WO2006032384A1 - Neue pyrimidin-derivate und ihre verwendung als ppar-alpha-modulatoren - Google Patents

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WO2006032384A1
WO2006032384A1 PCT/EP2005/009734 EP2005009734W WO2006032384A1 WO 2006032384 A1 WO2006032384 A1 WO 2006032384A1 EP 2005009734 W EP2005009734 W EP 2005009734W WO 2006032384 A1 WO2006032384 A1 WO 2006032384A1
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Elke Dittrich-Wengenroth
Lars BÄRFACKER
Axel Kretschmer
Claudia Hirth-Dietrich
Peter Ellinghaus
Martin Raabe
Hilmar Bischoff
Christian Pilger
Ulrich Rosentreter
Stephan Bartel
Klemens Lustig
Armin Kern
Dieter Lang
Marcus Bauser
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Herzinsuffizienz, Thrombose und des metabolischen Syndroms.

Description

NEUE PYRIMIDIN- DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS PPAR -ALPHA -MODULATOREN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugs- weise zur Behandlung und/oder .Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Herzinsuffizienz, Thrombose und des metabolischen Syndroms.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungs¬ strategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hyper- triglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20-50%, erniedrigen LDL-C um 10-15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger athero¬ genem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10-15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)- alpha (Nature 1990, 347, 645-50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL- Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CHI (ApoCIH)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein Al (ApoAl) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC50 im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmako¬ logischen Effekten führt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere kardiovaskulärer Erkran- kungen eingesetzt werden können.
Verschiedene Phenoxy- und/oder Phenylthioessigsäure-Derivate als PPAR-Modulatoren werden in WO 03/074495, WO 2005/040102 und US 2005/0096337-A1 beansprucht. In DE 42 39 440-A1 werden 4-Aminoρyrimidin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen beschrieben. In EP 0 539 066-A1 werden ähnliche heterocyclische Verbindungen zu gleichen Verwendungszwecken offenbart. 2,4-Diaminopyrimidin-Derivate als Inhibitoren der IgE- und/oder IgG-Rezeptor-Signalkaskade werden in WO 03/063794 beansprucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
für O oder S steht,
eines der Ringglieder D und E für N und das andere für CH steht,
Z für (CH2)m, O oder N-R9 steht, worin
m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
und
Ry Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet,
für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R1 für (C6-C]0)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, das seinerseits mit Hydroxy substituiert sein kann, (C3-Cg)- Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-Co)-AIkOXy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C rC6)-alkylamino, R10-C(O)-NH-, Rn-C(O>, R12R13N-C(O)-NH- und R14R15N-C(O)- substituiert sein können, worin
R10 Wasserstoff, (C1-Co)-AIlCyI, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder (CrC6)-Alkoxy bedeutet, R11 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (CrC6)- Alkoxy bedeutet
und
R12, R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasser- stoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluor- methyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
die Gruppierung -Z-R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, worin
R18 Wasserstoff, Halogen, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Tri¬ fluormethoxy
und
* die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R2 für Wasserstoff, (C6-Ci0)-Aryl, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkmyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, (C1-Ce)-AIkOXy, Trifluor¬ methoxy, Fluor, Cyano, (C3-C6)-Cycloalkyl,
Figure imgf000005_0002
oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluor¬ methyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Cβ)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-CO)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C8)-Cycloalkylring bilden,
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR16 oder -OR17 steht, worin
R16 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkylsulfonyl bedeutet
und
R17 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die ent¬ sprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
und
R8 für Wasserstoff oder (C1-Ce)-AIlCyI steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R17 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(O)OR17-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R17 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vor- zugsweise Benzyl, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Hydroxy, Amino, (Ci-Cö)-Alkoxy, Carboxyl, (C1- Ce)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonylamino oder (Ci-C6)-Alkanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere
Figure imgf000006_0001
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-Gi)-AIkOXy, Carboxyl, (CrC^-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino oder
Figure imgf000006_0002
substituiert ist.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nach¬ folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo¬ isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er¬ findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser¬ stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein¬ säure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium¬ salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Ver- bindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: (C1-Cg)-AIkVl und (C1-Q)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
KVCgVAlkenyl und (C7-Cd)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad¬ kettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs¬ weise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl, n-But-2-en-l-yl und 2-Methyl-2-propen-l-yl.
(Co-CgVAlkinyl und (Cϊ-CdVAlkinyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad¬ kettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs¬ weise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
(Cy-CgVCycloalkyl. (Cv-CTVCycloalkyl und fC^-CgVCycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- oder gegebenenfalls bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclo- heptyl.
(Cfi-Cin)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-CgVAIkOXy und (C1-QVAIkOXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad¬ kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs¬ weise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.
(CrCgVAlkoxycarbonyl und (Q-QVAlkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Figure imgf000008_0001
steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Mono-fCj-(_V)-Alkylamino und Mono-fCj-C^-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen.oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Figure imgf000009_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkyl¬ substituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylammo.
Figure imgf000009_0002
stehen im Rahmen der Erfin¬ dung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- Substituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino- Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy- carbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino und tert-Butoxycarbonylamino.
(Cr-CfiVAlkanoyloxy und (Cj-CaVAlkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad¬ kettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1- Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauer¬ stoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenen- falls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit bis zu vier gleichen oder ver¬ schiedenen Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofliranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Hetero- cyclus mit insgesamt 5 bzw. 6 Ringatomen, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S im Ring enthält. Beispielhaft seien genannt: Tetrahydrofiiryl, Tetrahydrothienyl, Tetra- hydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyrrolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugt sind Tetrahydrofuryl und Tetrahydropyranyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig von¬ einander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder S steht,
eines der Ringglieder D und E für N und das andere für CH steht,
Z für (CH2)m, O oder NH steht, worin
m die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-
C4)-Alkyl, das seinerseits mit Hydroxy substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Ci- C4)-alkylamino, R10-C(O)-NH-, Rπ-C(O)-, R12R13N-C(O)-NH- und R14R15N-C(O)- sub¬ stituiert sein können, worin
R10 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder (CrC4)-Alkoxy bedeutet,
R11 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (CrC4>
Alkoxy bedeutet
und
R12, R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasser¬ stoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R1 für Cyclohexyl oder 4-Tetrahydropyranyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-Q)-AIlCyI, (Ci-C4)-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff, Phenyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkoxy,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen,
Nitro, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluor- methoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C6);Cycloalkylring bilden,
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR16 oder -OR17 steht, worin
R16 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet
und R17 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die ent¬ sprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
und
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für S steht,
eines der Ringglieder D und E für N und das andere für CH steht,
Z für (CH2)m, O oder NH steht, worin
m die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Methoxy, Tri- fluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R1 für Cyclohexyl steht, welches in 4-Position mit Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, Propargyl oder für (Ci-GO-Alkyl steht, welches mit Fluor, Cyano, (Q- C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thia- zolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl substituiert sein kann, wobei Phenyl und alle ge¬ nannten heteroaromatischen Ringe ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder ver¬ schieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor stehen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R7 für -OH, -NH2 oder -NHCH3 steht,
und
R8 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I-A)
Figure imgf000013_0001
in welcher
R1, R2, R8, D, E, Z und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000013_0002
in welcher
Z für eine Bindung oder für O steht
und
R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina¬ tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (I-A) bzw. (I-C), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (H)
Figure imgf000014_0001
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T für (Ci-C^-Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, oder für Benzyl steht,
entweder
[A] zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IH)
HC^ (m),
in welcher
X1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen steht,
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000015_0001
in welcher A, T, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Kupfer(I)iodid, eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000015_0002
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
X für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen steht,
in Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000015_0003
in welcher A5 T, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000015_0004
in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (VIU)
Figure imgf000016_0001
in welcher A, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[B] zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (DC)
Figure imgf000016_0002
in welcher D, E und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000016_0003
in welcher A, D, E, T, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann entweder
[B-I] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
R1— Z— H (XI),
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
Z1 für O oder N-R9 steht, worin R9 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000017_0001
in welcher A, D, E, T, Z1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[B-2]
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der Formel (XU!)
Figure imgf000017_0002
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
T1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000018_0001
in welcher A, D, E, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[B-3]
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (XV)
R1— (CH2)- zn-x3 (XV),
in welcher m und R1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X3 für Halogen, insbesondere für Brom steht,
zu Verbindungen der Formel (XVI)
Figure imgf000018_0002
in welcher m, A, D, E, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[C] in einem, inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel QCVU)
Figure imgf000019_0001
in welcher D5 E und R1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z2 für eine Bindung, O oder N-R9 steht, worin R9 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (XVIH)
Figure imgf000019_0002
in welcher A, D, E, T, Z2, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und die resultierenden Verbindungen der Formeln (VIII), (XII), (XIV), (XVI) bzw. (XVET) nach¬ folgend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydro- genolytisch in die jeweiligen Carbonsäuren der Formel (I-B)
Figure imgf000019_0003
in welcher n, A, D, E, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, gegebenenfalls anschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (II) und ihre Herstellung sind in WO 02/28821 beschrieben oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II), in welcher A für S steht, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (XIX)
Figure imgf000020_0001
in welcher R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumsulfid in Verbindungen der Formel (XX)
Figure imgf000020_0002
in welcher R3 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese anschließend, mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, mit einer Verbindung der Formel (XXI)
Figure imgf000020_0003
in welcher T, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X4 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel (XXII)
Figure imgf000021_0001
in welcher T, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie vorzugsweise Boran oder Boran- Komplexen (z.B. Diethylanilin-, Dimethylsulfid- oder Tetrahydrofuran-Komplexen) oder auch mit Natriumborhydrid in Kombination mit Aluminiumchlorid, zu Verbindungen der Formel (H-A)
Figure imgf000021_0002
in welcher T, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert und diese gegebenenfalls abschließend in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXHI)
R2— X5 (XXHI),
in welcher
R2A die oben angegebene Bedeutung von R2 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht,
und
X5 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (H) + (IH) → (IV), (IV) + (V) → (VI), (VI) + (VH) -> (Vm), (X) + (XI) → (XS), (H) + (XVH) → (XVJS) und (H-A) + (XXIH) → (H) sind beispiels¬ weise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasser- stoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungs¬ mittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Triethylamin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist für die Verfahrens- schritte (H) + (IH) → (IV), (VI) + (VH) → (VHI), (X) + (XI) → (XH) und (H-A) + (XXHI) → (II) jeweils Dimethylformamid, für den Verfahrensschritt (IV) + (V) -» (VI) Triethylamin und für den Verfahrensschritt (H) + (XVH) → (XVHI) Dioxan.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (H) + (DC) — » (X) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tot.-Butanol, Halogenkohlenwasser- Stoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl- pyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Triethylamin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dimethylformamid oder Isopropanol.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (JS) → (JV), (IV) + (V) → (VI), (VI) + (VH) -» (VHI),
(π) + (ix) → (X), (X) + (XI) → (XH), (X) + (xm) → (xrv), (ii) + (xvπ) -> (xvm) und (Π-A) +
(XXπi) -> (H) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali¬ oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DBΝ), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- undec-7-en (DBU). Bevorzugt sind für die Verfahrensschritte (IV) + (V) → (VI), (H) + (IX) → (X), (H) + (XVH) → (XVHI) und (H-A) + (XXHI) → (ff) Triethylamin oder NN-Diisopropylethyl- amin, für den Verfahrenschritt (X) + (XI) -> (XH) Νatriumhydrid oder Triethylamin, und für die Verfahrensschritte (H) + (HI) → (IV), (VI) + (VH) → (VHI) und (X) + (XHI) → (XIV) Kalium¬ oder Cäsiumcarbonat.
Die Base wird bei diesen Verfahrensschritten jeweils in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der zu deprotonierenden Verbindung, eingesetzt. Beim Verfahrensschritt (TV) + (V) -» (VT) kann die Base Triethylamin gleichzeitig auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XDI) -» (XIV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder terf.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlen¬ wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es mög¬ lich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Glykol- dimethylether, Ethanol und Wasser.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XV) -> (XVI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Dimethylform¬ amid oder ein Gemisch aus beiden.
Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +150°C. Die Verfahrensschritte (H) + (IH) → (IV), (IV) + (V) → (VI), (VI) + (VIT) → (VHI) und (H-A) + (XXIH) -» (H) werden bevorzugt in einem Temperaturbereich von +1O0C bis +5O0C, der Ver¬ fahrensschritt (H) + (IX) → (X) bevorzugt in einem Bereich von +200C bis +800C, die Verfahrens¬ schritte (X) + (XI) → (XU), (H) + (XVII) → (XVm) und (X) + (XIH) → (XTV) bevorzugt in einem Bereich von +800C bis +1500C, und der Verfahrensschritt (X) + (XV) → (XVT) bevorzugt in einem Bereich von +400C bis +8O0C durchgeführt.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für den Verfahrensschritt (TV) + (V) -» (VI) ("Sonogashira-Kupplung") geeignete Palladium- Katalysatoren sind beispielsweise Palladium(H)~chlorid, Bis-(triphenylphosphin)-palladium(H)- chlorid und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) [vgl. z.B. T.E. Nielsen et al., J. Org. Chem. 67, 7309-7313 (2002)]. Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid als Ko- Katalysator durchgeführt [vgl. z.B. Chowdhuri et al., Tetrahedron 55, 7011 (1999)]. Im Verfahrensschritt (X) + (XSl) → (XTV) ("Suzuki-Kupplung") eignen sich als Palladium-Kata¬ lysatoren beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(π)-acetat, Tetrakis-(triphenylphos- phin)-palladium(O), Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferro- cen]dichlorpalladium(π)-Dichlormethan-Komplex [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102. 1359-1469 (2002)].
Für den Verfahrensschritt (X) + (XV) -> (XVI) ("Negishi-Kupplung") geeignete Palladium-Kata¬ lysatoren sind beispielsweise Bis-(triphenylphosphin)-palladium(π)-chlorid, Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-palladium(O), Bis-(dibenzylidenaceton)-palladium(0) und [l,r-Bis(diphenylphosphino)- ferrocenjdichlorpalladium^-Dichlormethan-Komplex [vgl. z.B. T. Shiota und T. Yamamori, J. Org. Chem. 64, 453-457 (1999)].
Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (VIII), (XII), (XIV), (XVI) bzw. (XVIII) — > (I-B) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder ter 1-Butanol, oder Ether wie Diethyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol ein¬ gesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calcium¬ carbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der fert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1000C5 bevorzugt von O0C bis +500C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (I-B) — > (I) wird nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung (Amid-Bildung) von Carbonsäuren durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für diese Verfahrensschritte sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasser¬ stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlen¬ wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu ver¬ wenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für eine Veresterung oder Amidbildung im Verfahrensschritt (I-B) -> (I) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NjN-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylammoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC), oder Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazolium- verbindungen wie 2~Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ter£.-Butyl-5-methyl-isoxazo- lium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochino- lin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)phospho- nium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophos- phat (PyBOP), O^Benzotriazol-l-yO-N.N.N'.N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafiuoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzo- triazol-l-yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU) oder O-(lH-6-Chlor- benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombi¬ nation mit weiteren Ηilfsstoffen wie 1-Ηydroxybenzotriazol (HOBt) oder Ν-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogen- carbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin oder N,N-Diisopropylethylamin. Bevorzugt werden HATU oder TCTU in Kombi¬ nation mitN,N-Diisopropylethylamin verwendet.
Der Verfahrensschritt (I-B) → (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +600C, bevorzugt von -1O0C bis +400C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöh- tem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formeln (m), (V), (VS), (K), (XI), (XHI)5 (XV), (XVH), (XEK), (XXI) und (XXIQ) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literatur¬ bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Synthese¬ schemata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000027_0001
[a): Cäsiumcarbonat, DMF, RT; b): (Ph3)2PdCl2, Kupfer(I)iodid, Triethylamin, RT; c): R8-C(=NH)-NH2, Kaliumcarbonat, DMF, RT; d): Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressig- säure in Dichlormethan]. Schema 2
Figure imgf000028_0001
[Z1 = O oder NH; a): Triethylamin, DMF, RT; b): Natriumhydrid (bei Z1 = O) bzw. Triethylamin (bei Z1 = NH), DMF, 100-15O0C; c): Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan].
Schema 3
Figure imgf000029_0001
[a): (Ph3)4Pd, Kaliumcarbonat, DME/Ethanol/Wasser, 1400C; b): Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan].
Schema 4
Figure imgf000030_0001
[a): (Ph3)4Pd, THF/DMF, 60°C; b): Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlor- methan].
Schema 5
Figure imgf000031_0001
[a): DIEA5 Triethylamin, Isopropanol, 600C; b): (Ph3)4Pd, Kaliumcarbonat, DME/Ethanol/Wasser, 1400C ; c): Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan].
Schema 6
Figure imgf000032_0001
[Z2 = O, NH oder Bindung; a): DIEA, Dioxan, 1200C; b): Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und eignen sich als solche insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders gut zur Behandlung und Vorsorge der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Reste¬ nose nach Koronarangioplastie oder Stenting. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen auch zur Behandlung von Schlaganfall, ZNS-Erkrankungen, der Alzheimer'schen Krankheit, Osteoporose, Arteriosklerose, Hypercholesterolämie sowie zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel und zur Senkung erhöhter Triglycerid- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, des metabolischen Syndroms (Glucose- Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck) und der Leberfibrose angewendet werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, von kombinierten Hyper- lipidämien, Insulin-abhängigem Diabetes, Nicht-Insulin-abhängigem Diabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und diabetischen Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokard¬ infarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epi¬ lepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nieren¬ erkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeichel¬ drüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz, zur Wundheilung und Angiogenese sowie zur Verbesserung der Ausdauerleistung eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge¬ nannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran¬ kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä¬ vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arznei¬ mittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Er¬ krankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoff- Wechsel verändernde Substanzen wie PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, CETP-Inhi- bitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhi¬ bitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, Gallensäure-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Niacin- Rezeptor-Agonisten, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren sowie Lipase-Inhibitoren; Antidiabetika; Antioxidantien; blutdrucksenkende Mittel wie Calcium- Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten, ACE-Hemmer, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker; durchblutungs¬ fördernde und/oder antithrombotische Mittel wie Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagu¬ lantien, profϊbrinolytische Substanzen; Anorektika sowie Cytostatika. Weitere mögliche Kombina¬ tionen umfassen anti-inflammatorische Agentien, wie beispielsweise COX-2-Inhibitoren, sowie NEP-Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Aldose-Reduktions-Inhibitoren und Perfusionspromotoren.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe der Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase- Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, PAF-AH-Inhibitoren, CCK-I -Rezeptor-Antago- nisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, LTB4-Rezeptor-Antagonisten, Analgetika, Antidepressiva und anderer Psychopharmaka verabreicht werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk¬ stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombo- tisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2002/π, Kapitel 12 genannt sind, • antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Sub¬ stanzen,
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, alpha-Rezeptoren-
Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika, und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Chole- sterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure- Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten
kombiniert werden.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen beispielhaft und vorzugsweise SuI- phonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, Glukosi- dase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, CCK-1-Rezeptor-Agonisten, Leptin- Rezeptor-Agonisten, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Mig- litol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise ToI- butamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verab¬ reicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repagli- nid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BAY 59-7939, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Phosphodiesterase-Inhibitoren, sGC-Stimulatoren / sGC-Aktivatoren, Verstärker der cGMP-Spiegel, Aldosteron-Antagonisten / Mineralocorticoid-Rezeptor-Antago- nisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife¬ dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, mit Kaliumkanal-Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, oder mit Stickoxid freisetzenden Stoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs¬ weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verab¬ reicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, ver¬ abreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbin- düngen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-
Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren,
MTP-Inhibitoren, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Aldolase-Reduk- tase-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Lipoprotein(a)-Antagonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modu- latoren, LXR-Modulatoren, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Cannabi- noid-Rezeptor-1 -Antagonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Niacin-Rezeptor-Agonisten, Hista- min-Rezeptor-Agonisten, Radikalfänger sowie der LDL-Rezeptor-Inducer verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßeη Verbin¬ dungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs¬ weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vor¬ zugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs¬ weise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor-1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen in Kombination mit einem Niacin-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht¬ toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zer¬ fallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions¬ zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver¬ inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma¬ zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels¬ weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper¬ gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest¬ menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut br. s breites Singulett (bei NMR) d Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DIEA NN-Diisopropylethylamin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
EtOAc Essigsäureethylester
GC Gaschromatographie h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
MTBE Methyl-tert. -buty lether
NMP N-Methylpyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektroskopie
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
TBAI Tetra-n-butylammoniumiodid
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektroskopie
* unerwartete Multiplizität von Signalen, z. B. hervorgerufen durch zufällige Isochronie (bei NMR) LC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LCMSY.
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LCMSY.
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LCMSY.
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen¬ säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC/MSV
Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen-Schaltung, Waters 2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A -» 3.2 min 5% A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LCMSY.
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: .1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (XC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; EIu- ent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 3.0 min 95% B → 4.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min -> 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC/MSV.
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 5O0C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
ϊangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
te7-t.-Butyl-2-[(4-{[(2-furylmethyl)(prop-2-in-l-yl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-niethylρropanoat
Figure imgf000045_0001
10.0 g tert.-Butyl-2-[(4-{[(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropanoat-Hydro- Chlorid (25.13 mmol) [hergestellt aus WO 02/28821, Beispiel II-3] werden in 100 ml DMF suspen¬ diert. Nach der Zugabe von 16.37 g Cäsiumcarbonat (50.26 mmol) und 2.99 g 3-Brom-l-propin (25.13 mmol) wird über Nacht bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird der Ansatz mit 250 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, das Lösungsmittel wird in vacuo abdestilliert und der Rückstand anschließend säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es werden 4.67 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.99 min.; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.37 (s, 6H)5 3.20 (m, 2H), 3.23 (t, IH), 3.64 (d, 4H), 6.32 (d, IH), 6.40 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (m, IH).
Beispiel 2A
tert. -Buty 1-2- { [4-( {(2-furylmethy 1) [4-(4-methy lpheny l)-4-oxobut-2-in- 1 -y 1] amino } methyl)pheny 1] - thio } -2-methylpropanoat
Figure imgf000045_0002
In einem ausgeheizten Kolben werden 1.41 mg Zrä-Triphenylphosphinpalladiumchlorid (0.002 mmol) und 1.91 mg Kupfer(I)iodid (0.01 mmol) im Argonstrom in 5 ml Triethylamin vorgelegt. Nach der Zugabe von 101 mg p-Tolylsäurechlorid (0.65 mmol) und 200 mg der Verbindung aus Beispiel IA (0.50 mmol) wird über Nacht bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, das Lösungsmittel wird in vacuo abdestilliert und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 147 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R, = 3.46 min.; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.38 (d, IH), 6.41 (m, IH), 7.38 (d, 2H), 7.44 (t, 4H), 7.61 (d, IH), 7.99 (d, 2H).
Beispiel 3A
/er?.-Butyl-2-({4-[((2-furylmethyl){[6-(4-methylphenyl)pyrimidin-4-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000046_0001
148 mg der Verbindung aus Beispiel 2A (0.29 mmol) und 28 mg Formamidin-Hydrochlorid (0.34 mmol) werden in 5 ml DMF aufgenommen. Nach Zugabe von 99 mg Kaliumcarbonat (0.71 mmol) wird über drei Tage bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zwei¬ mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, das Lösungsmittel wird in vacuo abdestilliert und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 67 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R4 = 3.29 min.; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 6.34 (d, IH), 6.38 (dd, IH), 7.38 (d, 2H), 7.43 (s, 4H), 7.60 (d, IH), 8.01-8.07 (m, 3H), 9.07 (d, IH).
Beispiel 4A
fert.-Butyl-2-({4-[((2-furylmethyl){4-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]but-2-in-l-yl}ammo)- methyl]phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000047_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 2A werden 250 mg der Verbindung aus Beispiel IA (0.63 mmol) und 170 mg 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (0.81 mmol) umgesetzt. Nach Auf- reinigung durch präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5) werden 129 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 3.48 min.; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.38 (d, 2H)5 7.44 (d, 2H), 7.59 (s, IH), 7.89 (t, IH), 8.14 (m, IH)5 8.32- 8.38 (m, 2H).
Beispiel 5A
ter^.-Butyl-2-({4-[((2-furylmethyl){[6-(3-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000047_0002
129 mg der Verbindung aus Beispiel 4A (0.23 mmol) werden in 3 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 28 mg Formamidin-Hydrochlorid (0.34 mmol) und 0.14 ml DIEA (0.79 mmol) wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion verbleibt unvollständig (DC-Kontrolle). Daraufhin wird 1 h auf 5O0C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 65 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhal¬ ten.
LC/MS (Methode 1): R, = 3.31 min.; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.26 (s, 9H), 1.32 (s, 6H), 3.76 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 6.35 (d, IH), 6.38 (m, IH), 7.39 (d, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.58 (m, IH), 7.84 (m, IH), 7.96 (m, IH), 8.17 (s, IH), 8.45 (m, 2H), 9.16 (d, IH).
Beispiel 6A
tert. -Buty l-2-[(4- { [(6-chlorpyrimidin-4-yl)(2-furylmethyl)amino]methyl} phenyl)thio]-2-methyl- propanoat
Figure imgf000048_0001
4.0 g rer^.-Butyl-2-[(4-{[(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropanoat-Hydro- chlorid (10.05 mmol) [hergestellt aus WO 02/28821, Beispiel 11-3] werden in 20 ml DMF suspen¬ diert. Nach der Zugabe von 1.57 g 4,6-Dichlorpyrimidin (10.55 mmol) und 2.1 ml Triethylamin (15.08 mmol) wird über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natrium¬ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abdestilliert. Der Rückstand wird mittels Flash- Chromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 6:1). Es werden 3.41 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R4 = 3.25 min.; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 4.84 (br. s, 4H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.76-7.15 (br. s, IH), 7.18 (d, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.59 (s, IH), 8.39 (s, IH). Beispiel 7A
tert.-Butyl-2-[(4-{[(6-chlorpyrimidin-4-yl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropanoat
Figure imgf000049_0001
5.0 g ?ert.-Butyl-2-{[4-(aminomethyl)phenyl]thio}-2-methylpropanoat-Hydrochlorid (Beispiel 34A, 15.73 mmol), 2.46 g 4,6-Dichlorpyrimidin (16.52 mmol) und 2.19 ml Triethylamin (15.73 mmol) werden in 30 ml DMF vorgelegt und bei 5O0C über Nacht umgesetzt. Es wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abdestilliert. Der
Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/ Ethylacetat 5:1). Es werden 2.60 g (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): Rt = 2.87 min.; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (br. s, 9H), 1.35 (s, 6H), 4.58 (br. s, 2H), 6.60 (s, IH), 7.31 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.26 (s*, 2H).
Beispiel 8A
ter?.-Butyl-2-[(4-{[(2-rnethoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropanoat
Figure imgf000049_0002
5.0 g ?er^.-Butyl-2-{[4-(aminomethyl)phenyl]thio}-2-methylpropanoat-Hydrochlorid (Beispiel 34A, 15.73 mmol) werden in 15 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 1.97 g 2-Bromethylmethylether (14.16 mmol) und 5.48 ml Triethylamin (39.32 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt flash- chromatographisch auf Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Isopropanol 5:1). Es werden 2.56 g (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.49 min.; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.38 (s*, 15H), 3.09 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.51 (s*, 4H), 8.92 (br. s, IH).
Beispiel 9A
terf.-Butyl-2-[(4-{[(6-chlorpyrimidin-4-yl)(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl- propanoat
Figure imgf000050_0001
2.10 g der Verbindung aus Beispiel 8A (6.19 mmol), 0.97 g 4,6-Dichlorpyrimidin (6.49 mmol) und 1.29 ml Triethylamin (9.28 mmol) werden in 20 ml DMF vorgelegt und bei RT über Nacht umgesetzt. Es wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abdestilliert. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie auf¬ gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Es werden 1.53 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R4 = 3.14 min.; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (br. s, 9H), 1.35 (s, 6H)5 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.68 (br. s*, 2H), 4.86 (br. s, 2H), 6.83 (br. s, IH), 7.21 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.34 (s, IH).
Beispiel IQA
^ert.-Butyl-2-{[4-({(2-furylmethyl)[6-(3-methylbenzyl)pyrimidin-4-yl]amino}methyl)phenyl]thio}- 2-methylproρanoat
Figure imgf000051_0001
a) Darstellung des 3-Methylbenzylzinkbromids:
In einem ausgeheiztem Kolben und unter Argon-Schutzgas werden 1.634 g Zinkstaub (25 mmol) und 190 mg 1,2-Dibromethan in 5 ml abs. DMF 10 min lang bei 7O0C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt, 0.1 ml Chlortrimethylsilan (0.80 mmol) hinzugefugt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden 4.07 g 3-Methylbenzylbromid (22 mmol) als Lösung in 20 ml DMF über einen Zeitraum von 2 h zugetropft. Falls nötig, wird durch Erwärmen auf ca. 6O0C die Zink- insertion initiiert. Anschließend wird 2 h bei RT gerührt. Es wird so eine ca. 0.5 molare Lösung erhalten, die direkt weiter umgesetzt wird.
b) Durchführung der Kupplungsreaktion:
Unter einer dynamischen Schutzgasatmosphäre werden 200 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.42 mmol) und 24 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.021 mmol) in 5 ml abs. THF gelöst. Anschließend werden 1.69 ml der oben beschriebenen 3-Methylbenzylzinkbromid-Lösung (0.84 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung 2 h bei 6O0C umgesetzt. Es wird auf RT abgekühlt, auf 20 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (dreimal je 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 96 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.67 min.; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.77 (s, 2H)3 4.77 (br. s, 4H), 6.28 (d, IH), 6.36 (dd, IH), 6.68 (br. s, IH), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.54 (d, IH), 8.42 (s, IH).
Beispiel IIA
rert.-Butyl-2-{[4-({(2-furylmethyl)[6-(4-methylbenzyl)pyrimidin-4-yl]amino}methyl)phenyl]thio}- 2-methylpropanoat
Figure imgf000052_0001
a) Darstellung des 4-Methylbenzylzinkbromids:
In einem ausgeheiztem Kolben und unter Argon-Schutzgas werden 1.634 g Zinkstaub (25 mmol) und 190 mg 1,2-Dibromethan in 5 ml abs. DMF 10 min lang bei 7O0C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt, 0.1 ml Chlortrimethylsilan (0.80 mmol) hinzugefügt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden 4.07 g 4-Methylbenzylbromid (22 mmol) als Lösung in 20 ml DMF über einen Zeitraum von 2 h zugetropft. Falls nötig, wird durch Erwärmen auf ca. 6O0C die Zink- insertion initiiert. Anschließend wird 2 h bei RT gerührt. Es wird so eine ca. 0.5 molare Lösung erhalten, die direkt weiter umgesetzt wird.
b) Durchführung der Kupplungsreaktion:
Unter einer dynamischen Schutzgasatmosphäre werden 200 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.42 mmol) und 24 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.021 mmol) in 5 ml abs. THF gelöst. Anschließend werden 1.69 ml der oben beschriebenen 4-Methylbenzylzinkbromid-Lösung (0.84 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung 2 h bei 600C umgesetzt. Es wird auf RT abgekühlt, auf 20 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (dreimal je 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 164 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.82 min.; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H)5 1.35 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.77 (br. s, 4H), 6.28 (d, IH), 6.36 (dd, IH), 6.64 (br. s, IH), 7.12-7.19 (m, 6H), 7.36 (d, 2H), 7.54 (d, IH), 8.41 (s, IH).
Beispiel 12A
fe7t.-Butyl-2-({4-[((2-methoxyethyl){6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000053_0001
150 mg der Verbindung aus Beispiel 9 A (0.33 mmol), 88 mg 3-Trifluormethylphenylboronsäure (0.46 mmol), 92 mg Kaliumcarbonat (0.66 mmol) und 15 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (0.01 mmol) werden in 5 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 1.7 ml Wasser versetzt. Anschließend wird in einem druckbeständigen Gefäß 30 min lang in einer Mikro¬ welle auf 14O0C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Es werden 101 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R4 = 3.35 min.; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (br. s, 9H), 1.34 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.84 (br. s*, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.12-7.43 (br. s, IH), 7.26 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.73 (t, IH), 7.85 (d, IH)3 8.39 (br. s, 2H), 8.61 (s, IH).
Beispiel 13A
/ert.-Butyl-2-[(4-{[[6-(3-chlorphenyl)pyrimidin-4-yl](2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]- 2-methylpropanoat
Figure imgf000053_0002
150 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.33 mmol), 73 mg 3-Chlorphenylboronsäure (0.46 mmol), 92 mg Kaliumcarbonat (0.66 mmol) und 15 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
(0.01 mmol) werden in 5 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 1.7 ml Wasser versetzt. Anschließend wird in einem druckbeständigen Gefäß 30 min lang in einer Mikrowelle auf 1400C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die ver¬ einigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aurreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 110 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 3.29 min.; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
Beispiel 14A
tert-Butyl-2-[(4-{[[6-(3-methylphenyl)pyrimidin-4-yl](2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)- thio]-2-methylpropanoat
Figure imgf000054_0001
261 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.58 mmol), 110 mg 3-Methylphenylboronsäure (0.81 mmol), 160 mg Kaliumcarbonat (1.16 mmol) und 27 mg Tetrakis(rriphenylphosphin)palladium(0) (0.02 mmol) werden in 6 ml 1 ,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 2 ml Wasser ver¬ setzt. Anschließend wird in einem druckbeständigen Gefäß 30 min lang in einer Mikrowelle auf 1400C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die ver¬ einigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 129 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R4 = 2.86 min.; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
Beispiel 15A
tert.-Butyl-2-[(4-{[[6-(4-methylphenyl)pyrimidin-4-yl](2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)- thio]-2-methylpropanoat
Figure imgf000055_0001
250 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.58 mmol), 110 mg 4-Methylphenylboronsäure (0.81 mmol), 160 mg Kaliumcarbonat (1.16 mmol) und 27 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.02 mmol) werden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 2 ml Wasser ver- setzt. Anschließend wird in einem druckbeständigen Gefäß 30 min lang in einer Mikrowelle auf 1400C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die ver¬ einigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 154 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.80 min.; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.81 (br. s*, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.09 (br. s, IH), 7.26 (t*, 4H), 7.42 (d, 2H), 7.94 (br. s, 2H), 8.55 (s, IH).
Beispiel 16A
ter?.-Butyl-2-({4-[((2-furylmethyl){6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000055_0002
150 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.32 mmol), 84 mg 3-Trifluormethylphenylboronsäure (0.44 mmol), 87 mg Kaliumcarbonat (0.63 mmol) und 15 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (0.01 mmol) werden in 5 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 1.7 ml
Wasser versetzt. Anschließend wird in einem druckbeständigen Gefäß 30 min lang in einer Mikro- welle auf 14O0C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 107 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R4 = 3.25 min.; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.29 (br. s, 9H)5 1.34 (s, 6H), 4.93 (s, 4H), 6.39 (s*, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18-7.76 (m, IH), 7.40 (d, 2H), 7.58 (s, IH), 7.75 (t, IH), 7.86 (d, IH), 8.40 (br. s, 2H), 8.66 (s, IH).
Beispiel 17A
fer?.-Butyl-2-({4-[((2-furylmethyl){6-[3-chIoφhenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)- 2-methylpropanoat
Figure imgf000056_0001
200 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.42 mmol), 92 mg 3-Chlorphenylboronsäure (0.59 mmol), 117 mg Kaliumcarbonat (0.84 mmol) und 20 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.02 mmol) werden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 2 ml Wasser ver¬ setzt. Anschließend wird über Nacht unter Rückfluß gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 160 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 3.41 min.; MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.29 (br. s, 9H), 1.34 (s, 6H), 4.85-4.96 (m, 4H), 6.38 (s*, 2H), 7.20-7.54 (m, IH), 7.23 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.49-7.60 (m, 3H), 8.05 (br. s, IH), 8.14 (br. s, IH), 8.63 (s, IH). Beispiel 18A
tert. -Buty 1-2-methy 1-2- { [4-( { [6-(3 -methylpheny l)pyr imidin-4-y 1] amino } methy l)pheny 1] thio } - propanoat
Figure imgf000057_0001
200 mg der Verbindung aus Beispiel 7A (0.51 mmol), 97 mg 3-Methylphenylboronsäure (0.71 mmol), 140 mg Kaliumcarbonat (1.02 mmol) und 23 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.02 mmol) werden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 2 ml Wasser ver¬ setzt. Anschließend wird über Nacht unter Rückfluß gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 154 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R4 = 2.60 min.; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.23 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 6.98 (br. s, IH), 7.25-7.47 (m, 6H), 7.75 (d, IH), 7.81 (s, IH), 7.98 (m, IH), 8.48 (s, IH).
Beispiel 19A
ter?.-Butyl-2-[(4-{[[6-(4-fluor-3-methylphenyl)pyrimidin-4-yl](2-furylmethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methylpropanoat
Figure imgf000057_0002
200 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.42 mmol), 91 mg 4-Fluor-3-methylphenylboronsäure (0.59 mmol), 117 mg Kaliumcarbonat (0.84 mmol) und 20 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (0.02 mmol) werden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Anschließend wird über Nacht unter Rückfluß gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisen¬ säure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 67 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R1 = 3.14 min.; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.30 (br. s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.82-4.95 (m, 4H), 6.38 (s*, 2H), 7.18-7.34 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (s, IH), 7.94 (br. s, IH), 8.03 (br. s, IH), 8.60 (s, IH).
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen 20A-23A werden ebenso wie die für die Synthese benötigten Intermediate in Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen erhalten:
Tabelle 1
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0002
Beispiel 24A
fert-Butyl-2-[(4-{[(2-chlorpyrimidin-4-yl)(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl- propanoat
Figure imgf000059_0001
1.0 g der Verbindung aus Beispiel 8A (2.95 mmol), 482 mg 2,4-Dichlorpyrimidin (3.24 mmol), 0.51 ml DIEA (2.95 mmol) und 0.82 ml Triethylamin (5.89 mmol) werden in 20 ml Isopropanol vorgelegt und über Nacht bei 600C umgesetzt. Es wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mittels Flash-Chroma¬ tographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Es werden 450 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.89 min.; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.52-3.87 (m, 2H), 4.82 (br. s, 2H)5 6.44-6.93 (m, IH), 7.23 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.04 (br. s, IH). Beispiel 25A
tert.-Butyl-2-({4-[((2-methoxyethyl){2-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}aniino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000060_0001
150 mg der Verbindung aus Beispiel 24A (0.33 mmol), 88 mg 3-Trifluormethylphenylboronsäure (0.46 mmol), 92 mg Kaliumcarbonat (0.66 mmol) und 15 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (0.01 mmol) werden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Anschließend wird in einem druckbeständigen Gefäß 1 h lang in einer Mikro¬ welle auf 14O0C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Es werden 112 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 3.35 min.; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 1.33 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.68-4.08 (m, 2H), 4.71-5.32 (br. s, 2H), 6.44-6.93 (m, IH), 7.29 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.70 (br. s, IH), 7.83 (m, IH), 8.31 (br. s, IH), 8.51 (m, 2H).
Beispiel 26A
fert.-Butyl-2-({4-[((2-methoxyethyl){2-[3-methylphenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}- thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000060_0002
150 mg der Verbindung aus Beispiel 24A (0.33 mmol), 63 mg 3-Methylphenylboronsäure (0.46 mmol), 92 mg Kaliumcarbonat (0.66 mmol) und 15 mg Terrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.01 mmol) werden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 2 ml Wasser ver¬ setzt. Anschließend wird in einem druckbeständigen Gefäß 1 h lang in einer Mikrowelle auf 140°C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verminder¬ tem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Es werden 94 mg (56% d. Th.) der Titel¬ verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.52 min.; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
Beispiel 27A
tert. -Butyl-2-( {4-[((2-methoxyethyl) {2-[3-chlorphenyl]pyrimidin-4-yl} amino)methyl]phenyl} - thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000061_0001
150 mg der Verbindung aus Beispiel 24A (0.33 mmol), 73 mg 3-Chlorphenylboronsäure (0.46 mmol), 92 mg Kaliumcarbonat (0.66 mmol) und 15 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.01 mmol) werden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan/Ethanol (4:1) gelöst und mit 2 ml Wasser ver¬ setzt. Anschließend wird in einem druckbeständigen Gefäß 1 h lang in einer Mikrowelle auf 14O0C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verminder¬ tem Druck abdestilliert. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 78 mg (45% d. Th.) der Titel¬ verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 3.12 min.; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+. Beispiel 28A
tert.-Butyl-2-{[4-({(2-furyImethyl)[6-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]amino}methyl)phenyl]- thio } -2-methy lpropanoat
Figure imgf000062_0001
100 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.21 mmol) werden in 5 ml abs. DMF vorgelegt und bei 00C 5.1 mg Natriumhydrid (0.21 mmol) hinzugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei RT werden 25.1 mg 4-Methylphenol (0.23 mmol) als Lösung in 1 ml abs. DMF hinzugefügt und die Reaktionsmischung 12 d bei RT und 3 d bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wird mittels präpara- tiver HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — >■ 95:5). Es werden 55 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R4 = 3.20 min.; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.79 (br. s, 4H), 6.11 (br. s, IH), 6.31 (d, IH), 6.38 (dd, IH), 6.95 (d, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (d, IH), 8.21 (s, IH).
Beispiel 29A
ter^.-Butyl-2-{[4-({(2-furylmethyl)[6-phenoxypyrimidin-4-yl]amino}methyl)phenyl]thio}-2- methylpropanoat
Figure imgf000062_0002
175 mg tot.-Butyl-2-[(4-{[(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methylpropanoat-Hydro- chlorid (25.13 mmol) [hergestellt aus WO 02/28821, Beispiel II-3] werden in 10 ml abs. Ethanol vorgelegt. Anschließend werden 0.08 ml DEBA (0.48 mmol) und 0.13 ml Triethylamin (0.97 mmol) hinzugegeben. Dann werden 100 mg 4-Chlor-6-phenoxypyrimidin (0.48 mmol) [Her¬ stellung siehe Vainilavichyus et al., Pharm. Chem. J. 23, 500-503 (1989)] zugefügt und die Reaktionsmischung 2 d lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt, in 5 ml abs. DMF aufgenommen und nochmals 2 d lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungs¬ mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand anschließend mittels präpa- rativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 31 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R1 = 3.33 min.; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+.
Beispiel 3OA
tert.-Butyl-2-methyl-2-({4-[(prop-2-in-l-ylamino)methyl]phenyl}thio)propanoat
Figure imgf000063_0001
5.00 g te7^.-Butyl-2-{[4-(aminomethyl)phenyl]thio}-2-methylpropanoat-Hydrochlorid (Beispiel 34A, 15.73 mmol) werden in 50 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 1.87 g 3-Brom-l-propin (15.73 mmol), 5.48 ml Triethylamin (39.32 mmol) und 0.58 g TBAI (1.57 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel in vacuo abgetrennt. Die Aufreinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 6:4). Es werden 1.70 g (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R, = 1.84 min.; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.35 (s*, 15H), 2.56 (br. s, IH), 3.09 (t, IH), 3.26 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.40 (d, 2H). Beispiel 31A
4-Chlor-6-(3-chlorphenyl)pyrimidin
Figure imgf000064_0001
663 mg 4,6-Dichlorpyrimidin (4.45 mmol), 696 mg 3-Chlorphenylboronsäure (4.45 mmol), 1.23 g Kaliumcarbonat (8.90 mmol) und 36 mg [ 1,1 '-B is(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-
(II)-Dichlormethan-Komplex (0.01 mmol) werden in 33 ml 1,2-Dimethoxyethan/Wasser (10:1) vorgelegt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs- mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — » 95:5). Es werden 420 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 2.67 min.; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 7.61 (t, IH), 7.67 (d, IH), 8.23 (d, IH), 8.31 (m, IH), 8.42 (s, lH), 9.13 (s, lH).
Beispiel 32A
terΛ-Butyl-2-[(4-{[[6-(3-chloφhenyl)pyrimidin-4-yl](prop-2-in-l-yl)amino]methyl}phenyl)thio]-2- methylpropanoat
Figure imgf000064_0002
142 mg der Verbindung aus Beispiel 3OA (0.44 mmol), 100 mg der Verbindung aus Beispiel 31A (0.44 mmol) und 0.12 ml DIEA (0.67 mmol) werden in 2 ml Dioxan über Nacht bei 12O0C in einem druckbeständigen Gefäß umgesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 62 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R1 = 3.33 min.; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppmj = 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.22 (t, IH), 4.50 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 8.07 (d, IH), 8.16 (s, IH), 8.66 (s, IH).
Beispiel 33A
2-(4-Cyanophenylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000065_0001
In einem 26 Liter-Kessel werden 2473 g (19.01 mol) Natriumsulfid (wasserhaltig) in 14.4 Liter NMP suspendiert. Anschließend werden 5.1 Liter des Lösungsmittels bei 125-13O0C und 110 mbar wieder abdestilliert. Bei einer Innentemperatur von 130-1400C wird dann innerhalb einer Stunde eine Lösung von 2110 g (15.33 mol) 4-Chlorbenzonitril in 3.84 Liter NMP zugetropft. Die Temperatur wird auf 155-1600C erhöht und es wird 6 h lang nachgerührt. Bei 40-450C werden 3761 g (16.86 mol) Bromisobuttersäure-to^.-butylester innerhalb von 45 min zudosiert. Danach werden bei 970C und 24 mbar 13.0 Liter des Lösungsmittels abdestilliert, der Ansatz wird auf 900C abgekühlt, und es werden 5.8 Liter Methylcyclohexan zugegeben. Man kühlt auf 15-200C ab, versetzt mit 7.70 Liter Wasser und 288 g Kieselgur und rührt 15 min bei 20°C nach. Anschließend wird über eine Porzellannutsche mit einer Seitz-Filterplatte (K800) filtriert, das Filtrat in eine 40 Liter-Scheidebirne überführt und die Phasen getrennt. Die organische Phase (9.1 Liter) wird zwei- mal mit je 5.8 Liter Wasser verrührt und die organische Phase am Rotationsverdampfer bei 55- 6O0C / 1 mbar eingeengt. Als Rückstand erhält man 3788 g (89% d. Th.) eines Öls, das bei Lagerung bei Raumtemperatur erstarrt (Reinheit 93% laut GC). Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 1.37 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, 2H). BeisDiel 34A
2-[4-(Aniinomethyl)phenylsulfanyl]-2-methyl-propionsäure-^rt.-butylester-Hydrochlorid
Figure imgf000066_0001
x HCl
In einem 26 Liter-Kessel, wird zu einer Lösung von 3000 g (10.74 mol) 2-(4-Cyanophenyl- sulfanyl)-2-methyl-propionsäure-teτt.-butylester (Beispiel 33A) in 5.5 Liter THF bei 72°C eine Lösung von 2627 g (16.11 mol) Boran-N,N-Diethylanilin-Komplex innerhalb von 2 h tropfenweise zudosiert. Es wird 1 h bei 72°C nachgerührt, dann auf RT abgekühlt und innerhalb von 1 h 2.33 Liter Methanol zudosiert. Anschließend wird mit 5.81 Liter 6 M Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wird in eine 40 Liter-Trennbirne überfuhrt und der Kessel mit 3.88 Liter Wasser und 7.75 Liter Methylcyclohexan nachgespült. Die organische Phase wird zweimal mit je 3.8 Liter Wasser verrührt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 3.88 Liter Methylcyclo¬ hexan ausgerührt und anschließend mit konzentrierter Natronlauge auf pH 10.5 gestellt (Verbrauch: 2.5 Liter). Die wässrig-ölige Phase wird zweimal mit je 3.88 Liter Methylcyclohexan verrührt und die vereinigten organischen Phasen werden mit 5.81 Liter Wasser gewaschen. Die organische Phase (14.5 Liter) wird am Rotationsverdampfer bei 75°C / 45 mbar aufkonzentriert. Man erhält 4.45 kg einer Rohlösung, die das gewünschte Produkt im Gemisch mit Diethylanilin enthält.
Diese Rohlösung wird mit einem vorherigen Ansatz gleicher Größe vereinigt und das Diethylanilin wird in zwei Schritten über einen Dünnschichtverdampfer weitgehend abdestilliert (1. Destillation: Produkteinspeisung 458 g/h, Einspeisungstemperatur 80-850C, Druck 2.7 mbar, Kopftemperatur 67°C, Sumpftemperatur 370C; 2. Destillation: identische Bedingungen bei 1.0 mbar). Der Destillationsrückstand (3664 g) wird in einem Emaillekessel in 7.8 Liter MTBE aufgenommen und tropfenweise innerhalb von 20 min mit einer 5-6 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Iso- propanol versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei auf 47°C. Die Suspension wird auf RT abge- kühlt und 2 h lang nachgerührt. Es wird über eine Seitz-Filterplatte abgesaugt und viermal mit je 2.6 Liter MTBE nachgewaschen. Das Feuchtprodukt (5.33 kg) wird im Vakuum bei 4O0C und Stickstoff-Überlagerung bis zur Massenkonstanz getrocknet. Man erhält für die beiden vereinigten Ansätze 2780 g (41% d. Th.) der Titelverbindung als weißes Kristallisat. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (m, 15H), 4.04 (s, 2H), 7.49 (m, 4H), 8.48 (br. s, 3H).
MS (DCI / NH3): m/z = 282 [M+H]+, 299 [M+NHtf.
Beispiel 35A
tert.-Butyl-2-methyl-2-[(4-{[(l,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]propanoat
Figure imgf000067_0001
1.74 g der Verbindung aus Beispiel 34A (6.19 mmol) werden zur Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid in 30 ml 1 N Natronlauge aufgenommen, mit Ethylacetat extrahiert und mit Natrium¬ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend am Rotationsverdampfer entfernt. Die resultierende freie Base wird in 10 ml Methanol aufgenommen, mit 700 mg l,3-Thiazol-2- carbaldehyd (6.19 mmol) versetzt und zur Bildung des Imins ca. 2 h bei RT gerührt (DC-Analyse). Anschließend wird mit 234 mg Natriumborhydrid (6.19 mmol) versetzt und 5 min bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 7:3). Es werden 1.26 g der Titelverbindung (52% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 2): R, = 1.71 min.; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.78 (s*, 2H), 3.95 (s*, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (d, IH), 7.70 (d, IH).
Beispiel 36A
te/'?.-Butyl-2-[(4-{[(6-chlorpyrimidin-4-yl)(l,3-thiazol-2-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2- methylpropanoat
Figure imgf000068_0001
1.00 g der Verbindung aus Beispiel 35A (2.64 mmol) werden in 10 ml 2-Propanol vorgelegt und mit 0.69 ml DIEA (3.96 mmol) versetzt. Anschließend werden 413 mg 4,6-Dichlorpyrimidin (2.77 mmol) hinzugefügt. Es wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufge¬ nommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Auf¬ reinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/ Ethylacetat 4:1). Es werden 772 mg der Titelverbindung erhalten (60% d. Th.).
LC/MS (Methode 3): Rt = 3.08 min.; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 4.92 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.93 (br. s, IH), 7.26 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.76 (d, IH), 8.44 (s, IH).
Beispiel 37A
fert.-Butyl-2-methyl-2-({4-[((l,3-thiazol-2-ylmethyl){6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}- amino)methyl]phenyl}thio)propanoat
Figure imgf000068_0002
142 mg der Verbindung aus Beispiel 36A (0.289 mmol) und 76.8 mg 3-Trifluormethylphenyl- boronsäure (0.405 mmol) werden in 5 ml DME/Ethanol (4:1) vorgelegt. Es werden 13.4 mg Tetra- kis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.012 mmol), 79.9 mg Kaliumcarbonat (0.578 mmol) und 1.7 ml Wasser hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 10 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 130 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R1 = 3.23 min.; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+.
Beispiel 38A
tert.-Butyl-2-methyl-2-{[4-({[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}- propanoat
Figure imgf000069_0001
7.67 g der Verbindung aus Beispiel 34A (27.24 mmol) werden zur Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid in 30 ml I N Natronlauge aufgenommen, mit Ethylacetat extrahiert und mit Natrium¬ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend am Rotationsverdampfer entfernt. Die resultierende freie Base wird in 10 ml Methanol aufgenommen, mit 3.00 g 1 -Methyl- lH-imidazol- 2-carbaldehyd (27.24 mmol) versetzt und zur Bildung des Imins ca. 2 h bei RT gerührt (DC- Analyse). Anschließend wird mit 1.031 g Natriumborhydrid (27.24 mmol) versetzt und 5 min bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten orga¬ nischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ent¬ fernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es werden 10.01 g der Titelverbindung (96% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 1.55 min.; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+Η]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s*, 15H), 2.57 (br. s, IH), 3.35 (s, 3H), 3.67 (s*, 2H), 3.69 (s*, 2H), 6.74 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H).
Beispiel 39A
?e7^.-Butyl-2-{[4-({(6-chlorpyrimidin-4-yl)[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]amino}methyl)- phenyljthio} -2-methylpropanoat
Figure imgf000070_0001
4.00 g der Verbindung aus Beispiel 38A (10.6 mmol) werden in 50 ml 2-Propanol vorgelegt und mit 2.78 ml DIEA (2.07 mmol) versetzt. Anschließend werden 1.67 g 4,6-Dichlorpyrimidin (11.18 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 5O0C gerührt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser auf¬ genommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Ethylacetat → Ethylacetat/Ethanol 5:1). Es werden 3.90 g der Titelverbindung erhalten (74% d. Th.).
LC/MS (Methode 1): R1 = 1.73 min.; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 4.85 (br. s*, 4H), 6.78 (s*, IH), 6.92 (br. s, IH), 7.07 (s*, IH), 7.19 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.39 (s, IH).
Beispiel 40A
fert.-Butyl-2-methyl-2-[(4-{[[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyl](6-{[4-(trifluormethyl)phenyl]- amino}pyrimidin-4-yl)amino]methyl}phenyl)thio]propanoat
Figure imgf000070_0002
150 mg der Verbindung aus Beispiel 39A (0.307 mmol), 99.0 mg 4-Trifluormethylanilin (0.615 mmol), 12.4 mg Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (0.022 mmol), 18.3 mg l,3-Bis(2,6-diiso- propylphenyl)imidazoliumchlorid (0.043 mmol) und 103.5 mg Kalium-tert.-butylat (0.922 mmol) werden in 3 ml Dioxan gelöst und über Nacht bei 1200C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend in Wasser aufgenommen, mit Eisessig angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extra- hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 50 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.31 min.; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.97 (s, IH), 6.78 (s*, IH), 7.07 (s*, IH), 7.19 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.30 (s, IH), 9.48 (s, IH).
Beispiel 41A
fer^.-Butyl-2-[(4-{[(2-methoxyethyl)(6-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino]- methyl}phenyl)thio]-2-methylpropanoat
Figure imgf000071_0001
150 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.332 mmol), 53.5 mg 3-Trifluormethylanilin (0.332 mmol), 3.0 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0.003 mmol), 7.9 mg Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphin (0.017 mmol) und 114.7 mg Kaliumcarbonat (0.830 mmol) werden in 2 ml tert.-Butanol gelöst und 2 h bei 2000C in einer Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionsmischung wird danach filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rück- stand wird anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Es werden 63 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhal¬ ten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 3.05 min.; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+Hf.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.67 (br. s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.88 (s, IH), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.75 (d, IH), 8.11 (s, IH), 8.25 (s, IH), 9.39 (s, IH). Beispiel 42A
4-(Chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazol
Figure imgf000072_0001
10.0 g 3,5-Dimethylisoxazol (103.0 mmol) werden in 30 ml konzentrierter Salzsäure vorgelegt und mit 18.5 g Paraformaldehyd (615.8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei
7O0C gerührt. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulen- chromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es werden 3.95 g der Titelverbindung erhalten (24% d. Th.).
LC/MS (Methode 7): R1 = 2.00 min.; MS (ESIpos): m/z = 128 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.68 (s, 2H).
Beispiel 43A
tert. -Buty 1-2- { [4-( { [(3 ,5-dimethy lisoxazol-4-yl)methyl] amino } methy l)pheny ljthio } -2-methyl- propanoat
Figure imgf000072_0002
3.07 g der Verbindung aus Beispiel 34A (9.65 mmol) werden in 15 ml DMF vorgelegt und mit 3.70 g Triethylamin (26.54 mmol) versetzt. Nach Zugabe von 0.36 g TBAI (0.97 mmol) und 1.70 g der Verbindung aus Beispiel 42A (11.7 mmol) wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotations¬ verdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kiesel- gel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es werden 1.29 g der Titelverbindung erhalten (33% d. Th.).
LC/MS (Methode 2): Rt = 1.68 min.; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+.
Beispiel 44A
tert.-Butyl-2-{[4-({(6-chlorpyrimidin-4-yl)[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]amino}methyl)- pheny l]thio } -2-methy lpropanoat
Figure imgf000073_0001
1.90 g der Verbindung aus Beispiel 43 A (4.87 mmol) werden in 15 ml 2-Propanol vorgelegt und mit 1.27 ml DIEA (7.30 mmol) versetzt. Anschließend werden 1.09 g 4,6-Dichlorpyrimidin (7.30 mmol) hinzugefugt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rück¬ stand mit Wasser aufgenommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die ver¬ einigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotations¬ verdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kiesel- gel, Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 2.07 g der Titelverbindung erhalten (85% d. Th.).
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.90 min.; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.89 (br. s, IH), 7.15 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.44 (s, IH).
Beispiel 45A
tert.-B\ityϊ-2- { [4-( { [6-(cyclohexyloxy)pyrimidin-4-yl] [(3 ,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]aminö} - methy l)phenyl]thio } -2-methy lpropanoat
Figure imgf000074_0001
90.0 mg Cyclohexanol (0.895 mmol) werden in 3 ml DMSO vorgelegt und mit 100 mg Kalium- tert. -butylat (0.895 mmol) versetzt. Nach 15 min Rühren werden 300 mg der Verbindung aus Bei¬ spiel 44A (0.596 mmol) hinzugefügt und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 64 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R4 = 3.48 min.; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+.
Beispiel 46A
te?t.-Butyl-2-methyl-2-{[4-({[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}- propanoat
Figure imgf000074_0002
13.43 g der Verbindung aus Beispiel 34A (42.5 mmol) werden in 60 ml DMF vorgelegt und mit 22.1 ml Triethylamin (158.4 mmol) versetzt. Nach Zugabe von 1.56 g TBAI (4.23 mmol) und 7.00 g 4-Chlormethyl-2-methylthiazoliumchlorid (38.02 mmol) wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und dann mit 1 N Natronlauge leicht basisch gestellt. Nach zweimaliger Ex- traktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 -> 5:1). Es werden 7.10 g der Titelverbindung erhalten (39% d. Th.).
LC/MS (Methode 3): R4 = 1.78 min.; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.35 (s*, 15H), 2.62 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.21 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
Beispiel 47 A
^rt-Butyl-2-{[4-({(6-chlorpyrimidm-4-yl)[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]amino}methyl)- pheny l]thio } -2-methylpropanoat
Figure imgf000075_0001
7.10 g der Verbindung aus Beispiel 46A (16.28 mmol) werden in 100 ml 2-Propanol vorgelegt und mit 4.25 ml DIEA (24.42 mmol) versetzt. Anschließend werden 2.55 g 4,6-Dichlorpyrimidin (17.09 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur ge¬ rührt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotations¬ verdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kiesel¬ gel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es werden 9.0 g der Titelverbindung erhalten (96% d. Th.). '
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.15 min.; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 4.54-5.04 (m, 4H), 6.62-7.10 (m, IH), 7.23 (d, 2H), 7.31 (s, IH), 7.40 (d, 2H), 8.37 (s, IH).
Beispiel 48A
tert.-Butyl-2-{[4-({[(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl- propanoat
Figure imgf000076_0001
2.20 g der Verbindung aus Beispiel 34A (7.82 mmol) werden zur Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid in 30 ml 1 N Natronlauge aufgenommen, mit Ethylacetat extrahiert und mit Natrium¬ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend am Rotationsverdampfer entfernt. Die resultierende freie Base wird in 15 ml Methanol aufgenommen, mit 1.10 g 2,4-Dimethyl-l,3- thiazol-5-carbaldehyd (7.82 mmol) versetzt und zur Bildung des Imins ca. 2 h bei RT gerührt (DC- Analyse). Anschließend wird mit 296 mg Natriumborhydrid (7.82 mmol) versetzt und 5 min bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten orga- nischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ent¬ fernt. Es werden 2.80 g der Titelverbindung (86% d. Th.) in 90%-iger Reinheit (LC/MS) erhalten, die ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe umgesetzt werden.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.50 min.; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
Beispiel 49A
ter?.-Butyl-2-{[4-({(6-chlorpyrimidin-4-yl)[(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}methyl)- phenyl]thio}-2-methylpropanoat
Figure imgf000076_0002
2.80 g der Verbindung aus Beispiel 48A (6.89 mmol) und 1.08 g 4,6-Dichlorpyrimidin (7.23 mmol) werden in 50 ml 2-Propanol vorgelegt und mit 1.80 ml DIEA (10.33 mmol) versetzt. An- schließend wird das Reaktionsgemisch bei 5O0C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrock¬ net und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel, Laufinittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es werden 2.39 g der Titelverbindung erhalten (65% d. Th.).
LC/MS (Methode 3): R4 = 3.11 min.; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.77 (br. s, 2H), 4.89 (br. s, 2H), 6.85 (br. s, IH)5 7.20 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.45 (s, IH).
Beispiel 5OA
tert.-Butyl-2-{[4-({[6-(cyclohexyloxy)pyrimidin-4-yl][(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]- amino} methy l)pheny l]thio } -2-methylpropanoat
Figure imgf000077_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 45 A werden ausgehend von 150 mg der Verbindung aus Beispiel 49A (0.29 mmol), 43.4 mg Cyclohexanol (0.43 mmol) und 48.9 mg Kalium-terf.rbutylat (0.44 mmol) 48 mg der Titelverbindung erhalten (29% d. Th.).
LC/MS (Methode 3): R1 = 3.55 min.; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.20 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 4.67 (br. s, 2H), 4.85 (br. s, 2H), 4.92 (m, IH), 5.81 (br. s, IH), 7.19 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.29 (s, IH).
Beispiel 51A
tert.-Butyl-2-[(4-{[{6-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-l-yl]pyrimidin-4-yl}(2-methoxyethyl)amino]- methyl}phenyl)thio]-2-methylpropanoat
Figure imgf000078_0001
150 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.332 mmol), 119.6 mg l-(4-Fluorphenyl)piperazin (0.664 mmol), 13.4 mg Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (0.023 mmol), 19.7 mg 1,3-Bis(2,6- diisopropylphenyl)imidazoliumchlorid (0.046 mmol) und 111.7 mg Kalium-terΛ-butylat (0.996 mmol) werden in 3 ml Dioxan gelöst und über Nacht bei 1000C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rota¬ tionsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 ->• 95:5). Es werden 84 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 2.88 min.; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 3.10 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.66 (br. s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.80 (s, IH), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.09 (s, IH).
Beispiel 52A
tert. -Butyl-2-methyl-2-({4-[([(2-methyl-l ,3-thiazol-4-yl)methyl] {6-[3-(trifluormethyl)phenoxy]- pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)propanoat
Figure imgf000078_0002
500 mg der Verbindung aus Beispiel 47A (0.990 mmol), 160 mg 3-Trifluormethylphenol (0.990 mmol), 273 mg Kaliumcarbonat (1.980 mmol) und 118 mg Kupfer(ü)oxid (1.485 mmol) werden in
4 ml Pyridin über Nacht bei 15O0C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rück- stand in Ethylacetat aufgenommen und dann über eine kurze Kieselgelsäule mit Ethylacetat als Laufinittel filtriert. Nach Einengen des Filtrats wird der Rückstand mittels präparativer HPLC ge¬ reinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 400 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R* = 3.40 min.; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 4.45-5.15 (m, 4H), 6.31 (br. s, IH), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.37-7.55 (m, 4H), 7.57-7.68 (m, 2H), 8.23 (s, IH).
Beispiel 53A
tert.-Butyl-2-({4-[([(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]{6-[3-(trifluormethyl)phenoxy]pyrimidin-4- yl} amino)methyl]phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000079_0001
150 mg der Verbindung aus Beispiel 44A (0.250 mmol), 41 mg 3-Trifluormethylphenol (0.250 mmol), 69 mg Kaliumcarbonat (0.501 mmol) und 30 mg Kupfer(II)oxid (0.376 mmol) werden in 3 ml Pyridin über Nacht bei 15O0C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und dann über eine kurze Kieselgelsäule mit Ethylacetat als Lauf¬ mittel filtriert. Nach Einengen des Filtrats wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 80 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 3.39 min.; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.29 (s, IH), 7.17 (d, 2H), 7.38-7.55 (m, 6H), 8.29 (s, IH).
Beispiel 54A
^rt.-Butyl-2-{[4-({(2-methoxyethyl)[6-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]amino}methyl)phenyl]- thio } -2-methy lpropanoat
Figure imgf000080_0001
1500 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (3.31 mmol), 359 mg 4-Methylphenol (3.31 mmol), 917 mg Kaliumcarbonat (6.64 mmol) und 396 mg Kupfer(II)oxid (4.98 mmol) werden in 10 ml Pyridin über Nacht bei 15O0C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Ethyl- acetat aufgenommen und dann über eine kurze Kieselgelsäule mit Ethylacetat als Laufmittel fil¬ triert. Nach Einengen des Filtrats wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 950 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 3.16 min.; MS (ESIpos): m/z = 524 [MH-H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.70 (br. s, 2H), 4.80 (br. s, 2H), 6.02 (br. s, IH), 6.95 (d,.2H), 7.19 (t*, 4H), 7.41 (d, 2H), 8.18 (s, IH).
Beispiel 55A
tert-Butyl-2-({4-[([(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]{6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-pyrimidin-4- yl} amino)methyl]phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000080_0002
150 mg der Verbindung aus Beispiel 44A (0.250 mmol) und 66.6 mg 3-Trifluormethylphenyl- boronsäure (0.351 mmol) werden in 5 ml DME/Ethanol (4:1) vorgelegt. Nach Zugabe von 11.6 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.010 mmol) und 69.2 mg Kaliumcarbonat (0.501 mmol) werden 1.7 ml Wasser hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 900C gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mittels präparati- ver HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 44 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 3.39 min.; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 1.33 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.41 (d*, 3H), 7.73 (t, IH), 7.84 (d, IH), 8.35-8.45 (m, 2H), 8.70 (s, IH).
Beispiel 56A
^ert.-Butyl-2-methyl-2-({4-[({6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}- thio)propanoat
Figure imgf000081_0001
3.25 g der Verbindung aus Beispiel 7A (8.25 mmol), 2.19 g 3-Trifluormethylphenylboronsäure (11.55 mmol), 2.28 g Kaliumcarbonat (16.5 mmol) und 381 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palla- dium(O) (0.330 mmol) werden in 75 ml DME/Ethanol (4:1) gelöst und mit 25 ml Wasser versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss gerührt. Danach wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer¬ den mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 3.50 g (78% d. Th.) der Titelverbindung in 92%-iger Reinheit (LC/MS) erhalten.
LC/MS (Methode 2): R1 = 2.80 min.; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
Beispiel 57A
tert.-Butyl-2-({4-[((2-fluorethyl){6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropanoat
Figure imgf000082_0001
150 mg der Verbindung aus Beispiel 56A (0.274 mmol) werden in 3 ml abs. DMF vorgelegt, mit 11.0 mg Natriumhydrid (0.274 mmol, 60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden 52.2 mg l-Brom-2-fluorethan (0.411 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Die Aufreinigung erfolgt direkt mittels präparati- ver HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es wer¬ den 87 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 3.32 min.; MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 4.01 (d, 2H), 4.68 (dt, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.22-7.48 (br. s, IH), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.73 (t, IH), 7.85 (d, IH), 8.40 (br. s, 2H), 8.64 (s, IH).
Die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen 58A-87A der allgemeinen Formel (A) werden ebenso wie die für die Synthese benötigten Intermediate in Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen erhalten:
Tabelle 2
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Single-Mode-Mikrowelle, 14O0C, Ih.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2-({4-[((2-Furylmethyl){[6-(4-methylphenyl)pyrimidin-4-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}thio)-2- methylpropansäure
Figure imgf000087_0001
66 mg der Verbindung aus Beispiel 3 A (0.12 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlor¬ wasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Es werden 20 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhal- ten.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.52 min.; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 6.34 (d, IH), 6.38 (dd, IH), 7.36-7.42 (m, 6H), 7.60 (d, IH), 8.01-8.07 (m, 3H), 9.08 (d, IH), 12.56 (br. s, IH).
Beispiel 2
2-({4-[((2-Furylmethyl){[6-(3-trifluormethylphenyl)pyrimidin-4-yl]methyl}amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000088_0001
60 mg der Verbindung aus Beispiel 5 A (0.12 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlor¬ wasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo abdestilliert. Es werden 53 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 2.89 min.; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 6H), 3.77 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (s, IH), 7.84 (t, IH), 7.96 (d, IH), 8.16 (s, IH), 8.42-8.47 (m, 2H), 9.18 (s, IH), 12.57 (br. s, IH).
Beispiel 3
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[6-(3-methylbenzyl)pyrimidin-4-yl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl- propansäure
Figure imgf000088_0002
96 mg der Verbindung aus Beispiel 10A (0.18 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlor¬ wasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo abdestilliert und der Rückstand anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/ Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 51 mg (55% d. Th.) der Titel¬ verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R4 = 2.15 min.; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.78 (br. s, 4H)5 6.28 (d, IH), 6.36 (dd, IH), 6.69 (br. s, IH), 6.96-7.05 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.54 (d, IH), 8.43 (s, IH), 12.59 (br. s, IH).
Beispiel 4
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[6-(4-methylbenzyl)pyrimidin-4-yl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl- propansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000089_0001
106 mg der Verbindung aus Beispiel I IA (0.18 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab- destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 96 mg (94% d. Th.) der Titel¬ verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.21 min.; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6K), 2.28 (s, 3H), 3.99 (br. s, 2H), 4.97 (br. s, 4H), 6.40 (s*, 2H), 6.87-7.34 (m, 7H), 7.36 (d, 2H), 7.58 (s, IH), 8.81 (s, IH), 12.61 (br. s, IH).
Beispiel 5
2-({4-[((2-Methoxyethyl){6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)- 2-methylpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000089_0002
100 mg der Verbindung aus Beispiel 12A (0.18 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab- destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 94 mg (95% d. Th.) der Titel¬ verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.61 min.; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.40-3.61 (m, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 4.90 (S5 2H), 7.21-7.45 (br. s, IH), 7.25 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.74 (t, IH), 7.87 (d, IH), 8.40 (br. s, 2H), 8.64 (s, IH), 12.58 (br. s, IH).
Beispiel 6
2-[(4-{[[6-(3-Chlorphenyl)pyrimidin-4-yl](2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl- propansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000090_0001
100 mg der Verbindung aus Beispiel 13A (0.18 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 96 mg (98% d. Th.) der Titel¬ verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R4 = 2.34 min.; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.84 (m, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.85-8.20 (m, 2H), 8.32 (s, IH), 8.29 (s, IH).
Beispiel 7
2-[(4-{[[6-(3-Methylphenyl)pyrimidin-4-yl](2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl- propansäure
Figure imgf000091_0001
129 mg der Verbindung aus Beispiel 14A (0.18 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 100 mg (81% d. Th.) der Titelver¬ bindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): Rt = 2.09 min.; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.13 (br. s, IH), 7.24 (d, 2H), 7.28 (m, IH), 7.36 (t, IH), 7.41(d, 2H), 7.76-7.90 (m, 2H), 8.56 (s, IH), 12.56 (br. s, IH).
Beispiel 8
2- { [4-( {(2-Methoxyethyl) [6-(4-methylpheny l)pyrimidin-4-yl] amino } methy l)phenyl] thio } -2- methylpropansäure
Figure imgf000091_0002
154 mg der Verbindung aus Beispiel 15A (0.30 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 60 mg (40% d. Th.) der Titelver¬ bindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.87 min.; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)5 3.23 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.79 (br. s, 2H)5 4.94 (s, 2H), 7.11 (br. s, IH)5 7.24 (d, 2H), 7.27 (d, 2H)5 7.41 (d5 2H)5 7.95 (m, 2H), 8.55 (s, IH), 12.57 (br. s IH).
Beispiel 9
2-({4-[((2-Furylmethyl){6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)-2- methylpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000092_0001
x HCl
106 mg der Verbindung aus Beispiel 16A (0.18 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 3 h bei 5O0C gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 86 mg (84% d. Th.) der Titelver¬ bindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): Rt = 2.88 min.; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H)5 4.88-5.01 (m, 4H), 6.37-6.42 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.27-7.87 (m, IH), 7.39 (d, 2H), 7.58 (s, IH), 7.77 (t, IH), 7.90 (d, IH), 8.40 (br. s, 2H), 8.73 (s, IH), 12.60 (br. s, IH).
Beispiel 10
2-({4-[((2-Furylmethyl){6-[3-(chlormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)-2- methylpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000092_0002
x HCl 80 mg der Verbindung aus Beispiel 17A (0.15 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 64 mg (81% d. Th.) der Titel¬ verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R. = 2.57 min.; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 4.89 (br. s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.38 (s*, 2H), 7.11-7.56 (m, IH), 7.22 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.49-7.60 (m, 3H)5 8.05 (br. s, IH), 8.16 (br. s, IH), 8.63 (s, IH), 12.58 (br. s, IH).
Beispiel 11
2-Methy 1-2- { [4-( { [6-(3-methylphenyl)pyrimidin-4-y 1] amino } methy l)phenyl]thio } propansäure- Hydrochlorid
Figure imgf000093_0001
x HCl
150 mg der Verbindung aus Beispiel 18A (0.33 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab- destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 140 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.89 min.; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 7.08 (br. s, IH), 7.36 (d, 2H), 7.41-7.54 (m, 4H), 7.64-7.65 (m, 2H), 8.77 (br. s, IH), 9.48 (br. s, IH), 12.60 (br. s, IH).
Beispiel 12
2-[(4-{[[6-(4-Fluor-3-methylphenyl)pyrimidin-4-yl](2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2- methylpropansäure
Figure imgf000094_0001
67 mg der Verbindung aus Beispiel 19A (0.12 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und das Rohmaterial mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 18 mg (28% d. Th.) der Titelver¬ bindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.39 min.; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.88 (br. s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.38 (s*, 2H), 7.19-7.45 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (s, IH), 7.94 (br. s, IH), 8.03 (br. s, IH), 8.61 (s, IH), 12.58 (br. s, IH).
Die in der folgenden Tabelle 3 aufgeführten Ausführungsbeispiele 13-16 werden aus den ent¬ sprechenden Ausgangsverbindungen (Beispiele 20A-23A) in Analogie zu den zuvor beschriebe¬ nen Beispielen erhalten:
Tabelle 3
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
Beispiel 17
2-({4-[((2-Methoxyethyl){2-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyriniidm-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)- 2-methylpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000095_0002
110 mg der Verbindung aus Beispiel 25 A (0.20 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 100 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.43 min.; MS (ESIpos): m/z = 506 [MH-H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.84 und 4.07 (2 br. s, 2H), 4.95 und 5.10 (2 br. s, 2H), 6.82 und 7.10 (2 br. s, IH), 7.31 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)5 7.79 (br. s, IH), 7.96 (br. s, IH), 8.24-8.68 (m, 3H). Beispiel 18
2-({4-[((2-Methoxyethyl){2-[3-methylphenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)-2- methylpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000096_0001
81 mg der Verbindung aus Beispiel 26A (0.19 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 81 mg (86% d. Th.) der Titel- verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.04 min.; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.35 (br. s, 6H), 2.38 (br. s, 3H)5 3.25 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.85 und 4.10 (2 br. s, 2H), 5.00 und 5.14 (2 br. s, 2H), 6.89 und 7.15 (2 br. s, IH), 7.32 (br. s, 2H), 7.39-7.55 (m, 4H), 7.92 (br. s, IH), 8.11 (br. s, IH), 8.34 (s, IH).
Beispiel 19
2-({4-[((2-Methoxyethyl){2-[3-chloφhenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)-2-methyl- propansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000096_0002
78 mg der Verbindung aus Beispiel 27A (0.19 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 64 mg (85% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten. LC/MS (Methode 1): R4 = 2.25 min.; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.59 (br. s, 2H), 3.75 und 4.00 (2 br. s, 2H), 4.78-5.10 (m, 2H), 6.68 und 6.94 (2 br. s, IH), 7.28 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.53 (br. s, IH), 7.59 (m, IH), 8.04-8.42 (m, 3H), 12.58 (br. s, IH).
Beispiel 20
2-[(4-{[(6-{[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)(2-furylmethyl)amino]- methyl}phenyl)thio]-2-methylpropansäure
Figure imgf000097_0001
Die Verbindung aus Beispiel 6A (47 mg, 0.1 mmol) wird in DMF (800 μl) mit Triethylamin (40 μl) und 4-Fluor-3-(trifluormethyl)anilin (36 mg, 0.2 mmol) versetzt. Es wird 16 h auf 1000C erhitzt, dann die Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird Trifluoressigsäure (200 μl) zugegeben und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit DMF versetzt und direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Es werden 2.3 mg (4% d. Th) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4): R1 = 2.13 min.; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 6H), 4.6 (br. m, 4H), 5.9 (s, IH), 6.3 (d, IH), 6.4 (d, IH), 7.2 (d, 2H)5 7.4 (m, 3H), 7.60 (d, IH), 7.8 (m, IH), 8.1 (m, IH), 8.3 (s, IH), 9.4 (s, IH), 12.6 (br. s, IH).
Beispiel 21
2-[(4-{[{6-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]pyrimidin-4-yl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)- thio]-2-methylpropansäure
Figure imgf000098_0001
Die Verbindung aus Beispiel 6A (47 mg, 0.1 mmol) wird in DMF (800 μl) mit Triethylamin (40 μl) und 4-Fluor-3-chloranilin (36 mg, 0.2 mmol) versetzt. Es wird 16 h auf 1000C erhitzt, dann die Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird Trifluoressigsäure (200 μl) zugegeben und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit DMF versetzt und direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Es werden 3.1 mg (5% d. Th) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 4): Rt = 2.27 min.; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.32 (s, 6H), 4.6 (br. m, 4H), 5.9 (s, IH), 6.3 (d, IH), 6.4 (d, IH), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.6 (s, IH), 7.9 (m, IH), 8.3 (s, IH), 9.3 (s, IH).
Beispiel 22
2- { [4-( {(2-Fury lmethyl) [6-(4-methy lphenoxy)pyrimidin-4-yl] amino } methy l)phenyl]thio } -2- methylpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000098_0002
50 mg der Verbindung aus Beispiel 28A (0.1 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 48 mg (88% d. Th.) der Titel¬ verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 2.84 min.; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.80 (br. s, 4H), 6.14 (br. s, IH), 6.31 (d, IH), 6.38 (dd, IH), 6.97 (d, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.58 (dd, IH), 8.23 (s, IH). Beispiel 23
2-{[4-({(2-Furylmethyl)[6-phenoxypyrimidin-4-yl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methylpropan- säure-Hydrochlorid
Figure imgf000099_0001
30 rag der Verbindung aus Beispiel 29A (0.1 mmol) werden in 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo ab¬ destilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 35 mg der Titelverbindung in 80%-iger Reinheit (85% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.73 min.; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 4.65-4.90 (br. m, 4H), 6.18 (br. m, IH), 6.31 (d, IH), 6.38 (dd, IH), 7.10 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.58 (d, IH), 8.24 (s, IH).
Beispiel 24
2-[(4- { [ [6-(3 -Chlorpheny l)pyrimidin-4-yl] (prop-2-in- 1 -yl)amino]methy 1} pheny l)thio] -2-methyl- propansäure
Figure imgf000099_0002
62 mg der Verbindung aus Beispiel 32A (0.12 mmol) werden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt und anschließend 3 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren wird das Lösungsmittel in vacuo abdestilliert, der Rückstand in gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 50 mg (91% d. Th.) der Titelver- bindung erhalten.
LC/MS (Methode 2): R1 = 2.67 min.; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 3.22 (t, IH), 4.49 (d, 2H)5 4.97 (s, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 8.07 (d, IH), 8.17 (s, IH), 8.67 (s, IH), 12.59 (br. s, IH).
Beispiel 25
2-Methyl-2-({4-[((l,3-thiazol-2-ylmethyl){6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)- methyl]phenyl}thio)propansäure
Figure imgf000100_0001
130 mg der Verbindung aus Beispiel 37A (0.216 mmol) werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 1 ml TFA versetzt. Es wird 1 h bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und erst mit 20%-iger Natriumacetat- Lösung, dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wird mit Natrium¬ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Es werden 101.4 mg der Titelverbindung (86% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 1): R1 = 2.59 min.; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 5.04 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (br. s, IH), 7.65 (d, IH), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.87 (d, IH), 8.38 (d, IH), 8.41 (s, IH), 8.73 (s, IH).
Beispiel 26
2-Methyl-2-[(4-{[[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyl](6-{[4-(trifiuormethyl)phenyl]amino}- pyrimidin-4-yl)amino]methyl}phenyl)thio]propansäure
Figure imgf000101_0001
50 mg der Verbindung aus Beispiel 4OA (0.082 mmol) werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 1 ml TFA versetzt. Es wird 1 h bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und erst mit 20%-iger Natriumacetat- Lösung, dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wird mit Natrium¬ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Es werden 40 mg der Titelverbindung (88% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 1.77 min.; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.98 (s, IH), 6.95 (s*, IH), 7.07-7.30 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.31 (s, IH), 9.52 (s, IH).
Beispiel 27
2- [(4- { [(2-Methoxyethy 1)(6- { [3 -(trifluormethyl)pheny l]amino} pyrimidin-4-yl)amino]methy 1 } - phenyl)thio]-2-methylpropansäure
Figure imgf000101_0002
68 mg der Verbindung aus Beispiel 41A (0.118 mmol) werden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 3 ml TFA versetzt. Es wird 1 h bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natrium¬ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Es werden 50 mg der Titelverbindung (81% d. Th.) erhalten. LC/MS (Methode 1): R4 = 2.30 min.; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.66 (br. s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.88 (s, IH), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.75 (d, IH), 8.13 (s, IH), 8.26 (s, IH), 9.41 (s, IH), 12.59 (br. s, IH).
Beispiel 28
2-[(4-{[{6-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-l-yl]pyrimidin-4-yl}(2-methoxyethyl)amino]methyl}- phenyl)thio]-2-methylpropansäure
Figure imgf000102_0001
84 mg der Verbindung aus Beispiel 51A (0.141 mmol) werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 1 ml TFA versetzt. Es wird 1 h bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und erst mit 20%-iger Natriumacetat- Lösung, dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wird mit Natrium- sulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Es werden 70 mg der Titelverbindung (90% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 3): R1 = 2.20 min.; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 3.09 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.56-3.72 (m, 6H), 4.81 (s, 2H), 5.80 (s, IH), 6.94-7.11 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.09 (s, IH).
Beispiel 29
2-({4-[((2-Methoxyethyl) {6-[(frαra-4-methylcyclohexyl)oxy]pyrimidin-4-yl} amino)methyl]- phenyl}thio)-2-methylpropansäure
Figure imgf000103_0001
150 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.332 mmol) und 45.5 mg frαns-4-Methylcyclohexanol (0.398 mmol) werden in 2 ml DMSO gelöst. Anschließend wird mit 74.5 mg Kalium-tert.-butylat (0.664 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Neben dem korrespondierenden fert.-Butylester (19.2 mg, 11% d. Th.) werden 32 mg der Titelverbindung (20% d. Th.) isoliert.
LC/MS (Methode 3): R4 = 2.96 min.; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.08 (dq, 2H), 1.25-1.38 (m, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.69 (d, 2H), 1.98 (d, 2H)S 3.21 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.66 (br. s, 2H), 4.78 (br. s, 2H), 4.83 (m, IH), 5.80 (br. s, IH), 7.18 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.21 (s, IH).
Beispiel 30
2-{[4-({[6-(Cyclohexyloxy)pyrimidin-4-yl][(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]amino}methyl)- pheny l]thio } -2-methylpropansäure
Figure imgf000103_0002
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 25 werden ausgehend von 63.0 mg der Verbindung aus Beispiel 45A (0.111 mmol) 56 mg der Titelverbindung (99% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 1): R4 = 2.67 min.; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.15-1.44 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.52 (m, IH), 1.69 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.93 (m, IH), 5.93 (s, IH), 7.12 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.29 (s, IH).
Beispiel 31
2-{[4-({{6-[(ft"α??5-4-Methoxycyclohexyl)oxy]ρyrimidin-4-yl}[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]- amino } methy l)pheny l]thio } -2-methy lpropansäure
Figure imgf000104_0001
270 mg fr-αm-4-Methoxycyclohexanol (2.08 mmol; gewonnen aus dem cis/trans-Gemisch über das Monophthalat: D.S. Noyce, G.L. Woo, B.R. Thomas, J. Org. Chem. 25 (1960), 260-262) werden mit 233 mg Kalium-tert.-butylat (2.08 mmol) versetzt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend werden 700 mg der Verbindung aus Beispiel 47A (1.39 mmol) hinzugefügt und das Reaktions¬ gemisch danach über Nacht bei RT gerührt. Es wird in Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rück¬ stand wird ohne weitere Aufarbeitung direkt in 10 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 5 ml TFA versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wird mit 20%-iger Natriumacetat-Lösung und mit konzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Neben dem korrespondierenden tert.-Butylester werden 160 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.53 min.; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.22-1.46 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.94 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.18 (m, IH), 3.22 (s, 3H), 4.72 (br. s, 2H), 4.79-5.01 (m, 3H), 5.91 (br. s, IH), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 8.24 (s, IH), 12.60 (br. s, IH). Beispiel 32
2-{[4-({[6-(Cyclohexyloxy)pyrimidin-4-yl][(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}methyl)- phenyl]thio } -2-methylpropansäure
Figure imgf000105_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 25 werden ausgehend von 48.0 mg der Verbindung aus Beispiel 50A (0.111 mmol) 34 mg der Titelverbindung (74% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 2): R1 = 2.85 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.19-1.43 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.52 (m, IH), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 4.68 (br. s, 2H), 4.84 (br. s, 2H), 4.92 (m, IH), 5.85 (s, IH), 7.18 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.30 (s, IH), 12.59 (br. s, IH).
Beispiel 33
2-Methyl-2-({4-[([(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]{6-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-pyrimidin-4- yl}amino)methyl]phenyl}thio)propansäure
Figure imgf000105_0002
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 25 werden ausgehend von 400 mg der Verbindung aus Beispiel 52A (0.634 mmol) 277 mg der Titelverbindung (76% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.89 min.; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 4.74 (br. s, 2H), 4.94 (br. s, 2H), 6.32 (br. s, IH), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.45 (d, IH), 7.53 (s, IH), 7.57-7.62 (m, 2H), 8.24 (s, IH), 12.60 (br. s, IH).
Beispiel 34
2-({4-[([(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]{6-[3-(trifluormethyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}amino)- methyl]phenyl}thio)-2-methylpropansäure
Figure imgf000106_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 25 werden ausgehend von 80 mg der Verbindung aus Beispiel 53 A (0.127 mmol) 59 mg der Titelverbindung (77% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.64 min.; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.23 (s, IH), 7.16 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.45 (d, IH), 7.54 (s, IH), 7.57-7.68 (m, 2H), 8.29 (s, IH), 12.61 (br. s, IH).
Beispiel 35
2- { [4-( { (2-Methoxyethyl)[6-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl] amino } methyl)pheny l]thio} -2- methylpropansäure
Figure imgf000106_0002
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 25 werden ausgehend von 950 mg der Verbindung aus Beispiel 54A (1.81 mmol) 590 mg der Titelverbindung (70% d. Th.) erhalten. LC/MS (Methode 3): R1 = 2.66 min.; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 4.80 (br. s, 2H), 6.02 (br. s, IH), 6.96 (d, 2H), 7.18 (d*, 4H), 7.40 (d, 2H), 8.18 (s, IH), 12.60 (br. s, IH).
Beispiel 36
2-({4-[((2-Methoxyethyl){6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)- 2-methylpropansäure
Figure imgf000107_0001
7.12 g der Verbindung aus Beispiel 12A (12.677 mmol) werden in 30 ml Dichlormethan aufge- nommen, im Eisbad gekühlt und mit 30 ml TFA versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei RT gerührt. Anschließend werden die leichtflüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer ent¬ fernt. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, 20%-iger Natriumacetat-Lösung und konzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 5.80 g (91% d. Th.) der Titelverbin¬ dung in 97%-iger Reinheit (LC/MS) erhalten. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Ethanol (bei einer Konzentration von ca. 30 mg/ml) auf eine Reinheit von >99% aufgereinigt wer¬ den. Dabei werden 4.10 g der Titelverbindung wiedergewonnen (47% d. Th.).
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.64 min.; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d5): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.82 (br. s*, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.15-7.47 (br. s, IH), 7.25 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.73 (t, IH), 7.85 (d, IH), 8.41 (br. s, 2H), 8.62 (s, IH), 12.58 (br. s, IH). Beispiel 37
2-({4-[([(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]{6-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl}amino)- methyl]phenyl}thio)-2-methylpropansäure
Figure imgf000108_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 25 werden ausgehend von 44 mg der Verbindung aus Beispiel 55A (0.072 mmol) 33 mg der Titelverbindung (77% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.58 min.; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.48 (s, IH), 7.74 (t, IH), 7.87 (d, IH), 8.35-8.46 (m, 2H), 8.72 (s, IH), 12.58 (br. s, IH).
Beispiel 38
2-({4-[((2-Fluorethyl){6-[3-(trifluormethyl)ρhenyl]pyrimidin-4-yl}amino)methyl]phenyl}thio)-2- methylpropansäure
Figure imgf000108_0002
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 25 werden ausgehend von 87 mg der Verbindung aus Beispiel 57A (0.158 mmol) 65 mg der Titelverbindung (82% d. Th.) erhalten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.49 min.; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 3.91-4.07 (m, 2H), 4.68 (dt, 2H)5 5.00 (s, 2H), 7.27 (d, 2H)5 7.38 (br. s, IH)5 7.42 (d, 2H), 7.74 (t, IH), 7.86 (d, IH)5 8.41 (br. s5 2H)5 8.64 (s, IH)5 12.33 (br. s, IH).
Die in der folgenden Tabelle 4 aufgeführten Ausführungsbeispiele 39-73 der allgemeinen Formel (B) "werden in Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen erhalten:
Tabelle 4
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
* unter direkter Isolierung der Säure B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
a) Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem ein- gesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfϊziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrakt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARα (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifϊziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hinein- kloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1- 147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter):
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen werden in DMEM/F12-Medium (BioWhittaker), supplemen- tiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in CHO-A-SFM- Medium (GIBCO), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Test EC50- Werte von 1 μM bis 1 nM.
2. Fibrinogenbestimmung:
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden- Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma- Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.
3. Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein Al (ApoAl) und das HDL-Cholesterin (HDL-O im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfϊziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Ver¬ fügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhält¬ nis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serum¬ cholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Test¬ substanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoAl mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 4L 1020-1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoAl- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutent¬ nahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoAl- bzw. TG- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe ver¬ glichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung: t
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung;
Zusammensetzung:
500 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs¬ gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lδsimg:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000118_0001
in welcher
für O oder S steht,
eines der Ringglieder D und E für N und das andere für CH steht,
für (CH2)m, O oder N-R9 steht, worin
m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
und
R9 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R1 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-Ce)-Alkyl, das seinerseits mit Hydroxy substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(CrC6)-alkylamino, R10-C(O)-NH-, Rn-C(O>, R12R13N-C(O)-NH- und R14R15N-C(O)- substituiert sein können, worin
R10 Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (CrC8)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-C6)- Alkoxy bedeutet,
R11 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (Cr C6)-Alkoxy bedeutet und
R12, R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C]-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
die Gruppierung -Z-R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000119_0001
steht, worin
R18 Wasserstoff, Halogen, (C1-Ce)-AIlCyI, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy
und
* die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R2 für Wasserstoff, (C6-C io)-Aryl, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkenyl oder (C2-C6)-
Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, (Ci- C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Cyano, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle ge¬ nannten Aryl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro,
Cyano, (d-C6)-Alkyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormeth¬ oxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci- C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlen¬ stoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-Cg)-Cycloalkyking bilden,
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR16 oder -OR17 steht, worin
R16 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkylsulfonyl bedeutet
und
R17 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
und
R8 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für O oder S steht,
eines der Ringglieder D und E für N und das andere für CH steht,
Z für (CH2),,,, O oder NH steht, worin
m die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vier¬ fach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, das seinerseits mit Hydroxy substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(CrC4)-alkylamino, R10-C(O)-NH-, Rn-C(O>, R12R13N-C(O)-NH- und R14R15N-C(O)- substituiert sein können, worin
R10 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder (Ci-C4)- Alkoxy bedeutet, R11 Wasserstoff, (Q-C^-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (Cr C4)-Alkoxy bedeutet
und
R12, R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R1 für Cyclohexyl oder 4-Tetrahydropyranyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff, Phenyl, (d-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht, worin Alkyl, Alkenyl und Alkinyl jeweils mit Trifluormethyl, Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Phenyl- und Heteroaryl- Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Sub- stituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl,
Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cr C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C6)-Cycloalkylring bilden,
R7 für eine Gruppe der Formel -NHR16 oder -OR17 steht, worin
R16 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet
und
R17 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
und R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für S steht,
eines der Ringglieder D und E für N und das andere für CH steht,
Z für (CH2)m, O oder NH steht, worin
m die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder ver- schieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl,
Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R1 für Cyclohexyl steht, welches in 4-Position mit Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, Propargyl oder für (Ci-C4)-Alkyl steht, welches mit Fluor, Cyano,
(Ci-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxa- zolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl substituiert sein kann, wobei Phenyl und alle genannten heteroaromatischen Ringe ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluor¬ methyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor stehen,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R7 für -OH, -NH2 oder -NHCH3 steht,
und R für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000123_0001
in welcher
R1, R2, R8, D, E, Z und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000123_0002
in welcher
für eine Bindung oder für O steht
und
R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (I-A) bzw. (I-C), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (EQ
Figure imgf000124_0001
in welcher R2, R3, R , R5, R6 und A jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben
und
T für (Ci-GO-Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, oder für Benzyl steht,
entweder
[A] zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Ver¬ bindung der Formel (HI)
HC- m,
in welcher
X1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen steht,
zu Verbindungen der Formel (FV)
Figure imgf000124_0002
in welcher A, T, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Kupfer(I)- iodid, eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base mit einer Ver¬ bindung der Formel (V) O
X" ■X (V),
in welcher R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und
X2 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen steht,
in Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000125_0001
in welcher A, T, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeu¬ tungen haben,
überführt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000125_0002
in welcher R8 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (VJR)
Figure imgf000125_0003
in welcher A, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder
[B] zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Ver¬ bindung der Formel (EX)
Figure imgf000126_0001
in welcher D, E und R8 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
in Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000126_0002
in welcher A, D, E, T, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann entweder
[B-I]
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
R1— Z— H (XI),
in welcher R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und
Z1 für O oder N-R9 steht, worin R9 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000127_0001
in welcher A, D, E, T, Z1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebe¬ nen Bedeutungen haben,
oder
[B-2]
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000127_0002
in welcher R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und
T1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000127_0003
in welcher A, D, E, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[B-3] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (XV)
R1— (CH2)- zn-x3 (xn
in welcher m und R1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeu¬ tungen haben und
X3 für Halogen, insbesondere für Brom steht,
zu Verbindungen der Formel (XVI)
Figure imgf000128_0001
in welcher m, A, D, E, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebe- nen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[C] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XVII)
Figure imgf000128_0002
in welcher D, E und R1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeu¬ tungen haben und
Z2 für eine Bindung, O oder N-R9 steht, worin R9 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (XVIII)
Figure imgf000129_0001
in welcher A, D, E, T, Z2, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und die resultierenden Verbindungen der Formeln (VIII), (XII), (XIV), (XVI) bzw. (XVm) nachfolgend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in die jeweiligen Carbonsäuren der Formel (I-B)
Figure imgf000129_0002
in welcher n, A, D, E, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt, gegebenenfalls anschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungs¬ mitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Her¬ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Herzinsuffizienz, Thrombose und des metabolischen Syndroms.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, CETP-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG- CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, Gallensäure-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Niacin-Rezep- tor-Agonisten, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Antidiabetika, Anti- oxidantien, Calcium- Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, profibrinolytische Substanzen, Anorektika sowie Cytostatika.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipid- ämien, Arteriosklerose, Herzinsuffizienz, Thrombose und des metabolischen Syndroms.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Herz¬ insuffizienz, Thrombose und des metabolischen Syndroms in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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