WO2006045963A2 - Composition utilisee en cosmetique ou en pharmacologie pour stimuler la synthese du collagene - Google Patents

Composition utilisee en cosmetique ou en pharmacologie pour stimuler la synthese du collagene Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a composition used in cosmetics or pharmacology to stimulate collagen synthesis.
  • the skin consists of the exterior to the interior of three distinct areas: the epidermis, the dermis and the hypodermis.
  • the epidermis the outer part of the skin consisting of keratinocytes, melanocytes, Langherans cells and Merkel cells, acts as a barrier against the penetration of toxic or infectious agents.
  • the dermis is the connective tissue that nourishes and supports the epidermis. It contains nerve endings and blood vessels. The base of the hairs is also located in the dermis.
  • the dermis consists mainly of fibroblasts that synthesize the extracellular matrix composed of collagen fibers, elastin and glycoproteins. Beside these specific cells are cells of blood origin such as leucocytes, macrophages or mast cells.
  • the hypodermis is an adipose tissue separating the dermis and the underlying fascial and muscular planes. In addition to its energy role due to its reserve of fat, the hypodermis has a role of thermal insulation and serves to absorb shocks.
  • the collagen fibers intertwine into bundles in the dermis to give the skin resistance, tone and elasticity. These fibers become progressively rarer during aging (YQ Chen et al., Type VII collagen gene expression by human skin fibroblasts and keratinocytes in culture: Influence of donor age and cytokine responses, J, Invest Dermatol., 102: 205-209, 1994 ) and / or menopause to disappear after the age of about 45 years.
  • Hereditary or acquired pathologies can also be the cause of a disappearance of collagen fibers.
  • Hereditary diseases affect either the proper synthesis of collagen fibers, or that of cellular or extracellular enzymes capable of transforming molecules into fibers.
  • Menkes syndrome or Ehler-Danlos syndrome is the result of defects in collagen biosynthesis resulting in exaggerated elasticity and fragility of the skin.
  • Collagen abnormalities may be observed in some acquired diseases such as scurvy. Indeed, vitamin C deficiency forms a defective collagen causing skin lesions and fragility of the blood vessels.
  • the reduction of collagen fibers in the dermis causes in particular wrinkles or fine lines on the surface of the skin, a loss of tone and softening of the skin, a rough appearance, a dry skin appearance, a lack of flexibility of the skin. skin.
  • a composition stimulating the synthesis of collagen is therefore quite useful in the cosmetic and medical environment.
  • cinnamic acid FR 2772612
  • Rosmarinus FR 2788435
  • Tormentil FR 2755367
  • Smelophyllum FR 2728465.
  • composition comprising ethanol, ethyl acetate, eucalyptol, dipropylene glycol, linalool, linalool acetate, itaconic anhydride or methyl succinic acid, terpinen-4-ol, ⁇ -terpineol, camphor, bornyl acetate, geranyl formate, geraniol or geranyl acetate, coumarin, diethyl phthalate, stimulates surprising synthesis of collagen.
  • this composition is used in or for the manufacture of a cosmetic composition intended in particular to prevent or treat the cutaneous signs of aging other than alopecia and in particular to treat wrinkles or fine lines on the surface of the skin.
  • skin firm the skin, promote the smoothing of the skin, combat the skin effects of menopause, combat the non-pathological effects of UV irradiation on the skin, increase the flexibility of the skin, reduce the appearance of dry skin.
  • this composition is used for the manufacture of a pharmaceutical composition intended to treat the effects on the skin of pathologies inducing a degradation of collagen fibers in the dermis other than alopecia, such as the syndrome.
  • Menkes, Ehler-Danlos syndrome or scurvy This composition is particularly adapted to be applied to human skin, but it can also be used for treatments on animals,
  • the compounds are assayed in proportions close to the following values: ethanol 20%; ethyl acetate 1%; eucalyptol 1%; dipropylene glycol 20%; linalool 13%; linalool acetate 2%; itaconic anhydride or methyl succinic 1%; terpinene-4-ol 5%; ⁇ -terpineol 5%; camphor 1%; bornyl acetate 4%; Geranyl formate 2%; geraniol or geranyl acetate 5%; coumarin 1%; diethyl phthalate 20%.
  • the usable quantity depends on the desired effect and the composition can be used pure or diluted with distilled water or any other equivalent solvent, for example between 0.3 and 1%, advantageously at 0.5%.
  • Most of the compounds at the base of the composition can be distilled off from natural products, for example: ethanol (fermented grapes), eucalyptol (eucalyptus radiata), linalool (occimum basilicum), linalool acetate (citrus aurantium), terpinene 4-ol (malaleuca alternifolia), ⁇ -terpineol (citrus aurantifolia), camphor (rosmarinus officinalis), bornyl acetate (cistus ladaniferus), geranyl formiate (pelargonium graveolens), geraniol (citrus lemonum), geranyl acetate (cymbopogon nardus) ), coumarin (Tonka bean).
  • the other compounds can be obtained by simple and inexpensive manufacturing processes, for example, ethyl acetate (WO 01 / 46117A1), dipropylene glycol (US 3574772), itaconic anhydride (GB 854999), methyl succinic anhydride (FR 2735775). ), diethyl phthalate (US 2618651).
  • these compounds are advantageously extracted by distillation from a mixture of iodized salt, lemon juice, fresh onion, citric acid and alcohol, assayed in the proportions of: % iodized salt, 15% lemon juice, 50% fresh onion, 5% citric acid, 20% alcohol.
  • the various compounds used in the invention may optionally be used with other products stimulating collagen synthesis such as ascorbic acid, platelet-derived growth factor, collagen-derived peptides, cinnamic acid, Rosmarinus, Tormentille or Smelophyllum.
  • the composition may be used in combination with other active ingredients when the stimulation of collagen synthesis will be only a cosmetic or therapeutic adjunct to a main treatment where stimulation of collagen synthesis is beneficial. .
  • the composition may be in the galenical forms usually employed for topical application. It may be a question of conventionally associating the compounds of the invention with adjuvants or vehicles traditionally used in cosmetics (preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, etc.) and making it possible to present the composition in the form of a cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mousse, or in solid form, for example in the form of a stick.
  • adjuvants or vehicles traditionally used in cosmetics (preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, etc.) and making it possible to present the composition in the form of a cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mousse, or in solid form, for example in the form of a stick.
  • the compounds can also be used alone or diluted with water or any other equivalent solvent.
  • the composition will be diluted to 0.5%, in the form of a cream to be applied twice a day on the area to be treated that the then spread and / or mass.
  • the compounds of the invention may be used alone or in combination with adjuvants or vehicles traditionally used in this field.
  • the routes of administration of the composition are carried out in an appropriate medicinal form, established according to the pathology to be treated, for example orally, subcutaneously or otherwise, in the form of tablets, syrups, gels, or injectable solutions.
  • the dosage will be adapted according to the concentration of the basic mixture, the pathology to be treated and the profile of the patient.
  • a gel containing the composition diluted to about 0.5% to be applied is preferably used. twice a day on the area to be treated that is then spread and / or mass.
  • EXAMPLE Evaluation of the effect of the composition according to the invention on the synthesis of collagen in an in vivo model carried out on mice.
  • mice were shaved with a razor in the dorsal region in the morning and then divided into two groups: a control group (C) without treatment and a treated group (T) with the composition according to the invention, twice a day , on the shaved area.
  • C control group
  • T treated group
  • the basic mixture of the composition which is the subject of the invention is dosed in proportions close to the following values:
  • Collagen analysis is performed using an Image Analysis System on a dermal surface and the amount of collagen is expressed as a percentage of the collagen area relative to the area under study. The results of these tests are presented in the following table:
  • composition according to the invention significantly stimulates the synthesis of collagen in the dermis.

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition utilisée en cosmétique ou en pharmacologie pour stimuler la synthèse du collagène et notamment pour stimuler la restructuration de la peau. Selon l'invention, la composition comprend de l'éthanol, de l'acétate d'éthyle, de l'eucalyptol, du dipropylène glycole, du linalol, de l'acétate de linalol, de l'anydride itaconique ou méthyle succinique, du terpinène-4-ol, du α-terpinéol, du camphre, de l'acétate de bornyle, du formiate de géranyle, du géraniol ou de l'acétate de géranyle, de la coumarine, du diethyle phtalate. La composition selon l'invention ne contient que des composés naturels ou de très faible coût.

Description

COMPOSITION UTILISEE EN COSMETIQUE OU EN PHARMACOLOGIE POUR STIMULER LA SYNTHESE DU COLUGENE.
La présente invention a pour objet une composition utilisée en cosmétique ou en pharmacologie pour stimuler la synthèse du collagène.
Elle concerne le domaine technique des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques utilisées notamment pour stimuler la restructuration de la peau,
La peau est constituée de l'extérieur vers l'intérieur, de trois zones distinctes : l'épiderme, le derme et l'hypoderme. L'épiderme, partie externe de la peau constituée de kératinocytes, de mélanocytes, de cellules de Langherans et de cellules de Merkel, joue un rôle de barrière contre la pénétration d'agents toxiques ou infectieux.
Le derme est le tissu conjonctif qui nourrit et soutient l'épiderme. Il contient les terminaisons nerveuses et les vaisseaux sanguins. La base des poils est également située dans le derme. Le derme est principalement constitué de fibroblastes qui synthétisent la matrice extracellulaire composée de fibres de coilagène, de l'élastine et de glycoprotéines. À côté de ces cellules spécifiques, on trouve des cellules d'origine sanguine telles que les leucocytes, les macrophages ou les mastocytes. L'hypoderme est un tissu adipeux séparant le derme et les plans aponévrotiques et musculaires sous-jacents. Outre son rôle énergétique dû à sa réserve de graisse, l'hypoderme possède un rôle d'isolant thermique et sert à absorber les chocs.
Les fibres de collagène s'entrecroisent en faisceaux dans le derme pour conférer à la peau résistance, tonicité et élasticité. Ces fibres se raréfient progressivement au cours du vieillissement (Y. Q. Chen et al. Type VII collagen gène expression by human skin fibroblasts and kératinocytes in culture: Influence of donor âge and cytokine responses, J, Invest. Dermatol. 102:205-209, 1994) et/ou à la ménopause pour disparaître après l'âge de 45 ans environ.
Une exposition chronique à des irradiations UV sur la peau implique également une raréfaction des fibres de collagène dans le derme (A. Kligman. JAMA. 210 : 2377-2380, 1969 ; R. Laver. J Inv Derm. 73 : 79-66. 1969; Shuster et al. Br J Dermatol. 93 : 639-643. 1975).
Des pathologies héréditaires ou acquises peuvent également être la cause d'une disparition des fibres de collagènes. Les maladies héréditaires affectent soit la synthèse propre des fibres de collagène, soit celle des enzymes cellulaires ou extracellulaires capables de transformer les molécules en fibres. On rencontre notamment le syndrome de Menkes ou le syndrome d'Ehler-Danlos dû à des anomalies de la biosynthèse du collagène se traduisant par une élasticité exagérée et une fragilité de la peau. Des anomalies du collagène peuvent être observées au cours de certaines maladies acquises comme Ie scorbut. En effet, une carence en vitamine C forme un collagène défectueux à l'origine de lésions de la peau et de la fragilité des vaisseaux sanguins.
La diminution des fibres de collagène dans le derme provoque notamment des rides ou des ridules à la surface de la peau, une perte de tonicité et un ramollissement de la peau, un aspect rugueux, un aspect de peau sèche, un manque de souplesse de la peau. Une composition stimulant la synthèse du collagène est donc tout è fait utile dans le milieu cosmétique et médical.
On connaît de nombreuses molécules capables de stimuler la synthèse du collagène, par exemple : l'acide ascorbique (Chojkier et coll. JaI of Biological Chemistry, 16957-16962, 1989), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (Kovacs. Immun Tod. 1. 1991), les peptides dérivés du collagène (Pacini et coll. Res. Comm. in Chemical Pathology and Pharmacology. 89-101. 1990). Cependant, ces molécules ne peuvent être obtenues que par des voies de synthèses complexes et coûteuses,
On connaît également de nombreux extraits de plantes utilisés dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques pour stimuler la restructuration de la peau par la stimulation de la synthèse du collagène, par exemple : l'acide cinnamique (FR 2772612), le Rosmarinus (FR 2788435), le Tormentille (FR 2755367), le Smelophyllum (FR 2728465).
La demanderesse a mis en évidence qu'une composition comprenant de l'éthanol, de l'acétate d'éthyle, de l'eucalyptol, du dipropylène glycole, du linalol, de l'acétate de linalol, de l'anydride itaconique ou méthyle succinique, du terpinène-4-ol, du α-terpinéol, du camphre, de l'acétate de bornyle, du formiate de géranyle, du géraniol ou de l'acétate de géranyle, de la coumarine, du diethyle phtalate, stimule de façon surprenante la synthèse du collagène.
Le profil toxicologique de ces différents composés n'est pas de nature à induire un risque sur la santé humaine et la formulation ne présente pas d'innovation de nature à provoquer des réactions nocives pour l'être humain. De plus, il n'est pas connu à ce jour d'interaction néfaste entre ces composés.
Selon l'invention, cette composition est utilisée dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée en particulier à prévenir ou traiter les signes cutanés du vieillissement autres que l'alopécie et notamment pour traiter les rides ou les ridules de la surface de la peau, raffermir la peau, favoriser le lissage de la peau, combattre les effets cutanés de la ménopause, combattre les effets non pathologiques d'irradiation UV sur la peau, augmenter la souplesse de la peau, diminuer l'aspect de peau sèche.
Selon un autre aspect de l'invention, cette composition est utilisée pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les effets sur la peau de pathologies induisant une dégradation des fibres de collagène dans le derme autres que l'alopécie, comme le syndrome de
Menkes, le syndrome d'Ehler-Danlos ou le scorbut. Cette composition est particulièrement adaptée pour être appliquée sur une peau humaine, mais elle peut également être utilisée pour des traitements sur des animaux,
Préférentiellement, les composés sont dosés dans des proportions voisines des valeurs suivantes : éthanol 20% ; acétate d'éthyle 1% ; eucalyptol 1% ; dipropylène glycole 20% ; linalol 13% ; acétate de linalol 2% ; anydride itaconique ou méthyle succinique 1% ; terpinène-4-ol 5% ; α-terpinéol 5 % ; camphre 1% ; acétate de bornyle 4 % ; formiate de géranyle 2% ; géraniol ou acétate de géranyle 5% ; coumarine 1% ; diethyle phtalate 20%.
La quantité utilisable dépend de l'effet recherché et la composition peut être utilisée pure ou diluée avec de l'eau distillée ou tout autre dissolvant équivalent, par exemple entre 0.3 et 1%, avantageusement à 0.5%.
La plupart des composés à la base de la composition peuvent être extraits par distillation de produits naturels, par exemple : éthanol (raisin fermenté), eucalyptol (eucalyptus radiata), linalol (occimum basilicum), acétate de linalol (citrus aurantium), terpinène-4-ol (malaleuca alternifolia), α-terpinéol (citrus aurantifolia), camphre (rosmarinus officinalis), acétate de bornyle (cistus ladaniferus), formiate de géranyle (pelargonium graveolens), géraniol (citrus lemonum), acétate de géranyle (cymbopogon nardus), coumarine (fève Tonka). Les autres composés peuvent être obtenus par des procédés de fabrication simples et peu onéreux, par exemple, acétate d'éthyle (WO 01/46117A1), dipropylène glycole (US 3574772), anhydride itaconique (GB 854999), anhydride méthyle succinique (FR 2735775), diethyle phtalate (US 2618651).
Selon une caractéristique de l'invention, ces composés sont avantageusement extraits par distillation d'un mélange de sel iodé, de jus de citron, d'oignon frais, d'acide citrique et d'alcool, dosés dans les proportions voisines de : 10 % de sel iodé, 15 % de jus de citron, 50 % d'oignon frais, 5 % d'acide citrique, 20 % d'alcool. Ces différentes caractéristiques permettent d'obtenir une composition ne contenant que des composés naturels de très faible coût, facile à préparer et simple à utiliser.
Les différents composés utilisés dans l'invention peuvent éventuellement être employés avec d'autres produits stimulant la synthèse du collagène comme l'acide ascorbique, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, les peptides dérivés du collagène, l'acide cinnamique, des extraits de Rosmarinus, de Tormentille ou de Smelophyllum. En outre, la composition pourra être utilisée en combinaison avec d'autres principes actifs lorsque la stimulation de la synthèse du collagène ne constituera qu'un traitement cosmétique ou thérapeutique d'appoint à un traitement principal où une stimulation de la synthèse du collagène est bénéfique.
Pour son utilisation cosmétique, la composition peut se présenter sous les formes galéniques habituellement employées pour une application topique. Il peut s'agir d'associer de manière classique les composés de l'invention à des adjuvants ou véhicules traditionnellement utilisés en cosmétique (conservateurs, antioxydants, solvants, parfums, ...) et permettant de présenter la composition sous la forme d'une crème, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse, ou sous forme solide, par exemple sous la forme d'un stick.
Les composés peuvent également être utilisés seuls ou dilués avec de l'eau ou tout autre dissolvant équivalent.
Pour une utilisation cosmétique destinée à traiter les effets cutanés du vieillissement et en particulier pour effacer les rides et ridules de la peau, la composition sera diluée à 0.5 %, sous forme de crème à appliquer deux fois par jour sur la zone à traiter que l'on étale ensuite et/ou que l'on masse.
Pour une utilisation pharmaceutique, les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou associés à des adjuvants ou véhicules traditionnellement utilisés dans ce domaine. Les voies d'administration de la composition s'effectuent sous une forme médicamenteuse appropriée, établie en fonction de la pathologie à traiter, par exemple par voie orale, sous-cutanée ou autres, sous forme de comprimés, de sirops, de gels, ou de solutions injectables.
La posologie sera adaptée en fonction de la concentration du mélange de base, de la pathologie à traiter et du profil du patient.
Par exemple, pour traiter la fragilité de la peau suite aux effets du syndrome de Menkes, du syndrome d'Ehler-Danlos ou du scorbut sur la synthèse du collagène, on utilise de préférence un gel contenant la composition diluée à environ 0.5 % à appliquer deux fois par jour sur la zone à traiter que l'on étale ensuite et/ou que l'on masse.
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront mieux à la lecture de l'exemple suivant, fait à titre indicatif et non limitatif.
EXEMPLE : Evaluation de ['effet de la composition selon l'invention sur la synthèse du collaqène dans un modèle in vivo réalisé sur des souris.
Les études ont été réalisées sur des jeunes souris mâles BAL/C âgées de 7 semaines. 30 de ces animaux ont été épilés avec un rasoir dans la région dorsale le matin et partagés ensuite en deux groupes : un groupe contrôle (C) sans traitement et un groupe traité (T) avec la composition selon l'invention, deux fois par jour, sur la région épilée.
Le mélange de base de la composition objet de l'invention est dosé dans des proportions voisines des valeurs suivantes :
Figure imgf000008_0001
Après I1 7, 14 et 21 jours de traitement, les animaux ont été sacrifiés et des échantillons de peau retirés et fixés dans du formol pour réaliser des coupes histologiques destinées à être colorées par le rouge Sirïus.
L'analyse du collagène est réalisée en utilisant un Système d'Analyse d'Images sur une surface du derme et la quantité de collagène est exprimée en pourcentage de la surface de collagène par rapport à la surface étudiée. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau suivant :
Figure imgf000008_0002
On observe sur le groupe traité (T) une augmentation de la quantité de collagène quand on le compare au groupe (C) qui n'a reçu aucun traitement.
Ces résultats montrent que la composition selon l'invention stimule de façon significative la synthèse du collagène dans le derme.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une composition comprenant de l'éthanol, de l'acétate d'éthyle, de l'eucalyptol, du dipropylène glycole, du linalol, de l'acétate de linalol, de l'anydride itaconique ou méthyle succinique, du terpinène-4-ol, du α-terpinéol, du camphre, de l'acétate de bornyle, du formiate de géranyle, du géraniol ou de l'acétate de géranyle, de la coumarine, du diethyle phtalate, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à stimuler la synthèse du collagène.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à prévenir ou traiter les signes cutanés du vieillissement autres que l'alopécie.
3. Utilisation selon la revendication 2 pour traiter les rides ou les ridules de la peau.
4. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à combattre les effets non pathologiques d'irradiation^UV sur la peau.
5. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique raffermissante.
6. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à favoriser le lissage de la peau.
7. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à combattre les effets cutanés de la ménopause sur les fibres de collagène.
8. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à augmenter la souplesse de la peau.
9. Utilisation selon la revendication 1, dans ou pour la fabrication d'une composition cosmétique destinée à diminuer l'aspect de peau sèche.
10. Utilisation selon la revendication 1, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les effets sur la peau des pathologies induisant une dégradation des fibres collagène autres que l'alopécie.
11. Utilisation selon la revendication 10, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les effets sur la peau du syndrome de Menkes et/ou du syndrome d'Ehler-Danlos et/ou du scorbut.
12. Utilisation selon l'une des' revendications précédentes, caractérisée par le fait que les composés sont dosés dans des proportions voisines de : éthanol 20% ; acétate d'éthyle 1% ; eucalyptol 1% ; dipropylène glycole 20% ; linalol 13% ; acétate de linalol 2% ; anydride itaconique ou méthyle succinique 1% ; terpinène-4-ol 5% ; α-terpiήéol
5 % ; camphre 1% ; acétate de bornyle 4 % ; formiate de géranyle 2% ; géraniol ou acétate de géranyle 5% ; coumarine 1% ; diethyle phtalate
"20%.
13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée par le fait que la composition est diluée avec de l'eau entre 0.3 et 1 %.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait que la composition est diluée avec de l'eau à environ 0.5 %.
15. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les différents composants sont extraits d'une composition comprenant du sel iodé, du jus de citron, de l'oignon frais, de l'acide citrique et de l'alcool.
16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que ; les composants sont dosés dans les proportions voisines de : 10 % de sel iodé, 15 % de jus de citron, 50 % d'oignon frais, 5 % d'acide citrique, 20 % d'alcool.
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