WO2006037827A1 - Una composicion farmaceutica solida que comprende al tiazolil metil ester del acido [5s-(5r*,8r*,10r*,11r*)]-10 hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4­ tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12­ tetraazatridecan-13-oico y un procedimiento para prepararla - Google Patents

Una composicion farmaceutica solida que comprende al tiazolil metil ester del acido [5s-(5r*,8r*,10r*,11r*)]-10 hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4­ tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12­ tetraazatridecan-13-oico y un procedimiento para prepararla Download PDF

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ritonavir
preparation
solvent
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Elvira Beatriz Zini
Fernando Javier Rodriguez
Cecilia Paganitts
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Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical composition
  • thiazolyl methyl ester of the acid [5S- (5R *, 8R *, 1OR *, HR *)] -10-hydroxy-2-methyl-5- (1-methyl ethyl) ) -1- [2- (1- methyl ethyl) -4-thiazo-lil] -3, 6-dioxo-8, 11-bis (phenylmethyl) -2, 4, 7, 12-tetraazatridecan-13-oic already a procedure to prepare it.
  • Pharmaceutically active compounds can be supplied in a variety of forms, for example in soft gelatin capsules, hard gelatin capsules, tablets, etc. In all of these forms, the selection of suitable excipients is a fundamental requirement to ensure a good bioavailability of the therapeutically active compound.
  • PI protease inhibitor
  • PI protease inhibitor
  • Ritonavir is the generic name given to the compound 5S- (5i? *, 8i? *, 10R *, HR *)] -10-Hydroxy-2-methyl-5- (l-methylethyl) -l- [2- ( l-methylethyl) -4-thiazolyl] -3, 6-dioxo-8, 11- bis (phenylmethyl) -2, 4, 7, 12-tetraazatridecan-13-oic acid 5- thiazolylmethyl ester (Synonyms: (25, 35 , 5S) -5- [N- [N- [[N-methyl- N- [(2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl] amino] carbonyl] valinyl] amino] -2- [N- [(5- thiazolyl) methoxycarbonyl] amino] -1,6-diphenyl-3- hydroxyhexane, A-84538; Abbott 84538; ABT-538, CAS Registry number:
  • ritonavir has the disadvantage that its dissolution in aqueous media is not easy, which can ultimately affect its bioavailability.
  • Argentine patent application P970105444 reveals a composition A pharmaceutical solution in the form of: a) an HIV protease inhibitor or a combination of HIV inhibitor compounds, b) a pharmaceutically acceptable organic solvent comprising a pharmaceutically acceptable long chain fatty acid or a mixture of a fatty acid long chain pharmaceutically acceptable and a pharmaceutically acceptable alcohol, and optionally, c) a pharmaceutically acceptable surfactant.
  • the composition (which is in solution and could be used, for example, in soft gelatin capsules) would have an improved bioavailability when compared with that which could be obtained with solid pharmaceutical forms known and standard suspensions.
  • ritonavir is currently marketed only as a medicine in the form of soft capsules and oral solution under the trade name of Norvl ⁇ ®.
  • the present invention provides a solid pharmaceutical form that has adequate bioavailability, adequate physical and chemical stability and that can be prepared using a less expensive and less complicated technology than is necessary for the production of soft capsules.
  • the present invention relates to a solid pharmaceutical composition
  • a solid pharmaceutical composition comprising ritonavir and a compound that allows the penetration of the gastrointestinal fluid into said composition that is selected from the group comprising silicates and silica oxide.
  • said compound that allows the penetration of the gastrointestinal fluid into said composition is selected from silicates having a density less than 0.35 g / cm3.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a solid pharmaceutical form of ritonavir comprising a kneading step in which the speed and time of solvent addition is strictly controlled.
  • said process comprises a kneading stage where the aggregate time of the granulation solvent is greater than 4 minutes, where the aggregate speed of the granulation solvent is within the range of about 300 mg / minute and about 500 mg / minute and where the ratio of granulation solvent / dry mass in the granulate is in the range between about 20 and about 60% w / w.
  • the present invention relates to a solid pharmaceutical composition
  • a solid pharmaceutical composition comprising particular excipients that improve the humidification of ritonavir to aid its dissolution.
  • excipients can be selected from the group comprising silicates and silica oxide.
  • the solid ritonavir composition of the invention comprises ritonavir and a compound that allows the penetration of the gastrointestinal fluid into said composition, selected from silicates having a density less than 0.35 g / cm3. This density value is such that it allows obtaining a pharmaceutically acceptable formulation, since silicates or silica oxides that have higher density values, with the aggregate of water, harden in a way that makes them impractical to be used in oral compositions.
  • composition does not contain fatty acids or alcohol, allows a better acceptance of the patient. This is due, among other things, to the fact that the daily amount of fatty acids consumed by a patient under treatment with Norvir® causes the obviously undesirable effect of causing intestinal disorders and in particular causes a frequent evacuation of watery stools (diarrhea).
  • the solid composition containing ritonavir of the invention has the advantage of having improved stability when compared with the liquid formulations of the prior art. This is because, as is known by the person skilled in the art and can be found in the related technical literature, there would be a greater possibility of undesirable reactions in solution than in the solid state.
  • the composition of the invention remains stable for at least 24 months in a cold chain, that is, it remains stable for much longer than the product sold under the trade name of Norvix®.
  • the composition of the invention remains stable at room temperature for at least 12 months.
  • the composition is chemically and physically stable even when it is used as the active raw material to the so-called "polymorph 1" of ritonavir.
  • the solid composition of the invention is preferred in the form of a hard gelatin capsule, compressed or granulated for extemporaneous suspension.
  • the formulation in the form of a coated tablet is also desirable.
  • the solid pharmaceutical composition may comprise ritonavir in combination with at least one therapeutically active substance other than the latter.
  • the pharmaceutical composition of the invention it is possible to obtain a solid composition of ritonavir with improved bioavailability, which may be bioequivalent to, or have better bioavailability than compositions in solution containing fatty acids, but of smaller final size, which would also allow a better acceptance by the patients.
  • the present invention provides solid ritonavir formulations having a solution of at least 75% after 15 minutes (dissolution medium used: 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid at 100 rpm in dissolution equipment no. : l (USP)).
  • the solid pharmaceutical composition of the invention can be obtained by a safe method in which ritonavir is granulated both by wet and dry route with suitable excipients that facilitate its wetting.
  • the method of the invention comprises a kneading step 'which time the addition of granulation solvent is greater than 4 minutes, wherein the rate of addition of the granulation solvent is within the range of between about 300 mg / minute and about 500 mg / minute and where the granulation solvent / dry mass ratio in the granulate is in the range between about 20 and about 60% w / w . More preferably, in the kneading stage, the granulation solvent / dry mass ratio in the granulate is in the range between about 35 and about 40% w / w.
  • the kneading stage is carried out during a period of between about 5 and about 7 minutes, and a mixture of 70-30 w / w water ethanol must be used as a granulation solvent, in which The binder is previously dissolved.
  • Solid pharmaceutical composition containing 100 mg ritonavir 100 mg ritonavir:
  • Example 10 Dissolution test.
  • Ritonavir is screened to homogenize the particle size to a size between 100 ⁇ m and 1000 ⁇ m.
  • An amount of calcium silicate, polyvinyl pyrrolidone and lactose monohydrate is screened through the same mesh. It is mixed in a suitable powder mixer for sufficient time and speed to ensure homogeneity and avoid the formation of very fine powders.
  • the mixture is granulated in a suitable equipment, using crospovidone dissolved in a mixture of ethyl alcohol-water, the proportion of which may vary depending on the granulator to be used.
  • the granulation variables are adjusted to obtain a granulate whose specific surface guarantees a good wet.
  • the granulate is dried using both a fluid bed and a static dryer, depending on the granulation technology chosen.
  • the granulate obtained is mixed with polyvinyl pyrrolidone and magnesium stearate. If applicable, a preservative, sweetener, flavoring and coloring agent is also added
  • Ritonavir is screened to homogenize the particle size to a size between about 100 ⁇ m and about 1000 ⁇ m.
  • An amount of calcium silicate, polyvinyl pyrrolidone and corn starch is screened through the same mesh. It is mixed in a suitable powder mixer during the time and sufficient speed to ensure homogeneity and avoid the formation of very fine powders.
  • the mixture is granulated in a suitable equipment, using crospovidone dissolved in a mixture of ethyl alcohol-water, the proportion of which may vary depending on the granulator to be used.
  • the granulation variables are adjusted to obtain a granulate whose specific surface guarantees a good wet.
  • the granulate is dried using a fluid bed or a static dryer, depending on the granulation technology chosen.
  • the granulate obtained is mixed with polyvinyl pyrrolidone and magnesium stearate. If applicable, a preservative, sweetener, flavoring and coloring agent is also added.
  • Example N 0 15 Ritonavir 100 mg + Lopinavir 400 mg
  • Example N 0 17 Ritonavir 50 mg + Indinavir 400 mg
  • Example N 0 18 Ritonavir 100 mg + Tenofovir 300 mg
  • Example N 0 21 Ritonavir 100 mg + Atazanavir 400 mg

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Abstract

Una composicion farmaceutica solida que comprende al tiazolil metil ester del acido [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]-10-­ hidroxi-2-metil-5-(l-metiletil)-1-[2-(l-metiletil)-4-­tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12­ tetraazatridecan-13-oico y un compuesto que permite la penetracion del fluido gastrointestinal en dicha composicion, el cual se selecciona entre el grupo que comprende los silicatos y el oxido de silice, y un procedimiento para la elaboracion de esta composicion, que comprende una etapa de amasado en la cual se controla estrictamente la velocidad y el tiempo de agregado del solvente.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA QUE COMPRENDE AL
TIAZOLIL METIL ESTER DEL ÁCIDO [5S- (5R*,8R*,1OR*,HR*) ] -10-
HIDROXI-2-METIL-5- (1-METILETIL) -1-[2-(1-METILETIL) -A-
TIAZOLIL]-3,6-DIOXO-8,H-BIS(FENILMETIL) -2,4,7,12- TETRAAZATRIDECAN-13-OICO Y UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARARLA
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende al tiazolil metil ester del ácido [5S- (5R*, 8R*,1OR*, HR*) ]-10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil) -1- [2- (1- metiletil) -4-tiazo-lil]-3, 6-dioxo-8, 11-bis (fenilmetil)-2, 4, 7, 12- tetraazatridecan-13-oico y a un procedimiento para prepararla.
Antecedentes de la invención:
Los compuestos farmacéuticamente activos pueden suministrarse en una variedad de formas, por ejemplo en cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, etc. En todas estas formas, la selección de los excipientes adecuados es un requisito fundamental para asegurar una buena biodisponibilidad del compuesto terapéuticamente activo.
Se ha determinado que los compuestos que inhiben la proteasa del HIV (virus de la inmunodeficiencia humana) in vitro e in vivo son útiles para inhibir las infecciones causadas por este virus y por consiguiente, que son útiles para el tratamiento del SIDA. Los compuestos que inhiben la proteasa del HIV, típicamente, se caracterizan por tener una biodisponibilidad escasa y por lo tanto, existe una necesidad concreta de desarrollar nuevas formas mejoradas para la dosificación oral de los mismos.
En particular, el compuesto [5S- (5R*, 8R* , 1OR*, HR* ) ] -10-hidroxi- 2-metil-5- (1-metil-etil) -1- [2- (1-metiletil) -4-tiazo-lil] -3 , 6- dioxo-8 , 11-bis (fenilmetil) -2, 4 , 7 , 12-tetra-azatridecan-Í3-oico, ha demostrado ser particularmente efectivo como inhibidor de la proteasa ( PI ) del HIV. En la actualidad, su uso más difundido es el de potenciador farmacológico (en idioma inglés "jbooster") . Esto se debe a que cuando se lo administra de manera conjunta con otros Pis, los niveles plasmáticos se ven aumentados, llegando en algunos casos a poder, reducirse las dosis a administrar.
Ritonavir es el nombre genérico que recibe el compuesto 5S- (5i?*,8i?*,10R*, HR*) ]-10-Hydroxy-2-methyl-5-(l-methylethyl)-l- [2-(l-methylethyl)-4-thiazolyl]-3, 6-dioxo-8, 11- bis (phenylmethyl)-2, 4, 7, 12-tetraazatridecan-13-oic acid 5- thiazolylmethyl ester (Sinónimos: (25, 35,5S) -5- [N- [N-[ [N-methyl- N- [ (2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl]amino] carbonyl]valinyl] amino] -2- [N- [ (5-thiazolyl)methoxycarbonyl]amino] -1, 6-diphenyl-3- hydroxyhexane, A-84538 ; Abbott 84538; ABT-538, CAS Registry number: [155213-67-5]), el cual responde a la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000003_0001
Este compuesto habria sido originalmente revelado en Estados Unidos en las siguientes patentes: La US 5,541,206: "Retroviral protease inhibiting compounds" invocando como primera prioridad a la US1989000355945 del 23 de mayo de 1989. Las patentes US 5,635,523: "Retroviral protease inhibiting compounds", US 5,648,497:"Retroviral protease inhibiting compounds" y US 5,674,882: "Retroviral protease inhibiting compounds" son continuaciones de la arriba mencionada.
La US 5,846,987: "Retroviral protease inhibiting compounds" concedida el 08 de diciembre de 1998 invocando como primera prioridad la US1992000998114 del 29 de diciembre de 1992. La US 5,886,036: "Retroviral protease inhibiting compounds" es una continuación de esta última.
Por otra parte, la patente US 5,948,436: "Pharmaceutical composition" concedida el 07 de septiembre de 1999 invocando como primera prioridad US19931993120886 del 13 de septiembre de 1993, revela una composición farmacéutica que comprende RITONAVIR.
Hasta la fecha, se encuentra descrito que este compuesto presenta al menos 2 formas polimórficas, denominadas en la literatura como "polimorfo 1" y "polimorfo 2".
Aún cuando se ha demostrado ampliamente la utilidad del compuesto arriba mencionado, el ritonavir presenta el inconveniente que no resulta fácil su disolución en medios acuosos, lo que finalmente puede afectar su biodisponibilidad.
Para tratar de salvar este inconveniente y lograr una biodisponibilidad del compuesto activo que sea predecible y reproducible entre distintos lotes de medicamentos, se ha sugerido la utilización de ácidos grasos de cadena larga o de una mezcla de un ácido de cadena larga y un alcohol a los que opcionalmente puede adicionarse un surfactante. Por ejemplo, la solicitud de patente argentina P970105444 revela una composición farmacéutica en forma de solución que comprende: a) un inhibidor de la proteasa del HIV o una combinación de compuestos inhibidores del HIV, b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable o una mezcla de un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable y un alcohol farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, c) un surfactante farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con lo revelado en dicha patente, la composición (la cual se encuentra en solución y podría ser utilizada, por ejemplo, en cápsulas de gelatina blandas) tendría una biodisponibilidad mejorada cuando se la compara con la que podría obtenerse con las formas farmacéuticas sólidas conocidas y las suspensiones estándares.
No obstante, la formulación revelada en la solicitud de patente argentina P970105444 presenta un grave inconveniente: posee efectos secundarios indeseables. Esto se debe principalmente a que tanto los ácidos grasos de cadena larga como los alcoholes, los cuales son esenciales en dicha formulación, presentan gran intolerancia hepática. Esta inconveniencia se ve incrementada debido al hecho que los pacientes a ser tratados con dicha formulación son aquellos que están afectados por el virus del HIV.
Por otra parte, la elaboración de cápsulas de gelatina blanda presenta entre otras, las desventajas de necesitar el empleo de tecnología, equipo y procedimientos más costosos y complicados. Además, la tecnología para elaborar cápsulas de gelatina blanda requiere de procedimientos mas largos y complejos, lo que resulta finalmente en un costo de elaboración mayor.
Por otro lado, para poder obtener la aprobación para comercializar un medicamento por la Autoridad regulatoria, es también necesario demostrar que la formulación del ingrediente activo dará un resultado reproducible en los distintos pacientes. Por ejemplo, en el caso de las formulaciones sólidas en forma de comprimidos es necesario demostrar que las mismas se desintegran y disuelven en un periodo determinado de tiempo, hasta un grado particular.
Es asi que en la actualidad, el ritonavir se encuentra comercializado únicamente como un medicamento en forma de cápsulas blandas y solución oral bajo la denominación comercial de Norvl∑®.
Por lo tanto, existe la necesidad de producir composiciones farmacéuticas sólidas que contengan ritonavir, adecuadas para la administración en seres humanos y animales, que presenten propiedades quimicas y fisicas de conformidad con las exigencias de las Autoridades Regulatorias de medicamentos nacionales e internacionales y que no posean las desventajas reveladas más arriba.
Por ello, la presente invención provee una forma farmacéutica sólida que posee una adecuada biodisponibilidad, una adecuada estabilidad fisica y quimica y que puede ser preparada utilizando una tecnología menos costosa y menos complicada que la necesaria para la elaboración de cápsulas blandas.
De manera sorprendente, hemos encontrado ahora que es posible obtener una formulación farmacéutica sólida que contiene ritonavir mediante un procedimiento simple que resuelve los problemas del arte previo. Dicho procedimiento comprende la preparación de un granulado por via húmeda o seca, el cual puede ser utilizado para fabricar comprimidos con o sin cubierta, cápsulas rigidas y suspensión extemporánea.
Breve descripción de la invención La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica sólida que comprende ritonavir y un compuesto que permite la penetración del fluido gastrointestinal en dicha composición que se selecciona entre el grupo que comprende los silicatos y el óxido de sílice. En particular, dicho compuesto que permite la penetración del fluido gastrointestinal en dicha composición se selecciona entre los silicatos que poseen una densidad menor que 0.35 g/cm3.
Por otra parte, la invención también se relaciona con un procedimiento para la elaboración de una forma farmacéutica sólida de ritonavir que comprende una etapa de amasado en la cual se controla estrictamente la velocidad y el tiempo de agregado del solvente. En particular, dicho procedimiento comprende una etapa de amasado donde el tiempo de agregado del solvente de granulación es mayor a 4 minutos, donde la velocidad de agregado del solvente de granulación está dentro del rango comprendido entre alrededor de 300 mg/minuto y alrededor de 500 mg/minuto y donde la relación solvente de granulación/masa seca en el granulado se encuentra en el rango comprendido entre alrededor del 20 y alrededor del 60 % p/p.
Descripción de la invención:
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende excipientes particulares que mejoran la humectación del ritonavir para ayudar a su disolución. Estos excipientes pueden seleccionarse entre el grupo que comprende los silicatos y el óxido de sílice. De preferencia, la composición sólida de ritonavir de la invención comprende ritonavir y un compuesto que permite la penetración del fluido gastrointestinal en dicha composición, seleccionado entre los silicatos que poseen una densidad menor que 0.35 g/cm3. Este valor de densidad es tal que permite obtener una formulación farmacéuticamente aceptable, ya que los silicatos u óxidos de sílice que poseen valores mayores de densidad, con el agregado de agua, endurecen de una manera que los hace imprácticos de ser utilizados en composiciones orales.
El simple hecho que la composición no contiene ácidos grasos ni alcohol, permite una mejor aceptación del paciente. Esto se debe, entre otras cosas, a que la cantidad diaria de ácidos grasos que consume un paciente bajo tratamiento con Norvir®, provoca el efecto obviamente indeseable de producir trastornos intestinales y en particular provoca una evacuación frecuente de heces acuosas (diarrea) .
Asimismo, además de la importante ventaja arriba mencionada, la composición sólida conteniendo ritonavir de la invención presenta la ventaja de poseer una estabilidad mejorada cuando se la compara con las formulaciones liquidas del arte previo. Esto se debe a que, como es sabido por el experto en la técnica y puede encontrarse en la bibliografía técnica relacionada, existiría una mayor posibilidad de que se produzcan reacciones indeseables en solución que en estado sólido. De hecho, la composición de la invención se mantiene estable durante al menos 24 meses en cadena de frió, esto es, se mantiene estable durante mucho más tiempo que el producto comercializado con la denominación comercial de Norvix®. Mas aún, debido a su gran estabilidad, la composición de la invención se mantiene estable a temperatura ambiente durante al menos 12 meses. Finalmente, y no menos importante resulta ser que la composición es estable química y físicamente aun cuando se utiliza como materia prima activa al asi denominado "polimorfo 1" de ritonavir.
La composición sólida de la invención se prefiere en forma de cápsula de gelatina dura, comprimido o granulado para suspensión extemporánea. No obstante, la formulación en forma de comprimido recubierto también es deseable. De acuerdo con la invención, la composición farmacéutica sólida puede comprender ritonavir en combinación con al menos una sustancia terapéuticamente activa diferente de este último. Particularmente, mediante la composición farmacéutica de la invención, es posible obtener una composición sólida de ritonavir con biodisponibilidad mejorada, la cual puede ser bioequivalente a, o tener mejor biodisponibilidad que las composiciones en solución que contienen ácidos grasos, pero de tamaño final más pequeño, lo que permitiria también una mejor aceptación por parte de los pacientes.
En particular, la presente invención provee formulaciones sólidas de ritonavir que presentan una disolución de al menos el 75% luego de 15 minutos (medio de disolución utilizado: de 500 mi de ácido clorhídrico 0,1 N a 100 rpm en equipo de disolución n°:l (USP)).
La composición farmacéutica sólida de la invención puede ser obtenida mediante un procedimiento seguro en el cual el ritonavir se granula tanto por via húmeda como por via seca con excipientes adecuados que facilitan su humectación.
Es por lo tanto, otro de los objetos de la invención, un procedimiento para la elaboración de una forma farmacéutica sólida de ritonavir que comprende las etapas de granular y mezclar y opcionalmente una etapa intermedia que comprende mezclar. Dependiendo de la forma farmacéutica final a producir el procedimiento puede incluir compresión, recubrimiento, encapsulado y/o dosificado.
En particular, es un objeto de la presente invención, un procedimiento para la elaboración de una forma farmacéutica sólida de ritonavir que comprende una etapa de amasado en la cual se controla estrictamente la velocidad y el tiempo de agregado del solvente. De preferencia, el procedimiento de la invención comprende una etapa de amasado' donde el tiempo de agregado del solvente de granulación es mayor a 4 minutos, donde la velocidad de agregado del solvente de granulación está comprendido dentro del rango de entre alrededor de 300 mg/minuto y alrededor de 500 mg/minuto y donde la relación solvente de granulación/masa seca en el granulado se encuentra en el rango comprendido entre alrededor del 20 y alrededor del 60 % p/p. Más preferentemente aún, en la etapa de amasado, la relación solvente de granulación/masa seca en el granulado se encuentra en el rango comprendido entre alrededor del 35 y alrededor del 40 % p/p.
Para mejores resultados, de manera preferencial, la etapa de amasado se realiza durante un periodo de entre alrededor de 5 y alrededor de 7 minutos, y debe utilizarse como solvente de granulación una mezcla de etanol agua 70-30 p/p, en el cual se encuentra previamente disuelto el aglutinante.
Mientras un determinado número de formas de presentación de la presente invención se encuentran aqui descritas, es evidente que lo ejemplificado puede alterarse para proporcionar otras composiciones sólidas que utilizan las formulaciones y los procedimientos de la presente invención. Por lo tanto, se apreciará que el ámbito de aplicación de la presente invención incluye todas las formas sólidas alternativas y variaciones que se encuentran definidas en la descripción precedente y en la ejemplificación y reivindicaciones que se incluyen a continuación. Asi, la invención no deberá considerarse como limitada a las formulaciones especificas que se presentan aqui a titulo de ejemplo.
EJEMPLOS DE RE-YLIZACIONES CONTEMPLADAS POR LA SIGUIENTE INVENCIÓN:
Ejemplo 1:
Composición farmacéutica sólida de ritonavir :
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 2 :
Composición farmacéutica sólida conteniendo 100 mg de ritonavir:
Figure imgf000011_0003
Ejemplo 3
Figure imgf000011_0002
Kollidón CL 46,5 mg
Kollidón VA 64 4,5 mg
Estearato de : magnesio 2,5 mg
Solvente de Granulación Etanol 96°: Agua (70:30)
Total del núcleo 200, 0 mg
Ejemplo 4
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 5
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0003
Ejemplo 6
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 7
Figure imgf000013_0002
Ejemplo 8
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 9 (comparativo)
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 10: Ensayo de disolución.
Ensayo comparativo de composiciones farmacéuticas de ritonavir de acuerdo con la invención y el producto comercial Norvir®.
1) Condición "I": Medio: Agua Aparato: Cestas Velocidad: 100 rpm
2) Condición "2" Medio: HCl O,1N
Aparato: Paletas Velocidad: 50 rpm
1 2
1 2 1 2
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 11 :
Procedimiento para elaborar un granulado de ritonavir de acuerdo con la invención. Se tamiza el ritonavir para homogenizar el tamaño de partícula hasta un tamaño comprendido entre 100 μm y 1000 μm. Por la misma malla se tamiza una cantidad de silicato de calcio, polivinil pirrolidona y lactosa monohidrato. Se mezcla en un mezclador de polvo adecuado durante el tiempo y la velocidad suficiente como para garantizar homogeneidad y evitar la formación de polvos muy finos.
Se granula la mezcla en un equipo adecuado, utilizando crospovidona disuelta en una mezcla de alcohol etilico-agua, cuya proporción puede variar dependiendo del granulador a emplear. Se ajustan las variables de granulación para obtener un granulado cuya superficie especifica garantice un buen mojado.
Se seca el granulado empleando tanto un lecho fluido como un secador estático, dependiendo de la tecnología de granulación escogida.
El granulado obtenido se mezcla con polivinil pirrolidona y estearato de magnesio. Si corresponde, se agrega además un conservante, edulcorante, saborizante y colorante
Se tamiza luego por una malla adecuada, la que se escogerá de acuerdo a la forma farmacéutica en la cual va a ser empleado este granulado
Ejemplo 12:
Procedimiento para la elaboración de un granulado de ritonavir de acuerdo con la invención.
Se tamiza el ritonavir para homogenizar el tamaño de partícula hasta un tamaño comprendido entre alrededor de 100 μm y alrededor de 1000 μm. Por la misma malla se tamiza una cantidad de silicato de calcio, polivinil pirrolidona y almidón de maíz. Se mezcla en un mezclador de polvo adecuado durante el tiempo y la velocidad suficiente como para garantizar homogeneidad y evitar la formación de polvos muy finos.
Se granula la mezcla en un equipo adecuado, utilizando crospovidona disuelta en una mezcla de alcohol etilico-agua, cuya proporción puede variar dependiendo del granulador a emplear. Se ajustan las variables de granulación para obtener un granulado cuya superficie especifica garantice un buen mojado.
Se seca el granulado empleando un lecho fluido o un secador estático, dependiendo de la tecnología de granulación escogida.
El granulado obtenido se mezcla con polivinil pirrolidona y estearato de magnesio. Si corresponde, se agrega además un conservante, edulcorante, saborizante y colorante.
Se tamiza luego por una malla adecuada, la que se escogerá de acuerdo a la forma farmacéutica en la cual va a ser empleado este granulado
Ejemplo 13: Ensayo de estabilidad
Se realizó un ensayo de estabilidad física en el cual se mantuvo composiciones farmacéuticas de acuerdo con los ejemplos 1 a 9 durante 6 meses bajo condiciones de stress a 400C de temperatura y 75 % de humedad relativa. No se observaron cambios aprcciables en la composición química, apariencia física ni en la disolución de las composiciones.
Ejemplo N° 14: Ritonavir 50 mg + Lopinavir 200 mg
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Ejemplo N0 15: Ritonavir 100 mg + Lopinavir 400 mg
Figure imgf000018_0002
Ejemplo N° 16: Ritonavir 50 mg + Saquinavir 500 mg
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
Ejemplo N0 17: Ritonavir 50 mg + Indinavir 400 mg
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Ejemplo N0 18: Ritonavir 100 mg + Tenofovir 300 mg
Figure imgf000019_0003
Ej emplo N0 19 : Ritonavir 100 mg + Amprenavir 600 mg
Figure imgf000020_0001
Ejemplo N° 20: Ritonavir 100 mg + Fosamprenavir 700 mg
Figure imgf000020_0002
Ejemplo N0 21: Ritonavir 100 mg + Atazanavir 400 mg
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Ejemplo N0 22: Ritonavir 200 mg + Tripanavir 500 mg
Figure imgf000021_0002

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica sólida caracterizada porque comprende ritonavir y un compuesto que permite la penetración del fluido gastrointestinal en dicha composición, el cual se selecciona entre el grupo que comprende los silicatos y el óxido de silice.
2. Una composición farmacéutica sólida caracterizada porque comprende ritonavir y un compuesto que permite la penetración del fluido gastrointestinal en dicha composición, el cual es un silicato de metal alcalino.
3. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende ritonavir y porque el compuesto que permite la penetración del fluido gastrointestinal en dicha composición sé selecciona entre los que poseen una densidad menor que 0.35 g/cm3.
4. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se encuentra en forma de comprimidos con o sin cubierta, cápsulas rigidas o suspensión extemporánea.
5. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque además comprende uno o más excipientes seleccionados entre Kollidon CL, Kollidon VA 64, almidón de maiz, lauril sulfato de sodio, Tablettose 80, starch 1500, estearato de magnesio, lactosa monohidrato y PVP K30.
6. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque además comprende uno o más excipientes seleccionados entre los conservante, los edulcorantes, los saborizantes y los colorantes.
7• Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el compuesto ritonavir se encuentra en su forma polimórfica 1.
8. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida de ritonavir de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque comprende una etapa de amasado en la cual se controla estrictamente la velocidad y el tiempo de agregado del solvente.
9. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida de ritonavir caracterizado porque comprende una etapa de amasado donde el tiempo de agregado del solvente de granulación es mayor a 4 minutos, donde la velocidad de agregado del solvente de granulación está comprendida dentro del rango de entre alrededor de 300 mg/minuto y alrededor de 500 mg/minuto y donde la relación solvente de granulación/masa seca en el granulado se encuentra en el rango comprendido entre alrededor del 20 y alrededor del 60 % p/p.
10. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida de ritonavir de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque en la etapa de amasado, la relación solvente de granulación/masa seca en el granulado se encuentra en el rango comprendido entre alrededor del 35 y alrededor del 40 % p/p.
11. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida de ritonavir de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de amasado se realiza durante un periodo de entre alrededor de 5 y alrededor de 7 minutos.
12. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida de ritonavir de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se utiliza como solvente de granulación una mezcla de etanol/agua 70-30 p/p, en el cual se encuentra previamente disuelto el aglutinante.
13. Un procedimiento para la elaboración de una forma farmacéutica sólida de ritonavir de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque se utiliza como solvente de granulación una mezcla de etanol/agua 70-30 p/p, en el cual se encuentra previamente disuelto kollidon 64.
14. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende ritonavir en combinación con al menos una sustancia terapéuticamente activa diferente de este último.
15. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo la reivindicación 14, caracterizada porque la sustancia terapéuticamente activa diferente de ritonavir se selecciona entre lopinavir, saquinavir, indinavir, tenofovir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir y tripanavir.
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