WO2006040462A1 - Composés bi-aromatiques à usage thérapeutique ou cosmétique - Google Patents

Composés bi-aromatiques à usage thérapeutique ou cosmétique Download PDF

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WO2006040462A1
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hydroxy
tetramethyl
ethoxy
hydroxyimino
benzoic acid
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PCT/FR2005/002487
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Anne-Pascale Luzy
Jean-Claude Caron
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Galderma Research & Development
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to novel bi-aromatic compounds derived from a salicylic unit, their preparation process and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics.
  • a family of bi-aromatic compounds derived from a salicylic unit has been described in patent EP 0 514 264. These compounds are described as having an application in the topical and systemic treatment of dermatological disorders related to a disorder of keratinization and disorders. ophthalmological conditions, in particular.
  • the invention provides such compounds, which further have the advantage of having a very short hepatic half-life time, advantageously of the order of 3 minutes, and of being perfectly compatible with topical application.
  • the subject of the present invention is the compounds of general formula (I)
  • R 1 represents: an alkyl radical having from 2 to 20 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and the salts of the compounds of formula (I), when R 1 represents an amino acid residue and the isomers of the compounds of formula (I) .
  • Compounds of the invention of formula (I) defined as above having a sufficiently acid function or a sufficiently basic function or both, may include the corresponding salts of organic or inorganic acid or organic or inorganic base pharmaceutically acceptable.
  • the invention also relates to tautomeric forms, enantiomers, diastereoisomers, epimers and organic or inorganic salts of the compounds of general formula (I).
  • the following terms unless otherwise stated, are to be understood as having the following meanings:
  • alkyl radical is meant an aliphatic hydrocarbon group which may be linear or branched having from 2 to 20 carbon atoms in the chain. Preferred alkyl groups have from 2 to 12 carbon atoms in the chain, and especially from 4 to 12 carbon aromas.
  • Branched alkyl means that one or more lower alkyl group (s), such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkyl chain.
  • Lower alkyl refers to a radical having 1 to 4 carbon atoms in the chain which may be linear or branched.
  • alkyl radicals mention may especially be made of ethyl, isopropyl, n-propyl, tert-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl and n-heptyl. and n-octyl.
  • alkenyl is meant an aliphatic hydrocarbon group which contains a carbon-carbon double bond and which may be linear or branched, having 2 to 15 atoms of carbon in the chain.
  • Preferred alkenyl groups have 2 to 12 carbon atoms in the chain and more preferably 2 to 4 carbon atoms in the chain.
  • branched is meant that one or more lower alkyl group (s), such as methyl, ethyl or propyl, are bonded to the linear alkenyl chain.
  • alkenyl radicals examples include vinyl, allyl, 2-butenyl, n-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, hexenyl and heptenyl radicals. octenyl, cyclohexylbutenyl and decenyl.
  • monohydroxyalkyl radical an alkyl radical as defined herein, substituted with a hydroxy group.
  • monohydroxyalkyl radicals mention may especially be made of the hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl and hydroxyhexyl radicals.
  • polyhydroxyalkyl radical is meant an alkyl radical as defined herein, preferably comprising from 2 to 6 carbon atoms, substituted with 2 to 5 hydroxyl groups.
  • examples of polyhydroxyalkyl radicals include 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl and 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl radicals.
  • the term "residue of a sugar” means a residue derived for example from glucose, galactose or mannose. Examples include 6-glucosyl, 6-galactosyl and 6-mannosyl radicals.
  • amino acid refers to a group containing both an amino group and a carboxyl group of the general formula HOOC-CH (side chain) (NH 2 ).
  • the amino acids may be in the D, L or racemic configuration.
  • Amino acids include both natural and unnatural amino acids.
  • Natural amino acids include the 20 constituent amino acids of proteins such as serine, threonine and tyrosine.
  • Non-natural amino acids are known and include naturally occurring amino acid analogues.
  • Non-naturally occurring amino acids include amino acids in which the side chains are replaced by synthetic derivatives.
  • amino acids in which the side chain comprises one or more functions are particularly preferred.
  • Examples of naturally occurring amino acids bearing a hydroxyl function are serine, threonine and tyrosine.
  • amino acid residue is meant in the sense of the present description the residue of the amino acid after reaction of a hydroxyl group carried by the side chain thereof with a carboxylic acid function to form an ester function of the type :
  • pharmaceutically acceptable salts refers to relatively non-toxic, inorganic or organic acid addition salts, and base addition salts, of the compounds of the present invention. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds.
  • the acid addition salts can be prepared by separately reacting the purified compound in its purified form with an organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed.
  • acid addition salts are the hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate and citrate salts.
  • the acid addition salts can also be prepared by separately reacting the purified compound in its form. acid with an organic or inorganic base and isolating the salt thus formed.
  • Acidic addition salts include amine and metal salts. Suitable metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium and aluminum salts. Sodium and potassium salts are preferred.
  • Suitable basic inorganic addition salts are prepared from metal bases which include sodium hydride, sodium hydroxide, sodium hydroxide and the like. potassium, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • Suitable base amino acid addition salts are prepared from amines which have sufficient alkalinity to form a stable salt, and preferably include amines which are often used in medicinal chemistry because of their low toxicity and acceptability.
  • ammonia ethylenediamine, N-methylglucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) ) -aminomethane, tetramethylammonium hydroxide, triethylamine, dibenzylamine, ephenamine, dehydroabietylamine, N-ethyl-piperidine, benzylamine, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethyl
  • the compounds of the present invention may contain asymmetric centers.
  • These asymmetric centers can be independently in the R or S configuration.
  • Some compounds may also exhibit geometric isomerism.
  • the present invention includes individual geometric isomers and stereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, of compounds of formula (I) above.
  • R 1 represents an alkyl radical, and in particular an alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • R 2 represents an alkyl group as defined above and having from 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl.
  • R 2 represents a hydrogen atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of general formula (I) may be prepared by application or adaptation of any method known per se of and / or within the scope of those skilled in the art, especially those described by Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, or by application or adaptation of the methods described in the examples which follow, or, more particularly, according to the method described in patent EP 0 514 264.
  • it may be necessary to protect the reactive functional groups for example the hydroxy, amino, carboxy groups, when desired in the final product, to avoid their undesirable participation in the reactions.
  • Traditional protection groups can be used in accordance with standard practice, for examples see TW Green and PGM Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; JFW McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
  • the base products or reagents used are commercially available and / or can be prepared by the application or adaptation of known methods, for example processes as described in the examples or their chemical equivalents.
  • the compounds of formula (I) may be prepared according to routes A or B as represented in the synthesis scheme of FIG.
  • the present invention therefore also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) described above comprising the following steps: i) conversion of the ketone function of the compound of formula 3
  • R 1 represents: an alkyl radical having from 2 to 20 carbon atoms
  • alkenyl radical having from 2 to 20 carbon atoms
  • a mono- or polyhydroxyalkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms, in oxime function to yield the compound of formula (I);
  • the conversion of the ketone function to oxime can be carried out according to known methods.
  • the oxime may be prepared by reacting hydroxylamine or a salt thereof, such as a hydroxylamine hydrohalide and in particular hydroxylamine hydrochloride, with ketone.
  • Hydroxylamine derivatives such as, for example, H 2 NOSO 3 H and HON (SO 3 Na) 2 can also be used.
  • the ratio of the hydroxylamine, its salts or its derivatives to the ketone compound 3 can vary, for example, in the range from 1 to 20 molar equivalents, more preferably from 1 to 5 molar equivalents.
  • the amount of hydroxylamine hydrochloride and pyridine is, for example, respectively 1 mol to 1 mol of compound 3.
  • the oxime may also be prepared by reacting compound 3 with a combination of hydroxylamine halohydrate and pyridine.
  • these two reagents are present in proportions (1/1) in molar equivalents respectively.
  • Step (i) can also be performed in the presence of a suitable base.
  • a suitable base There is no particular restriction on the nature of the basis in this reaction, and any basis traditionally used in reactions of this type can be used here provided that it has no adverse effect on other parts of the molecule.
  • Suitable bases include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and the like.
  • suitable solvents include polar solvents, including aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol; aliphatic ethers such as tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, dibutyl ether, dioxane; and mixtures of these solvents.
  • polar solvents including aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol; aliphatic ethers such as tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, dibutyl ether, dioxane; and mixtures of these solvents.
  • the reaction can take place over a wide temperature range, and it is not essential for the invention that the reaction be performed at a precise temperature.
  • the reaction temperature is, for example, between 15 ° C and 150 ° C and, most often, between 20 0 C and 100 0 C.
  • reaction may be carried out under reflux of methanol and / or THF.
  • the compound of formula 3 is prepared according to a process comprising an esterification reaction of acid 1, according to a step a 1), in the presence of an alcohol R 1 Wherein R 1 is as defined above, whereby a compound of formula 2 is obtained.
  • the esterification reaction according to step a1) can be catalyzed by a suitable acid.
  • suitable acid examples include hydrochloric, hydrobromic, nitric or sulfuric acid, the latter being preferred.
  • the process for preparing the compound of formula 3 additionally comprises an alkylation reaction of the phenol function of compound 2 in the presence of an alkyl halide of formula R 2 X, in which R 2 represents an alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and X represents a halogen atom such as Cl or Br.
  • This alkylation reaction can be carried out according to conventional methods.
  • reference may be particularly March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons.
  • the alkylation reaction can be carried out in the presence of a suitable base.
  • suitable bases include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate; alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Step b2) the compound 3 is prepared by an alkylation reaction of a haloacetophenone 6, in particular bromoacetophenone, with a compound of formula 5.
  • This alkylation reaction can be carried out according to known methods.
  • reference may be particularly March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons.
  • the alkylation reaction can be carried out in the presence of a suitable base.
  • suitable bases are in particular alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate, alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or potassium hydroxide. potassium carbonate, the latter being particularly preferred.
  • the compound 5 can be prepared by an esterification reaction of dihydrobenzoic acid with an alcohol R 1 OH, followed by an alkylation reaction with an alkyl halide R 2 X, according to conventional methods.
  • the compounds of formula (I) are prepared according to the following steps: 1) esterification of 2-hydroxy-4- [2-hydroxyimino-2 acid - (5,5,8,8-tetra ⁇ methyl-
  • the compound (I) thus prepared and, if appropriate, the intermediates 2 and 5 can be recovered from the reaction mixture by conventional means.
  • the compounds can be recovered by distilling the solvent from the reaction mixture or if necessary after distilling the solvent from the solution mixture, pouring the remainder into water followed by extraction with an organic solvent immiscible in the reaction mixture. water, and distilling the solvent from the extract.
  • the product may, if desired, be further purified by various techniques, such as recrystallization, reprecipitation or various chromatography techniques, including column chromatography or preparative thin layer chromatography.
  • the subject of the present invention is also the compounds of formula (I) as described above as a medicament.
  • the invention relates to a pharmaceutical or cosmetic composition characterized in that it comprises in a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle at least one compound of formula (I) above.
  • pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle is meant a suitable vehicle for use in contact with cells of humans and animals, without toxicity, irritation, undue allergic response and the like, and proportionate to a reasonable risk / benefit ratio .
  • Administration may be topical, enteral or oral, parenteral or ocular.
  • the topical route is particularly preferred.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • the compounds are used topically at a concentration generally of between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition is preferably in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, a soap, a shampoo.
  • the composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres, or lipid or polymeric vesicles for controlled release.
  • the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.
  • the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of about 0.01 mg / kg to 30 mg / kg of body weight, in 1 to 3 doses.
  • the compounds according to the invention can advantageously act as prodrugs.
  • prodrugs means that the compounds are transformed in vivo to give the parent compound, 2-hydroxy-4- [2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -ethoxy] -benzoic, by hydrolysis in the human or animal body.
  • the compounds of the invention are useful, alone or in admixture, for the preparation of a pharmaceutical or cosmetic composition wherein said compound is an agent exerting selective RAR gamma receptor agonist activity.
  • the invention also relates to a method of therapeutic or cosmetic treatment, comprising the administration of a pharmaceutical or cosmetic composition comprising such a compound, as an agent exerting a selective agonist activity of the RAR gamma receptor.
  • the pharmaceutical composition may be more particularly intended to treat a pathology for the treatment of which a selective agonist activity of the RAR gamma receptor is desired.
  • composition is also useful for the treatment of a pathology related to the disorders of cell differentiation or proliferation, particularly in the field of dermatology.
  • acne is thus envisaged, in particular vulgar, comedonal, polymorphic acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acne such as solar acne, medicated, professional acne.
  • the pharmaceutical composition comprising a compound of the invention is also useful for treating other dermatological conditions related to a disorder of keratinization with an inflammatory and / or immunoallergic component and, in particular, all forms of psoriasis, whether cutaneous , mucous or ungueal.
  • the compounds of the invention are also useful in a cosmetic composition for combating cutaneous aging, whether it is for example photoinduced or chronological.
  • the pharmaceutical or cosmetic composition also makes it possible to reduce skin pigmentations and to treat actinic keratoses.
  • the compound of the invention may be combined with another therapeutic agent useful in the treatment of a pathology related to the disorders of cell differentiation or proliferation.
  • reaction medium is treated with a 1N hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate.
  • the residue obtained after drying and concentration is purified by chromatography on a silica column (eluent heptane 95 / EtOAc 5).
  • Activation of the receptors by an agonist (activator) in HeLa cells leads to the expression of a reporter gene, luciferase, which in the presence of a substrate generates light.
  • Receptor activation can therefore be measured by quantifying the luminescence produced after incubation of the cells in the presence of a reference antagonist.
  • the activating products move the antagonist of its site thus allowing the activation of the receptor.
  • the measurement of the activity is done by the quantification of the increase of the light produced. This measurement makes it possible to determine the activating activity of the compound useful in the invention.
  • a constant is determined which represents the affinity of the molecule for the receptor. Since this value can fluctuate according to the basal activity and the expression of the receptor, it is called apparent Kd (KdApp).
  • 2-yl) -ethoxy] -benzoic acid against a reference antagonist otherwise named reference ligand, 4- (5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2- ylethynyl) -benzoic acid are produced.
  • the test product is used at 10 concentrations and the reference antagonist at 7 concentrations.
  • the cells are in contact with a concentration of the test product and a concentration of the reference antagonist.
  • I ⁇ C50 concentration giving 50% of the activity
  • the HeLa cell lines used are stable transfectants containing the ERE- ⁇ Glob-Luc-SV-Neo plasmids (reporter gene) and RAR ( ⁇ , ⁇ , Y) ER-DBD-puro. These cells are inoculated into 96-well plates at the rate of 10,000 cells per well in
  • the culture medium is removed by inversion and 100 ⁇ l of a mixture of 1: 1 PBS (phosphate buffer solution) / Luciferine is added to each well. After 5 minutes, the plates are read by the luminescence reader.
  • 1 PBS phosphate buffer solution
  • Luciferine phosphate buffer solution
  • 2-Hydroxy-4- [2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -ethoxy] benzoic acid is a agonist or selective activator of the RARgamma receptor.
  • mice The irritancy of ethyl ester and isobutyl ester of 2-hydroxy-4- [2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tetramethyl) -5,6,7,8- Tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethoxy] -benzoic acid (compounds of Examples 1 and 3 respectively) is evaluated by single topical application to the ear in BALB / c mice.
  • the mice (ByJlco) are female mice aged 8 weeks. A batch of 5 mice is tested.

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Abstract

L'invention concerne des composés esters de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyle-5,6,7,8-tétrahydro-naphtalène-2-yl)-éthoxy]-benzoïque, leur procédé de synthèse et leurs utilisations dans le domaine médical et cosmétique.

Description

Composés bi-aromatiques à usage thérapeutique ou cosmétique
La présente invention a pour objet de nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'un motif salicylique, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.
Une famille de composés bi-aromatiques dérivés d'un motif salicylique a été décrite dans le brevet EP 0 514 264. Ces composés sont décrits comme ayant une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections ophtalmologiques, notamment.
L'activité de ces composés a notamment été mise en évidence par des tests de différenciation des cellules F9 de tératocarcinome embryonnaire de la souris et des tests de différenciation des kératinocytes chez l'homme.
En revanche, ce document ne fait nullement état d'une éventuelle activité spécifique des composés vis-à-vis du sous-type gamma des récepteurs RAR.
De façon surprenante, il a maintenant été montré que l'acide 2-hydroxy-4-[2- hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyle-5,6,7,8-tétrahydro-naphtalène-2-yl)-éthoxy]- benzoïque présente une activité agoniste sélective pour le sous-type gamma de la famille des récepteurs RAR extrêmement intéressante.
Il existe dès lors un intérêt accru à disposer de composés prodrogues de cet acide, présentant éventuellement eux-mêmes une activité sélective vis-à-vis du récepteur RARγ.
L'invention fournit de tels composés, qui ont en outre l'avantage de présenter un temps de demi-vie hépatique très court, avantageusement de l'ordre de 3 minutes, et d'être parfaitement compatibles avec une application topique.
Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I)
Figure imgf000002_0001
(I) dans laquelle :
R1 représente : - un radical alkyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un reste de sucre, ou
- un reste d'aminoacide,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels des composés de formule (I), lorsque R1 représente un reste d'aminoacide et les isomères des composés de formule (I).
Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables.
L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I). Tels qu'on les utilise ci-dessus et dans toute la description de l'invention, les termes suivants, sauf mention contraire, doivent être compris comme ayant les significations suivantes :
Par « radical alkyle », on entend un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 20 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alkyles préférés ont de 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne, et notamment de 4 à 12 arômes de carbone.
« Alkyle ramifié » signifie qu'un ou plusieurs groupe(s) alkyle(s) inférieur(s), tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. « Alkyle inférieur » désigne un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée.
A titre d'exemples de radicaux alkyles, on peut notamment citer l'éthyle, l'isopropyle, le n- propyle, le tert-butyle, le n-butyle, le n-pentyle, le n-hexyle, le n-heptyle et le n-octyle.
Par « alkényle », on entend un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié, ayant 2 à 15 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alkényles préférés ont 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne et, plus préférentiellement, de 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne.
Par « ramifié », on entend qu'un ou plusieurs groupe(s) alkyle(s) inférieur(s), tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à la chaîne alkényle linéaire.
A titre d'exemples de radicaux alcényles, on peut notamment citer les radicaux vinyle, allyle, 2-butényle, le n-butényle, le 3-méthylbut-2-ènyle, le n-pentényle, l'hexenyle, l'heptényle, l'octényle, le cyclohexylbutényle et le décényle.
Par « radical monohydroxyalkyle », on entend un radical alkyle tel que défini dans le présent document, substitué par un groupe hydroxy.
Comme exemples de radicaux monohydroxyalkyles, on peut notamment citer les radicaux hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle, hydroxypentyle et hydroxyhexyle.
Par « radical polyhydroxyalkyle », on entend un radical alkyle tel que défini dans le présent document, comprenant de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, substitué par 2 à 5 groupes hydroxyle. Des exemples de radicaux polyhydroxyalkyles sont notamment les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.
Par « reste d'un sucre », on entend au sens de la présente description un reste dérivant par exemple du glucose, galactose ou mannose. Des exemples sont notamment les radicaux 6-glucosyl, 6-galactosyl et 6-mannosyl.
Le terme « aminoacide » désigne un groupe contenant à la fois un groupe amino et un groupe carboxyle, de formule générale HOOC-CH(chaîne latérale)(NH2). Les aminoacides peuvent être sous la configuration D, L ou racémique. Les aminoacides comprennent les aminoacides naturels et non naturels. Les aminoacides naturels englobent les 20 aminoacides constitutifs de protéines tels que la serine, la thréonine et la tyrosine.
Les aminoacides non naturels sont connus et englobent des analogues d'aminoacides naturels. A ce sujet, on peut notamment se référer à Lehninger, A. L., Biochemistry, 2nd éd., Worth Publishers, New York, 1975, 71-77.
Les aminoacides non naturels comprennent des aminoacides dans lesquels les chaînes latérales sont remplacées par des dérivés synthétiques.
Dans le cadre de la présente invention, on préfère tout particulièrement les aminoacides dans lesquels la chaîne latérale comprend une ou plusieurs fonctions hydroxyles susceptibles de former avec une fonction acide carboxylique une fonction ester. Des exemples d'aminoacides naturels portant une fonction hydroxyle sont la serine, la thréonine et la tyrosine.
Par « reste d'aminoacide », on entend au sens de la présente description le reste de l'aminoacide après réaction d'un groupe hydroxyle porté par la chaîne latérale de celui-ci avec une fonction acide carboxylique pour former une fonction ester du type :
O H
— U— O — (chaîne latérale) — C111COOH
NH2
L'expression « sels pharmaceutiquement acceptables » fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques ou organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé.
Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b- hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthane-sulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 : p.1-19 (1977). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé.
Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés.
Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc.
Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'aminés qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les aminés qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical : ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl- glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabietylamine, N-éthyl-pipéridine, benzylamine, tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl-amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.
Les composés de la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques.
Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment sous la configuration R ou S.
Certains composés peuvent également présenter une isomérie géométrique.
La présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus.
Ces types d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. II est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple oxo/hydroxy.
De préférence, R1 représente un radical alkyle, et notamment un radical alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation, R2 représente un groupe alkyle selon la définition précitée et ayant de 1 à 3 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle.
De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les composés suivants :
I ) l'ester d'éthyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 2) l'ester d'isopropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
3) l'ester d'isobutyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
4) l'ester de butyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
5) l'ester de pentyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
6) l'ester d'hexyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 7) l'ester d'heptyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
8) l'ester d'hept-6-ènyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
9) l'ester de 2,3-dihydroxypropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque;
10) l'ester de 4-hydroxybutyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque;
I 1 ) l'ester de 6-galactosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 12) l'ester de 6-glucosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,818-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
13) l'ester de 6-mannosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
14) l'ester de 2-amino-2-carboxyéthyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tétraméthyl-5)6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy3-benzoïque ;
15) l'ester de 4-(2-amino-2-carboxy-éthyl)-phényle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy- imino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque;
16) l'ester de 2-amino-2-carboxypropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent, ou encore, plus particulièrement, selon la méthode décrite dans le brevet EP 0 514 264. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P. G. M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry , John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973.
Des voies de synthèse générale pour préparer les composés de formule (I) sont représentées dans le schéma de la figure 1.
Les produits de bases ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les exemples ou leurs équivalents chimiques.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les voies A ou B telles que représentées sur le schéma de synthèse de la figure 1.
Sauf indications contraires, tous les substituants figurant sur les schémas de synthèse des figures 1 et 2 ont les significations précitées.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne donc également un procédé de préparation des composés de formule (I) précédemment décrits comprenant les étapes suivantes : i) conversion de la fonction cétone du composé de formule 3
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
Ri représente : - un radical alkyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone, - un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un reste de sucre, ou
- un reste d'aminoacide,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en fonction oxime pour conduire au composé de formule (I) ;
Figure imgf000009_0001
et éventuellement
ϋ) récupération du composé de formule (I) obtenu.
Etape (i)
La conversion de la fonction cétone en oxime peut être réalisée selon des méthodes connues.
A titre d'exemple, Poxime peut être préparée par réaction de l'hydroxylamine ou d'un sel de celui-ci, tel qu'un halohydrate d'hydroxylamine et notamment le chlorhydrate d'hydroxylamine, sur la cétone.
Des dérivés de l'hydroxylamine tels que, par exemple, H2NOSO3H et HON(SO3Na)2 peuvent également être utilisés. A ce sujet, on peut notamment se référer à March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons.
Le rapport de l'hydroxylamine, de ses sels ou de ses dérivés au composé cétone 3 peut varier, par exemple, dans la plage allant de 1 à 20 équivalents molaires, plus préférentiellement de 1 à 5 équivalents molaires. La quantité de chlorhydrate d'hydroxylamine et de pyridine est, par exemple, respectivement de 1 mole pour 1 mole de composé 3.
L'oxime peut être également préparée par réaction du composé 3 avec une combinaison d'halohydrate d'hydroxylamine et de pyridine.
De préférence, ces deux réactifs sont présents dans des proportions (1/1) en équivalent molaire respectivement.
L'étape (i) peut également être réalisée en présence d'une base appropriée. Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature de la base dans cette réaction, et toute base traditionnellement utilisée dans les réactions de ce type peut être utilisée ici à condition qu'elle n'ait aucun effet indésirable sur les autres parties de la molécule.
Des exemples de bases appropriées sont notamment les hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium, les aminés telles que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine
II n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant à employer, à condition qu'il n'y ait aucun effet indésirable sur la réaction ou les réactifs impliqués.
Des exemples de solvants adaptés sont notamment les solvants polaires, dont notamment les alcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ; les éthers aliphatiques tels que le tétrahydrofurane (THF), le diéthyléther, le dibutyléther, le dioxane ; et les mélanges de ces solvants.
La réaction peut avoir lieu dans une vaste gamme de températures, et il n'est pas essentiel pour l'invention que la réaction soit réalisée à une température précise. La température de réaction est, par exemple, comprise entre 15°C et 150°C et, le plus souvent, entre 200C et 1000C.
Par exemple, la réaction peut être réalisée au reflux de méthanol et/ou de THF.
Voie A
Etape ai)
Selon un premier mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, le composé de formule 3 est préparé selon un procédé comprenant une réaction d'estérification de l'acide 1, selon une étape ai), en présence d'un alcool R1OH, où R1 a la définition précitée, ce par quoi on obtient un composé de formule 2.
Figure imgf000010_0001
La réaction d'estérification selon l'étape ai) peut être catalysée par un acide approprié. Des exemples d'acide sont notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique ou sulfurique, ce dernier étant préféré. Lorsque R2 = H, le composé de formule 3 est ainsi directement obtenu selon l'étape ai) à partir de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2~(5,5,8,8-tétraméthyle-5,6,7,8- tétrahydro-naphtalène-2-yl)-éthoxy]-benzoïque 1. Celui-ci peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 0 514 264.
Etape a2)
Lorsque R2 représente un groupe alkyle, le procédé de préparation du composé de formule 3 comprend de plus une réaction d'alkylation de la fonction phénol du composé 2 en présence d'un halogénure d'alkyle de formule R2X, dans laquelle R2 représente un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente un atome d'halogène tel que Cl ou Br.
Cette réaction d'alkylation peut être réalisée selon des méthodes conventionnelles. A ce sujet, on pourra se référer notamment à March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons. Par exemple, la réaction d'alkylation peut être mise en œuvre en présence d'une base appropriée.
Des exemples de base appropriée sont notamment les carbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de césium ; les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.
Voie B
Etape b2) Selon un deuxième mode de réalisation, le composé 3 est préparé par une réaction d'alkylation d'une halo-acétophénone 6, notamment la bromo-acétophénone, avec un composé de formule 5.
Figure imgf000011_0001
x = Br, ci
Cette réaction d'alkylation peut être réalisée selon des méthodes connues. A ce sujet, on pourra se référer notamment à March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons. Par exemple, la réaction d'alkylation peut être mise en œuvre en présence d'une base appropriée.
Des exemples de base appropriée sont notamment les carbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de césium, les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium, ce dernier étant particulièrement préféré.
Etape b1)
Le composé 5 peut être préparé par une réaction d'estérification de l'acide dihydrobenzoïque par un alcool R1OH, suivie d'une réaction d'alkylation par un halogénure d'alkyle R2X, selon des méthodes classiques.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, dans le cas où R2 = H, les composés de formule (I) sont préparés selon les étapes suivantes : 1 ) estérification de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétra~méthyle-
5,6,7,8-tétrahydro-naphtalène-2-yl)-éthoxy]-benzoïque de formule 1 en présence d'acide sulfurique et d'un alcool R1OH ; et 2) réaction de l'ester obtenu à l'étape 1) avec un mélange de chlorhydrate d'hydroxylamine et de pyridine dans un solvant polaire. Ce mode de réalisation est notamment illustré par le schéma de synthèse de la figure 2.
Le composé (I) ainsi préparé et, le cas échéant, les intermédiaires 2 et 5 peuvent être récupérés à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-avant à titre de médicament. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend dans un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable au moins un composé de formule (I) précitée.
Par "véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable", on entend un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules d'humains et d'animaux, sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable.
L'administration peut être effectuée par voie topique, entérale ou orale, parentérale ou oculaire.
Parmi ces voies d'administration, la voie topique est particulièrement préférée. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Pour une application cosmétique, la composition est de préférence sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon, d'un shampooing.
Par voie entérale ou orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 30 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés selon l'invention peuvent avantageusement jouer le rôle de prodrogues.
Le terme « prodrogues » signifie que les composés sont transformés in vivo pour donner le composé parent, le 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydro-naphtalène-2~yle)-éthoxy]-benzoïque, par hydrolyse dans le corps humain ou animal. (Prodrugs, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Kenneth B. Sloan vol. 53, p
152).
Les composés de l'invention sont utiles, seuls ou en mélange, pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé est un agent exerçant une activité agoniste sélective du récepteur RAR gamma.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant un tel composé, en tant qu'agent exerçant une activité agoniste sélective du récepteur RAR gamma.
La composition pharmaceutique peut être plus particulièrement destinée à traiter une pathologie pour le traitement de laquelle une activité agoniste sélective du récepteur RAR gamma est désirée.
La composition est également utile pour le traitement d'une pathologie liée aux désordres de la différenciation ou de la prolifération cellulaire, en particulier dans le domaine de la dermatologie.
Plus particulièrement, elle est utile pour le traitement d'une pathologie liée à un désordre de la kératinisation.
Le traitement de l'acné est ainsi envisagé, notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires tels que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle.
La composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention est également utile pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal. Les composés de l'invention sont également utiles dans une composition cosmétique, pour lutter contre le vieillissement cutané, qu'il soit par exemple photoinduit ou chronologique.
La composition pharmaceutique ou cosmétique permet en outre la réduction des pigmentations de la peau et le traitement des kératoses actiniques.
Dans toutes les applications envisagées, le composé de l'invention peut être associé à un autre agent thérapeutique utile dans le traitement d'une pathologie liée aux désordres de la différenciation ou de la prolifération cellulaire.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Dans les exemples ci-après, les échantillons ont été analysés par RMN 1H et RWlN 13C, HPLC/MS
Exemple 1 : Synthèse du 2-Hvdroxy-4-r2-hvdroxyimino-2-(5,5,8,8-tetraméthyl- 5,6,7,8-tétrahvdro-naphthalèn-2-yl)-éthoxyl-benzoatθ d'éthyle
a) 2-Hydroxy-4-[2-oxo-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoate d'éthyle
5 g (13 mmol) d'acide 2-hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque sont dissous dans 10O mL d'éthanol absolu. 1 mL d'acide sulfurique concentré sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité à température de reflux pendant 24 heures. Après hydrolyse et extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée et concentrée, puis le résidu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95, AcOEt 5). Une huile jaune est obtenue (3,9 g, R = 73%).
b) 2-Hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl)-éthoxy]-benzoate d'éthyle
3,9 g (9,5 mmol) de 2-hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoate d'éthyle sont dissous dans 100 mL de THF et 100 mL de méthanol. 3,9 mL (47,5 mmol) de pyridine puis 3,3 g (47,5 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés, et le milieu est agité à température de reflux pendant 1h30.
Le milieu réactionnel est traité par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après séchage et concentration est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 95 / EtOAc 5). Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 13O0C, m = 2,4 g, R = 59%), RMN 1H (CDCI3) : 1 ,29 (s, 12H) ; 1 ,39-1 ,42 (t, J=8Hz, 3H) ; 1 ,69 (s, 4H) ; 4,40 (q, J = 8Hz, 2H) ; 5,29 (s, 2H) ; 6,48 (dd, J1= 4Hz, J2=8Hz, 1H); 6,57 (s, 1H) ; 7,30-7,32 (m, 1H) ; 7,40-7,42 (m, 1M) ; 7,61 (s, 1 H) ; 7,74-7,76 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 8,20 (s, 1 H) ; 11 ,0 (s, 1 H) et l'isomère anti (solide blanc, pf = 155°C, m = 0,5 g, R = 12%) RMN 1H (CDCI3) : 1 ,27 (s, 6H); 1 ,30 (s, 6H); 1 ,39-1 ,43 (t, J=8Hz, 3H); 1 ,7 (s, 4H); 4,36-4.42 (q, J=8Hz, 2H); 4,92 (s, 2H); 6,4-6,52 (m, 1H); 6,55-6,56 (s, 1 H); 7,35-7,42 (m, 2H); 7,58 (s, 1 H); 7,63 (s, 1 H); 7,76-7,78 (d, J=8Hz, 1 H); 11 (s, 1 H).
Exemple 2 : 2-Hvdroxy-4-r2-hvdroxyimïno-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahvdro- naphthalèn-2-yl)-éthoxyl-benzoate d'isopropyle
a) 2-Hydmxy-4-[2-oxo-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoate d'isopropyle
De manière analogue à l'exemple 1 a, par réaction de 1 ,9 g (5 mmol) d'acide 2- hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque dans 50 mL d'isopropanol. Une huile brune est obtenue (m = 660 mg, R = 32%).
b) 2-Hydmxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl)-éthoxy]-benzoate d'isopropyle De manière analogue à l'exemple 1b, par réaction de 660 mg (1 ,5 mmol) de 2- hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoate d'isopropyle avec 0,54 g (78 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,6 mL de pyridine. Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 130°C, m = 600 mg, R = 88%), RMN 1H (CDCI3) : 1 ,28(s, 12H); 1 ,37-1 ,38(d, J=6,25, 6H);2,19 (s, 4H); 5,29 (m, 3H); 6,49 (m,1H); 6,57(s, 1 H);7,29-7,31 (m, 1H); 7,40(m, 1 H); 7,61 (s, 1 H); 7,72-7,75 (d,J=8Hz,1H); 8,45(s, 1 H); 11 (s, 1H)et l'isomère anti (solide blanc, pf = 149°C, m = 70 mg, R = 5%) RMN 1H (CDCI3) : 1 ,27 (s, 6H);1 ,30 (s, 6H); 1 ,38-1 ,39 (d, J=6,24Hz,6H); 1 ,70 (s,4H); 4,9 (s, 2H); 5,25-5,29 (m, 1 H); 6,48-6,51 (m, 1 H); 6,55 (s, 1 H); 7,35-7,42 (m, 2H); 7,58 (s, 1 H); 7,59-7,61 (m, 1H); 7,74-7,77 (d, J=8Hz, 1H), 11 (s, 1H). Exemple 3 : Synthèse du 2-Hvdroxy-4-r2-hvdroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6J,8-tétrahvdro-naphthalèn-2Λrl)-éthoxy1-benzoate dMsobutyle
a) 2-Hydroxy-4-[2-oxo-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoate d'isobutyle
De manière analogue à l'exemple 1a, par réaction de 1 ,9 g (5 mmol) d'acide 2- hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque dans 50 ml_ d'isobutanol. Une huile brune est obtenue (m = 1 ,7 g, R = 79%).
b) 2-Hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl)-éthoxy]-benzoate d'isobutyle
De manière analogue à l'exemple 1b, par réaction de 1 ,7 g (3,9 mmol) de 2-hydroxy- 4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoate d'isobutyle avec 1 ,4 g (20 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1 ,6 mL de pyridine. Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 96°C, m = 1 ,2 g, R = 70%), RMN 1H (CDCI3) : 1 ,02-1 ,04 (d, J=8Hz, 6H); 1 ,29 (s, 12H); 1 ,69 (s, 4H); 2,1-2,2 (m, 1 H); 4,10-4,12 (d, J=8Hz, 2H); 5,29 (s, 2H); 6,48-6,50 (dd, J=8Hz, 1 H); 6,58 (s, 1 H); 7,30-7,32 (m, 1 H); 7,40-7,42 (m, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7,75-7,77 (d, J=8Hz, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 11 (s, 1 H) et l'isomère anti (solide blanc, pf = 156°C, m = 130 mg, R = 7%) RMN 1H (CDCI3) : 1 ,03- 1 ,05 (d, J=6,7Hz, 6H); 1 ,28 (s, 6H); 1,30 (s, 6H); 1 ,70 (s, 4H); 2,08-2,11 (m, 1H); 4,11- 4,12 (d, J=6,7Hz, 2H); 4,9 (s, 2H); 6,5-6,52 (m, 1 H); 6,56 (s, 1 H); 7,35-7,42 (m, 2H); 7,59 (s, 1 H); 7,66 (s, 1 H); 7,76-7,78 (d, J=8Hz, 1 H); 11 (s, 1 H).
Exemple 4 : Test de transactivation
a) Principe du test :
L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un antagoniste de référence. Les produits activateurs déplacent l'antagoniste de son site permettant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de l'augmentation de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité activatrice du composé utile dans l'invention. Dans cette étude, est déterminée une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la désigne Kd apparent (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des « courbes croisées » du produit à tester (l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-
2-yl)-éthoxy]-benzoïque), contre un antagoniste de référence autrement nommé ligand de référence, l'acide 4-(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzoïque, sont réalisées. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'antagoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puit (d'une plaque à 96 puits), les cellules sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'antagoniste de référence.
Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total autrement nommé témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2- yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse autrement nommé témoin 0%, l'acide 4-{(E)-3- [4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo- propenyl}-benzoïque.
Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (« quantitation in receptor pharmacology »
Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001 ,7, 371-385).
Dans le cas d'un agoniste, IΑC50 (concentration donnant 50% de l'activité) est calculée en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation. Le pourcentage d'activation qui correspond au niveau maximum d'activité obtenue est également mesuré.
b) Matériels et Méthode :
Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (α, β, Y) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans
100μl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% CO2 pendant 4 heures.
Les différentes dilutions du produit à tester, du ligand de référence (l'acide 4-(5,5- dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzoïque), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque
100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-ben2θïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 μl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37°C, 7% CO2.
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 μl d'un mélange 1 :1 PBS (solution tampon de phosphate)/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
c) Résultats :
Les valeurs des constantes Kd apparent sont indiquées dans le tableau ci-après.
Figure imgf000019_0001
Les résultats obtenus avec l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque montrent bien une grande spécificité de ce composé pour le sous-type de récepteur RARgamma en comparaison avec les deux autres sous-types RARaipha et RARbéta.
L'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque est un agoniste ou activateur sélectif du récepteur RARgamma.
Exemple 5 : Test d'irritation
Le pouvoir irritant de l'ester éthylique et de l'ester isobutylique de l'acide 2-hydroxy- 4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque (composés des exemples 1 et 3 respectivement) est évalué par application topique unique sur l'oreille chez la souris BALB/c. Les souris (ByJlco) sont des souris femelles âgées de 8 semaines. Un lot de 5 souris est testé.
20 μl du produit à tester, dans de l'acétone, est appliqué sur l'oreille droite à J1. L'épaisseur de l'oreille est mesurée à l'Oditest aux temps J4, J5, J6, J7, J8 et J11.
Aucun des deux composés testés n'induit d'irritation aux doses testées de 0.003% à 0.01%.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
Ri représente - un radical alkyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un reste de sucre, ou
- un reste d'aminoacide,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels des composés de formule (I), lorsque Ri représente un reste d'aminoacide et les isomères des composés de formule (I).
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le radical alkyle de 2 à 20 atomes de carbone est choisi dans le groupe constitué par les radicaux éthyle, isopropyle, n-propyle, tert-butyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle et n-octyle.
3. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le radical alkényle de 2 à 20 atomes de carbone est choisi parmi le groupe constitué des radicaux vinyle, allyle, 2- butényle, le n-butényle, le 3-méthylbut-2-ènyle, le n-pentényle, l'hexenyle, l'heptényle, l'octényle, le cyclohexylbutényle et le décényle.
4. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le radical monohydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué du radical hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle, hydroxypentyle et hydroxyhexyle. 5. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué du radical 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,
5-tétrahydroxypentyle.
6. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le reste de sucre est choisi parmi le groupe constitué des radicaux 6-glycosyle, 6-galactosyle et 6-mannosyle.
7. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le un reste d'aminoacide est choisi parmi le groupe constitué des radicaux serine, tyrosine et thréonine.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants :
1 ) l'ester d'éthyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 2) l'ester d'isopropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 3) l'ester d'isobutyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
4) l'ester de butyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
5) l'ester de pentyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
6) l'ester d'hexyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7, 8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
7) l'ester d'heptyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 8) l'ester d'hept-6-ènyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
9) l'ester de 2,3-dihydroxypropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
10) l'ester de 4-hydroxybutyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
11) l'ester de 6-galactosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 12) l'ester de 6-glucosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
13) l'ester de 6-mannosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 14) l'ester de 2-amino-2-carboxyéthyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
15) l'ester de 4-(2-amino-2-carboxy-éthyl)-phényle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy- imino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronapritrιalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque;
16) l'ester de 2-amino-2-carboxypropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes à titre de médicament.
11. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un véhicule approprié pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) selon les revendications 1 à 9.
12. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon la revendication 11 , caractérisée en ce qu'elle est sous une forme adaptée pour une administration par voie topique.
13. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon la revendication 11 , pour lutter contre le vieillissement cutané.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 9, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de laquelle une activité agoniste sélective du récepteur RAR gamma est désirée.
15. Utilisation selon la revendication 14, pour le traitement d'une pathologie liée aux désordres de la différenciation ou de la prolifération cellulaire.
16. Utilisation selon la revendication 14, pour le traitement d'une pathologie liée à un désordre de la kératinisation.
17. Utilisation selon la revendication 14, pour le traitement de l'acné.
18. Utilisation selon la revendication 15, pour le traitement du psoriasis.
19. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon les revendications 1 à 9, comprenant une étape de conversion de la fonction cétone du composé de formule 3
Figure imgf000023_0001
3 dans laquelle : R1 représente : - un radical alkyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un reste de sucre, ou
- un reste d'aminoacide,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en fonction oxime pour conduire au composé de formule (I) ;
Figure imgf000023_0002
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'oxime est préparée par réaction du composé 3 avec un mélange d'halohydrate d'hydroxylamine et de pyridine.
21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 19 ou 20, caractérisé en ce que le composé 3 est préparé selon un procédé comprenant une étape d'alkylation du composé 2
Figure imgf000024_0001
en présence d'un halogénure R2X, où R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène.
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