FR2888846A1 - Nouveaux derives de cyclopent-2-en-1-one, modulateurs des recepteurs ppars et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques ou cosmetiques - Google Patents

Nouveaux derives de cyclopent-2-en-1-one, modulateurs des recepteurs ppars et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques ou cosmetiques Download PDF

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés qui répondent à la formule générale (I) suivante : ainsi que leur méthode de préparation, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, notamment en dermatologie, ainsi que dans le domaine des maladies cardiovasculaires, des maladies immunitaires et/ou des maladies liées au métabolisme des lipides, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

O(CH2)nC(0)R1 (I)
L'invention concerne des nouveaux dérivés de cyclopent-2-en-1-one, modulateurs des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes nommés PPARs (de l'anglais "Peroxisome Proliferator-Activated Receptor"). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes (PPARs) appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires hormonaux (Mangelsdorf, D. J. et al. Cell 1995, 83, 841-850). Après activation par un ligand, ces protéines agissent en tant que facteurs de transcription et régulent de nombreux phénomènes physiologiques, tels que la reproduction, la croissance, la différentiation, le développement, l'énergie métabolique et l'homéostasie. La sous-famille des PPARs (Kliewer, S. A. et al. Nature 1992, 358, 771-774; Hertz, R. et al. J. Eur. J. Biochem. 1996, 235, 242-247; Devchand, P. R. et al. Nature 1996, 384, 39-43; Spiegelman, B. M. Cell 1998, 93, 153-155; Kliewer, S. A. et al. Science 1999, 284, 757-760; Willson, T. M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 527-550) comprend trois isoformes (a, ? et S) qui présentent des distributions tissulaires différentes et exercent différentes fonctions physiologiques, et servent de capteurs de lipides alimentaires pour le contrôle du métabolisme des carbohydrates et acides gras (Willson, T. M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 527-550). Les récepteurs PPARa sont principalement exprimés dans le foie et, après liaison avec un de leurs ligands, par exemple un fibrate, stimulent la métabolisation lipidique.
Les récepteurs PPAR? sont fortement exprimés dans les tissus adipocytaires, et activent l'adipogénèse, quand ils sont liés à leur ligands naturels [(S)-15-déoxy-?12,14-PGJ2] ou synthétiques (thiazolidinediones ou glitazones). A elles deux, les isoformes a et ? régulent la balance entre le catabolisme et le stockage des longues chaînes d'acides gras. De façon intéressante, l'isoforme PPARS, largement exprimée dans le cerveau, le colon et la peau, est un répresseur de transcription potentiel (Oliver, W. R. et al. Proc. Nat/. Acad. Sci. USA 2001, 98, 5306-5311), qui inhibe l'activité transcriptionnelle induite par les ligands des isoformes a et ?. Le rôle des récepteurs PPARS sur l'oxydation anti-lipidique et l'anti-adipogenèse ouvre des perspectives importantes et prometteuses pour le contrôle thérapeutique de l'obésité et des diabètes de type Il.
Une série d'acides gras et d'eicosanoïdes se lient et activent les PPAR? à des concentrations micromolaires. Contrairement au récepteur PPARa, le récepteur PPAR? se lie préférentiellement à des acides gras ployinsaturés, tels que l'acide linoléique, l'acide linolénique, l'acide arachidonique et l'acide eicosapentaénoique (EPA).
De même, les métabolites de la 15-lipooxygénase, telle que la 9-HODE ou la 13-HODE, se lient au récepteur PPARy. Le ligand naturel le plus puissant des récepteurs PPARy est la 15-deoxy-?12.14-PGJ2 prostaglandine. Ce métabolite de la série J des prostaglandines induit la différenciation des adipocytes à des faibles concentrations, de l'ordre du micromolaire.
Les thiazolidinediones anti-diabétiques (TZDs) ou glitazones telles que la rosiglitazone, la pioglitazone ou la troglitazone ont également été identifiées comme des agonistes PPARy, et il a été démontré que ces molécules induisaient une expression du gène dans les adipocytes et stimulaient leur différenciation dans les cultures cellulaires.
Les composés Gl 262570, GW1929 et GW7845, dérivés de la tyrosine, sont des antagonistes PPARy sélectifs et puissants (Henke, B. R. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5020-5036. Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Cobb, J. E. et al J. Med. Chem. 1998, 41, 5055-5069). Tout comme les TZDs, les énantiomères S (dérivés de la L-tyrosine naturelle), sont des agonistes PPARy plus puissants et plus sélectifs que les énantiomères R. GW0207, un dérivé de l'acide indole-5-acétique, est un autre agoniste des PPARy.
L'indométacine, un inhibiteur de cyclooxygénase, est également un inhibiteur de la biosynthèse de l'eicosanoide et aussi un faible agoniste PPARy, stimulant la différenciation adipocytaire à des concentrations similaires à celles nécessaires pour l'activation des PPARy. L'ibuprofène, le fénoprofène et l'acide fluméphénamique sont aussi de faibles agonistes PPARy, mais l'activation nécessite des concentrations plus importantes que celles nécessaires à l'hinibition des cyclooxygénases.
Ces composés présentent une structure et un mode d'action (addition de Michael sur les groupes sulfhydryles) similaires à ceux des prostaglandines ?'-PGA,. Mais, ces composés sont instables, ce qui limite leur utilisation en chimiothérapie. Les ?7-PGA, et leurs esters méthyliques sont rapidement métabolisés dans le sérum de rat par action des PG isomérases (Negishi, M. et al J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12, 443-448. Noyori, R. et al Science 1993, 259, 44-45). Par conséquent, des dérivés de cyclopentenones plus stables, présentant une activité PPAR similaire présentent un enjeu important pour la recherche de dérivés actifs sur les récepteurs PPAR.
Dans ce contexte, la présente invention a pour objet les composés de formule (1) : O(CH2)nC(0)R1 R2 (I) dans laquelle: - R, représente un groupe -OR4, ou -NR4R5, R4 et R5 ayant la signification telle que définie ci-dessous; - R2 représente un groupe choisi parmi les groupes suivants éventuellement substitués: alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkylalkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi les groupes suivants éventuellement substitués: alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkylalkyle, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes suivants éventuellement substitués: alkyle, aryle, cycloalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, alcényle, alcynyle, aralkyle, cycloalkylalkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkylalkyle, - n est un entier compris dans la gamme allant de 1 à 6, sous la forme d'isomères optiques et/ou géométriques purs ou en mélange, en toutes proportions, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates.
De façon avantageuse, l'invention a pour objet les composés (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels: - RI représente un groupe -OR4, ou NR4R5, avec R4 et R5 identiques ou différents qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué, comportant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un groupe alkyle, comportant de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcynyle, comportant de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, - n est égal à 4 ou 5, sous la forme d'isomères optiques et/ou géométriques purs ou en mélange, en toutes proportions, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates.
Selon des variantes préférées de l'invention, les composés (I), sous la forme d'isomères optiques et/ou géométriques purs ou en mélange, en toutes proportions, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, présenteront les caractéristiques ci-dessous seules ou en combinaison: - RI représente un groupe OH; R2 représente un groupe heptyle; - R3 représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'iode ou un radical oct-1-yn-1-yle; - nestégalà4ou5.
Selon la présente invention, par radical alkyle, on entend un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, contenant de préférence de 1 à 12, préférentiellement de 1 à 10, atomes de carbone, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle.
Par radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et pentyle.
Par radical alcényle et alcynyle, on entend radical alkyle tel que précédemment défini, mais non saturé, c'est-à-dire comportant respectivement une double ou une triple liaison et comprenant de 2 à 12, de préférence de 2 à 10 et de préférence de 2 à 8 atomes de carbone, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, De préférence, le radical alcynyle est le radical oct-1-yn-1-yle.
Le terme cycloalkyle, désigne un groupe alkyle cycliques comprenant de 3 à 12, de préférence de 3 à 10, et préférentiellement de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adamantyle, bicyclo[3.2.1]octanyle.
Par radical aryle, on entend des carbocycles mono-, bi- ou polycycliques, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un radical phényle, biphényle, cinnamyle ou naphtyle. Par radical aryle substitué, on entend un tel radical substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
Par radical aralkyle, on entend, un radical aryle tel que défini cidessus, relié à la molécule par une chaîne alkylène, et par exemple, un radical benzyle, phényléthyle ou naphtalen-2ylméthyle. Par radical aralkyle substitué, on entend un tel radical substitué par un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un radical hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
Par alkylène, on entend un radical alkyle bivalent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 et préférentiellement de 1 à 5 atomes de carbone, à moins qu'il en soit spécifié autrement.
Par radical hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi un atome d'azote, oxygène ou soufre, tel le radical pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazolyle, indolyle, benzofuranyle. Par radical hétéroaryle substitué, on entend un tel radical substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou aralkoxy, ou aryloxy, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
Par radical hétéroaralkyle, on entend un radical hétéroaryle tel que cidessus défini, relié à la molécule par une chaîne alkylène.
Par hétérocycloalkyle, on désigne un cycloalkyle tel que ci-dessus défini, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés parmi les atomes d'azote, oxygène et souffre. A titre d'exemple, on peut citer un radical morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pipéridin-1-yle et 2-oxopyrrolidin-1-yle. Par radical hétérocycloalkyle substitué, on entend un tel radical substitué par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un aralkoxy, ou un aryloxy, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical aryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
Par halogène, on entend un atome de chlore, brome, iode ou fluor.
Par substitué, à moins qu'une définition plus précise ne soit donnée, on entend un radical substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: les halogènes, un radical cyano, ou alkyle, ou trifluoroalkyle, un radical alcényle, un radical alcynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou hétérocycloalkyle, un groupement amino, ou alkylamino, ou dialkylamino, un radical hydroxy, ou alkoxy, ou aryloxy. En l'absence de précision, les radicaux substitués seront de préférence mono ou di-substitués.
Les termes utilisés pour la définition des substituants sont ceux usuellement reconnus par l'homme du métier.
Par exemple, un substituant du type cycloalkylalkyle signifie que le substituant est constitué d'un groupe alkyle lui-même substitué par un groupe cycloalkyle; de même, un substituant du type hétérocycloalkylalkyle signifie que le substituant est constitué d'un groupe alkyle lui-même substitué par un groupe hétérocycloalkyle.
Les sels des composés selon l'invention sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoiosomères de ce composé. Les différents composés selon l'invention peuvent donc se trouver sous toutes les formes isomériques possibles, éventuellement en mélange selon toutes proportions, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement sur la formule générale (I), ce qui est notamment le cas du carbone 5' du groupe cyclopent-2-en-1-one qui est de configuration (R). La nomenclature (R) ou (S) désigne l'énantiomère (R) ou (S) sous forme optiquement pure. De façon avantageuse, les composés de formule (I) de l'invention sont sous forme optiquement pure, en particulier le carbone en 1' du groupe cyclopent-2- en-1-one présente une configuration R ou S. Les composés (I) sont isolés sous forme d'isomères purs par les techniques classiques de séparation: on pourra utiliser, par exemple des recristallisations fractionnées d'un sel du racémique avec un acide ou une base optiquement active dont le principe est bien connu ou les techniques classiques de chromatographies sur phase chirale ou non chirale.
L'invention est également relative aux sels des composés susmentionnés, plus particulièrement avec des bases. Parmi les sels des composés (I) avec des bases, on peut citer les sels avec des bases minérales telles qu'un hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde d'ammonium, ou avec des bases organiques telles que les alkylamines, méthylamine, éthylamine, propylamine, diéthylamine, triéthylamine, N,N- diméthyléthanolamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine, ou les alkylammoniums tels que le tétrabutylammonium.
En particulier, la présente invention a pour objet, les composés de formule (I) suivants, sous la forme d'isomère pur ou de mélange, en toutes proportions, des diastéréoisomères (1'R*,5'R*) et (1'S*,5'R*), ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates: (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy) hexanoate de tert-butyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2enyloxy)hexanoate de tert-butyle Acide (1 "R*,5'R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoïque (1 "R*,5 "R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1 -yn1 -yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate de tert-butyle (1 "S*,5 "R*)-6[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate de (1 "S*, 5"R*)-6-(5-Heptyl-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-Butyle (1'R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tertButyle Acide (1'S*,5'R*)-6-(5-Heptyl-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy)hexanoique tert-butyle (1 "R*,5 "R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2- Acide enyloxy]hexanoïque (1 "S*,5"R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2- Acide enyloxy]hexanoïque Acide (1'R*,5'R*)-6(5-Heptyl-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy)-hexanoique (1 "R*,5'R*)-6-(5-Heptyl2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d 'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-(5Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d 'isopropyle (1 "R*, 5"R*)-6-[5-1-leptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] hexanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2enyloxy]hexanoate d'isopropyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-[5-1-leptyl-2(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] hexanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanamide (1 "R*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] hexanamide (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2enyloxy] hexanamide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2enyloxy)-N-propylhexanamide (1 "R*,5 "R*)-6-[5-1-leptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] -N-propylhexanamide (1 "S*, 5 "R*)-6-[5-Heptyl2-(oct- 1 -yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy]-N-propylhexanamide (1'R*, 5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate de tertbutyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy) pentanoate de tert-butyle Acide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoïque (1 'R*,5"R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] pentanoate de tert-butyle (1 "S*,5 "R*)-6[5-heptyl-2-(oct- 1 -yn-1 -yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]pentanoate de tert-butyle Acide (1 "R*, 5 "R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2- enyloxy]pentanoïque (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate d'isopropyle (1 "R*,5"R*)-6-[5-1leptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] pentanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2- enyloxy] pentanoate d'isopropyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate d'éthyle (1 "R*,5 "R*)-6-[5Heptyl-2-(oct- 1 -yn- 1 -yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]pentanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] pentanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2enyloxy)pentanamide (1 R*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] pentanamide (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] pentanamide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)-N-propylpentanamide (1 "R*,5"R*)-6-[5Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] -N-propylpentanam ide (1 "S*,5 "R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] -Npropylpentanamide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy) hexanoate de tert-butyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2enyloxy)hexanoate de tert-butyle Acide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoïque (1"R*,5"R*)-6-[5-hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl) -4-oxocyclopent-2-enyloxy] hexanoate de tertbutyle (1 S*,5"R*)-6-[5-hexyl2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate de tertbutyle Acide (1 "R*,5"R*)-6-[5-hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2- enyloxy] hexanoïq ue (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy) hexanoate d 'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2enyloxy)hexanoate d'isopropyle (1 "R*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'isopropyle (1 "R*, 5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] hexanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanamide (1 "R*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] hexanamide (1 "S*,5 "R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy]hexanamide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)-N-propylhexanamide (1 "R*,5 "R*)-6-[5Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] -N-propylhexanamide (1 "S*, 5 "R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy]-Npropylhexanamide Les composés selon la présente invention peuvent être préparés selon le procédé général décrit ci-après et illustré sur le SCHEMA 1.
La synthèse commence par la préparation de la trans-4hydroxycyclopenténone (2) substituée en 5 à partir de l'alcool (1) comme le montre la réaction b conformément à la procédure décrite par Piancatelli et al. dans Tetrahedron Lett. 1976, 3555-3558, Tetrahedron 1978, 34, 2775-2778, Piancatelli, G et a/. Synthesis 1994, 867-889 et Synth. Commun. 1997, 116-117. L'alcool (1) est obtenu par addition d'un magnésien sur le furfural selon la réaction a) La transformation du composé (1) en composé (2) se fait par réarrangement d'un carbocation de l'hydroxypentadiényle selon une réaction électrocyclique du type Nazarov (Nieto, O. et al. Chemistry: Eur. J., 2004, 10, 4324-4333). En pratique, on pourra utiliser les conditions suivantes: le 2-furylcarbinol (1) est chauffé à 65 C pendant 48 h en présence de quantités substochiométriques de PPA (acide polyphosphorique) dans un mélange acétone/eau 2/1 (v/v). Le produit de départ est partiellement récupéré et recyclé.
La réaction c de protection de la fonction alcool de la 4hydroxycyclopenténone (2) sous la forme d'un silylether (3) utilise un traitement avec du TBDMSCI (chlorure de tert-butyldiméthylsilyle) et de la triéthylamine catalysée avec du DMAP (4-diméthylaminopyridine) dans le dichlorométhane. (Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 61906191).
La réaction d de formation de l'a-iodocyclopenténone (4) est, par exemple, menée par addition d'une solution d'iode dans un mélange CH2Cl2/pyridine sur une solution du composé (3) refroidie à 0 C (Johnson, C. R. et al Tetrahedron Lett. 1992, 33, 919-922. Myers, A. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7021-7022). Le dérivé iodé obtenu pourra être transformé en chlorure, bromure, fluorure (Bioorganic Med. Chemistry letters, 2004, 14, 2091-2093) par des méthodes classiques. Cette réaction d n'est pas réalisée lorsque l'on désire obtenir des composés de formule (I) pour lesquels R3=H.
La réduction (réaction e) du groupe carbonyle met en oeuvre l'utilisation d'un excès de réactif de Luche (NaBH4, CeCI3.7H2O dans le méthanol), comme décrit par Luche, J. L. dans J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 2226-2227. Luche, J. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 5848-5849. Gemal, A. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5454-5459. En pratique, on pourra utiliser les conditions suivantes: après un temps de complexation de 2 h, et un temps de réaction supplémentaire de 2 h, les alcools diastéroisomères (5) (1S*,4S*,5R*) et (1R*,4S*,5R*) sont obtenus. Le mélange des diastéréoisomères (5) est directement utilisé dans les étapes suivantes.
La réaction de O-alkylation (réaction f) est basée sur une réaction classique de Williamson (Johnstone, R. A. W. et al. Tetrahedron 1979, 35, 2169). Le traitement de l'alcool (5), avec un iodure de structure I-(CH2), C(0)OR4 (6), avec n et R4 tels que définis pour les composés (I) et R4 différent d'un atome d'hydrogène, conduit à l'ether (7). Cette réaction est réalisée avantageusement dans le DMF pendant 35 min. La désilylation du composé (7) (réaction g) est menée en utilisant une solution de nBu4NF dans le THF, avantageusement à 25 C pendant 10h, et conduit à l'alcool (8) sous forme d'un mélange des diastéréoisomères.
L'oxydation de l'alcool (8) avec du PDC (dichromate de pyridinium) selon la réaction h est effectuée selon la technique décrite par Corey, E. J. et al. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 399, de préférence, dans le dichlorométhane, pendant 12 h à 25 C et conduit au mélange des cétones (A) et (B) séparées par chromatographie sur colonne.
L'hydrolyse de la fonction ester des cétones (A) et (B) selon la réaction i est réalisée dans le TFA. Par exemple, cette hydrolyse conduit respectivement aux acides carboxyliques (10) et (12) à partir des esters (9) et (11). Ensuite, les composés de formule générale (I) dans lesquelles R3 représente un radical tel que défini précédemment, à l'exception d'un atome d'hydrogène et d'un atome d'halogène, sont obtenus à partir des composés de formule (A) ou (B) pour lesquels R 3=halogène par réaction de couplage de Stille [Stille, J.K. et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2138-2152, (CH3CN)2PdCl2, Cul, AsPh3, NMP, 80 C, 40 min] avec un dérivé de stannane ou un dérivé d'acide boronique. A titre d'exemple, le SCHEMA 1 illustre cette réaction (réaction j) entre le tributyl-oct-1ynyl-stannane et les iodures (9) et (11) pour donner respectivement les composés (13) et (14). L'hydrolyse de la fonction ester des composés (13) et (14) selon la réaction i est réalisée dans le TFA, et conduit respectivement aux acides carboxyliques (15) et (16).
En couplant les composés de formule (A) ou (B) pour lesquels R4 = H avec une amine HNR4R5 selon une réaction k d'amidification classique, on obtient respectivement les composés (C) ou (D).
L'ensemble des composés de formule générale (A), (B), (C) et (D) représente les composés de formule générale (I) de la présente invention.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry , ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans Protective Groups in Organic Synthesis , 2nde édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups , Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
La présente invention a donc également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention, comprenant les étapes suivantes: a) Etape d'addition entre du furfural et le composé BrMgR2, afin d'obtenir le 2- furylcarbinol correspondant; b) Réarrangementdu carbocation de l'hydroxypentadiényle obtenu à partir du 2-furylcarbinol obtenu en a) selon une réaction électrocyclique du type Nazarov, afin d'obtenir l'hydroxycyclopenténone correspondant; c) Protection de la fonction alcool de l'hydroxycyclopenténone obtenue en b).
Cette protection se fait notamment par traitement avec du TBDMSCI; e) Réduction du groupe carbonyle de la cyclopenténone obtenue afin d'obtenir un mélange des différents alcools diastéréoisomères correspondants; f) Etape d'O-alkylation des alcools diastéréoisomères obtenus en e) avec un halogénure de formule X-(CH2)n-C(0)OR4, X étant un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, et n et R4 tels que définis pour les composés de formule (I), R4 étant différent d'un atome d'hydrogène; g) Déprotection de la fonction alcool du composé obtenu en f) ; h) Oxydation de la fonction alcool déprotégée en g), afin d'obtenir la cétone correspondante.
Les composés issus de ce procédé comportent en R3 un atome d'hydrogène.
Lorsque l'on désire obtenir des composés comportant en R3 un atome d'halogène, le procédé comprend entre les étapes c) et e) une étape d) d'a-addition d'un halogénure sur le composé obtenu en c), afin d'obtenir l'a-halogénocyclopenténone correspondant. L'halogénure utilisé est notamment un iodure, bromure, chlorure.
Les composés ainsi obtenus comportent en R3 un atome d'halogène (résultant de l'a-addition d)) ou un atome d'hydrogène (sans la réaction d)), et en R1 un groupement -OR4.
Puisque R4 est différent d'un atome d'hydrogène, ce procédé peut se poursuivre par une étape i) d'hydrolyse de la fonction ester du composé cétonique obtenue en h), afin d'obtenir l'acide correspondant (R4= H).
Alternativement, le procédé comprend après l'étape h) une étape j) de couplage de Stille avec un dérivé d'étain, ou un couplage de Suzuki avec un dérivé de bore, ledit dérivé d'étain ou dérivé de bore comportant le groupement R3. Les composés issus de cette étape comportent ainsi un groupe R3 différent d'un atome d'halogène ou d'un atome d'hydrogène, et en R1 un groupement -OR4.
Cette fois encore, puisque R4 est différent d'un atome d'hydrogène, ce procédé peut se poursuivre par une étape i) d'hydrolyse de la fonction ester du composé obtenue en j), afin d'obtenir l'acide correspondant (R4= H).
Enfin, le procédé selon l'invention peut comprendre après l'étape d'hydrolyse i), une étape d'amidation par couplage du composé obtenu suite à l'hydrolyse avec une amine de formule HNR4R5, R4 et R5 étant tels que définis pour les composés de formule (I). Dans ce cas, les composés obtenus comportent en R1 un radical NR4R5.
Les composés (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates et/ou hydrates, présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, 8 et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), comme décrit ci-après. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieur ou égal à 100 nM.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ci dessus, sous la forme d'isomères optiques et/ou géométriques purs ou en mélange, en toutes proportions, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates.
La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer une composition destinée à réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immunoallergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Les compositions selon l'invention comprennent donc au moins un composé de formule (1) en association avec un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, choisis selon la forme cosmétique ou pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisi. Par milieu ou support physiologiquement acceptable, on entend un milieu ou un support compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Par excipient pharmaceutiquement acceptable, on entend une substance inerte vis-à-vis des composés de formule (1), et compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les compositions selon l'invention contiennent un composé selon l'invention, en quantité suffisante pour obtenir l'effet cosmétique, prophylactique, ou thérapeutique souhaité. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0, 01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention, sous la forme d'isomères optiques et/ou géométriques purs ou en mélange, en toutes proportions, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. En effet, la régulation et/ou la restauration du métabolisme des lipides cutanés permet d'obtenir une peau dont l'aspect de surface est embelli.
L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I), sous la forme d'un isomère optique et/ou géométrique pur ou sous la forme d'un mélange, en toutes proportions, éventuellement sous forme d'un sel, solvate pharmaceutiquement acceptable et/ou hydrate, pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) sous la forme d'un isomère optique ou géométrique pur ou d'un mélange de ces isomères, ou l'un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes.
La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le p-carotène; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des f3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas, ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles précédemment indiquées pour les composés de formule (I) s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments, compositions cosmétiques, pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés de l'invention.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (1) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés.
EXEMPLE 1: PREPARATIONS DES INTERMEDIAIRES UTILISES DANS LE SCHEMA 1 DE SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE (I) PREPARATION 1 1-(2-Furyl)octan-1-ol, sous forme racémique (1)
OH
Environ un dixième d'une solution de 1-bromoheptane (1,14 g, 6,36 mmol) dans l'éther (3,2 mL) est additionné à une suspension de magnésium (0,23 g, 9,55 mmol) dans de l'éther (3,2 mL). Un cristal d'iode est ajouté et le chauffage initié. Le reste de 1-bromoheptane dans l'éther est additionné sous agitation légère à reflux. Après agitation pendant 30 min à 25 C, une solution de furfural (0,61 g, 6,36 mmol) dans l'éther (3,2 mL) est ajoutée goutte à goutte et le mélange final est agité pendant 2 heures supplémentaires. Le mélange est doucement versé sur de l'eau et refroidi à 0 C avant l'addition de la quantité nécessaire d'une solution aqueuse d' HCI à 5% pour dissoudre le précipité blanc formé. Après ajout de saumure, le mélange est extrait à l'éther (3x) et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse de NaHCO3, de saumure, séchées (Na2SO4) et les solvants sont évaporés. Le résidu est purifié par chromatographie (SiO2, hexane/Acétate d'éthyle (AcOéthyle), 95/5, v/v) pour obtenir le composé (1) (1,07 g, 85%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (CDCI3, 400,13 MHz) d 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H, CH3), 1,2-1,5 (m, 10H), 1,8-1,9 (m, 3H, 2H2 + OH), 4,67 (t, J = 6,5 Hz, 1H, H1), 6,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H, H3.), 6,33 (dd, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H, H4.), 7,37 (dd, J = 1, 7, 0,7 Hz, 1H, H5-) ppm.
RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) d14,0 (q), 22,6 (t), 25,5 (t), 29,2 (t), 29,3 (t), 31,7 (t), 35,5 (t), 67,8 (d, C1), 105,7 (d, C3.), 110,1 (d, C4'), 141,7 (d, C5É), 156,9 (s, C2) ppm. IR (NaCl): p3100-3400(br, OH), 2931 (m, C-H), 2859 (m, C-H), 1505 (w), 1467 (m), 1227 (w), 1149 (m), 1009 (s), 918 (w), 884 (w), 807 (m), 734 (s), 599 (m) cm 1. MS: m/z (%) 196 (M+, 10) , 97 (100). HRMS: calculé pour C12H2O02 (M+): 196,1463; trouvé : 196,1464.
PREPARATION 2 (4R*,5S*)-5-Heptyl-4-hydroxycyclopent-2-en-1-one (2) 0
OH
PPA (0,76 g) est ajouté à une solution de 1-(2-furyl)octan-1-ol (1) (4,52 g, 23,09 mmol) dans un mélange eau/acétone, 2/1, v/v (63 mL), et la solution obtenue est agitée pendant 48 h à 65 C. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur de l'eau, extrait à l'éther (3 fois) et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées (Na2SO4) et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle 80/20, v/v) pour donner 1,83 g du composé (2), sous la forme d'une huile jaune, et 0,83 g de l'alcool de départ (rendement basé sur la quantité de produit de départ récupéré : 50%). RMN 1H (CDCI3, 400,13 MHz) d 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 1,2-1,8 (m, 12H), 2,02 (br s, 1H, OH), 2,23 (ddd, J = 8,4, 4,3, 2,3 Hz, 1H, H5), 4,70 (br s, 1H, H4), 6,19 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H, H2), 7,50 (dd, J = 5, 8, 2,2 Hz, 1H, H3) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) d14,0 (q), 22,6 (t), 27,3 (t), 28,6 (t), 29,0 (t), 29,6 (t), 31,7 (t), 55,4 (d, C5), 76,7 (d, C4), 134,2 (d, C2), 161,8 (d, C3), 208,3 (s, C,) ppm. IR (NaCl): u 36003100(br, OH), 2927 (s, C-H), 2856 (m, C-H), 1708 (s, C=O), 1464 (w), 1341 (w), 1219 (w), 1102 (w), 1026 (w), 773 (s) cm-1. MS: m/z (%) 196 (M+, 18), 126 (7), 111 (17), 98 (100), 80 (15). HRMS: calculé pour C12H2O02 (M+): 196,1463; trouvé: 196,1466.
PREPARATION 3 (4R*,5S*)-4-(tert Butyldiméthylsilyloxy)-5-heptylcyclopent2-en-1-one (3) 0 Une solution de TBDMSCI (0,17 g, 1,12 mmol) dans le CH2Cl2 (0,3 mL) est ajouté à une solution de cyclopentenone (2) (0,110 g, 0,56 mmol) et de DMAP (6,8 mg, 0,06 mmol) dans du CH2Cl2 (1 mL) à 0 C. Après 5 min d'agitation, de la triéthylamine (0,087 mL, 0,62 mmol) est ajoutée lentement pendant une durée de 1,5 h. Le mélange réactionnel est alors agité pendant une 1 h à 0 C, puis pendant 12 h à 25 C. Ce mélange est alors versé sur de l'eau et extrait avec de l'éther (3 fois). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées (Na2SO4), et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle, 97/3, v/v), pour obtenir le composé 4R*,5S*)-4-(tert-Butyldiméthylsilyloxy)-5heptylcyclopent-2-en-1-one (3) (0,14 g, rendement = 81%) sous la forme d'une huile jaune. RMN 1H (CDCI3, 400,13 MHz) d 0,14 (s, 3H, Si-CH3), 0, 15 (s, 3H, Si-CH3), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 1,2 [s, 9H, Si-C(CH3)3] , 1,2-1,8 (m, 12H), 2,23 (ddd, J = 7,8, 5,0, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,62 (app td, J = 2,2, 1,1, Hz, 1H, H4), 6,12 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H, H2), 7,35 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1H, H3) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) d-4,6 (q, Si-CH3), -4,2 (q, Si-CH3), 14,0 (q), 17,9 [s, Si-C(CH3)3], 22,6 (t), 25,7 [q, Si-C(ÇH3)3, 3x], 28,3 (t), 29,1 (t), 29,6 (t), 31,8 (t), 55,4 (d, C5), 76,8 (d, C4), 133,8 (d, C2), 162,0 (d, C3), 208,3 (s, C1) ppm. IR (NaCl) : u 2957 (m, C-H), 2930 (s, C-H), 2858 (s, C-H), 1720 (s, C=O), 1464 (m), 310,2328; trouvé : 310,2334.
1360 (m), 1257 (m), 1112 (s), 1069 (m), 838 (s) cm-1. MS: m/z (%) 310 (M+, 5), 253 (84), 169 (18), 155 (100), 129 (26), 75 (26). HRMS: calculé pour C18H34O2Si (M+): PREPARATION 4 (4S*,5S*)-4-(tert-Butyldiméthylsi lyloxy)5-heptyl-2-iodo-cyclopent-2-en-1-one (4) Une solution d'iode (0,46 g, 1, 80 mmol) dans un mélange CH2Cl2/pyridine (50/50 v/v, 10,4 mL) est additionnée goutte à goutte pendant 15 min à 0 C, à la cétone (3) (0,33 g, 1,06 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h supplémentaire à 25 C, puis est versé sur de l'eau et extrait avec de l'éther. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCI puis avec une solution saturée en CuSO4, suivi d'un lavage avec une solution saturée en Na2S2O3, Elles sont séchées (Na2SO4) et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle, 98/2, v/v), pour obtenir la cétone (4) sous la forme d'une huile jaune (0,40 g, rendement = 87%). RMN 'H (CDCI3, 400,13 MHz) d 0,10 (s, 3H, Si- CH3), 0,12 (s, 3H, Si-CH3), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3) , 0,91 [s, 9H, Si-C(CH3)3], 1,2-1,8 (m, 12H), 2,35 (ddd, J = 7,6, 5,3, 2, 4 Hz, 1H, H5), 4,61 (app t, J = 2,4 Hz, 1H, H4), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H3) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) d-4,7 (q, Si-CH3), -4,3 (q, Si-CH3), 14,0 (q), 17,9 [s, Si-C(CH3)3], 22,6 (t), 25,6 [q, Si-C(CH3)3, 3x], 26,8 (t), 28,5 (t), 29,0 (t), 29,5 (t), 31,7 (t), 53,4 (d, C5), 77,9 (d, C4), 104,3 (s, C2), 167,4 (d, C3), 201,9 (s, C1) ppm. IR (NaCl): u 2928 (s, C- H), 2856 (m, C-H), 1726 (s, C=O), 1578 (w), 1461 (w), 1255 (m), 1219 (m), 1075 (m), 838 (s) cm"'. MS: m/z (%) 436 (M', 3), 379 [(M - tBu), 55], 322 (10), 281 (39), 252 (100), 224 (19), 195 (32), 181 (13), 75 (26), 73 (21). HRMS: calculé pour C18H331O2Si (M+): 436,1294; trouvé : 436,1296.
PREPARATION 5 (1R*,4S*,5R*) et (1 S*,4S*,5R*)-4-(tertButyldiméthylsilyloxy) -5-heptyl-2-iodocyclopent-2-en-1-ol (5)
HO
OTBDMS
Une solution de la cétone (4) (0,87 g, 2,00 mmol) et de CeCI3.7H2O (0,75 mg, 2,00 mmol) dans le méthanol (7,1 mL) est ajoutée pendant 2 h à 25 C. Du NaBH4 (0,26 g, 7,01 mmol) à 0 C est alors additionné en petites portions, pendant 2 h, jusqu'à disparition totale des produits de départ. Une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 mL) est additionnée, et le mélange réactionnel est ensuite versé sur de l'eau, extrait avec de l'éther (3 fois) et lavé avec une solution saturée de NaCl. Les phases organiques combinées sont alors séchées (Na2SO4), et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéhyle, 97/3, v/v), pour donner un mélange d'alcools (5) avec R3= 1(0,57 g, rendement = 64 %) sous la forme d'une huile brune. Le spectre RMN 1H du composé (5) avec R3=1 montre un mélange 1:1 des diastéréoisomères (1S*,4S*,5S*) et (1R*,4S*,5S*).
Mélange d'alcools (5) [les données relatives au diastéréoisomère majoritaire (1S*,4S*,5S*) sont soulignées]: RMN 'H (CDCI3, 400.13 MHz) d 0.09 [s, 12H, 4 x Si- CH3), 0.7-0.9 [m, 24H, 2 x CH3 + 2 x Si-C(CH3)3], 1. 2-1.7 (m, 24H), 1.9-2.0 (m, 2 x 1H, 2 x H5), 4.08 (m, 1H, HI), 4.24 (ddd, J = 4.9, 2.0, 1.2 Hz, 1H, H4), 4.46 (app dt, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H, H4), 4. 60 (m, 1H, H1), 6.22 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H, H3), 6.32 (app t, J = 1.7 Hz, 1H, H3) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100.62 MHz) d-4.7 (q, Si-CH3, 2x), -4.4 (q, Si-CH3), -4.3 (q, Si-CH3), 14.1 (q, 2x), 17.9 [s, Si-C(CH3)3, 2x], 22. 6 (t, 2x), 25.8 [q, Si-C(CH3)3, 6x], 27.5 (t), 28.1 (t), 29.2 (t, 2x), 29. 7 (t, 2x), 31.7 (t, 2x), 31.8 (t, 2x), 52.4 (d), 57.0 (d), 80.9 (d), 81.4 (d), 81.8 (d), 84.2 (d), 102.2 (s), 105.2 (s), 144.2 (d), 147.5 (d) ppm. IR (NaCl): u 3500-3200 (br, OH), 2955 (m, C-H), 2927 (s, C-H), 2856 (m, CH), 1462 (w), 1361 (w), 1255 (w), 1220 (w), 1045 (w), 1004 (w), 836 (m), 773 (s) cm-1. MS: m/z (%) 438 (M+, 1), 381 (100), 363 (10), 254 (9), 169 (25), 156 (6), 75 (69). HRMS: calculé pour C18H351O2Si (M+): 438,1451; trouvé : 438,1440.
PREPARATION 6 (1 "R*,4"S',5"S*)-6-[4-(tert-butyldiméthylsilyloxy) -5heptyl-2-iodocyclopent-2- ényloxy]hexanoate de tert-butyle et (1 "S*,4"S*, 5"S*)-6-[4-(tertbutyldiméthylsilyloxy) -5-heptyl-2-iodocyclopent-2ényloxy]hexanoate de tertbutyle (7) 26 OtB u Une solution de l'alcool (5) avec R3=I (75 mg, 0,17 mmol) dans le DMF (0,2 mL) est ajoutée à du NaH (16 mg, 0,68 mmol) refroidi à -10 C, et le mélange réactionnel est agité pendant 35 min, avant d'additionner goutte à goutte en 30 min, le 6iodohéxanoate de tert-butyle (6) (L. Castellanos et al., Tetrahedron, 1981, vol.37, 1691-1981), (0,20 g, 0,68 mmol) en solution dans le DMF (0, 2 mL). Le mélange réactionnel est alors agité à 0 C pendant 4 h, versé sur de l'eau et extrait avec de l'éther (3 fois). Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées (Na2SO4), et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle, 98/2, v/v), pour conduire au composé (7) (82 mg, rendement = 79%), sous la forme d'une huile jaune, contenant les diastereoisomères dans un rapport 1:1.
Données spectroscopiques du mélange (les signaux relatifs au diastéréoisomère majoritaire (1 "S*,4"S*,5"S*) sont soulignés) : RMN 1H (CDCI3, 400,13 MHz) d 0,07 (s, 12H, 4 x Si-CH3), 0,8-0,9 [m, 24H, 2 x SiC(CH3)3 + 2 x CH3], 1,2-1,8 (m, 36H), 1,45 [s, 18H, 2 x O-C(CH3)3], 1,9-2, 1 (m, 2 x 1H, 2 x H5.), 2,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H, 2H2), 2,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H, 2H2), 3,4-3,8 (m, 4H, 2 x 2H6), 3,91 (app dt, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H, H1), 4,16 (ddd, J = 4,6, 2,0, 1,3 Hz, 1H, H4-), 4,27 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 1H, H1 É), 4,44 (app dt, J = 5,8, 1,5 Hz, 1H, H4.), 6.20 (dd, J = 2,0, 1,5 Hz, 1H, H3,), 6,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H3É) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100, 62 MHz) d -4,7 (q, Si-CH3, 2x), -4,3 (q, Si-CH3, 2x), 14,1 (q, 2x), 18,0 [s, Si-C(CH3)3, 2x], 22,6 (t, 2x), 24,9 (t, 2x), 25,7 (t, 2x), 25,8 [q, Si-C(CH3)3, 6x], 26,6 (t, 2x), 27,3 (t, 2x), 28,1 [q, 0-C(CH3)3, 6x], 29, 1 (t, 2x), 29J (t), 29,8 (t), 30,1 (t, 2x), 31,8 (t, 2x), 35,5 (t, 2x), 53,3 (d, C5,, 2x), 68,0 (t), 71,5 (t), 79,9 [s, O-C(CH3)3, 2x], 80,8 (d), 81,4 (d), 88,8 (d), 90.8 (d), 98,7 (s), 101,8 (s), 1418 (d), 147,8 (d), 173,1 (s, 2x) ppm. IR (NaCl): o 2930 (s, C-H), 2857 (s, C-H), 1733 (s, C=O), 1461 (m), 1366 (m), 1255 (m), 1151 (m), 1091 (m), 836 (m) cm-1. MS: m/z (%) 551 [(M - tBu)+, 0,2], 421 (16), 190 (14), 189 (100), 171 (19), 73 (10). HRMS: calculé pour C28H531O4Si (M+): 608,2758; trouvé: 608,2753.
PREPARATION 7: (1 "RF,4"S*,5"S*)-6-(5-Heptyl-4-hydroxy-2-iodo-cyclopent-2enyloxy)hexanoate de tert-butyle et (1 "S*,4"S*,5"S*)-6-(5-Heptyl-4hydroxy-2-iodo-cyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-butyle (8) OtBu Du nBu4NF (0,77 mL, 1,0 M dans le THF, 0,77 mmol) est additionné à une solution du composé (7) (0,28 g, 0,45 mmol) dans le THF (4,5 mL). Après agitation pendant 10 h à 25 C, le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en NaHCO3, et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques extraites sont combinées puis lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées (Na2SO4) et les solvants sont évaporés. Une purification par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle, 90/10, v/v) est effectuée pour conduire au mélange des alcools (8) sous la forme d'une huile (0,22 g, rendement = 99%).
Données spectroscopiques du mélange (les signaux relatifs audiastéréoisomère majoritaire (1 "S*,4"S'',5"S*) sont soulignés): RMN 1H (CDCI3, 400,13 MHz) d 0,8-0,9 (m, 6H, 2 x CH3), 1,2-1,6 (m, 36H), 1,45 [s, 18H, 2 x OC(CH3)3], 1,9-2,0 (m, 2 x 1H, 2 x H5É), 2,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H, 2H2), 2,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H, 2H2), 3,53 (dt, J = 9,1, 6,5 Hz, 1H, H6), 3,55 (dt, J = 9,1, 6,5 Hz, 1H, H6), 3,63 (dt, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H, H6), 3,74 (dt, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H, H6), 3.87 (br d, J = 4,5 Hz, 1H, HI,), 4,14 (br s, 1H, H4-), 4,33 (dd, J = 6,5, 1,5 Hz, H,.), 4,46 (br s, 1H, H4.), 6,34 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H, H3,), 6,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H3.) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) d 14,0 (q, 2x), 22,6 (t, 2x), 24,8 (t, 2x), 25,6 (t, 2x), 26,9 (t, 2x), 27,5 (t, 2x), 28,0 [q, O-C(CH3)3, 6x], 28,3 (t, 2x), 29,1 (t, 2x), 29,7 (t), 29,8 (t), 31,8 (t), 32,7 (t), 35,4 (t, 2x), 53,1 (d), 54,1 (d), 6921 (t), 71,4 (t), 79,9 [s, O-C(CH3)3, 2x], 80,9 (d), 81,2 (d), 89,1 (d), 91,9 (d), 99,9 (s), 102,2 (s), 144,5 (d), 147,0 (d), 173,1 (s, 2x) ppm. IR (NaCl) u 3600-3100 (br, OH), 2927 (s, C- H), 2856 (m, C-H), 1731 (s, C=O), 1457 (m), 1152 (s), 1092 (m) cm-I. MS: m/z (%) 437 [(MH2 - tBu)+, 1], 307 (37), 306 (30), 290 (29), 207 (13), 179 (25), 133 (17), 131 (21), 115 (100), 97 (20), 69 (22). HRMS: calculé pour C18H241O4 (MH - tBu)+: 436,1111; trouvé: 436,1116.
EXEMPLE 2: synthèse de (1 "R*,5"R*)-6-(2-lodo-S-Heptvl-4-oxocvclopent-2enyloxv)hexanoate de tert-butyle (11) et (1 "S',5"R*)-6-(2-lodo-S-Heptvl4-, oxocvclopent-2-envloxy)hexanoate de tert-butyle (9) (9) 0 (11) Une solution d'alcools (8) (0,28 g, 0,57 mmol) dans du CH2Cl2 (2,5 mL) est ajoutée à une suspension de PDC (0,28 g, 0,74 mmol) dans du CH2Cl2 (1,5 mL). Après agitation pendant 12 heures à 25 C, le mélange réactionnel est filtré sur du gel de silice, sont éliminés et le résidu est purifié par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle, 95/5, v/v), pour donner les cétones (11) (1'R*,5"R*) (0,13 g, rendement = 47%) et (9) (1'S*,5"R*) (0, 13 g, rendement = 47%), toutes deux sous la forme d'une huile jaune.
La configuration des différents composés est évaluée grâce aux constantes de couplage obtenues pour les hydrogènes H1- et H5. Les valeurs de 2,0 Hz et 6,4 Hz pour les composés (9) et (11), respectivement, correspondent aux valeurs obtenues en utilisant l'équation de Karplus pour le dihèdre C5./C1É (120 et 25 , respectivement). PC Spartan with semiempirical AMI. Wavefunction, Inc. 18401 Von Karmen, Suite 370. Irvine, CA 92612.
Données relatives au composé (11) (1'R*,5'R*): RMN 'H (CDCI3, 400,13 MHz) d 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H, CH3), 1,2-1,8 (m, 18H), 1,45 [s, 9H, O-C(CH3)3] , 2,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H, 2H2), 2,47 (ddd, J = 7,5, 5,0, 2,0 Hz, 1H, H5-) , 3,62 (dt, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H, H6), 3,65 (dt, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H, H6), 4,28 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H, H1,), 6,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H, H3.) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) 014,0 (q), 22,6 (t), 24,8 (t), 25,7 (t), 27,0 (t), 28,1 [q, O-C(CH3)3, 3x], 29,0 (t), 29,2 (t), 29,5 (t), 29,7 (t), 31, 8 (t), 35,4 (t), 53,8 (d, C5.), 70,0 (t, C6), 80,0 [s, O-C(CH3)3], 88,8 (d, C1), 137,0 (s, C2'), 144,1 (d, C3.), 173,0 (s, C1), 204,3 (s, C4') ppm. IR (NaCl): u 2928 (s, C-H), 2858 (m, C-H), 1720 (s, C=O), 1574 (w), 1458 (w), 1367 (w), 1245 (m), 1153 (s), 1101 (m) cm-1. MS: m/z(%) 492 (M+, 2), 437 (18), 436 (78), 435 (31), 419 (11), 323 (12), 322 (86), 321 (18), 309 (17), 306 (21), 304 (40), 224 (54), 221 (13), 211 (11), 208 (20), 207 (30), 195 (16), 179 (21), 177 (50), 131 (10), 115 (100), 97 (30), 69 (33). HRMS: calculé pour C22H37104 (M+): 492,1737; trouvé: 492,1748.
Données relatives au composé (9) (1 "S*,5"R*): RMN 1H (CDCI3, 400,13 MHz) 00,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 1,2-1,7 (m, 18H), 1,45 [s, 9H, O-C(CH3)3], 2,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H, 2H2), 2,58 (app q, J = 6,4 Hz, 1H, H5É), 3,66 (dt, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H, H6), 3,79 (dt, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H, H6), 4,49 (dd, J = 6,4, 0,8 Hz, 1H, H1), 6,67 (d, J = 0,8 Hz, 1H, H3) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) 014,1 (q), 22,6 (t), 24,9 (t), 25,7 (t), 26,4 (t), 27, 5 (t), 28,1 [q, O-C(CH3)3, 3x], 29,1 (t), 29,7 (t), 29,8 (t), 31,8 (t), 35,4 (t), 51,7 (d, CO, 72,8 (t, C6), 80,0 [s, O-C(CH3)3], 85,1 (d, C1), 137,3 (s, C2), 143,1 (d, C3), 173,0 (s, C1), 205,0 (s, C4) ppm. IR (NaCl) : u 2928 (s, C-H), 2857 (m, C-H), 1718 (s, C=O), 1573 (m), 1459 (m), 1367 (m), 1240 (m), 1152 (s), 1104 (m), 800 (w) cm-1. MS: m/z (%) 492 (M+, 0,3) , 437 (17), 436 (72), 435 (15), 323 (13), 322 (84), 321 (16), 309 (19), 306 (35), 304 (40), 276 (14), 224 (61), 221 (22), 208 (18), 207 (30), 195 (11), 179 (53), 177 (58), 131 (32), 123 (11), 115 (100), 97 (37), 79 (10), 73 (13), 69 (44), 67 (10). HRMS: calculé pour C22H37104 (M+): 492,1737; trouvé: 492,1740.
EXEMPLE 3: synthèse de l'acide (1 "R*,5"R*)-6-(5-heptvl-2-iodo-4-20 oxocvclopent-2-énvloxv)hexanoidue (12) OH L'ester (11) (51 mg, 0,11 mmol) est traité avec du TFA (0,7 mL) pour conduire, après purification par chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v), à l'acide (1 "R*,5"R*)-6(5-heptvl-2-iodo-4-oxocvclopent-2-ényloxy)hexanoique (12) (39 mg, rendement = 83%), sous la forme d'une huile.
RMN 1H (CDCI3, 400,13 MHz) 00,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H, CH3), 1,2-1,8 (m, 18H) , 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H, 2H2), 2,50 (ddd, J = 7,6, 5,0, 2,0 Hz, 1H, H5), 3,63 (dt, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H, H6), 3,66 (dt, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H, H6), 4,28 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H, H1), 6,69 (d, J = 1,0 Hz, 1H, H3) ppm. RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) d14,0 (q), 22,6 (t), 24,4 (t), 25,6 (t), 27,0 (t), 29,0 (t), 29,2 (t), 29,5 (t), 29,6 (t), 31,7 (t), 33,9 (t), 53,7 (d, CO, 69,9 (t, C6), 88,8 (d, C,), 137,0 (s, C2), 144,1 (d, C3), 179,5 (s, C,), 204,4 (s, C4) ppm. IR (NaCl): u. 3500-2700 (br, OH), 2927 (s, C-H), 2856 (m, C-H), 1716 (s, C=O), 1571 (m), 1457 (w), 1244 (m), 1163 (m), 1101 (m) cm-1. MS: m/z (%) 436 (M+, 14), 322 (73), 321 (12), 309 (10), 304 (23), 234 (13), 224 (100), 207 (11), 177 (59), 115 (75), 110 (14), 97 (46), 79 (10), 73 (21), 69 (73), 65 (10). HRMS: calculé pour C18H29104 (M+): 436, 1111; trouvé: 436,1116.
EXEMPLE 4: synthèse du (1"R*,5"/ )-6-f5-Heptvl-2-(oct-1-vn-1-vl)-4oxocvclopent-2-ényloxvlhexanoate de tert-butyle (14), A une solution d'iodure (11) (61 mg, 0,12 mmol) dans la NMP (0,25 mL) sont ajoutés, de façon séquentielle, du (CH3CN)2PdCl2 (2 mg, 0,006 mmol), du AsPh3 (4 mg, 0,012 mmol), du Cul (3 mg, 0,012 mmol) et de Tributyl-oct-1-ynyl-stannane (59 mg, 0,15 mmol) (E Shirakawa et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13614-13615). Après chauffage à 80 C pendant 40 min, le mélange réactionnel est refroidi de 25 C, dilué avec de l'acétate d'éthyle (5 mL) , versé sur une solution d' acétate d'argent (65 mg, 0,36 mmol) dans l'acétate d'éthyle (4 mL), et agité vigoureusement pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors filtré sur gel de silice, et le filtrat est lavé à l'eau et avec une solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther, et les phase organiques sont combinées puis séchées (Na2SO4) et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle, 95/5, v/v), pour conduire à l'ester (14) (56 mg, rendement = 95%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (CDCI3, 400,13 MHz) 00,8-0,9 (m, 6H, 2 x CH3), 1,2-1,8 (m, 26H), 1, 44 [s, 9H, O-C(CH3)3], 2,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H, 2H2), 2,33 (ddd, J = 7,1, 4,8, 2,0 Hz, 1H, H5), 2,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 2H3), 3,58 (dt, J = 8,8, 6, 4 Hz, 1H, H6), 3,77 (dt, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H, H6), 4,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HI), 6,16 (s, 1H, H3). RMN t3C (CDCI3, 100,62 MHz) d14,1 (q, 2x), 20, 1 (t, 2x), 22,5 (t), 22,6 (t), 24,8 (t), 25,6 (t), 27,0 (t), 28,0 [q, OC(CH3)3, 3x], 28,5 (t), 29,0 (t), 29,4 (t), 29,5 (t), 29,7 (t), 31,2 (t), 31,7 (t), 35,4 (t), 52,5 (d, C5), 70,1 (t, C6), 76,1 (s, C1,), 79,9 [s, OC(CH3)3], 85,3 (d, C1)1109,2 (s, C2'), 135,4 (d, C3), 155,4 (s, C2), 172, 9 (s, C1), 207,5 (s, C4). MS: m/z (%) 474 (M+, 6), 419 (21), 418 (77), 417 (38), 320 (24), 304 (18), 303 (23), 288 (61), 287 (100), 286 (46), 285 (19), 258 (22), 234 (19), 216 (14), 206 (26), 203 (28), 190 (15), 136 (24), 115 (31), 105 (12), 97 (11), 91 (35), 77 (10), 69 (26). HRMS: calculé pour C30HSO04 (M+): 474,3709; trouvé: 474,3688.
EXEMPLE 5: synthèse du (1 "S*,5"R*1-6-f5-Heptyl-2-(oct-1-vn-1-Évl) -4oxocvclopent-2-énvloxvlhexanoate de tert-butyle (13) En suivant la procédure décrite ci-dessus à l'EXEMPLE 4, l'iodure (9) (58 mg, 0,12 mmol) est traité avec du (CH3CN)2PdCl2 (2 mg, 0,006 mmol), AsPh3 (4 mg, 0,012 mmol), du Cul (3 mg, 0,012 mmol) et du Tributyl-oct-1-ynyl-stannane (56 mg, 0,14 mmol) dans la NMP (0,25 mL), pendant 40 min à 80 C. Après purification par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle, 95/5, v/v), 51 mg (rendement = 89%) de l'ester (13) qui est en partie isomérisé sous la forme du composé (14) (avec un ratio 13:14 de 3.3:1) sont obtenus, sous la forme d'une huile jaune. Un échantillon analytique est obtenu après une purification par HPLC (Waters Spherisorb 5 pm, hexane/ AcOéthyle, 97/3, v/v, 1 mUmin, tR (13) = 31,25 min, tR (14) = 32,75 min. RMN 'H (CDCI3, 400,13 MHz) 00,8-0,9 (m, 6H, 2 x CH3), 1,2-1,6 (m, 26H), 1,45 [s, 9H, O-C(CH3)3], 2,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H, 2H2), 2,3-2,4 (m, 3H, 2H3.. + H5) , 3,60 (dt, J = 9,1, 6,5 Hz, 1H, H6), 3,88 (dt, J = 9,1, 6,5 Hz, 1H, H6), 4,43 (d, J = 6,2 Hz, 1H, H1), 6,16 (s, 1H, H3). RMN 13C (CDCI3, 100,62 MHz) 014,1 (q, 2x), 20,1 (t), 22,5 (t), 22,6 (t), 24,8 (t), 25,6 (t), 25, 9 (t), 27,7 (t), 28,0 [q, O-C(CH3)3, 3x], 28,1 (t), 28,5 (t), 29,1 (t), 29,7 (t), 31,2 (t), 31,8 (t), 35,4 (t), 50,2 (d, C5), 72,0 (t, C6), 76,5 (s, C1), 79,9 [s, O-C(CH3)3], 81,1 (d, C1), 108,8 (s, C2''), 134,7 (d, C3) , 156,0 (s, C2), 172,9 (s, C1), 208,7 (s, C4). IR (NaCl): u 2929 (s, C-H), 2858 (m, C-H), 2217 (w, C=C), 1731 (s, C=O), 1707 (s, C=O), 1653 (w), 1458 (m), 1367 (m), 1153 (m), 1106 (w) crn-1. MS: m/z (%) 474 (M+, 8), 419 (23), 418 (80), 417 (35), 320 (24), 304 (18), 303 (21), 288 (48), 287 (100), 286 (45), 234 (14), 206 (24), 203 (24), 190 (20), 136 (20), 115 (40), 97 (10), 91 (13), 69 (23). HRMS: calculé pour C30HSO04 (M+): 474, 3709; trouvé: 474,3706.
EXEMPLE 6: synthèse de l'acide (1 "R*,5"R*)-6-f5-heptyl-2-(oct-1-vn-1-vl) -4-oxo-cyclopent-2-énvloxylhexanoique (15) OH L'ester (13) (29 mg, 0,06 mmol) est traité avec du TFA (0,4 mL) pour obtenir, après 10 purification par chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v), 25 mg (99%) d'acide (15) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (CDCI3, 400,13 MHz) 00,8-0,9 (m, 6H, 2 x CH3), 1,2-1,8 (m, 26H), 2, 3-2,4 (m, 1H, H5), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H, 2H2), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H3.), 3,59 (dt, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H, H6), 3,79 (dt, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H, H6), 4,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H1), 6,17 (s, 1H, H3). RMN 13C (CDCI3, 100, 62 MHz) d14,1 (q, 2x), 20,1 (t, 2x), 22,5 (t), 22,6 (t), 25,7 (t), 27,0 (t), 28,1 (t), 28,6 (t), 29,1 (t), 29,4 (t), 29,5 (t), 29,7 (t, 2x), 31,2 (t), 31,8 (t), 33,9 (t), 52,5 (d, C5-), 69,9 (t, C6), 76,1 (s, C1), 85,3 (d, C1),109,3 (s, C2), 135,5 (d, C3), 155,4 (s, C2), 179,2 (s, C1), 207,7 (s, C4). IR (NaCl): u 3500-2700 (br, OH), 2928 (s, C-H), 2857 (m, C-H), 2219 (w, C=C), 1709 (s, C=O), 1589 (w), 1458 (m), 1283 (w), 1104 (m) cm-1. MS: m/z (%) 418 (M+, 100), 320 (35), 304 (22), 303 (50), 287 (32), 286 (28), 258 (30), 234 (53), 218 (24), 216 (22), 206 (64), 205 (38), 203 (33) , 190 (27), 136 (95), 115 (27), 105 (19), 97 (18), 91 (31), 69 (51). HRMS: calculé pour C26H4204 (M+): 418,3083; trouvé: 418,3074.
EXEMPLE 7: synthèse de l'acide (1 "S*,5"R*)-6-f5-heptyl-2-(oct-1-vn-1yl't,r4-oxocvclopent-2-envloxvl hexanoique (16) OH Conformément à la procédure générale d'hydrolyse, l'ester (14) (40 mg, 0,08 mmol) est traité avec du TFA (0,6 mL) pour obtenir, après purification par chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v), 35 mg (99%) d'acide (16) sous la forme d'une huile marron.
RMN'H (CDCI3, 400,13 MHz) 00,8-0,9 (m, 6H, 2 x CH3), 1,2-1,8 (m, 26H), 2, 37 (t, J = 7,5 Hz, 2H, 2H2), 2,4-2,5 (m, 1H, H5,), 2,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 2H3), 3,61 (dt, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H, H6), 3,79 (dt, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H, H6), 4,44 (d, J = 6,2 Hz, 1H, H,), 6,17 (s, 1H, H3). IR (NaCl): o. 3500-2700 (br, OH), 2928 (s, C-H), 2857 (m, C-H), 2218 (w, C=C), 1708 (s, C=O), 1590 (w), 1458 (m), 1278 (w), 1107 (m) cm-1. MS: m/z (%) 418 (M+, 100), 320 (30), 303 (39), 287 (31), 286 (32), 273 (19), 234 (32), 229 (18) , 218 (21), 216 (21), 215 (19), 206 (52), 205 (31), 203 (32), 190 (32), 136 (74), 115 (42), 105 (18), 97 (18), 91 (28), 69 (52). HRMS: calculé pour C26H4204 (M+): 418.3083; trouvé: 418.3098.
EXEMPLE 8: synthèse des (1'S*,5"R*) et (1"R*,5"R*)-6-(5-Heptvl-4oxocvclopent-2-envloxv)hexanoate de tert-Butyle (17) et (18) Préparation du (1 R*,4R*,5R*) et (1 S*,4R*,5R*)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5heptylcyclopent-2-en-1-ol(5) HO Une solution de la cétone (3) (0.80 g, 2. 59 mmol) et de CeCl3.7H2O (0.96 g, 2.59 mmol) dans le méthanol (5.1 mL) est agitée pendant 15 min à 25 C. Du NaBH4 (98 mg, 2.59 mmol) à 0 C est alors additionné en petites portions, et l'agitation est maintenue pendant 10 min. Une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 mL) est additionnée, et le mélange réactionnel est ensuite versé sur de l'eau, extrait avec de l'éther (3 fois) et lavé avec une solution saturée de NaCl. Les phases organiques combinées sont alors séchées (Na2SO4), et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (SiO2, 90:10 hexane/AcOEt) pour conduire à un mélange d'alcools (5) avec R3=H (0.70 g, 87%) sous la forme d'une huile jaune. Le spectre RMN 'H du composé (5) avec R3=H montre une proportion 1:4 des diastéréoisomères (1R*,4R*,5R*) et (1S*,4R*,5R*).
Données spectroscopiques du mélange (les signaux relatifs au diastéréoisomère majoritaire (1 S*,4R*,5R*) sont soulignés): 1H NMR (CDCI3, 400.13 MHz) d 0.09 (s, 12H, 4 x Si-CH3), 0.8-0.9 (m, 6H, 2 x CH3), 0.90 [s, 18H, 2 x Si-C(CH3)3], 1.2-1.6 (m, 24H), 1.6-1.8 (m, 2 x 1H, 2 x H5), 4.18 (m, 1H, H4), 4.26 (m, 1H, H1), 4.59 (app dq, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H, H4), 4.70 (app dt, J = 6.1, 1.5 Hz, 1H, H1), 5.82 (app dt, J = 5.6, 1. 4 Hz, 1H, H3), 5.87 (app dt, J = 5.6, 1.4 Hz, 1H, H2), 5.97 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H, H3), 6.00 (app dq, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H, H2) ppm. 13C NMR (CDCI3, 100.62 MHz) d - 4.3 (q, Si-CH3, 2x), -4.6 (q, Si-CH3, 2x), 14.1 (q, 2x), 18.0 [s, Si-C(CH3)3, 2x], 22.6 (t, 2x), 25.8 [q, Si-C(CH3)3, 6x], 26.8 (t), 27.5 (t), 28.2 (t), 29.2 (t, 2x), 29.7 (t), 29.8 (t), 31.7 (t), 31.8 (t, 2x), 52.3 (d, C5), 58.6 (d, C5), 75.3 (d, C4), 80.4 (d, C4), 80. 8 (d, C1), 81.4 (d, C1), 133.9 (d, C3), 134.9 (d, C3), 136.3 (d, C2), 140. 2 (d, C2) ppm. IR (NaCl): u 3600-3100 (br, OH), 3060 (w), 2957 (s, C-H), 2929 (s, C-H), 2858 (s, C-H), 1463 (m), 1362 (m), 1254 (s), 1120 (m), 1075 (s), 872 (m), 837 (s), 775 (s) cm-1. MS: m/z (%) 313 [(M+1)+, 1], 255 [(M - tBu)+, 100], 157 (9), 75 (52). HRMS: calcd for C18H36O2Si (M+): 312.2484; found: 312.2486.
(1 "S*,4"R*,5"R*) et (1 "R*,4"R*,5"R*)-6-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)5-heptylcyclopent-2-enyloxy]hexanoate de tert-Butyle (7b) et (7a) OTBDMS (7a) Une solution de l'alcool (5) avec R3=H (0.59 g, 1.89 mmol) dans le DMF (2.3 mL) est ajoutée à du NaH (0.18 g, 7.57 mmol) et refroidi à -10 C, et le mélange réactionnel est agité pendant 35 min avant avant d'additionner goutte à goutte en 30 min, le iodure (6) (2.26 g, 7.57 mmol) en solution dans le DMF (2.4 mL). Le rnélange réactionnel est alors agité à 0 C pendant 4 h, versé sur de l'eau et extrait avec de l'ether (3x). Les phases organiques extraites sont combinées puis lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées (Na2SO4) et les solvants sont évaporés. Une purification par chromatographie (SiO2, 98:2 hexane/AcOEt), est réalisée pour conduire au composé (7b) (0.50 g) et (7a) (0.17 g) sous la forme d'une huile jaune, avec un rendement de 84%.
Données relatives au composé (7b) (1 "S*,4"R*,5"R*): 1H NMR (CDCI3, 400. 13 MHz) d 0.07 (s, 6H, 2 x Si-CH3), 0.8-0.9 (m, 3H, CH3), 0.89 [s, 9H, SiC(CH3)3], 1.3-1.6 (m, 18H), 1.44 [s, 9H, O-C(CH3)3], 1.92 (m, 1H, H5-), 2. 21 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2H2), 3.40 (dt, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H, H6), 3.51 (dt, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H, H6), 3.91 (app dlq, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H1), 4.25 (app dq, J = 5.0, 1.5 Hz, H4-), 5.79 (app dt, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H, H3.), 5.89 (app dt, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H, H2) ppm. 13C NMR (CDCI3, 100.62 MHz) d (t), 31.9 (t), 32.5 (t), 35.5 (t), 54.5 (d, C5.), 68.2 (t, C6), 79.9 [s, 0-Ç(CH3)3], 80.7 (d, C4É), 87.3 (d, C1.), 132.0 (d, C2-), 136.5 (d, C3'), 173.1 (s, C1) ppm. IR (NaCl): u 2929 (s, C-H), 2857 (s, C-H), 1733 (s, C=O), 1462 (m), 1365 (m), 1254 (m), 1151 (s), 1076 (s), 871 (m), 837 (m), 774 (s) cm-1. MS: m/z (%) 482 (M+, 0.03), 425 (1), 369 (2), 295 (18), 189 (100), 171 (19), 75 (11). HRMS: calcd for C28H54O4Si (M+): 482.3791; found: 482.3777.
Données relatives au composé (7a) (1 "R*,4"R*,5"R*): 'H NMR (CDCI3, 400. 13 MHz) d 0.08 (s, 6H, 2 x Si-CH3), 0.8-0.9 (m, 3H, CH3), 0.90 [s, 9H, SiC(CH3)3], 1.2-1.6 (m, 18H), 1.45 [s, 9H, O-C(CH3)3], 1.86 (app dq, J = 9. 5, 6.3 Hz, 1H, H5É), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2H2), 3.32 (dt, J = 9.1, 6. 5 Hz, 1H, H6), 3.46 (dt, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H, H6), 4.28 (app dt, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H, H1-), 4.59 (app dq, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H, H4.), 5.95 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H, H3.), 6.06 (app dt, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H, H2É) ppm. 13C NMR (CDCI3, 100.62 MHz) d. -4.6 (q, Si-CH3), -4.2 (q, Si-CH3), 14.1 (q), 17.9 [s, Si-C(CH3)3], 22.6 (t), 24.9 (t), 25.8 (t), 25.9 [q, Si-C(CH3)3, 3x], 27.6 (t), 28.1 [q, 0- C(ÇH3)3, 3x], 29.2 (t), 29.8 (t), 29.9 (t), 31. 8 (t), 32.5 (t), 35.5 (t), 54.5 (d, C5'), 68.2 (t, C6), 79.9 [s, 0-C(CH3) 3], 80.7 (d, C4.), 87.3 (d, Cr), 132.0 (d, C2É), 136.5 (d, C3É), 173.1 (s, C1) ppm. IR (NaCl): u 2928 (s, C-H), 2856 (s, C-H), 1732 (s, C=O), 1461 (m), 1366 (m), 1254 (m), 1152 (s), 1096 (s), 862 (m), 837 (m), 774 (s) cm1. MS: m/z (%) 482 (M+, 0.04), 425 (5), 369 (7), 295 (30), 255 (9), 189 (100), 171 (36), 115 (10), 97 (6), 73 (15). HRMS: calcd for C28H54O4Si (M) +: 482.3791; found: 482.3793.
(1 "S*,4"R*,5"S' )-6-(5-Heptyl-4-hydroxycyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-Butyle (8b) 4.6 (q, Si-CH3), -4.2 (q, Si-CH3), 14.1 (q), 18.0 [s, SiC(CH3)3], 22.7 (t), 24.9 (t), 25.7 (t), 25.8 [q, Si-C(CH3)3, 3x], 27.7 (t) , 28.1 [q, O-C(CH3)3, 3x], 29.2 (t), 29.8 (t), 29.9 Du n-Bu4NF (0.69 mL, 1.0 M in THF, 0.69 mmol) est additionné à une solution du composé (7b) (0. 19 g, 0.39 mmol) in THF (3.5 mL). Après agitation pendant 10 h à 25 C, le mélange réactionnel sur une solution saturée aqueuse de NaHCO3 et extrait avec l'acétate d'éthyle (3x). L'extrait organique est alors lavé avec une solution saturée de NaCl, séché (Na2SO4), et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (SiO2, 90:10 hexane/AcOEt) pour conduire au composé alcoolique (8b) sous la forme d'une huile jaune (0.123 g, 87%). 1H NMR (CDCI3, 400.13 MHz) d 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.2-1.8 (m, 18H), 1.45 [s, 9H, O-C(CH3)3], 1.7-1.8 (m, 1H, H5), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2H2), 3.43 (dt, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H, H6), 3.49 (dt, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H, H6), 3.91 (br s, 1H, H,.), 4.22 (br s, 1H, H4É), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H3), 5.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H2,) ppm. 13C NMR (CDCI3, 100.62 MHz) d 14.0 (q), 22.6 (t), 24.8 (t), 25.6 (t), 27.7 (t), 28.0 [q, O- C(CH3)3, 3x], 29.1 (t), 29.7 (t), 29.8 (t), 31.8 (t), 32.8 (t), 35.4 (t, C2), 54.8 (d, CO, 68.7 (t, C6), 79.9 [s, O-C(CH3) 3], 80.6 (d, C4'), 87.8 (d, Cr), 133.0 (d, C2.), 136.3 (d, C3'), 173.0 (s, C,) ppm. IR (NaCl) u 3600-3100 (br, OH), 2926 (m, C-H), 2855 (w, C-H), 1731 (m, C=O), 1625 (w), 1530 (w), 1458 (m), 1366 (m), 1219 (m), 1152 (w), 1092 (d), 773 (s), 669 (w) cm-1. MS: m/z (%) 369 [(M + 1)+, 0.6], 368 (M+ , 0.3), 351 [(M - OH)+, 7], 312 (7), 295 (12), 197 (10), 182 (23), 181 (39), 180 (25), 179 (21), 131 (21), 115 (100), 97 (26), 83 (12), 81 (19), 69 (21). HRMS: calcd for C22H4004 (M+): 368.2927; fou nd: 368.2911.
(1 "R*,4"R*,5"S*)-6-(5-Heptyl-4-hydroxycyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-Butyle (8a) Du n-Bu4NF (0.60 mL, 1.0 M in THF, 0.60 mmol) est additionné à une solution du composé (7a) (0.16 g, 0.33 mmol) dans le THF (3.0 mL). Après agitation pendant 10 h à 25 C, le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en NaHCO3, et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques extraites sont combinées puis lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées (Na2SO4) et les solvants sont évaporés. Une purification par chromatographie (SiO2, hexane/AcOéthyle, 90/10, v/v) est effectuée pour conduire à l'alcool (8a) sous la forme d'une huile jaune (0.12 g, 96%). 1H NMR (CDCI3, 400.13 MHz) d 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.2-1.6 (m, 18H), 1.44 [s, 9H, O-C(CH3) 3], 1.8-1.9 (m, 1H, H5-), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2H2), 3.33 (dt, J = 9. 1, 6.4 Hz, 1H, H6), 3.46 (dt, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H, H6), 4.33 (app dt, J = 6.4, 1.7 Hz, 1H, H1.), 4.60 (br s, 1H, H4É), 6.02 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H, H3.), 6.10 (app dt, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H, H2.) ppm. 13C NMFt (CDCI3, 100.62 MHz) d 14.0 (q), 22.6 (t), 24.8 (t), 25.7 (t), 26.8 (t), 28.0 [q, O-C(CH3)3, 3x], 28.5 (t), 29.2 (t), 29.7 (t), 29.9 (t), 31.8 (t), 35.4 (t, C2), 52.5 (d, C5-), 69.3 (t, C6), 79.9 [s, O-Ç(CH3)3], 81.4 (d, C4-), 82. 7 (d, C1-), 133.1 (d, C2-), 139.3 (d, C3-), 173.1 (s, C1) ppm. IR (NaCl): o 3600-3100 (br, OH), 2928 (s, C-H), 2856 (m, C-H), 1732 (s, C=O), 1457 (w), 1367 (m), 1252 (w), 1152 (s), 1100 (m), 847 (w) cm -1. MS: m/z (%) 368 (M+, 0.1), 350 (0.1), 311 (4), 294 (3), 213 (2), 181 (35), 158 (7), 131 (16), 115 (100), 97 (21), 81 (11), 69 (19). HRMS: calcd for C18H3104 [M - tBu]+: 311.2222; found: 311.2226.
(1 "S*,5"R*) et (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy) hexanoate de tert-Butyle (17) et (18) Une solution d'alcools 8a/8b (0.63 g, 1.70 mmol) dans le CH2Cl2 (7 mL) est ajouté à une suspension de PDC (0. 77 g, 2.04 mmol) dans le CH2Cl2 (5.0 mL). Après agitation pendant 12 h à 25 C, le mélange réactionnel est filter sur un gel de silice, le solvent est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie (SiO2, 90:10 hexane/AcOEt), pour conduire aux cétones (17) [(B) avec n=5; R2= (CH2)6CH3; R3=H et R4=tBu] ; (0.45 g, 73%) et (18) [(A) avec n=5; R2= -(CH2)6CH3; R3=H et R4=tBu] (0.13 g, 21%) sous la forme d'huiles jaunes.
Données relatives au composé (17) (1 "S*,5"R*): 'H NMR (CDCI3, 400.13 MHz) d 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.2-1.8 (m, 18H), 1.44 [s, 9H, 0-C(CH3) 3j, 2..22 (t, J = 7.3 Hz, 2H, 2H2), 2.27 (ddd, J = 8.2, 5.1, 2.2 Hz, H5,), 3.54 (dt, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H, H6), 3.60 (dt, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H, H6), 4.30 (app td, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H, HI.), 6.21 (dd, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H, H3,), 7.57 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H, H2-) ppm. 93C NMR (CDCI3, 100.62 MHz) d. 13.9 (q), 22.5 (t), 24.7 (t), 25.6 (t), 27.0 (t), 28.0 [q, OC(CH3)3, 3x], 29.0 (t), 29.1 (t), 29.5 (t), 29.6 (t), 31.7 (t), 35.3 (t), 52.3 (d, C5É), 69.3 (t, C2), 79.9 [s, O-C(CH3)3], 83.5 (d, C1), 134.7 (d, C3-), 159.3 (d, C2'), 172.9 (s, C1), 208.2 (s, C4-). IR (NaCl): u 2929 (s, C-H), 2857 (m, C-H), 1722 (s, C=O), 1459 (m), 1367 (m), 1319 (w), 1255 (w), 1153 (s), 1113 (m), 848 (w), 773 (m) cm-1. MS: m/z (%) 366 (M, 1), 310 (55), 240 (7), 212 (7), 196 (40), 180 (74), 179 (100), 179 (79), 165 (10), 131 (12), 115 (70), 98 (36), 97 (30), 81 (39). HRMS: calcd for C22H38O4 (M+): 366.2770; found: 366.2761.
Données relatives au composé (18) (1 "R*,5"R*): 'H NMR (CDCI3, 400.13 MHz) d 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.2-1.6 (m, 18H), 1.44 [s, 9H, O-C(CH3) 3], 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2H2), 2.45 (app dt, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H, H5-) , 3.53 (dt, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H, H6), 3.62 (dt, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H, H6), 4.53 (ddd, J = 6.1, 2.2, 1.3 Hz, 1H, HI.), 6.21 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H, H3,), 7.61 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H, H2,) ppm. 13C NMR (CDCI3, 100.62 MHz) d 14.0 (q), 22.6 (t), 24.8 (t), 25.6 (t), 26.2 (t), 27.6 (t), 28.0 [q, OC(CH3)3, 3xj, 29.1 (t), 29.6 (t), 29.7 (t), 31.8 (t), 35.4 (t), 49.5 (d, C5,), 70.3 (t, C6), 79.0 (d, C,), 79.9 [s, O-C(CH3)3], 134.2 (d, C3'), 160.2 (d, C2É), 172.9 (s, CI), 209.2 (s, C4-). IR (NaCl): o 2928 (s, C-H), 2857 (s, C-H), 1721 (s, C=O), 1459 (w), 1367 (m), 1220 (m), 1152 (s), 773 (m) cm-1. MS: m/z (%) 366 (M+, 2), 310 (72), 240 (7), 212 (14), 196 (52), 195 (21), 180 (41), 179 (100), 178 (81), 165 (13), 115 (79), 98 (40) , 69 (23). HRMS: calcd for C22H3804 (M+): 366.2770; found: 366.2767.
EXEMPLE 9: synthèse de l'acide (1'S*,5"R*)-6-(5-Heptvl-4-oxo-cvc:lopent-2envloxv)hexanoique (19)
OH
Le TFA (0.9 mL) est ajouté lentement à une solution de l'ester (17) (49 mg, 0.13 mmol) et le mélange resultant est agité pendant 5 min à 23 C. Le mélange est versé sur de l'eau et extrait avec de l'éther (3x). The Les phases organiques extraites sont combinées puis lavées avec une solution saturée de NaHCO3 et de NaCl, séché (Na2SO4) et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie (SiO2, 95:5 CH2Cl2/MeOH), pour conduire à 41 mg (99%) du composé (19) [(B) avec n=5; R2= -(CH2)6-CH3; R3=H et R4=H] sous la forme d'une huile jaune. 1H NMR (CDCI3, 400.13 MHz) d 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.0-1.8 (m, 18H), 2. 28 (ddd, J = 8.0, 4.9, 2.2 Hz, 1H, H5É), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H2), 3.54 (dt, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H, H6), 3.61 (dt, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H, H6), 4.31 (app td, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H, H1), 6.21 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H, H3,), 7. 57 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H, H2') ppm. 13C NMR (CDCI3, 100.62 MHz) cj 14. 0 (q), 22.5 (t), 24.4 (t), 25.6 (t), 27.0 (t), 29.0 (t), 29.1 (t), 29.5 (t, 2x), 31.7 (t), 33.9 (t), 52.3 (d, C5,), 69.2 (t, C6), 83.6 (d, CO, 134.7 (d, C3'), 159.4 (d, C2-), 179.4 (s, C1), 208.4 (s, C4-). IR (NaCl): p 3000-2700 (br, OH), 2926 (s, C-H), 2857 (s, C-H), 1714 (s, C=O), 1457 (w), 1351 (w), 1220 (m), 1113 (m), 773 (s) cm-1. MS: m/z (%) 310 (M+, 21), 240 (7), 212 (5), 196 (60), 179 (28), 178 (72), 165 (18), 115 (79), 98 (100), 97 (57), 82 (28), 81 (36), 69 (87). HRMS: calcd for C18H3004 (M+): 310.2144; found: 310.2143.
EXEMPLE 10: synthèse de l'acide (1 "R*,5"R')-6-(5-Heptvl-4-oxo-cvclopent2-30 envloxv)hexanoique (20) Suivant le mode de préparation décrit pour le composé (19), l'ester (18) (30 mg, 0.08 mmol) est traité par du TFA (0. 5 mL) pour conduire, après purification par chromatographie (SiO2, 95:5 CH2Cl2/MeOH), à 21 mg (84%) du composé (20) [(A) avec n=5; R2= -(CH2)6CH3; R3=H et R4=H] sous la forme d'une huile jaune. 1H NMR (CDCI3, 400.13 MHz) d 0.88 (t, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 1.2-1.7 (m, 18H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H, 2H2), 2.4-2.5 (m, 1H, H5-), 3.53 (dt, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H, H6), 3. 63 (dt, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H, H6), 4.54 (ddd, J = 5.8, 2.1, 1.0 Hz, 1H, H1. ), 6.21 (app dt, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H, H3-), 7.61 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H, H2.) ppm. 13C NMIR (CDCI3, 100.62 MHz) d 14.1 (q), 22.6 (t), 24.4 (t), 25.7 (t), 26.2 (t), 27.7 (t), 29.1 (t), 29.6 (t), 29.8 (t), 31.8 (t), 33. 8 (t), 43.6 (d, C5,), 70.3 (t, C6), 79.1 (d, C1-), 134.3 (d, C3-), 169.3 (d, C2'), 179.2 (s, C1), 209.4 (s, C4'). IR (NaCl): u 3500-2700 (broad, OH), 2928 (s, C-H), 2857 (s, C-H), 1713 (s, C=O), 1460 (w), 1350 (w), 1110 (m) cm-1. MS: m/z (%) 310.2144; found: 310.2137.
EXEMPLE 11: TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur, pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, est nommée Kd apparent (KdApp en nM).
310 (M+, 18), 196 (32), 179 (22), 178 (63), 165 (18), 121 (15), 115 (69), 108 (16), 107 (16), 99 (12), 98 (100), 97 (55), 95 (32), 94 (21), 84 (15), 83 (27), 82 (39), 81 (41), 79 (23), 73 (25), 69 (96), 67 (29), 66 (18). HRMS: calcd for C18H30O4 (M+): Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits: 10 concentrations du produit àtester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne.
Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité.
Dans chaque puit, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-difluoro-phényl)-1-heptyl-uréido]-ethyl}-phénylsulfanyl) 2-méthyl-propionique pour PPARa, l'acide {2-méthyl-4-[4-méthyl-2-(4trifluorométhyl-phényl) -thiazol-5-ylméthylsulfanyl]-phénoxy}-acetique pour PPAR8 et le 5-{4-[2-(méthyl-pyridin-2-ylamino)-éthoxy]-benzyl}thiazolidine-2,4-dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits.
Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-f3Glob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, â, y) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100pI de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures.
Les différentes dilutions des composés à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 pl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2.
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pl d'un mélange 1:1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-.385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM).
Résultats de transactivation: PPAR alpha PPARs delta PPAR. gamma Composés Kd app (nM) Kd app (en nM) Kd app (en nM) Référence 1: acide 2-(4-{2-[3200 n.a. n.a (2,4-difluoro-phényl)-1-heptyl-uréido]-éthyl}-phénylsulfanyl) -2- méthyl-propionique Référence 2: acide {2-méthyl-4- n.a. 10 n.a [4méthyl-2-(4-trifluorométhyl-phenyl)-thiazol-5- ylméthylsulfanyl]-phénoxy}acetique Référence 3: 5-{4-[2-(méthyl- n.a n.a 30 pyridin-2-yl-amino)éthoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4-dione Composé Exemple 3 1000 500 30 Composé Exemple 7 500 2000 8000 Composé Exemple 6 500 n.a 4000 n.a signifie non actif Ces résultats montrent l'affinité des composés pour les récepteurs PPARs et plus particulièrement pour les sous-types PPARa ou PPARB.
EXEMPLES 12: EXEMPLES DE COMPOSITIONS Diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention sont données ci-après.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g - Composé Exemple 4 0,001 g - Amidon 0,114 g Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0, 010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé Exemple 3 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml 10
B- VOIE TOPIQUE
(a) Onguent - Composé Exemple 5 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (b) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé Exemple 9 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (c) Lotion - Composé Exemple 3 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g

Claims (1)

  1. 44 REVENDICATIONS
    1. Composés de formule (I) : O(CH2)r,C(0)R1 R2 (I) dans laquelle: - R1 représente un groupe -OR4, ou -NR4R5, R4 et R5 ayant la signification telle que définie ci-dessous; - R2 représente un groupe choisi parmi les groupes suivants éventuellement substitués: alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkylalkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi les groupes suivants éventuellement substitués: alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkylalkyle, R4 et R5, identiques ou différents qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes suivants éventuellement substitués: alkyle, aryle, cycloalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, alcényle, alcynyle, aralkyle, cycloalkylalkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkylalkyle, - n est un entier compris dans la gamme allant de 1 à 6, sous la forme d'isomères optiques et/ou géométriques purs ou en mélange, en toutes proportions, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates.
    2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que: - R, représente un groupe -OR4, ou -NR4R5, avec R4 et R5 identiques ou différents qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un groupe alkyle comportant de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcynyle, comportant de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, n est égal à 4 ou 5.
    3. Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R, représente un groupe OH.
    4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R2 représente un groupe heptyle.
    5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R3 représente d'hydrogène, un atome d'iode ou un radical oct-1-yn-1-yle.
    6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que n est égal 15 à4ou5.
    7. Composés selon la revendication 1, sous la forme d'isomère pur, ou de mélange, en toutes proportions, des diastéréoisomères (1 "R*,5"R*) et (1 "S*,5"R*), ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, parmi l'un des composés suivants: (1 "R*,5"R*)-6-(5Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-butyle (1 "S*, 5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tertbutyle Acide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy) hexanoïque (1 "R*,5"R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2enyloxy]hexanoate de tert-butyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate de (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-Butyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-4oxo-cyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-Butyle Acide (1'S*,5'R*)-6-(5Heptyl-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy)-hexanoique Acide (1'R*,5'R*)-6-(5Heptyl-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy)-hexanoique tert-butyle (1 "R*,5"R*)-6[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2- Acide enyloxy]hexanoque (1 "S*,5"R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2- Acide enyloxy] hexanoïque (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy) hexanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2enyloxy)hexanoate d'isopropyle (1 "R*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'isopropyle (1 "R*, 5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-[5-1-leptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] hexanoate d'éthyle (1 "S*,5 "R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanamide (1 "R*,5"R*)-645-Heptyl-2-(oct-1-yn-1yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] hexanamide (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] hexanamide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)-N-propylhexanamide (1 "R*,5"R*)-6-[5Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] -N-propylhexanamide (1 S* ,5 "R*)-6-[5-1-leptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy]N-propylhexanamide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2enyloxy)pentanoate de tert-butyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate de tert-butyle Acide (1 "R*,5"R*)-6-(5Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoïque (14) (1 "R*,5"R*)-6-[5heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] pentanoate de tertbutyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2enyloxy] pentanoate de tert-butyle Acide (1 "R*,5 "R*)-6-[5-heptyl-2-(oct1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2- enyloxy]pentanoïque (1 "R*,5"R*)-6-(5Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate d'isopropyle (1 "S*, 5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate d'isopropyle (1 "R*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] pentanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4oxocyclopent-2-enyloxy] pentanoate d'isopropyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)-6-(5Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)pentanoate d'éthyle (1 "R*,5 "R*)6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]pentanoate d'éthyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2- enyloxy] pentanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Heptyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)pentanamide (1 "R*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] pentanamide (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] pentanamide (1 "R*,5"R*)-6-(5Heptyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)-N-propylpentanamide (1 "R*, 5"R*)6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] -Npropylpentanamide (1 "S*,5"R*)-6-[5-Heptyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy] -N-propylpentanam ide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-butyle (1 "S*,5"R*)-6-(5-Hexyl2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate de tert-butyle Acide (1 "R*, 5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoïquE: (1 "R*,5"R*)6-[5-hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate de tertbutyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2enyloxy]hexanoate de tertbutyle Acide (1 'R*,5 "R*)-6-[5-hexyl-2-(oct-1yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy]hexanoïque (1 "R*,5'R*)-6-(5-Hexyl-2iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-(5Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d 'isopropyle (1 "R*,5"R*) -6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'isopropyle (1 "S*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2enyloxy]hexanoate d'isopropyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'éthyle (1'S*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4oxocyclopent-2-enyloxy)hexanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'éthyle (1 'S*,5 "R*)-6-[5Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]hexanoate d'éthyle (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)hexanamide (1 "R*, 5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy]hexanam ide (1 "S*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-l-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] hexanamide (1 "R*,5"R*)-6-(5-Hexyl-2-iodo-4-oxocyclopent-2-enyloxy)-Npropylhexanamide (1 "R*,5 "R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct-1-yn-1-yl)-4-oxocyclopent-2-enyloxy]-N-propylhexa nam ide (1 "S*,5"R*)-6-[5-Hexyl-2-(oct1-yn-1-yl)-4-oxo-cyclopent-2-enyloxy] -N-propylhexanamide 8. Composés selon l'une des revendications précédentes, en tant que médicaments.
    9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
    10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
    11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0, 01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
    12. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
    13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration 30 en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
    14. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 12 ou 13 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
    15. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés.
    16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
    17. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant les étapes suivantes: a) Etape d'addition entre du furfural et le composé BrMgR2, afin d'obtenir le 2-furylcarbinol correspondant; b) Réarrangement du carbocation de l'hydroxypentadiényle obtenu à partir du 2-furylcarbinol obtenu en a) selon une réaction électrocyclique du type Nazarov, afin d'obtenir I'hydroxycyclopenténone correspondant; c) Protection de la fonction alcool de l'hydroxycyclopenténone obtenue en b) ; e) Réduction du groupe carbonyle de la cyclopenténone obtenue, afin d'obtenir un mélange des différents alcools diastéréoisomères correspondants; f) Etape d'Oalkylation des alcools diastéréoisomères obtenus en e) avec un halogénure de formule X-(CH2)n-C(0)OR4, X étant un atome d'iode, n et R4 étant tels que définis pour les composés de formule (I), R4 étant différent d'un atome d'hydrogène; g) Déprotection de la fonction alcool du composé obtenu en f) ; h) Oxydation de la fonction alcool déprotégée en g), afin d'obtenir la cétone correspondante.
    18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend entre les étapes c) et e) une étape d) d'a-addition d'un halogénure sur le composé obtenu en c), afin d'obtenir l'a-halogénocyclopenténone correspondant.
    19. Procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce qu'il comprend une étape i) d'hydrolyse de la cétone obtenue en h).
    20. Procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce qu'il comprend après l'étape h) une étape j) de couplage de Stille avec un dérivé d'étain, ou un couplage de Suzuki avec un dérivé de bore, afin d'obtenir le composé de formule (I) correspondant.
    21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend une étape i) d'hydrolyse du composé obtenu en j).
    22. Procédé selon la revendication 19 ou 21, caractérisé en ce qu'il comprend après l'étape i) une étape d'amidation par couplage du composé obtenu suite à l'hydrolyse 15 avec une amine HNR4R5.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0659728A1 (fr) * 1992-09-10 1995-06-28 Teijin Limited Derive de 4-hydroxy-2-cyclopentenone et agent cancerostatique et promoteur d'osteogenese le contenant
US5981586A (en) * 1997-05-23 1999-11-09 Pershadsingh; Harrihar A. Methods for treating proliferative and inflammatory skin diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0659728A1 (fr) * 1992-09-10 1995-06-28 Teijin Limited Derive de 4-hydroxy-2-cyclopentenone et agent cancerostatique et promoteur d'osteogenese le contenant
US5981586A (en) * 1997-05-23 1999-11-09 Pershadsingh; Harrihar A. Methods for treating proliferative and inflammatory skin diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FORMAN B M ET AL: "15-DEOXY-DELTA 12,14-PROSTAGLANDIN J2 IS A LIGAND FOR THE ADIPOXYTE DETERMINATION FACTOR PPARY", CELL, CELL PRESS, CAMBRIDGE, NA, US, vol. 83, 1 December 1995 (1995-12-01), pages 803 - 812, XP000575803, ISSN: 0092-8674 *
NOYORI R.: "RATIONAL DESIGN OF ANTITUMOR PROSTAGLANDINS WITH HIGH BIOLOGICAL STABILITY", J. MED. CHEM., no. 41, 1998, pages 3084 - 3090, XP002385416 *
STRAUS D S ET AL: "CYCLOPENTENONE PROSTAGLANDINS: NEW INSIGHTS ON BIOLOGICAL ACTIVITIES AND CELLULAR TARGETS", MEDICINAL RESEARCH REVIEWS, NEW YORK, NY, US, vol. 21, no. 3, May 2001 (2001-05-01), pages 185 - 210, XP009035137, ISSN: 0198-6325 *

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