalkyl is, in particular heterocyclyl-Ci -2 alkyl, for example: tetrahydrofuranylmethyl and Tetrahydrofuranylethyl.
  • carboxyl Carbalkoxy having preferably 2 to 4, in particular 2 or 3 carbon atoms, such as carbomethoxy and carboethoxy; Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl; Arylsulfonyl having preferably 6 or 10 aryl carbon atoms, such as phenylsulfonyl and heteroarylamino and heteroarylalkylamino such as chloropyridylamino and chloropyridylmethylamino.
  • A is particularly preferably hydrogen and optionally substituted radicals from the series acyl, alkyl, aryl, which preferably have the meanings given for R.
  • A is also a bifunctional group. Mention may be optionally substituted alkylene having 1-4, in particular 1-2 C atoms, wherein as substituents mentioned above the substituents are mentioned and wherein the alkylene groups by
  • Heteroatoms from the series N, O, S can be interrupted.
  • a and Z together with the atoms to which they are attached, can form a saturated or unsaturated heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring may contain another 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups.
  • heteroatoms are preferably oxygen, sulfur or nitrogen and as hetero groups N-
  • alkyl of the N-alkyl group preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms.
  • alkyl methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-, i- and t-butyl may be mentioned.
  • the heterocyclic ring contains 5 to 7, preferably 5 or 6 ring members.
  • heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, hexahydro-1,3,5-triazine, morpholine and oxadiazine, which may optionally be substituted by methyl.
  • E is an electron-withdrawing radical, in particular NO 2, CN, haloalkylcarbonyl such as halogeno-C 1-4 -alkylcarbonyl having 1 to 9 halogen atoms, in particular COCF 3, and C 1-4 -alkylsulfonyl and halo C 1-4 -alkylsulfonyl having 1 to 9
  • Halogen atoms in particular SO2CF3, may be mentioned.
  • Z is optionally substituted radicals alkyl, -OR, -SR, -NRR, where R and the
  • Z may, in addition to the above-mentioned ring, share with the atom to which it is attached
  • the heterocyclic ring may contain another 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups.
  • heteroatoms are preferably oxygen, sulfur or nitrogen and hetero groups N-alkyl, wherein the alkyl or N-alkyl group preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms.
  • alkyl are methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-, i- and t-Buryl called.
  • the heterocyclic ring contains 5 to 7, preferably 5 or 6 ring members.
  • heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, morpholine and N-methylpiperazine.
  • n 0, 1 or 2
  • Subst. Represents one of the abovementioned substituents, in particular halogen, especially chlorine,
  • nicotinic agonists from the group of neonicotinoids
  • other nicotinic agonists can also be used according to the invention.
  • Ready-to-use preparations of the agents which can be used according to the invention usually comprise the active compounds in each case in concentrations of 10 ppm to 30% m / m; the macrocyclic lactone is preferably used in concentrations of 0.01 to 15% m / m, more preferably 0.02 to 10% m / m; the neonicotinoid is preferably used in concentrations of 1 to 20% m / m, more preferably 5-15% m / m.
  • Preparations which are diluted before use contain the active ingredients in correspondingly higher concentrations, eg. B. 0.5 to 90% m / m, preferably 5 to 50% m / m.
  • preferred common daily doses for the macrocyclic lactone are in the range of 0.05 to 10 mg / kg , more preferably 0.1 to 8 mg / kg; If a neonicotinoid is used, usual daily doses are preferably in the range from 1 to 20 mg / kg, more preferably at 5-10 mg / kg.
  • Particularly preferred according to the invention are pour-on or spot-on formulations. These are applied in relatively small amounts of usually 0.1 to 20 ml, preferably 0.4 to 10 ml to a small part of the body surface of the animal to be treated.
  • Such formulations contain the macrocyclic lactone in amounts of 0.01 to 10% m / m, preferably 0.02 to 8% m / m.
  • the content of neonicotinoid - if used - is usually 1-20% m / m, preferably 5-15% m / m.
  • Suitable solvents for the pour-on or spot-on formulations are the abovementioned solvents.
  • Preferred solvents here are those which have very good dissolution properties for macrocyclic lactones, such as ethanol, isopropanol, propylene glycol, 2-hexyldecanol, octyldodecanol, dibutyl adipate, medium-chain triglycerides, propylene glycol dicaprate, propylene glycol laurate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, propylene carbonate, dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether and ketones.
  • macrocyclic lactones such as ethanol, isopropanol, propylene glycol, 2-hexyldecanol, octyldodecanol, dibutyl adipate, medium-chain triglycerides, propylene glycol dicaprate, propylene glycol laurate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate,
  • solvents which have good spreading properties such as 2-hexyldecanol, octyldodecanol, 2-octyldodecyl myristate, cetearyl isononanoate, cetearyl octanoate, cetyl ethylhexanoate, coco-caprylate / caprate, decyl cocoate, decyl oleate, ethyl oleate, isocetyl palmitate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isostearyl isostearate, octyl palmitate, Octyl stearate, oleyl erucate, medium chain triglycerides, propylene glycol dicaprylate / dicaprate, dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, cetyl dimethicone, dimethicone and simethicone
  • solvents which have good dissolving properties for macrocyclic lactones and good spreading properties such as 2-hexyldecanol, octyldodecanol, dibutyl adipate, dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, medium-chain triglycerides, propylene glycol dicaprylate / dicaprate, propylene glycol laurate, isopropyl myristate and isopropyl palmitate ,
  • the solvents can be used alone or in combination. Their total concentration is usually between 10 and 98% m / m, preferably between 30 and 95% m / m.
  • spot-on or pour-on formulations may also contain conventional pharmaceutical additives and auxiliaries.
  • Spot-on or pour-on formulations can also be formulated as emulsion concentrates.
  • the active ingredients are dissolved in an increased concentration in a solvent together with a dispersing aid.
  • the user gives a certain amount of this concentrate in water, which forms an emulsion spontaneously or after shaking.
  • the abovementioned substances can be used as the solvent and the ionic and nonionic emulsifiers likewise mentioned above can be used as dispersing aids.
  • macrocyclic lactones are used in combination with other active substances, this either means that the macrocyclic lactones and the other active substance (s) can be used separately or over time.
  • the macrocyclic lactones and the active ingredients used are each formulated as separate medicinal products. Also possible is the simultaneous application; According to the invention, it is preferred that macrocyclic lactone and further active ingredient are formulated together in an agent.
  • formulations described in WO 00/30449 can be used; this document is hereby expressly incorporated by reference.
  • the formulations described there are particularly suitable for spot-on application. These formulations include:
  • the formulation is suitable for the macrocyclic lactones described in more detail above, in particular for selamectin.
  • di- (C 2-4 -Glycol) mono (Ci -4 alkyl) ether is diethylene glycol monomethyl ether or preferably in particular Dipropylenglycolrnonomethylether.
  • the formulation contains the skin compatible volatile solvent, preferred examples are ethanol and especially isopropanol.
  • Suitable antioxidants are, for example, propyl gallate, BHA (2-tert-butyl-4-methoxyphenol) or, in particular, BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol).
  • the antioxidant is contained in the formulations in concentrations of 0.2% w / v or less, preferably 0.1% w / v or less.
  • the following basis is suitable for formulations which can be used according to the invention, in particular spot-on formulations:
  • benzyl alcohol or an optionally substituted pyrrolidone is used as solvent A.
  • Optionally substituted pyrrolidones are, for.
  • 2-pyrrolidone; 1- (C 1 -C 10) -pyrrolidone-2 such as 1-methylpyrrolidone, 1-ethylpyrrolidone, 1-octylpyrrolidone, 1-dodecylpyrrolidone, 1-isopropylpyrrolidone, 1- (n-, sec- or tert-butyl) Pyrrolidone, 1-hexylpyrrolidone; l (C 2 -C 0 alkenyl) - pyrrolidone-2, such as l-vinyl-pyrrolidone-2; 1- (C 3 -C 8 -cycloalkyl) -pyrrolidone-2 such as 1-cyclohexylpyrrolidone; 1- (3-hydroxypropyl) -pyrrolidone,
  • solvent A is a mixture with a co-solvent B selected from the group of cyclic carbonates and lactones (preferred examples are ⁇ -butyrolactone, ethylene carbonate and especially propylene carbonate) wherein solvent A is 20 to 99% m / m , preferably 40 to 90% m / m, more preferably 50 to 90% m / m and solvent B corresponding to 1 to 80% m / m, preferably 10 to 60% m / m, particularly preferably 10 to 50% m / m has.
  • a co-solvent B selected from the group of cyclic carbonates and lactones (preferred examples are ⁇ -butyrolactone, ethylene carbonate and especially propylene carbonate) wherein solvent A is 20 to 99% m / m , preferably 40 to 90% m / m, more preferably 50 to 90% m / m and solvent B corresponding to 1 to 80% m / m, preferably 10 to 60% m /
  • formulations of this type are particularly useful for ivermectin or moxidectin, optionally in combination with a neonicotinoid such as ünidacloprid.
  • the topical treatment of demodicosis with macrocyclic lactones makes possible a simple and convenient but nevertheless effective treatment of the disease.
  • applications are sufficient at intervals of at least one week, preferably at least two weeks, more preferably at least three weeks, in particular every four weeks to achieve good treatment success.
  • the treatment usually lasts 2 to 4 months.
  • 100 ml formulation contains:
  • 100 ml formulation contains:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Behandlung von Demodikose, insbesondere beim Hund.

Description

Mittel gegen Demodikose
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Behandlung von Demodikose, insbesondere beim Hund.
Makrocyclische Lactone sind vor allem in der Veterinärmedizin bekannt als Mittel, die sowohl hervorragende endoparasitizide Wirkung sowie in gewissen Grenzen auch ektoparasitizide Wirkung aufweisen. So ist z.B. eine Wirkung gegen ektoparasitäre Arthropoden bekannt.
Bei der Demodikose, insbesondere des Hundes, wird zwischen einer juvenilen in der Regel selbst heilenden lokalen Erkrankung (engl.: „localized demodicosis") und einer beim erwachsenen Tier auftretenden generalisierten Erkrankung (engl.: „generalized demodicosis") unterschieden. Die generalisierte Demodikose stellt eine schwere klinische Erkrankung dar, die äußerst schwierig zu therapieren ist. Zur Therapie der Demodikose wurden zunächst Waschungen mit acariziden Mitteln, z.B. Ronnel (O,O-dimethyl O-(2,4,5-trichlorphenyl) phosphorothioat) eingesetzt, die jedoch wegen eines hohen Vergiftungsrisikos bei Hund und Anwender abzulehnen sind. Modernere Mittel sind Waschungen mit Amitraz ((N'-(2,4-dimethylphenyl)-N[[(2,4-dimethyl- phenyl)imino]methyl]-methanimidamide) in 1-2 wöchigem Abstand. Ebenfalls erfogreich ange¬ wendet werden makrozyklische Laktone, die in täglichen bis wöchentlichen oder 2 wöchentlichen Abstand oral oder per injectionem verabreicht werden. Diese Behandlungsprogramme sind teuer für den Tierhalter und unbequem für Hund und Halter, der Erfolg ist nicht sicher. Die Spot-on Behandlung 3mal pro Woche mit Ivermectin wurde im Stand der Technik als nicht ausreichend wirksam beschrieben. Der Stand der Technik bezüglich der Demodikose-Behandlung ist dargestellt in: R. S. Mueller, Veterinary Dermatology, 15 (2004) 75-89; M. Paradis, Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 29(6) (1999) 1425-1436.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass auch bei äußerlicher Anwendung makrocyclischer Lactone eine gute Wirkung gegen Demodikose erreicht werden kann.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Herstellung von Arzneimitteln zur äußerlichen Anwendung zur Behandlung von Demodikose.
Makrocyclische Lactone im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Avermectine, 22,23- Dihydroavermectine Bj (Ivermectine) oder Milbemycine.
Avermectine wurden aus dem Mikroorganismus Streptomyces avermitilis als mikrobielle Metabolite isoliert (US-Pat. 4 310 519) und können im wesentlichen als Gemisch, bestehend aus den acht
Komponenten Ala, An,, A2a, A2b, Bia, Bib, B2a und B2b, auftreten (L Putter et al. Experentia 37 (1981)
S. 963, Birkhäuser Verlag (Schweiz)). Daneben besitzen auch die synthetischen Derivate, insbesondere das 22,23 -Dihydroavermectin Bi (Ivermectin), Interesse (US-Pat. 4 199 569). Milbemycin B-41 D konnte ebenso fermentativ aus Streptomyces hygroscopicus isoliert werden (vgl. "Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), S. 1-98; JP-Pat. 8 378 549; GB 1 390 336).
Der Einsatz von Avermectinen, 22,23 Dihydroavermectinen Bi (Ivermectinen) und Milbemy einen aus der Klasse der makroeyclischen Lactone als Endoparasitizide ist lange bekannt und Gegenstand zahlreicher Patentanmeldungen sowie Übersichtsartikel (z. B. Biologische Wirkungen in: "Ivermectin and Abamectin" W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) S. 271-339; Chemische Modifikationen in: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin ™ [Moxidectin und Derivate]: G. T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), S. 402-404); EP 423 445-A1). Der Einsatz von Doramectin (Pfizer) als Endoparasitizid ist ebenso bekannt (vgl. "Doramectin - a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), S. 5-15).
Bei den Avermectinen handelt es sich um Stoffe oder Stoffgemische von makroliden Lactonen der allgemeinen Formel ( I )
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in welcher
die Reste R1 bis R4 die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebene Bedeutung haben und X für eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der C22- und C23-Position
Figure imgf000003_0002
stehen kann.
Im Falle einer Doppelbindung befinden sich keine Substituenten (R1, R2) an der C22- und C23- Position. Tabelle 1
Figure imgf000004_0001
22,23-Dihydroavermectin Bi steht für Ivermectin B1;
sec-Bu = sekundär Butyl; iso-Pr = Isopropyl; Chx = Cyclohexyl; -Me = Methyl
Die Avermectine und 22,23-Dihydroavermectine B] (Ivermectine) der allgemeinen Formel (I) werden in der Regel als Gemische eingesetzt. Von besonderem Interesse ist hierbei das Produkt Abamectin, das im wesentlichen die Avermectine Bj enthält, und deren Hydrierungsprodukte die 22,23-Dihydroavermectine Bi (Ivermectin).
Die mit "b" bezeichneten Verbindungen der makrocyclischen Lactone, die in der C25-Position einen iso-Propylrest besitzen, müssen nicht notwendiger Weise von den "a" Verbindungen, welche eine sec-Butylgruppe in der C25-Position haben, getrennt werden. Es wird generell das Gemisch beider Substanzen, bestehend aus > 80 % m/m sec-Butylderivat (Bi3) und < 20 % m/m iso-
Propylderivat (B ^) isoliert, und kann erfindungsgemäß verwendet werden. Zudem können bei den
Stereoisomeren die Substituenten in der Ci3- und C23-Position sowohl α- als auch ß-ständig am Ringsystem angeordnet sein, d. h. sich oberhalb oder unterhalb der Molekülebene befinden. In jedem Fall werden alle Stereoisomeren erfindungsgemäß berücksichtigt. Die 4:1 -Mischung von
Avermectin Bi3 und Avermectin Bib wird in der Literatur als Abamectin bezeichnet.
Weiterhin leitet sich das semisynthetische makrocyclische Lacton Selamectin (5-Hydroxyimino-25- Cyclohexyl-Avermectin Bi-Monosaccharid) von den Avermectinen ab: „ Me
Figure imgf000005_0001
Ebenfalls von den Avermectinen leitet sich Eprinomectin ((4"i?)-4"-(Acetylamino)-4"- deoxyavermectin Bi) ab; unter dieser Bezeichnung versteht man ein Mischung von 90% oder mehr der Komponente Blaund 10 % oder weniger der Komponente Bib:
Figure imgf000005_0002
Komponente Bi3: R = C2H5 Komponente Bu,: R = CH3
Die Milbemycine haben die gleiche makrolide Ringstruktur wie Avermectine oder 22,23-Dihydro- avermectine Bi (Ivermectine), tragen aber keinen Substituenten (d.h. fehlendes Oleandrose Disaccharidfragment) in Position 13 (R5 = Wasserstoff).
Beispielhaft seien als Milbemycine aus der Klasse der macrocyclischen Lactone die Verbindungen mit der allgemeinen Formel ( H ) genannt
Figure imgf000006_0001
in welcher
die Reste R1 bis R5 die in der nachfolgenden Tabelle 2 angegebene Bedeutung haben:
Tabelle 2
Figure imgf000006_0002
iso-Pr = Isopropyl
Im Zusammenhang mit den Milbemycinen sei auch das Milbemycin-Oxim genannt, das in der Regel als Mischung von 80% Milbemycin A4 5-0xim und 20 % Milbemycin A3 5-0xim eingesetzt wird:
Figure imgf000007_0001
Milbemycin A4 Oxim: R = -CH2CH3 Milbemycin A4 Oxim: R = -CH3
Von den vorstehend genannten makrocyclischen Lactonen sind erfmdungsgemäß die nach- folgenden von besonderem Interesse:
Avermectin Bia/Bib (bzw. Abamectin) 22,23 -Dihydroavermectin Bia/Bib (bzw. Ivermectin Bia/Bib) Doramectin Moxidectin Selamectin
Eprinomectin
Soweit anwendbar werden im Sinne der Erfindung unter den Wirkstoffen auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Prodrugs verstanden.
Die vorstehend genannten Wirkstoffe können gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art und Anzahl der Substituenten in Form von Stereoisomeren, z.B. geometrische und/oder optische Isomere, oder Regioisomeren oder in Form von entsprechenden Isomerengemischen unter¬ schiedlicher Zusammensetzung vorliegen. Sowohl die reinen Isomeren als auch die Isomeren¬ gemische mit entsprechender Wirkung können erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Die Demodikose ist eine spezielle Form der auch als Räude bezeichneten Krankheit („Demodex- Räude") und wird durch die Haarbalgmilben Demodex spp., insbesondere z.B. Demodex canis, hervorgerufen.
Die Demodikose kann bei verschiedenen Haus- und Nutztieren, wie z. B. bei Rindern oder Katzen auftreten, ist aber vor allem bei Hunden von besonderer Bedeutung. Erfindungsgemäß ist daher die Behandlung von Hunden bevorzugt. Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Es hat sich gezeigt, dass unerwarteterweise auch bei äußerlicher Anwendung der makrocyclischen Lactone eine gute und lang anhaltende Wirkung gegen die Demodikose des Hundes erreicht werden kann.
Die äußerliche Anwendung geschieht üblicherweise in Form des Aufgießens (pour-on and spot-on) eines kleinen Volumens, beispielsweise von 1-10 ml, auf einen Teil der Körperoberfläche des zu behandelnden Tieres. Besonders überraschend war dabei, dass gerade bei äußerlicher Applikation vergleichsweise kleiner Volumina eine gute und lang anhaltende Wirkung erzielt werden kann; die erfindungsgemäße Anwendung ist daher einfacher und anwenderfreundlicher als bisher bekannte Behandlungen der Demodikose.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen, beispielsweise Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgu߬ formulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen, halbfeste Zubereitungen.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufge¬ spritzt, aufgesprüht. Diese Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden; auf steriles Arbeiten kann dabei verzichtet werden.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylen- glykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die pharmazeutisch geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Haupt¬ lösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, poly- oxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n- Butanol. Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Alummiummono- stearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copoly- mere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie oben beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.
Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körper¬ oberfläche verteilt.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebe¬ nenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole wie Ethanol, Isopropanol, 2-Hexyldecanol, Octyldodecanol und Tetrahydrofurfurylalkohol, Glykole wie Glycerol, Propylenglykol, PoIy- ethylenglykole, Polypropylenglykole, aromatisch substituierte Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Dibutyladipat, Dicaprylylcarbonat, Diethylhexylcarbonat, Propylencarbonat, Ether wie Dicaprylylether, Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische fette Öle wie Erdnussöl, Olivenöl, Rapsöl, Sesamöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Glycerylricinoleat, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykol- dicaprylat/dicaprat, Propylenglykoldipelargonat und Propylenglykollaurat; andere Fettsäureester wie 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylisononanoat, Cetearyloctanoat, Cetylethylhexanoat, Coco- caprylat/caprat, Decylcocoat, Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isostearylisostearat, Octylpahnitat, Octylstearat, Oleylerucat; Silikonöle wie Cethyldimethicon, Dimethicon und Simethicon; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Glycerolformal, Glycofurol, 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-hydroxy-methylen- 1,3-dioxolan, Dioctylcyclohexan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können. Resorptionsfordernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Isopropyl- palmitat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfϊte wie Kaliummetabisulfat, Ascorbinsäure, Butyl- hydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydro- philen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfordernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxi¬ dantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffϊnöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-triglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge Cg.^ oder anderen speziell ausge¬ wählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Cg/C^Q-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykol- pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C^g-Cig, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprüisäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettelänge C^-Cig, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäure- decylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches
Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Ester- gemische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt: Wasser, Alkohole wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerol, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, poly- oxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethyl- stearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenen¬ falls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Die makrocyclischen Lactone können auch in Kombination mit Synergisten oder mit weiteren Wirkstoffen vorliegen. Bevorzugt ist die Kombination mit Insektiziden aus der Gruppe der Agonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten, und zwar vorzugsweise mit Neonicotinoiden. Mit solchen Kombinationen lassen sich neben der Demodikose auch ektopara- sitäre Insekten und Endoparasiten bekämpfen.
Unter Neonicotinoiden sollen insbesondere Verbindungen der Formel (I) verstanden werden: / (A)
R-V<z> (I),
X - E
in welcher
R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclylalkyl steht;
A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z verknüpft ist;
E für einen elektronenziehenden Rest steht;
X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H-Atoms mit dem Rest Z verknüpft sein kann;
Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -O-R, -S-R,
R
K steht,
wobei
R für gleiche oder verschiedene Reste steht und die oben angegebene
Bedeutung hat, oder Z für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest X verknüpft ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeutung haben:
R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl.
Als Acylreste seien genannt Formyl, (Ci.8-Alkyl)-carbonyl, (C6-io-Aryl)-carbonyl, (C1-8- Alkyl)-sulfonyl, (C6,i0-Aryl)-sulfonyl, (Ci-8-Alkyl)-(C6-io-Aryl)-phosphoryl, die ihrerseits substituiert sein können. Als Alkyl seien genannt Cj.io-Alkyl, insbesondere C1-4-AIlCyI, im einzelnen Methyl, Ethyl, i-Propyl, sec- oder t.-Butyl, die ihrerseits substituiert sein können.
Aryl ist insbesondere Cö-io-Aryl, als Beispiele seien genannt Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Aralkyl ist insbesondere (C6.io-Aryl)-(Ci.4-Alkyl), als Beispiele seien genannt Phenyl- methyl, Phenethyl.
Als Heteroaryl seien genannt Heteroaryl mit bis zu 10 Ringatomen und N, O, S insbe¬ sondere N als Heteroatomen. Im einzelnen seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Heteroarylalkyl ist insbesondere Heteroaryl-(Ci.4-Alkyl), wobei Heteroaryl wie vorstehend definiert ist. Als Beispiele seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl mit bis zu 6 Ringatomen und N, O, S, insbesondere N als Heteroatomen.
Heterocyclyl ist insbesondere ein ungesättiger aber nicht aromatischer oder gesättigter Heterocyclus mit bis zu 6 Ringatomen, enthaltend bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O, S, zum Beispiel Tetrahydrofuryl.
Heterocyclylalkyl ist insbesondere Heterocyclyl-Ci-2-Alkyl, z.B.: Tetrahydrofuranylmethyl und Tetrahydrofuranylethyl.
Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt:
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbeson¬ dere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino;
Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl sowie Heteroarylamino und Heteroarylalkylamino wie Chlorpyridylamino und Chlor- pyridylmethylamino.
A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die bevorzugt die bei R angegebenen Bedeutungen haben. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. Genannt sei gegebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C-Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch
Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können.
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Hetero- atome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-
Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t- Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis, 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ring¬ glieder.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexa- methylenimin, Hexahydro-l,3,5-triazin, Morpholin und Oxadiazin genannt, die gegebe¬ nenfalls bevorzugt durch Methyl substituiert sein können.
E steht für einen elektronentziehenden Rest, wobei insbesondere NO2, CN, HaIo- genalkylcarbonyl wie Halogen-Ci_4-alkylcarbonyl mit 1 bis 9 Halogenatomen, insbeson- dere COCF3, sowie Ci_4-Alkylsulfonyl und Halogen-Ci_4_alkylsulfonyl mit 1 bis 9
Halogenatomen, insbesondere SO2CF3, genannt seien.
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR, wobei R und die
Substituenten bevorzugt die oben angegebene Bedeutung haben.
Z kann außer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an welches es gebunden
ist und dem Rest r=: C — an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl- Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Buryl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexa- methylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.
Als ganz besonders bevorzugt erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen seien Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (DI) und (FV) genannt:
Figure imgf000015_0001
Subst.
Figure imgf000015_0002
(HO,
(SUbSt)n
Figure imgf000015_0003
in welchen
für 1 oder 2 steht,
m für 0, 1 oder 2 steht, Subst. für einen der oben aufgeführten Substituenten, insbesondere für Halogen, ganz besonders für Chlor, steht,
A, Z, X und E die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000016_0001
Imidacloprid
CH,
Figure imgf000016_0002
AKD 1022
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
Cl
Cl CH,
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
NO0
Figure imgf000018_0001
Im einzelnen seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen genannt:
CH,
H3
Figure imgf000018_0002
Imidacloprid AKD 1022
Figure imgf000019_0001
Thiacloprid Acetamiprid
Figure imgf000019_0002
Nitenpyram Clothianidin
Figure imgf000019_0003
Thiamethoxam (Diacloden) Dinotefuran
Neben nicotinischen Agonisten aus der Gruppe der Neonicotinoide können erfindungsgemäß auch andere nicotinische Agonisten eingesetzt werden.
Anwendungsfertige Zubereitungen der erfindungsgemäß verwendbaren Mittel enthalten üblicher- weise die Wirkstoffe jeweils in Konzentrationen von 10 ppm bis 30 % m/m; das makrocyclische Lacton wird bevorzugt in Konzentrationen von 0,01 bis 15 % m/m, besonders bevorzugt 0,02 bis 10 % m/m eingesetzt; das Neonicotinoid wird bevorzugt in Konzentrationen von 1 bis 20 % m/m, besonders bevorzugt 5-15 % m/m eingesetzt.
Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten die Wirkstoffe in entsprechend höheren Konzentrationen, z. B. 0,5 bis 90 % m/m, vorzugsweise 5 bis 50 % m/m.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,01 bis 100 mg Wirkstoff je kg Körperge wicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, bevorzugte übliche Tagesdosen liegen beim makrocyclischen Lacton im Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg, besonders bevorzugt 0,1 bis 8 mg/kg; falls ein Neonicotinoid eingesetzt wird, liegen übliche Tagesdosen bevorzugt im Bereich 1 bis 20 mg/kg, besonders bevorzugt bei 5-10 mg/kg. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind pour-on- oder spot-on-Formulierungen. Diese werden in vergleichsweise kleinen Mengen von üblicherweise 0.1 bis 20 ml, vorzugsweise 0.4 bis 10 ml auf einen kleinen Teil der Körperoberfläche des zu behandelnden Tieres aufgebracht.
Solche Formulierungen enthalten das makrocyclische Lacton in Mengen von 0,01 bis 10 % m/m, bevorzugt 0,02 bis 8 % m/m.
Der Gehalt an Neonicotinoid — sofern dieses eingesetzt wird - liegt üblicherweise bei 1-20 % m/m, bevorzugt bei 5-15 % m/m.
Als Lösungsmittel für die pour-on oder spot-on Formulierungen eignen sich die oben genannten Lösungsmittel.
Bevorzugt sind hierbei Lösungsmittel, die über sehr gute Lösungseigenschaften für makrocylische Laktone verfügen wie Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, 2-Hexyldecanol, Octyldodecanol, Dibutyladipat, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Propylenglykollaurat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Propylencarbonat, Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether und Ketone.
Bevorzugt sind auch Lösungsmittel, die über gute Spreiteigenschaften verfügen, wie 2- Hexyldecanol, Octyldodecanol, 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylisononanoat, Cetearyloctanoat, Cetylethylhexanoat, Coco-caprylat/caprat, Decylcocoat, Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Octylstearat, Oleylerucat, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Cetyldimethicon, Dimethicon und Simethicon.
Besonders bevorzugt sind hierbei Lösungsmittel, die über gute Löseeigenschaften für makro¬ cylische Laktone und über gute Spreiteigenschaften verfügen, wie 2-Hexyldecanol, Octyl¬ dodecanol, Dibutyladipat, Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Propylenglykollaurat, Isopropyl- myristat und Isopropylpalmitat.
Die Lösungsmittel können alleine oder auch in Kombination eingesetzt werden. Ihre Gesamt¬ konzentration liegt üblicherweise zwischen 10 und 98 % m/m, bevorzugt zwischen 30 und 95% m/m.
Die bevorzugten Spot-on- oder Pour-on-Formulierungen können darüber hinaus übliche pharma- zeutische Zusatz- und Hilfsmittel enthalten. Spot-on- oder Pour-on-Formulierungen können auch als Emulsionskonzentrate formuliert werden. Hierbei sind die Wirkstoffe in erhöhter Konzentration in einem Lösungsmittel zusammen mit einem Dispergierhilfsmittel gelöst. Der Anwender gibt eine bestimmte Menge dieses Konzentrates in Wasser, worauf sich spontan oder nach Umschütteln eine Emulsion bildet. Als Lösungsmittel können die oben- genannten Stoffe und als Dispergierhilfsmittel die ebenfalls oben genannten ionogenen und nicht-ionogenen Emulgatoren eingesetzt werden.
Falls die makrocyclischen Lactone in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden bedeutet dies entweder, dass die makrocyclischen Lactone und der oder die weiteren Wirkstoffe getrennt oder zeitlich abgestuft angewendet werden können. In diesem Fall sind die makro- cyclischen Lactone und die weiterhin eingesetzten Wirkstoffe jeweils als gesonderte Arzneimittel formuliert. Ebenfalls möglich ist die gleichzeitige Anwendung; erfmdungsgemäß ist es bevorzugt, dass makrocycliches Lacton und weiterer Wirkstoff gemeinsam in einem Mittel formuliert sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können die in WO 00/30449 beschriebenen Formu¬ lierungen verwendet werden, auf dieses Dokument wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen. Die dort beschriebenen Formulierungen eignen sich insbesondere zur Spot-on Applikation. Diese Formulierungen enthalten:
(a) 0,1 bis 50 % w/v, bevorzugt 1 bis 16 % w/v, besonders bevorzugt 4 bis 12 % w/v, ganz besonders bevorzugt 6 bis 12 % w/v eines makrocyclischen Lactons
(b) 1 bis 50 % v/v, bevorzugt bis zu 20 % v/v, besonders bevorzugt 2 bis 16 % v/v, ganz besonders bevorzugt 4 bis 12 % v/v, insbesondere 6 bis 12 % v/v eines Di-(C2-4-
Glycol)mono(Ci_4-alkyl)ethers
(c) gegebenenfalls ein Antioxidans
(d) gegebenenfalls ein hautverträgliches flüchtiges Lösungsmittel q.s. v/v
(„w/v" bedeutet Gewicht/Volumen, 1 % w/v bedeutet 1 g in 100 ml der Formulierung)
Die Formulierung eignet sich für die weiter oben näher beschriebenen makrocyclischen Lactone, insbesondere für Selamectin.
Bei dem Di-(C2-4-Glycol)mono(Ci-4-alkyl)ether handelt es sich bevorzugt um Diethylenglycol- monomethylether oder insbesondere Dipropylenglycolrnonomethylether.
Bevorzugt enthält die Formulierung das hautverträgliche flüchtige Lösungsmittel, bevorzugte Beispiele sind Ethanol und insbesondere Isopropanol. Als Antioxidans kommen beispielsweise Propylgallat, BHA (2-tert.-Butyl-4-methoxyphenol) oder insbesondere BHT (2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol) in Frage. Üblicherweise ist das Antioxidans in Konzentrationen von 0,2% w/v oder weniger, bevorzugt 0,1 % w/v oder weniger, in den Formulierungen enthalten.
Gemäß einer besonders bevorzugten weiteren Ausführungsform eignet sich die folgende Basis für erfindungsgemäß einsetzbare Formulierungen, insbesondere spot-on Formulierungen:
Als Lösungsmittel A wird Benzylalkohol oder ein gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidon, eingesetzt. Gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone sind z. B. 2-Pyrrolidon; l-(Ci-Cio)-Pyrrolidon- 2 wie 1-Methylpyrrolidon, 1-Ethylpyrrolidon, 1-Octylpyrrolidon, 1-Dodecylpyrrolidon, 1-Iso- propylpyrrolidon, l-(n-, sek.- oder tert.-Butyl)-Pyrrolidon, 1-Hexylpyrrolidon; l(C2-Ci0-Alkenyl)- pyrrolidon-2 wie l-Vinylpyrrolidon-2; l-(C.3-C8-Cycloalkyl)-pyrrolidon-2 wie 1-Cyclohexyl- pyrrolidon; l-(3-Hydroxypropyl)-pyrrolidon, l-(2-Methoxyethyl)-pyrrolidon, l-(3-Methoxy- proypl)-pyrrolidon, 1-Benzylpyrrolidon. Von diesen besonders bevorzugt ist Benzylalkohol.
Bevorzugt ist die Verwendung des Lösungsmittels A als Gemisch mit einem Co-Lösungsmittel B ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Carbonate und Lactone (bevorzugte Beispiele sind γ- Butyrolacton, Ethylencarbonat und insbesondere Propylencarbonat) wobei Lösungsmittel A einen Anteil von 20 bis 99 % m/m, bevorzugt 40 bis 90 % m/m, besonders bevorzugt 50 bis 90 % m/m und Lösungsmittel B entsprechend 1 bis 80 % m/m, bevorzugt 10 bis 60 % m/m, besonders bevor¬ zugt 10 bis 50 % m/m hat.
In dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sind der oder die Wirkstoffe sowie gegebe¬ nenfalls weitere Hilfs- und Zusatzstoffe gelöst.
Formulierungen dieser Art eignen sich beispielsweise besonders für Ivermectin oder Moxidectin gegebenenfalls in Kombination mit einem Neonicotinoid wie ünidacloprid.
Die erfindungsgemäße topische Behandlung der Demodikose mit makrocyclischen Lactonen ermöglicht eine einfache und bequeme aber dennoch effektive Behandlung der Krankheit. Üblicherweise genügen Applikationen im Abstand von mindestens einer Woche, bevorzugt mindestens zwei Wochen, besonders bevorzugt mindesten drei Wochen, insbesondere alle vier Wochen um gute Behandlungserfolge zu erzielen. Die Behandlung dauert in der Regel 2 bis 4 Monate.
Die folgenden Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Formulierungen erläutern die Erfindung ohne sie in irgendeiner Weise zu begrenzen: Beispiele
Beispiel 1
6 % w/v Selamectin
6 % v/v Dipropylenglykolmonomethylether 0,08% w/v BHT q.s. 100 % v/v Isopropanol
Beispiel 2
12 % w/v Selamectin
12 % v/v Dipropylenglykolmonomethylether
0,08% w/v BHT q.s. 100 % v/v Isopropanol
Beispiel 3
100 ml Formulierung enthalten:
6,0 g Selamectin
5,63 g Dipropylenglykolrnonomethylether
0,08 g BHT
69,79 g ; Isopropanol
Beispiel 4
100 ml Formulierung enthalten:
M g Selamectin
5,63 g Dipropylenglykolmonomethylether 0,08 g BHT
69,8 g Isopropanol Beispiel 5
10,0 g Imidacloprid
0,08 g Ivermectin
83,1 g Benzylalkohol 16,5 g Propylencarbonat
0,10 g BHT
Beispiel 6
10,0 g Imidacloprid 0,20 g Ivermectin
83,2 g Benzylalkohol
16,3 g Propylencarbonat
0,10 g BHT
Beispiel 7
10,0 g Imidacloprid
2,5 g Moxidectin
80,7 g Benzylalkohol
16,5 g Propylencarbonat 0,10 g BHT
Beispiel 8
10,0 g Imidacloprid
1,0 g Moxidectin 82,2 g Benzylalkohol
16,5 g Propylencarbonat
0,10 g BHT Biologisches Beispiel
Feldstudie: Behandlung der Demodikose bei Hunden
Bei 23 Hunden wurde eine generalisierte Demodikose mit Advocate® spot-on (100 mg Imida- cloprid und 25 mg Moxidectin pro ml) behandelt. Das Mittel wurde am Tag 0 und 28 jeweils ein Mal für 4 Wochen appliziert, Hunde bei denen sich am Tag 28 oder 56 noch Demodex-Milben nachweisen ließen wurden ein drittes Mal behandelt, Hunde bei denen am Tag 56 oder 84 noch Demodex-Milben nachgewiesen werden konnten wurden ein viertes Mal behandelt.
87 % der Hunde waren am Ende der Behandlung milbenfrei, bei den übrigen Hunden konnten deutliche Verbesserungen des Krankheitsbildes festgestellt werden.
Als Vergleich wurde in dieser Studie das Produkt Interceptor® (Tabletten enthaltend Milbe- mycinoxim) getestet. Diese Tabletten wurden täglich oral über 2 bis 4 Monate verabreicht. Die Ergebnisse bei der Demodikose-Behandlung waren denen mit Advocate vergleichbar, allerdings ist die spot-on Applikation einmal in 4 Wochen von Advocate® deutlich ein¬ facher und bequemer als die tägliche Tablettengabe bei Interceptor®.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Herstellung von Arzneimitteln zur äußerlichen Anwendung zur Behandlung von Demodikose.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das makrocyclische Lacton ausgewählt ist aus der Gruppe: Abamectin, Doramectin, Selamectin, Eprinomectin, Ivermectin und Moxidectin.
3. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel ein spot- on Arzneimittel ist.
4. Verfahren zur Behandlung von Demodikose bei Tieren, wobei man dem Tier eine wirksame Menge an makrocyclischem Lacton äußerlich appliziert.
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