WO2006028361A1 - Implantes y microesferas de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico y metodos para prepararlos - Google Patents

Implantes y microesferas de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico y metodos para prepararlos Download PDF

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Arturo Jimenez Bayardo
Juan De Dios Quintana Hau
José Rubén TORNERO MONTAÑO
María Isabel LOPEZ SANCHEZ
Humberto Figueroa Ponce
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Arturo Jimenez Bayardo
Juan De Dios Quintana Hau
Tornero Montano Jose Ruben
Lopez Sanchez Maria Isabel
Humberto Figueroa Ponce
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    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Definitions

  • the present invention relates to the composition of implants and microspheres that act as drug delivery systems for the treatment of ocular conditions and a method for preparing said devices.
  • Implants made based on biodegradable polymers is an alternative for the treatment of diseases and lately with great acceptance in the scientific medical community. Implants are used as drug delivery systems and placed in different parts of the anatomy of the human body whose advantage is to act at the site of their location.
  • European patent 0488401 describes the use of an intraocular implant for the posterior chamber of the eye after surgery for retinal disorders and vitreous.
  • the implant is produced by homogeneously distributing a therapeutic agent associated with polylactic acid with a particular form.
  • the implant is made by three methods, the addition of solvents, by pressure and hot pressure, achieving a ratio of 40-60% of the active principle with respect to the total weight of the implant.
  • Implants can be made based on polysaccharides such as calcium alginate or cellulose and also based on some polyesters, lactic acid, glycolic acid, polycaprolactone among some others.
  • US Patent No. 5,164,188 The implant is generally a capsule made with a biodegradable polymer which can be placed in the supracoroid area without some type of migration. Other polymers used for this same purpose are gelatin, and silicone.
  • US Patent No. 4,863,457 describes an inert, biodegradable implant, impregnated with one or more therapeutic agents designed to provide a controlled, localized and sustained release of therapeutic agents.
  • US Patent No. 5,888,533 relates to a procedure for forming an implant in situ within a body using non-polymeric materials and the use of these implants as a drug delivery system.
  • the fundamental objective of the invention is to propose a new formulation of matrices and microspheres composed of biodegradable polymers derived from HA, such as a viscoelastic solution hereinafter referred to as Biovisc ® , associated with a drug and conjugated with chitosan that will be used as matter premium in the design of implants and microspheres of prolonged release of ophthalmic drugs.
  • matrix refers to the ternary association between Biovisc ® , chitosan and a drug after its elaboration by a specific procedure that will be described later.
  • the term “implant” refers to a specific geometric shape and weight using the matrix as raw material.
  • microsphere refers to particles with specific diameter calculated by the KS300 software (Cari Zeiss), the end product of a procedure using Biovisc ® , chitosan and a drug.
  • the present invention includes the proposal of methods for the preparation of matrices and microspheres of biodegradable polymers produced from a solution derived from Biovisc ® , which has specific physicochemical properties, and which is associated with a steroidal anti-inflammatory or any other compatible drug. with the proposed system and later it is conjugated with the chitosan to give rise to a triple complex, for its application in ophthalmology.
  • matrix and microspheres are made up of three main ingredients: a Biovisc ® solution specially formulated with HA, a drug and chitosan.
  • Figure 1 is a photographic representation of a triangular shaped ophthalmic implant prototype for subconjunctival use with a length not greater than 1 mm.
  • Figure 2 is also a photographic representation of a 5.0 mm diameter circular ophthalmic implant prototype for external ocular use.
  • Figure 3 is a graph depicting the kinetics of dexamethasone release associated with a matrix composed of a derivative of Biovisc ® and chitosan.
  • Figure 4 is illustrative of a statistical analysis of the particle size from a sample of chitosan - microspheres composed BioVisc ® -dexamethasone dried by lyophilization.
  • Figure 5 is a photographic view of the microspheres composed of chitosan, Biovisc ® and dexamethasone, manufactured by the method of this invention and dried by lyophilization.
  • Figure 6 shows the release kinetics of dexamethasone from the microspheres generated by the corresponding method, where the experimental conditions are the same as for the matrices.
  • HA or its sodium salt is a linear polymer composed of the monomers N-acetyl glucosamine and glucoronic acid.
  • glucoronic acid dimer Chemical structure of the glucoronic acid dimer and N-acetyl D-glucosamine. The dimer is repeated “n” times to give rise to the polymer called hyaluronic acid (HA). The addition of sodium chloride to a solution of hyaluronic acid results in the derived salt known as hyaluronate.
  • HA hyaluronic acid
  • This polymer is a high molecular weight polysaccharide, which was discovered by Meyer and Palmer in 1934 in the bovine vitreous humor.
  • the hyaluronate belongs to the group of polysaccharides referred to as connective tissue polysaccharides, mucopolysaccharides or glycosaminoglycans. To this group of polysaccharides belong dermatan sulfate, queratan sulfate, heparan sulfate and heparin. In addition to being in vitreous humor, hyaluronate is also present in the extracellular matrix and synovial fluid.
  • HA can be obtained from different sources, such as rooster's crest, vitreous humor of fish, umbilical cord, bacteria and biotechnology. In the pharmaceutical industry it is very useful because HA solutions have theological properties that make it considered a visco-elastic. In ophthalmology, solutions of various concentrations of HA have been used as a surgical material during cataract surgery.
  • chitosan Another component of the new formulation is chitosan.
  • chitin is the most abundant polysaccharide in nature. This carbohydrate is composed of repeated units of ⁇ -1,4 N-acetyl-glucosamine with a high degree of acetylation in the amino group and is a structural component of the exoskeleton of crustaceans and insects. Controlled treatment of chitin with sodium hydroxide gives rise to derivatives that differ in the degree of deacetylation. This modification allows the resulting polymer to be soluble in different grades in weak acids.
  • Chitin is the precursor of chistosan. It is produced by the controlled action of alkalis
  • Chitosan shows important biological properties such as the absence of toxicity, biocompatibility and biodegradation in systems Biological and physiological pH is a polycation. The foregoing has been important to be considered in the pharmaceutical industry as an excipient in various formulations. Additionally, chitosan has been found antacid, antiulcer and hypocholesterolemic. The degree of deacetylation and cationic character of the molecule, make it a candidate to be used in conjunction with other molecules such as HA and derivatives conjugated with other drugs.
  • the drug used by way of example in the formulation of the new matrix for ophthalmic implants is the dexamethasone belonging to the group of corticosteroids, which Like other steroid hormones, it acts by modulating gene expression and, therefore, in protein synthesis. Its main effect is due to a strong alteration of the lymphocyte immune response, characterized by its anti-inflammatory and immunosuppressive action, which helps to prevent inflammatory processes of different kinds, including mechanical, chemical and infectious effects. Due to its anti-inflammatory action, dexamethasone is one of the medications of choice for the treatment of eye conditions, although its prolonged use has significant side effects.
  • the new matrix of biodegradable polymers is characterized in that it takes advantage of the Theological properties of high molecular weight HA, which has undergone a special treatment and whose resulting derivative, Biovisc ® , has the characteristics described in advance, which allows the homogeneous incorporation of aqueous solutions of different medications within it.
  • Matrix sensitivity to bovine hyalorunidase and dexamethasone release was evaluated in vitro. It was done by hydrolyzing 20 mg of the freeze dried material, which was hydrated in a solution of phosphates and sodium chloride pH 7.0 (PBS). 100 units of bovine hyalorunidase were added and incubated at 37 ° C. A 100 ⁇ L aliquot was taken that represented zero time and subsequently samples of the same volume were taken at different times. The control curves and the matrices associated with dexamethasone were performed at the same time in the presence and absence of hyaluronidase. Dexamethasone concentration was evaluated by High Resolution Liquid Chromatography (HPLC). The results of this evaluation are shown in Figure 3.
  • HPLC High Resolution Liquid Chromatography
  • Controls are defined as matrices generated in the same way but without the addition of dexamethasone.
  • the data demonstrate the sustained release of dexamethasone for up to more than 408 hours.
  • a phosphate buffer with a pH of 7.0 was used and the molar concentration equal to that used for the drug.
  • the generated microspheres have an average diameter of less than 10 microns, evaluated with the KS300 software and a Ziess Axioskop 40 microscope.
  • Figure 4 is representative of this evaluation.
  • an exact amount of lyophilized microspheres were used to determine their behavior with respect to the action of bovine hyalorunidase at different times. This behavior is shown in Figure 6, where it is observed that there is a release of dexamethasone in a range of 30 ⁇ M for up to 312 hours later.
  • an extended release system of ophthalmic drugs is obtained, prepared with matrices or microspheres of biodegradable polymers comprising: a) a viscoelastic solution derived from 1.6% HA ( Biovisc ® ), b) a steroidal drug for therapeutically acceptable anti-inflammatory and immunosuppressive use for the treatment of ocular conditions with a minimum final concentration of 10 mM, or quinolone, non-steroidal anti-inflammatory, immunosuppressant or drug that is compatible with the incorporation system ; and c) 2% chitosan solution in dilute acetic acid

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Abstract

La invención esta relacionada con un nuevo complejo sólido, insoluble en un ambiente acuoso y en su forma seca es útil para el desarollo de nuevos sistemas de liberación prolongada de fármacos para uso oftálmico y un método para preparar dicho complejo. El complejo está formulado a base de una solución viscoelástica derivada de HA (Biovisc®), un fármaco terapéuticamente aceptable como un esteroide, quinolona, antiinflamatorio no esteroideo, inmunosupresor o droga que sea compatible y quitosán, todos ellos conjugados en tal forma para producir matrices de polímeros biodegradables para el tratamiento de padecimientos oculares y un método para preparar dichas matrices. La invención refiere también a microesferas y un procedimiento para la fabricación de las mismas utilizando los mismos materiales originales en donde el principio terapéutico es un esteroide, quinolona, antiinflamatorio no esteroideo, inmunosupresor o droga que sea compatible y estable con el sistema descrito.

Description

IMPLANTES Y MICROESFERAS DE LIBERACIÓN
PROLONGADA DE FÁRMACOS DE USO OFTÁLMICO Y
MÉTODOS PARA PREPARARLOS
1. Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con la composición de implantes y microesferas que actúan como sistemas de liberación de fármacos para el tratamiento de padecimientos oculares y un método para preparar dichos dispositivos. 2. Descripción del arte previo
En el área oftalmológica, por muchos años se han utilizado diversas presentaciones como lo son las suspensiones, soluciones, emulsiones y ungüentos para el tratamiento de enfermedades, las cuales pueden ser aplicadas de manera tópica. Se ha observado que la biodisponibilidad del principio activo depende en gran medida del tipo de vehículo y aplicación de un medicamento. Una de estas limitaciones es el tiempo de contacto del medicamento con la superficie ocular, ya que el propio mecanismo de lubricación del ojo, como lo es el parpadeo y el lagrimeo, evita que el medicamento permanezca el tiempo suficiente para lograr una buena difusión del principio activo a través del epitelio corneal o la conjuntiva.
Diversos estudios han demostrado que aproximadamente el 1.0% del fármaco aplicado tópicamente en el ojo, atraviesa el epitelio corneal y así ejerce su acción farmacológica. El reto de la industria farmacéutica en el segmento de la oftalmología, ha sido desarrollar tecnología que permita incrementar la biodisponibilidad y tiempo de residencia de un fármaco. El uso de los polímeros biodegradables para fines médicos ha estado creciendo muy rápidamente. Los polímeros tienen aplicaciones en diversos campos de la medicina como lo es en ingeniería de tejidos (implantes u órganos artificiales), oftalmología, odontología, traumatología y otros campos médicos.
En la actualidad se conocen una serie de polímeros naturales o artificiales, que tienen diferentes características como la porosidad, resistencia, y la susceptibilidad a ser degradados, las cuales han sido aprovechadas en aplicaciones diversas. Los implantes elaborados con base en polímeros biodegradables es una alternativa para el tratamiento de enfermedades y últimamente con gran aceptación en la comunidad médica científica. Los implantes son utilizados como sistemas de liberación de fármacos y colocados en distintas partes de la anatomía del cuerpo humano cuya ventaja es actuar en el sitio de su localización.
En el área de la oftalmología se han desarrollado una serie de implantes de diferentes tipos de polímeros de diferentes orígenes. Uno de los implantes poliméricos para oftalmología más estudiados es el poli (DL- láctido) del cual se ha evaluado su factibilidad de asociación con un esteroide. Los resultados han indicado compatibilidad y ausencia de toxicidad en el sitio de acción. Como consecuencia se alcanzan dosis terapéuticas en los alrededores del implante y se disminuyen los riesgos colaterales. Alternativamente se ha usado el ácido hialurónico o su sal sódica, el hialuronato de sodio (HA) como base para implantes intravítreales en donde se evaluó la biocompatibilidad y biodegradación en conejos. No se observaron signos de inflamación y se observó buena compatibilidad. Otros ejemplos del uso de implantes intraoculares se reclama en la patente Canadiense No. 2,355,313. En ésta se describe la utilización de un implante basado en el poli-tetrafiuoretileno biocompatible con uso intraocular como sistema de liberación de fármacos. Estos dispositivos tienen el fármaco envuelto por una capa polimérica el cual es impermeable a los fluidos ambientales. La liberación del fármaco esta dada por un orificio en la capa externa. Este orificio tiene un área menor al 10% del total del área superficial del dispositivo y se pueden liberar fármacos poco solubles así como de alto peso molecular.
Diferentes patentes describen el uso de distintos materiales para la generación de implantes de uso oftálmico. Por ejemplo, en la patente Europea 0488401 se describe el uso de un implante intraocular para cámara posterior del ojo después de una intervención quirúrgica para desórdenes de la retina y vitreo. El implante es producido distribuyendo homogéneamente un agente terapéutico asociado al ácido poliláctico con una forma particular. El implante se elabora por tres métodos, la adición de solventes, por presión y presión en caliente, logrando una relación de 40-60% del principio activo con respecto al peso total del implante.
En la patente norteamericana No. 4,853,224 se describe la forma en que los implantes oculares dan una mejor respuesta terapéutica ante algún tipo de enfermedad. Los implantes pueden ser hechos basándose en polisacáridos como el alginato de calcio o celulosa y también a base de algunos poliésteres, el ácido láctico, ácido glicólico, poli-caprolactona entre algunos otros.
En la patente norteamericana No. 5,164,188 se describe el uso de implantes oculares colocados en una zona definida del ojo. El implante es generalmente una cápsula hecha con un polímero biodegradable el cual puede ser colocado en el área supracoroidea sin existir algún tipo de migración. Otros polímeros utilizados para este mismo fin son la gelatina, y el silicón. Por su parte, la patente Norteamericana No. 4,863,457 describe un implante inerte, biodegradable, impregnado con uno o más agentes terapéuticos diseñados para proporcionar una liberación controlada, localizada y sostenida de los agentes terapéuticos. La patente norteamericana No. 5,888,533 se relaciona con un procedimiento para formar un implante in situ dentro de un cuerpo usando materiales no poliméricos y el uso de estos implantes como sistema de liberación de fármacos.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN
El objetivo fundamental de la invención es proponer una nueva formulación de matrices y microesferas compuestas de polímeros biodegradables derivados del HA, tal como una solución viscoelástica denominada de aquí en adelante como Biovisc®, asociada a un fármaco y conjugado con quitosán que se usarán como materia prima en el diseño de implantes y microesferas de liberación prolongada de medicamentos de uso oftálmico. Para los efectos de la presente descripción! en este documento el término "matriz" se refiere a la asociación ternaria entre Biovisc®, quitosán y un fármaco después de su elaboración por un procedimiento específico que se describirá mas adelante. Por su parte, el término "implante" se refiere a una forma geométrica y un peso específicos utilizando como materia prima a la matriz. En tanto que el término "microesfera" se refiere a las partículas con diámetro específico calculado por el software KS300 (Cari Zeiss), producto final de un procedimiento que utiliza Biovisc®, quitosán y un fármaco.
Adicionalmente, la presente invención incluye la propuesta de métodos para la preparación de matrices y microesferas de polímeros biodegradables producidas partir de una solución derivada de Biovisc®, la cual presenta propiedades fisicoquímicas específicas, y que se asocia a un antiinflamatorio esteroideo o cualquier otro fármaco compatible con el sistema propuesto y posteriormente se conjuga con el quitosán para dar lugar a un complejo triple, para su aplicación en oftalmología.
En las modalidades preferidas de la invención, matriz y micoroesferas están constituidas por tres ingredientes principales: una solución Biovisc® especialmente formulada de HA, un fármaco y quitosán.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 es una representación fotográfica de un prototipo de implante de uso oftalmológico de forma triangular para uso subconjuntival con una longitud no mayor a 1 mm.
La figura 2 es también una representación fotográfica de un prototipo de implante de uso oftalmológico de forma circular de 5.0 mm de diámetro para uso ocular externo. La figura 3 es una gráfica que representa la cinética de liberación de dexametasona asociada a una matriz compuesta por un derivado del Biovisc® y quitosán.
La figura 4 es ilustrativa de un análisis estadístico del tamaño de partículas a partir de una muestra de microesferas compuestas de quitosán- Biovisc® -dexametasona secadas por liofilización.
La figura 5 es una vista fotográfica de las microesferas compuestas por quitosán, Biovisc® y dexametasona, fabricadas por el método de esta invención y secadas por liofilización.
La figura 6 muestra la cinética de liberación de la dexametasona a partir de las microesferas generadas por el método correspondiente, en donde las condiciones experimentales son las mismas que para las matrices.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Previo a la descripción en detalle de las características de la invención, se relacionan a continuación los elementos principales que intervienen en la composición de las matrices y microesferas, y se describen sus características particulares que los han hecho idóneos para el desarrollo de esta nueva tecnología con aplicación en la industria de la oftalmología.
1.- BIOVISC®
El HA o su sal sódica (hialuronato) es un polímero lineal compuesto por los monómeros N-acetil glucosamina y ácido glucorónico.
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Estructura química del dímero ácido glucorónico y N-acetil D-glucosamina. El dímero se repite "n" veces para dar lugar al polímero denominado como ácido hialurónico (HA). La adición del cloruro de sodio a una solución de ácido hialurónico da lugar a la sal derivada conocida como hialuronato.
Este polímero es un polisacárido de alto peso molecular, el cual fue descubierto por Meyer y Palmer en 1934 en el humor vitreo de bovinos. El hialuronato pertenece al grupo de polisacáridos denominados como polisacáridos del tejido conectivo, mucopolisacáridos o glucosaminoglicanos. A este grupo de polisacáridos pertenecen el sulfato de dermatan, sulfato de queratan, sulfato de heparan y la heparina. Además de encontrarse en el humor vitreo, el hialuronato también está presente en la matriz extracelular y en el fluido sinovial. El HA puede ser obtenido de diferentes fuentes, como la cresta de gallo, humor vitreo de pescado, cordón umbilical, bacterias y biotecnología. En la industria farmacéutica es muy útil porque las soluciones de HA presentan propiedades Teológicas que hacen considerarlo como un viscoeslástico. En oftalmología, soluciones de diversas concentraciones de HA se han utilizado como un material quirúrgico durante la cirugía de cataratas.
, Este ha sido el fundamento para la formulación de un nuevo viscoelástico denominado Biovisc® que está constituido por una solución de HA al
1.6%, cloruro de sodio al 0.88%, fosfato dibásico de sodio anhidro al 0.058%, fosfato monobásico de sodio monohidratado al 0.0126% y agua inyectable estéril con base para el 100%, con una viscosidad dinámica de
35,000 ± 5,000 mPas, osmolaridad entre 200 y 400 mOsm y pH entre 6.8 y
7.6
2. QUITOSAN
Otro componente de la nueva formulación, es el quitosán. Después de la celulosa, la quitina es el polisacárido más abundante en la naturaleza. Este carbohidrato está compuesto de unidades repetidas de β-1,4 N-acetil- glucosamina con un alto grado de acetilación en el grupo amino y es un componente estructural del exoesqueleto de crustáceos y insectos. El tratamiento controlado de la quitina con hidróxido de sodio da origen a derivados que difieren en el grado de desacetilación. Esta modificación permite al polímero resultante sea soluble en diferentes grados en ácidos débiles.
con
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Quitina Quitosán
La quitina es el precursor del quistosán. Se produce por la acción controlada de álcalis
El quitosán muestra propiedades biológicas importantes como la ausencia de toxicidad, biocompatibilidad y biodegradación en sistemas biológicos y a pH fisiológico es un policatión. Lo anterior ha sido importante para ser considerado en la industria farmacéutica como un excipiente en diversas formulaciones. Adicionalmente, al quitosán le han encontrado propiedades antiácidas, antiulcerosas y de acción hipocolesterolémica. El grado de desacetilación y carácter catiónico de la molécula, lo hacen candidato para utilizarse en conjunto con otras moléculas como el HA y derivados conjugados con otros fármacos.
3.- FÁRMACO (DEXAMETASONA) En las modalidades de la invención que se describen en la presente solicitud, el fármaco empleado a título de ejemplo en la formulación de la nueva matriz para implantes oftálmicos es la dexametasona que pertenece al grupo de los corticosteroides, que como otras hormonas esteroideas, actúa modulando la expresión génica y, por lo tanto, en la síntesis de proteínas. Su principal efecto se debe a una fuerte alteración de la respuesta inmune linfocitaria, caracterizada por su acción antiinflamatoria e inmunosupresora, lo que ayuda a la prevención de los procesos inflamatorios de diferente índole, incluyendo efectos mecánicos, químicos e infecciosos. Por su acción antiinflamatoria, la dexametasona es uno de los medicamentos de elección para el tratamiento de padecimientos oculares, aunque su uso prolongado tiene efectos secundarios de consideración.
Con referencia a la invención, la nueva matriz de polímeros biodegradables se caracteriza porque aprovecha las propiedades Teológicas del HA de alto peso molecular, el cual ha sido sometido a un tratamiento especial y cuyo derivado resultante, Biovisc®, tiene las características descritas con antelación, lo que permite la incorporación homogénea de soluciones acuosas de diferentes medicamentos en su seno.
La sensibilidad de la matriz a la hialorunidasa de bovino y la liberación de dexametasona fue evaluada in vitro. Se realizó hidrolizando 20 mg del material secado por liofϊlización, el cual fue hidratado en una solución de fosfatos y cloruro de sodio pH 7.0 (PBS por sus siglas en inglés). Se adicionó 100 unidades de hialorunidasa de bovino y se incubó a 370C. Se tomó una alícuota de 100 μL que representó el tiempo cero y posteriormente se tomaron muestras del mismo volumen a diferentes tiempos. Las curvas del testigo y las matrices asociadas a dexametasona fueron realizadas al mismo tiempo en presencia y ausencia de la hialuronidasa. La concentración de dexametasona fue evaluada por Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (HPLC por sus siglas en inglés). Los resultados de dicha evaluación se muestran en la figura 3.
Los controles se definen como matrices generadas de la misma forma pero sin la adición de dexametasona. Los datos demuestran la liberación sostenida de dexametasona hasta por mas de 408 horas. Para el testigo, en vez del fosfato de dexametasona se utilizó un amortiguador de fosfato con pH de 7.0 y la concentración molar igual a la utilizada para la droga.
Por otra parte, las microesferas generadas tienen un diámetro promedio menor a 10 mieras, evaluado con el sofware KS300 y un microscopio Ziess Axioskop 40. La figura 4 es representativa de dicha evaluación. Del mismo modo como fue analizado la cantidad de dexametasona en las matrices, una cantidad exacta de las microesferas liofilizadas fueron utilizadas para determinar su comportamiento con respecto a la acción de la hialorunidasa de bovino a diferentes tiempos. Dicho comportamiento se muestra en la figura 6, en donde como se observa que hay una liberación de dexametasona en un rango de 30 μM hasta por 312 horas después.
Por lo que se refiere al método para la generación de matrices de Biovisc®, quitosán y la dexametasona, a continuación se describe un ejemplo de realización: 1.- Diluir el volumen exacto de la solución derivada del HA al 1.6% (Biovisc ) en agua bidestilada para dar lugar a una concentración final de 0.025%.
2.- Adicionar al diluido anterior, la cantidad exacta de una solución de fosfato de dexametasona 10OmM a una concentración final de 30 mM.
3.- Mezclar a homogeneidad con un agitador Caframo® usando una propela de doble aspa inversa a 45° y un diámetro de 5 cm.
4,- Ajustar el pH si es necesario a alrededor de 4.8 usando ácido clorhídrico 0.1 N. 5.- Agitar por aproximadamente 1 hr a 100 revoluciones por minuto
(rpm).
6.- Adicionar la cantidad exacta de una solución de quitosán de conchas de cangrejo al 2% disuelto en ácido acético para dar una concentración final de 0.8%. 7.- Agitar por aproximadamente 1 hora todos los componentes agregados en las etapas anteriores como se indica en el punto 5, hasta la formación de un material insoluble de apariencia de gel.
8.- Transferir el material a botellas y centrifugar en una centrífuga Beckman-Coulter usando un rotor JA 14 a 1,500 revoluciones por 15 minutos.
9.- Eliminar el sobrenadante y enjuagar el sólido sedimentado con PBS.
10.- Lavar con el mismo amortiguador tres veces para eliminar el fosfato de dexametasona libre. 11.- Transferir el sólido húmedo a una botella de boca ancha y mantenerla a -4O0C por al menos 12 horas.
12.- Liofilizar en un aparato Labconco a 1.33 x 10"1 milibares y - 46°C por 72 horas. El resultado del procedimiento anteriormente descrito, es un material de color blanco que contiene no menos de 10% de dexametasona en base seca. El material es estable a temperatura ambiente con una humedad relativa no mayor al 25%. Este material fue utilizado para la fabricación de implantes triangulares para su uso subconjuntival y circulares para su uso externo. Estos implantes se ilustran en las figuras 1 y 2, respectivamente.
Por otra parte, a continuación se describe una forma de realización del procedimiento o método para la generación de las microesferas:
L- Mezclar en un primer recipiente 6.25 mL de la solución descrita como Biovisc® con 12 mL de fosfato de dexametasona 100 mM por aproximadamente 15 minutos en un agitador Caframo® y una propela doble aspa inversa a 45° con diámetro de 5 cm a 150 rpm hasta homogeneidad.
2.- Mezclar en un segundo recipiente 74.4 mL de parafina líquida (aceite mineral) con 1.6 mL de Span 80 por aproximadamente 15 minutos en un agitador Caframo® y una propela doble aspa inversa a 45° con diámetro de 5 cm a 150 rpm hasta homogeneidad.
3,- Verter lentamente el contenido del primer recipiente en el segundo recipiente, manteniendo la misma velocidad de agitación, hasta la incorporación de ambos contenidos, incrementar la velocidad de centrifugación a 1,300 rpm y agitar por al menos 12 horas.
4.- Adicionar 21.75 mL de quitosán de conchas de cangrejo al 1.47% hasta su completa incorporación al sistema.
5.- Agitar en las condiciones descritas en el punto 3 por 24 horas. 6.- Transferir el contenido a una botella de 500 mL y adicionar un volumen igual de alcohol isopropílico.
7.- Agitar vigorosamente por 5 minutos e inmediatamente centrifugar a 2,000 rpm a 20° C por aproximadamente 10 minutos utilizando un rotor JA 14 y una centrífuga de piso Beckman Modelo Avanti J25I. 8.- Eliminar el sobrenadante y lavar con una solución alcohólica al 50% en la mismas condiciones descritas en el punto 7.
9.- Resuspender el material precipitado en una mezcla de polisorbato 80-agua (1 :20) y mantener a -400C por al menos 12 horas. 10.- Liofilizar en un aparato Labconco a 1.33 x 10"1 milibares por 72 horas.
De conformidad con los métodos que se han expuesto en la presente descripción, se obtiene un sistema de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico, preparado con matrices o microesferas de polímeros biodegradables que comprenden: a) una solución viscoelástica derivada del HA al 1.6% (Biovisc® ), b) un fármaco esteroideo para su uso antiinflamatorio e inmunosupresor terapéuticamente aceptable para el tratamiento de padecimientos oculares con una concentración mínima final de 10 mM, o quinolona, antiinflamatorio no esteroideo, inmunosupresor o droga que sea compatible con el sistema de incorporación; y c) solución de quitosán al 2% en ácido acético diluido
Si bien se ha descrito la invención, matrices, microesferas y métodos para la preparación de ambas en su forma de realización preferida, como antecede, se entenderá que algunas otras modificaciones serán deducibles para un experto en la materia a la vista de lo que se ha descrito aquí antes. Por consiguiente, se reclama el derecho de cualquier variante que a la luz de la información anterior pueda resultar, en el entendido de que el alcance de la protección solicitada estará delimitado únicamente por el contenido de las siguientes cláusulas reivindicatorías.

Claims
REIVINDICACIONES
L- Un implante de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico, preparado con matrices o microesferas de polímeros biodegradables que comprenden: d) una solución viscoelástica derivada del ácido hialurónico (HA) al 1.6% e) un fármaco esteroideo para su uso antiinflamatorio e inmunosupresor terapéuticamente aceptable para el tratamiento de padecimientos oculares con una concentración mínima final de 10 mM, o, quinolona, antiinflamatorio no esteroideo, inmunosupresor o droga que sea compatible con el sistema de incorporación; y f) solución de quitosán al 2% en ácido acético diluido. 2.- Un implante de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico según la reivindicación 1, en el que la solución viscoelástica comprende: HA al 1.6%, cloruro de sodio al 0.88%, fosfato dibásico de sodio anhidro al 0.058%, fosfato monobásico de sodio monohidratado al 0.0126% y agua inyectable estéril con base para el 100% 3.- Un implante de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico según la reivindicación 1, en el que la solución viscoelástica tiene una viscosidad dinámica de 35,000 ± 5,000 mPas, una osmolaridad entre 200 y 400 mOsm y un pH entre 6.8 y 7.6.
4.- Un implante de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico según la reivindicación 1, en el que la solución viscoelástica es Biovisc®.
5.- Un implante de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico según la reivindicación 1, en el que el fármaco terapéuticamente aceptable es dexametasona.
6.- Un implante de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico según la reivindicación 1, en el que el fármaco terapéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de cualquier otro esteroide, quinolona, antiinflamatorio no esteroideo, inmunosupresor, o droga que sea compatible y estable con el sistema descrito.
7.- Microesferas como un sistema de liberación prolongada de fármacos para uso oftálmico, que comprenden: a) una solución viscoelástica derivada del HA al 1.6%; b) un fármaco esteroideo para su uso antiinflamatorio e inmunosupresor terapéuticamente aceptable para el tratamiento de padecimientos oculares con una concentración mínima final de 10 mM, o quinolona, antiinflamatorio no esteroideo, inmunosupresor o droga que sea compatible con el sistema de incorporación; y c) solución de quitosán al 2% en ácido acético diluido.
8.- Microesferas como un sistema de liberación prolongada de fármacos para uso oftálmico según la reivindicación 7, en el que la solución viscoelástica es Biovisc®.
9.- Microesferas como un sistema de liberación prolongada de fármacos para uso oftálmico según la reivindicación 7, en el que el fármaco terapéuticamente aceptable es dexametasona.
10.- Un sistema de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico según la reivindicación 7, en el que el fármaco terapéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de cualquier otro esteroide, quinolona, inmunosupresor antiinflamatorio no esteroideo, o droga que sea compatible y estable con sistema descrito.
11.- Un método para preparar una matriz de polímeros biodegradables que comprende las siguientes etapas: a) diluir el volumen exacto de la solución derivada del HA al 1.6% (Biovisc®) en agua bidestilada para dar lugar a una concentración final de 0.025%; b) adicionar al diluido anterior, la cantidad exacta de una solución de fosfato de dexametasona 10OmM a una concentración final de 30 mM; c) mezclar a homogeneidad con un agitador Caframo® usando una propela de doble aspa inversa a 45° y un diámetro de 5 cm; d) ajustar el pH, si es necesario, a alrededor de 4.8 usando ácido clorhídrico 0.1 N; e) agitar por aproximadamente 1 hora a 100 revoluciones por minuto (rpm); f) adicionar la cantidad exacta de una solución de quitosán de conchas de cangrejo al 2% disuelto en ácido acético para dar una concentración final de 0.8%; g) agitar por aproximadamente 1 hora todos los componentes agregados en las etapas a) a f) hasta la formación de un material insoluble con apariencia de gek, h) centrifugar el producto de la etapa anterior a 1,500 rpm por aproximadamente 15 minutos; i) eliminar el sobrenadante y enjuagar el sólido sedimentado con una solución de fosfatos y cloruro de sodio pH 7.0; j) lavar con el mismo amortiguador tres veces para eliminar el fosfato de dexametasona libre; k) transferir el sólido húmedo a una botella de boca ancha y mantener a -400C por un mínimo de 12 horas; y
1) liofilizar el producto resultante a 133 x 10"3 milibares y -46°C por
72 horas.
12.- Una matriz de polímeros biodegradables para la preparación de implantes de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico obtenida mediante el método de la reivindicación 11.
13.- Un método para preparar microesferas de polímeros biodegradables que comprende las siguientes etapas: a) mezclar en un primer recipiente 6.25 mL de la solución Biovisc® con 12 mL de fosfato de dexametasona 100 mM por aproximadamente 15 minutos a alrededor de 150 rpm hasta homogeneidad; b) mezclar en un segundo recipiente 74.4 mL de parafina líquida
(aceite mineral) con 1.6 mL de Span 80 por aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 150 rpm hasta homogeneidad; c) verter lentamente el contenido del primer recipiente en el segundo recipiente manteniendo la misma velocidad de agitación, hasta la incorporación de ambos contenidos e incrementar la velocidad de centrifugación a aproximadamente 1,300 rpm y agitar por al menos 12 horas; d) adicionar 21.75 mL de quitosán de conchas de cangrejo al 1.47% hasta su completa incorporación al producto obtenido en la etapa anterior; e) agitar el contenido del recipiente en las condiciones descritas en la etapa c) por 24 horas; f) transferir el contenido a una botella de 500 mL y adicionar un volumen igual de alcohol isopropílico; g) agitar vigorosamente por aproximadamente 5 minutos e inmediatamente centrifugar a 2,000 rpm a 200C por alrededor de 10 minutos; h) eliminar el sobrenadante y lavar con una solución alcohólica al 50% en la mismas condiciones descritas en la etapa g); i) resuspender el material precipitado en una mezcla de polisorbato
80-agua (1:20) y mantener a -4O0C ; y j) liofílizar el producto resultante a 1.33 x 10"1 milibares por aproximadamente 72 horas.
14.- Microesferas de polímeros biodegradables como un sistema de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico obtenida mediante el método de la reivindicación 13.
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