WO2006016548A1 - ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤 - Google Patents

Abstract

　式 〔式中、Ａ１は、置換基を有していてもよい３－ピリジル基、置換基を有していてもよい６－キノリル基等を意味する；Ｘ１は、式－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－で表される基等を意味する；Ｅは、フリル基、チエニル基またはフェニル基を意味する； ただし、Ａ１は、置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｅは、置換基を１または２個有する。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗マラリア剤。

Description

明 細 書

ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤

技術分野

[0001] 本発明は、ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤に関する。

背景技術

[0002] マラリアは、マラリア原虫がハマダラ蚊を媒介としてヒトに感染する人類最大の寄生 原虫感染症であり、年間推定感染者数は 5億人、年間死亡者数は 200万人以上にの ぼるとされて 、る（非特許文献 1)。世界人口の 4割はマラリア流行地に住んで 、るの が現状であり、高度流行地域においては乳幼児の 3人に 1人がマラリアによって死亡 するといわれている。

マラリア原虫を含む寄生虫では、 Glycosylphosphatidylinositol (GPI)がその生育や 感染に重要であること、およびマラリア原虫細胞の表面には、 GPIアンカー型蛋白質 が多く存在することは既に知られている。また最近、 GPI中間体である Glucosaminylph osphatidylinositolのイノシトール環のァシル化が GPIの生合成に必須であり、過剰の ダルコサミンによりイノシトール環のァシルイ匕が阻害されると、熱帯熱マラリア原虫 P. f aldparumの成熟が抑制されることが報告されている（非特許文献 2)。したがって、 GP Iの生合成、特にイノシトール環のァシルイ匕を選択的に阻害する化合物は、非常に有 用な抗マラリア剤になり得る。

力かるメカニズムに基づく抗マラリア剤に関する先行技術として、特許文献 1がある 。特許文献 1には、マラリア原虫の GWT1遺伝子産物の活性を阻害して GPIの生合成 を阻害することにより、抗マラリア作用を有するヘテロ環化合物が記載されている。し 力しながら、特許文献 1に開示されている化合物は 2—ベンジルピリジンを共通構造 として有しており、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。

ところで、本発明に係るヘテロ環化合物 (I— a)に構造上最も近似する先行技術とし て、特許文献 2ないし 6がある。特許文献 2ないし 5には、ホスホジエステラーゼ 4 (PD E4)阻害作用を有する 2—ァリールォキシニコチンアミド誘導体が記載されており、特 許文献 6には、カンナピノイド受容体調節作用を有する 6—（ァリールァミノ)ニコチン アミド誘導体が記載されている。し力しながら、特許文献 2ないし 6は、本発明に係る 化合物のみならず、抗マラリア作用につ 、ても一切開示して ヽな 、。

特許文献 1：国際公開第 2004Z048567号パンフレット

特許文献 2：欧州特許出願公開第 1229034号明細書

特許文献 3：国際公開第 02Z060875号パンフレット

特許文献 4 :国際公開第 02Z060896号パンフレット

特許文献 5：国際公開第 03Z068232号パンフレット

特許文献 6：国際公開第 2004Z029027号パンフレット

非特許文献 1 : Gardner, et al, Nature 2003, 419:498-511

非特許文献 2 : Naik, R. S. et al" J. Biol. Chem. 278:2036-2042, 2003

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明の目的は、マラリア原虫の GWT1阻害作用に基づく優れた抗マラリア剤を提 供することにある。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式 (I a)

[0005] [化 1]

[0006] で表される、リンカ一 Xi— CHを介してへテロ環式基 A¹およびへテロ環式基またはフ

2

ヱニル基 Eが結合していることをィ匕学構造上の特徴とする新規なヘテロ環含有ィ匕合 物を合成することに成功し、これらの化合物が優れた抗マラリア作用を有することを見 出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は

〔1〕式

[0007] [化 2]

〔式中、 A¹は、 3 ピリジル基または 6 キノリル基を意味する；

X¹は、式—。（ニ丫¹)—NH で表される基を意味する；

Y¹は、酸素原子を意味する；

Eは、フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基を意味する；

ただし、 A¹は、以下の置換基群 a— 1および a 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよぐ Eは、以下の置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1ま たは 2個有する。〕

で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗マラリア剤； [置換基群 a— 1]

ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモ ィル基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキ

1-6 2-6 2-6 3-8 ル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル

6-10 3-8 1-6 基、 C シクロアルキリデン C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜1

3-8 1-6 6-10 1-6

0員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C

1-6 1-6 2-6 2-6 アルキ-ルォキシ基、 c シクロアルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 C シクロ

3-8 6- 10 3-8 アルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテロ環 C

1-6 6-10 1-6 1 アルコキシ基、 c アルキルチオ基、 C ァルケ-ルチオ基、 C アルキ -ルチ

-6 1 -6 2-6 2-6

ォ基、 C シクロアルキルチオ基、 C ァリールチオ基、 C シクロアルキル C

3-8 6-10 3-8 1-6 アルキルチオ基、 C ァリール C アルキルチオ基、 5〜10員へテロ環じ アル

6-10 1-6 1 -6 キルチオ基、モノー C アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C

1-6 2-6 2 アルキ-ルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C ァリールァミノ

-6 3-8 6-10

基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アル

3-8 1-6 6-10 1 -6 キルアミノ基、モノ 5〜10員へテロ環 C アルキルアミノ基、ジ— C アルキルアミ

1 -6 1-6

ノ基、 N— C ァルケ-ルー N— C アルキルアミノ基、 N— C アルキ-ル N—

2-6 1-6 2-6

C アルキルアミノ基、 N— C シクロアルキル N— C アルキルアミノ基、 N— C

1 -6 3-8 1-6

ァリール N— C アルキルアミノ基、 N— C シクロアルキル C アルキル

6-10 1-6 3-8 1-6

N-C アルキルアミノ基、 N— C ァリール C アルキル— N— C アルキルァ

1-6 6- 10 1-6 1-6 ミノ基、 N— 5〜10員へテロ環 C アルキル— N— C アルキルアミノ基、 C アル

1-6 1-6 1-6 キルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ-ル基およ

1 -6 1-6

び式— C ( = N— R^al)R^a2で表される基 (式中、 R^alは、水酸基または C アルコキシ

1-6

基を意味する； ²は、 C アルキル基を意味する。 )；

1-6

[置換基群 a— 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C

1 - 6 2-6 2-6 3-8

ァリール基、 5〜10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C

6-10 3-8 1-6 6-1 ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、

0 1-6 1 -6 1-6

C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C シクロアルコキシ基、 C

2- 6 2-6 3-8 6-1 ァリールォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アル

0 3-8 1-6 6- 10 1-6 コキシ基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C ァルケ

1-6 1-6 2-6 二ルチオ基、 C アルキ-ルチオ基、 C シクロアルキルチオ基、 C ァリールチ

2-6 3-8 6-10

ォ基、 C シクロアルキル C アルキルチオ基、 C ァリール C アルキルチオ基

3-8 1-6 6- 10 1-6

、 5〜10員へテロ環じ アルキルチオ基、モノ C アルキルアミノ基、モノ C

1-6 1-6 2-6 ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ

2-6 3-8

基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、

6-10 3-8 1-6

モノ— C ァリール C アルキルアミノ基、モノ— 5〜10員へテロ環 C アルキル

6-10 1-6 1-6 アミノ基、ジー C ァノレキノレアミノ基、 N— C ァノレケニノレー N— C ァノレキノレアミノ

1-6 2-6 1-6 基、 N— C アルキ-ル N— C アルキルアミノ基、 N— C シクロアルキル一 N

2-6 1-6 3-8

— C アルキルアミノ基、 N— C ァリール— N— C アルキルアミノ基、 N— C

1 -6 6-10 1-6 3-8 シクロアルキル C アルキル N— C アルキルアミノ基、 N— C ァリール C

1-6 1-6 6-10 1-6 アルキル— N— C アルキルアミノ基および N— 5〜10員へテロ環 C アルキル—

1-6 1-6

N-C アルキルアミノ基；

1-6

ただし、置換基群 a— 2に記載の各基は、以下の置換基群 bから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 b]

ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモ ィル基、ニトロ基、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜1

1-6 3-8 6-10

0員へテロ環式基、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5〜10員へテロ環ォ

1-6 6- 10 キシ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキル

1- 6 1-6 1-6 スルホ-ル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、モノー C アルキルアミ

1-6

ノ基、ジ C アルキルアミノ基、アミノ基を 1個有していてもよいモノー C ァリー

1-6 6- 10 ルァミノ基、アミノ基を 1個有していてもよい N— C ァリール C アルキル一 N— C

6-10 1-6

アルキルアミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基および C アルキ

1 -6 1 -6 ル基

[2]A^\ 3 ピリジル基 (ただし、 A¹は、以下の置換基群 c—1および c— 2から選ば れる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である〔1〕記載の抗マラリア剤；

[置換基群 c 1]

ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-6 2-6 2-6

C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜 10員へテロ環式基、 C シクロアルキ

3-8 6-10 3-8

ル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環じ アルキ

1 -6 6-10 1 -6 1-6 ル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C

1-6 2-6 2-6 3- シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテ

8 1-6 6-10 1-6

口環 C アルコキシ基、モノ C アルキルアミノ基、モノ C ァルケ-ルァミノ基

1-6 1-6 2-6

、モノー C アルキニルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C ァ

2- 6 3-8 6-10 リールアミノ基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリー

3-8 1-6 6- 10 ル C アルキルアミノ基、モノ 5〜 10員へテロ環 C アルキルアミノ基、 C アル

1 -6 1-6 1-6 キルカルボニル基ぉょび式ーじ（=?^ー011) ²で表される基（式中、 R^a2は、前記定 義と同意義を意味する。 )；

[置換基群 c— 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C

1 - 6 2-6 2-6 3-8

ァリール基、 5〜10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C

6-10 3-8 1-6 6-1 ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、

0 1-6 1 -6 1-6

C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C シクロアルキル C アル

2- 6 2-6 3-8 1-6 コキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、

6-10 1-6 1-6

モノー C アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ル

1 -6 2-6 2-6 アミノ基、モノ一 C シクロアルキルアミノ基、モノ一 C ァリールアミノ基、モノ一 C

3-8 6-10 3 シクロアルキル c アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基

-8 1-6 6-10 1-6

およびモノー 5〜 10員へテロ環 C アルキルアミノ基；

1-6

ただし、置換基群 c— 2に記載の各基は、以下の置換基群 dから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 d]

ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基、 C アルコキシ

1-6 基、モノー C アルキルアミノ基、ジ—C アルキルアミノ基、アミノ基を 1個有してい

1-6 1-6

てもよ 、モノ C ァリールァミノ基およびアミノ基を 1個有して 、てもよ 、N— C

6- 10 6-10 ァリーノレ C ァノレキノレー N— C ァノレキノレアミノ基

1 -6 1 -6

[3]A^\ 3 ピリジル基 (ただし、 A¹は、以下の置換基群 c'—1および c'—2から選 ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である〔1〕記載の抗マラリア剤； [置換基群 c， — l]

ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-6 2-6 2-6

C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、モノー C

1 -6 2-6 2-6 1- アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ルァミノ基お

6 2-6 2-6

よびじ アルキルカルボニル基；

1-6

[置換基群 c， 一 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C アルコキシ基、 C

1 -6 2-6 2-6 1-6 2-6 ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、モノー C アルキルアミノ基、モノ

2-6 1-6

-C ァルケ-ルァミノ基およびモノー C アルキ-ルァミノ基；

2-6 2-6

ただし、置換基群 c' 2に記載の各基は、以下の置換基群 d'から選ばれる置換基を 1ないし 3個有する；

[置換基群 d' ]

ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基および C アル

1-6 コキシ基

〔 ¹が、式

[化 3]

[0010] (式中、 R¹は、水素原子、前記置換基群 c—1から選ばれる置換基または前記置換基 群 c 2から選ばれる置換基を意味する。）で表される基である〔1〕記載の抗マラリア 剤；

1が、式

[0011] [化 4]

(式中、 R¹は、水素原子、前記置換基群 c'—1から選ばれる置換基または前記置換 基群 c' 2から選ばれる置換基を意味する。）で表される基である〔1〕記載の抗マラリ ァ剤；

^Α¹が、式

[0012] [化 5]

R '

[0013] (式中、 R¹は、水素原子、アミノ基、 C アルコキシ基を 1個有していてもよい C 了

1 -6 1 -6 ルキル基、 c アルケニル基、 C アルコキシ基を 1個有していてもよいモノー C

2-6 1 -6 1 -6 アルキルアミノ基または C アルキルカルボ二ル基を意味する。 )で表される基であ

1 -6

る〔1〕記載の抗マラリア剤；

〔ァ ¹が、式

[0014] [化 6]

[0015] (式中、 R¹は、ハロゲン原子を 1個有する C アルキル基を意味する。）で表される基 である〔1〕記載の抗マラリア剤；

〔8 丄が、式

[0016] [化 7]

[0017] (式中、 R¹は、水素原子、アミノ基、メトキシメチル基、ェテュル基、エトキシェチルアミ ノ基またはメチルカルボ-ル基を意味する。 )で表される基である〔1〕記載の抗マラリ ァ剤；

〔 ¹が、式

[0018] [化 8]

[0019] (式中、 R¹は、フルォロェチル基を意味する。 )で表される基である〔1〕記載の抗マラ リア剤；

〔10〕 A¹が、 6—キノリル基 (ただし、 A¹は、以下の置換基群 c—1および c— 2から選 ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である〔1〕記載の抗マラリア剤； [置換基群 c— 1]

ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-6 2-6 2-6

C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜 10員へテロ環式基、 C シクロアルキ

3-8 6-10 3-8 ル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環じ アルキ

1 -6 6-10 1 -6 1-6 ル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C

1-6 2-6 2-6 3- シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテ

8 1-6 6-10 1-6

口環 C アルコキシ基、モノ— C アルキルアミノ基、モノ— C ァルケ-ルァミノ基

1-6 1-6 2-6

、モノー C アルキニルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C ァ

2-6 3-8 6-10 リールアミノ基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリー

3-8 1-6 6- 10 ル C アルキルアミノ基、モノ— 5〜 10員へテロ環 C アルキルアミノ基、 C アル

1 -6 1-6 1-6 キルカルボニル基ぉょび式ーじ（=?^ー011) ²で表される基（式中、 R^a2は、前記定 義と同意義を意味する。 )；

[置換基群 c— 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C

1 - 6 2-6 2-6 3-8

ァリール基、 5〜10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C

6-10 3-8 1-6 6-1 ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、

0 1-6 1 -6 1-6

C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C シクロアルキル C アル

2- 6 2-6 3-8 1-6 コキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、

6-10 1-6 1-6

モノー C アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ル

1 -6 2-6 2-6 アミノ基、モノ一 C シクロアルキルアミノ基、モノ一 C ァリールアミノ基、モノ一 C

3-8 6-10 3 シクロアルキル c アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基

-8 1-6 6-10 1-6

およびモノー 5〜 10員へテロ環 C アルキルアミノ基；

1-6

ただし、置換基群 c— 2に記載の各基は、以下の置換基群 dから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 d]

ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基、 C アルコキシ

1-6 基、モノー C アルキルアミノ基、ジ—C アルキルアミノ基、アミノ基を 1個有してい

1-6 1-6

てもよ 、モノ C ァリールァミノ基およびアミノ基を 1個有して 、てもよ 、N— C

6- 10 6-10 ァリーノレ C ァノレキノレー N— C ァノレキノレアミノ基

1 -6 1 -6

〔11〕 A¹が、 6 キノリル基 (ただし、 A¹は、以下の置換基群 c'—1および c'—2から 選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である〔1〕記載の抗マラリア剤。

[置換基群 c' 1]

ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-6 2-6 2-6

C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、モノー C

1 -6 2-6 2-6 1- アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ルァミノ基お

6 2-6 2-6

よびじ アルキルカルボニル基；

1-6

[置換基群 c' 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C アルコキシ基、 C

1 -6 2-6 2-6 1-6 2-6 ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、モノー C アルキルアミノ基、モノ

2-6 1-6 -c ァルケ-ルァミノ基およびモノー

2-6 c アルキ-ルァミノ基；

2-6

ただし、置換基群 c' 2に記載の各基は、以下の置換基群 d'から選ばれる置換基を 1ないし 3個有する；

[置換基群 d' ]

ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基および C アル

1-6 コキシ基

[12]A^\ 6 キノリル基である〔1〕記載の抗マラリア剤；

〔13〕 Eが、フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、以下の置換基群 e - 1および e— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。 )である〔1〕〜〔12〕いず れカ 1項記載の抗マラリア剤；

[置換基群 e - 1]

ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C

1-6 2-6 2-6

ァリール基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C シクロアルキリデン C

6-10 3-8 1-6 3-8 1-6 アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環じ アルキル基、 C

6-10 1-6 1-6 1 アルコキシ基、 c ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C ァリー

-6 2-6 2-6 6-10 ルォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ

3-8 1-6 6-10 1-6

基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、 C ァリールチオ基、 C ァリール C

1-6 6- 10 6- 10 1-6 アルキルチオ基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C ァリール C アルキル

6-10 6- 10 1-6 アミノ基、 N— C ァリール N— C アルキルアミノ基および N— C ァリール C

6- 10 1-6 6-10 ァノレキノレー N— C ァノレキノレアミノ基；

1 -6 1 -6

[置換基群 e— 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C ァリール基、 C シ

1 -6 2-6 2-6 6-10 3-8 クロアルキル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環 C

1-6 6- 10 1-6 1 アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキ

-6 1-6 2-6 2-6

シ基、 C ァリールォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリー

6-10 3-8 1-6 6-10 ル C アルコキシ基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、 C ァリールチオ基、

1 -6 1-6 6- 10

C ァリール C アルキルチオ基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C ァリ

6-10 1-6 6-10 6- 10 ール C アルキルアミノ基、 N— C ァリール N— C アルキルアミノ基および N

1 -6 6-10 1-6 — C ァリール C アルキル— N— C アルキルアミノ基；

6-10 1-6 1-6

ただし、置換基群 e— 2に記載の各基は、以下の置換基群 fから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 f]

ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、ニトロ基、 C シクロアルキル基、 C 了

3-8 1-6 ルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5〜10員へテロ環ォキシ基、 C アルキル力

6-10 1-6

ルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、モノ C

1-6 1-6 6- ァリールアミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基および C アルキル

10 1-6 基

〔14〕 Eが、フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、以下の置換基群 g 1および g— 2から選ばれる置換基を 1個有する。 )である〔1〕〜〔12〕いずれか 1項 記載の抗マラリア剤；

[置換基群 g - 1]

C シクロアルキル C アルキル基、フエ-ル C アルキル基、フリル C アルキル

3-8 1-6 1-6 1-6 基、チェ-ル C アルキル基、ベンゾフリル C アルキル基、ベンゾチェ-ル c

1-6 1-6 1-6 アルキル基、 C アルコキシ基、フエノキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ

1-6 3-8 1-6

基、フエ-ル C アルコキシ基、フリル C アルコキシ基、チェ-ル C アルコキシ

1-6 1-6 1-6 基およびピリジル C アルコキシ基；

1-6

[置換基群 g— 2]

C シクロアルキル C アルキル基、フエ-ル C アルキル基、フリル C アルキル

3-8 1-6 1-6 1-6 基、チェ-ル C アルキル基、ベンゾフリル C アルキル基、ベンゾチェ-ル c

1-6 1-6 1-6 アルキル基、 C アルコキシ基、フエノキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ

1-6 3-8 1-6

基、フエ-ル C アルコキシ基、フリル C アルコキシ基、チェ-ル C アルコキシ

1-6 1-6 1-6 基およびピリジル C アルコキシ基；

1-6

ただし、置換基群 g— 2に記載の各基は、以下の置換基群 hから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 h]

ハロゲン原子、水酸基、シァノ基および C アルキル基 〔15〕 Eが、フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、 C アルコキシ C

1 -6 1 アルキル基または C アルコキシ基を 1個有する。 )である〔1〕〜〔12〕 1/、ずれか 1

- 6 1 -6

項記載の抗マラリア剤；

〔16〕 Eが、 2—フリル基、 2—チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、前記置換 基群 g— 1および g— 2から選ばれる置換基を 1個有する。 )である〔1〕〜〔12〕いずれ 力 1項記載の抗マラリア剤；

〔17〕 Eが、 2—フリル基、 2—チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、ハロゲン原 子もしくは C アルキル基を 1個有していてもよいフエ-ル C アルキル基またはハ

1 -6 1 -6

ロゲン原子もしくはじ アルキル基を 1個有して 、てもよ 、フエノキシ基を 1個有する

1 -6

。 )である〔1〕〜〔12〕 、ずれか 1項記載の抗マラリア剤；

〔18〕 Eが、 2—フリル基、 2—チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、 C アルコ

1 -6 キシ C アルキル基または C アルコキシ基を 1個有する。 )である〔1〕〜〔12〕いず

1 -6 1 -6

れカ 1項記載の抗マラリア剤；

〔19〕 Eが、 2—フリル基、 2—チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、フッ素原子 、塩素原子もしくはメチル基を 1個有していてもよいベンジル基またはフッ素原子、塩 素原子もしくはメチル基を 1個有していてもよいフエノキシ基を 1個有する。）である〔1 〕〜〔12 、ずれか 1項記載の抗マラリア剤；

〔20〕 Eが、 2—フリル基、 2—チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、 n—ブトキ シメチル基または n—ブトキシ基を 1個有する。 )である〔1〕〜〔12〕 、ずれか 1項記載 の抗マラリア剤；

〔21〕Eが、 2—フリル基または 2—チェ-ル基 (ただし、 Eは、ハロゲン原子もしくは C アルキル基を 1個有して 、てもよ 、フエ-ル C アルキル基またはハロゲン原子も

- 6 1 -6

しくは C アルキル基を 1個有していてもよいフエノキシ基を 1個有する。）である〔1〕

1 -6

〜〔 12 、ずれか 1項記載の抗マラリア剤；

〔22〕 Eが、 2—フリル基または 2—チェ-ル基 (ただし、 Eは、フッ素原子、塩素原子も しくはメチル基を 1個有して 、てもよ 、ベンジル基またはフッ素原子、塩素原子もしく はメチル基を 1個有していてもよいフエノキシ基を 1個有する。）である〔1〕〜〔12〕い ずれか 1項記載の抗マラリア剤； 〔23〕 Eが、フエニル基 (ただし、 Eは、 n—ブトキシメチル基または n—ブトキシ基を 1個 有する。 )である〔1〕〜〔12 、ずれか 1項記載の抗マラリア剤；

〔24〕〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投 与して、マラリアを治療する方法および

〔25〕抗マラリア剤の製造のための〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物の使用

を提供する。

[0020] 以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態 等を示して、本発明を詳細に説明する。

[0021] 本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学 異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上 の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよい。 従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラ セミ体が存在することがありうる力 本発明においては限定されず、いずれもが含まれ る。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が 単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無 水物と水和物が包含される。

[0022] また、本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受 けて生じる化合物 (いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代 謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物 ( 、わゆるプロドラッグ)も本発明 の特許請求の範囲に包含される。

[0023] 本明細書において使用する「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の脂肪族炭化

1 -6

水素から任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基である、炭素数 1〜6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、ェチ ル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基 、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、 sec—ペンチル基、ネオペンチ ノレ基、 1—メチノレブチノレ基、 2—メチノレブチノレ基、 1, 1—ジメチノレプロピノレ基、 1, 2- ジメチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メ チルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2 ジメチル ブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチ ル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 1, 2 —トリメチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル—1—メチルプロ ピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチ ル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基 、 tert ブチル基等である。

[0024] 本明細書において使用する「C アルケニル基」とは、二重結合を 1〜2個含んで

2-6

V、てもよ 、炭素数 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体 的には例えば、エテュル基、 1 プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、ペンテ-ル基、 3 ーメチルー 2—ブテニル基、へキセ-ル基、へキサンジェニル基等が挙げられ、好ま しくはエテュル基、 1 プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2—ブテ -ル基、 3 ブテュル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 3—メチルー 2 ブテュル 基等である。

[0025] 本明細書において使用する「C アルキニル基」とは、三重結合を 1〜2個含んで

2- 6

V、てもよ 、炭素数 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体 的には例えば、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1ーブチュル基、 2 プチ-ル基、 3 プチ-ル基、ペンチ-ル基、へキシュル基、へキサンジィ -ル 基等が挙げられ、好ましくはェチニル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピニル基、 1 プチ-ル基、 2 プチ-ル基、 3 プチ-ル基等である。

[0026] 本明細書において使用する「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8個の環状

3- 8

の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が 挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへ キシル基等である。

[0027] 本明細書において使用する「C アルコキシ基」とは、前記定義「C アルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基

、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 s ec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、 s ec ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 1 メチルブトキシ基、 2—メチルブ トキシ基、 1, 1ージメチルプロポキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 n キシル ォキシ基、イソへキシルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチル ォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 1, 2 ジメチル ブトキシ基、 2, 2 ジメチルブトキシ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2, 3 ジメチル ブトキシ基、 3, 3 ジメチルブトキシ基、 1 ェチルブトキシ基、 2 ェチルブトキシ基 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 2, 2—トリメチルプロポキシ基、 1—ェチル一 1 メチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基等が挙げられ、好まし くはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソ ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基等である。

本明細書において使用する「C アルキルチオ基」とは、前記定義「C アルキル

1 -6 1 -6 基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチル チォ基、ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基 、イソブチルチオ基、 sec ブチルチオ基、 tert—ブチルチオ基、 n ペンチルチオ 基、イソペンチルチオ基、 sec ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 1ーメチルブ チルチオ基、 2—メチルブチルチオ基、 1, 1ージメチルプロピルチオ基、 1, 2—ジメ チルプロピルチオ基、 n キシルチオ基、イソへキシルチオ基、 1ーメチルペンチル チォ基、 2 メチルペンチルチオ基、 3 メチルペンチルチオ基、 1, 1ージメチルブ チルチオ基、 1, 2 ジメチルブチルチオ基、 2, 2 ジメチルブチルチオ基、 1, 3— ジメチルブチルチオ基、 2, 3 ジメチルブチルチオ基、 3, 3 ジメチルブチルチオ 基、 1ーェチルブチルチオ基、 2—ェチルブチルチオ基、 1, 1, 2—トリメチルプロピ ルチオ基、 1, 2, 2—トリメチルプロピルチオ基、 1ーェチルー 1 メチルプロピルチオ 基、 1ーェチルー 2—メチルプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、イソブ チノレチォ基、 sec ブチノレチォ基、 tert ブチノレチォ基等である。 [0029] 本明細書において使用する「C アルキルカルボニル基」とは、前記定義「C ァ

1 -6 1-6 ルキル基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例え ば、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、 n プロピルカルボ-ル基、イソプロ ピルカルボニル基等が挙げられる。

[0030] 本明細書にぉ 、て使用する「C アルコキシカルボニル基」とは、前記定義「C

1 -6 1-6 アルコキシ基」の末端にカルボ-ル基が結合した基であることを意味し、具体的には 例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 n プロポキシカルボ-ル基 、イソプロポキシカルボ-ル基等が挙げられる。

[0031] 本明細書において使用する「C アルキルスルホニル基」とは、前記定義「C ァ

1 - 6 1-6 ルキル基」の末端にスルホニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例え ば、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 n—プロピルスルホ-ル基、イソプロ ピルスルホ -ル基等が挙げられる。

[0032] 本明細書において使用する「C アルケニルォキシ基」とは、前記定義「C アル

2- 6 2-6 ケニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、 エテュルォキシ基、 1 プロぺ-ルォキシ基、 2—プロぺ-ルォキシ基、 1ーブテュル ォキシ基、 2 ブテュルォキシ基、 3 ブテュルォキシ基、 2—メチルー 1 プロべ- ルォキシ基、ペンテ-ルォキシ基、 3—メチルー 2 ブテュルォキシ基、へキセ-ル ォキシ基、へキサンジェニルォキシ基等が挙げられ、好ましくはェテニルォキシ基、 1 プロぺ-ルォキシ基、 2—プロぺ-ルォキシ基、 1ーブテュルォキシ基、 2—ブテ- ルォキシ基、 3 ブテュルォキシ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルォキシ基、 3—メチ ル— 2—ブテュルォキシ基等である。

[0033] 本明細書において使用する「C アルケニルチオ基」とは、前記定義「C ァルケ

2-6 2-6

-ル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、ェ テ-ルチオ基、 1 プロべ-ルチオ基、 2—プロべ-ルチオ基、 1 ブテ-ルチオ基、 2 ブテニルチオ基、 3 ブテ-ルチオ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルチオ基、ペン テュルチォ基、 3—メチルー 2 ブテ-ルチオ基、へキセ-ルチオ基、へキサンジェ 二ルチオ基等が挙げられ、好ましくはエテュルチオ基、 1 プロべ-ルチオ基、 2— プロべ-ルチオ基、 1 ブテ-ルチオ基、 2 ブテニルチオ基、 3 ブテ-ルチオ基 、 2—メチルー 1—プロべ-ルチオ基、 3—メチルー 2 ブテ-ルチオ基等である。

[0034] 本明細書において使用する「C アルキニルォキシ基」とは、前記定義「C アル

2-6 2-6 キニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、 ェチュルォキシ基、 1 プロピ-ルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、 1ーブチュル ォキシ基、 2 ブチュルォキシ基、 3 ブチュルォキシ基、ペンチ-ルォキシ基、へ キシニルォキシ基、へキサンジィ -ルォキシ基等が挙げられ、好ましくはェチニルォ キシ基、 1 プロピ-ルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、 1ーブチュルォキシ基、 2 -ブチニルォキシ基、 3 -ブチニルォキシ基等である。

[0035] 本明細書において使用する「C アルキニルチオ基」とは、前記定義「C アルキ

2- 6 2-6

-ル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、ェ チニルチオ基、 1 プロピ-ルチオ基、 2—プロピ-ルチオ基、 1 ブチニルチオ基、 2 プチ-ルチオ基、 3 ブチニルチオ基、ペンチ-ルチオ基、へキシュルチオ基、 へキサンジィニルチオ基等が挙げられ、好ましくはェチニルチオ基、 1 プロピ-ル チォ基、 2 プロピニルチオ基、 1 ブチニルチオ基、 2 ブチニルチオ基、 3 ブチ 二ルチオ基等である。

[0036] 本明細書において使用する「C シクロアルコキシ基」とは、前記定義「C シクロ

3- 8 3-8 アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば 、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォ キシ基、シクロへプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基等が挙げられ、好ましくは シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキ シ基等である。

[0037] 本明細書において使用する「C シクロアルキルチオ基」とは、前記定義「C シク

3-8 3-8 口アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例え ば、シクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキ シルチオ基、シクロへプチルチオ基、シクロォクチルチオ基等が挙げられ、好ましくは シクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシル チォ基等である。

[0038] 本明細書中において使用する「C シクロアルキル C アルキル基」とは、前記定 義「c アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基」で

1 -6 3-8

置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプチルメチ ル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロプロピルェチル基、 シクロブチルェチル基、シクロペンチルェチル基、シクロへキシルェチル基等が挙げ られる。

[0039] 本明細書中において使用する「C シクロアルキル C アルコキシ基」とは、前記

3-8 1-6

定義「c アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基

1 -6 3-8

」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル メトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、シクロプロピルエト キシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロペンチルェトキシ基、シクロへキシルエトキシ 基等が挙げられる。

[0040] 本明細書中において使用する「C シクロアルキル C アルキルチオ基」とは、前

3-8 1-6

記定義「c アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「

1 -6 c シクロアルキ

3-8

ル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シク ロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロへキシルメチルチオ基、 シクロプロピルェチルチオ基、シクロプチルェチルチオ基、シクロペンチルェチルチ ォ基、シクロへキシルェチルチオ基等が挙げられる。

[0041] 本明細書中において使用する「C シクロアルキリデン C アルキル基」とは、炭

3-8 1-6

素数が 3ないし 8個の環状の飽和脂肪族炭化水素の任意の炭素原子と、前記定義「 C アルキル基」が二重結合を介して結合した基を意味し、具体的には例えば、シク

1 -6

口プロピリデンメチル基、シクロブチリデンメチル基、シクロペンチリデンメチル基、シク 口へキシリデンメチル基、シクロプロピリデンェチル基、シクロブチリデンェチル基、シ クロペンチリデンェチル基、シクロへキシリデンェチル基等が挙げられる。

[0042] 本明細書において使用する「C ァリール基」とは、炭素数 6〜10の芳香族の炭

6-10

化水素環式基をいい、具体的には例えば、フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチ ル基、インデニル基、ァズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフエ- ル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基等である。

[0043] 本明細書において使用する「C ァリールォキシ基」とは、前記定義の「C ァリ ール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フ エノキシ基、 1 ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基、インデニルォキシ基、ァ ズレ-ルォキシ基、ヘプタレニルォキシ基等が挙げられ、好ましくはフエノキシ基、 1 —ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等である。

[0044] 本明細書において使用する「C ァリールチオ基」とは、前記定義の「C ァリー

6-10 6-10 ル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フエ 二ルチオ基、 1 ナフチルチオ基、 2—ナフチルチオ基、インデニルチオ基、ァズレ 二ルチオ基、ヘプタレ二ルチオ基等が挙げられ、好ましくはフエ二ルチオ基、 1 ナフ チルチオ基、 2—ナフチルチオ基等である。

[0045] 本明細書中において使用する「C ァリール C アルキル基」とは、前記定義「C

6-10 1-6 1 アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「

-6 c ァリール基」で置換した基

6-10

を意味し、具体的には例えば、ベンジル基、 1 ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチ ル基、フエネチル基、 1—ナフチルェチル基、 2 ナフチルェチル基、 3—フエ-ルー 1 プロピル基等が挙げられる。

[0046] 本明細書中において使用する「フ ニル C アルキル基」とは、前記定義「C ァ

1-6 1-6 ルキル基」中の任意の水素原子をフ ニル基で置換した基を意味し、具体的には例 えば、ベンジル基、フエネチル基、 3 フエ-ルー 1 プロピル基等が挙げられる。

[0047] 本明細書中において使用する「C ァリール C アルコキシ基」とは、前記定義「

6-10 1-6

c アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換し

1-6 6-10

た基を意味し、具体的には例えば、ベンジルォキシ基、 1 ナフチルメトキシ基、 2— ナフチルメトキシ基、フエネチルォキシ基、 1 ナフチルエトキシ基、 2—ナフチルエト キシ基、 3 フエ二ルー 1 プロポキシ基等が挙げられる。

[0048] 本明細書中において使用する「フ ニル C アルコキシ基」とは、前記定義「C

1-6 1-6 アルコキシ基」中の任意の水素原子をフ -ル基で置換した基を意味し、具体的に は例えば、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 3 フエ-ルー 1 プロポキシ基 等が挙げられる。

[0049] 本明細書中において使用する「C ァリール C アルキルチオ基」とは、前記定

6-10 1-6

義「c アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で 置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジルチオ基、フエネチルチオ基、 3— フエ二ルー 1 プロピルチオ基等が挙げられる。

[0050] 本明細書中において使用する「モノー C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 1

1 - 6

個の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には

1- 6

例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、イソブチルァミノ基、 sec ブチルァミノ基、 tert—ブチルァミノ基 、 n—ペンチルァミノ基、イソペンチルァミノ基、 sec ペンチルァミノ基、ネオペンチ ルァミノ基、 1ーメチルブチルァミノ基、 2—メチルブチルァミノ基、 1, 1ージメチルプ 口ピルアミノ基、 1, 2—ジメチルプロピルアミノ基、 n—へキシルァミノ基、イソへキシル アミノ基、 1ーメチルペンチルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、 3 メチルペンチ ルァミノ基、 1, 1ージメチルブチルァミノ基、 1, 2—ジメチルブチルァミノ基、 2, 2— ジメチルブチルァミノ基、 1, 3 ジメチルブチルァミノ基、 2, 3 ジメチルブチルアミ ノ基、 3, 3 ジメチルブチルァミノ基、 1ーェチルブチルァミノ基、 2 ェチルブチル アミノ基、 1, 1, 2—トリメチルプロピルアミノ基、 1, 2, 2—トリメチルプロピルアミノ基、 1ーェチルー 1 メチルプロピルアミノ基、 1ーェチルー 2—メチルプロピルアミノ基等 が挙げられ、好ましくはメチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプ 口ピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、イソブチルァミノ基、 sec ブチルァミノ基、 tert -ブチルァミノ基等である。

[0051] 本明細書中において使用する「モノー C アルケニルァミノ基」とは、アミノ基中の 1

2- 6

個の水素原子を、前記定義「c アルケニル基」で置換した基を意味し、具体的に

2- 6

は例えば、エテュルァミノ基、 1—プロべ-ルァミノ基、 2—プロべ-ルァミノ基、 1ーブ テュルアミノ基、 2 ブテュルアミノ基、 3 ブテュルアミノ基、 2—メチルー 1—プロべ -ルァミノ基、ペンテ-ルァミノ基、 3—メチルー 2 ブテュルアミノ基、へキセ-ルアミ ノ基、へキサンジェニルァミノ基等が挙げられ、好ましくはェテニルァミノ基、 1 プロ ぺ-ルァミノ基、 2—プロべ-ルァミノ基、 1ーブテュルアミノ基、 2—ブテュルアミノ基 、 3 ブテュルアミノ基、 2—メチルー 1—プロべ-ルァミノ基、 3—メチルー 2 ブテ- ルァミノ基等である。

[0052] 本明細書中において使用する「モノー C アルキニルァミノ基」とは、アミノ基中の 1 個の水素原子を、前記定義「c アルキニル基」で置換した基を意味し、具体的に

2-6

は例えば、ェチュルアミノ基、 1 プロピ-ルァミノ基、 2—プロピ-ルァミノ基、 1ーブ 0チュルアミノ基、 2—プチ-ルァミノ基、 3—プチ-ルァミノ基、ペンチ-ルァミノ基、 へキシニルァミノ基、へキサンジィニルァミノ基等が挙げられ、好ましくはェチュルアミ ノ基、 1 プロピ-ルァミノ基、 2—プロピ-ルァミノ基、 1—プチ-ルァミノ基、 2—ブ チュルアミノ基、 3—プチ-ルァミノ基等である。

[0053] 本明細書中において使用する「モノー C シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中

3-8

の 1個の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具

3-8

体的には例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ 基、シクロへキシルァミノ基、シクロへプチルァミノ基、シクロォクチルァミノ基等が挙 げられ、好ましくはシクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルアミ ノ基、シクロへキシルァミノ基等である。

[0054] 本明細書中において使用する「モノー C ァリールアミノ基」とは、アミノ基中の 1

6-10

個の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換した基を意味し、具体的には

6-10

例えば、フエ-ルァミノ基、 1 ナフチルァミノ基、 2—ナフチルァミノ基、インデュルァ ミノ基、ァズレニルァミノ基、ヘプタレ-ルァミノ基等が挙げられ、好ましくはフエ-ル アミノ基、 1—ナフチルァミノ基、 2—ナフチルァミノ基等である。

[0055] 本明細書中において使用する「モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基」と

3-8 1-6

は、アミノ基中の 1個の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル C アルキル基」

3-8 1-6

で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチルァミノ基、シクロブ チルメチルァミノ基、シクロペンチルメチルァミノ基、シクロへキシルメチルァミノ基、シ クロプロピルェチルァミノ基、シクロブチルェチルァミノ基、シクロペンチルェチルアミ ノ基、シクロへキシルェチルァミノ基等が挙げられる。

[0056] 本明細書中において使用する「モノー C ァリール C アルキルアミノ基」とは、

6-10 1-6

アミノ基中の 1個の水素原子を、前記定義「c ァリール C アルキル基」で置換し

6- 10 1-6

た基を意味し、具体的には例えば、ベンジルァミノ基、 1—ナフチルメチルァミノ基、 2 ナフチルメチルァミノ基、フエネチルァミノ基、 1 ナフチルェチルァミノ基、 2—ナ フチルェチルァミノ基等が挙げられる。 [0057] 本明細書中において使用する「ジ—C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 2個

1- 6

の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、前記定義「c アルキル基」で置換し

1-6

た基を意味し、具体的には例えば、 N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ 基、 N, N—ジ一 n—プロピルアミノ基、 N, N ジ一イソプロピルアミノ基、 N, N ジ —n—ブチルァミノ基、 N, N ジ—イソブチルァミノ基、 N, N ジ— sec ブチルァ ミノ基、 N, N ジ—tert—ブチルァミノ基、 N ェチルー N—メチルァミノ基、 N—n プロピル N—メチルァミノ基、 N—イソプロピル N—メチルァミノ基、 N—n—ブ チルー N—メチルァミノ基、 N—イソブチルー N—メチルァミノ基、 N— sec ブチル —N—メチルァミノ基、 N— tert ブチルー N—メチルァミノ基等が挙げられ、好まし くは N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基、 N ェチルー N—メチルァ ミノ基等である。

[0058] 本明細書中において使用する「N— C ァルケ-ルー N— C アルキルアミノ基」

2- 6 1-6

とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c ァルケ-ル基」で置換し、他

2-6

方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には

1-6

例えば、 N—エテュルー N—メチルァミノ基、 N—1—プロべ-ルー N—メチルァミノ 基、 N— 2—プロべ-ルー N—メチルァミノ基、 N—1—ブテ-ルー N—メチルァミノ基 、 N— 2 ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3 ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N — 2—メチル— 1—プロべ-ル N メチルァミノ基、 N -ペンテ-ル -N -メチルァ ミノ基、 N— 3—メチル 2 ブテュル一 N—メチルァミノ基、 N へキセ-ルー N—メ チルァミノ基、 N へキサンジェ-ルー N—メチルァミノ基等が挙げられ、好ましくは N—エテュルー N—メチルァミノ基、 N—1—プロべ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2 —プロべ-ルー N—メチルァミノ基、 N—1—ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2— ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3 ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2—メチ ルー 1 プロべ-ル N メチルァミノ基、 N— 3 メチル 2 ブテュル N メチ ルァミノ基等である。

[0059] 本明細書中において使用する「N— C アルキニルー N— C アルキルアミノ基」

2-6 1-6

とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c アルキ-ル基」で置換し、他

2-6

方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には 例えば、 N ェチ-ルー N—メチルァミノ基、 N—1—プロピ-ルー N—メチルァミノ 基、 N— 2—プロピ-ルー N—メチルァミノ基、 N—1—プチ-ルー N—メチルァミノ基 、 N— 2—プチ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3—プチ-ルー N—メチルァミノ基、 N ペンチ-ルー N—メチルァミノ基、 N へキシュルー N—メチルァミノ基、 N へキ サンジィ -ル N メチルァミノ基等が挙げられ、好ましくは N ェチニルー N メチ ルァミノ基、 N—1—プロピ-ル N—メチルァミノ基、 N— 2—プロピ-ル N—メチ ルァミノ基、 N—1—プチ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2—プチ-ルー N メチル アミノ基、 N— 3—ブチュル N メチルァミノ基等である。

[0060] 本明細書中において使用する「N— C シクロアルキル N— C アルキルアミノ

3-8 1-6

基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基」で置換

3-8

し、他方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的

1-6

には例えば、 N シクロプロピル N—メチルァミノ基、 N シクロブチルー N—メチ ルァミノ基、 N シクロペンチルー N—メチルァミノ基、 N シクロへキシルー N—メチ ルァミノ基、 N シクロへプチルー N—メチルァミノ基、 N シクロォクチルー N—メチ ルァミノ基等が挙げられ、好ましくは N シクロプロピル N—メチルァミノ基、 N シ クロブチルー N—メチルァミノ基、 N シクロペンチルー N—メチルァミノ基、 N シク 口へキシル -N -メチルァミノ基等である。

[0061] 本明細書中において使用する「N— C ァリール N— C アルキルアミノ基」と

6- 10 1 -6

は、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換し、他方の

6-10

水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例え

1 -6

ば、 N—フエ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 1—ナフチル— N—メチルァミノ基、 N— 2—ナフチルー N—メチルァミノ基、 N—インデニルー N—メチルァミノ基、 N ァズレ 二ルー N—メチルァミノ基、 N—ヘプタレ-ルー N—メチルァミノ基等が挙げられ、好 ましくは N -フエ-ル -N -メチルァミノ基、 N— 1—ナフチル -N -メチルァミノ基、 N— 2—ナフチル— N—メチルァミノ基等である。

[0062] 本明細書中において使用する「N— C シクロアルキル C アルキル N— C

3-8 1-6 1-6 アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c シクロアル

3-8 キル C アルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で 置換した基を意味し、具体的には例えば、 N シクロプロピルメチル—N—メチルアミ ノ基、 N シクロブチルメチルー N—メチルァミノ基、 N シクロペンチルメチルー N ーメチルァミノ基、 N シクロへキシルメチルー N—メチルァミノ基、 N シクロプロピ ルェチルー N ァミノ基、 N シクロブチルェチルー N—メチルァミノ基、 N シクロ ペンチルェチル N メチルァミノ基、 N シクロへキシルェチル N メチルァミノ 基等が挙げられる。

[0063] 本明細書中において使用する「N C ァリール C アルキル N C アル

6- 10 1 -6 1 -6 キルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c ァリール C ァ

6- 10 1 -6 ルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基

1 - 6

を意味し、具体的には例えば、 N ベンジル— N—メチルァミノ基、 N— 1—ナフチル メチルー N—メチルァミノ基、 N— 2—ナフチルメチルー N—メチルァミノ基、 N—フエ ネチルー N—メチルァミノ基、 N—1—ナフチルェチルー N—メチルァミノ基、 N— 2 —ナフチルェチル— N—メチルァミノ基等が挙げられる。

[0064] 本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子であ る。

[0065] 本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原 子を意味する。

[0066] 本明細書において使用する「5〜10員へテロ環式基」とは、環を構成する原子の数 力 ないし 10であり、環を構成する原子中に 1から複数個のヘテロ原子を含有する芳 香族または非芳香族の環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価 の基を意味する。芳香族の「5〜10員へテロ環式基」として、具体的には例えば、フリ ル基 (例えば 2 フリル基、 3 フリル基等）、チェニル基 (例えば 2 チェ-ル基、 3 チェニル基等）、ピロリル基 (例えば 1 ピロリル基、 2 ピロリル基、 3 ピロリル基 等）、ピリジル基 (例えば 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基等）、ピラジュ ル基、ピリダジニル基 (例えば 3—ピリダジニル基、 4 ピリダジニル基等）、ピリミジ- ル基 (例えば 2 ピリミジニル基、 4 ピリミジニル基、 5 ピリミジニル基等）、トリアゾリ ル基 (例えば 1, 2, 3 トリァゾリル基、 1, 2, 4 トリァゾリル基等）、テトラゾリル基 (例 えば 1H—テトラゾリル基、 2H—テトラゾリル基等）、チアゾリル基 (例えば 2—チアゾリ ル基、 4 チアゾリル基、 5—チアゾリル基等）、ピラゾリル基 (例えば 3—ピラゾリル基 、 4 ピラゾリル基等）、ォキサゾリル基 (例えば 2—ォキサゾリル基、 4ーォキサゾリル 基、 5—ォキサゾリル基等）、イソォキサゾリル基 (例えば 3—イソォキサゾリル基、 4 イソォキサゾリル基、 5—イソォキサゾリル基等）、イソチアゾリル基 (例えば 3—イソチ ァゾリル基、 4 イソチアゾリル基、 5—イソチアゾリル基等）、キノリル基 (例えば 5—キ ノリル基、 6—キノリル基、 7—キノリル基、 8—キノリル基等）、イソキノリル基 (例えば 5 イソキノリル基、 6—イソキノリル基、 7—イソキノリル基、 8—イソキノリル基等）、ナフ チリジ-ル基 (例えば [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基、 [1, 5]ナフチリジンー3—ィル 基、 [1, 8]ナフチリジン— 2—ィル基、 [1, 8]ナフチリジン— 3—ィル基等）、キノキサリ -ル基 (例えば 5—キノキサリニル基、 6—キノキサリニル基、 7—キノキサリニル基、 8 キノキサリニル基等）、シンノリ-ル基 (例えば 5—シンノリ-ル基、 6—シンノリ-ル 基、 7—シンノリ-ル基、 8—シンノリニル基等）、キナゾリニル基 (例えば 4ーキナゾリ ニル基、 5—キナゾリ-ル基、 6—キナゾリ-ル基、 7—キナゾリ-ル基、 8—キナゾリ- ル基等）、イミダゾピリジル基 (例えばイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6 ィル基等）、ベン ゾチアゾリル基（例えばべンゾチアゾール— 4—ィル基、ベンゾチアゾール— 5—ィル 基、ベンゾチアゾール—6—ィル基、ベンゾチアゾール—7—ィル基等）、ベンゾォキ サゾリル基（例えばべンゾォキサゾール 4 ィル基、ベンゾォキサゾール 5—ィル 基、ベンゾォキサゾールー 6—ィル基、ベンゾォキサゾールー 7—ィル基等）、ベンゾ イミダゾリル基（例えばべンゾイミダゾール 4 ィル基、ベンゾイミダゾール 5—ィ ル基、ベンゾイミダゾールー 6—ィル基、ベンゾイミダゾールー 7—ィル基等）、インドリ ル基（例えばインドールー 4ーィル基、インドールー 5—ィル基、インドールー 6—ィル 基、インドール— 7—ィル基等）、ピロ口ピリジル基 (例えば 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリ ジンー5—ィル基、ピロ口 [3, 2—b]ピリジン 1 ィル基等）、チェノビリジル基 (例え ばチエノ [2, 3— b]ピリジン一 5—ィル基、チエノ [3, 2—b]ピリジン一 6—ィル基等）、 フロピリジル基（例えばフロ [2, 3— b]ピリジン一 5—ィル基、フロ [3, 2—b]ピリジン一 6—ィル基等）、 2, 3 ジヒドロ一 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一ン一 5—ィル基、ベ ンゾチアジアゾリル基（例えばべンゾ [1, 2, 5]チアジアゾールー 5 ィル基等）、ベン ゾォキサジァゾリル基 (例えばべンゾ [1, 2, 5]ォキサジァゾ一ルー 5 ィル基等）、ピ リドピリミジニル基 (例えばピリド [2, 3— d]ピリミジン— 4—ィル基等）、ベンゾフリル基（ 例えばべンゾフラン一 4—ィル基、ベンゾフラン一 5—ィル基、ベンゾフラン一 6—ィル 基、ベンゾフラン 7—ィル基等）、ベンゾチェ-ル基（例えばベンゾチォフェン 4 ーィル基、ベンゾチオフヱンー 5—ィル基、ベンゾチオフヱンー 6—ィル基、ベンゾチ ォフェン 7 ィル基等）、ベンゾ [1, 3]ジォキソール基（例えばべンゾ [1, 3]ジォキソ 一ルー 5 ィル基等）等が挙げられる。非芳香族の「5〜10員へテロ環式基」として、 具体的には例えば、ピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ホモピペリジニル基、ピぺラジ -ル基、ホモピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル基、テトラヒドロフリ ル基、テトラヒドロビラ-ル基等が挙げられる。

[0067] 本明細書において使用する「少なくとも 1つの窒素原子を含む 5〜10員へテロ環式 基」は、環を構成する原子の数が 5ないし 10であり、環を構成する原子中に 1から複 数個のへテロ原子を含有し、かつ少なくとも 1つの窒素原子を含有する芳香族または 非芳香族の環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味 する。具体的には例えばピロリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリダジニル基、ピリ ミジニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサ ゾリル基、イソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリ -ル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベ ンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリ ジル基、フロピリジル基、 2, 3 ジヒドロ 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 5—ィル基 、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ピリドピリミジニル基等が挙げ られる。

[0068] 本明細書において使用する「5〜： LO員へテロ環 C アルキル基」とは、前記定義「

1 -6

C アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「5〜10員へテロ環式基」で置

1 -6

換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピロリル メチル基、ピリジルメチル基、トリァゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメ チル基、ピラゾリルメチル基、ォキサゾリルメチル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールメチル 基、テトラヒドロフリルメチル基、フリルェチル基、チェ-ルェチル基、ピロリルェチル 基、ピリジルェチル基、トリァゾリルェチル基、テトラゾリルェチル基、チアゾリルェチ ル基、ピラゾリルェチル基、ォキサゾリルェチル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールェチル 基、テトラヒドロフリルェチル基等が挙げられる。

[0069] 本明細書において使用する「フリル C アルキル基」とは、前記定義「C アルキ

1 -6 1 -6 ル基」中の任意の水素原子をフリル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、フ リルメチル基、フリルェチル基等が挙げられる。

[0070] 本明細書において使用する「チェニル C アルキル基」とは、前記定義「C アル

1 - 6 1 - 6 キル基」中の任意の水素原子をチェニル基で置換した基を意味し、具体的には例え ば、チェニルメチル基、チェ-ルェチル基等が挙げられる。

[0071] 本明細書において使用する「ベンゾフリル C アルキル基」とは、前記定義「C

1 -6 1 -6 アルキル基」中の任意の水素原子をべンゾフリル基で置換した基を意味し、具体的 には例えば、ベンゾフリルメチル基、ベンゾフリルェチル基等が挙げられる。

[0072] 本明細書にぉ 、て使用する「ベンゾチェニル C アルキル基」とは、前記定義「C

1 -6 1 アルキル基」中の任意の水素原子をべンゾチェニル基で置換した基を意味し、具

- 6

体的には例えば、ベンゾチェニルメチル基、ベンゾチェニルェチル基等が挙げられ る。

[0073] 本明細書において使用する「5〜： LO員へテロ環ォキシ基」とは、前記定義の「5〜1 0員へテロ環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には 例えば、フリルォキシ基、チェ-ルォキシ基、ピロリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ト リアゾリルォキシ基、テトラゾリルォキシ基、チアゾリルォキシ基、ピラゾリルォキシ基、 ォキサゾリルォキシ基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールォキシ基、テトラヒドロフリルォキシ 基等が挙げられる。

[0074] 本明細書において使用する「5〜： LO員へテロ環 C アルコキシ基」とは、前記定義

1 -6

「C アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「5〜10員へテロ環式基」で

1 -6

置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメトキシ基、チェ-ルメトキシ基、ピロ リルメトキシ基、ピリジルメトキシ基、トリァゾリルメトキシ基、テトラゾリルメトキシ基、チア ゾリルメトキシ基、ビラゾリルメトキシ基、ォキサゾリルメトキシ基、ベンゾ [1, 3]ジォキソ ールメトキシ基、テトラヒドロフリルメトキシ基、フリルエトキシ基、チェニルエトキシ基、 ピロリルエトキシ基、ピリジルエトキシ基、トリァゾリルエトキシ基、テトラゾリルエトキシ 基、チアゾリルエトキシ基、ピラゾリルエトキシ基、ォキサゾリルエトキシ基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールエトキシ基、テトラヒドロフリルエトキシ基等が挙げられる。

[0075] 本明細書において使用する「フリル C アルコキシ基」とは、前記定義「C アルコ

1 -6 1 -6 キシ基」中の任意の水素原子をフリル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、 フリルメトキシ基、フリルエトキシ基等が挙げられる。

[0076] 本明細書において使用する「チェニル C アルコキシ基」とは、前記定義「C ァ

1 - 6 1 -6 ルコキシ基」中の任意の水素原子をチェニル基で置換した基を意味し、具体的には 例えば、チェニルメトキシ基、チェニルエトキシ基等が挙げられる。

[0077] 本明細書において使用する「ピリジル C アルコキシ基」とは、前記定義「C アル

1 -6 1 -6 コキシ基」中の任意の水素原子をピリジル基で置換した基を意味し、具体的には例え ば、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基等が挙げられる。

[0078] 本明細書において使用する「5〜： LO員へテロ環 C アルキルチオ基」とは、前記定

1 -6

義「C アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「5〜10員へテロ環式

1 -6

基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチルチオ基、チェ-ルメチル チォ基、ピロリルメチルチオ基、ピリジルメチルチオ基、トリアゾリルメチルチオ基、テト ラゾリルメチルチオ基、チアゾリルメチルチオ基、ビラゾリルメチルチオ基、ォキサゾリ ルメチルチオ基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールメチルチオ基、テトラヒドロフリルメチルチ ォ基、フリルェチルチオ基、チェ-ルェチルチオ基、ピロリルェチルチオ基、ピリジル ェチルチオ基、トリアゾリルェチルチオ基、テトラゾリルェチルチオ基、チアゾリルェチ ルチオ基、ビラゾリルェチルチオ基、ォキサゾリルェチルチオ基、ベンゾ [1, 3]ジォキ ソールェチルチオ基、テトラヒドロフリルェチルチオ基等が挙げられる。

[0079] 本明細書中において使用する「モノ— 5〜10員へテロ環 C アルキルアミノ基」と

1 -6

は、アミノ基中の 1個の水素原子を、前記定義「5〜： LO員へテロ環 C アルキル基」

1 -6

で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチルァミノ基、チェニルメチルァ ミノ基、ピロリルメチルァミノ基、ピリジルメチルァミノ基、トリアゾリルメチルァミノ基、テ トラゾリルメチルァミノ基、チアゾリルメチルァミノ基、ビラゾリルメチルァミノ基、ォキサ ゾリルメチルァミノ基、テトラヒドロフリルメチルァミノ基、フリルェチルァミノ基、チェ- ルェチルァミノ基、ピロリルェチルァミノ基、ピリジルェチルァミノ基、トリアゾリルェチ ルァミノ基、テトラゾリルェチルァミノ基、チアゾリルェチルァミノ基、ピラゾリルェチル アミノ基、ォキサゾリルェチルァミノ基、テトラヒドロフリルェチルァミノ基、トリアゾリルー

1 プロピルアミノ基等が挙げられる。

[0080] 本明細書中において使用する「N— 5〜10員へテロ環 C アルキル N— C ァ

1 -6 1 -6 ルキルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「5〜： LO員へテロ環 c アルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換

1 -6 1 - 6

した基を意味し、具体的には例えば、 N フリルメチル—N—メチルァミノ基、 N チ ェ-ルメチルー N—メチルァミノ基、 N—ピロリルメチルー N—メチルァミノ基、 N ピ リジルメチル—N—メチルァミノ基、 N トリァゾリルメチル—N—メチルァミノ基、 N— テトラゾリルメチル N メチルァミノ基、 N チアゾリルメチル N メチルァミノ基、 N ピラゾリルメチル N メチルァミノ基、 N ォキサゾリルメチル N メチルアミ ノ基、 N テトラヒドロフリルメチルー N—メチルァミノ基、 N—フリルェチルー N—メチ ルァミノ基、 N—チェ-ルェチルー N—メチルァミノ基、 N—ピロリルェチルー N—メ チルァミノ基、 N ピリジルェチル— N—メチルァミノ基、 N トリァゾリルェチル—N ーメチルァミノ基、 N テトラゾリルェチルー N—メチルァミノ基、 N チアゾリルェチ ルー N—メチルァミノ基、 N ビラゾリルェチルー N—メチルァミノ基、 N ォキサゾリ ルェチル N メチルァミノ基、 N—テトラヒドロフリルェチル N メチルアミノ基等 が挙げられる。

[0081] 本明細書において使用する「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に

、任意に組み合わせて 1ないし複数個の置換基を有してもよいことを意味する。

[0082] 本明細書において使用する「置換基を有する」とは、置換可能な部位に、任意に組 み合わせて 1ないし複数個の置換基を有することを意味する。

[0083] 本明細書において使用する「八¹」は、 3 ピリジル基または 6 キノリル基 (ただし、 上記各基は、前記置換基群 a— 1および a 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよい。）を意味する。

[0084] 「八¹」が 3 ピリジル基である場合、以下に好ましい「八¹」を降順に示す。

1) 3 ピリジル基 (ただし、 3 ピリジル基は、前記置換基群 c—1および c— 2から選 ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい。 )

2) 3—ピリジル基 (ただし、 3—ピリジル基は、前記置換基群 c'—1および c' 選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい。 )

3)式

[0085] [化 9]

[0086] (式中、 R¹は、水素原子または前記置換基群 c— 1および c— 2から選ばれる置換基 を意味する。）で表される基

4)式

[0087] [化 10]

[0088] (式中、 R¹は、水素原子または前記置換基群 c' - 1および c'—2から選ばれる置換 基を意味する。）で表される基

5— 1)式

[0089] [化 11]

[0090] (式中、 R¹は、水素原子、アミノ基、 C アルコキシ基を 1個有していてもよい C ァ

1 -6 1 -6 ルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基を 1個有していてもよいモノー C

2-6 1 -6 1 -6 アルキルアミノ基または C アルキルカルボ-ル基を意味する。）で表される基

1 -6

5— 2)式

[0091] [化 12]

[0092] (式中、 R¹は、ハロゲン原子を 1個有する C アルキル基を意味する。）で表される基

1 -6

6— 1)式

[0093] [化 13]

[0094] (式中、 R¹は、水素原子、アミノ基、メトキシメチル基、ェテュル基、エトキシェチルアミ ノ基またはメチルカルボ-ル基を意味する。 )で表される基

6— 2)式

[0095] [化 14]

[0096] (式中、 R¹は、フルォロェチル基を意味する。 )で表される基

[0097] 「 」が 6 キノリル基である場合、以下に好ましい「 」を降順に示す。

1) 6 キノリル基 (ただし、 6 キノリル基は、前記置換基群 c—1および c— 2から選ば れる置換基を 1ないし 3個有していてもよい。 )

2) 6 キノリル基 (ただし、 6 キノリル基は、前記置換基群 c'—1および c'—2から選 ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい。 )

3) 6—キノリル基

[0098] 本明細書において使用する「式— C ( = N— R^al)R^a2で表される基」（式中、 R^alおよ び R^a2は、前記定義と同意義を意味する。）として、好ましくは式 C (=N— OH)R^a2 で表される基 (式中、 ²は、前記定義と同意義を意味する。）であり、より好ましくは式 — C (=N— OH) CHで表される基である。

3

[0099] 本明細書において使用する「X¹」は、式—C ( = 0)—NH で表される基を意味す る。

[0100] 本明細書において使用する「E」は、フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし 、上記各基は、前記置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有 する。）を意味する。以下に好ましい「E」を降順に示す。 1)フリル基、チェニル基またはフエニル基 (ただし、上記各基は、前記置換基群 e— 1 および e— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。 )

2—1)フリル基、チェニル基またはフエニル基 (ただし、上記各基は、前記置換基群 g 1および g— 2から選ばれる置換基を 1個有する。 )

2- 2)フリル基、チェニル基またはフエニル基 (ただし、上記各基は、 C アルコキシ

1-6

C アルキル基または C アルコキシ基を 1個有する。 )

1-6 1-6

3) 2 フリル基、 2 チェニル基またはフエニル基 (ただし、上記各基は、前記置換基 群 g— 1および g— 2から選ばれる置換基を 1個有する。）

4—1) 2 フリル基、 2 チェニル基またはフエニル基 (ただし、上記各基は、ハロゲ ン原子もしくは C アルキル基を 1個有していてもよいフエ-ル C アルキル基また

1-6 1-6 はハロゲン原子もしくはじ アルキル基を 1個有して!/、てもよ!/、フエノキシ基を 1個有

1-6

する。）

4- 2) 2 フリル基、 2 チェニル基またはフエニル基 (ただし、上記各基は、 C 了

1-6 ルコキシ C アルキル基または C アルコキシ基を 1個有する。 )

1-6 1-6

5— 1) 2 フリル基、 2 チェニル基またはフエニル基 (ただし、上記各基は、フッ素 原子、塩素原子もしくはメチル基を 1個有して 、てもよ 、ベンジル基またはフッ素原子 、塩素原子もしくはメチル基を 1個有していてもよいフエノキシ基を 1個有する。 ) 5— 2) 2 フリル基、 2 チェニル基またはフエニル基 (ただし、上記各基は、 n—ブト キシメチル基または n—ブトキシ基を 1個有する。 )

6) 2 フリル基または 2 チェニル基 (ただし、上記各基は、ハロゲン原子もしくは C アルキル基を 1個有して 、てもよ 、フエ-ル C アルキル基またはハロゲン原子も

-6 1-6

しくはじ アルキル基を 1個有して 、てもよ 、フエノキシ基を 1個有する。 )

1-6

7— 1) 2 フリル基または 2 チェニル基 (ただし、上記各基は、フッ素原子、塩素原 子もしくはメチル基を 1個有して 、てもよ 、ベンジル基またはフッ素原子、塩素原子も しくはメチル基を 1個有して 、てもよ 、フエノキシ基を 1個有する。 )

7— 2)フエニル基 (ただし、上記各基は、 n—ブトキシメチル基または n—ブトキシ基を 1個有する。 )

化合物 (I a)は、前記定義「八¹」および前記定義「E」を任意に組み合わせた化合 物をそれぞれ挙げることができる力 好ましくは

(l)A¹が 3- -ピリジル基であり、 Eが 2- -フリル基である化合物、

(2)A¹^3- -ピリジル基であり、 Eが 2- -チェ-ル基である化合物、

(3)A¹^3- -ピリジル基であり、 Eがフェニル基である化合物、

(4) A¹が 6 -キノリノレ基であり、 Eが 2_ -フリル基である化合物、

(δ)Α¹が 6-キノリノレ基であり、 Eが 2_ -チェ-ル基である化合物または

(δ)Α¹が 6-キノリノレ基であり、 Eがフ -ル基である化合物

であり、より好ましくは

(l)A¹が 3- -ピリジル基であり、 Eが 2- -フリル基である化合物、

(2)A¹^3- -ピリジル基であり、 Eが 2- -チェ-ル基である化合物、

(3)A¹^3- -ピリジル基であり、 Eがフェニル基である化合物、

(4) A¹が 6 -キノリノレ基であり、 Eが 2_ -フリル基である化合物または

(δ)Α¹が 6-キノリノレ基であり、 Eが 2_ -チェニル基である化合物

であり、さら【こ好ましくは

(l)A¹が 3- -ピリジル基であり、 Eが 2- -フリル基である化合物、

(2)A¹^3- -ピリジル基であり、 Eが 2- -チェ-ル基である化合物または

(3)A¹^3- -ピリジル基であり、 Eがフェニル基である化合物

である。

本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、 無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、 中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。

無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン 酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば、酢酸、コハク酸 、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンス ルホン酸、エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。

無機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル力 リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、 アンモ-ゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ジ ェチルァミン、ジエタノールァミン、メダルミン、 N, N ジベンジルエチレンジァミン等 との塩が挙げられる。

酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸等 との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン 、リジン、オル-チン等との塩が挙げられる。

[0103] 本明細書において使用する「抗マラリア剤」とは、熱帯熱マラリア、三日熱マラリア、 四日熱マラリアおよび Zまたは卵型マラリアの予防剤および Zまたは治療剤を意味 する。

発明の効果

[0104] 本発明に係るヘテロ環化合物 (I a)もしくはその塩またはそれらの水和物は、マラ リア原虫の GWT1阻害作用に基づく優れた抗マラリア活性を示し、熱帯熱マラリア、 三日熱マラリア、四日熱マラリアおよび Zまたは卵型マラリアの予防剤および Zまた は治療剤として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0105] 本発明に係る、式 (I a)で表される化合物（以下、化合物 (I a)という。）の製造法 について述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成するこ とができるが、好適には以下の [製造方法 1]に示す方法により合成することができる。 また、本発明に係る、化合物 (I— a)における A¹および E上の置換基の変換は、以下 の [製造方法 4—1]ないし [製造方法 4— 5]等に示す方法により行うことができる。

[0106] [一般合成方法]

[製造方法 1]化合物 (I a)の代表的製造方法

[0107] [化 15]

[0108] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕

[製造方法 1 1]アミドィ匕

[0109] [化 16]

化合物（lb)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造 することもできる。さらに、参考例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもで きる。

化合物（lc)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造 することもできる。さらに、参考例中の製造例または [製造方法 1 2— 1]等に記載の 方法で製造することもできる。

[工程 1]

本工程は、化合物（lb)と化合物（lc)とを溶媒中で縮合剤を用いて縮合させること により、化合物 (I— a)を得る工程である。使用される溶媒は特に限定されないが、例 えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルスル ホキシド等のスルホキシド類、例えば、酢酸ェチル等のエステル類、例えば、テトラヒ ドロフラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド 、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類が用いられる。縮合剤としては、例えば、 B ορ (1Η— 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ（トリ（ジメチルァミノ））ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフェート）、 WSC (1 ェチル—3— (3 ジメチルアミノプ 口ピル）カルボジイミド '塩酸塩）、 DCC (N, N ジシクロへキシルカルボジイミド）、 C DI (カルボ-ルジイミダゾール）、ジェチルホスホリルシア-ド等が挙げられる。化合 物（lc)は化合物（lb)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。縮合剤は化合物（lb)に 対して 1当量から 1. 5当量用いる。また必要に応じて 1当量力 過剰量の有機塩基、 例えばトリェチルァミン等をカ卩えても良い。反応温度は室温力も 80°Cであり、反応時 間は 10分から 30時間である。

また、以下の別法（1)、 (2)または（3)に記載の方法で、化合物（lb)と化合物（lc) から化合物 (I— a)を製造することもできる。

別法（1)：ィ匕合物（lb)を酸塩ィ匕物とした後、該酸塩化物と化合物（lc)とを反応さ せて化合物 (I— a)を得ることができる。酸塩化物を得る工程は、無溶媒あるいは、例 えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の溶媒存在下、化合物（lb)に対して 1当 量から過剰量の酸塩化物合成試薬を反応させることで行われる。反応系中に触媒量 の N—ジメチルホルムアミドを加えても良い。酸塩化物合成試薬としては、例えば 、チォニルクロリド、ォキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。反応 温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分から 24時間である。

酸塩ィ匕物と化合物（lc)とを縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロ フラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸塩ィ匕物に対して 1当量から 3当 量の塩基、例えば、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸カリウム、炭 酸セシウム等の無機塩基存在下、酸塩化物と化合物（lc)とを反応させることにより行 われる。化合物（lc)は酸塩ィ匕物に対して 1当量から 1. 5当量用いる。反応時間は 1 0分から 24時間であり、反応温度は 0°C力も還流温度である。

別法 (2)：化合物（lb)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（lc)と を反応させて化合物 (I— a)を得ることができる。混合酸無水物を得る工程は、例えば 、トリェチルァミン等の塩基存在下、化合物（lb)および、例えば、クロロギ酸ェチル 等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および 塩基は、化合物（lb)に対して 1当量から 2当量用いる。反応時間は 10分から 5時間 である。反応温度は 0°Cから室温である。

混合酸無水物と化合物（lc)を縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒド 口フラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（lc)を 反応させることにより行われる。化合物（lc)は混合酸無水物に対して 1当量から 1. 5 当量用いる。反応時間は 10分から 24時間であり、反応温度は 0°Cから 50°Cである。 別法 (3)：ィ匕合物（lb)を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（lc)とを 反応させて化合物 (I— a)を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば、 1 , 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、 DCC等の縮合剤存在下、 化合物（lb)および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性ェ ステル合成試薬としては、例えば、 N—ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性 エステル合成試薬および縮合剤は化合物（lb)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。 反応温度は 0°C力も室温である。反応時間は 2時間から 24時間である。 活性エステルと化合物（lc)とを縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒ ドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（lc)を 反応させることで行われる。化合物（lc)は活性エステルに対して 1当量から 1. 5当 量用いる。反応温度は 0°Cから 50°Cであり、反応時間は 10分から 24時間である。 なお、 [工程 1]の後に、公知の方法を用いて化合物 (I— a)の A¹および E上の置換 基を変換することができ、さらに [製造方法 4—1]または [製造方法 4— 4]に記載の 方法を用いて化合物 (I— a)の A¹上の置換基を、 [製造方法 4 2]、 [製造方法 4— 3 ]または [製造方法 4 5 ]等に記載の方法を用 、て化合物 (I a)の E上の置換基を 変換することちでさる。

[0111] [製造方法 1 2— 1]化合物（lc)の製造方法

[0112] [化 17]

( - 2) 〔式中、 Eは、前記定義と同意義を意味する； Lは、ハロゲン原子、メタンスルホニル基 または p トルエンスルホ -ル基等の脱離基を意味する。〕

上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知 の方法で製造することもできる。また、参考例中の製造例に記載の方法および [製造 方法 1 2— 2]な 、し [製造方法 1 - 2- 6]に記載の方法を用いて製造することもで きる。さらに、 [製造方法 4— 2]ないし [製造方法 4— 5]等に記載の方法を用いて E上 の置換基を変換することにより、上記工程図中の各化合物を製造することもできる。

[工程 1 1]

本工程は、化合物（lc— l)を還元して化合物（lc— 2)を得る工程である。還元剤 としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニゥ ムリチウム等を使用することができ、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等 のアルコール類、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類を使 用することができる。還元剤は化合物（lc— l)に対して 1当量から 10当量用いる。反 応温度は 0°C力も還流温度であり、反応時間は 5分から 24時間である。

[工程 1 2]

本工程は、化合物（lc 2)の水酸基を脱離基に変換して化合物（lc 3)を得るェ 程である。

Lがメタンスルホ -ル基または p—トルエンスルホ-ル基の場合、例えば、ジクロロメ タン等の溶媒中、トリェチルァミン等の有機塩基存在下、化合物（lc— 2)およびメタ ンスルホ-ルクロリドまたは p トルエンスルホユルク口リドとを反応させることによりィ匕 合物（lc— 3)を得ることができる。有機塩基は化合物（lc— 2)に対して 2当量力 6 当量用いる。メタンスルホユルクロリドまたは p トルエンスルホユルク口リドは化合物（ lc - 2)に対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は 0°Cから室温であり、反応時間 は 10分から 24時間である。

Lが塩素原子の場合、化合物（lc 2)に、例えば、チォユルク口リド、ォキザリルク ロリド等の塩素化試薬を作用させることによりィ匕合物（lc— 3)を得ることができる。塩 素化試薬は化合物（lc 2)に対して 1当量力も過剰量用いる。反応温度は 0°Cから 室温であり、反応時間は 10分から 24時間である。 [工程 1 3]

本工程は、化合物（lc 3)とフタルイミドカリウムとを反応させて化合物（lc 4)を 得る工程である。例えば、 N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（lc— 3) とフタルイミドカリウムとを反応させることによりィ匕合物（lc— 4)を得ることができる。フ タルイミドカリウムは化合物（lc 3)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は、 室温から 160°Cである。反応時間は 10分力も 48時間である。

[工程 1 4]

本工程は、化合物（lc 4)よりィ匕合物（lc 8)を得る工程である。例えば、ェタノ ール等の溶媒中、化合物（lc 4)に対して 1当量力 過剰量のヒドラジン水和物を 加えることにより化合物（lc 8)を得ることができる。反応温度は 80°Cから還流温度 であり、反応時間は 10分から 24時間である。

[工程 1 5]

本工程は、化合物（lc 2)とフタルイミドとを反応させて化合物（lc 4)を得るェ 程である。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、化合物（lc— 2)、フ タルイミド、トリフエニルホスフィンおよびジェチルァゾジカルボキシレートまたはジイソ プロピルァゾジカルボキシレートを反応させることにより化合物（lc— 4)を得ることが できる。フタルイミド、トリフエニルホスフィンおよびジェチルァゾジカルボキシレートま たはジイソプロピルァゾジカルボキシレートは化合物（lc— 2)に対して 1当量から 2当 量用いる。反応温度は— 20°Cから 80°Cであり、反応時間は 5分力も 48時間である。

[工程 1 6]

本工程は、化合物（lc— 3)と tert—ブトキシカルボ-ル基で保護したァミンとを反 応させて化合物（lc— 5)を得る工程である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等 の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物（lc— 3)と tert ブト キシカルボニル基で保護したァミンとを反応させることにより化合物（lc— 5)を得るこ とができる。塩基は化合物（lc 3)に対して 1当量から 2当量用いる。 tert—ブトキシ カルボニル基で保護したアミンは化合物（lc— 3)に対して 1当量から 2当量用いる。 反応温度は室温力も 80°Cであり、反応時間は 1時間から 24時間である。

[工程 1 7] 本工程は、化合物（lc 5)の tert ブトキシカルボ二ル基を脱保護して化合物（1 C— 8)を得る工程である。無溶媒あるいは、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、化合 物（lc 5)に対して 2当量力 過剰量のトリフルォロ酢酸等の酸存在下、化合物（lc - 5)の tert ブトキシカルボ-ル基を脱保護することによりィ匕合物（lc— 8)を得るこ とができる。反応温度は 0°Cから 60°Cであり、反応時間は 10分から 24時間である。

[工程 1— 8]

本工程は、化合物（lc 3)の脱離基をアジド基に変換して化合物（lc 6)を得る 工程である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（lc— 3)と、 例えば、アジィ匕ナトリウム、アジィ匕カリウム等のアジドィ匕試薬を反応させることによりィ匕 合物（lc— 6)を得ることができる。アジドィ匕試薬は化合物（lc— 3)に対して 1当量か ら 5当量用いる。反応温度は室温力も 80°Cであり、反応時間は 10分力も 48時間であ る。

[工程 1— 9]

本工程は、化合物（lc 6)のアジド基を還元して化合物（lc 8)を得る工程であ る。例えば、エタノール等の溶媒中、リンドラー触媒を用いて接触水素化を行うことに よりィ匕合物（lc 8)を得ることができる。リンドラー触媒は化合物（lc 6)に対して触 媒量から過剰量用いる。反応温度は室温力も 80°Cであり、反応時間は 30分から 36 時間であり、反応気圧は 1気圧から 4気圧である。

別法としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフエ-ルホ スフインを作用させることによりィ匕合物（lc— 8)を得ることができる。トリフエ-ルホスフ インは化合物（lc 6)に対して 1. 0当量から 2. 0当量用いる。

[工程 1 10]

本工程は、化合物（lc 1)のホルミル基をシァノ基に変換して化合物（lc 7)を 得る工程である。例えば、エタノール等の溶媒中、化合物（lc— 1)に対して 1当量か ら 3当量のヒドロキシァミン ·塩酸塩を反応させることによりォキシム体を得た後、該ォ キシム体に、 CDIを作用させて脱水反応を行なうことによりィ匕合物（lc— 7)を得ること ができる。 CDIはォキシム体に対して 1当量から 5当量用いる。反応温度は室温から 還流温度であり、反応時間は 30分から 24時間である。 [工程 1— 11]

本工程は、化合物（lc 7)のシァノ基を還元して化合物（lc 8)を得る工程であ る。例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元 剤を用いて還元反応を行うか、水素雰囲気下、例えば、ラネーニッケルまたはパラジ ゥムー炭素等の触媒を用いる接触水素化を行うことにより、化合物（lc 8)を得るこ とができる。使用される溶媒は限定されないが、還元剤を用いて還元反応を行う場合 には、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類、例えば、トルェ ン等の炭化水素類が、接触水素化を行う場合には、例えば、メタノール、エタノール、 プロパノール等のアルコール類が使用される。還元剤は化合物（lc 7)に対して 1 当量から 10当量用いる。反応温度は室温から 80°Cであり、反応時間は 10分から 24 時間である。接触水素化を行う場合の反応気圧は 1気圧から 4気圧である。

[工程 1 12]

本工程は、化合物（lc— 1)よりィ匕合物（lc— 8)を得る工程である。アンモニアを含 む溶媒中、水素雰囲気下ラネーニッケル等の触媒を用いる接触水素化を行うことに よりィ匕合物（lc— 8)を得ることができる。使用される溶媒は限定されないが、例えば、 メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が用いられる。反応温度は室 温から 80°Cであり、反応時間は 1時間から 36時間であり、反応気圧は 1気圧から 4気 圧である。

[工程 1— 13]

本工程は、化合物（lc 9)のァセタール基を脱保護して化合物（lc 1)を得るェ 程である。化合物（lc 9)を有機溶媒に溶解し、例えば、塩酸、硫酸またはクェン酸 等の酸の水溶液を作用させて化合物（lc 1)を得ることができる。使用される溶媒は 限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン等 が用いられる。反応温度は室温から 60°Cであり、反応時間は 5分から 24時間である

[工程 1 14]

本工程は、化合物（lc 2)の水酸基をアジド基に変換して化合物（lc 6)を得る 工程である。例えば、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、例えば、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデクー 7 ェン等の有機塩基存在下、化合物（lc 2)とジフエニルホ スホリルアジドとを反応させることによりィ匕合物（lc— 6)を得ることができる。有機塩基 は化合物（lc— 2)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。ジフヱニルホスホリルアジド は化合物（lc 2)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。反応温度は室温から 80°Cで あり、反応時間は 10分力 48時間である。

[工程 1 26]

本工程は、化合物（lc— 30)をホルミルィ匕して化合物（lc— 1)を得る工程である。 化合物（lc 30)に対して、 1当量から 1. 5当量の強塩基を作用させてァニオンィ匕し た後、ホルミル化剤を反応させ、化合物（lc— 1)を得ることができる。溶媒としては、 例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等を使用することができる。強塩基とし ては、例えば、 n—ブチルリチウム等を使用することができる。ホルミル化剤としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—ホルミルモルホリン等を使用することがで きる。ホルミル化剤は化合物（lc— 30)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度 は 80°Cから室温であり、反応時間は 5分から 12時間である。

[工程 1 27]

本工程は、化合物（lc 30)をシァノ化して化合物（lc 7)を得る工程である。例 えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノン等の溶媒中、化合物（lc — 30)とシアン化亜鉛とを、窒素雰囲気下において、触媒存在下、反応させることに よりィ匕合物（lc— 7)を得ることができる。触媒としては、例えば、テトラキス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム（0)等を用いることができる。シアン化亜鉛は化合物（ lc— 3 0)に対して 1当量から 2当量用いる。触媒は化合物（lc 30)に対して 0. 01当量か ら 0. 1当量用いる。反応温度は 50°Cから還流温度であり、反応時間は 5分から 24時 間である。

別法：例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノン等の溶媒中、化 合物（lc— 30)とシアン化銅とを、窒素雰囲気下において反応させることにより化合 物（lc— 7)を得ることができる。シアン化銅は化合物（lc— 30)に対して 1当量から 過剰量用いる。反応温度は 50°Cから還流温度であり、反応時間は 10分から 72時間 である。 [0114] [製造方法 1 2— 2]化合物（lc 1)である化合物（lc 11)の製造方法

[0115] [化 18]

(1 C-10) ( - 1 1 )

[0116] 〔式中、 Qは、酸素原子または硫黄原子を意味する; Ar¹は、以下の置換基群 も選 ばれる置換基を 1または 2個有して 、てもよ 、C ァリール基または以下の置換基

6 - 10

群 も選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、芳香族の 5〜： LO員へテロ環 式基を意味する。

[置換基群 i]

ハロゲン原子、シァノ基、アミノ基、力ルバモイル基、 C アルキル基、 C シクロア

1 -6 3-8 ルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ

1 -6 1 -6 1 -6

-ル基、 C アルキルスルホ-ル基、モノー C ァリールアミノ基、トリフルォロメチ

1 -6 6- 10

ル基およびトリフルォロメトキシ基〕

化合物（lc— 10)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（lc— 10— 1) は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもでき る。

[工程 1— 15]

本工程は、化合物（lc 10)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（lc 1 1)を得る工程である。例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等 の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、 化合物（lc 10)と化合物（lc 10— 1)とを反応させることによりィ匕合物（lc 11) を得ることができる。化合物（lc 10— 1)は化合物（lc 10)に対して 1当量から 2 当量用いる。塩基は化合物（lc 10)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 0°Cから 80°Cであり、反応時間は 5分から 1時間である。

[0117] [製造方法 1 2— 4]化合物（lc 7)である化合物（lc 15)の製造方法

[0118] [化 19]

(1 c-14) (1 c- 5)

[0119] 〔式中、 Qおよび Ar¹は、前記定義と同意義を意味する。〕

化合物（lc— 14)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（lc— 10— 1) は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもでき る。

[工程 1 17]

本工程は、化合物（lc 14)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（lc 1 5)を得る工程である。例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等 の溶媒中、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、 化合物（lc— 14)と化合物（lc— 10— 1)とを反応させることによりィ匕合物（lc— 15) を得ることができる。化合物（lc 10— 1)は化合物（lc 14)に対して 1当量から 2 当量用いる。塩基は化合物（lc 14)に対して 2当量から 3当量用いる。反応温度は 室温から 80°Cであり、反応時間は 1時間から 72時間である。

[0120] [製造方法 1 2— 5]化合物（lc 7)である化合物（lc 17)、化合物（lc 19)、 化合物（lc 21)、化合物（lc 23)およびィ匕合物（lc 25)の製造方法

[0121] [化 20]

( - 16) (1c-17)

( - 18) (1c-19)

( - 20) 〇 ( - 21)

( - 22) ( - 23)

( - 24) ( - 25)

〔式中、 Ar¹は、前記定義と同意義を意味する; Vは、 C アルキル基、 C ァルケ-

1-6 2-6 ル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜10員へテ

2-6 3-8 6-10

口環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基また

3-8 1-6 6-10 1-6 は 5〜10員へテロ環 C アルキル基を意味する； R^wlは、水素原子または C アル

1-6 1-6 キル基を意味する; Halは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。〕 化合物（lc 16)、化合物（lc 18)、化合物（lc 20)、化合物（lc 22)、化合 物（lc 24)、化合物（lc 16— 1)、化合物（lc 10— 1)、化合物（lc 20— 1) およびィ匕合物（lc— 22— 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知 の方法で製造することもできる。

[工程 1— 18] 本工程は、化合物（ lc 16)と化合物（ lc 16— 1)とをカップリング反応させて化 合物（lc— 17)を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、メ タノール、エタノール、トルエン、 N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、 炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の塩基および、例えば、酢酸パラジウム (II)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホス フィン）パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ジクロロ（1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン)ニッケル (II)等の触媒存在下、化合物（1 c— 16)と化合物（ lc— 16— 1)とを反応させることによりィ匕合物（ lc— 17)を得ること ができる。塩基は化合物（lc 16)に対して 1. 5当量力 過剰量用いる。触媒は化 合物（lc— 16)に対して 0. 05当量力ら 0. 3当量用いる。

[工程 1— 19]

本工程は、化合物（lc 18)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（lc 1 9)を得る工程である。例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、カリウム te rt—ブトキシド等の塩基存在下、化合物（lc— 18)と化合物（lc— 10— 1)とを反応さ せることにより化合物（lc 19)を得ることができる。塩基は化合物（lc 18)に対し て 1当量力も過剰量用いる。反応温度は 80°Cから 220°Cであり、反応時間は 30分か ら 48時間である。

[工程 1— 20]

本工程は、化合物（lc 20)と化合物（lc 20— 1)とを反応させて還元的ァミノ化 を行い、化合物（lc— 21)を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、 エタノール等の溶媒中、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウ ム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤 および酢酸存在下、化合物（lc 20)と化合物（lc 20— 1)とを反応させることによ り化合物（lc— 21)を得ることができる。還元剤は化合物（lc— 20)に対して 1当量か ら 2当量用いる。反応温度は室温力も 60°Cであり、反応時間は 10分から 24時間であ る。

[工程 1 21]

本工程は、化合物（lc 22)と化合物（lc 22— 1)とを反応させて還元的ァミノ化 を行い、化合物（lc— 23)を得る工程である。 [工程 1— 20]と同様の方法でィ匕合物（ lc - 23)を製造することができる。

[工程 1 22]

本工程は、化合物（lc 24)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（lc 2 5)を得る工程である。例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、炭酸力リウ ム、炭酸セシウム等の塩基存在下、化合物（lc— 24)と化合物（lc— 10— 1)とを反 応させることによりィ匕合物（lc 25)を得ることができる。塩基は化合物（lc 24)に 対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は室温から 80°Cであり、反応時間は 10分 力 24時間である。

[0123] [製造方法 1 2— 6]化合物（lc 9)である化合物（lc 27)およびィ匕合物（lc 1

)である化合物（ lc 29)の製造方法

[0124] [化 21]

(1 c-28) (1 c-29)

[0125] 〔式中、 R^wl、 V、 Qおよび Halは、前記定義と同意義を意味する； piは、 1または 2の 整数を意味する; Tは、 Qが酸素原子の場合には水素原子を、 Qが硫黄原子の場合 には臭素原子を意味する。〕

化合物（lc— 26)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（lc— 26— 1) およびィ匕合物（lc— 22— 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知 の方法で製造することもできる。

[工程 1 23] 本工程は、化合物（lc 26)と化合物（lc 26— 1)とを反応させて化合物（lc 2

7)を得る工程である。化合物（lc— 26)に対して、 1当量の強塩基を作用させてァ- オンィ匕した後、化合物（lc— 26— 1)を反応させ、化合物（lc— 27)を得ることができ る。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等を使用することが できる。強塩基としては、例えば、 n—ブチルリチウム等を使用することができる。反応 温度は 80°Cから室温である。

[工程 1 24]

本工程は、化合物（lc— 26)と化合物（lc 22— 1)とを反応させて化合物（lc 2

8)を得る工程である。化合物（lc— 26)に対して、 1当量の強塩基を作用させてァ- オンィ匕した後、化合物（lc— 22— 1)を反応させ、化合物（lc— 28)を得ることができ る。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等を使用することが できる。強塩基としては、例えば、 n—ブチルリチウム等を使用することができる。また

、反応系中にヨウ化銅 (I)または臭化銅 (I)を、化合物（lc— 26)に対して 0. 1当量か ら 1当量カ卩えてもよい。反応温度は 80°Cから室温である。

[工程 1 25]

本工程は、化合物（lc 28)の水酸基の脱離とァセタール基の脱保護を同時に行 い、化合物（lc— 29)を得る工程である。化合物（lc— 28)をトリメチルシリルョージド で処理することにより水酸基の脱離とァセタール基の脱保護が同時に起こり、化合物 (lc— 29)が得られる。トリメチルシリルョージドは化合物（lc— 28)に対して 2当量か ら 6当量用いる。また、トリメチルシリルョージドはトリメチルシリルクロリドおよびヨウィ匕 ナトリウム力も反応溶液中で調製してそのまま使用しても良い。溶媒としては、例えば 、ァセトニトリル等を使用することができる。反応温度は 0°Cから 60°Cであり、反応時 間は 5分力も 6時間である。

別法:ィ匕合物（lc 28)の水酸基をァセチル基に変換した後、該ァセチル基を脱 離させ、次いでァセタール基の脱保護を行うことで、化合物（lc 29)を得ることがで きる。水酸基のァセチル基への変換は、例えば、無水酢酸ゃァセチルクロリド等のァ セチルイ匕試薬を用いて行うことができる。反応系中に、例えば、 N, N ジメチルアミ ノビリジン、トリェチルァミン、ピリジン等の塩基を、化合物（lc— 28)に対して 1当量 力 過剰量添カ卩しても良い。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルムアミド等を使用することができる。また、塩基として添加するピリジ ンをそのまま溶媒として使用しても良い。ァセチル化試薬は化合物（lc 28)に対し て 1当量力も過剰量用いる。反応温度は 0°Cから 60°Cであり、反応時間は 1時間から 36時間である。ァセチル基の脱離は、例えば水素雰囲気下で、例えば、エタノール 、メタノール等の溶媒中、パラジウム—炭素、ラネーニッケル等の触媒を用いて行うこ とができる。反応温度は室温から 80°Cであり、反応時間は 5時間から 36時間である。 ァセタール基の脱保護は、 [工程 1— 13]と同様の方法で行うことができる。

[0126] [製造方法 4 1]化合物 (I— a)における A¹上の置換基の変換 1

[0127] [化 22]

[工程 4-4]

〔式中、 A Eおよび Halは、前記定義と同意義を意味する; Xは、式 C ( = 0)— N H— CH—で表される基を意味する； R^N1は、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基ま

2 1-6 2-6

たは C アルキ-ル基を意味する; R^N2は、水素原子または C アルキル基を意味

2-6 1-6

する； R^aは、 C ァルケ-ル基、 C ァリール基または芳香族の 5〜10員へテロ環 式基を意味する; R および R は、それぞれ同一または異なって、水素原子または C アルキル基を意味する力、一緒になつて環状ホウ酸エステルを形成する; R^el、 R^c2

1 -6

、 R^e3および R^e4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、 C

1-6 2-6 アルケニル基、 c アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基または 5

2-6 3-8 6-10

〜 10員へテロ環式基を意味する。〕

化合物 (4 1 1)、 化合物 (4 1 2)、 化合物 (4 1 3)、 化合物 (4 1 —4)、 化合物 (4— 1— 5)およびィ匕合物 (4— 1— 6)は、市販品をそのまま用いるこ ともでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。

[工程 4 1]

本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 1)とを反応させて化合物 (4 2)を得 る工程である。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トル ェン、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド等用いることができる。また、無溶 媒で反応を行うこともできる。反応は封管中で行うのが好ましぐ反応時間は 1時間か ら 60時間であり、反応温度は 50°Cから 200°Cである。なお、例えば、 N, N ジイソ プロピルェチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥ ンデクー 7—ェン等の有機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基 を、化合物 (4—1)に対して 2当量力も過剰量カ卩えてもよい。

[工程 4— 2]

本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 2)とを反応させて化合物 (4 3)を得 る工程である。化合物 (4 1)と化合物 (4 1 2)とを触媒存在下、反応させること によりィ匕合物 (4— 3)を得ることができる。触媒としては、例えば、テトラキス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)等を 使用することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、 1, 4 ジォキサン、キシレン 等を使用することができる。化合物 (4 1 2)は化合物 (4 1)に対して 2当量から 3 当量用いる。触媒は化合物 (4 1)に対して 0. 05当量から 0. 3当量用いる。反応温 度は 100°Cから 140°Cであり、反応時間は 1時間から 24時間である。

[工程 4— 3]

本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 3)とを反応させて化合物 (4 3)を得 る工程である。化合物 (4 1)と化合物 (4 1 3)とを触媒存在下、反応させること によりィ匕合物 (4— 3)を得ることができる。触媒としては、例えば、ジクロロ（1, 1 'ービ ス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン）ニッケル (II)、ジクロ口（ 1 , 1，一ビス（ジフエ-ルホ スフイノ）フエ口セン）ニッケル (II)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)等 を使用することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン 等を使用することができる。化合物 (4 1 3)は化合物 (4 1)に対して 3当量から 過剰量用いる。触媒は化合物 (4 1)に対して 0. 05当量から 0. 3当量用いる。反応 温度は 0°C力も還流温度であり、反応時間は 5分から 24時間である。

[工程 4 4]

本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 4)とを反応させて化合物 (4 3)を得 る工程である。化合物 (4 1)と化合物 (4 1 4)とを触媒および塩基存在下、反応 させることによりィ匕合物 (4— 3)を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラ ジゥム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等を用 いることができる。良好な結果を得るため、リン配位子 (例えば、トリフエ-ルホスフィン 、トリ— tert—ブチルホスフィン等)を、化合物（4—1)に対して 0. 25当量から 1. 5当 量添加してもよい。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシゥ ム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム 、水酸ィ匕カリウム等を使用することができる。本反応は好ましくは、例えば、窒素ガス、 アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行い、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフ ラン、 1, 4 ジォキサン、メタノール、エタノール、トルエン、水またはこれらの混合溶 媒等を使用することができる。使用する試薬により、例えば、テトラプチルアンモ-ゥ ムブロミド等の四級アンモ-ゥム塩をカ卩えて行うこともできる。触媒は化合物 (4—1)に 対して 0. 05当量力 0. 3当量用いる。塩基は化合物（4—1)に対して 2当量力 過 剰量用いる。反応温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 30分から 24時間で ある。

[工程 4— 5]

本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 5)とを反応させて化合物 (4 4)を得 る工程である。化合物 (4 1)と化合物 (4 1 5)とを触媒および塩基存在下、反応 させることによりィ匕合物 (4— 4)を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラ ジゥム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等を用 いることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェ チルァミン、ピリジン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン 、ァセトニトリル、 1, 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン等を用いることができる。また良好な結果を得 るため、化合物 (4—1)に対して 0. 1当量から 0. 3当量のヨウ化銅 (I)ゃテトラブチル アンモ-ゥムフルオリドを添加してもよ 、。化合物 (4—1 5)は化合物 (4—1)に対し て 1当量から 5当量用いる。触媒は化合物 (4 1)に対して 0. 05当量から 0. 3当量 用いる。塩基は化合物 (4—1)に対して 2当量から 5当量用いる。反応温度は室温か ら 150°Cであり、反応時間は 30分から 24時間である。

[工程 4 6]

本工程は、化合物 (4 4)の三重結合を二重結合に還元して化合物 (4 5)を得る 工程である。例えば、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタ ノール等の溶媒中、水素雰囲気下において、例えば、リンドラー触媒、パラジウム 硫酸バリウム等の触媒を用いることにより、化合物 (4 5)を得ることができる。好まし い溶媒は酢酸ェチルである。良好な結果を得るため、化合物 (4—4)に対して 0. 1当 量から 1当量のキノリンを添加してもよい。触媒は化合物 (4— 4)に対して触媒量から 過剰量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は 15分から 24時間であり、反応気 圧は 1気圧から 4気圧である。

[工程 4 7]

本工程は、化合物 (4 5)を還元して化合物 (4 6)を得る工程である。例えば、テ トラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中、水 素雰囲気下において、例えば、ノ ラジウム—炭素、ラネーニッケル、二酸化白金等の 触媒を用いることにより、化合物 (4 6)を得ることができる。触媒は化合物 (4 5)に 対して触媒量力 過剰量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は 5分から 24時 間であり、反応気圧は 1気圧から 4気圧である。

[工程 4 8]

本工程は、化合物 (4 4)を還元して化合物 (4 6)を得る工程である。 [工程 4 7 ]と同様の方法でィ匕合物 (4— 6)を製造することができる。

[工程 4 9]

本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 6)とを反応させて化合物 (4 7)を得 る工程である。化合物 (4 1)と化合物 (4 1 6)とを触媒および塩基存在下、反応 させることによりィ匕合物 (4— 7)を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラ ジゥム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等を用 いることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェ チルァミン、 N, N ジシクロへキシルメチルアミン等を用いることができる。溶媒とし ては、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ベンゼン、トルェ ン、キシレン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノン等を用いることが できる。また良好な結果を得るため、リン配位子 (例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリ —tert ブチルホスフィン、 2—（ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル等）を、化合 物 (4—1)に対して 0. 25当量から 1. 5当量添加してもよい。化合物 (4— 1— 6)は化 合物 (4—1)に対して 1当量力 4当量用いる。触媒は化合物 (4—1)に対して 0. 05 当量から 0. 3当量用いる。塩基は化合物 (4 1)に対して 2当量から 5当量用いる。 反応温度は室温から 150°Cであり、反応時間は 5分から 24時間である。

[工程 4 10]

本工程は、化合物 (4 7)を還元して化合物 (4 8)を得る工程である。 [工程 4 7 ]と同様の方法でィ匕合物 (4— 8)を製造することができる。

[0129] [製造方法 4 2]化合物 (I a)における E上の置換基の変換 1

[0130] [化 23]

〔式中、

⁴、 R^wl、 Vおよび Ar¹は、前 記定義と同意義を意味する。〕 化合物 (4 1 2)、 化合物 (4 1 3)、 化合物 (4 1 4)、 化合物 (4 1 - 5)、化合物 (4- 1 - 6) ,化合物（lc— 20— 1)およびィ匕合物（lc— 10— 1)は、巿 販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。

[工程 4— 11]

本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 2)とを反応させて化合物 (4 10)を 得る工程である。 [工程 4 2]と同様の方法で化合物 (4 10)を製造することができ る。

[工程 4— 12]

本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 3)とを反応させて化合物 (4 10)を 得る工程である。 [工程 4 3]と同様の方法で化合物 (4 10)を製造することができ る。

[工程 4— 13]

本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 4)とを反応させて化合物 (4 10)を 得る工程である。 [工程 4 4]と同様の方法でィ匕合物 (4 10)を製造することができ る。

[工程 4— 14]

本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 5)とを反応させて化合物 (4 11)を 得る工程である。 [工程 4 5]と同様の方法で化合物 (4 11)を製造することができ る。

[工程 4— 15]

本工程は、化合物 (4 11)の三重結合を二重結合に還元して化合物 (4 12)を 得る工程である。 [工程 4 6]と同様の方法でィ匕合物 (4 12)を製造することができ る。

[工程 4— 16]

本工程は、化合物 (4 12)を還元して化合物 (4 13)を得る工程である。 [工程 4 - 7]と同様の方法でィ匕合物 (4—13)を製造することができる。

[工程 4— 17]

本工程は、化合物 (4 11)を還元して化合物 (4 13)を得る工程である。 [工程 4 —8]と同様の方法でィ匕合物 (4—13)を製造することができる。

[工程 4— 18]

本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 6)とを反応させて化合物 (4 14)を 得る工程である。 [工程 4 9]と同様の方法で化合物 (4 14)を製造することができ る。

[工程 4— 19]

本工程は、化合物 (4 14)を還元して化合物 (4 15)を得る工程である。 [工程 4 - 10]と同様の方法でィ匕合物 (4—15)を製造することができる。

[工程 4 20]

本工程は、化合物 (4 9)と化合物（lc 20— 1)とを反応させて化合物 (4 16) を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒 中、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ジクロロ（1, 1，一ビス（ ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン)パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π)等の触媒、例え ば、 2, 2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1, 1，ービナフチル等のリン配位子および、 例えば、ナトリウム tert ブトキシド等の塩基存在下、化合物 (4 9)と化合物（lc 20— 1)とを反応させることによりィ匕合物 (4— 16)を得ることができる。化合物（ lc— 2 0- 1)は化合物 (4 9)に対して 1当量から 3当量用 、る。触媒は化合物 (4 9)に 対して 0. 05当量力ら 0. 3当量用いる。塩基は化合物（4 9)に対して 1. 5当量から 過剰量用いる。リン配位子は化合物 (4 9)に対して 0. 25当量から 1. 5当量用いる 。反応温度は 50°Cから還流温度であり、反応時間は 1時間から 48時間である。

[工程 4— 21]

本工程は、化合物 (4 9)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物 (4 17) を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、例えば、塩化銅 (1)、ヨウ化銅 (I)等の触媒および、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸力リウ ム、ピリジン等の塩基存在下、化合物 (4— 9)と化合物（lc— 10— 1)とを反応させる ことにより化合物 (4 17)を得ることができる。化合物（lc 10— 1)は化合物 (4 9 )に対して 1当量から 3当量用いる。触媒は化合物 (4 9)に対して 0. 5当量から 3当 量用いる。塩基は化合物 (4— 9)に対して 2当量から 10当量用いる。反応温度は 50 °Cから還流温度であり、反応時間は 1時間から 48時間である。

[工程 4 20]および [工程 4 21]の別法

Eがフリル基またはチェ-ル基の場合、例えば、ジメチルスルホキシド、 N メチル ピロリドン等の溶媒中、例えば、塩化銅 (I)等の触媒、例えば、炭酸セシウム等の塩基 および 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 3, 5 ヘプタンジオン存在下、化合物（4 9)と化 合物（lc— 20— 1)または化合物（lc— 10— 1)とを反応させることにより、それぞれ 化合物 (4 16)または化合物 (4 17)を得ることができる。化合物（ lc 20— 1)ま たは化合物（lc 10— 1)は化合物 (4— 9)に対して 1当量から 3当量用いる。触媒 は化合物 (4 9)に対して 0. 5当量から 3当量用いる。塩基は化合物 (4 9)に対し て 2当量から 10当量用いる。反応温度は 80°Cから還流温度であり、反応時間は 1時 間から 24時間である。

[0132] [製造方法 4 3]化合物 (I a)における E上の置換基の変換 2

[0133] [化 24]

(⁴—^{1 8}) (4-20)

[0134] 〔式中、 A X、 E、 R^a、 Hal、 R^wl、 piおよび Vは、前記定義と同意義を意味する。〕 化合物 (4—18— 1)およびィ匕合物（lc— 26— 1)は、市販品をそのまま用いることも でき、市販品から公知の方法で製造することもできる。

[工程 4 22]

本工程は、化合物 (4 18)と化合物 (4 18— 1)とを反応させて化合物 (4 19) を得る工程である。化合物 (4—18)と化合物 (4—18— 1)とを触媒および塩基存在 下、反応させることによりィ匕合物 (4— 19)を得ることができる。触媒としては、例えば、 酢酸銅 (Π)等の銅触媒を用いることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン 、 N, N ジイソプロピルェチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、例えば 、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等を用いることができ、好ましくはジクロ口 メタンを用いる。本反応は好ましくは酸素存在下で行う。良好な結果を得るため、モレ キュラーシーブス 4Aを添カ卩してもよい。化合物（4 18— 1)は化合物（4 18)に対 して 1当量力 4当量用いる。触媒は化合物 (4— 18)に対して 0. 1当量から 0. 3当 量用いる。塩基は化合物 (4 18)に対して 2当量力も過剰量用いる。反応温度は室 温から 50°Cであり、反応時間は 24時間から 5日間である。

[工程 4 23]

本工程は、化合物 (4—18)と化合物（lc 26— 1)とを反応させて化合物 (4— 20) を得る工程である。例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノン、テ トラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等 の塩基存在下、化合物 (4 18)と化合物（lc 26— 1)とを反応させることによりィ匕 合物 (4— 20)を得ることができる。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウム またはヨウ化カリウムを添加してもよい。反応温度は室温から 160°Cであり、反応時間 は 10分力 48時間である。

別法としては、光延反応を用いる手法がある。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフ ラン等の溶媒中、化合物 (4— 18)、化合物（lc— 26— 1)、トリフエニルホスフィンお よびジェチルァゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルァゾジカルボキシレートを 反応させることにより化合物 (4 20)を得ることができる。化合物（lc 26— 1)は化 合物（4 18)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。トリフエ-ルホスフィンは化合物（ 4 18)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。ジェチルァゾジカルボキシレートまたは ジイソプロピルァゾジカルボキシレートは化合物（4 18)に対して 1当量から 1. 5当 量用いる。反応温度は室温力 還流温度であり、反応時間は 5分から 24時間である

[0135] [製造方法 4 4]化合物 (I a)における A¹上の置換基の変換 2

[0136] [化 25]

(4-1 ) (4-2 )

[0137] 〔式中、 A X、 Eおよび Halは、前記定義と同意義を意味する; R^dおよび R^eは、同一 または異なって C アルキル基を意味する。〕

1 - 6

化合物 (4— 24— 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方 法で製造することもできる。

[工程 4— 24]

本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 24— 1)とを反応させ、化合物 (4 21)を 得る工程である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、用いる溶媒は出 発原料、使用する試薬により異なる力 例えば、 N—メチルピロリジノン、 1, 4ージォ キサン等を用いることができる。触媒として、例えば、酢酸パラジウム (Π)、テトラキス（ トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム (11)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)等を用いることができる。良好な 結果を得るため、リン配位子、好ましくは、例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリ— tert —ブチルホスフィン、ジフエ-ルホスフイノフエ口セン等を添カ卩してもよい。化合物（4 - 24- 1)は化合物 (4 1)に対して 1当量から 10当量用いる。触媒は化合物 (4 1 )に対して 0. 001当量力も 0. 2当量用いる。リン配位子は化合物 (4—1)に対して 0. 001当量力 0. 4当量用いる。反応温度は室温力 還流温度であり、反応時間は 10 分から 24時間である。

[0138] [製造方法 4 5]化合物 (I a)における E上の置換基の変換 3

[0139] [化 26]

(4-9) (4-22)

〔式中、 A¹ X、 E、 Hal, および R^eは、前記定義と同意義を意味する。〕 化合物 (4— 24— 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方 法で製造することもできる。

[工程 4 25]

本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 24— 1)とを反応させ、化合物 (4 22)を 得る工程である。 [工程 4 24]と同様の方法でィ匕合物 (4 22)を製造することができ る。

[0141] (化合物 (4 24— 1)の製造方法）

[0142] [化 27]

[工程 4-24-3]

HO" 、Sn(R^a )₃ ビ 、Sn(R ₃

(4-24-3) (4-24-4)

R^eOH

[工程 4-24-2] 4-6) [工程 4-24-4]

R^-^Hal (4-2

(4-24-5)

HSn(R^d)₃ R^e〇Asn(R^d)

[工程 4-24-1 ]

(4-24-2) (4-24-1 )

[0143] 〔式中、 L、 R^d、 R^eおよび Halは前記定義と同意義を意味する。〕

化合物 (4— 24— 2)、化合物 (4 24— 5)および化合物 (4 24— 6)は、市販品 をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。

[工程 4 24—1]

本工程は、化合物 (4 24— 2)と化合物 (4 24— 5)とを反応させ、化合物 (4 2 4—1)を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、リチウムジ イソプロピルアミド等の強塩基によりィ匕合物 (4— 24— 2)の水素原子を引き抜き、つ V、で化合物 (4 24— 5)とを反応させることにより化合物 (4— 24—1)を得ることがで きる。化合物（4— 24— 5)としては、例えば、クロロメチルェチルエーテル、クロロメチ ルベンジルエーテル等を用いることができる。強塩基は化合物（4— 24— 2)に対して 1当量から 2当量用 ヽる。化合物（4 24— 5)は化合物（4 24— 2)に対して 1当量 力 2当量用いる。反応温度は 78°Cから還流温度であり、反応時間は 1時間から 2 4時間である。

[工程 4 24— 2]

本工程は、化合物 (4 24— 2)とホルムアルデヒド等価体と反応させ、化合物 (4 24— 3)を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、リチウム ジイソプロピルアミド等の塩基によりィ匕合物 (4 24— 2)の水素原子を引き抜き、つ V、でパラホルムアルデヒドとを反応させることにより化合物（4 24— 3)を得ることが できる。強塩基は化合物（4 24— 2)に対して 1当量から 2当量用いる。ホルムアル デヒド等価体は化合物 (4— 24— 2)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は— 78°C力も還流温度であり、反応時間は 1時間から 24時間である。

[工程 4 24— 3]

本工程は、化合物 (4 24— 3)の水酸基を脱離基に変換して化合物 (4 24— 4) を得る工程である。

Lがメタンスルホ -ルォキシ基または p トルエンスルホ -ルォキシ基等の場合、例 えば、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、トリェチルァミン等の有機塩基存在下、化 合物（4— 24— 3)およびメタンスルホユルク口リド、 p—トルエンスルホユルク口リド等 のスルホン酸ノヽライドを反応させることにより化合物 (4 24— 4)を得ることができる。 有機塩基は化合物 (4— 24— 3)に対して 1当量から 3当量用いる。スルホン酸ノ、ライ ドは化合物 (4— 24— 3)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 0°Cから還流 温度であり、反応時間は 10分から 24時間である。

Lが臭素原子またはヨウ素原子の場合、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、トリフエ -ルホスフィン存在下、化合物（4— 24— 3)に、例えば、四臭化炭素、 N ブロモス クシンイミド、 N ョードスクシンイミド等のハロゲン化剤を作用させることにより化合物 (4— 24— 4)を得ることができる。トリフエ-ルホスフィンは化合物（4— 24— 3)に対し て 1当量から 2当量用いる。ハロゲン化剤は化合物 (4— 24— 3)に対して 1当量から 2 当量用いる。反応温度は 0°Cから室温であり、反応時間は 10分から 24時間である。

[工程 4 24— 4]

本工程は、化合物 (4 24— 4)と化合物 (4 24— 6)とを反応させて化合物 (4 2 4—1)を得る工程である。例えば、 N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば 、水素化ナトリウム等の塩基を用いて化合物 (4 24— 4)の水素原子を引き抜き、化 合物 (4— 24— 6)と反応させることにより化合物 (4— 24—1)を得ることができる。化 合物（4— 24— 6)は化合物（4 24— 4)に対して 1当量から 10当量用いる。塩基は 化合物 (4— 24— 4)に対して 1当量から 10当量用いる。反応温度は 0°Cから還流温 度であり、反応時間は 10分から 24時間である。

本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法 により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤 、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、 パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる 賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳 ィ匕剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することが でき、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化さ れる。例えば経口製剤を製造するには、本発明に係る化合物またはその薬理学的に 許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味 矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル 剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植 物油；例えば、流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリ スチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトス テアリルアルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコール；シリコン榭脂；シリコ ン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ダリ セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシェ チレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の 界面活性剤；例えば、ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニル ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース等の水溶 性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール;例えば、ダリ セリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコ ール;例えば、グルコース、ショ糖等の糖;例えば、無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマ グネシゥム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤として は、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶 セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポ リビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマ 一、メダルミン等力 崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル口 ース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチ ン、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えば、ステアリ ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤 としては医薬品に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、例え ば、ココア末、ノ、ッカ脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの 錠剤'顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支 えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明に係る 化合物またはその薬理学的に許容される塩に pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、 必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。外用剤を 製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化 にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用さ れる各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例え ば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリ コン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子 類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、 pH調整 剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、 本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘 導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、ァミノ 酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添 加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。

[0145] 本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形 態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよ 、 。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤 、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ロー シヨン剤等の剤として製剤化し、投与することができる。

[0146] 本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の 種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。

投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感 受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として 1日あたり、 1 - 10 OOOmg、好ましくは 10— 2000mgを 1日 1—数回に分けて投与する。注射剤の場合 は、通常成人として 1曰あたり、通常 0. lmg— lOOOOmgであり、好ましくは lmg— 2 OOOmgである。

本発明に係る化合物が抗マラリア活性を有することは、 WO 2004/048567に記載の 通り、熱帯熱マラリア原虫 Plasmodium falciparum (P. falciparum)の GWT1 (PfGWTl) 蛋白質をコードするマラリア原虫遺伝子と比較して、 AT含率を低下させた縮重変異 D NAを挿入した発現ベクターを、 GWT1遺伝子欠失真菌に導入し、被検化合物を作用 させることによって検定する。以下、具体的に説明する。

マラリア原虫の GWT1蛋白質をコードするマラリア原虫遺伝子と比較して AT含率が 低下した縮重変異 DNA配列を、 WO 2004/048567に記載の通り、 GWT1蛋白質のァ ミノ酸配列を元に逆翻訳し、各アミノ酸の取り得るコドン配列をリストアップして、その 中から AT含率が低ぐ発現させる宿主において使用頻度の高いコドンを選択するこ とにより設計する。好ましくは、 WO 2004/048567の配列番号 5に記載の配列（optimiz ed PfGWTl (opfGWTl) )である。

設計した縮重変異 DNAは、当業者に周知の方法で合成することができる。本発明 の縮重変異 DNAは、例えば、設計した塩基配列を基に、市販の DNA合成機を使用し て合成する。

GWT1遺伝子欠失真菌は、例えば相同組換えの技術を使って、 GWT1遺伝子に無 関係な DNA、例えば、選択マーカー等を挿入することにより、真菌由来の GWT1遺伝 子を欠失させて製造できる。具体的には、 Schizosaccharomyces pombe (S. pombe)の his5遺伝子またはカナマイシン而性遺伝子（Longtine et al, Yeast, 14: 953-961, 199 8)を GWT1遺伝子に相同の塩基配列（50塩基以上 70塩基以下）を含むプライマーで 増幅した選択マーカーカセットを酵母に導入することで製造できる。なお、真菌の GW T1遺伝子は WO 02/04626に記載されている。

上記縮重変異 DNAが導入された GWT1遺伝子欠失真菌は、該縮重変異 DNAが挿 入された発現ベクターを該真菌に導入することで作製できる。ベクターとしては、 S. ce revisiaeでは pRS316および YEp351など、 S. pombeでは pcLや pALSKなどを用いること ができる。

本発明に係る化合物の、 P1GWT1蛋白質に対する抑制活性は、上記真菌を培養し 、被検化合物を添加して上記真菌の増殖を測定することにより検定する。具体的に は、通常の培養条件下、すなわち、 YPD培地（Yeast extract- polypeptone- dextrose 培地)等の液体培地中または寒天培地上に真菌を接種し 25°Cから 37°Cで 4時間から 72時間程度培養し、縮重変異 DNAが導入された GWT1欠失真菌の増殖を測定する 。また、増殖は、真菌の培養液の濁度、寒天培地上に形成されたコロニー数またはス ポットの大きさや濃さを指標に測定できる。真菌の増殖を阻害する化合物が、 P1GWT 1蛋白質に対する抑制活性を有するものと判断される。

本発明に係る化合物の、マラリア原虫を用いたマラリア原虫の増殖に対する効果は 、 Brobey R. K. B., Sano u., Itoh F., Aso K., Kimura M., Mitamura T. and Horn T. Recombinant Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase— based invitro screen fo r antifolate antimalarials. Mol. Biochem. Parasitol. 81: 225-237, 1996に記載の方法 により、行うことができる。

実施例

実施例 1. OD1GWT1発現酵母を用いた杭マラリア剤の活件測定

マラリア原虫 GWT1遺伝子を発現する opfGWTl発現酵母を用いて、抗マラリア活性 を持つ化合物をスクリーニングした。 opfGWTl発現酵母は、 WO 2004/048567の Exa mple l〜Example 3に記載の方法に従って作製した。

被検化合物を、最終の最高濃度が g/mlとなるよう SD培地（Sabouraud-dextrose 培地）にて 2倍系列希釈し 96穴プレートに 50 μ 1/wellとなるよう分注した。ここに opfGW

T1発現酵母の overnight培養液を 1000分の一希釈したものを 50 μ 1/well添カ卩し、 30°C にて 2日間保温した後、 660nmの濁度を測定した。

被検化合物が酵母細胞の増殖を抑制し、濁度 (660應）が 0.1以下になった最小の 被検化合物濃度を最小増殖阻止濃度（MIC: Minimum inhibitory concentration)とし て算出し、表 1に示した。 [0149] [表 1]

参者例 M IC ( ^ g/ml )

2pfGWT1発現酵母

A-4 6. 25

A-73 6. 25

A- 182 6. 25

A- 188 6. 25

A-66 12. 5

A 72 12. 5

A-98 12. 5

A-67 12. 5

A-68 12. 5

A-64 12. 5

A- 168 12. 5

A- 173 12. 5

E-65 25. 0

A- 123 25. 0

A-69 25. 0

A-6 25. 0

A-54 25. 0

A- 105 25. 0

A- 177 25. 0

[0150] 表 1に示す化合物は、 V、ずれも op!GWTl発現酵母に対して 25 μ g/ml以下の MICを 与えた。

以上の結果から、これら opfGWTl発現酵母の増殖を抑制する化合物は、熱帯熱マ ラリア原虫 GWT1を阻害していることが示唆された。 WO 2004/048567の Example 4に 示される通り、 opfGWTl発現酵母の増殖を抑制し熱帯熱マラリア原虫 GWT1を阻害 すると考えられる化合物が、熱帯熱マラリア原虫の赤血球培養系にて抗マラリア活性 を示したことから、同様に opfGWTl発現酵母の増殖を抑制する化合物についても、 抗マラリア活性を有すると考えられた。

[参考例]

[0151] 本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および参考例に記載した方法により 製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物 は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。

[0152] 製诰例 A— 1. 2—アミ/— 6— 2ロロ一ニコチ-'

2, 6—ジクロロー-コチ-ックアシッド（0. 38g, 2mmol)およびヨウ化銅（I) (720m g, 3. 8mmol)を—78°Cで封管中の液体アンモニア（約 20mL)に加え、 25時間カロ 温（油浴の温度は 115°C)した。油浴の温度を 125°Cに上げ、さらに 14時間 30分力口 温した。反応混合物を室温に戻し、アンモニアを留去した。メタノールをカ卩えて不溶 物を濾去し、ろ液を濃縮して標記化合物（0. 25g, 1. 45mmol, 72%)を固体として 得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, brs),

6

8.02 (1H, d, J=8.0 Hz).

[0153] 製造例 A— 2. 2—アミノー-コチニックアシッド メチルエステル

2—アミノー-コチニックアシッド（10. Og, 72. 4mmol)をメタノール（200mL)およ び硫酸（10mL)の混合溶液に溶解し、加熱還流下 35時間攪拌した。反応溶液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（5. 26g, 34. 6mmol, 48 %)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.89 (3H, s), 6.63 (1H, ddd, J=l.l, 4.8, 7.7H

3

z), 8.13 (1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz).

[0154] 製诰例 A— 3. 2—アミノー 5—二トロー-コチ-ックアシッド メチルエステル

製造例 A— 2に記載の 2—アミノー-コチニックアシッド メチルエステル（1. OOg, 6 . 57mmol)を 0°Cで硝酸（0. 7mL)および硫酸（2. 6mL)の混合溶液に溶解し、 0 °Cで 40分、室温で 19時間攪拌した後、さらに 70°Cで 4時間攪拌した。反応溶液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cでカ卩え，酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去した。残渣にメタノールをカ卩え、析出した固体をろ取し、標記化合物 (459mg , 2. 33mmol, 35%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.86 (3H, s), 8.14 (1H, brs), 8.62 (1H, b

6

rs), 8.68 (1H, d, J=2.7Hz), 9.04 (1H, d, J=2.9Hz).

[0155] 製造例 A— 4. 2—ァミノ一 6—クロロニコチニックアシッド

2, 6—ジクロロ-コチニックアシッド (40g (純度 90%) , 0. 19mol)、ァセトアミド (80 g, 1. 4mol)、炭酸カリウム (78g, 0. 56mol)、塩ィ匕銅（I) (0. 93g, 9. 4mmol)およ びキシレン（80mL)の混合物にトリス（2—（2—メトキシエトキシ）ェチル）ァミン (3. 0 mL, 9. 4mmol)を加え、 145°Cで終夜攪拌した。放冷後、反応液に塩化銅 (1) (0. 46g, 4. 6mmol)をカ卩え、 145°Cで終夜攪拌した。反応液を 105°Cに冷却した後、 水（lOOmL)をカ卩え、同温で 1時間攪拌し、室温まで放冷した。 5N塩酸（150mL)を 加え、クェン酸水溶液で中和後、酢酸ェチルを加えセライトを用いてろ過した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (酢酸ェチル)により精製し、酢酸ェチルーへキサン系より再結晶を行い、標 記化合物 (1. 4g, 8. 3mmol, 4. 5%)を白色結晶として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.61 (1H, d, J=8.1Hz), 7.53 (2H, brs), 8

6

.01 (1H, d, J=8.1Hz).

[0156] 製诰例 A— 5. 2 アミノー 6— (2 ヒドロキシ一エトキシ）一ニコチ-ックアシッド

エチレングリコール (0. 50mL)に水素ィ匕ナトリウム (70mg, 1. 7mmol, 60% in oil), 触媒量のヨウ化銅 (I)および 2 -ァミノ 6 クロ口一ニコチニックアシッド (30m g, 0. 17mmol)を加え、 110°Cで 3時間攪拌後、さらに 80°Cで終夜攪拌した。放冷 後、反応液に水、ジェチルエーテルおよびアンモニア水溶液をカ卩ぇ分配し、水層を クェン酸で中和後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (14mg)を 得た。

[0157] 製造例 A— 6. 2 アミノー 6 エトキシ ニコチニックアシッド

エタノール (0. 50mL)および 2 アミノー 6 クロロー-コチ-ックアシッド（30mg, 0. 17mmol)から製造例 A— 5と同様の手法により、標記化合物 (35mg)を得た。

[0158] 製造例 A— 7. 2 アミノー 6 イソプロポキシ -コチニックアシッド

イソプロパノール (0. 50mL)および 2 アミノー 6 クロロー-コチ-ックアシッド（3 Omg, 0. 17mmol)から製造例 A— 5と同様の手法により、標記化合物 (60mg)を得 た。

[0159] 製造例 A— 8. 2 アミノー 6 クロ口一ニコチン メチノレ エステノレ

メタノール (50mL)に氷冷下で濃硫酸（25mL)と製造例 A—1 (または A—4)に記 載の 2—アミノー 6—クロ口一ニコチン酸（4. 3g, 25mmol)をカロえ、 70°Cで 5時間攪 拌した。放冷後、炭酸水素ナトリウム（90g)水溶液を加えて中和した。生成した固体 をろ過し標記化合物 (3. 2g, 17mmol, 68%)を淡褐色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.88(3H, s), 6.62(1H, d, J=8.2Hz), 8.05(1H, d , J=8.1Hz).

[0160] 製造例 A— 9. トリブチルーメトキシメチルースズ

ジイソプロピルアミン（9. 4mL, 67mmol)、テトラヒドロフラン（150mL)の混合物に — 78°Cで n—ブチルリチウム（2. 4M n—へキサン溶液、 25mL、 61mmol)を滴下 し、同温で 30分間攪拌した。同温で水素化トリブチルスズ（16mL、 61mmol)を滴下 後、氷冷下 30分間攪拌した。反応液を— 78°Cとし、クロロメチル メチル エーテル（ 4. 6mL、 61mmol)を滴下後、徐々に室温まで昇温した。反応液に水（lOOmL)を 加え、ジヱチルエーテル（300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減 圧下溜去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル = 30/1)にて精製し、標記化合物（18g, 0. 52mmol, 86%)を無色油状物として得 た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.88— 0.93(15H, m), 1.26— 1.35(6H, m), 1.47—1 .55(6H, m) , 3.30(3H, s), 3.71(2H, t, J=6.8Hz).

[0161] 製诰例 A— 10. 2—アミノー 6—メトキシメチルーニコチン酸 メチル エステル

製造例 A— 8に記載の 2—アミノー 6—クロローニコチン酸 メチル エステル (1. 4g , 7. 6mmol)、製造例 A— 9に記載のトリブチル—メトキシメチル—スズ (3. lg, 9. lmmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（440mg, 0. 38mmol)、N —メチルピロリジノン（20mL)の混合物を 130°Cで 3. 5時間攪拌した。反応液を放冷 し、氷冷下フッ化カリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、セライトを用いてろ過した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン/酢酸ェチル = 2/1)にて精製し、標記化合物（0. 93g, 4. 7mmol, 63%)を淡褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.47(3H, s) , 3.88(3H, s) , 4.41(2H, s) , 6.74( 1H, d, J=7.9Hz) , 8.14(1H, d, J=7.9Hz). [0162] 製造例 A— 11. 2 アミノー 6 メトキシメチルーニコチン酸

製造例 A— 10に記載の 2 アミノー 6—メトキシメチルーニコチン酸 メチル エステ ル (2. 9g, 15mmol)、テトラヒドロフラン（30mL)、メタノール（7. 5mL)、水（7. 5m L)の混合物に、水酸化リチウム 1水和物（1. 2g, 29mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌 した。反応液に酢酸（1. 7mL, 29mmol)をカ卩え、減圧下溶媒溜去した。シリカゲル を用いてろ過 (メタノール/酢酸ェチル = 1/3)し、減圧下溶媒溜去後、残渣を水で洗 浄し、標記化合物（2. lg, 12mmol, 80%)を淡黄色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.32(3H, s) , 4.29(2H, s) , 6.61(1H, d, J=

6

7.9Hz) , 7.16(2H, br s) , 8.02(1H, d, J=7.9Hz).

[0163] 製诰例 A— 12. 2— (2 シァノエチル）一3. 3 ジァミノプロべノイツクアシッド ェチ ノレエステノレ

( 1—エトキシホルムイミドイル） 1 ァセティックアシッド ェチルエステル塩酸塩 (50 g, 0. 26mol)をアンモニア—エタノール溶液（300mL;室温にて、アンモニアガスを エタノールに飽和させて調製した）に懸濁し、室温にて 4時間撹拌した。反応終了後 、析出した塩を濾去、そのろ液を室温にて 1Z3の量になるまで減圧濃縮した。このろ 液に塩酸—メタノール（130mL ;塩酸含有量 7. 5%)を加え、減圧濃縮することにより 3, 3 ジァミノ—アタリリックアシッド ェチルエステル塩酸塩（40g, 0. 24mol, 92% )を固体として得た。

得られた 3, 3 ジァミノ一アタリリックアシッド ェチルエステル塩酸塩（2. 2g, 13. 2mmol)をテトラヒドロフラン（40mL)に懸濁し、トリェチルァミン（2mL, 14. 3mmol )およびアクリロニトリル（1. 2mL, 19. 3mmol)を加え、 6時間加熱還流した。反応 終了後、生じたトリェチルァミン塩酸塩を濾去し、ろ液を濃縮して標記化合物 (0. 6g,

3. 3mmol, 25%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 2.42-2.49 (2H, m), 2

3

.50-2.57 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.22 (2H, brs), 6.45 (2H, brs).

[0164] 製造例 A— 13. 2. 6 ジァミノ一 4. 5 ジヒドロ-コチニックアシッド ェチルエステ 製造例 A— 12に記載の 2— (2 シァノエチル） 3, 3 ジァミノプロべノイツクァシッ ド ェチルエステル（0. 55g, 3mmol)のテトラヒドロフラン（7mL)溶液を水素化ナトリ ゥム（208mg, 5. 2mmol, 60% in oil)のテトラヒドロフラン（7mL)懸濁液に滴下 し、加熱還流下、 19時間 20分攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物の 粗精製物（0. 188g, lmmol, 34%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 2.28-2.34 (2H, m), 2

3

.46-2.52 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz).

[0165] 製造例 A— 14. 2. 6 ジアミノー-コチニックアシッド ェチルエステル

製造例 A— 13に記載の 2, 6 ジァミノ一 4, 5 ジヒドロ-コチ-ックアシッド ェチ ルエステル（4. 5g, 24. 6mmol)のテトラヒドロフラン（300mL)溶液に 2, 3 ジクロ 口一 5, 6 ジシァノ一 1, 4 ベンゾキノン（5. 6g, 24. 7mmol)を加え、室温で 40 分攪拌した。次に反応液を濃縮して得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル)で精製して目的物の固体を得た。この固体をへキサンで洗い、 乾燥して標記化合物（3. lg, 17. lmmol, 69. 5%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.35 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz)

3

, 4.60 (2H, brs), 5.82 (1H, d, J=8.4Hz), 7.90 (1H, d, J=8.4Hz).

[0166] 製诰例 A— 15. 2. 6 ジアミノー-コチニックアシッド

製造例 A— 14に記載の 2, 6 ジアミノー-コチ-ックアシッド ェチルエステル（2g , 1 lmmol)をエタノール（15mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（15mL)を 加え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、エタノールを留去 して濃縮し、残留物を氷冷し、 1N塩酸で中和した。析出した固体を濾取し、水洗した 後、乾燥して標記化合物（1.72g, 1 lmmol,定量的）を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.70 (1H, d, J=8.4Hz), 6.31 (2H, brs), 6

6

.58-7.12 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J=8.4Hz).

[0167] 製造例 A— 16. 2 アミノー 6 ビュル ニコチ-ックアシッド メチルエステル

2 アミノー 6 クロ口一ニコチニックアシッド メチルエステル（2. 95g, 15. 8mmo 1)、ビュルトリ一 n—ブチルチン（5. Olg, 15. 8mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン）ノ《ラジウム（0) (1. 83g, 1. 58mmol)をキシレン（15mL)【こ懸淘させ、 130 °Cで 1時間加温した。反応混合物を室温に戻し、水と酢酸ェチルを加え、その混合 物をセライトを用いてろ過した後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、溶媒を 減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（1. 87g, 10. 5mmol, 66%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.81 (3H, s), 5.54 (1H, dd, J=1.6, 10.4

6

Hz), 6.24 (1H, dd, J=1.6, 17.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J=10.4, 17.2 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.16 (1H, brs), 8.04 (1H, d, J=8.0 Hz).

[0168] 製造例 A— 17. 2 アミノー 6— (2 シァノーェチル） -コチニックアシッド メチル エステル

2 アミノー 6 ビュル一ニコチニックアシッド メチルエステル（760mg, 4. 26mm ol)のテトラヒドロフラン（76mL)溶液に、食塩 氷浴冷却下、内温—5°C以下でジェ チルアルミ-ゥムシアニドのトルエン溶液（12. 8mL, 12. 8mmol)を滴下し、その後 徐々に室温に戻し終夜攪拌した。反応溶液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェ チルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、標記化合物（180mg, 0. 878mmol, 21%)を黄色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.80 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.2 Hz)

3

, 3.88 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=8.0 Hz) 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz).

[0169] 製诰例 A— 18. 2 アミノー 6— (2 シァノーェチル） -コチニック アシッド

2N—水酸ィ匕ナトリウム溶液（5mL)とメタノール（5mL)の混合溶媒に 2 ァミノ一 6 — (2 シァノ—ェチル）—ニコチ-ックアシッド メチルエステル （90mg, 0. 439m mol)を加え、室温で 18時間攪拌した。その混合溶液を 5N—塩酸で中和した後、酢 酸ェチルで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減 圧留去し、標記化合物（68mg, 0. 355mmol, 81%)を黄褐色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.86 (4H, bs), 6.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7

6

.18 (2H, bs), 7.98 (1H, d, J=8.0Hz).

[0170] 製造例 A— 19. 2 アミノー 6— (2 ェトキシービニル）一二コチニックアシッド メチ ノレエステノレ ェチルェチュルエーテル（3. 6g, 25. 7mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液 に、氷冷下カテコールボラン（3. 08g, 25. 7mmol)をカ卩えた。すぐに冷浴を取り除 き、その反応混合液を室温まで戻し、ついで加熱還流下において 1. 5時間攪拌した 。その反応混合液を室温まで戻し、その混合液に 2 アミノー 6 クロ口—ニコチ-ッ クアシッド メチルエステル（1. 6g, 8. 57mmol)、水酸化ナトリウム粉末（1. 13g, 2 8. 3mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (0. 99g, 0. 857mm ol)そしてジォキサン（20mL)をカ卩え、加熱還流下において 2時間攪拌した。反応混 合物を室温に戻し、水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（1. 30g, 5. 8 5mmol, 68%)を褐色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 3.

6

95 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.75 (1H, d, J=12.8 Hz), 6.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (2H, br s), 7.63 (1H, d, J=12.8Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz).

[0171] 製诰例 A— 20. 2 アミノー 6— (2 ヒドロキシーェチル） -コチニックアシッド メ チルエステル

2—アミノー 6— (2—エトキシ一ビュル）一ニコチ-ックアシッド メチルエステル（1. 07g, 4. 81mmol)を 5N—塩酸（25mL)、エタノール（20mL)そしてテトラヒドロフラ ン（5mL)に溶解し、加熱還流下において 3時間攪拌した。その反応混合物を室温に 戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、その反応混合物にソジゥムボロ ノ、イドライド（lg, 26. 5mmol)を加え、室温にて 20分間攪拌した。その反応混合液 に酢酸ェチルを加え、セライトを用いたろ過を行った。そのろ液を分配した。その有 機層を分離し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、標記化合物（350mg, 1. 92mmol, 40%)を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.71 (2H, q, J=

6

6.8Hz), 3.79 (3H, s), 4.66 (1H, t, J=6.8Hz), 6.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (2H, brs), 7.95 (1H, d, J=8.0Hz).

[0172] 製造例 A— 21. 2 ァミノ一 6— (2 フルォロ一ェチル）一ニコチニックアシッド メチ ノレエステノレ (ビス（2—メトキシェチル）ァミノ）スルファー トリフルオライド（2. 39g, 10. 8mmol )のジクロロメタン溶液（30mL)をドライアイス一メタノール浴で冷却し、 2 ァミノ一 6 — (2 ヒドロキシ一ェチル）一ニコチニックアシッド メチルエステル（50mg, 0. 255 mmol)を滴下した。滴下後すぐに冷浴を取り除き徐々に室温に戻した。反応溶液に 、水と酢酸ェチルを加え分液した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（4mg, 0. 020mmol, 7. 9 %)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.97 (2H, td, J=6.0, 26.0 Hz), 3.80 (3H

6

, s), 4.77 (2H, td, J=6.0, 47.2 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.16 (2H, bs), 8.00 (1H, d, J=8.0 Hz).

[0173] 製诰例 A— 22. 2 アミノー 6—（2 フルオローェチル）一二コチニックアシッド

2 アミノー 6— (2 フルオローェチル）一ニコチ-ックアシッド メチルエステル（7 7mg, 0. 387mmol)を 2N—水酸化ナトリウム水溶液（5mL)とメタノール（5mL)に 溶解し室温で 20分間攪拌した。その混合溶液を 5N—塩酸で中和した後、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去して標記化合物（64mg, 0. 348m mol, 90%Z純度 65%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.97 (2H, td, J=6.0, 26.0 Hz), 4.77 (2H

6

, td, J=6.0, 47.2 Hz), 6.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.0 Hz).

[0174] 製诰例 A— 23. トリブチル ェトキシメチル スズ

製造例 A— 9と同様の方法で、クロロメチル ェチル エーテル（1. lmL, 12mmol )から標記化合物（2. 8g, 8. Ommol, 67%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.87— 0.92(15H, m), 1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.2

3

6- 1.35(6H, m), 1.43- 1.55(6H, m), 3.36(2H, q, J=7.0Hz), 3.74(2H, t, J=6.5Hz).

[0175] 製造例 A— 24. 2 アミノー 6 ェトキシメチルーニコチニック アシッド メチル エス テノレ

製造例 A— 10と同様の方法で、製造例 A— 23に記載のトリブチル—エトキシメチル —スズ（2. Og, 6. 3mmol)と製造例 A— 8に記載の 2 アミノー 6 クロロー-コチ- ック アシッド メチル エステル (0. 80g, 4. 3mmol)から標記化合物（0. 35g, 1. 7mmol, 39%)を淡黄色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 3.61(2H, q, J=7.0Hz), 3

3

•88(3H, s), 4.45(2H, s), 6.41(2H, br s), 6.78(1H, d, J=7.9Hz), 8.13(1H, d, J=8.1Hz).

[0176] 製造例 A— 25. 2 アミノー 6 ェトキシメチルーニコチニック アシッド

製造例 A— 11と同様の方法で、製造例 A— 24に記載の 2 ァミノ― 6—エトキシメ チルー-コチ-ック アシッド メチル エステル（330mg, 1. 6mmol)から標記化合 物（180mg, 0. 92mmol, 57%)を淡黄色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 3.51(2H, q, J=7.0H

6

z), 4.33(2H, s), 6.64(1H, d, J=7.9Hz), 8.02(1H, d, J=7.9Hz).

[0177] 製诰例 A— 26.トリブチルーイソプロポキシメチルースズ

イソプロノ V—ル（2mL)とテトラヒドロフラン（2mL)の混合物に、氷冷下水素化ナト リウム（66%, 58mg, 1. 6mmol)をカ卩えた後、室温で 20分間攪拌した。反応液に氷 冷下、文献（Synthetic Communications, Vol. 24, No. 8, pp. 1117— 1120)に準じて合成されるトリブチルーョードメチルースズ（230mg, 0. 53mmol) のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を滴下後、 N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)を 加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水（20mL)とジェチルエーテル（50mL)に分 配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 30 : 1)にて精製し、標記化合 物（63mg, 0. 17mmol, 32%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm): 0.87— 0.91(15H, m), 1.11(6H, d, J=6.0Hz), 1.2

3

6- 1.35(6H, m), 1.47- 1.53(6H, m), 3.28- 3.31(1H, m), 3.69(2H, t, J=7.6Hz).

[0178] 製造例 A— 27.ブトキシメチルートリブチルースズ

製造例 A— 26と同様の方法で、トリブチル—ョードメチル—スズ（250mg, 0. 58m mol)から標記化合物（220mg, 0. 58mmol, 99%)を無色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm): 0.87- 0.93(18H, m), 1.26- 1.38(8H, m), 1.47-1

3

•55(8H, m), 3.30(2H, t, J=6.5Hz), 3.73 (2H, t, J=6.5Hz).

[0179] 製造例 A— 28.トリブチル プロポキシメチル スズ

製造例 A— 26と同様の方法で、トリブチル—ョードメチル—スズ（280mg, 0. 65m mol)から標記化合物（230mg, 0. 63mmol, 97%)を無色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.87- 0.91(18H, m), 1.26- 1.35(6H, m), 1.47-1

3

•58(8H, m), 3.27(2H, t, J=6.5Hz), 3.73 (2H, t, J=6.5Hz).

[0180] 製造例 A+— 1.ソジゥム 4ー（（（2 アミノビリジンー3 カルボニル）ーァミノ）ーメ チノレ） フヱノレート

4ーヒドロキシベンズアルデヒド（10g, 81. 9mmol)のメタノール（45mL)溶液に、 ラネーニッケル（3g)および 7Nアンモニア水溶液 (45mL)を加え、水素雰囲気下（1 気圧）、室温で 21時間撹拌した。反応液をセライト濾過して触媒を除去し、ろ液を濃 縮し、 4 アミノメチル—フエノール（10g、定量的）を薄緑色固体として得た。

次に、 2 ァミノ-コチニックアシッド（3. Og, 21. 7mmol)の N, N ジメチルホル ムアミド（30mL)溶液を氷水で冷却し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（3. 51g, 26 mmol)、（3 ジメチルァミノプロピル）—ェチル—カルボジイミド（4. 04g, 26mmol) および得られた 4 アミノメチルーフエノール（3. 0g、 21. 7mmol)の N, N ジメチ ルホルムアミド（20mL)溶液をカ卩え、その温度で 18時間撹拌した。反応液を食塩水 に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェ チルに溶解し、 NHシリカゲルを用いて濾過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をメタノー ル（90mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム（17. 8mL, 17. 8mmol)をカ卩え、室温で 1時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物（5. 66g)を淡黄色固体とし て得た。

[0181] 製造例 A+— 2. (6 ァミノ一 5— ( (5— (3 フルォロ一フエノキシ）一チォフェン一 2—ィルメチル）一力ルバモイル） ピリジンー2—ィル）一力ルバミックアシッド tert ブチルエステル

6 アミノー-コチニックアシッド (270mg, 2. Ommol)および C— (5— (3 フルォ ロフエノキシ）チォフェン一 2—ィル）メチルァミン (400mg, 1. 8mmol)の N, N ジメ チルホルムアミド (lOmL)溶液にベンゾトリァゾールー 1—ィルートリス（ジメチルァミノ )ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフェート (870mg, 2. Ommol)およびトリェチルァ ミン (0. 50mL, 3. 6mmol)をカ卩え、 60°Cで 30分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェ チルを加え分配し、有機層を水で 2回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を 減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルっ 、で酢 酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、 6 アミノー N— (5— (3 フルオローフエ ノキシ）一チォフェン一 2—ィル）一メチルニコチナミド (270mg, 0. 79mmol, 43. 9 %)を得た。

得られた 6 ァミノ一 N— (5- (3—フルォロ一フエノキシ）一チォフェン一 2—ィル） メチル -コチナミド（270mg, 0. 79mmol)にジ—tert—ブチルジカルボネート（2 10mg, 0. 94mmol)および tert ブチルアルコール（15mL)をカ卩え、室温で 16. 5 時間攪拌した。反応溶液に NHシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、 NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 : 1ついで 1： 1)で精製 し、標記ィ匕合物（250mg, 0. 54mmol, 68. 3%)を白色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.46 (9H, s), 4.52 (2H, d, J=5.6Hz), 6.5

6

5-6.59 (IH, m), 6.78-6.82 (IH, m), 6.88— 7.00 (4H, m), 7.36-7.44 (IH, m), 7.8 5 (IH, d, J=8.8Hz), 8.15 (IH, d, J=8.8Hz), 8.70 (IH, s), 9.14 (IH, t, J=5.6Hz), 10.1 (IH, s).

製诰例 A+— 3. (6 ァミノ一 5— ( (5— (3 フルォロ一フエノキシ）一チォフェン一 2—ィルメチル）一力ルバモイル）一ピリジン一 2—ィル）一メチルーカルノ ミックァシッ ド tert—ブチノレエステノレ

製造例 A+— 2に記載の（6 ァミノ一 5— ( (5— (3 フルォロ一フエノキシ）一チォ フェン一 2—ィルメチル）一力ルバモイル）一ピリジン一 2—ィル）一カルノミックァシッ ド tert—ブチルエステル（125mg, 0. 27mmol)とヨウ化メチル（43mg, 0. 29mm ol)の N, N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に、水素化ナトリウム（12mg, 0. 29m mol, 60% in oil)を氷冷下に加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に NHシリカ ゲルをカ卩え，溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =4 : 1ついで 2 : 1)で精製し、標記化合物（87mg, 0. 19mm ol, 70. 5%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.46 (9H, s), 3.31 (3H, s), 4.53 (2H, d,

6

J=5.6Hz), 6.57 (IH, d, J=3.6Hz), 6.81 (IH, d, J=3.6Hz), 6.86— 7.00 (3H, m), 7.36 -7.44 (IH, m), 7.76 (IH, d, J=8.8Hz), 8.14 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.80 (IH, d, J= 2.0Hz), 9.22 (1H, t, J=5.6Hz).

製造例 A+— 4. (6 アミノー 5— ( (5 ベンジル一チォフェン一 2—ィルメチル）一 力ルバモイル） ピリジン 2—ィル）一力ルバモイルメチルー力ルバミックアシッド t ert ブチルエステル

6 ァミノ-コチニックアシッド（340mg, 2. 4mmol)および製造例 42に記載の C— (5 ベンジル一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン (450mg, 2. 2mmol)の N, N ージメチルホルムアミド (5mL)溶液にベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジメチル ァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (1. lg, 2. 4mmol)およびトリェチル ァミン (0. 62mL, 4. 4mmol)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸 ェチルを加え分配し、有機層を水で 2回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え溶媒を 減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1つ!、で酢酸ェチルつ 、で酢酸ェチル：メタノール = 10 : 1)にて精製し、 6 ァ ミノ一 N— (5 ベンジル一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (210mg, 0. 65mmol,29. 5%)を得た。

次に、製造例 A+ 2と同様の手法により、得られた 6 アミノー N— (5 べンジル —チォフェン— 2—ィルメチル）—ニコチナミド（210mg, 0. 65mmol)から（5— ( (5 —ベンジル—チォフェン— 2—ィルメチル）—力ルバモイル）—ピリジン— 2—ィル） 力ルバミックアシッド tert—ブチルエステル（120mg, 0. 28mmol, 43. 0%)を無 色油状物として得た。

この油状物（60mg, 0. 14mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に水 素化ナトリウム（6. 8mg, 0. 14mmol, 60% in oil)およびブロムァセトアミド（23m g, 0. 16mmol)をカ卩え、室温で 25時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え て分配し、有機層を減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチノレ = 1： 1つ 、で酢酸ェチノレつ 、で酢酸ェチノレ：メタノーノレ = 20： 1 )で 精製し、標記化合物（23mg, 0. 047mmol, 33. 5%)を無色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.43 (9H, s), 4.04 (2H, s), 4.49-4.54 (

6

4H, m), 6.69 (1H, d, J=3.6Hz), 6.79 (1H, d, J=3.6Hz), 6.94 (1H, s), 7.16-7.30 (5H , m), 7.38 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=8.8Hz), 8.10— 8.16 (1H, m), 8.68— 8.73 (1H, m), 9.13 (1H, t, J=5.6Hz).

[0184] 製造例 A+— 5. 6 クロ口— N— (1— (3 フルォロ—ベンジル）—1—H ピロ一 ノレ 3—イノレメチノレ）一二コチナミド

6 クロロー-コチ-ックアシッド（100mg,0. 58mmol)、トリェチルァミン（0. 194 mL, 1. 39mmol)およびべンゾトリァゾール— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホ スホ -ゥム へキサフルォロホスフェート（308mg, 0. 696mmol)を N, N ジメチル ホルムアミド（3mL)に溶解させ、製造例 59に記載の C一（1— (3—フルオローべンジ ル）— 1H—ピロール— 3—ィル）—メチルァミン（142mg, 0. 695mmol)を加え、室 温で 15時間 10分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、標記化合 物（0. 14g, 0. 39mmol, 67%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.42 (2H, d, J=4.8Hz), 5.02 (2H, s), 5.99— 6

3

.09 (1H, m), 6.16— 6.18 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.57 (1H, brs), 6.64— 6.6 8 (2H, m), 6.78-6.83 (1H, m), 6.91— 6.94(1H, m), 6.96— 7.02 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz).

[0185] 製诰例 A+—6. 2- (ェトキシメチルーアミ/) -N- (5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

2 ァミノ-コチニックアシッド（3245mg, 23. 49mmol)の N, N ジメチルホル ムアミド（200mL)溶液に、製造例 24に記載の C— (5 フエノキシーチォフェンー2 —ィル）メチルァミン（5305mg, 25. 84mmol)、ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキ シトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（12. 49g, 28. 1 9mmol)およびトリェチルァミン（7. 86mL, 56. 38mmol)を加え、室温にて 2日 間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、水、そして飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去して、 2—ァ ミノ一 N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（4999mg,

15. 36mmol, 65%)を粗生成物として得た。

得られた 2—アミノー N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）—ニコチナ a> ^l\ ^ l^^(\^omml 6 Ό '^πιοεΐ)、 /^ -^c ,^ 一 9 一 /^ ^ Hェ） -9- { /^Ο^ - ^^^ ·^ - ) -Ν ' -+ ^ 8T0]

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S0SM0/S00Zdf/X3d 1-8 81^9ΐΟ/900Ζ OAV ルムアミド (5mL)溶液に、ベンゾトリァゾール— 1—ィル—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフェート (624mg, 1. 41mmol)およびトリェチルァミン (3 94 ^ 1, 2. 82mmol)をカ卩え、 80°Cで 40分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを 加え分配し、有機層を水で 2回洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを 加え、白色の不溶物をろ取し、 6—アミノー N— (4—べンジルォキシ一ベンジル） -コチナミド（202mg, 0. 606mmol, 64%)を得た。

得られた 6 アミノー N— (4 べンジルォキシ—ベンジル） -コチナミド（200mg , 0. 556mmol)のエタノール（lOmL)溶液に 5, 5 ジメチルイミダゾリン— 2, 4 ジ オン（85mg, 0. 66mmol)および 37%ホルムアルデヒド水溶液（lmL)をカ卩え、加熱 還流下、 1時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて分配し、有機層を 2回水 洗した。有機層に NHシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物（95mg, 0. 243m mol, 40%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 3.55 (2H, q, J=7.0Hz),

3

4.56 (2H, d, J=5.5Hz), 4.84 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6. 62 (1H, d, J=8.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.27-7.44 (3H, m ), 7.93 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.54 (1H, d, J=2.4Hz).

製诰例 A+— 9. 2 ァミノ一 5 二トロ一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル メチル）一二コチナミド'

製造例 A— 3に記載の 2 -ァミノ 5 二トロ—ニコチ-ックアシッド メチルエステル (48. 4mg, 0. 245mmol)、水酸ィ匕リチウム 一水和物（10. 3mg, 0. 245mmol) をテトラヒドロフラン（lmL)、メタノール (0. lmL)および水（0. lmL)の混合溶媒に 溶解し、室温で 17時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、 2 ァミノ 5 二トロ—ニコチ ニックアシッドをリチウム塩として得た。

続いて、得られた 2 アミノー 5 二トロー-コチ-ックアシッドのリチウム塩、 C— (5 —フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン（60mg, 0. 29mmol)、ベンゾト リアゾールー 1—ィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ ート（162mg, 0. 367mmol)およびトリェチルァミン（103 1, 0. 735mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（2. OmL)に溶解し、室温で 6時間攪拌した。反応溶液に 水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を 減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1 )で精製し、標記化合物（87mg, 0. 24mmol, 96%)を淡黄色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.49 (2H, d, J=5.5Hz), 6.50 (IH, d, J=3.

6

7Hz), 6.80 (IH, d, J=3.1Hz), 7.08 (2H, d, J=7.7Hz), 7.13 (IH, t, J=7.5Hz), 7.37 (2H , t, J=7.5Hz), 8.76 (IH, d, J=2.2Hz), 8.96 (IH, d, J=1.7Hz), 9.51 (IH, t, J=5.5Hz).

[0189] 製造例 A+— 10. 2. 5 ジァミノ一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチ ノレ）一二コチナミド

製造例 A+ - 9に記載の 2 -ァミノ 5 二トロ一 N— (5 フエノキシ チォフェン —2—ィルメチル）—ニコチナミド（74mg, 0. 20mmol)、鉄粉（56mg, 1. Ommol) および塩化アンモ-ゥム（21mg, 0. 40mmol)をエタノール（2mL)および水（0. 5 mL)の混合溶媒に懸濁し、 60°Cで 3時間攪拌した後、 90°Cで 6時間攪拌した。反応 液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を逆相系高速 液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を 用いた。）にて精製し、標記化合物（54. 4mg)をトリフルォロ酢酸塩として得た。 MS m/e (ESI) 341.26(MH⁺)

[0190] 製诰例 A+— 11. 2 アミノー 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一二コチナミド

製造例 A—1に記載の 2 アミノー 6 クロロー-コチ-ックアシッド (400mg、 2. 3 lmmol)を N, N ジメチルホルムアミド（1 OmL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 78m L、 5. 6mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥ ム へキサフルォロホスフェート（1. 23g、 2. 8mmol)および製造例 35に記載の C— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン (572mg、 2. 8mmol)を加え 、室温で 13時間 30分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、標記化 合物（380mg、 1. O5mmol、 46%)を得た。 Ή -NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.47 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d, J=4.

6

0Hz), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 7.07 - 7.17 (3H, m), 7.36 - 7.4 1 (2H, m), 7.53 (2H, brs), 7.93 (1H, d, J=8.0Hz), 9.11 (1H, t, J=6.0Hz).

[0191] 製造例 A+— 12. 2 ァミノ一 6— (2 アミノ一ェチルァミノ） N— (5 フエノキシ ーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド

製造例 A+ - 11に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン — 2—イノレメチノレ）一ニコチナミド（150mg, 0. 417mmol)、ェタン一 1 , 2 ジァミン (418 1, 6. 25mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)および N, N ジイソプロピル ェチルァミン（lmL)の混合溶液に溶解し、 120°Cで 15時間攪拌した。反応液を室 温まで冷却し、水を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に テトラヒドロフランおよび NHシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10： 1)で精製し、標記化合 物（95mg, 0. 25mmol, 59%)を白色固体として得た。

^JH -NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.64 (2H, t, J=6.4Hz), 3.16— 3.22 (2H,

6

m), 4.41 (2H, d, J=5.7Hz), 5.70 (1H, d, J=8.6Hz), 6.48 (1H, d, J=3.8Hz), 6.67 (1H, brs), 6.72 (1H, d, J=3.8Hz), 7.02 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.38 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6Hz), 8.38 (1H, t, J=5.7Hz).

[0192] 製诰例 A+— 13. 2 アミノー 6—（2—（4 -トローフエ-ルァミノ）ーェチルァミノ）

N— (5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル）一二コチナミド

製造例 A+—12に記載の 2 アミノー 6— (2 アミノーェチルァミノ） N— (5 フ エノキシ—チォフェン— 2—ィルメチル）—ニコチナミド（25mg, 65 πιο1)、 4 フル ォロ-トロベンゼン（7. 6 ^ 1, 71 /z mol)および Ν, N ジイソプロピルェチルアミン（ 22. 7 μ Ι, 130 mol)をジメチルスルホキシド（0. 5mL)に溶解し、室温で 3. 5時間 攪拌した後、 70°Cで 15. 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水 系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた。 )にて精製し、標記化合物（23m g)をトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 505.37(MH⁺)

[0193] 製造例 A+— 14. 2 ァミノ一 6— (1—エトキシビニル） N— (5 フエノキシ一チォ フェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

製造例 A+ - 11に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメチル）一ニコチナミド (170mg, 0. 46mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン）パラジウム（0) (54mg, 0. 046mmol)およびキシレン（5mL)の混合物に、 1 —エトキシビュル（トリ _n—ブチル）チン（0. 47mL, 1. 4mmol)を加え、 130°Cで 2. 5時間攪拌した。放冷後、反応液に水、酢酸ェチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗 浄した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)により精製し、標記化合物 (150mg, 0. 38mmol, 82% )を淡黄色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 3.93 (2H, q, J

6

=7.0Hz), 4.35 (IH, d, J=1.8Hz), 4.65 (2H, d, J=5.3Hz), 5.37 (IH, d, J=1.8Hz), 6.30-6.32 (3H, m), 6.39 (IH, d, J=3.7Hz), 6.74 (IH, d, J=3.8Hz), 7.00 (IH, d , J=8.1Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.59 (IH, d, J=8.1Hz).

[0194] 製诰例 A +— 15. 2 ァミノ一 N— (5 フエノキシ一チォフェン 2 ィルメチル） -

6—トリブチルスタニルーニコチナミド

製造例 A+ - 11に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン 2—ィルメチル）一ニコチナミド (1. lg, 3. Ommol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（0) (170mg, 0. 15mmol)およびキシレン（5mL)の混合物に、ビス（ トリ n—ブチルチン） (9. lmL, 18mmol)をカ卩え、 135°Cで 2時間攪拌した。放冷後、 反応液をそのまま中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 3： 1)により精製後、得られた粗精製物を 0°Cに冷却したへキサンで洗うことにより、標記 ィ匕合物 (600mg, 0. 98mmol, 33%)を、無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.86— 0.90 (9H, m), 1.05— 1.09 (6H, m), 1.2

3

7- 1.36 (6H, m), 1.50— 1.58 (6H, m), 4.64 (IH, d, J=5.5Hz) , 6.26— 6.30 (4H, m), 6.38 (IH, d, J=3.8Hz) , 6.73-6.74 (2H, m) , 7.08-7.12 (3H, m), 7.31 -7.36 (3H , m).

[0195] 製造例 A+— 16. 2 ァミノ一 5 ョード N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一二コチナミド

製造例 A+— 5と同様の手法により、 2 ァミノ-コチニックアシッド、製造例 24に記 載の C— (5 フエノキシ チォフェン一 2 ィル)メチルァミンから得た 2 ァミノ N — (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（250mg, 0. 768m mol)および N ョードスクシンイミド（190mg, 0. 845mmol)をテトラヒドロフラン（5 mL)に溶解し、室温で 16時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し，標記化合物（45mg, 0. lOmmol, 13 %)を淡黄色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.45 (2H, d, J=5.7Hz), 6.49 (IH, d, J=3.

6

7Hz), 6.77 (IH, d, J=3.8Hz), 7.08 (2H, d, J=7.7Hz), 7.13 (IH, t, J=7.3Hz), 7.23 (2H , s), 7.37 (2H, t, J=7.3Hz), 8.15 (IH, d, J=2.2Hz), 8.21 (IH, d, J=1.8Hz), 9.13 (IH, d, J=5.7Hz).

[0196] 製诰例 A+— 17. 2 アミノー N— (3 ヒドロキシベンジル）一ニコチナミド

製造例 Q +— 1と同様の手法により、製造例 130に記載の 3 -アミノメチルフエノー ル (0. 60g, 4. 9mmol)および 2 ァミノ-コチニックアシッド（0. 67g, 4. 9mmol) から標記化合物 (0. 63g, 2. 6mmol, 53%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.34 (2H, d, J=5.9Hz), 6.56— 6.61 (2H,

6

m), 6.69-6.71 (2H, m), 7.06-7.10 (3H, m), 7.93 (IH, dd, J=1.8, 7.8Hz), 8.06 (IH, dd, J=1.8, 4.8Hz), 8.91 (IH, t, J=6.0Hz), 9.30 (IH, s).

[0197] 製造例 A+— 18. 2 アミノー N— (4—ベンジルォキシ一ベンジル） 6 クロ口一 ニコチナミド

製造例 Q +— 1と同様の手法により、製造例 1に記載の 4 ベンジルォキシ ベン ジルァミン（0. 90g, 4. 211111101)ぉょび製造例八ー1 (または八ー4)に記載の2—ァ ミノ一 6 クロロー-コチニックアシッド（1. 5g, 8. 4mmol)から標記化合物 (0. 43g , 1. 2mmol, 28%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.33 (2H, d, J=5.7Hz), 5.06 (2H, s), 6.6

6

1 (1H, d, J=8.1Hz), 6.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m) , 7.41 (2H, d, J=7.5Hz), 7.49 (2H, brs), 7.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.92-8.95 (1H, m).

[0198] 製造例 A+— 19. 5 ブロモーチォフェン 2 カルバルデヒド ォキシム

2 ブロモ—5 ホルミルチオフェン（2. 5mL, 21mmol)、ピリジン (25mL)の混合 物に氷冷下ヒドロキシルァミン塩酸塩 (2. 2g, 32mmol)をカ卩えた後、室温で終夜攪 拌した。その反応混合物を減圧下濃縮した後、水（50mL)、酢酸ェチル（50mL)そ して 1N塩酸水溶液 (50mL)で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、残渣をヘプタン—酢酸ェチル（30 : 1)にて洗い標記化合物 (4. 3g, 21m mol, 98%)を淡褐色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 7.07(1Η, d, J=4.0Hz), 7.11(1H, d, J=4.0Hz), 7

3

.62(1H, s), 8.35(1H, br s).

[0199] 製诰例 A +— 20. 5 ブロモ—チォフェン 2 カルボ二トリル

製造例 A + - 19に記載の 5 ブロモーチォフェン 2 カルバルデヒド ォキシム（ 1. 3g, 6. 2mmol)とテトラヒドロフラン (15mL)の混合物に室温で酢酸 (1. 4mL, 2 5mmol)と無水酢酸 (1. 5mL, 15mmol)をカ卩えた後、 50°Cで 2時間撹拌し、さらに 7 0°Cで 8時間攪拌した。その反応混合物を放冷後、減圧下濃縮した。残渣を NH シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =8 : 1)にて精製し、標記化 合物（1. Og, 5. 4mmol, 88%)を無色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 7.11(1H, d, J=4.0Hz), 7.40(1H, d, J=4.0Hz).

3

[0200] 製造例 A+— 21. C- (5 ブロモーチォフェン 2 ィル）ーメチルァミン

水素化リチウムアルミニウム (1. 6g, 41mmol)とテトラヒドロフラン (45mL)の混合物 に、氷冷下で塩ィ匕アルミニウム (6. lg, 46mmol)をカ卩えた後、室温で 1時間攪拌し た。反応液を— 20°Cに冷却し、同温で製造例 A +— 20に記載の 5 ブロモ—チォ フェン一 2—カルボ-トリル（4. 3g, 25mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を滴 下した。 2°Cで 20分間攪拌後、反応液を— 10°Cに冷却し、内温 0°C以下を保ちなが ら、テトラヒドロフラン（300mL)と 28%アンモニア水溶液（5mL)をカ卩えた。反応液に 無水硫酸マグネシウムを加え、ろ紙を用いてろ過後、減圧下濃縮した。残渣を NH— シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物（840mg, 4. 4mmol, 85%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3.99(2H, s), 6.67(1H, d, J=3.7Hz), 6.88(1H, d

3

, J=3.7Hz).

[0201] 製造例 A +— 22. 2 アミノー N— (5 ブロモ チォフェン 2 イノレメチノレ） 6— メトキシメチルーニコチンアミド

C— (5 ブロモ—チォフェン— 2—ィル）—メチルァミン（250mg, 1. 3mmol)の N , N—ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に氷冷下トリエチルァミン（0. 54mL, 3. 9m mol)、製造例 A— 11に記載の 2 ァミノ一 6—メトキシメチル一ニコチ-ックアシッド（ 240mg, 1. 3mmol)、ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホス ホ -ゥム へキサフルォロホスフェート（690mg, 1. 6mmol)を順次加えた後、室温 で 2日間撹拌した。反応液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、減圧下溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合物（370mg, 1. Ommol, 79%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3.46(3Η, s), 4.40(2Η, s), 4.67(2Η, d, J=5.7Hz)

3

, 6.33(1H, br s), 6.38(2H, br s), 6.71(1H, d, J=7.9Hz), 6.79(1H, d, J=3.7Hz), 6.91(1 H, d, J=3.9Hz), 7.59(1H, d, J=7.9Hz).

[0202] 製造例 A +— 23. 2 アミノー N— (4—ブロモ一ベンジル） 6 メトキシメチルー- コチンアミド

製造例 A+— 22と同様の方法で、製造例 A— 11に記載の 2 アミノー 6—メトキシ メチルー-コチ-ックアシッド（1. 2g, 6. 3mmol)と 4 ブロモベンジルァミン塩酸塩 (1. 5g, 6. 9mmol)から標記化合物（1. 9g, 5. 4mmol, 86%)を淡黄色固体とし て得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3.46(3Η, s), 4.40(2Η, s), 4.55(2Η, d, J=5.7Hz)

3

, 6.30(1H, br s), 6.39(2H, br s), 6.70(1H, d, J=7.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2 H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, d, J=7.9Hz).

[0203] 製造例 A+— 24. 2 アミノー N— (4~ ( (Z) 2 ェトキシービニル） ベンジル)

6ーメトキシメチル ニコチンアミド

WO02Z018368〖こ準じて合成される（2 エトキシ—ビュル）—トリブチル—スズ（ 37mg, 0. lOmmol)、製造例 A+— 23に記載の 2 アミノー N—(4 ブロモーべ ンジル）一6—メトキシメチルーニコチンアミド (30mg, 0. 086mmol)、トリ一 o トリ ルホスフィン (6. 5mg, 0. 021mmol)、酢酸ノ《ラジウム（0. 96mg, 0. 0043mmol )、テトラブチルアンモ -ゥム クロリド（24mg, 0. 086mmol)、 N—メチルピロリジノ ン（lmL)の混合物を 125°Cで 1時間攪拌した。反応液を放冷し、氷冷下フッ化力リウ ム水溶液を加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を酢酸ェチルで分配した。有機層 を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製し、標記化合物（12mg, 0. 035m mol, 35%)を無色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 1.36(3Η, d, J=7.1Hz), 3.45(3H, s), 3.99(2H, q

3

, J=7.1Hz), 4.39(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.5Hz), 5.21(1H, d, J=7.0Hz), 6.21- 6.23(2H, m), 6.40(2H, br s), 6.68(1H, d, J=7.9Hz), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 7.57-7.59(3H, m).

[0204] 製诰例 A+— 25. 2 アミノー 6 メトキシメチルー N— (3—ヒドロキシベンジル）—二 コチナミド'

2 アミノー 6—メトキシメチルコチニックアシッド（500mg, 2. 74mmol)、 3 ヒドロ キシベンジルァミン（405mg, 3. 29mmol)、ベンゾトリアゾール 1—ィルォキシトリ ス (ジメチルァミノ)ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（1. 33mg, 3. Olmmol )そしてトリェチルァミン（555mg, 5. 48mmol)をジメチルスルホキシド（20mL)に加 え、 60°Cで 15分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ヱチルを加え分液した。水層を 酢酸ェチルで 1回抽出し、酢酸ェチル層を合わせ溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1っ 、で酢酸ェチル）に て精製した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）に て精製した。得られた残渣をへキサン 酢酸ェチルから固体化させ標記化合物 (49 Omg, 1. 71mmol, 62. 2%)を淡黄色固体として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) ： 3.34 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.35 (2H, d,

6

J=6.0 Hz), 6.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.70 (IH, s), 6.71 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.10 (IH, d d, J=8.0, 8.0 Hz), 7.13 (2H, brs), 7.99 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.91 (IH, t, J=6.0 Hz), 9. 31 (IH, s).

[0205] 製造例 A +— 26. 2—アミノー 6—メトキシメチルー N— (4—ヒドロキシベンジル）一二 コチナミド

製造例 A+— 25と同様の手法により、 2—アミノー 6—メトキシメチルコチニックァシ ッド（500mg, 2. 74mmol)、 4—ヒドロキシベンジルァミン（506mg, 4. l lmmol)か ら標記化合物（506mg, 1. 76mmol, 64. 3%)を淡黄色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) ： 3.34 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.30 (2H, d,

6

J=6.0), 6.59 (IH, d, J=7.6 Hz), 6.70 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.12 (2H, brs), 7.95 (IH, d, J=7.6 Hz), 8.84 (IH, t, J=6.0 Hz), 9.27 (IH, s).

[0206] 製诰例 AA—l. 3. 5—ジアミノービラジンー2—カルボキシリック アシッド メチル エステル

窒素雰囲気下、 3, 5—ジァミノ一 6—クロ口一ピラジン一 2—カルボキシリック ァシ ッド メチル エステル（8. 00g、 39. 5mmol)のテトラヒドロフラン溶液（150mL)に 0 °Cでテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (2. 28g、 1. 98mmol)、ギ酸（ 2. 24mL、 59. 3mmol)、トリェチルァミン（16. 5mL、 119mmol)を加えた後、 125 °Cで 12時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、固体が析出した。その固体をろ 取し、標記化合物（10. 7g、定量的）を白色固体の粗体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.70(3H, s), 6.95(2H, brs), 7.21(1H, s).

6

[0207] 製造例 AA—2. 3. 5—ジアミノービラジンー2—カルボキシリック アシッド

製造例 AA—1に記載の 3, 5—ジアミノービラジンー2—カルボキシリック アシッド メチル エステル（10. 0g、 59. 5mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)、メタノール (lOmL)、水（lOmL)混合溶媒に室温で水酸化リチウム一水和物（2. 50g、 59. 5 mmol)を加えた。室温で 17時間攪拌した後、 5規定水酸化ナトリウム水溶液（15mL )を加え、さらに加熱還流下 4. 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 5規定 塩酸水溶液と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（

3. 34g、 36%)を白色固体の粗体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 6.93(2H, brs), 7.20(1H, s).

6

[0208] 製造例 B— 1. 4 ァミノ一 5 ヒドロキシ カルボ-ル 2— n プロピルァミノ一ピリ ミジン

4 アミノー 2 クロ口一 5 シァノ一ピリミジン（300mg, 1. 94mmol)と n—プロピ ルァミン（5g, 84. 6mmol)を混合し、 60°Cで 10分間攪拌した。反応溶液をそのまま シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2 プロピルアミノ体（300mg, 1. 69 mmol, 101%)を褐色固体として得た。この固体を濃硫酸（3mL)と水（3mL)に懸 濁させ、 130°Cで 1. 5時間攪拌した。その混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液でアルカリ性とした後、水層を酢酸ェチルで洗浄した。次いで、その水層をクェン 酸で中和し、酢酸ェチル—メタノール混合溶媒で抽出した。その有機層を分離した 後、溶媒を留去し、標記化合物 (44mg, 0. 224mmol, 12%)を白色固体として得 た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) ： 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49 (2H, qt, J

6

=7.2, 7.2 Hz), 3.18 (2H, q, J=7.2Hz), 6.98 (2H, bs), 8.14 (1H, bs), 8.35 (1H, s).

[0209] 製诰例 C— 1. 2 シァノ 3 ヒドロキシ一アクリル酸 ェチルエステル カリウム塩

シァノ酢酸 ェチルエステル (13. 2g、 117mmol)およびギ酸 ェチルエステル（30 g、 405mmol)のエタノール（20mL)溶液をカリウムエトキシド（9. 8g、 116mmol)の エタノール（180mL)溶液に加え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応液を室温に戻 し、析出した固体を濾取、乾燥して標記化合物（18g、 lOOmmol, 85%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) ： 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.96 (2H, q, J=7

6

.2Hz), 9.18 (1H, s).

[0210] 製造例 C 2. 1 （ピロリジノ） - 2- (2 カルべトキシー 2 シァノエチレン）シクロ ペンテン

製造例 C—1に記載の 2 シァノ 3 ヒドロキシ—アクリル酸 ェチルエステル 力 リウム塩（18g, 0. lmol)をジクロロメタン（80mL)に溶解し、 5塩ィ匕リン（20. 9g, 0. lmol)を加え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを留去して 得られた残渣を減圧蒸留に付し、ェチル （クロロメチレン)シァノアセテート（9. 5g, 5ommol) 得 7こ。

得られたェチノレ （クロロメチレン）シァノアセテート（9. 5g, 56mmol)のジクロ口メタ ン（20mL)溶液を 1—ピロリジノシクロペンテン（10. 2g, 74mmol)およびトリェチル ァミン（ 10mL, 72mmol)のジクロロメタン (200mL)溶液に 20°C力ら - 25°Cで攪 拌しながら滴下した。室温で 50分攪拌し、水（20mL)を加えてさらに 5分攪拌した。 反応混合物を分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合 物（6g, 23mmol, 23%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76— 1.86 (2H,

6

m), 1.86-2.04 (4H, m), 2.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.60— 3.71 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2Hz), 7.97 (1H, brs).

[0211] 製诰例 C— 3. 1 アミノー 2—（2 カルべトキシー 2 シァノエチレン）シクロペンテ 製造例 C— 2に記載の 1 （ピロリジノ） - 2- (2—カルべトキシー 2—シァノエチレ ン）シクロペンテン（6g, 23mmol)をアンモニアで飽和させたエタノール（75mL,ァ ンモユアガスを用いて室温にて飽和させた）に溶解し、室温で 19時間攪拌した。反 応液を濃縮して標記化合物 (4. 8g, 23mmol,定量的）を得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74—1.83 (2H,

6

m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.72-2.78 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 8.09— 8.47 (1 H, brs).

[0212] 製造例 C— 4. 2 アミノー 6, 7 ジヒドロ一 5H シクロペンタ「blピリジン一 3 カル ボキシリックアシッド ェチノレエステノレ

製造例 C - 3に記載の 1—アミノー 2— (2—カルボエトキシ 2 シァノエチレン）シ クロペンテン（0. 8g, 3. 9mmol)をエタノール（27mL)に溶解し、ナトリウムエトキシ ド (0. 12g, 1. 8mmol)を加え、加熱還流下、 16時間攪拌した。反応混合物を室温 に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:へキサン = 1 : 2)で精製し、標記化合物（0. 63g, 3. lmmol, 79%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 2.04—2.13 (2H, m), 2

3

.79-2.88 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.16— 6.32 (2H, brs), 7.96 (1H, s).

[0213] 製造例 C— 5. 2 アミノー 6, 7 ジヒドロ一 5H シクロペンタ「blピリジン一 3 カル ボキシリックアシッド

製造例 C - 4に記載の 2 -ァミノ 6, 7-ジヒドロ 5H シクロペンタ [b]ピリジン —3—カルボキシリックアシッド ェチルエステル（0. 2g, 0. 97mmol)をエタノール（ 15mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（7. 5mL)をカ卩えて 100°Cにて 30分 加熱した。反応液を室温まで戻した後氷冷し、 1N塩酸で中和した。析出した固体を 濾取、水洗した後乾燥して標記化合物（143mg, 0. 8mmol, 83%)を得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.94—2.03 (2H, m), 2.71 -2.76 (4H, m)

6

, 7.84 (1H, s).

[0214] 製诰例 D—l.「1. 51ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド

5 アミノー 2 クロ口ピリジン（10g, 0.078mol)およびォキザルァセティックァシッ ド ジェチルエステル（14. 7g, 0. 078mol)を 90°Cで 7時間撹拌した。反応液を室 温まで戻し、酢酸ェチルを加え、析出した黄色固体を濾過により取り除き、ろ液を濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製 し、 2— (6—クロ口—ピリジン— 3—ィルァミノ）—ブト— 2 ェンジオイックアシッド ジ ェチルエステル (4. 8g, 21%)を黄色油状物として得た。

得られた 2— (6—クロ口—ピリジン— 3—ィルァミノ）—ブト— 2 ェンジォイツクァシ ッド ジェチルエステル（4. 8g, 16. lmmol)を Dowtherm A (ダウサーム A;商標）（ 300mL)に加え、 210°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、へキサンを加え 析出した固体^^め、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより 6—クロ口一 4— ヒドロキシー [1, 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（1. 3 8g, 34%)を薄茶色固体として得た。

得られた 6—クロ口一 4 ヒドロキシ [1 , 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックァシ ッド ェチルエステル（502mg, 1. 99mmol)にチォユルクロリド（10mL)を加え、カロ 熱還流下、 7時間撹拌した。過剰のチォニルクロリドを減圧下留去し、 4, 6—ジクロロ

[1, 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（522mg, 97 %)を薄茶色固体として得た。窒素雰囲気下、得られた固体の一部（200mg, 0. 73 8mmol)をジメチルスルホキシド（30mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン )ノ《ラジウム（0) (171mg, 0. 148mmol)およびギ酸ナトリウム（251mg, 3. 69mmo 1)を加え、 100°Cで 4時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加え 分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、 [1, 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（49mg, 33%)を無 色固体として得た。

得られた固体をメタノール（1. OmL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3m L)をカ卩え、室温で 30分撹拌した。反応液に水を加え、 1N塩酸を用いて、 pHを 3から 4に調整し、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する ことにより標記化合物（29mg, 69%)を白色固体として得た。

[0215] 製诰例 E— 1.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド シァノメチルーアミド

キノリン一 6—カルボキシリックアシッド（500mg, 2. 9mmol)およびアミノアセトニト リル塩酸塩（320mg, 3. 4mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（1 OmL)溶液にベ ンゾトリァゾール— 1—ィル—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホス フェート（1. 5g, 3. 48mmol)およびトリェチルァミン（1. 2mL, 8. 7mmol)を加え、 60°Cで 10分撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で 2回洗 浄した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物（420mg, 2. Ommol, 6 8. 9%)を淡褐色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.43 (2H, d, J=5.6Hz), 7.65 (1H, dd, J=

6

4.0, 8.4Hz), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz), 8.18— 8.22 (1H, m), 8.30— 8.35 (1H, m), 8.58 ( 1H, d, J=1.2Hz), 9.02-9.05 (1H, m), 9.49 (1H, t, J=5.6Hz).

[0216] 製造例 E +— 1.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 4 ヒドロキシベンジルアミド

参考例 E— 8で合成したキノリン 6—カルボキシリックアシッド 4 ベンジルォキシ ベンジルアミド（2. 67g, 7. 25mmol)にトリフルォロ酢酸（5mL)およびチオア-ソー ル（3滴）を加え、室温で 14時間撹拌し、次いで 50°Cで 4時間撹拌し、最後に 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和 し、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (433mg , 22%)を無色固体として得た。

[0217] 製造例 E +— 2.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド（5 ブロモ一フラン一 2—ィ ルメチル） アミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、 C- (5—プロモーフランー2 ィル） メチルアミ ン（700mg, 4. Ommolおよびキノリン一 6—カルボキシリックアシッド（700mg, 4. 0 mmol)から標記化合物（1. Og, 3. Ommol, 75. 5%)を白色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38— 6.41 (IH,

6

m), 6.50 (IH, d, J=3.6Hz), 7.60 (IH, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.06 (IH, d, J=8.8Hz), 8.17 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.44— 8.48 (IH, m), 8.52 (IH, d, J=2.0Hz), 8.97 (IH, dd, J =1.6, 4.0Hz), 9.23 (IH, t, J=5.6Hz).

[0218] 製诰例 E+— 3.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 4 ベンジルアミノーベンジ ルアミド、

製造例 89に記載の 4 ベンジルァミノ—ベンゾ-トリル（472mg, 2. 27mmol)を 0 °Cでテトラヒドロフラン（20mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム (430mg, 1 1. 3mmol)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 0°Cで水 (430 1)、 5N水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 (430 1)および水（1. 29mL)を順次加えた。反応溶液をセライトろ過し た後、溶媒を減圧留去し、（4—アミノメチルーフエ-ル）—ベンジルァミン (475mg, 2. 24mmol, 99%)を油状物として得た。

得られた（4 アミノメチルーフエ-ル）—ベンジルァミン（162mg, 0. 763mmol)、 キノリン一 6—カルボキシリックアシッド（132mg, 0. 736mmol)、ベンゾトリアゾール - 1—ィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（506m g, 1. 14mmol)およびトリェチルァミン（319 1, 2. 29mmol)を Ν, N—ジメチルホ ルムアミド (4. OmL)に溶解させ、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ WW (I)^½E iouiuio Ό 'Ύ^ίί Ό)ベ ベ > ^/ ^ェ、 (ΐ°^69 Ό '

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、標記化合物（700mg, 2. 41mmol, 62%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 7.57 (2H, d, J=7.

6

9Hz), 7.61 (1H, t, J=4.1Hz), 7.88 (2H, dd, J=1.8, 8.4Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8Hz), 8. 21 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=7.9Hz), 8.56 (1H, d, J=1.5Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz), 9.39 (1H, t, J=6.0Hz), 9.97 (1H, s).

[0223] 製造例 E+—8.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 3 ブロモベンジルアミド

製造例 Q+— 1と同様の手法により、 3 ブロモベンジルァミン 塩酸塩（1. 3g, 5 . 8mmol)およびキノリン一 6—カルボキシリックアシッド（1. Og, 5. 8mmol)から標 記化合物 (1. 4g, 4. Ommol, 70%)を白色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.68 (2H, d, J=5.7Hz), 6.75 (1H, brs), 7.23

3

(1H, t, J=7.8Hz), 7.31 -7.34 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=4.2, 8.2 Hz), 7.53-7.54 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz) , 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22 -8.24 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=1.8Hz) , 8.99 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz).

[0224] 製诰例 E+— 9.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 4—ブロモベンジルアミド

製造例 Q+— 1と同様の手法により、 4 ブロモベンジルァミン 塩酸塩（1. 3g, 5 . 8mmol)およびキノリン一 6—カルボキシリックアシッド（1. Og, 5. 8mmol)から標 記化合物 (1. 3g, 3. 9mmol, 68%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.67 (2H, d, J=5.9Hz), 6.63 (1H, brs), 7.26

3

-7.29 (2H, m), 7.47-7.51 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8. 8Hz), 8.22-8.25 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.99 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz).

[0225] 製造例 E+— 10.キノリン 6 カルボチオイックアシッド 4一べンジルォキシ一べ ンジルアミド

6 キノリンカルボキシリックアシッド (lOOmg, 0. 577mmol)のテトラヒドロフラン（5 OmL)溶液に、 N, N，—ジシクロへキシルカルボジイミド（1. 90g, 11. 7mmol)を加 え、室温で 1時間撹拌した。その後その反応液に製造例 1に記載の 4一べンジルォキ シベンジルァミン（2. 49g, 11. 7mmol)のテトラヒドロフラン溶液をカ卩え、室温で終 夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル系）で精製し、キノリン一 6—カルボキシリックアシッド 4—ベンジルォキ シ一ベンジルアミド (4. 31g,定量的）を白色固体として得た。

得られたキノリン一 6 -カルボキシリックアシッド 4 -ベンジルォキシ -ベンジルアミ ド（310mg, 0. 84mmol)、 2, 4 ビス（4—メトキシフエ-ル）一 1, 3 ジチア一 2, 4 ジホスフエタン一 2, 4 ジスルフイド（口一ソン試薬）（1. 4g, 3. 4mmol)、テトラ ヒドロフラン（10mL)の混合物を、 1時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去 し、残渣にジクロロメタンをカ卩ぇ NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル = 1 : 1)により精製し、標記化合物 (55mg, 0. 14mmol, 17%)を淡黄色 固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.93 (2H, d, J=4.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.9

6

9 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.44 (7H, m) , 7.58 (1H, dd, J=4.2, 8,2Hz) , 8.01 (1H, d , J=9.0Hz) , 8.13 (1H, dd, J=2.1, 8.9Hz), 8.29 (1H, d, J=1.8Hz) , 8.46 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.94 (1H, dd, J=1.6, 4.2Hz), 10.9(1H, brs).

製诰例 F—1. 3 ァセチル 4 アミノーベンゾイツクアシッド メチルエステル

窒素雰囲気下、 4 アミノー 3 ョードーべンゾイツクアシッド メチルエステル（11. 30g, 40. 77mmol)のトルエン（300mL)溶液に、トリブチル（1—エトキシビュル） スズ（16. 5mL, 48. 9mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0 ) (9422mg, 8. 154mmol)をカ卩え、 105°Cで 7時間撹拌した。室温まで冷却後、 水を加え、酢酸ェチル—テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、有機層を水で洗浄後 、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン 280mLに溶解し、 2N塩酸 (80mL)をカ卩え、室 温で 3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (80mL)を 加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 に 10%フッ化カリウム水溶液を加え、室温で 3時間撹拌した。有機層を分離し飽和食 塩水で洗浄後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル系）で精製し、標記化合物（6. 42g, 33. 2mmol, 81. 4%)を得た。

JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=2.0Hz). [0227] 製造例 F— 2. 4 ォキソ 1. 4ージヒドローシンノリンー6 カルボキシリックアシッド メチルエステル

氷冷下、 3 ァセチルー 4 アミノーベンゾイツクアシッド メチルエステル（2063m g, 10. 68mmol)の酢酸（39mL)溶液に、硫酸（6. 5mL)を加え、次いで亜硝酸ナ トリウム（922mg, 13. 35mmol)の水溶液（6. 5mL)をカ卩え、氷冷下 1時間、室温で 2日間攪拌した。反応混合物を半分量になるまで濃縮し、水を加え、ついで氷冷下 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 pHを 5に調整した。不溶物を濾別後、ろ液を酢酸 ェチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣にジェチ ルエーテルを加え固体ィ匕させ、得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し、標記化 合物 365mg (l. 78mmol, 16. 6%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.88 (3H, s), 7.66 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.8

6

2 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz), 8.58 (1H, s), 13.7(1H, brs).

[0228] 製诰例 F— 3. 4 クロ口一シンノリン一 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル

4 ォキソ 1, 4ージヒドローシンノリンー6 カルボキシリックアシッド メチルエス テル（212mg, 1. 04mol)にチォ -ルクロリド（5mL, 68. 5mmol)および N, N—ジ メチルホルムアミド（3滴）を加え、加熱還流下、 1. 15時間攪拌した。反応混合物にト ルェンを加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を氷水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（192mg, 0. 862mmol, 82. 9%)を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.97 (3H, s), 8.43 (1H, d, J=8.8Hz), 8.66

6

(1H, d, J=8.8Hz), 8.72 (1H, s), 9.73 (1H, s).

[0229] 製造例 F—4.シンノリン 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル

4 クロローシンノリンー6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（192mg, 0 . 863mmol)のジメチルスルホキシド（30mL)溶液にギ酸ナトリウム（70mg, 1. 04 mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (198mg, 0. 702mmol) および N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 21mL, 1. 21mmol)をカ卩え、 90°C で 1. 5時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチル抽出し、有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた固体をジ ェチルエーテルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチ ル系）で精製し、標記化合物（16mg, 0. 089mmol, 10%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.03 (3H, s), 7.97 (1H, dd, J=0.8, 6.0Hz), 8. 42 (1H, J=0.8, 8.0Hz), 8.59— 8.63 (2H, m), 9.43(1H, dd, J= 0.8, 6.0Hz).

製造例 G— 1.イソキノリン 6 カルボキシリックアシッド

氷冷した濃硫酸（360g)に五酸ィ匕ニリン (40g)を加えて調製した溶液に、氷冷した 濃硫酸（20g)に（4 ブロモベンジリデン）一（2, 2 ジエトキシェチル）ァミン (4ーブ ロモベンズアルデヒドより、 J. Org. Chem., vol.48, 3344-3346 (1983)に記載の方法で 合成した。 ) (51. 4g, 0. 189mmol)をカ卩えて調製した溶液を氷冷下カロえ、 160°Cで 2時間撹拌した。反応液を徐々に 0°Cまで冷却し、セライトを用いて濾過し、ろ液を炭 酸ナトリウムで中和した。その溶液をさらにセライトを用いて濾過し、そのろ液を酢酸 ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 6—ブロモイソキノリ ン (482mg, 1. 2%)を橙色油状物として得た。

次に、窒素雰囲気下、 6 ブロモイソキノリン（382mg, 1. 84mmol)の N, N—ジメ チルホルムアミド（3. 8mL)溶液にジンク シアニド（431mg, 3. 67mmol)およびテ トラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (42mg, 0. 0367mmol)を加え、 100 °Cで 1時間撹拌した。さらにテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) (42mg, 0. 0367mmol)をカ卩え、 100°Cで 2. 5時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸 ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、イソキ ノリン— 6—カルボ-トリル（234mg, 83%)を黄色固体として得た。

最後に、イソキノリン一 6—カルボ-トリル（51mg, 0. 331mmol)をジエチレングリ コール（1. OmL)に溶解し、水酸化カリウム（9mg, 0. 166mmol)を加え、 160°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、塩酸を用いて中和し、酢酸ェチルで抽出し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣に水を加え、析出した固体 を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（12mg, 21%)を黄色固 体として得た。

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S0SM0/S00Zdf/X3d 30 V 8^S9T0/900Z OAV 還流下、 4時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加え pHを 4に調整した後、析出し た固体を濾取し、水およびイソプロパノールで洗浄後、乾燥することにより標記化合 物（1477mg, 8. 479mmol, 76. 6%)を固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 8.18 (1H, d, J=8.4Hz), 8.29 (1H, dd, J=8

6

.4, 1.2Hz), 8.61 (1H, d, J=1.2Hz), 9.00— 9.07 (2H, m).

[0235] 製造例 T—l. 2. 2 ジメチルー N—ピリジンー2—ィループ口ピオナミド

2 アミノビリジン（3. lg, 33mmol)およびトリェチルァミン (6. 9mL, 49mmol)を ジクロロメタン（40mL)に溶解し，氷冷下 2, 2 ジメチルプロピオ-ルクロリド（4. 5m L, 36mmol)をカ卩え、同温で 2時間攪拌した。水をカ卩ぇ抽出し、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧 下溶媒を留去し、標記化合物 (6. Og, 34mmol, 102%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.27 (9H, s), 7.03 (1H, ddd, J=l.l, 4.9, 7.3H

3

z), 7.68-7.72 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.23-8.27 (2H, m).

[0236] 製诰例 T 2. N—（3 ホルミルピリジン 2 ィル） 2. 2 ジメチルプロピオナミド

tert ブチルリチウム（1. 5Mペンタン溶液， 10mL, 15mmol)およびジェチルェ 一テル (50mL)の混合液に、—78°Cで製造 に記載の 2, 2 ジメチルー Ν— ピリジン 2—ィループ口ピオナミド (900mg, 5. Ommol)のジェチルエーテル (10m L)溶液を滴下し、同温で 90分攪拌した。同温下モルホリン— 4—カルバルデヒド (1. OmL, lOmmol)を滴下し、徐々に室温まで昇温した。反応液に水およびテトラヒドロ フランを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 :4)により精製し、標 記化合物 (880mg, 4. 3mmol, 85%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.38 (9H, s), 7.21 (1H, dd, J=4.9, 7.6Hz), 8.

3

05 (1H, dd, J=2.0, 7.5Hz), 8.69 (1H, dd, J=2.0, 4.9Hz), 9.94 (1H, s), 10.9 (1H, br s).

[0237] 製造例 T— 3. (2 アミノビリジンー3 ィル） メタノール

製造 ί¾ί— 2に記載の N— (3 ホルミルピリジン— 2—ィル）—2, 2 ジメチルプロ ピオナミド（500mg, 2. 4mmol)および 5N水酸化ナトリウム水溶液 (7mL)の混合液 を、 90分加熱還流した。放冷後、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 5)により精製し、標記化合物 (160mg, 1. 2mm ol, 53%)を淡黄色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.31 (2H, s), 5.13 (1H, brs), 5.62 (2H, s

6

), 6.51 (1H, dd, J=5.0, 7.3Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.81 -7.82 (1H, m).

[0238] 製造例 T 4. 2 アミノビリジン 3 カルバルデヒド

製造 ί歹 !Π 3に記載の（2 アミノビリジン一 3—ィル）一メタノール（130mg, 1. lm mol)およびジクロロメタン (10mL)の混合液に、室温で二酸化マンガン（1. 3g, 15m mol)を加え、終夜攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、標 記化合物 (108mg, 0. 88mmol, 83%)を白色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 6.75 (1H, dd, J=4.9, 7.5Hz), 7.83 (1H, dd, J

3

=1.9, 7.5Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.9, 4.9Hz), 9.86 (1H, s).

[0239] 製诰例 T— 5. 2 ヒドロキシ一「1. 81ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド ェ チルエステル

製造 ί歹 に記載の 2 アミノビリジン 3 カルバルデヒド（8. Omg, 0. 066mm ol)およびエタノール (2mL)の混合液に、ジェチルマロネート（0. 50mL, 3. 3mmol )およびピぺリジン（0. 20mL, 2. Ommol)をカ卩え、 70°Cで終夜攪拌した。減圧下溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:酢酸ェチル = 1： 1 0)により精製し、標記化合物 (9. 2mg, 0. 042mmol, 64%)を白色固体として得た

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 4.45 (2H, q, J=7.1Hz

3

), 7.28 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.7, 7.9Hz), 8.48 (1H, s), 8.87— 8. 88 (1H, m), 12.16 (1H, brs).

[0240] 製造例 T— 6. 2 トリフルォロメタンスルホニルォキシ一「1. 81ナフチリジン一 3 カル ボキシリックアシッド ェチノレエステノレ

製造 ί歹 - 5に記載の 2 -ヒドロキシ [1 , 8]ナフチリジン 3 カルボキシリックァシ ッド ェチノレエステノレ（95mg, 0. 44mmol)、ジクロロメタン (4mL)および N, N ジメ チルホルムアミド（0. 5mL)の混合液に、 N フエ-ルービス（トリフルォロメタンスル ホンイミド） (230mg, 0. 65mmol)、トリェチルァミン（0. 18mL, 1. 3mmol)および 触媒量の 4— (ジメチルァミノ)ピリジンをカ卩え、室温で 2. 5時間攪拌した。減圧下溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) により精製し、標記化合物 (22mg, 0. 063mmol, 14%)を白色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.49 (3H, t, J=7.1Hz), 4.54 (2H, q, J=7.1Hz

3

), 7.69 (1H, dd, J=4.3, 8.2Hz), 8.41 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 9.09 (1H, s), 9.28 (1H, dd, J=2.0, 4.2Hz).

[0241] 製造例 T 7. 「1. 81ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチルエステル

製造 ί歹 - 6に記載の 2 -トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ [1 , 8]ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（22mg, 0. O63mmol)、テトラキス（ トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (7. 3mg, 0. 0063mmol)、 1—メチル 2— ピロリジノン (1. 5mL)の混合液に、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 033mL, 0. 19mmol)およびギ酸（0. 0036mL, 0. 094mmol)カロえ、 100。Cで 45分攪拌し た。放冷後、 NHシリカゲルを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水、酢 酸ェチルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)により精製し、標 記化合物 (8. lmg, 0. 040mmol, 64%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.49 (3H, t, J=7.1Hz), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz

3

), 7.61 (1H, dd, J=4.3, 8.2Hz), 8.34 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 8.91 (1H, d, J=2.2Hz), 9.25 (1H, dd, J=2.0, 4.2Hz), 9.69 (1H, d, J=2.4Hz).

[0242] 製造例 K—1. 2 メチル ベンゾォキサゾール 6 カルボキシリックアシッド メチ ノレエステノレ

4 アミノー 3 ヒドロキシ一ベンゾイツクアシッド メチノレエステノレ（2085mg, 12. 47mmmol)のキシレン（200mL)溶液に、ァセチルクロリド（1. 06mL, 14. 96m mol)、ピリジ-ゥム p—トルエンスルホネート（940mg, 3. 74mmol)およびトリエ チルァミン（2. 09mL, 14. 96mmol)をカ卩え、加熱還流下 8. 5時間攪拌した。反 応混合物に酢酸ェチルを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）により精 製し、標記化合物（1917mg, 10. 02mmol, 80. 4%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.69 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.17 (1H, d, J= 1.2Hz).

[0243] 製造例 K—2. 2 メチル ベンゾォキサゾ一ル一 6 カルボキシリックアシッド

2 メチル ベンゾォキサゾ ルー 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（ 3 Olmg, 1. 57mmol)のエタノール（10mL)溶液に、 2N水酸化ナトリウム水溶液（1 OmL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に 2N塩酸を加え pHを 4に調整し 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧濃縮し、標記化合物（270mg, 1. 52mmol, 97%)を得た。このものは精 製することなく次の反応に用いた。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.64 (3H, s), 7.73 (1H, d, J=8.0Hz), 7.93

6

(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.15 (1H, d, J= 1.2Hz).

[0244] 製诰例 O 1. 2. 3 ジヒドロ一 1H ピロ口「2. 3— blピリジン一 5 カルボ-トリル

1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（1. Og, 8. 46mmol)、 10%パラジウム一カーボン（ 500mg)をギ酸（lOmL)およびトリェチルァミン（lOmL)の混合溶液に溶解し、 70°C で 17時間攪拌した。さらにその反応溶液に 10%パラジウム—カーボン（270mg)を 加え、 70°Cで 2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、 2, 3 ジヒドロ 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリ ジン（614mg, 5. l lmmol, 60%)を淡黄色固体として得た。

得られた 2, 3 ジヒドロ一 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（614mg, 5. l lmmol)お よび N—ブロモスクシンイミド（1. 09g, 6. 13mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（ 12mL)に溶解し，室温で 2. 5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、 5 ブロモ—2, 3 ジヒドロ 1H— ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（370mg, 1. 86mmol, 36%)を白色固体として得た。

得られた 5 ブロモ 2, 3 ジヒドロ一 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（345mg, 1. 73mmol)、ジンク シアニド（305mg, 2. 60mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホ スフイン）パラジウム（0) (200mg, 0. 173mmol)をジメチルスルホキシド（7mL)に 溶解し、窒素雰囲気下、 120°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応溶 液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（167mg, 1. 15mmol, 66%)を 淡褐色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.01 (2H, t, J=8.6Hz), 3.58 (2H, t, J=8.6

6

Hz), 7.46 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.10 (1H, s).

[0245] 製诰例 O— 2. 2. 3 ジヒドロ一 1H ピロ口「2. 3— blピリジン一 5 カルボキシリック アシッド、

製造例 T 6と同様の手法により、製造例 O— 1に記載の 2, 3 ジヒドロー 1H ピ ロロ [2, 3— b]ピリジン— 5—カルボ-トリル（167mg, 1. 15mmol)から標記化合物（ 259mg,定量的）を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.00 (2H, t, J=8.6Hz), 3.56 (2H, t, J=8.6

6

Hz), 7.25 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.30 (1H, s).

[0246] 製诰例 P— 1. 6—ォキソ 1. 6 ジヒドロ一ピリジン一 3 カルボキシリックアシッド ェチノレエステノレ

6 ヒドロキシ一ニコチ-ックアシッド（5. 00g, 35. 9mmol)のエタノール（60mL) 懸濁液に IN塩酸（20mL)をカ卩え、 110°Cで 3時間攪拌した。反応溶液を 0°Cまで冷 却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフラ ンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3. 90g, 23 . 3mmol, 65%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1

6

Hz), 6.36 (1H, d, J=9.7Hz), 7.79 (1H, dd, J=2.6, 9.7Hz), 8.03 (1H, d, J=2.6Hz). [0247] 製造例 P— 2. 5 ョードー 6 ォキソ 1, 6 ジヒドローピリジンー3 カルボキシリツ クアシッド ェチノレエステノレ

製造例 A+— 16と同様の手法により、製造例 P—1に記載の 6 ォキソ 1, 6 ジ ヒドロ一ピリジン一 3—カルボキシリックアシッド ェチルエステル（2. OOg, 12. Omm ol)から標記化合物（2. 82g, 9. 62mmol, 80%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1

6

Hz), 8.09 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=2.4Hz).

[0248] 製造例 P— 3. 6—ォキソ—5 トリメチルシラ -ルェチュル— 1, 6 ジヒドロ—ピリジ ン 3—力ノレボキシリックアシッド ェチノレエステノレ

製造例 P - 2に記載の 5 ョード 6 ォキソ 1 , 6 ジヒドロ一ピリジン一 3 カル ボキシリックアシッド ェチルエステル（1. OOg, 3. 41mmol)、トリメチルシリルァセチ レン（626 1, 4. 4311111101)、酢酸パラジゥム(11) (7. 66mg, 34 μ mol) ,トリフエ-ル ホスフィン（17. 9mg, 68 mol)、ヨウィ匕銅（I) (13mg, 68 mol)およびブチルアミ ン（674 1, 6. 82mmol)をテトラヒドロフラン（6mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、 40 °Cで 16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物（551mg, 2. 09mmol, 61%)を淡褐色固体として得た

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 0.22 (9H, s), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23

6

(2H, q, J=7.1Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4Hz), 8.07 (1H, d, J=2.4Hz).

[0249] 製造例 P— 4.フロ「2. 3— blピリジン 5 カルボキシリックアシッド ェチルエステル

製造例 P - 3に記載の 6 -ォキソ 5 トリメチルシラ -ルェチュル—1, 6 ジヒドロ —ピリジン一 3—カルボキシリックアシッド ェチルエステル（545mg, 2. 07mmol) およびヨウ化銅（I) (5. 9mg, 31 mol)をエタノール（7mL)およびトリェチルアミン（ 3mL)に懸濁させ、 75°Cで 20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応溶 液に炭酸カリウム（572mg, 4. 14mmol)を加え、さらに 75°Cで 5時間攪拌した。反 応液を 0°Cまで冷却した後、水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（303mg )を褐色固体として得た。さらに、母液に酢酸ェチルを加え抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、標記化合物（3 3mg, 0. 17mmol)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1

6

Hz), 7.16 (IH, d, J=2.4Hz), 8.25 (IH, d, J=2.2Hz), 8.69 (IH, d, J=1.8Hz), 8.87 (IH, d, J=2.0Hz).

[0250] 製造例 Q+— 1.イミダゾ「1. 2 alピリジンー6 カルボキシリックアシッド （5— (3— フルオロフエノキシ)チォフェン 2—ィルメチル)アミド

イミダゾ [1, 2— a]ピリジンー6 カルボキシリックアシッド (87mg, 0. 54mmol)およ びじ一 (5- (3—フルオロフエノキシ）チォフェン一 2—ィル)メチルァミン (120mg, 0. 54mmol)の N, N ジメチルホルムアミド (5mL)溶液に、ベンゾトリアゾール—1—ィ ルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (240mg, 0. 54 mmol)およびトリエチルァミン (0. 15mL, 1. 08mmol)を加え、 80。Cで 40分攪拌し た。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を水で 2回洗浄した。有機層 にシリカゲルをカ卩ぇ溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 1： 1つ 、で酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (90mg, 0 . 25mmol, 45. 4%)を淡褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 6.58 (IH, d, J=4.

6

OHz), 6.83 (IH, d, J=4.0Hz), 6.90— 7.00 (3H, m), 7.40 (IH, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz) , 7.57-7.66 (3H, m), 8.04 (IH, s), 9.12 (IH, d, J=0.8Hz), 9.20 (IH, t, J=5.6Hz).

[0251] 製造例 R—l. 2. 6 ジアミノー 5 ョードー-コチニックアシッド ェチルエステル

製造例 A— 14に記載の 2, 6 ジアミノー-コチ-ックアシッド ェチルエステル（1. 4g, 7. 7mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（15mL)溶液に N ョードスクシンィ ミド（2. 09g, 9. 3mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液をチォ硫酸ナトリウ ム五水和物の飽和水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製して標記化合物（0. 84g, 2. 7mmol, 35. 5%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.36 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz)

3

, 5.10 (2H, brs), 8.23 (1H, s).

[0252] 製造例 R— 2. 6—ァミノ一 1H—ピロ口「2. 3— blピリジン一 5—カルボキシリックァシッ ド ェチノレエステノレ

エトキシアセチレン（0. 7mL, 40%へキサン溶液， 2. 83mmol)に氷冷下力テコー ルボラン（2. 7mL, 1Mテトラヒドロフラン溶液， 2. 7mmol)を滴下し、 1時間室温に て攪拌した。さらに 70°Cで加熱して 2時間攪拌し、室温に戻した。この反応液に製造 例 R—1に記載の 2, 6—ジアミノー 5—ョードーニコチニックアシッド ェチルエステル (415mg, 1. 35mmol)のテトラヒドロフラン（5. 5mL)溶液、テトラキス（トリフエ-ル ホスフィン）パラジウム（0) (48mg, 0. 042mmol)および水酸化ナトリウム（160mg, 4mmol,粉末)を加え、加熱還流下、 7時間 30分攪拌した。再び反応液を室温にも どし、 2N塩酸 (4. 7mL, 9. 4mmol)をカ卩えて 60時間室温にて攪拌した。反応終了 後、反応液を留去してジェチルエーテルを用いて分液を行った。水層を分取して氷 冷下 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（97mg, 0. 47mmol, 3 5%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz),

3

6.28-6.42(3H, m), 6.99— 7.02(1H, m), 8.49(1H, s), 9.19(1H, brs).

[0253] 製造例 R— 3. 2. 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口「2. 3— blピリジン

1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（1. OOg, 8. 46mmol)および 10%パラジウム一力 一ボン（500mg)をギ酸（lOmL)およびトリェチルァミン（10mL)の混合溶液に溶解 し、 70°Cで 87時間攪拌した。さらにその反応溶液に 10%パラジウム一カーボン (40 Omg)を加え、 70°Cで 9. 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 5N水酸化ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、標記化合物（219mg, 1. 82m mol, 22%)を淡黄色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.94 (2H, t, J=8.4Hz), 3.43 (2H, t, J=8.4

6

Hz), 6.27 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J=5.3, 7.0Hz), 7.22 (1H, d, J=7.0Hz), 7.66 (1H, d, J=4.9Hz).

[0254] 製造例 R— 4. 5 ブロモ 2. 3 ジヒドロ一 1H ピロ口「2. 3— blピリジン

製造例 R— 3に記載の 2, 3 ジヒドロ 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（15mg, 0. 1 3mmol)および N—ブロモスクシンイミド（24mg, 0. 14mmol)を N, N ジメチルホ ルムアミド (0. 5mL)に溶解し、室温で 15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（12mg, 60 /z m ol, 48%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.98 (2H, t, J=8.8Hz), 3.48 (2H, t, J=8.8

6

Hz), 6.60 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=l.lHz), 7.71 (1H, d, J=2.4Hz).

[0255] 製诰例 R—5. 5 ブロモー 1H—ピロ口「2. 3— blピリジン

製造例 R— 4に記載の 5 ブロモ—2, 3 ジヒドロ 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（ 600mg, 3. Olmmol)および 2, 3 ジクロロ一 5, 6 ジシァノ一 1, 4 ベンゾキノン (753mg, 3. 31mmol)をトルエン（15mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 40分加熱還 流した。反応液を室温まで冷却し、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、 標記化合物（260mg, 1. 32mmol, 44%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.40— 6.48 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m),

6

8.20 (1H, s), 8.30 (1H, s), 11.9 (1H, s).

[0256] 製造例 R— 6. 1H ピロ口「2. 3— blピリジン— 5 カルボ二トリル

製造例 R— 5に記載の 5 ブロモ—1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（90mg, 0. 46m mol)、ジンク シアニド（80mg, 0. 69mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（0) (53mg, 46 mol)を N—メチルー 2 ピロリジノン（2mL)に溶解 し、窒素雰囲気下、 110°Cで 4. 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応溶 液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物 (48mg, 0. 34 mmol, 73%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.55— 6.68(1H, m), 7.65-7.78 (1H, m),

6

8.52 (1H, s), 8.60 (1H, s), 12.3 (1H, brs).

[0257] 製造例 R—7. 1H—ピロ口「2. 3—blピリジン 5 カルボキシリックアシッド

製造例 T— 6と同様の手法により、製造例 R— 6に記載の 1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリ ジン— 5—カルボ-トリル（47mg, 0. 33mmol)から標記化合物（47mg, 0. 29mm ol, 88%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.57— 6.63 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m),

6

8.51 (1H, s), 8.79 (1H, s), 12.0 (1H, s), 12.7 (1H, brs).

[0258] 製诰例 S— 1. 3 アミノー 2 ブロモピリジン

2 -ブロモ 3 -トロピリジン（3g, 15mmol)をテトラヒドロフラン（ 15mL)および 水（5mL)の混合溶液に溶解し、鉄粉（lg, 18mmol)および塩ィ匕アンモ-ゥム（2g, 37mmol)を加えて 60°Cから 70°Cで 5時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト ろ過し、飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン = 1 :4)で精製し、標記化合物 (2. 6g, 15mmoU定量的)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 5.47 (2Η, brs), 7.07-7.09 (2H, m), 7.54

6

(1H, dd, J=2.0, 3.6Hz).

[0259] 製造例 S— 2. (2 ブロモーピリジンー3 ィル)力ルバミックアシッド ェチルエステル

製造例 S—1に記載の 3 アミノー 2 ブロモピリジン（1. 4g, 8. lmmol)をピリジン (10mL)に溶解し、氷冷下ェチル クロ口ホルメート（0. 93mL, 9. 7mmol)を滴下 して室温で 2時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 :4)で精製し、標記化合物 (0. 56g, 2. 3mmol, 28%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2

6

Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.10 (1H, brs).

[0260] 製造例 S— 3. (2 トリメチルシラニルェチ二ルーピリジン 3 ィル)力ルバミックァシ ッド ェチルエステル

製造例 S - 2に記載の (2 -ブロモ―ピリジン― 3 ィル)力ルバミックアシッド ェチ ルエステル（395mg, 1. 6mmol)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π ) (20mg, 0. 028mmol)、トリェチルァミン（0. 25mL, 1. 8mmol)、ヨウィ匕銅（I) (1 Omg, 0. 05mmol)およびトリメチルシリルアセチレン（0. 131mL, 2. 4mmol)の混 合物を封管に入れ、 100°Cにて 4時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)で精製 し、標記化合物（0. 42g, 1. 6mmol,定量的）を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 0.24 (9H, s), 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 4.12

6

(2H, q, J=7.2Hz), 7.38 (1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.88— 7.96 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J= 1.6, 4.8Hz), 8.82 (1H, brs).

[0261] 製诰例 S— 4. 1H ピロ口「3. 2— blピリジン

製造例 S - 3に記載の (2 -トリメチルシラ -ルェチュル -ピリジン 3 ィル)力ルバ ミックアシッド ェチルエステル（0. 42g, 1. 6mmol)をエタノール（8mL)に溶解し、 ナトリウムエトキシド（204mg, 3mmol)をカ卩え、加熱還流下、 1時間攪拌した。反応 終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた固体を溶媒 (ジェチルエーテル：へキサン = 1 : 2)で洗い、標記化合物（0. 12g, lmmol, 63. 5%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 6.50— 6.54 (1Η, m), 7.06 (1H, dd, J=4.8,

6

8.4Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.26— 8.30 (1H, m), 11.2 (1H, brs ).

[0262] 製造例 T 1. 3 ジクロロメチル一 2 ニト口一チォフェン カリウム tert—ブトキシド（23. OmL, 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液， 23. 2mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL)溶液に、 78°Cで 2 -トローチォフェン（1. OOg, 7. 74mmol)のクロ口ホルム（682 1, 8. 51mmol)および Ν, N ジメチルホ ルムアミド（2mL)混合溶液を滴下し、 5分攪拌した後、メタノールおよび酢酸を 0°Cで 加えた。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。溶媒を減圧留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し 、標記化合物（1. 54g, 7. 26mmol, 94%)を淡褐色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 7.54 (1H, d, J=5.7Hz), 7.57 (1H, d, J=5.7Hz),

3

7.64 (1H, s).

[0263] 製诰例 T— 2. 2一二トロ チォフェン 3 カルバルデヒド

製造例 T—1に記載の 3 ジクロロメチル— 2 二トローチォフェン（1. 54g, 7. 26 mmol)をギ酸（10mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 24時間加熱還流した。反応溶液 に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を 0°Cでカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（ 472mg, 3. OOmmol, 41%)を淡褐色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 7.49 (1H, d, J=5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=5.7Hz),

3

10.62 (1H, s).

[0264] 製诰例 T—3. 2— (2 二トローチォフェンー3—ィル）一「1. 3トジォキソラン

製造例 T— 2に記載の 2 -トローチォフェンー3 カルバルデヒド（367mg, 2. 3 3mmol)、ェタン一 1, 2 ジオール（651 1, 11. 7mmol)およびトルエン一 4—ス ルホ-ックアシッド 一水和物（40mg, 0. 233mmol)をトルエン（8mL)に溶解し、 加熱還流下、 2. 5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°C で加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = _{5 :} Dで精製し，標記化合物（304mg, 1. 51mmol, 6 5%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.07-4.15 (4H, m), 6.51 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=5.5Hz), 7.45 (1H, d, J=5.5Hz).

[0265] 製造例 T—4. 2 アミノーチォフェン 3 カルバルデヒド

製造例 T— 3に記載の 2— (2 -トロ—チォフェン— 3—ィル） -[1, 3]ジォキソラン (150mg, 0. 746mmol)、鉄粉（208mg, 3. 73mmol)および塩ィ匕アンモ -ゥム（8 Omg, 1. 49mmol)をエタノール（3mL)および水（0. 75mL)の混合溶媒に懸濁し 、 90°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減 圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1) で精製し、標記化合物（38mg, 0. 30mmol, 40%)を赤色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 6.19 (1H, d, J=5.7Hz), 6.67 (2H, brs), 6.90 (

3

1H, d, J=5.7Hz), 9.69 (1H, s).

[0266] 製诰例 T— 5. 6 アミノ一チエノ「2. 3— blピリジン一 5 カルボ-トリル

製造例 T—4に記載の 2 アミノーチォフェン 3 カルバルデヒド（38mg, 0. 30 mmol)およびマロノ-トリル（20mg, 0. 30mmol)を、ピぺリジン（数滴）を添加した エタノール（lmL)に溶解し、加熱還流下、 1時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷 却し、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（50mg, 0. 29mmol, 96%)を白色固 体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 7.00 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=6.0Hz), 7.42

6

(1H, d, J=6.0Hz), 8.40 (1H, s).

[0267] 製造例 T—6. 6 アミノーチェノ「2. 3—blピリジン 5 カルボキシリックアシッド

製造例 T— 5に記載の 6 アミノ―チエノ [2, 3— b]ピリジン— 5—カルボ-トリル（10 4mg, 0. 594mmol)を水（1. 5mL)および硫酸（1. 5mL)の混合溶液に溶解し、加 熱還流下 3時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、中 性にした。析出した固体をろ取し、標記化合物（65mg, 0. 33mmol, 56%)を淡黄 色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 7.19 (1H, d, J=5.9Hz), 7.25 (1H, d, J=6.

6

OHz), 8.48 (1H, s).

[0268] 製造例 T 7. 6 アミノーチェノ「2. 3—blピリジン 5 カルボキシリックアシッド メ チルエステル

6 アミノ一チエノ [2, 3— b]ピリジン一 5—カルボキシリックアシッド（44mg, 0. 23 mmol)をメタノール（lmL)および硫酸 (0. 5mL)の混合溶液に溶解し、加熱還流下 、 24時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 2 : 1)で精製し、標記化合物（34mg, 0. 16mmol, 72%)を白色固体として 得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=6.0Hz), 7.11 (1H

3

, d, J=6.0Hz), 8.54 (1H, s).

[0269] 製诰例 T— 8. 6—ォキソ 6. 7 ジヒドロ一チエノ「2. 3— blピリジン一 5 カルボキ シリックアシッド メチルエステル

製造例 T - 7に記載の 6 アミノーチエノ [2, 3 - b]ピリジン— 5 カルボキシリックァ シッド メチルエステル（lOmg, 48 /z mol)、ナトリウム ナイトライト（lOmg, 144 ol)をホスフィニックアシッド (0. 5mL)に溶解し、 0°Cで 1時間攪拌した。反応溶液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物（lOmg, 48 /z mol,定 量的)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.03 (3H, s), 7.21 (1H, d, J=5.9Hz), 7.34 (1H

3

, d, J=6.0Hz), 8.61 (1H, s), 11.4 (1H, s).

[0270] 製造例 T— 9. 6 トリフルォロメタンスルホ二ルォキシ―チエノ「2. 3— blピリジン— 5 カルボキシリックアシッド メチルエステル

製造例 T— 8に記載の 6—ォキソ—6, 7 ジヒドローチエノ [2, 3— b]ピリジン— 5— カルボキシリックアシッド メチルエステル（9mg, 43 πιο1)、 N—フエニルトリフルォ ロメタンスルホンイミド（23mg, 65 μ mol)およびジメチルーピリジン一 4—ィル一アミ ン (触媒量)をジクロロメタン (0. 5mL)に溶解し、室温で 18. 5時間攪拌した。反応溶 液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、標記化合物（lOmg, 29 μ mol, 68%) を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.03 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=5.9Hz), 7.73 (1H

3

, d, J=5.9Hz), 8.87 (1H, s).

[0271] 製造例 T 10.チエノ「2. 3— blピリジン 5 カルボキシリックアシッド メチルエス テノレ

製造例 T— 9に記載の 6 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ チエノ [2, 3— b]ピ リジンー5 カルボキシリックアシッド メチルエステル（lOmg, 29 mol)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン）ノラジウム（0) (3. 4mg, 2. 9 mol)、ギ酸（1. 7 1, 44 mol)および N, N ジイソプロピルェチルァミン（15 1, 87 mol)を 1 メチル 2 —ピロリドン (0. 5mL)に溶解し、 100°Cで 1. 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで 冷却し、水および酢酸ェチル加え有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（7mg,定量 的)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.99 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=6.4Hz), 7.62 (1H

3

, d, J=6.0Hz), 8.70 (1H, d, J=1.6Hz), 9.17 (1H, d, J=2.0Hz).

[0272] 製诰例 U—l.チォフェン 3—ィルー力ルバミックアシッド tert ブチルエステル

チォフェン一 3—カルボキシリックアシッド（2. 50g, 19. 5mmol)、ジフエ-ルホス ホリル アジド（4. 62mL, 21. 5mmol)、トリェチルァミン（3. 26mL, 23. 4mmol) を tert—ブタノール（50mL)に溶解し、加熱還流下 3. 5時間攪拌した。反応溶液に 水を 0°Cでカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 1_{0 :} Dで精製し、標記化合物（₃. 33g, 16. 7mmol,

86%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.46 (9H, s), 6.97 (1H, d, J=5.2Hz), 7.16

6

(1H, s), 7.38 (1H, m), 9.61 (1H, s). [0273] 製造例 U— 2. (2 ホルミルーチォフェンー3 ィル）一力ルバミックアシッド tert— ブチルエステル

製造例 U— 1に記載のチォフェン 3—ィルー力ルバミックアシッド tert ブチル エステル（1. 00g, 5. 02mmol)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解し、 78°Cで n —ブチルリチウム（2. 47Mへキサン溶液， 4. 47mL, 11. Ommol)を加え、 78。C で 1時間攪拌した。 反応溶液に N, N—ジメチルホルムアミド (466 1, 6. 02mmol )を 78°Cで加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1) で精製し、標記化合物（1. 14g,定量的)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.50 (9H, s), 7.60 (1H, d, J=5.3Hz), 8.02

6

(1H, d, J=5.3Hz), 9.94 (1H, s), 10.1 (1H, s).

[0274] 製诰例 U— 3. 5 アミノーチエノ「3. 2— blピリジン一 6 カルボ-トリル

製造例 U - 2に記載の（ 2 -ホルミル -チォフェン 3 ィル） カルノ ミックァシッ ド tert—ブチルエステル（500mg, 2. 20mmol)およびマロノ-トリル（153mg, 2. 31mmol)を、ピぺリジン (触媒量）を添カ卩したエタノール（10mL)に溶解し、加熱還 流下、 1時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、標記化 合物（215mg, 1. 23mmol, 56%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.76 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=0.73, 5.5H

6

z), 8.22 (1H, d, J=5.5Hz), 8.64 (1H, s).

[0275] 製造例 U—4. 5 アミノーチェノ「3. 2—blピリジンー6 カルボキシリックアシッド

製造例 T 6と同様の手法により、製造例 U— 3に記載の 5 アミノーチェノ [3, 2- b]ピリジン— 6—カルボ-トリル（208mg, 1. 19mmol)から標記化合物（200mg)を 白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 7.27 (1H, dd, J=0.73, 5.5Hz), 8.28 (1H,

6

d, J=5.5Hz), 8.92 (1H, s).

[0276] 製造例 U+— 1. 5—ォキソ 4. 5 ジヒドロ一チエノ「3. 2—blピリジン一 6 カルボ キシリックアシッド （5 -フエノキシ チォフェン 2—イノレメチル) _ アミ 1 製造例 T 8と同様の手法により、製造例 U— 4に記載の 5 アミノーチェノ [3, 2- b]ピリジン 6 カルボキシリックアシッド （5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメ チノレ） アミド（37mg, 97 mol)力ら標記ィ匕合物（17mg, 44 μ mol, 46%)を白 色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.59 (2H, d, J=5.9Hz), 6.49 (IH, d, J=3.

6

8Hz), 6.79 (IH, d, J=3.7Hz), 7.07-7.15 (4H, m), 7.37 (2H, t, J=7.7Hz), 8.15 (IH, d, J=5.5Hz), 8.94 (IH, s), 10.3 (IH, m), 13.0 (IH, s).

[0277] 製造例 U+— 2.トリフルォロメタンスルホニックアシッド 6—（（5 フエノキシーチォ フェン一 2—ィルメチル）一力ルバモイル）一チエノ「3. 2— blピリジン一 5—ィルエス テノレ

製造例 T— 9と同様の手法 (ただし、ジクロロメタンの代わりに N, N ジメチルホル ムアミドを用いた。）で、製造例 U+— 1に記載の 5—ォキソ 4, 5 ジヒドローチエノ [3, 2— b]ピリジン一 6—カルボキシリックアシッド （5 フエノキシ一チォフェン一 2— イノレメチノレ） ミド（12mg, 31 μ mol)力ら標記ィ匕合物（l lmg, 21 μ mol, 68%) を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.53 (2H, d, J=5.5Hz), 6.53 (IH, d, J=3.

6

8Hz), 6.83 (IH, d, J=4.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (IH, t, J=7.7Hz), 7.37 (2H , t, J=7.7Hz), 7.65 (IH, d, J=5.5Hz), 8.50 (IH, d, J=5.7Hz), 8.97 (IH, s), 9.39— 9.4 4(1H, m).

[0278] 製造例 1. 4一べンジルォキシベンジルァミン

4 ベンジルォキシベンジルクロリド (25g, 0. 107mol)を N, N ジメチノレホノレムァ ミド（75mL)に溶解した溶液にカリウム フタルイミド（20g, 0. 108mol)をカ卩え、加熱 還流下、 3時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水を加え分配し 、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 2- (4— ベンジルォキシベンジル） イソインドールー 1, 3 ジオン（37g,定量的）を薄茶色 固体として得た。

次に、得られた 2— (4—ベンジルォキシベンジル）—イソインドール— 1, 3 ジオン (37g,0. 107mol)のエタノール（1L)溶液に、ヒドラジン一水和物（8. 04g, 0. 161 mol)を加え、加熱還流下、 8時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、水を加えェ タノールを減圧下留去した。残渣に酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水、 2N 水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ;以下、 NHシリカゲルは富士シリシァ製のものを使用した。）で精製し、標記化合物 (15g, 64%)を白色固体として得た。

製造例 2. 3 べンジルォキシベンジルァミン

氷冷下、 3 ベンジルォキシベンジルアルコール（3. Og, 14. Ommol)のジクロロメ タン（30mL)溶液にメタンスルホユルクロリド（1. 39mL, 16. 8mmol)およびトリェチ ルァミン（2. 34mL, 16. 8mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンで 希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 10 : 1)で精製し、 1—ベンジルォキシ— 3 クロロメチル—ベンゼン（2. 2g, 67 %)を無色油状物として得た。

次に、イミノジカルボキシリックアシッド ジ tert ブチルエステル（2. 12g, 8. 76 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（13mL)溶液に水素化ナトリウム（0. 39g, 9. 86mmol, 60% in oil)を加え、 60°Cで 6時間撹拌し、 1—ベンジルォキシ一 3 ク 口ロメチル一ベンゼン（1. Og, 4. 30mmol)を加え、さらに 60°Cで 4時間撹拌した。 反応液を室温まで戻した後、ジクロロメタンと水を加え分配し、有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、（3 べンジルォキシベンジル)イミノジカ ルボキシリックアシッド ジ—tert ブチルエステル（691mg, 39%)を淡黄色油状物 として得た。

最後に、（3—べンジルォキシベンジル)イミノジカルボキシリックアシッド ジ tert —ブチルエステル（69 lmg, 1. 67mmol)を氷冷し、トリフルォロアセティックアシッド (3mL)を加え、 30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、白色ロウ状固 体として標記化合物（292mg, 82%)を得た。このものをこれ以上精製することなく次 の反応に用いた。

[0280] 製造例 3. 4—フエノキシベンジルァミン

氷水で冷却した 4—フエノキシベンゾイツクアシッド（5. Og, 23. 3mmol)のテトラヒ ドロフラン（20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（2. 20g, 58. 3mmol)および濃 硫酸のジェチルエーテル溶液（1. 6mL)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応液を 氷水で冷却し、メタノールを加えた後室温まで戻し、 30分撹拌した。再度その反応液 を冷却し、酢酸ェチルと 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を 10%食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより無色固体 として 4—フエノキシベンジルアルコール（4. 66g,定量的）を得た。この 4—フエノキ シベンジルアルコールを用いて、製造例 2と同様の反応を行 、標記化合物（886mg )を薄茶色固体として得た。

[0281] 製诰例 4. 3—フエノキシベンジルァミン

製造例 2と同様の手法を用いて、 3—フエノキシベンジルアルコール力 標記化合 物を薄茶色固体として得た。

[0282] 製诰例 5. C—ビフエ-ルー 3—ィルーメチルァミン

窒素雰囲気下、 3—シァノフエ-ルポ口ニックアシッド（1. Og, 6. 81mmol)および ブロモベンゼン（1. 07g, 6. 81mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（lOOmL)溶 液にテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (0. 393g, 0. 341mmol)およ び炭酸セシウム（2. 77g, 8. 51mmol)をカ卩え、加熱還流下、 4時間撹拌した。反応 液を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、ビフエ-ル— 3—カルボ-トリル（82 lmg, 67%)を黄色固体として得た。

次に、氷水で冷却した水素化アルミニウムリチウム（0. 435g, 11. 5mmol)のテトラ ヒドロフラン（5mL)溶液に、得られたビフエ-ル— 3—カルボ-トリル（821mg, 4. 58 mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、室温で 6時間撹拌した。反応液を氷 水で冷却し、メタノールおよび水（9： 1)の混合溶液を加え、さらに飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、セライトを用いて濾過を行い不溶物を取り除いた。ろ液を分配し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物（527mg, 63%)を茶色油状 物として得た。このものをこれ以上精製することなぐ次の反応に用いた。

[0283] 製造例 6. 4—（3 フルォロベンジルォキシ） ベンジルァミン

4 シァノフエノール（3. Og, 25. 2mmol)および 3 フルォロベンジルブロミド（3. lmL, 25. 2mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（30mL)溶液に炭酸カリウム（8. 71g, 63. Ommol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え 分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すること により 4— (3 フルォロベンジルォキシ）一ベンゾ-トリル（5. 31g, 93%)を無色固 体として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（1. 25g, 133. Ommol)のテトラヒドロフラン（15 mL)溶液に、 4一（3 フルォロベンジルォキシ）一べンゾ-トリル（218mg, 0. 615 mmol)のテトラヒドロフラン（12mL)溶液を氷冷下で加え、室温で 19時間撹拌した。 反応液にメタノールおよび水（9： 1)の混合溶媒をカ卩え、さらに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加え、氷冷下 30分撹拌した。その溶液をセライトを用いて濾過し、不溶物を 取り除いた。ろ液を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 し、標記化合物（1. 33g, 44%)を黄色固体として得た。これ以上精製することなぐ 次の反応に用いた。

[0284] 製诰例 7. C- (4—フエノキシ一ピリジン一 2—ィル）ーメチルァミン

4 フエノキシピリジン（3. Og, 17. 5mmol)のジクロロメタン（500mL)溶液に、氷 冷下 3 クロローパーベンゾイツクアシッド（5. 18g, 21. Ommol)を加え、 22時間撹 拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、室温で 10分撹拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、 4—フエノキシ—ピリジン N—ォキシド（3. 3g ,定量的)を淡黄色固体として得た。

得られた固体（3. 3g, 17. 6mmol)をァセトニトリル（18mL)に溶解し、トリメチルシ リル シァ -ド（6. 6mL, 52. 8mmol)とトリェチルァミン（4. 9mL, 35. 2mmol)を 加え、加熱還流下、 5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル系 =4 : 1)で精製し、 4 -フエノキシ ピリジン 2 —カルボ-トリル（2. 5g, 73%)を淡黄色固体として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（725mg,19. lmmol)のテトラヒドロフラン（6. 0 mL)溶液に、得られた 4—フエノキシ—ピリジン— 2—カルボ-トリルの一部（1. 5g, 7 . 65mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液を氷冷下でカ卩え、室温で 15時間撹拌し た。反応液にメタノールおよび水（9 : 1)の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモ- ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を 留去することにより標記化合物（730mg, 48%)を薄茶色油状物として得た。このも のをこれ以上精製することなぐ次の反応に用いた。

[0285] 製造例 8. 3—（4 フルオロフエノキシ） ベンジルァミン

製造例 1と同様の手法を用いて、 3—（4 フルオロフエノキシ）ベンジルブロミド（94 4mg, 3. 36mmol)力も標記化合物（790mg,定量的）を淡黄色固体として得た。

[0286] 製诰例 9. 3— (4—メトキシフエノキシ）ベンジルァミン

3— (4—メトキシフエノキシ）ベンズアルデヒド（5. Og, 21. 9mmol)のメタノール（3 5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0. 86g, 22. 8mmol)を 2N水酸化ナトリウム 水溶液（2. 5mL)に溶解した溶液を加え、室温で 30分撹拌した。反応液に水を加え 、酢酸にて中和した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を留去することにより（3— (4—メトキシ—フヱノキシ）—フエ二 ル） メタノール（5. 3g,定量的）を無色油状物として得た。

得られた（3— (4—メトキシ一フエノキシ）一フエ-ル）一メタノール（2. Og, 8. 73m mol)のジクロロメタン（20mL)溶液に、氷冷下、メタンスルホ-ル クロリド（0. 81mL , 10. 5mmol)およびトリェチルァミン（1. 46mL, 10. 5mmol)を加え、 19時間撹 拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することによりメタンスルホニックアシッド

3—（4ーメトキシーフエノキシ)ベンジルエステル（2. 4g, 89%)を薄茶色油状物と して得た。

次に、製造例 1と同様の手法を用いて、得られたメタンスルホニックアシッド 3— (4 —メトキシ―フエノキシ）ベンジルエステル（2. 4g, 7. 78mmol)から標記化合物（85 9mg, 89%)を淡黄色固体として得た。 [0287] 製造例 10. 3- (3 トリフルォロメチル—フエノキシ）—ベンジルァミン 製造例 9と同様の手法により、 3- (3- (トリフルォロメチル)フエノキシ)ベンズアル デヒド（5. Olg, 18. 8mmol)から標記化合物（2. 63g)を茶色油状物として得た。

[0288] 製造例 11. 3—（3 フルォローフエノキシ） ベンジルァミン

3 フルオローフエノール（500mg, 4. 46mmol)および 3 フルオローベンゾ-ト リル（540mg, 4. 46mmol)のジメチルスルホキシド（1. OmL)溶液に、カリウム tert —ブトキシド（500mg, 4. 46mmol)を加え、 140°Cで 3時間撹拌した。反応液を室 温まで戻し、酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル系 =4 : 1)で精製し、 3—（3 フルオローフエノキシ）一べンゾ-トリル（3 13mg, 33%)を黄色固体として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（139mg,3. 68mmol)のテトラヒドロフラン（3. 0 mL)溶液に、得られた 3— (3 フルオローフエノキシ）一べンゾ-トリル（313mg, 1. 47mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下で加え、室温で 18時間撹拌した 。反応液にメタノールおよび水（9 : 1)の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモ-ゥ ム水溶液を加え、室温で 10分撹拌した後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（285mg, 89%)を黄色油状物 として得た。

[0289] 製诰例 12. 4— (フラン一 2—ィルメトキシ）一ベンジルァミン

4 シァノフエノール（2. Og, 16. 8mmol)のジクロロメタン（20mL)溶液に、氷冷 下、卜リフエ-ルホスフィン（6. 6g, 25. 2mmol)、フルフリルアルコール（1. 65g, 16 . 8mmol)およびジェチルァゾジカルボキシレート（3. 97mL, 25. 2mmol)をカロえ、 室温で 16時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル系）で精製、得られた粗精製物をさらに NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 4 フラン— 2—ィルメトキシ）—ベン、クニ トリル（106mg,3%)を淡黄色固体として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（50mg,l. 33mmol)のテトラヒドロフラン（1. Om L)溶液に、得られた 4 フラン— 2—ィルメトキシ）—ベンゾ-トリル（106mg, 0. 532 mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下でカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反 応液にメタノールおよび水（9： 1)の混合溶媒をカ卩え、さらに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す ることにより標記化合物（76mg, 70%)を黄色固体として得た。

[0290] 製造例 13. 4 （チォフェン 2 ィルメトキシ） ベンジルァミン

2 チォフェンメタノール（2. Og, 17. 5mmol)のジクロロメタン（20mL)溶液に、氷 冷下、メタンスルホユルクロリド（1. 63mL, 21. Ommol)およびトリェチルァミン（2. 9 3mL, 21. Ommol)を加え、 13時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去する ことによりメタンスルホニックアシッド 2 チォフェン一 2—ィルメチルエステル（2. 4g )を茶色油状物として得た。

次に、得られたメタンスルホニックアシッド 2—チォフェン 2—ィルメチルエステル (2. 4g, 12. 6mmol)および p シァノフエノール（1. 50g, 12. 6mmol)の N, N— ジメチルホルムアミド（25mL)溶液に炭酸カリウム（4. 35g, 32. 5mmol)をカ卩え、室 温で 13時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、 4— (チォフェン— 2—ィルメ トキシ）—ベンゾ-トリル（1. 88g)を白色固体として得た。

さらに、水素化アルミニウムリチウム（220mg,5. 80mmol)のテトラヒドロフラン（2. 5mL)溶液に、得られた 4— (チォフェン— 2—ィルメトキシ）—ベンゾ-トリル（500m g, 2. 32mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下でカ卩え、室温で 4時間撹拌 した。反応液にメタノールおよび水（9 : 1)の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモ ユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒 を留去することにより標記化合物 (415mg, 82%)を無色固体として得た。

[0291] 製造例 14. 4 （チォフェン 3 ィルメチル） ベンジルァミン

製造例 13と同様の手法により、 3 チォフェンメタノール力も標記化合物 (419mg) を薄茶色固体として得た。

[0292] 製造例 15. 4—( ）一 1—フエ-ル一ェヒキシ〕一ベンジルァミン 4 ブロモベンゾ-トリル（500mg, 2. 75mmol)および S— (― )— α フエ-ルェ チルアルコール（403mg, 3. 30mmol)のトルエン（5mL)溶液に、水素化ナトリウム (220mg, 5. 49mmol; 60% in oil)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0) (38mg, 0. 0413mmol)および 2, 2 ビス（ジ— p トリルホスフイノ）— 1, 1—ビ ナフチル（67mg, 0. 099mmol)をカ卩え、 70°Cで 4時間撹拌した。反応液を室温ま で戻し、酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル系）で精製し、 4— (1—フエ-ルーエトキシ）—ベンゾ-トリル（159mg, 26 %)を無色油状物として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（68mg,l. 78mmol)のテトラヒドロフラン（5. 0m L)溶液に、得られた 4— (1—フエ-ル—エトキシ）—ベンゾ-トリル（159mg, 0. 712 mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下でカ卩え、加熱還流下 2時間撹拌した 。反応液を室温まで戻し、メタノールおよび水（9 : 1)の混合溶媒を加え、さらに飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた後、酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（172mg,定量的 )を黄色油状物として得た。

製诰例 16. C— (6 フエノキシ一ピリジン一 2—ィル）ーメチルァミン

2, 6 ジブロモピリジン（20g, 84. 4mmol)およびフエノール（7. 94g, 84. 4mm ol)のジメチルスルホキシド（200mL)溶液に、カリウム tert—ブトキシド（9. 47g, 84 . 4mmol)を加え、 160°Cで 7時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸ェチルと 水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精 製し、 2 ブロモ—6 フエノキシ—ピリジン（19. 6g, 93%)を黄色固体として得た。 次に、窒素雰囲気下、得られた 2 ブロモー 6 フエノキシ ピリジン（1. Og, 4. 0 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（30mL)溶液にジンク シアニド（940mg, 8. Ommol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (924mg, 0. 8mmo 1)を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加え 分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、 6 —フエノキシ一ピリジン一 2—カルボ-トリル（524mg, 67%)を白色固体として得た。 さらに、得られた 6 フエノキシ一ピリジン一 2—カルボ-トリル（lOOmg, 0. 51mm ol)のメタノール（5. OmL)溶液に、 10%パラジウム 炭素（50mg)をカ卩え、水素雰 囲気下（1気圧）、室温で 24時間振盪した。触媒を濾過により除去し、ろ液を濃縮す ることにより標記化合物（65mg, 64%)を無色油状物として得た。

[0294] 製造例 17. C— (5—（3 ブロモフエノキシ）ーチォフェンー2 ィル）ーメチルァミン

5 -トロチォフェン— 2—カルボ-トリル（1. 79g, 11. 6mmol)および 3 ブロモ フエノール（2. OOg, 11. 6mmol)のジメチルスルホキシド（22mL)溶液に炭酸力リウ ム（1. 76g, 12. 8mmol)を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、 酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 10 : 1)で精製し、 5— (3 ブロモフエノキシ）—チォフェン— 2—カルボ-ト リル（2. 00g, 62%)を黄色油状物として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（204mg,5. 39mmol)のテトラヒドロフラン（10m L)溶液に、得られた 5 (3 ブロモフエノキシ）—チォフェン— 2—カルボ-トリル（1. 0 lg, 3. 59mmol)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。 その後、水素化アルミニウムリチウム（68mg, 1. 80mmol)を加え、さらに室温で 1時 間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を留去することにより標記化合物と脱ブロモ体の混合物（740mg)を薄茶 色油状物として得た。この混合物は精製分離ができないので、精製することなく次の 反応に用いた。

[0295] 製造例 18. C— (5—（3 べンジルォキシーフエノキシ）ーチォフェンー2 ィル） メチルァミン

レゾルシノール（ 10g, 90. 8mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ lOOmL)溶液 に、炭酸カリウム（12. 6g, 90. 8mmol)およびベンジルブロミド（10. 8mL, 90. 8m mol)を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加 え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、 3 ベンジルォキシーフエノール（6. Og, 33%)を薄茶色油状物として得た。

得られた 3 ベンジルォキシ一フエノール（2. 6g, 13. Ommol)および 5 -トロチ ォフェン— 2—カルボ-トリル（2. Og, 13. Ommol)のジメチルスホキシド（25mL)溶 液に、炭酸カリウム（1. 98g, 14. Ommol)を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。反応液 を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、 5—（3 べンジルォキシーフエノキシ）ーチォ フェン— 2—カルボ-トリル（l lOmg, 2. 8%)を薄茶色固体として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（27mg,0. 716mmol)のテトラヒドロフラン（2. 0 mL)溶液に、上記で得られた 5—（3—べンジルォキシーフエノキシ）ーチォフェン 2 カルボ-トリル（l lOmg, 0. 358mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を加え、 室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合物（80mg, 72%)を赤色固体と して得た。この化合物は精製することなぐ次の反応に用いた。

製诰例 19. (4ーァミノメチルフエニル）一ベンジル一アミン

窒素雰囲気下、ナトリウム tert—ブトキシド（7. 44g, 77. 4mmol)、トリス（ジベンジ リデンアセトン）ジパラジウム（0) (0. 38g, 0. 415mmol)および rac—2,2 ビス（ジ フエ-ルホスフイノ）— 1, 1—ビナフチル（0. 172g, 0. 277mmol)の混合物に、 4— ブロモベンゾ-トリル（10g, 55. 3mmol)およびベンジルァミン（11. 8g, 0. l lmol) のトルエン（lOOmL)溶液をカ卩え、 80°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温まで戻した 後、セライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 4 -ベンジルァミノ ベンゾ-トリル (11. lg, 96%)を黄色固体として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（911mg,24. Ommol)のテトラヒドロフラン（60m L)溶液に、得られた 4 ベンジルァミノ—ベンゾ-トリル（2. Og, 9. 61mmol)のテト ラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化 合物（2. Og,定量的)を橙色油状物として得た。この化合物は精製することなぐ次の 反応へ用いた。

[0297] 製造例 20. (4 アミノメチルーフエニル） フエ二ルーアミン

窒素雰囲気下、ナトリウム tert—ブトキシド（7. 44g, 77. 4mmol)、トリス（ジベンジ リデンアセトン）ジパラジウム（0) (0. 38g, 0. 415mmol)および rac—2,2 ビス（ジ フエ-ルホスフイノ）— 1, 1—ビナフチル（0. 172g, 0. 277mmol)の混合物に、 4— ブロモベンゾ-トリル（10g, 55. 3mmol)およびベンジルァミン（6. 5mL, 0. l lmol )のトルエン（lOOmL)溶液をカ卩え、 80°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温まで戻し た後、セライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 4 -フエ-ルァミノ ベンゾ-トリ ル (6. 7g, 63%)を黄色固体として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（1. 17g,30. 9mmol)のテトラヒドロフラン（60m L)溶液に、得られた 4 フエ-ルアミノーベンゾ-トリル（2. Og, 10. 3mmol)のテト ラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、室温で 22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化 合物（2. Og, 98%)を橙色油状物として得た。この化合物は精製することなぐ次の 反応へ用いた。

[0298] 製诰例 21. (4 アミノメチルーベンジル）一フエ-ルァミン

4 シァノベンズアルデヒド（10g, 76. 3mmol)およびァ-リン（4. 48mL, 76. 3 mmol)のテトラヒドロフラン（370mL)溶液に、酢酸（21. 9mL, 0. 383mol)およびト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32. 3g, 0. 153mol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌 した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル系）で精製し、 4—フエ-ルアミノメチルーベンゾ-トリル）（5. lg, 3 2%)を淡黄色固体として得た。

次に、水素化アルミニウムリチウム（0. 91g,24mmol)のテトラヒドロフラン（60mL) 溶液に、得られた 4 フエ-ルァミノメチル—ベンゾ-トリル（2. Og, 9. 61mmol)の テトラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記 化合物（1. 98g, 97%)を黄色油状物として得た。この化合物は精製することなぐ次 の反応へ用いた。

[0299] 製造例 22. 5— (3 フルオロフエノキシ)チォフェン一 2 カルボ二トリル

5 -トロチォフェン一 2—カルボ-トリル (2g, 13mmol)、 3 フルオロフェノール (1 . 75g, 15. 6mmol)および炭酸カリウム (3. 6g, 26mmol)をジメチルスルホキシド（1 5mL)に懸濁し、室温で 16時間攪拌した。水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層に シリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =10 : 1)にて精製し、標記化合物 (670mg, 3. lmmol, 23. 5 %)を油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 7.08-7.26 (2H,

6

m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.49 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=4.0Hz).

[0300] 製诰例 23. C— (5— (3 フルオロフェノキシ)チォフェン 2 ィル)メチルァミン

製造例 22に記載の 5— (3 フルオロフエノキシ)チォフェン 2 カルボ-トリル (67 Omg, 3mmol)のテトラヒドロフラン (30mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム (460m g, 12mmol)をカ卩え、室温で 16時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを力卩ぇ分 配し、有機層を NHシリカゲルで濾過し、ろ液を減圧留去し、標記化合物 (570mg, 2 . 42mmol, 80. 7%)を褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.08 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 6.54 (1H,

6

d, J=3.6Hz), 6.66-6.70 (1H, m), 6.88— 6.99 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8. 0Hz).

[0301] 製造例 24. C— (5 フエノキシチォフェン 2 ィル)メチルァミン

5 二卜ロチォフェン— 2—カルボ-卜リル (0. 80g, 5. 2mmol)、フエノール (1. Og, 10. 4mmol)および炭酸カリウム (2. 2g, 15. 6mmol)をジメチルスルホキシド（30m L)に懸濁し、室温で 15. 5時間攪拌した。水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層の 水洗を 3回行った。有機層に NHシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、 N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =8 : 1)にて精製し、 5— フエノキシチォフェン一 2—カルボ-トリル (720mg, 3. 6mmol, 69. 2%)を無色油 状物として得た。

この油状物のテトラヒドロフラン (40mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム（540m g, 14. 4mmol)をカ卩え、室温で 30分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え 分配し、有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー (酢酸ェチルついで酢酸ェチル:メタノール =4 : 1)にて精製し、標記 化合物 (570mg, 2. 8mmol, 77. 2%)を淡褐色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.34 (2H, brs), 3.78— 3.82(2H, m), 6.47

6

(1H, d, J=4.0Hz), 6.65-6.68 (1H, m), 7.04-7.14 (3H, m), 7.34-7.40(2H, m).

[0302] 製造例 25. 5 -フエノキシチォフェン 2 カルボ二トリル

5 二トロ—チォフェン— 2—カルボ-トリル (1. 5g, 9. 7mmol)、フエノール (1. 8g, 19. 4mmol)および炭酸カリウム (4. Og, 29. lmmol)をジメチルスルホキシド（20m L)に懸濁し、 60°Cで 50分攪拌し、さらに室温で終夜攪拌した。反応溶液に水と酢酸 ェチルをカ卩ぇ分配し、有機層の水洗を 4回行った後、有機層に NHシリカゲルを加え 、溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサンつい でへキサン：酢酸ェチル = 20 : 1ついで 10 : 1)にて精製し、標記化合物 (1. 4g, 7. 0 mmol, 72. 1%)を淡黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.75 (1H, d, J=4.0Hz), 7.23-7.31 (3H,

6

m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=4.0Hz).

[0303] 製诰例 26. C— (5 フエノキシチォフェン一 2 ィル)メチルァミン

製造例 25に記載の 5 フエノキシチォフェン— 2—カルボ-トリル（1. 4g, 7. Omm ol)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム（1. lg, 28mmol )を加え、室温で 25分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え、その混合溶液 をセライトろ過し、さらに有機層を分配した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（1. 29g , 6. 3mmol, 89. 9%)を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.92 (2H, brs), 3.74-3.80(2H, m), 6.46

6

(1H, d, J=3.6Hz), 6.62-6.66(lH, m), 7.02- 7.14 (3H, m), 7.32-7.39 (2H, m).

[0304] 製造例 27. 5— (4—フルオロフエノキシ)チォフェン 2 カルボ二トリル

5 二トロチォフェン一 2—カルボ-トリル (2. Og, 13mmol)、 4 フルオロフエノ一 ル (2. 9g, 26mmol)および炭酸カリウム (5. 4g, 39mmol)をジメチルスルホキシド（3 OmL)に懸濁し、 60°Cで 30分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、 有機層の水洗を 2回行った後、有機層を NHシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸 着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1)にて 精製し、標記化合物 (3. 7g, 4—フルオロフヱノールを含む)を褐色油状物として得た

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.68— 6.76 (2H, m), 7.26-7.38 (3H, m)

6

, 7.74-7.80 (1H, m).

[0305] 製造例 28. C— (5— (4 フルオロフエノキシ)チォフェン 2 ィル)メチルァミン

製造例 27に記載の 5— (4 フルオロフエノキシ)チォフェン 2 カルボ-トリル（4 フルオロフヱノールを含む）（3. 7g)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に水素化ァ ルミ-ゥムリチウム（1. 3g, 34mmol)をカ卩え、室温で 30分攪拌した。反応溶液に水 と酢酸ェチルをカ卩ぇ分配し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチルついで酢酸ェチル:メタノール =4 : 1)で精製し、標記化合物（1. 2g, 5. 4mmol)を褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.00 (2H, brs), 3.75— 3.80 (2H, m), 6.4

6

4-6.48 (1H, m), 6.62-6.67 (1H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m).

[0306] 製诰例 29. 5— m トリルォキシ チォフェン 2 カルボ二トリル

製造例 27と同様の手法により、 5 二トロ—チォフェン— 2—カルボ-トリル (1. Og, 6. 5mmol)および 3 メチルフエノール (1. 4g, 13mmol)から標記化合物（960mg, 4. 47mmol, 68. 7%)を黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.31 (3H, s), 6.73 (1H, dd, J=0.8, 4.0Hz

6

), 7.03-7.06 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.77 (1H, dd, J=0.8, 4.0Hz).

[0307] 製造例 30. C- (5— m—トリルォキシ—チォフェン— 2—ィル）—メチルァミン

製造例 28と同様の手法により、製造例 29に記載の 5— m—トリルォキシチォフェン 2—カルボニトリル（96011^, 4. 47mmol)から標記化合物（900mg, 4. lOmmol , 91. 7%)を赤褐色油状物として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.03 (2H, brs), 2.34 (3H, s), 3.85 (2H, s

6

), 6.51 -6.54 (1H, m), 6.71 -6.74 (1H, m), 6.90— 7.03 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=8.0 , 8.0Hz).

[0308] 製造例 31. 5— r> トリルォキシ チオフ ン 2 カルボ二トリル

製造例 27と同じ手法により、 5 二トロ—チォフェン— 2—カルボ-トリル (1. Og, 6. 5mmol)および 4ーメチノレフエノーノレ (1. 4g, 13mmol)力ら標記ィ匕合物（1. Og, 4. 6 5mmol, 71. 5%)を黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.30 (3H, s), 6.69— 6.71 (1H, m), 7.15

6

-7.18 (2H, m), 6.24— 6.28 (2H, m), 7.15-7.78 (1H, m).

[0309] 製诰例 32. C- (5— Ό トリルォキシチォフェン— 2—ィル）メチルァミン

製造例 28と同様の手法により、製造例 31に記載の 5— p トリルォキシチォフェン 2—力ノレボニトリノレ（1. Og, 4. 65mmol)力ら標記ィ匕合物（780mg, 3. 56mmol, 76. 5%)を赤褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.06 (2H, br), 2.22 (3H, s), 3.76 (2H, s)

6

, 6.41 (1H, d, J=3.6Hz), 6.62 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90— 6.98 (2H, m), 7.15-7.18 (2 H, m).

[0310] 製诰例 33. 2— (4 (3 フルォローフエノキシ) チォフェン 2 ィル) 1.3トジォ キソラン

窒素気流下、 2— (4 ブロモ—チォフェン— 2—ィル）—[1,3]ジォキソラン（1. Og, 4. 3mmol)、 3 フルオロフェノール（0. 95g, 8. 6mmol)、 2, 2, 6, 6—テトラメチ ル— 3, 5 ヘプタンジオン（0. 078g, 0. 43mmol)、塩ィ匕銅（I) (0. 21g, 2. 7mm ol)および炭酸セシウム（2. 8g, 8. 6mmol)を N—メチルピロリドン（10mL)に懸濁し 、 120°Cで 4. 5時間攪拌した。その懸濁液に 2, 2, 6, 6—テトラメチル— 3, 5 ヘプ タンジオン (0. 12g, 0. 65mmol)を追カ卩し、 140°Cでさらに 8時間攪拌した。反応溶 液をセライトろ過した後、水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を 2回水洗した。有機 層に NHシリカゲルをカ卩え、溶媒を減圧留去し NHシリカゲルに反応物を吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンつ 、でへキサン：酢酸ェチル = 30： 1)で精製し、標記化合物（280mg, 1. 05mmol, 24. 4%)を無色油状物として得た Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.88— 3.96 (2H, m), 3.96—4.04 (2H, m)

6

, 5.98 (1H, s), 6.82-6.88 (2H, m), 6.91— 6.97 (1H, m), 7.04-7.05 (1H, m), 7.09 ( 1H, d, J=2.0Hz), 7.35-7.42 (1H, m).

[0311] 製造例 34. 4—（3 フルオロフエノキシ）チォフェンー2 カルバルデヒド

製造例 33に記載の 2— (4— (3 フルォロ―フエノキシ) -チォフェン— 2 ィル) - [ 1,3]ジォキソラン（280mg, 1. 05mmol)のメタノール（10mL)溶液にクェン酸水溶 液（10mL)加え、室温で 30分攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和 し、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し て、標記化合物（210mg, 0. 95mmol, 90%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.88— 7.03 (3H, m), 7.38-7.46 (1H, m)

6

, 7.67(1H, d, J=1.6Hz), 7.88 (1H, d, J=1.6Hz), 9.86 (1H, s).

[0312] 製诰例 35. (C （4一（3 フルオロフエノキシ）チオフ ン 2 ィル）メチルァミン

製造例 34に記載の 4一（ 3 フルオロフエノキシ）チォフェン 2 カルバルデヒド（ 210mg, 0. 95mmol)を 7Nアンモニア Zメタノール（30mL)に溶解し、ラネー-ッケ ル（500mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 19時間攪拌した。反応液をセライトろ 過して、ラネーニッケルを除き、ろ液にシリカゲルを加えた後、溶媒を減圧留去しシリ 力ゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタ ノール =4 : 1)で精製し、標記化合物（70mg, 0. 32mmol)を淡黄色油状物として 得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.11(2H, brs), 3.82(2H, s), 6.75(1H, s),

6

6.80-6.95 (4H, m), 7.33— 7.41(1H, m).

[0313] 製造例 36. 2- (5- (4 フルオローベンジル）ーチォフェンー2 ィル）—「1,3Ίジォ キソラン

— 75°Cから 70°Cに冷却した 2—（5 ブロモーチォフェン 2 ィル）ー[1,3]ジ ォキソラン（1. 8g, 7. 7mmol)のテトラヒドロフラン (20mL)溶液に、 n—ブチルリチウ ム (2. 6Nへキサン溶液、 3. 3mL、 8. 47mmol)を滴下し、 30分攪拌した。その反応 液に 4 フルォロベンジルブロミド (1. lmL, 8. 47mmol)を、—70°C以下に保ちな 力 滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチ ルを加え分配し、有機層にシリカゲルを加えて減圧留去して反応混合物を吸着させ

、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンついでへキサン：酢酸ェチル = 20 : 1 ついで 10 : 1)で精製し、標記化合物 (560mg, 2. 04mmol, 26. 4%)を褐色油状物 として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm)： 3.84—3.98 (4H, m), 4.08 (2H, s), 5.90 (

6

1H, s), 6.75-6.78 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=3.6Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).

[0314] 製造例 37. 5—（4 フルオローベンジル）ーチォフェン 2 カルバルデヒド

製造例 36に記載の 2—（5—（4 フルオローベンジル）ーチォフェンー2 ィル） [1,3]ジォキソラン（560mg, 2. 04mmol)のメタノール（20mL)溶液にクェン酸水溶 液（20mL)をカ卩え、室温で 30分攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配し 、有機層を 2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化 合物 (460mg, 2. 09mmol)を褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, s), 7.08-7.18 (3H, m), 7.29

6

-7.36 (2H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 9.79 (1H, s).

[0315] 製诰例 38. C—（5—（4 フルォロベンジル）チオフ ン 2 ィル）メチルァミン

製造例 37に記載の 5—（4 フルォロベンジル）チォフェン 2 カルバルデヒド（4 60mg, 2. 09mmol)に 7Nアンモニア Zメタノール (30mL)およびラネーニッケル（5 OOmg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 14時間攪拌した。触媒をセライトろ過により 除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルついで酢酸ェチル:メタ ノール =4 : 1)で精製し、標記化合物 (70mg, 0. 316mol, 15. 1%)を油状物として 得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm)： 2.20 (2H, brs), 3.78 (2H, s), 4.03 (2H, s

6

), 6.58-6.80 (2H, m), 7.00-7.38 (4H, m).

[0316] 製造例 39. 5 ベンジル フラン 2 カルバルデヒド

- 75°Cから 70°Cに冷却した 2—フラン一 2 ィル一 [1 , 3]ジォキソラン (5g, 36m mol)のテトラヒドロフラン (30mL)溶液に、 n—ブチルリチウム (2. 44Nへキサン溶液、 15mL、 39. 6mmol)を滴下し、 1時間攪拌した。その溶液にベンジルブロミド (4. 7m L, 39. 6mmol)を— 75°Cから— 70°Cで滴下した。滴下終了後、冷浴を取り除き徐 々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層にシリカゲルを 加えて減圧留去して反応混合物を吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 50： 1ついで 6： 1 )で精製し、 2—（ 5 ベンジル フラン 2— ィル） [1,3]ジォキソラン (3. 8g, 16. 5mmol, 45. 9%)を黄色油状物として得た。 得られた 2— (5 ベンジル一フラン一 2—ィル） [1,3]ジォキソラン (3. 8g, 16. 5 mmol)をメタノール（15mL)、テトラヒドロフラン (10mL)および 2N塩酸 (15mL)の混 合溶液に懸濁し、室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えて分配し、有機層を 2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、標記化合物 (2. 5g, 13mmol)を褐色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.09 (2H, s), 6.45— 6.48 (1H, m), 7.20

6

-7.35 (5H, m), 7.45 (1H, d, J=3.6Hz), 9.46 (1H, s).

[0317] 製诰例 40. 2— (5 べンジルーチォフェンー2—ィル）一「1. 3トジォキソラン

製造例 36と同様の手法で、ベンジルブ口ミドカも標記化合物（520mg, 2. lmmol , 41. 4%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.84—3.90 (2H, m), 3.90— 3.98 (2H, m)

6

, 4.08 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.75-6.78 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=3.6Hz), 7.18-7.32 (5H, m).

[0318] 製造例 41. 5 ベンジル チォフェン 2 カルバルデヒド

製造例 37と同様の手法で、製造例 40に記載の 2—（5 べンジルーチォフェンー2 —ィル）— [1, 3]ジォキソラン（520mg, 2. lmmol)力 標記化合物（不純物を含む 、 460mg)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=3.6Hz), 7.2

6

0-7.34 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=3.6Hz), 9.79 (1H, s).

[0319] 製造例 42. C- (5 べンジルーチォフェン 2 ィル）ーメチルァミン

製造例 38と同様の手法で、製造例 41に記載の 5 ベンジル チォフェン 2—力 ルバルデヒド（不純物を含む、 460mg, 2. 27mmol)から標記化合物（270mg)を褐 色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm)： 1.85 (2H, brs), 3.75 (2H, s), 4.01 (2H, s

6

), 6.65-6.72 (2H, m), 7.15-7.30 (5H, m).

[0320] 製造例 43. 2— (5— (3 クロ口一ベンジル)一チォフェン一 2—ィル)一「1. 3トジォキソ

2

2— (5 ブロモ一チォフェン一 2—ィル) [1, 3]ジォキソラン（7. Og, 30mmol)の テトラヒドロフラン（40mL)溶液に、—75°Cから 68°Cで n—ブチルリチウム（2. 6N へキサン溶液、 15. 6mL, 39mmol)を滴下し、 20分攪拌した。その反応液に 3 ク ロロベンジルブロミド（4. 3mL, 33mmol)を、 75°Cから— 68°Cで滴下し、 20分攪 拌した。冷浴を取り除き、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチルを 加え分配し、溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化合物（1. 6g, 5. 7mmol, 19. 0%)を黄色油 状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm)： 3.82— 4.00 (4H, m), 4.11 (2H, s), 5.91 (

6

1H, s), 6.78-6.80 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=3.6Hz), 7.19-7.36 (4H, m).

[0321] 製诰例 44. 5— (3 クロローベンジル) チォフェン 2 カルバルデヒド

製造例 43に記載の 2—（5—（3 クロローベンジル）ーチォフェンー2 ィル）ー[1 , 3]ジォキソラン（1. 6g, 5. 7mmol)のメタノール（20mL)溶液にクェン酸水溶液（2 OmL)を加え、室温で 20分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェ チルを加え分配し、有機層を 2回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去し、標記化合物（1. 2g, 5. 08mmol, 89. 2%)を黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm)： 4.25 (2H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.24

6

-7.40 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=3.6Hz), 9.80 (1H, s).

[0322] 製造例 45. C- (5- (3 クロローベンジル）ーチォフェンー2 ィル）ーメチルァミン

製造例 44に記載の 5—（3 クロローベンジル）チォフェン 2 カルバルデヒド（ 1 . 2g, 5. 08mmol)の 7Nアンモニア Zメタノール（40mL)溶液に、ラネーニッケル（2 g)を加え、水素雰囲気下、室温で 17時間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒 を除いた後、そのろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチルついで酢酸ェチル:メタノール = 5 : 1)で精製して、標記化合物（740mg, 3. 12mmol, 61. 4%)を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.94 (2H, brs), 3.76 (2H, s), 4.06 (2H, s

6

), 6.69-6.72 (2H, m), 7.18-7.34 (4H, m).

[0323] 製造例 46. 5—（4 クロローフエノキシ） フラン 2 カルバルデヒド

4ークロロフヱノール（4. 4g, 33. 6mmol)のジメチルスルホキシド（30mL)溶液に 水素化ナトリウム（1. 34g, 33. 6mmol, 60% in oil)を加え、室温で 10分攪拌し た。その反応液に 5 二トロフラン— 2—カルバルデヒド（4. Og, 28mmol)を加え、 室温で 5分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を 6回水洗し た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンついでへ キサン：酢酸ェチル = 10 : 1ついで 4 : 1)で精製して、標記化合物（3. 3g, 14. 9mm ol, 53. 0%)を黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.89— 5.93 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m)

6

, 7.50-7.60 (3H, m), 9.35— 9.38 (1H, m).

[0324] 製诰例 47. C- (5- (4 クロ口一フエノキシ）一フラン一 2—ィル）一メチルァミン

製造例 38と同様の手法により、製造例 46に記載の 5— (4 クロ口-フエノキシ） - フラン 2—力ノレノ ノレデヒド (2. 3g, 10. 3mmol)力ら標記ィ匕合物（200mg, 0. 90 mmol, 8. 7%)を褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.56 (2H, s), 5.73 (1H, d, J=3.2Hz), 6.1

6

8 (1H, d, J=3.2Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m).

[0325] 製造例 48. 5 フエノキシ フラン 2 カルバルデヒド

製造例 46と同様の手法により、フエノール（3. 2g, 33. 6mmol)および 5 -トロー フラン— 2—カルバルデヒド（4. Og, 28mmol)から標記化合物（2. 3g, 12. 2mmol , 43. 5%)を淡褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.85 (1H, d, J=4.0Hz), 7.25-7.33 (3H,

6

m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=4.0Hz), 9.34 (1H, s).

[0326] 製造例 49. C- (5—フエノキシ一フラン一 2—ィル）一メチルァミン

製造例 38と同様の手法により、製造例 48に記載の 5 フエノキシ—フラン— 2—力 ノレノ ノレデヒド (1. Og, 5. 3mmol)力ら標記ィ匕合物（250mg, 1. 32mmol, 24. 9%) を黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.98 (2H, brs), 3.56 (2H, s), 5.67 (1H,

6

d, J=3.2Hz), 6.16-6.18 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.34-7 .40 (2H, m).

[0327] 製造例 50. 5—（3 フルオローフエノキシ） フラン 2 カルバルデヒド

製造例 46と同様の手法のより、 3 フルオロフェノール（1. 9g, 16. 8mmol)およ び 5 二トロ フラン— 2—カルバルデヒド（2. Og, 14mmol)から標記化合物（1. 5g , 7. 3mmol, 52. 1%)を黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.97— 6.00 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m)

6

, 7.24-7.30 (1Η, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=3.6Hz) 9.37 (1H, s).

[0328] 製诰例 51. (5- (3 フルォロ一フエノキシ）一フラン一 2—ィル） メタノール

製造例 50に記載の 5—（3 フルオローフエノキシ） フラン 2 カルバルデヒド（ 1. 5g, 7. 3mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（28 Omg, 7. 3mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え 分配し、有機層を 2回水洗し、有機層をシリカゲルを敷いたグラスフィルターに通した 。溶媒を減圧留去し、標記化合物（1. 5g, 7. 2mmol)を淡黄色油状物として得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.29 (2H, d, J=6.0Hz), 5.17 (1H, t, .1=6.

6

0Hz), 5.78-5.82 (1H, m), 6.78— 6.82 (1H, m), 6.85— 6.95 (2H, m), 6.98— 7.04 (1 H, m), 7.40-7.46 (1H, m).

[0329] 製造例 52. 2—（5—（3 フルオローベンジル）ーチォフェン 2—ィル）一「1. 3トジ ォキソラン

2— (5 ブロモ一チォフェン一 2—ィル) [1, 3]ジォキソラン（3. Og, 13mmol)の テトラヒドロフラン（30mL)溶液に、—75°Cから 69°Cで n—ブチルリチウム（2. 44 Nへキサン溶液、 6. 4mL、 16. 9mmol)を滴下し、 17分撹拌した。その反応液に 3 —フルォロベンジルブロミド（1. 7mL, 14. 3mmol)を、 75°Cから— 69°Cで滴下 した。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチルを加え 分配し、有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化合物（478mg, 1. 81mmol, 13. 9%)を褐 色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.82— 4.00 (4H, m), 4.13 (2H, s), 5.91 (

6

1H, s), 6.78-6.80 (1H, m), 7.00-7.10 (4H, m), 7.30-7.37 (1H, m).

[0330] 製造例 53. 5— (3 フルォロ ベンジル) チォフェン 2 カルバルデヒド

製造例 52に記載の 2— (5- (3 フルオローベンジル）チォフェン 2 ィル）ー[1 , 3]ジォキソラン（670mg, 2. 53mmol)のメタノール（20mL)溶液に、飽和クェン酸 水溶液（20mL)をカ卩え、室温で 30分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分 配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記化合 物（485mg, 2. 2mmol, 87. 0%)を褐色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.25 (2H, s), 7.03-7.18 (4H, m), 7.30

6

-7.40 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 3.6Hz), 9.80 (1H, d, J=1.6Hz).

[0331] 製诰例 54. 2— (5— (3 クロローベンジル） フランー2—ィル）一「1. 3トジォキソラ 製造例 36と同様の方法により、 2 フラン一 2—ィル一 [1, 3]ジォキソラン（5. Og, 36mol)および 3 クロ口ベンジルブロミド（5. 2mL, 39. 6mmol)から標記化合物（ 1. 34g, 5. 07mmol, 14. 1%)を黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.84—4.02 (6H, m), 5.76 (1H, s), 6.10

6

-6.12 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=3.2Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.26-7.36 (3H, m).

[0332] 製造例 55. 5—（3 クロ口 ベンジル）フラン 2 カルバルデヒド

製造例 37と同様の手法により、製造例 54に記載の 2— (5- (3—クロ口 ベンジル )—フラン— 2—ィル） [1, 3]ジォキソラン（1. 34g, 5. 07mmol)から標記化合物 (1. 03g, 4. 68mmol, 82. 1%)を黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.11 (2H, s), 6.48— 6.51 (1H, m), 7.20

6

-7.24 (1H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=3.2Hz), 9.46— 9.49 (1H, m).

[0333] 製造例 56. C- (5- (3 クロ口一ベンジル）一フラン一 2—ィル）一メチルァミン

製造例 38と同様の手法により、製造例 55に記載の 5— (3 クロ口—ベンジル）—フ ラン 2—力ノレノ ノレデヒド（1. 03g, 4. 68mmol)力ら標記ィ匕合物（690mg, 3. 12m mol, 66. 6%%)を黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.90 (2H, brs), 3.57 (2H, s), 3.92 (2H, s

6

), 6.01 (1H, d, J=2.8Hz), 6.07 (1H, d, J=2.8Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.24-7.34 (3 H, m).

[0334] 製造例 57. 1 ベンジル 1H—ピロール 3 カルバルデヒド

2, 5 ジメトキシ一テトラヒドロフラン一 3—カルバルデヒド (lg, 6. 25mmol)にベン ジルァミン (540mg, 5. OOmmol)と酢酸 (lOmL)を加え、 90。Cで 20分攪拌した。反 応液を水と酢酸ェチルを加えて分配し、有機層を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で 1回、 水で 2回洗浄し、シリカゲルを敷いたグラスフィルターで濾過し、ろ液を減圧留去し、 標記化合物 (800mg, 4. 3mmol, 68. 8%)を褐色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.18 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz

6

), 6.97 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 7.24-7.37 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 9.6 3 (1H, s).

[0335] 製诰例 58. 1— (3 フルオローベンジル）—1H—ピロ一ルー 3 カルバルデヒド

製造例 57と同様の手法により、 2, 5 ジメトキシ一テトラヒドロフラン一 3—カルバル デヒド (2. 6g, 16mmol)および 3 フルォロベンジルァミン (2. Og, 16mmol)とから標 記化合物（2. 33g, 11. 4mmol, 71. 7%)を油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.20 (2H, s), 6.44— 6.48 (1H, m), 6.98

6

-7.02 (1H, m), 7.07-7.17 (3H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=1.6Hz), 9. 63 (1H, s).

[0336] 製造例 59. C- (1— (3 フルオローベンジル）—1H—ピロ一ルー 3 ィル）ーメチ ルァミン

製造例 58に記載の 1 （3 フルオローベンジル）—1H—ピロ一ルー 3 カルバル デヒド（1. Og, 4. 9mmol)に 7Nアンモニア Zメタノール (40mL)およびラネー-ッケ ル (2g)を加え、水素雰囲気下、室温にて 18時間攪拌した。触媒をセライトろ過により 除去した後、ろ液に NHシリカゲルをカ卩え、溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1っ 、で 1： 1っ 、で酢酸ェ チル)で精製し、標記化合物（530mg, 2. 5mmol, 53. 0%)を褐色油状物として得 た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.50 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.95 (1H, d,

6

J=2.0Hz), 6.64 (1H, d, J=1.2Hz), 6.69-6.74 (1H, m), 6.92-7.10 (3H, m), 7.32-7. 38 (1H, m).

[0337] 製造例 60. 1—べンゾ「1. 3トジォキソールー 5—ィルメチルー 1H—ピロ一ルー 3 力 ノレバノレデヒド

製造例 57と同様の手法により、 2, 5 ジメトキシ一テトラヒドロフラン一 3—カルバル デヒド (2. 0g,12. 5mmol)と C ベンゾ [1, 3]ジォキソール 5—ィルメチルァミン）（ 1. 9g, 12. 5mmol)と力ら標記ィ匕合物（2. Og, 8. 7mmol, 69. 8%)を揭色油状物 として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.04 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.42— 6.45 (

6

1H, m), 6.80-7.00 (4H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 9.61 (1H, s).

[0338] 製诰例 61.じー（1ーべンゾ「1. 3トジォキソールー 5—ィルメチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィノレ）—メチノレアミン

製造例 59と同様の手法により、製造例 60に記載の 1—ベンゾ [1, 3]ジォキソール —5—ィルメチル— 1H ピロール— 3—カルバルデヒド（2. Og, 8. 7mmol)から標 記化合物（1. 5g, 6. 5mmol, 74. 7%)を淡緑色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.37 (2H, brs), 3.48 (2H, brs), 4.87 (2H

6

, s), 5.90 (1H, s), 5.95 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.66— 6.72 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=7.6Hz).

[0339] 製造例 62. 1 フエネチル 1H ピロール 3 カルバルデヒド

製造例 57と同様の手法により、 2, 5 ジメトキシ一テトラヒドロフラン一 3—カルバル デヒド (1. 0g,6. 25mmol)およびフエネチノレアミン (600mg, 5. Ommol)力ら標記ィ匕 合物（840mg, 4. 2mmol, 84%)を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.03 (2H, t, J=7.2Hz), 4.19 (2H, t, J=7.

6

2Hz), 6.38-6.42 (1H, m), 6.37— 6.82 (1H, m), 7.15-7.30 (5H, m), 7.54-7.60 (1 H, m), 9.57 (1H, s).

[0340] 製造例 63. 1—ベンジルォキシ— 1H ピロール— 3—カルバル ¾H 製造例 57と同様の手法により、 2, 5 ジメトキシ一テトラヒドロフラン一 3—カルバル デヒド (3. Og,19mmol)および O ベンジルヒドロキシルァミン (2. 3g, 19mmol)から 標記化合物（500mg, 2. 5mmol, 13. 1%)を黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.24 (2H, s), 6.35— 6.48 (1H, m), 7.05

6

-7.08 (1H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.55 (1H, s).

[0341] 製造例 64. (1—べンジルォキシ 1H—ピロ一ルー 3 ィル） メタノール

製造例 63に記載の 1 ベンジルォキシ 1H ピロール 3 カルバルデヒド（50 Omg, 2. 5mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム（7 5mg, 1. 97mmol)を加え、室温で 10分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え 分配し、有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標記化合物（168mg, 0 . 828mmol, 33. 1%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, d, J=5.6Hz), 4.60 (1H, t, .1=5.

6

6Hz), 5.10 (2H, s), 5.78— 5.81 (1H, m), 6.75-6.78 (1H, m), 6.78— 6.81 (1H, m), 7. 37-7.42 (5H, m).

[0342] 製诰例 65. (5—「1. 3トジォキソラン 2—ィルーチォフェン 2 ィル）一（5 メチ ルーチォフェン 2—ィル） メタノール

2— (5 ブロモ一チォフェン一 2—ィル) [1, 3]ジォキソラン（4. Og, 17mmol)の テトラヒドロフラン（50mL)溶液に、—75°Cから 70°Cで n—ブチルリチウム（2. 44 Nへキサン溶液、 7. 4mL、 17. 9mmol)を滴下し、 10分撹拌した。さらに反応液に 5 —メチルチオフェン一 2—カルバルデヒド（2. 4g, 18. 7mmol)を、 75°Cから一 70 °Cで滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチ ルをカ卩ぇ分配し、溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル =4 : 1ついで 2 : 1)で精製し、標記化合物（2. Og, 7. 09mmol, 41. 7%)を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.38 (3H, s), 3.88—4.04 (4H, m), 5.95 (

6

1H, s), 6.04-6.08 (1H, m), 6.43— 6.46 (1H, m), 6.60— 6.63 (1H, m), 6.75 (1H, d, J =3.6Hz), 6.83 (1H, d, J=3.6Hz), 7.02 (1H, d, J=3.6Hz). [0343] 製造例 66. 5—（5 メチルーチォフェン 2 ィルメチル）ーチォフェン 2 カル バルデヒド

氷冷下、ヨウ化ナトリウム（6. 4g, 42. 6mmol)およびトリメチルシリルクロリド（4. 6g , 42. 6mmol)をァセトニトリル（lOOmL)に懸濁し、製造例 65に記載の（5— [1, 3] ジォキソラン一 2—ィルチオフェン一 2 ィル）一（5—メチルーチォフェンー2 ィル） —メタノール（2. Og, 7. O9mmol)を滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に室温 に戻した。再度、氷冷した反応溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液（10. 6mL)および チォ硫酸ナトリウム五水和物（530mg, 2. 13mmol)を水（5mL)に溶かした溶液を 加え、攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標 記化合物（790mg, 3. 56mmol, 50. 2%)を褐色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.38 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.62-6.67 (

6

1H, m), 6.76-6.80 (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 9.83 (1H, s).

[0344] 製诰例 67. (5—（5 メチルーチオフ ン 2 ィルメチル）ーチオフ ン 2—ィル )一メタノール

製造例 66に記載の 5—（5—メチルーチォフェンー2 ィルメチル）ーチォフェン 2 カルバルデヒド（790mg, 3. 56mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に水素化 アルミニウムリチウム (41mg, 1. 06mmol)をカ卩え、室温で 10分攪拌した。反応液に 水と酢酸ェチルをカ卩ぇ分配し、有機層をシリカゲルを敷 、たグラスフィルターで濾過 し、ろ液を減圧留去して、標記化合物（640mg, 2. 86mmol, 80. 3%)を淡褐色油 状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.36 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.52 (2H, d,

6

J=6.0Hz), 5.33 (1H, t, J=6.0Hz), 6.56— 6.63 (1H, m), 6.66— 6.76 (3H, m).

[0345] 製造例 68. (5—「1. 3トジォキソラン 2—ィルーチォフェン 2 ィル）一（5 メチ ルーフラン 2—ィル） メタノール

製造例 65と同様の手法のより、 2— (5 ブロモーチォフェンー2—ィル )ー[1, 3]ジ ォキソラン（4. Og, 17mmol)および 5—メチル一フラン一 2—カルバルデヒド（1. 9g , 17mmol)力も標記化合物 (4. 2g, 16mmol)を赤褐色油状物として得た。 H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.22 (3H, s), 3.89— 3.96 (2H, m), 3.98

6

-4.06 (2H, m), 5.83 (IH, d, J=4.8Hz), 5.96— 6.02 (2H, m), 6.11— 6.13 (IH, m), 6. 22-6.24 (IH, m), 6.82— 6.84 (IH, m), 7.02-7.05 (IH, m).

[0346] 製造例 69. 5—（5 メチルーフラン 2 ィルメチル）ーチォフェンー2 カルバル 製造例 66と同様の手法により、製造例 68に記載の 5— [1, 3]ジォキソラン— 2—ィ ルーチォフェンー2—ィル）一（5—メチルーフランー2 ィル） メタノール（4. 2g, 1 6mmol)カゝら標記化合物（400mg, 1. 9mmol, 11. 8%)を褐色油状物として得た。 H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.21 (3H, s), 4.24 (2H, s), 5.98— 6.02 (1

6

H, m), 6.12-6.14 (IH, m), 7.13 (IH, d, J=3.6Hz), 7.89 (IH, d, J=3.6Hz), 9.82 (IH, s).

[0347] 製诰例 70. (5—（5 メチルーフラン 2 ィルメチル）ーチォフェン 2 ィル）ーメ タノ一ノレ

製造例 67と同様の手法により、製造例 69に記載の 5— (5—メチル—フラン— 2— ィルメチル）ーチォフェン 2 カルバルデヒド（400mg, 1. 9mmol)から標記化合 物（210mg, 1. Ommol, 52. 6%)を褐色油状物として得た。

H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.20 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.53 (2H, d, J

6

=5.6Hz), 5.33 (IH, t, J=5.6Hz), 5.94—5.98 (IH, m), 6.02 (IH, d, J=2.8Hz), 6.70— 6.77 (2H, m).

[0348] 製造例 71.ベンゾフランー2—ィルー（5—「1. 3トジォキソラン 2—ィルーチォフエ ン 2—ィル） メタノール

製造例 65と同様の手法により、 2— (5 ブロモーチォフェンー2—ィル )ー[1, 3]ジ ォキソラン（6. Og, 26mmol)およびべンゾフラン一 2—カルバルデヒド（3. 8g, 26m mol)から標記化合物（7. 2g, 23. 8mmol, 91. 5%)を黄色油状物として得た。 H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.88—4.06 (4H, m), 5.98 (IH, s), 6.08

6

6.11 (IH, m), 6.59 (IH, d, J=5.2Hz), 6.78 (IH, s), 6.95 (IH, d, 3.6Hz), 7.07 (IH, d, J=3.6Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.52 (IH, d, J=8.0Hz), 7.61 (IH, d, J=7.2Hz).

[0349] 製造例 72. 〔5 ベンゾフ 7ン一 2—ィルメチル一チォフェン 1—メタノール 製造例 66と同様の手法により、製造例 71に記載のベンゾフラン— 2—ィル— (5-[ 1, 3]ジォキソラン一 2—ィル一チォフェン一 2—ィル）一メタノール（3. Og, 9. 9mm ol)から（ベンゾフランー2 ィルメチル）ーチォフェンー2 カルバルデヒド（1. 3g, 5 . 4mmol, 54. 5%)を褐色油状物として得た。この油状物（1. 2g)を用いて製造例 6 7と同様の手法により標記化合物（900mg, 3. 7mmol, 68. 5%)を褐色油状物とし て得た。

H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.32 (2H, s), 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 5.36

6

(1H, t, J=5.6Hz), 6.67 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=3.2Hz), 6.83 (1H, d, J=3.2Hz), 7.17 -7.27 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0Hz), 7.56 (1H, d, J=7.2Hz).

[0350] 製诰例 73. 1 -フエニル 1H ピロール 3 カルバルデヒド

製造例 57と同様の手法により、 2, 5 ジメトキシ一テトラヒドロフラン一 3—カルバル デヒド (2. Og, 12. 5mmol)およびァニリン（930mg, lOmmol)力ら標記ィ匕合物（1. 2, 7. Ommol, 70%)を褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.67-6.70 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m)

6

, 7.48-7.55 (3H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 9.77 (1H, s).

[0351] 製诰例 74. C- (1—フエ-ルー 1H ピロール— 3—ィル）—メチルァミン

製造例 59と同様の手法により、製造例 73に記載の 1—フエニル— 1H ピロール 3—力ノレノ ノレデヒド（1. 2g, 7. Ommol)力ら標記ィ匕合物（580mg, 3. 37mmol, 48. 1%)を淡緑色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.58 (2H, s), 6.19— 6.22 (1H, m), 7.16

6

-7.22 (2H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m).

[0352] 製造例 75. (3 フエノキシ ベンジル)一力ルバミックアシッド フエ-ルエステル

製造例 4に記載された 3 フエノキシベンジルァミン (0. 5g, 2. 5mmol)およびトリ ェチルァミン（0. 35mL, 2. 5mmol)をフエ-ル クロ口ホルメート（0. 29mL, 2. 3m mol)のテトラヒドロフラン (lOmL)溶液に、氷冷下滴下した後、室温で 4時間攪拌した 。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出して濃縮し、標記化合物 (0. 7g, 2. 2mmol, 88%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.24 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.87-7.49 (14 H, m), 8.29 (1H, t, J=6.0 Hz).

[0353] 製造例 76. 5- (2. 4ージフルオローフエノキシ） フラン 2 カルバルデヒド

2, 4 ジフルオロフェノール（6. 54mL, 68. Ommol)のジメチルスルホキシド（7 OmL)溶液に、水素ィ匕ナ卜リウム（4534mg, 68. Ommol, 60% in oil)をカロ免 40 分攪拌した。反応液に 5 -トロー 2 フラアルデヒド（8000mg, 56. 7mmol)をカロ え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル系）により精製し、標 記ィ匕合物（4134mg, 18. 44mmol, 33%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.54 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90— 7.03 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=3.6Hz), 7.24- 7.31 (1H, m), 9.40 (1H, s).

[0354] 製诰例 77. C- (5 - (2. 4 ジフルォロ一フエノキシ）一フラン一 2—ィル）一メチル

5- (2, 4 ジフルオローフエノキシ）一フラン一 2—カルバルデヒド（2060mg, 9 . 19mmol)の 7Nアンモニア Zメタノール溶液（lOOmL)溶液に、ラネーニッケル（5 . 9g)を加え、水素雰囲気下、室温にて 24時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、 ろ液を減圧濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸 ェチル系)で精製し、標記化合物（1814mg, 88. 06mmol, 87. 7%)を黄色油 状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.70 (2H, brs), 3.55 (2H, s), 5.55 (1H, d

6

, J=3.2Hz), 6.13 (1H, d, J=3.2Hz), 7.05 - 7.22 (1H, m), 7.21 - 7.28(1H, m), 7.43 - 7 •50(1H, m).

[0355] 製造例 78. 5- (2. 5 ジフルオローフエノキシ） フラン 2 カルバルデヒド

2, 5 ジフルオロフェノール（3360mg, 25. 83mmol)の N, N ジメチルホルム アミド（60mL)溶液に、水素ィ匕ナトリウム（1032mg, 25. 83mmol, 60% in oil) をカロえ 1時間攪拌した。反応液に 5 ブロモ—2 フラアルデヒド（3826mg, 21. 5 2mmol)を加え、 60°Cで 12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチ ル系）により精製し、標記化合物（1104mg, 4. 92mmol, 22. 9%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.67 (1H, d, J=3.6Hz), 6.93— 7.04 (2H, m), 7.15-7.22(1H, m), 7.24 (1H, d, J=3.6Hz), 9.43 (1H, s).

[0356] 製造例 79. C- (5- (2. 5 ジフルオローフエノキシ） フランー2 ィル） メチル ァミン

製造例 77と同様の手法により、 5- (2, 5 ジフルオローフエノキシ） フラン 2— カノレノ ノレデヒド（2402mg, 11. 65mmol)力ら標記ィ匕合物（2353mg, 10. 50m mol, 97%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.72 (2H, brs), 3.56 (2H, s), 5.71 (1H, d

6

, J=3.2Hz), 6.17 (1H, d, J=3.2Hz), 7.01 -7.12 (2H, m), 7.41 -7.50 (1H, m).

[0357] 製诰例 80. 2 べンジルォキシーチォフェン

氷冷下、ベンジルアルコール（3. 45mL, 33. 3mmol)の 1, 2 ジメトキシェタン (80mL)溶液に、 n—ブチルリチウム（2. 6Mへキサン溶液， 13. 5mL, 33. 3mm ol)を滴下し、 10分攪拌した。塩化銅 (I) (5210mg, 49. 45mmol)を加え、氷冷 下 10分攪拌した後、室温で 2. 5時間攪拌した。さらに 2 ョードチォフェン (4995m g, 23. 78mmol)およびピリジン 320mLをカ卩え、加熱還流下、 13時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精製し、標記化合物（ 420mg, 2. 21mmol, 9. 5%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.08 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 6. 57 (1H, dd, J=1.6, 5.6Hz), 6.71 (1H, dd, J=4.0, 5.6Hz), 7.30-7.47 (5H, m).

[0358] 製造例 81. 5 -ベンジルォキシ―チォフェン 2 カルボ二トリル

窒素雰囲気下、 2 べンジルォキシーチォフェン（184mg, 0. 967mmol)のジ ェチルエーテル（4mL)溶液に、 78°Cにて n ブチルリチウム（2. 47Mへキサン 溶液， 0. 47mL, 1. 16mmol)をカ卩えた後、氷冷下で 1. 5時間攪拌した。再び— 7 8⁰C【こ冷去 Pし、 N, N ジメチノレホノレム ミド、 (487 μ 1, 4. 84mmol)をカ卩免、室温【こ 昇温しながら 45分攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢 酸ェチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、シリカゲルで濾過し、ろ液を減圧濃縮し、 5 ベンジルォキシ—チォフェン— 2—力 ルバルデヒド（ 17 lmg)を得た。

得られた 5 -ベンジルォキシ チォフェン 2 カルバルデヒド（ 17 lmg)を N, N ージメチルホルムアミド（4mL)に溶解し、ピリジン（82 μ \, 1. 02mmol)およびヒド ロキシルァミン塩酸塩 (65mg, 0. 94mmol)を加え、 60°Cで 30分攪拌した後、氷 冷し 1, 1 ' カルボ-ルジイミダゾール（635mg, 3. 92mmol)を加え、再度 60。C に昇温して 35分攪拌し、トリェチルァミン（272 1, 1. 96mmol)をカ卩えさらに 30分 攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層 をシユウ酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル系）により精製し、標記化合物（30mg, 0. 14mmol, 14 %)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.15 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32 (1 H, d, J=4.0Hz), 7.38-7.48 (5H, m).

[0359] 製诰例 82. 2— (5— (3 フルオローベンジル） フランー2—ィル）—「1. 3トジォキ ソラン

窒素雰囲気下、 78°Cに冷却した 2—（1, 3 ジォキソラン 2 ィル)フラン（82 72mg, 59. 03mmol)のテトラヒドロフラン（160mL)溶液に、 n—ブチルリチウム（ 2. 66Mへキサン溶液， 25. 5mL, 67. 88mmol)を滴下し、 10分攪拌した。この 溶液に 3 フルォロベンジルブロミド（14. 50g, 76. 73mmol)のテトラヒドロフラン (60mL)溶液を滴下し、 78°Cで 1時間、室温で 1. 25時間攪拌した。反応混合物 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精製し、標記化合物と原 料である 2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)フランの混合物（8033mg)を得た。

[0360] 製造例 83. 5— (3 フルオローべンジル 1—フラン— 2—カルバルデヒ 2- (5- (3 フルオローベンジル）一フラン一 2—ィル） -[1, 3]ジォキランおよび 2- (1, 3 ジォキソラン一 2—ィル）フランの混合物（8033mg)のメタノール（80mL )溶液に、シユウ酸（22g, 115mmol)の水溶液（80mL)をカ卩え、室温で 1時間攪拌 した。反応混合物に水を加え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系） により精製し、標記化合物 (4084mg, 20. Ommol, 34%)を得た。

JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :4.07 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90— 7. 10 (3H, m), 7.18 (1H, d, J=4.0Hz), 7.25-7.37 (1H, m), 9.56 (1H, s).

[0361] 製诰例 84. C- (5- (3 フルオローベンジル）一フラン一 2—ィル）一メチルァミン

製造例 77と同様の手法により、 5—（3 フルオローベンジル） フランー2 カル ノ ノレデヒド（4084mg , 20. Ommol)力ら標記ィ匕合物（4104mg, 20. Ommol, 100%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.60 (2H, brs), 3.31 (2H, s), 3.93 (2H, s)

6

, 5.97-6.11 (2H, m), 6.82— 7.15 (3H, m), 7.20-7.41 (1H, m).

[0362] 製诰例 85. 2- (3-Γΐ. 2. 31トリァゾールー 2—ィループ口ピル） イソインドールー

1. 3 ジオン

1H- 1, 2, 3 トリアゾール（2000mg, 28. 96mmol)の N, N—ジメチルホルム アミド（60mL)溶液に、水素ィ匕ナトリウム（1159mg, 28. 96mmol, 60% in oil) をカロえ 30分攪拌した。この中に N— (3 ブロモプロピル）フタルイミド（7057mg, 2 6. 32mmol)およびヨウ化カリウム（431mg, 2. 63mmol)をカ卩え、 70°Cにて 3時間 攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン一酢酸ェチル系）により精製し、標記化合物（3 526mg, 13. 75mmol, 47%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.19-2.28 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=6.8H

6

z), 4.51 (2H, t, J=6.8Hz), 7.74 (2H, s), 7.80— 7.89 (4H, m).

[0363] 製造例 86. 3—「1. 2. 3Ίトリァゾール— 2—ィル—プロピルァミン 2— (3— [1 , 2, 3]トリァゾール— 2—ィル—プロピル）—イソインドール— 1 , 3 ジ オン（1782mg, 6. 95mmol)のメタノール一テトラヒドロフラン混合溶液（5 : 4, 27 mL)に、ヒドラジン一水和物（371 μ 1, 7. 65mmol)を加え、室温で 5日間攪拌した 。メタノール (8mL)を加え、さらに加熱還流下、 3. 25時間攪拌した。反応混合物を 濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し NHシリカゲルに 吸着させ、 NHシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノール系）により精製し 、標記化合物（491mg, 1. 36mmol, 19. 6%)を得た。

^JH -NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.85— 1.93 (2H, m), 2.46— 2.51 (2H, m),

6

4.42 -4.52 (2H, m), 7.75 (2H, s).

[0364] 製诰例 87. 3 -ベンジルアミノ ベンゾ-トリル

3 ブロモ—ベンゾ-トリル（500mg, 2. 75mmol)、ベンジルァミン（360 1, 3. 3 Ommol)、 2, 2 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 1 , 1，—ビナフチル（8. 6mg, 14 μ mol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) ( 19mg, 21 mol)およびナト リウム tert—ブトキシド（370mg, 3. 85mmol)をトルエン（10mL)に懸濁し、窒素雰 囲気下、 80°Cで 22時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧留去 し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1)で 精製し、標記化合物（33 lmg, 1. 59mmol, 58%)を淡黄色油状物として得た。 JH -NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.33 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.79— 6.83 (2H,

3

m), 6.97 (1H, dt, J=1.2, 7.7Hz), 7.22 (1H, t, J=8.1Hz), 7.29 - 7.39 (5H, m).

[0365] 製造例 88. 4 -フエニルァミノ一ベンゾニトリル

製造例 87と同様の手法により、 4 ブロモ—ベンゾ-トリル（500mg, 2. 75mmol) およびフエ-ノレ ミン（300 1, 3. 30mmol)力ら標記ィ匕合物（460mg, 2. 37mmol , 86%)を白色固体として得た。

1H -NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 6.04 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H

3

, t, J=7.3Hz), 7.17 (2H, d, J=7.7Hz), 7.36 (2H, t, J=7.5Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz).

[0366] 製造例 89. 4 ベンジルアミノーベンゾニトリル

製造例 87と同様の手法により、 4 ブロモ—ベンゾ-トリル（500mg, 2. 75mmol) およびべンジノレ ミン（360 1, 3. 30mmol)力ら標記ィ匕合物（472mg, 2. 27mmo 1, 83%)を淡黄色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.38 (2H, d, J=5.5Hz), 4.58 (1H, s), 6.59 (2H

3

, d, J=8.8Hz), 7.29-7.39 (5H, m), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz).

[0367] 製造例 90. 2—（3—ブロモーフェニル）ー「1. 3トジォキソラン

3 ブロモベンズアルデヒド（4. OOg, 21. 6mmol)、ェタン— 1, 2 ジオール（6. 03mL, 108mmol)、トルエン— 4—スルホニックアシッド 一水和物（186mg, 1. 0 8mmol)をトルエン (80mL)に溶解し、加熱還流下、 4時間攪拌した。反応溶液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精製し、 標記化合物 (4. 79g, 20. 9mmol, 97%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.02—4.05 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 5.7

3

9 (1H, s), 7.23-7.27 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=7.7Hz), 7.49 (1H, dt, J=l.l, 7.1Hz), 7 .64 (1H, s).

[0368] 製诰例 91. 2— (3 フエニルスルファ二ルーフェニル）一「1. 3トジォキソラン

窒素雰囲気下、製造例 90に記載の 2— (3 ブロモ—フエ-ル）—[1, 3]ジォキソラ ン（515mg, 2. 25mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、 78°Cで n—ブチ ルリチウム（2. 47Mへキサン溶液， 1. 64mL, 4. 05mmol)を加え、 15分攪拌した 後、ジフエ-ル ジスルフイド（540mg, 2. 48mmol)を加え、 3時間攪拌した。反応 溶液を 0°Cに冷却して水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化合物（402mg, 1 . 56mmol, 69%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.01—4.06 (2H, m), 4.09— 4.14 (2H, m), 5.7

3

6 (1H, s), 7.22-7.39 (8H, m), 7.48 (1H, s).

[0369] 製造例 92. 3 フエ-ルスルファ-ル ベンズアルデヒド

製造例 91に記載の 2— (3 フエ-ルスルファ -ル—フエ-ル）—[1, 3]ジォキソラ ン（396mg, 1. 53mmol)をエタノール（5mL)、水（5mL)、テトラヒドロフラン（5mL) および硫酸（lmL)の混合溶液に溶解し、加熱還流下 2. 5時間攪拌した。反応溶液 を 0°Cに冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精製し、 標記化合物（323mg, 1. 51mmol, 98%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 7.31 -7.39 (3H, m), 7.41 -7.50 (3H, m), 7.5

3

2 (1H, d, J=7.9Hz), 7.71 (1H, d, J=7.3Hz), 7.76 (1H, s), 9.94 (1H, s).

[0370] 製造例 93. (3 フエ-ルスルファ -ル一フエ-ル）一メタノール

製造例 92に記載の 3 フエ-ルスルファ-ルーベンズアルデヒド（321mg, 1. 49 mmol)をエタノール（6mL)に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（113mg, 2. 9 8mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で 精製し、標記化合物（220mg, 1. 02mmol, 68%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.73 (2H, s), 4.66 (1H, s), 7.18-7.37 (9H, m

3

)·

[0371] 製诰例 94. 2— (3 フエ-ルスルファ -ル一ベンジル）一イソインドール一 1. 3 ジ オン

製造例 93に記載の（3 フエ-ルスルファ-ルーフエ-ル） メタノール（212mg, 0. 980mmol)、フタルイミド（144mg, 0. 980mmol)、ジェチルァゾジカルボキシレ ート（170 1, 1. 08mmol)およびトリフエ-ルホスフィン（308mg, 1. 18mmol)を テトラヒドロフラン (4mL)に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（124mg, 0. 359mmol, 37%)を白色固体で 得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.80 (2H, s), 7.17-7.36 (9H, m), 7.73 (2H,

3

dd, J=2.9, 5.3Hz), 7.86 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz). [0372] 製造例 95. 3 フエ-ルスルファ-ル ベンジルァミン

製造例 94に記載の 2— (3—フエ-ルスルファ-ルーベンジル）—イソインドール— 1, 3 ジオン（123mg, 0. 356mmol)をエタノール（3mL)に溶解させ、 0°Cでヒドラ ジン一水和物（518 1, 10. 7mmol)をカ卩え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応溶 液に 0°Cで水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（75mg, 0. 35mmol, 98%)を無色 油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.83 (2H, s), 7.19-7.36 (9H, m).

3

[0373] 製诰例 96. 2—（4ーブロモーフェニル）ー「1. 3トジォキソラン

4 ブロモ—ベンズアルデヒド（4. 00g, 21. 6mmol)、ェタン— 1, 2 ジオール（6 . 03mL, 108mmol)およびトルエン— 4—スルホ-ックアシッド 一水和物（186mg , 1. 08mmol)をトルエン (80mL)に溶解し、加熱還流下、 4時間攪拌した。反応溶 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精 製し、標記化合物 (4. 66g, 20. 3mmol, 94%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.01—4.05 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 5.7

3

7 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz).

[0374] 製造例 97. 2—（4ーべンジルスルファニルーフェニル）ー「1. 3トジォキソラン

製造例 91と同様の手法により、製造例 96に記載の 2— (4—ブロモ—フエ-ル）— [ 1, 3]ジォキソラン（1. 00g, 4. 37mmol)およびべンジル ジスルフイド（1. 18g, 4. 81mmol)から標記化合物（568mg, 2. 09mmol, 48%)を白色固体で得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.02-4.04 (2H, m), 4.10— 4.13 (2H, m), 4.1

3

3 (2H, s), 5.76 (1H, s), 7.23-7.27 (1H, m), 7.28-7.32 (6H, m), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz).

[0375] 製造例 98. 4 -ベンジルスルファ-ル ベンズアルデヒド

製造例 92と同様の手法により、製造例 97に記載の 2—（4一べンジルスルファ-ル —フエ-ル）— [1, 3]ジォキソラン（568mg, 2. 09mmol)から標記化合物（462mg , 2. 02mmol, 97%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.24 (2H, s), 7.26-7.40 (7H, m), 7.75 (2H,

3

d, J=8.6Hz), 9.92 (1H, s).

[0376] 製造例 99. (4 ベンジルスルファ -ル一フエ-ル）一メタノール

製造例 93と同様の手法により、製造例 98に記載の 4 ベンジルスルファ -ル—ベ ンズァノレデヒド（462mg, 2. 02mmol)力ら標記ィ匕合物（406mg, 1. 76mmol, 87

%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.11 (2H, s), 4.65 (2H, d, J=4.4Hz), 7.20-7.

3

35 (8H, m), 7.37 (1H, d, J=4.4Hz).

[0377] 製诰例 100. 2— (4—ベンジルスルファ-ルーベンジル）—イソインドール— 1. 3— ジオン

製造例 94と同様の手法により、製造例 99に記載の (4—ベンジルスルファ -ル）― メタノーノレ（406mg, 1. 76mmol)力ら標記ィ匕合物（563mg, 1. 57mmol, 89%)を 白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.09 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.20-7.35 (5H, m

3

), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.1Hz), 7.71 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz), 7.84 ( 2H, dd, J=2.9, 5.3Hz).

[0378] 製诰例 101. 4 ベンジルスルファ-ル ベンジルアミン

製造例 95と同様の手法により、製造例 100に記載の 2— (4—ベンジルスルファ- ルーベンジル）—イソインドール— 1, 3 ジオン（563mg, 1. 57mmol)から標記化 合物（260mg, 1. 13mmol, 72%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.83 (2H, s), 4.10 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=8.6

3

Hz), 7.19-7.32 (7H, m).

[0379] 製造例 102. (5—フエニルァミノメチル一フラン一 2—ィル）一メタノール

ァセティックアシッド 5 ホルミル—フラン— 2—ィルメチルエステル（2. OOg, 11. 9mmol)、ァ-リン（1. 63mL, 17. 9mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム（5. 04g, 23. 8mmol)を、 0°Cでテトラヒドロフラン（40mL)および酢酸（ImL) の混合溶液に懸濁させ、室温で 7時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出し，有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、ァセティック アシッド 5 フエニルァミノメチル フラン 2—ィルメチルエステルおよびァニリン の混合物（2. 9 lg)を淡黄色油状物として得た。

続いて、得られたァセティックアシッド 5 フエ-ルァミノメチル一フラン一 2—ィル メチルエステルおよびァ-リンの混合物（2. 91g)ならびに炭酸カリウム（3. 28g, 23 . 7mmol)をメタノール (60mL)に懸濁し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧留 去し、残渣に水と酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物（1. 99g, 9. 79 mmol, 82%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.04 (1H, brs), 4.31 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=5

3

•9Hz), 6.19 (1H, d, J=3.1Hz), 6.23 (1H, d, J=3.1Hz), 6.68 (2H, d, J=7.5Hz), 6.75 (1 H, t, J=7.3Hz), 7.19 (2H, t, J=7.3Hz).

[0380] 製诰例 103. 2- (5—フエ-ルァミノメチル一フラン一 2—ィルメチル）一イソインドー ノレ— 1. 3 ジオン

製造例 94と同様の手法により、製造例 102に記載の（5 フエニルァミノメチル—フ ラン 2—ィノレ） メタノーノレ（1. 58g, 7. 77mmol)力ら標記ィ匕合物（603mg, 1. 8 lmmol, 23%)を淡黄色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.25 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3.1

3

Hz), 6.28 (1H, d, J=3.1Hz), 6.63 (2H, d, J=7.5Hz), 6.70 (1H, t, J=7.3Hz), 7.14 (2H, t, J=7.3Hz), 7.72 (2H, dd, J=3.1, 5.3Hz), 7.87 (2H, dd, J=3.1, 5.3Hz).

[0381] 製造例 104. (5 アミノメチルーフラン 2 ィルメチル） フエ-ルーァミン

製造例 95と同様の手法により、製造例 103に記載の 2— (5 フエニルァミノメチル —フラン一 2—ィルメチル）一イソインドール一 1, 3 ジオン（251mg, 0. 755mmol )から標記化合物（92mg, 0. 46mmol, 60%)を淡黄色油状物として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.79 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=3.1

3

Hz), 6.15 (1H, d, J=3.1Hz), 6.68 (2H, d, J=7.7Hz), 6.74 (1H, t, J=7.3Hz), 7.19 (2H, t, J=7.3Hz).

[0382] 製造例 105. (2—（5—「1. 3トジォキソラン 2—ィルーフラン 2 ィル）ーェチル) —フエニルァミン

5— [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル一フラン一 2—カルバルデヒド（2. 03g, 12. lm mol)、トリメチルスルホ-ゥムブロミド（1. 90g, 12. lmmol)および水酸化カリウム（ 779mg, 13. 9mmol)をァセトニトリル（75mL)に懸濁し、室温で終夜攪拌した。反 応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 2- (5—ォキシラ-ル—フラン— 2—ィ ル）— [1, 3]ジォキソラン（2. 25g)を淡黄色油状物として得た。

得られた 2— (5—ォキシラ-ル一フラン一 2—ィル） [1, 3]ジォキソラン（2. 25g) およびシリカゲル（5. OOg)を酢酸ェチル (40mL)に懸濁し、室温で 6. 5時間攪拌し た。反応溶液をろ過後、ろ液を減圧留去し、 (5-[1, 3]ジォキソラン一 2—ィルーフラ ン— 2—ィル）—ァセトアルデヒド（1. 57g)を黄色油状物として得た。

次に、得られた（5— [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル一フラン一 2—ィル）一ァセトアル デヒド（1. 57g)、ァ-リン（0. 94mL, 10. 3mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（3. 76g, 17. 2mmol)を 0°Cでテトラヒドロフラン（30mL)および酢酸（1 mL)の混合溶液に懸濁させ、室温で 19時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物 (453mg, 1. 75 mmol, 14%)を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.95 (2H, t, J=6.8Hz), 3.43 (2H, t, J=6.8Hz),

3

3.99-4.06 (2H, m), 4.10— 4.15 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.06 (1H, d, J=3.3Hz), 6.37 ( 1H, d, J=3.1Hz), 6.62 (2H, dd, J=l.l, 8.6Hz), 6.71 (1H, tt, J=l.l, 7.3Hz), 7.18 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz).

[0383] 製造例 106. 5—（2 フエニルアミノーェチル） フラン 2 カルバルデヒド 製造例 44と同様の手法により、製造例 105に記載の（2— (5 -[1, 3]ジォキソラン —2—ィル—フラン— 2—ィル）—ェチル）—フエ-ルァミン（453mg, 1. 75mmol) から標記化合物（314mg, 1. 46mmol)を淡褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.53 (2H, t, J=6.8Hz),

3

6.33 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (2H, dd, J=l.l, 8.6Hz), 6.73 (1H, t, J=7.3Hz), 7.17-7. 21 (3H, m), 9.55 (1H, s).

[0384] 製造例 107. (2- (5—アミノメチルーフラン一 2—ィル）一ェチル）一フエニルァミン

製造例 45と同様の手法により、製造例 106に記載の 5— (2—フエニルァミノ—ェチ ル）—フラン— 2—カルバルデヒド（150mg, 0. 697mmol)から標記化合物（117m g, 0. 541mmol, 78%)を淡黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.92 (2H, t, J=6.8Hz), 3.41 (2H, t, J=6.8Hz),

3

3.78 (2H, s), 6.00 (1H, d, J=3.1Hz), 6.04 (1H, d, J=2.9Hz), 6.62 (2H, dd, J=l.l, 8.6 Hz), 6.71 (1H, t, J=7.3Hz), 7.18 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz).

[0385] 製诰例 108. 2— (4—ブロモーチォフェンー2—ィル）一「1. 3トジォキソラン

4—ブロモ一チォフェン一 2—カルバルデヒド（9. 24g, 48. 4mmol)、ェタン一 1, 2—ジオール（13. 5mL, 242mmol)、トルエン— 4—スルホニックアシッド 一水和 物（416mg, 2. 42mmol)をトルエン（lOOmL)に溶解し、加熱還流下、 1. 5時間攪 拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1 )で精製し、標記化合物（11. 8g,定量的)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.02-4.04 (2H, m), 4.09—4.11 (2H, m), 6.0

3

7 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J=0.73, 1.5Hz), 7.22 (1H, d, J=1.5Hz).

[0386] 製造法 109. 2— (4—フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一「1. 3トジォキソラン

製造例 33と同様の手法により、製造例 108に記載の 2— (4—ブロモ—チォフェン — 2—ィル）— [1, 3]ジォキソラン（6. 96g, 29. 6mmol)およびフエノール（6. 60g, 71. Ommol)力 標記化合物（5. 40g, 21. 7mmol, 73%)を淡黄色油状物として — — g ^ΓΖ - Jp ^ l -Z- - 9 '£IU^ M [06S0]

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S0SM0/S00Zdf/X3d 691- 81^9I0/900Z OAV ゾール— 4—カルボキシリックアシッド ェチルエステル

製造例 112に記載の 5 -ォキソ 2, 5 ジヒドロ一イソキサゾール 4 カルボキ シリックアシッド ェチルエステル（1. OOg, 5. 17mmol)、フエ-ル クロロチオノホル メート（786 1, 5. 69mmol)およびピリジン（919 /z l, 11. 4mmol)を 0^oGでトノレエ ン（20mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で 17時間攪拌した。反応溶液に水を 0°C で加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 標記化合物（1. 66g, 5. 66mmol,定量的）を淡黄色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 4.39 (2H, q, J=7.1Hz),

3

7.16 (2H, dd, J=1.3, 8.6Hz), 7.38 (1H, t, J=7.1Hz), 7.49 (2H, dd, J=7.1, 8.8Hz), 9. 30 (1H, s).

[0391] 製诰例 114. 2 フエノキシ チアゾ一ルー 5 カルボキシリックアシッド ェチルエス テノレ

製造例 113に記載の 5 -ォキソ 2 フエノキシチォカルボ-ル 2, 5 ジヒドロ一 イソキサゾ一ルー 4 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（500mg, 2. 01mm ol)をアセトン（500mL)に溶解し、室温で 30分光（300nm)を照射した。反応溶液を 減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1 )で精製し、標記化合物（384mg, 1. 54mmol, 90%)を淡黄色油状物として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz),

3

7.26-7.35 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J=7.5, 8.4Hz), 7.90 (1H, s).

[0392] 製造例 115. (2 フエノキシ チアゾールー 5 ィル） メタノール

製造例 114に記載の 2 -フエノキシ チアゾール 5 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（384mg, 1. 54mmol)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、 0°Cで 水素化アルミニウムリチウム（292mg, 7. 70mmol)を加えた。室温で 1時間攪拌した 後、 0°Cで水（292 μ 1)、 5Ν水酸ィ匕ナトリウム水溶液（292 1)、水（876 μ 1)を順次 加えた。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 :4)で精製し、標記化合物（270mg, 1 . 30mmol, 85%)を白色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-7.

3

29 (3H, m), 7.41 -7.45 (2H, m).

[0393] 製造例 116. 2- (2 フエノキシ チアゾールー 5 ィルメチル） イソインドールー

1, 3 ジオン

製造例 94と同様の手法により、製造例 115に記載の（2 フエノキシ—チアゾール 5—ィノレ） メタノーノレ（270mg, 1. 30mmol)力ら標記ィ匕合物（131mg, 0. 389 mmol, 30%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.89 (2H, s), 7.21 -7.28 (4H, m), 7.40 (2H, t

3

, J=8.0Hz), 7.73 (2H, dd, J=3.1, 5.3Hz), 7.86 (2H, dd, J=2.9, 5.5Hz).

[0394] 製诰例 117. C- (2 フエノキシ チアゾールー 5 ィル）ーメチルァミン

製造例 95と同様の手法により、製造例 116に記載の 2— (2 フエノキシ—チアゾー ルー 5—ィルメチル）一イソインドール一 1, 3 ジオン（131mg, 0. 389mmol)力 ら 標記化合物（63mg, 0. 31mmol, 78%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.95 (2H, s), 7.03 (1H, t, J=l.lHz), 7.25-7.

3

28 (3H, m), 7.39-7.43 (2H, m).

[0395] 製诰例 118. 4 ベンジルォキシ 2 フルォロ ベンゾニトリル

4 ヒドロキシ一 2 フルオローべンゾ-トリル (1. Og, 7. 3mmol)の N, N ジメチ ルホルムアミド（15mL)溶液に、炭酸カリウム（2. Og, 15mmol)およびベンジルブ口 ミド（0. 87mL, 7. 3mmol)をカ卩え、室温で 5時間攪拌した。反応液に水および酢酸 ェチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)により精製し、標記化合物 (1. 5g, 6. 7mmol, 92%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 5.11 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=2.4, 11.0Hz)

3

, 6.83 (1H, ddd, J=0.6, 2.4, 8.8Hz), 7.37-7.43 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J=7.5, 8. 6Hz).

[0396] 製造例 119. 4-Γΐ. 3トジォキソラン 2—ィルーベンゾニトリル

4 ホルミル—ベンゾ-トリル（3. OOg, 22. 9mmol)、ェタン— 1, 2 ジオール（6 . 38mL, 115mmol)およびトルエン— 4—スルホ-ックアシッド 一水和物（197mg , 1. 15mmol)をトルエン (60mL)に溶解し、加熱還流下、 10時間攪拌した。反応 溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で 精製し，標記化合物（3. 78g, 21. 6mmol, 94%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.04— 4.13 (4H, m), 5.85 (1H, s), 7.59 (2H,

3

d, J=8.1Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz).

[0397] 製造例 120. 4-Γΐ. 3トジォキソラン 2—ィルーベンジルァミン

製造例 119に記載の 4— [1, 3]ジォキソラン— 2—ィル—ベンゾ-トリル（3. 78g, 2 1. 6mmol)をテトラヒドロフラン（76mL)に溶解し、 0°Cで水素化アルミニウムリチウム (4. 09g, 108mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（4. 09mL)、 5 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4. 09mL)、水（12. 3mL)を順次加えた。反応溶液をセ ライトろ過した後、ろ液を減圧留去し，標記化合物（3. 92g,定量的)を淡黄色油状 物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.89 (2H, s), 4.03— 4.16 (4H, m), 5.81 (1H, s

3

), 7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.46 (2H, d, J=8.1Hz).

[0398] 製诰例 121. 5- (3 クロ口一フエノキシ）一チォフェン一 2 カルボ二トリル

5 二トロ一チォフェン一 2—カルボ-トリル（5. OOg, 32. 5mmol)、 3 クロ口一フ ェノール（6. 90mL, 65. Ommol)および炭酸カリウム（13. 4g, 97. 5mmol)をジメ チルスルホキシド（50mL)に懸濁し、 60°Cで 4時間攪拌した。反応液に 0°Cで水を加 え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲ ルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記 化合物（5. 56g, 23. 6mmol, 73%)を淡黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 6.49 (1H, d, J=4.2Hz), 7.04 (1H, ddd, J=0.92

3

, 2.4, 8.2Hz), 7.15 (1H, t, J=2.2Hz), 7.22 (1H, ddd, J=0.92, 2.0, 8.1Hz), 7.33 (1H, t , J=8.2Hz), 7.4 (1H, d, J=4.2Hz).

[0399] 製造例 122. 2- (5—（2 フルオローベンジル）ーチォフェンー2 ィル）ー「1. 3Ίジ ォキソラン

製造例 36と同様の手法により、 2—（5—ブロモーチォフェンー2—ィル）ー[1, 3]ジ ォキソラン（8. OOg, 30. 4mmol)および 1ーブロモメチルー 2 フルオローベンゼン (4. 48mL, 36. 5mmol)力ら標記ィ匕合物（4. 33g, 16. 4mmol, 54%)を淡黄色 油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.97—4.03 (2H, m), 4.06— 4.13 (2H, m), 4.1

3

4 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=3.7Hz), 6.98 (1H, d, J=3.9Hz), 7.01 -7.08 (2 H, m), 7.19-7.23 (2H, m).

[0400] 製造例 123. 5—（2 フルオローベンジル）ーチォフェン 2 カルバルデヒド

製造例 122に記載の 2—（5—（2 フルオローベンジル）ーチォフェンー2 ィル） [1, 3]ジォキソラン（4. 33g, 16. 4mmol)をメタノール（40mL)および水（10mL) の混合溶媒に溶解し、 1N塩酸（20mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し，標記化合物（ 3. 54g, 16. lmmol, 98%)を淡黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.22 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=3.8Hz), 7.05-7.

3

13 (2H, m), 7.21 -7.28 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=3.8Hz), 9.81 (1H, s).

[0401] 製诰例 124. (5—（2 フルオローベンジル）ーチォフェン 2 ィル） メタノール

製造例 123に記載の 5—（2 フルオローベンジル）ーチォフェン 2 カルバルデ ヒド（2. 81g, 12. 7mmol)をエタノール（40mL)に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナト リウム（964mg, 25. 4mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に 0°Cで水を 加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（2. 10g, 9. 45mmol, 74%)を無色油 状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.14 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=3.5

3

Hz), 6.82 (1H, d, J=3.7Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m). [0402] 製造例 125. 2- (5- (2 フルオローベンジル）ーチォフェン 2 ィルメチル）ーィ ソインドール一 1. 3 ジオン

製造例 94と同様の手法により、製造例 124に記載の（5— (2 フルォ口-ベンジル )—チォフェン— 2—ィル）—メタノール（2. 10g, 9. 44mmol)から標記化合物（1. 4 9g, 4. 24mmol, 45%)を淡黄色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.08 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=3.5

3

Hz), 6.94 (1H, d, J=3.5Hz), 6.99— 7.08 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.70 (2H, dd, J=3.1, 5.5Hz), 7.84 (2H, dd, J=3.1, 5.5Hz).

[0403] 製造例 126. C— (5- (2 フルオローベンジル）チォフェン 2 ィル） メチルアミ 製造例 95と同様の手法により、製造例 125に記載の 2— (5 - (2 フルォロ—ベン ジル）一チォフェン一 2—ィルメチル）一イソインドール一 1, 3 ジオン（1. 49g, 4. 2 4mmol)力も標記化合物（901mg, 4. 07mmol, 96%)を淡黄色油状物として得た

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.95 (2H, s), 4.12 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=3.5

3

Hz), 6.71 (1H, d, J=3.5Hz), 7.01— 7.09 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m).

[0404] 製诰例 127. (5—ブロモ 4—フエノキシ一チォフェン一 2—ィル） メタノール

製造例 109に記載の 2— (4—フエノキシ—チォフェン— 2—ィル） -[1, 3]ジォキソ ラン（4. 88g, 19. 7mmol)および N ブロモスクシンイミド（3. 85g, 21. 7mmol) をテトラヒドロフラン（lOOmL)に溶解し、室温で 4. 5時間攪拌した。反応溶液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル ろ過することで 2— (5—ブロモ 4 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル） [1, 3]ジォ キソラン（5. 48g)を淡黄色油状物として得た。

続いて製造例 34と同様の手法により、 2- (5 ブロモー 4 フエノキシーチォフエ ン一 2—ィル） [1, 3]ジォキソラン（5. 48g)から 5 ブロモ 4 フエノキシ一チォ フェン— 2—カルバルデヒド（3. 1 lg)を無色油状物として得た。

続 、て製造例 93と同様の手法により、 5 ブロモー 4 フエノキシ チォフェン 2 一力ノレノ ノレデヒド（3. l lg, 11. Ommol)力ら標記ィ匕合物（2. 76g, 9. 68mmol, 8

8%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J=l.

3

1, 8.8Hz), 7.09 (1H, tt, J=l.l, 7.5Hz), 7.29-7.34 (2H, m).

[0405] 製造例 128. 2- (5 ブロモー 4 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル） イソィ ンドーノレ一 1. 3 ジ才ン

製造例 94と同様の手法により、製造例 127に記載の（5 ブロモ 4 フエノキシ チォフェン— 2—ィル）—メタノール（2. 71g, 9. 50mmol)から標記化合物（2. 66g , 6. 42mmol, 68%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.86 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.95 (2H, dd, J=l.

3

1, 8.8Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5Hz), 7.30 (2H, dd, J=7.3, 8.8Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m).

[0406] 製诰例 129. C- (5—ブロモ 4—フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルアミ 製造例 95と同様の手法により、製造例 128に記載の 2— (5 ブロモ—4 フエノキ シ一チォフェン一 2—ィルメチル）一イソインドール一 1, 3 ジェン（2. 66g, 6. 42m mol)から標記化合物（1. 62g, 5. 70mmol, 89%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.94 (2H, s), 6.53 (1H, t, J=l.lHz), 6.97 (2H

3

, dd, J=l.l, 8.6Hz), 7.08 (1H, tt, J=l.l, 7.5Hz), 7.31 (2H, dd, J=7.5, 8.8Hz).

[0407] 製造例 130. 3 ァミノメチルフエノール

製造例 38と同様の手法により、 3 ヒドロキシベンズアルデヒド（3. Og, 24mmol) から標記化合物 (2. 9g, 24mmol, 97%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.60 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6.6

6

8-6.70 (2H, m), 7.03-7.07 (1H, m).

[0408] 製造例 131. 1—キノリン一 6—ィル一エタノン

窒素雰囲気下、 6 ブロモキノリン (4. 4g, 21. 3mmol)、 1 エトキシビュル（トリ n —ブチル）チン (lOg, 27. 69mmol)およびジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラ ジゥム（Π) (1. 2g, 1. 7 mmol)をトルエン (120mL)に溶解させ、 80°Cで 7時間攪拌し た。室温下、反応溶液に 5M塩酸 (30mL)およびテトラヒドロフラン (150 mL)を加え 1 5時間攪拌した。反応液を細紛した氷を入れた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL)に注ぎ、 pH8— 9に調整してセライト濾過した。ろ液を酢酸ェチルで 2回抽出し、 飽和食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。有機層を減 圧留去後、赤褐色油状物（16. 8g)の残渣を得た。これに酢酸ェチル（20mL)をカロ え溶解後、シリカゲル (80mL)をカ卩ぇ溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 95： 5っ 、でへキサン：酢酸ェチル = 60： 4 0)にて精製し、黄色固形物 (4. 16 g)を得た。この黄色固形物を酢酸ェチル（100m L)に溶解後、 1M塩酸（70, 50mL)で 2回抽出し、水層を炭酸水素ナトリウムで pH8 とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、濾過し、有機層を減圧留去後、標記化合物（2. 98gl7. 4m mol, 77%)を黄色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (Acetone -d ) δ (ppm)： 2.73 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J=8.4, 4.4

6

Hz), 8.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.50— 8.53 (1H, m), 8.70 (1H, m), 9.02 (1H, m).

製诰例 132. 4—ベンジルォキシ 3 メトキシメトキシ ベンゾ-トリル

窒素雰囲気下、 3,4 ジヒドロキシ—ベンゾ-トリル（1. 36g, lOmmol)およびカリ ゥム tert ブトキシド（1. 5g, 13mmol)のジメチルスルホキシド（15mL)溶液に、室 温下べンジルクロリド（1. 5mL, 13mmol)をカ卩ぇ 24時間攪拌した。反応溶液にシリ 力ゲル（lOOmL)を少しずつ加え吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 7 : 3)にて 4 -ベンジルォキシ 3 ヒドロキシ -ベンゾ-トリル（ 2 . 38g)の淡黄色油状物を得、これをさらに、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチノレ = 1： 1つ 、で酢酸ェチノレつ 、で酢酸ェチノレ：メタノーノレ = 90 : 10ついで 85 : 15)にて精製し、 4 ベンジルォキシ一 3 ヒドロキシ一ベンゾ-トリル（ 0. 588g, 2. 61mmol, 24. 8%)を淡黄色固形物として得た。

窒素雰囲気下、得られた 4 -ベンジルォキシ 3 ヒドロキシ―ベンゾ-トリル（300 mg, 1. 33mmol)およびカリウム tert ブトキシド（300mg, 2. 66mmol)のジメチ ルスルホキシド（4mL)溶液に、氷冷攪拌下、クロロメチル メチル エーテル（0. 204 •(zW8=f ' Ήΐ)εζ· '(s Ήΐ)Ζ8·9 VZ=[ 'Ρ

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S0SM0/S00Zdf/X3d 19 V 81^9ΐΟ/900Ζ OAV [0412] 製造例 135. (3 シァノベンジル）ホスホニックアシッド ジェチルエステル

3 シァノベンジルブロミド（9. 8g, 50mmol)およびトリェチルホスファイト（9. 97g , 60mmol)を 140°Cで 3時間攪拌した。得られた残渣を蒸留し、 145°C/lmmHg の溜分を集め、標記化合物（10g, 39. 5mmol, 79. 1%)を無色油状物として得た

[0413] 製造例 136. 3—（2 メチルプロぺニル）ベンゾニトリル

水素化ナトリウム（0. 40g, lOmmol, 60% in oil)をテトラヒドロフラン（5mL)に 懸濁し、室温で攪拌下、製造例 135で得られた（3 シァノベンジル)ホスホニックァ シッド ジェチルエステル（2. 53g, lOmmol)を滴下した。 60°Cで一時間攪拌した 後、室温に戻しアセトン (0. 92g, 20mmol)を滴下した、さらに室温にて 30分攪拌し た。反応液に水（lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（50mL)で抽出した。有機層を水洗 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 97 : 3)で精製し、標記化合物（0. 44g , 2. 80mmol, 28%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.85(3H, s), 1.93(3H, s), 6.23(1H, s), 7.40- 7.50(4H, m).

[0414] 製诰例 137. (3—（2 メチルプロぺニル） ベンジルァミン）

製造例 136に記載の 3— (2—メチルプロべ-ル）ベンゾ-トリル（0. 44g, 2. 8mm ol)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、室温で攪拌下、水素化アルミニウムリチウム (0. 16g, 4. 2mmol)を加え、 70°Cに加温した後 2時間攪拌した。反応液を氷冷後 、水（0. 16mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. 16mL)、水（0. 48mL)を順次 加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（lOmL)で洗浄した。ろ液と洗液を合わ せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（0. 40g, 2. 48mmol, 88. 7%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.87(3H, s), 1.90(3H, s), 3.85(2H, s), 6.27(1 H, s), 7.11 -7.28(4H, m).

[0415] 製造例 138. 3 シクロペンチリ ンメチルベンゾ- ル

カリウム tert—ブトキシド（1. 12g, lOmmol)を N, N ジメチルホルムアミド（10m L)に懸濁し、室温で攪拌下、（3—シァノベンジル）ホスホニックアシッド ジェチルェ ステル（2. 53g, lOmmol)を滴下した。室温にて 1時間攪拌した後、シクロペンタノ ン（0. 84g, lOmmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水（lOOmL)を加え た後、酢酸ェチル（50mL)で抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 97 : 3)で精製し、標記化合物（1. 32g, 7. 21mol, 72. 3%)を無色 油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):1.65- 1.79(4H, m), 2.47-2.58(4H, m), 6.33(1 H, s), 7.40-7.57(4H, m).

[0416] 製诰例 139. 3 シクロペンチリデンメチル ベンジルァミン

製造例 138に記載の 3 シクロペンチリデンメチルベンゾ-トリル（1. 32g, 7. 21m mol)をテトラヒドロフラン (lOmL)に溶解し、室温で攪拌下、水素化アルミニウムリチウ ム（0. 41g, 10. 8mmol)を加え、 70°Cに加温した後 2時間攪拌した。反応液を氷冷 後、水（0. 41mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. 41mL)、水（1. 23mL)を順 次加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（20mL)で洗浄した。ろ液と洗液を合 わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（1. 30g, 6 . 95mmol, 96. 4%)を無色油状物として得た。

[0417] 製诰例 140. (5 ブロモチォフェンー2 ィル）メタノール

5 ブロモ 2 チォフェンカルボキシアルデヒド（25g, 13 lmmol)をエタノール —テトラヒドロフラン（1： 1)の混合溶媒 (200mL)に溶解し、氷冷で攪拌下、水素化ホ ゥ素ナトリウム（1. 86g, 49mmol)を少量ずつ加え、 30分攪拌を続けた。反応液に 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (20mL)を加え 30分攪拌した。反応液を酢酸ェチル ( lOOmL)にて抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90 : 10)で 精製し、標記化合物（6. 7g, 34. 7mmol, 26. 5%)を無色油状物として得た。

[0418] 製造列 141. 2 -ブロモ 5 クロロメチノレチ才フェン

製造例 140に記載の（5 ブロモチォフェンー2 ィル)メタノール（6. 7g, 34. 7m mol)をジェチルエーテル（40mL)に溶解し、これに濃塩酸 10mLをカ卩え、室温にて 8時間激しく攪拌した。反応液に氷水（200mL)を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて中性にした後、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。有機層を水洗、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物（7. 3g, 34. 5m mol, 99. 4%)を無色油状物として得た。

[0419] 製造例 142. (5 ブロモチォフェン— 2—ィルメチル）ホスホ-ックアシッド ジェチル エステル

製造例 141に記載の 2 ブロモ—5 クロロメチルチオフェン（7. 3g, 34. 5mmol) およびトリェチルホスファイト（6. 35g, 38. 2mmol)を 140°Cで 3時間攪拌した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50)で精 製し、標記化合物（8. 82g, 31. 2mmol, 90. 3%)を赤褐色油状物として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.27- 1.36(6H, m), 3.25(2H, d, J=24Hz), 4.0 5-4.16(4H, m), 6.72(1H, d, J=3.6Hz), 6.92(1H, d, J=3.6Hz).

[0420] 製诰例 143. 2 ブロモー 5—（2 メチルプロぺニル）ーチォフェン

製造例 142に記載の（5 ブロモチォフェン 2 ィルメチル）ホスホニックアシッド ジェチルエステル（3. 13g, lOmmol)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解し、この 溶液に室温で攪拌下、水素化ナトリウム（0. 40g, lOmmol, 60% in oil)をカ卩えた 。 60°Cにて 30分攪拌した後、アセトン（lg, 17. 2mmol)を加え、さらに 30分攪拌し た。反応液に水（lOOmL)をカ卩え、へキサン（50mL)で抽出し、有機層を水洗、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン)で精製し、標記化合物（60mg, 0. 27mmol, 2. 7%)を無 色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.90(3H, s), 1.93(3H, s), 6.27(1H, s), 6.62(1 H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, d, J=3.6Hz).

[0421] 製造例 144. 5—（2 メチルプロぺニル）ーチォフェンー2 カルボ二トリル

製造例 143に記載の 2 ブロモー 5—（2 メチルプロべ-ル）ーチォフェン（60mg , 0. 27mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（lmL)に溶解し、 160°Cにてシアン化 銅（62mg, 0. 69mmol)を加え、 2時間攪拌した。反応液を冷却後、濃アンモニア水 (5mL)をカ卩え、ジェチルエーテル（lOmL)で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下で溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 95 : 5)で精製し、標記化合物（15mg, 0. 092mmol , 34%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.97(3H, s), 2.00(3H, s), 6.39(1H, s), 6.85(1 H, d, J=4.0Hz), 7.50(1H, d, J=4.0Hz).

[0422] 製造例 145. C— (5—（2 メチルプロぺニル）ーチォフェン 2 ィル) メチルアミ 製造例 144に記載の 5— (2—メチルプロべ-ル）—チォフェン— 2—カルボ-トリル (15mg, 0. 092mmol)をテトラヒドロフラン（2mL)に溶解し、室温にて攪拌下、水素 化アルミニウムリチウム（10mg, 0. 26mmol)をカ卩え、 70°Cに加温した後 2時間攪拌 した。反応液を氷冷後、水（0. 01mL)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 01mL)、 水（0. 03mL)を順次カ卩えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（5mL)で洗浄した 。ろ液と洗液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記 化合物（14mg, 0. 083mmol, 91. 1%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.91(3H, s), 1.96(3H, s), 4.09(2H, s), 6.33(1 H, s), 6.75(1H, d, J=3.6Hz), 6.95(1H, d, J=3.6Hz).

[0423] 製诰例 146. 3 イソブチルベンジルァミン

製造例 137に記載の 3—（2 メチルプロべ-ル） ベンジルァミン（lOOmg, 0. 6 21mmol)をエタノール（5mL)に溶解し、これに 10%パラジウム 炭素（50%含水， 20mg)を加え、室温で水素雰囲気下、 2時間攪拌した。触媒を濾過した後、溶媒を 溜去し、標記化合物（58mg, 56. 6%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.87(1H, dq, J=7.6, 6.8 Hz), 2.48(2H, d, J=7.6Hz), 3.84(2H, s), 7.02-7.28(4H, m).

[0424] 製造例 147. 2- (2-シクロプロピルビニル）チォフェン

カリウム tert—ブトキシド（1. 81g, 16. 2mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（50 mL)に懸濁し、室温で窒素気流下において攪拌しながらチォフェン 2—ィルメチ ル トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド（6. 38g, 16. 2mmol)をカ卩え、室温にて 30分攪 拌した。その後反応溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（1. 13g, 16. 2mm ol)を滴下し、 1時間攪拌した。反応液に水（lOOmL)を加え、へキサン（50mL)で抽 出した。有機層をシリカゲル（10g)に通して濾過し、ろ液を減圧下溜去し、標記化合 物（1. 27g, 8. 47mmol, 52. 3%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.44— 0.52(2H, m), 0.76— 0.84(2H, m), 1.451 •55(1H, m), 5.60(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.83(1H, d, J=3.2Hz), 6.92(1H, dd, J=3.2, 5.2Hz), 7.00(1H, dd, J=3.2, 5.2Hz), 7.05(1H, J=5.2Hz).

[0425] 製造例 148. 5—（2 シクロプロピルビュル）チォフェンー2 カルボキシアルデヒド

製造例 147に記載の 2—（2 シクロプロピルビュル）チォフェン（1. 27g, 8. 47m mol)を無水ジェチルエーテル（20mL)に溶解し、氷冷で攪拌下、 n—ブチルリチウ ム（2. 47Mへキサン溶液， 4. lmL, 10. 2mmol)を滴下し、 30分攪拌した。反応液 をドライアイス—アセトン浴で冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（2g, 27. 4mmol )を加え、そのまま 30分攪拌した。反応液に酢酸（lmL)、水（10mL)を順次加え、 室温に戻した。反応液を酢酸ェチル（50mL)で抽出した後、有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5)にて精製し、標記化合物（9 60mg, 5. 39mmol, 63. 7%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.57— 0.63(2H, m), 0.88 0.94(2H, m), 1.53 - 1.60(1H, m), 5.84(1H, dd, J=9.2, 15.6Hz), 6.59(1H, d, J=15.6Hz), 6.91(1H, d, J= 3.6Hz), 7.59(1H, d, J=3.6Hz), 9.80(1H, s).

[0426] 製造例 149. (5- (2 シクロプロピルビニル）チォフェン 2 ィル）メタノール

製造例 148に記載の 5—（2 シクロプロピルビュル）チォフェン 2 アルデヒド（9 60mg, 5. 39mmol)をテトラヒドロフラン エタノール（2 : 1)の混合溶媒（30mL)に 溶解し、氷冷で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（lOOmg, 2. 64mmol)をカ卩え、 30 分攪拌した。反応液に酢酸 (0. 5mL)、水（lOmL)を順次カ卩え、酢酸ェチル（50mL )で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（930mg, 5. 19mm ol, 96. 2%)を無色油状物として得た。

[0427] 製造例 150. 2— _(5 2 シクロプロピルビュル）チォフェン— 2—イノレメチル) ソィ 製造例 149に記載の（5—（2 シクロプロピルビュル）チォフェンー2 ィル)メタノ ール（930mg, 5. 19mmol)、トリフエ-ルホスフィン（2040mg, 7. 78mmol)およ びフタルイミド（1140mg, 7. 78mmol)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し、室温 で攪拌下、ァゾジカルボキシリックアシッド ジメチルエステル（1140mg, 7. 78mmo 1)を加え、 1時間攪拌した。反応液に水（50mL)を加え酢酸ェチル（50mL)で抽出 した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で溜去した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製 し、標記化合物（330mg, 1. 07mmol, 20. 6%)を白色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.44— 0.48(2H, m), 0.76— 0.80(2H, m), 1.42 - 1.50(1H, m), 4.92(2H, s), 5.52(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.47(1H, d, J=15.6Hz), 6. 62(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, d, J=3.6Hz), 7.67-7.73(2H, m), 7.82-7.86(2H, m).

[0428] 製诰例 151. C—（5—（2 シクロプロピルビニル）チォフェン 2 ィル）メチルアミ 製造例 150に記載の 2— (5- (2 シクロプロピルビュル）チォフェン— 2—ィルメチ ル）イソインドール一 1、 3 ジオン（330mg, 1. 02mmol)をエタノール（50mL)に 溶解し、これにヒドラジン一水和物（500mg, lOmmol)を加え、加熱還流下、 2時間 攪拌した。室温まで冷却後、反応液に 2N水酸ィ匕ナトリウム溶液（10mL)および水（1 OOmL)をカ卩えへキサン（50mL)で 2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（180mg, 1. Olmmol, 98. 6%)を無色 油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.44— 0.48(2H, m), 0.76— 0.80(2H, m), 1.42 - 1.50(1H, m), 3.96(2H, s), 5.52(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.52(1H, d, J=15.6Hz), 6. 65(1H, d, J=3.6Hz), 6.71(1H, d, J=3.6Hz).

[0429] 製造例 152. C- (5- (2. 2 ジシクロプロピルビニル）チォフェン 2 ィル）メチル ァミン

標記化合物を製造例 147な ヽし 151と同様の方法で合成した。

JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.42— 0.46(2H, m), 0.61 0.66(2H, m), 0.83 -0.88(4H, m), 1.16— 1.23(1H, m), 1.96— 2.03(1H, m), 3.96(2H, s), 6.30(1H, s), 6. 85(1H, d, J=3.2Hz), 6.90(1H, d, J=3.2Hz).

[0430] 製造例 153.メタンスルホニックアシッド 2 フルオローべンジルエステル

氷冷下、 2 フルォ口べンジルアルコール（4. 40g, 34. 9mmol)のジクロロメタン (40mL)溶液にメタンスルホユルクロリド（3. 24mL, 41. 9mmol)およびトリェチル ァミン（5. 84mL, 41. 9mmol)を加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応液をジ クロロメタンで希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を留去して、標記化合物 (4. 62g, 65%)を茶色油状物として得 た。このものは精製することなぐ次の反応に用いた。

[0431] 製诰例 154. 4—（2 フルォロベンジルォキシ） ベンジルァミン

製造例 6と同様の手法により、 p シァノフエノール（2. 70g, 22. 7mmol)および 製造例 153に記載のメタンスルホニックアシッド 2 フルォロ ベンジルエステル（4 . 63g, 22. 7mmol)から標記化合物（710mg, 14%)を黄色油状物として得た。

[0432] 製诰例 155. 4—（4 フルォロベンジルォキシ） ベンジルァミン

製造例 6と同様の手法により、 p シァノフエノール（3. OOg, 25. 2mmol)および 4 フルォロベンジルブロミド（4. 76g, 25. 2mmol)から 4— (4 フルォロベンジ ルォキシ）—ベンゾ-トリル（5. 89g, 定量的）を得た。

次に、得られた 4— (4 フルォロベンジルォキシ）一ベンゾ-トリル（1. 5g, 6. 6 mmol)力も製造例 6と同様の手法により、標記化合物（1. 02g, 67%)を黄色固体 として得た。

[0433] 製造例 156. 5— (4 クロ口一フエノキシ) -チォフェン一 2 -カルボ二トリル

製造例 22と同様の手法により、 5 二トロチォフェン— 2—カルボ-トリル (771mg, 5mmol)および 4 クロ口フエノール (643mg, 5mmol)力ら、標記ィ匕合物（770mg, 3 . 27mmol, 65%)を淡黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm) :6.72(1Η, d, J=4.4Hz), 7.30-7.32(2H,

6

m), 7.50-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=4.4Hz)

[0434] 製造例 157. C— (5— (4 クロローフエノキシ) チォフェン 2 ィル) メチルアミ ン 製造例 23と同様の手法により、製造例 156に記載の 5— (4 クロ口—フエノキシ)― チォフェン— 2—カルボ-トリル（350mg, 1. 49mmol)から、標記化合物（307mg, 1. 28mmol, 86%)を橙色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :2.19(2H, brs), 3.81— 3.82(2H, m), 6.53

6

-6.54(1H, m), 6.69— 6.70(1H, m), 7.10— 7.13(2H, m), 7.42-7.45(2H, m).

[0435] 製造例 158. 5— (2 クロ口一フエノキシ) -チォフェン一 2 -カルボ二トリル

製造例 22と同様の手法により、 5 二トロチォフェン— 2—カルボ-トリル (771mg, 5mmol)および 2 クロ口フエノール (643mg, 5mmol)力ら、標記ィ匕合物（516mg, 2. 19mmol, 44%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum(Acetone-d ) δ (ppm):6.63(lH, d, J=4.0Hz), 7.35-7.40(lH, m)

6

, 7.42-7.50(2H, m), 7.61— 7.65(2H, m).

[0436] 製诰例 159. C— (5— (2 クロ口一フエノキシ) -チォフェン 2 ィル) -メチルアミ 製造例 23と同様の手法により、製造例 158に記載の 5— (2 クロ口—フエノキシ)― チォフェン— 2—カルボ-トリル（356mg, 1. 51mmol)から、標記化合物（305mg, 1. 27mmol, 72%)を橙色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :2.10(2Η, brs), 3.80(2Η, s), 6.48— 6.50(1

6

H, m), 6.66-6.72(1Η, m), 7.15-7.23(2H, m), 7.34-7.38(lH, m), 7.56-7.59(lH, m).

[0437] 製造例 160. 5— (2 フルォロ フエノキシ) -チォフェン 2 カルボ二トリル

製造例 22と同様の手法により、 5 二トロチォフェン— 2—カルボ-トリル (771mg, 5mmol)および 2 フルオロフェノール (673mg, 6mmol)力ら、標記化合物（684mg , 3. 12mmol, 77%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :6.76(1H, d, J=4.4Hz), 7.29— 7.33(1H, m

6

), 7.35-7.4K1H, m), 7.43-7.53(2H, m), 7.79(1H, d, J=4.4Hz).

[0438] 製造例 161. C— (5— (2 フルォロ フエノキシ) チォフェン 2 ィル) メチルァ 製造例 23と同様の手法により、製造例 160に記載の 5— (2 フルォロ—フエノキシ) —チォフェン— 2—カルボ-トリル（350mg, 1. 60mmol)から、標記化合物（298m g, 1. 33mmol, 84%)を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :3.79(2H, s), 6.45— 6.47(1H, m), 6.64—6

6

.70(1H, m), 7.15-7.27(3H, m), 7.34-7.41(lH, m).

[0439] 製造例 162. 3 ブロモーキノリンー6 カルボキシリックアシッド メチルエステル

キノリン一 6—力ノレボキシリックアシッド メチノレエステノレ（0. 50g, 2. 7mmol)およ びテトラヒドロフラン (lOmL)の混合物に、氷冷下 1, 3 ジブ口モー 5, 5 ジメチルヒ ダントイン （0. 76g, 2. 7mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間攪拌した。反応液に水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水 で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル =4 : 1)により精製し、標記化合物 (69mg, 0. 26mmol, 10%)を白 色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.01 (3H, s), 8.13 (IH, d, J=8.8Hz), 8.32 (1

3

H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.42 (IH, d, J=2.4Hz), 8.52 (IH, d, J=1.8Hz), 9.00 (IH, d, J= 2.4Hz).

[0440] 製诰例 163. 3 ブロモーキノリンー6 カルボキシリックアシッド リチウム塩

製造例 162に記載の 3 ブロモ—キノリン— 6—カルボキシリックアシッド メチルェ ステル（26mg, 0. O98mmol)およびテトラヒドロフラン (2mL)の混合物に、メタノー ル（0. 2mL)、水酸化リチウム 1水和物（4. Img, 0. 098mmol)および水（0. 2mL )を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (27mg)を得た。

[0441] 製造例 164.キノリン 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル N—ォキシド

キノリンー6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（4. 7g, 25mmol)、クロ口 ホルム (80mL)の混合物に、氷冷下 3 クロローパーォキシベンゾイツクアシッド（純 度 65%, 8. 6g, 33mmol)をカ卩え、室温で 75分攪拌した。反応液に水および 1N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、標記化合物 (3. 8g, 19mmol, 75%)を淡黄色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.03 (3H, s), 7.38 (IH, dd, J=6.0, 8.4Hz), 7.84 (1H, d, J=8.4Hz), 8.34 (1H, dd, J=1.8, 9.2Hz), 8.60 (1H, dd, J=0.9, 6.0H z), 8.63 (1H, d, J=1.8Hz) , 8.81 (1H, d, J=9.2Hz).

[0442] 製造例 165. 2 クロローキノリンー6 カルボキシリックアシッド メチルエステル

キノリンー6 カルボキシリックアシッド メチルエステル N—ォキシド（1. 5g, 7. 6mmol)にォキシ塩化リン (lOmL)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応液を氷に注ぎ、 徐々に室温に昇温した。反応液に酢酸ェチルを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)により精製し、標記化合物 (0. 47g , 2. lmmol, 28%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) ： 4.01 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J=0.6, 8.6Hz),

3

8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d, J=8.6Hz), 8.32— 8.35 (1H, m), 8.59 (1H, s).

[0443] 製诰例 166. 2 クロローキノリンー6 カルボキシリックアシッド リチウム塩

製造例 165に記載の 2 クロ口一キノリン一 6 -カルボキシリックアシッド メチルェ ステル（40mg, 0. 18mmol)から製造例 163と同様の手法により、標記化合物 (54 mg)を粗ィ匕合物として得た。

[0444] 製诰例 167. C- (5- (2 クロローフエノキシ）一チォフェン一 2—ィル）一メチルァ 水素化アルミニウムリチウム（1. 79g、 47. lmmol)のテトラヒドロフラン溶液に氷冷 下塩ィ匕アルミニウム（7. 54g、 56. 5mmol)をカ卩え、 10分間攪拌した。この懸濁液に 製造例 158に記載の 5— (2 クロ口一フエノキシ) -チォフェン 2 カルボ-トリル（ 2. 22g、 9. 42mmol)を氷冷下カロえ、 1時間攪拌した。反応溶液にアンモニア水を 加えた後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減 圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル = 1Z2)にて精製し、標記化合物（2. 26g, 9. 42mmol, 100%)を淡褐色油状物 として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.81(2H, s), 6.56(1H, d, J=3.6Hz), 6.69(1

6

H, dd, J=1.2, 3.6Hz), 7.05(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.11(1H, t, J=2.0Hz), 7.19(1H, dt , J=1.2, 8.0Hz), 7.40(1H, t, J=8.0Hz).

[0445] 製造例 168. 5—（4 フルオローフエノキシ） フラン 2 カルバルデヒド

4 フルオロフェノール（2. 39g, 21. 3mmol)のジメチルスルホキシド溶液（20m L)に水素ィ匕ナトリウム（785mg, 19. 6— 23. 6mmol, 60— 72% in oil)をカロえ、 室温で 20分間攪拌した。次に、 5 -トロ—フラン— 2—カルバルデヒド（3g, 21. 3 mmol)のジメチルスルホキシド溶液（10mL)を滴下した後 2時間室温で攪拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮し、標記化合物 (4. 3g, 20. 8mmol, 98%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 5.23 (IH, d, J=4.0 Hz), 7.07-7.24 (5H, m), 9. 40 (IH, s).

[0446] 製诰例 169. C- (5—（4 フルオローフエノキシ） フラン 2 ィル）メチルァミン

製造例 168に記載の 5—（4 フルオローフエノキシ） フラン 2 カルバルデヒド (4. 3g, 20. 9mmol)、ラネーニッケル（1. 5g)および 7Nアンモニア メタノール溶 液 (40mL)の懸濁液を水素雰囲気下（1気圧）、室温で 15時間撹拌した。反応液を セライト濾過して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、グラス フィルターに敷 、た NHシリカゲルを用いて濾過した後、そのろ液を濃縮して標記化 合物（3. 5g, 16. 9mmol, 81%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.55 (2H, s), 5.64 (IH, d, J=3.2 Hz), 6.13-6. 16 (IH, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.17-7,24 (2H, m).

[0447] 製造例 170. 4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンゾニトリル

4 シァノフエノール（5g, 42mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（40mL) に炭酸カリウム（17. 4g, 126mmol)および 2 ピコリルブロミド臭酸塩（10. 6g, 42 mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、グラスフィルターに 敷いた NHシリカゲルを用いて濾過し、ろ液を濃縮して標記化合物 (4. 7g, 22. 4m mol, 53%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 5.25 (2Η, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.25-7.29 (1 H, m), 7.48 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.57-7.61 (2H, m), 7.74 (IH, dt, J=1.6 Hz, 8.0Hz), 8 .61-8.63 (IH, m).

[0448] 製造例 171. 4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジルァミン

製造例 170に記載の 4— (ピリジン— 2—ィルメトキシ）—ベンゾ-トリル（1. 2g, 5. 70mmol)のテトラヒドロフラン溶液（30mL)に水素化アルミニウムリチウム（0. 22g, 5. 80mmol)を加え、室温で 2時間 30分攪拌した。反応液に氷水を加え、 30分間攪 拌した。この混合物をセライト濾過し、酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を分配し、その有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物（1. lg, 5. 13mmol, 90%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.81 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.94—6.98 (2H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 7.52 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.74 (IH, dt, J=1.6 Hz, 7.8 Hz), 8.59—8 .62 (IH, m).

[0449] 製诰例 172. 4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジルアミン

2-ブロモピリジン（2. 35g, 15. Ommol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベンゾ-トリル（3 . OOg, 22. 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL)溶液に水素化ナトリウ ム（0. 90g, 22. 5mmol; 60% in oil)を加え、 70°Cで 30分間撹拌した。反応液を 室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、白色固体（581mg, 18%)を得た。

得られた白色固体（lOOmg, 0. 476mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に水素 化アルミニウムリチウム (45mg, 1. 19mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応 液を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去し、粗精製物として、標記化合物（71mg, 70%)を無色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.70(2H, s), 5.31(2H, s), 6.84— 6.87(1H,

6

m), 6.97-7.00(lH, m), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.69-7.74(lH, m), 8.16- 8.18(1H, m).

[0450] 製造例 173. 5 ブロモー 2. 3 ジヒドローべンゾフラン

2、 3 ジヒドロべンゾフラン（15. 0g、 125mmol)のテトラヒドロフラン（300mL)溶 液に 0°Cで N ブロモスクシンイミド（24. 5g、 138mmol)をカ卩えた。反応溶液を室温 で 50分間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し 、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン）にて精製し、標記化合物（ 24. Og、 97%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.19(2H, t, J=8.6Hz), 4.54(2H, t, J=8.6Hz)

6

, 6.72(1H, d, J=8.2Hz), 7.22(1H, dd, J=2.2. 8.4Hz), 7.40(1H, s).

[0451] 製造例 174. 2. 3 ジヒドローべンゾフラン 5 カルバルデヒド

製造 f列 173【こ記載の 5 ブロモー 2, 3 ジヒドローベン:/フラン（15. Og、 75. 4m mol)のテトラヒドロフラン（300mL)溶液に一 78°Cで n—ブチルリチウム（31. 2mL、 82. 9mmol)を加えた。反応溶液を— 78°Cで 85分間攪拌した後、 N, N ジメチル ホルムアミド（6. 42mL、 82. 9mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に 1 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無 水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、標記化合物（1 0. lg、 90%)を淡黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.26(2H, t, J=8.6Hz), 4.67(2H, t, J=8.6Hz)

6

, 6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=8.2Hz), 7.77(1H, s), 9.82(1H, s).

[0452] 製诰例 175.ベンゾフラン 5 カルバルデヒド

製造例 174に記載の 2、 3 ジヒドローべンゾフラン 5 カルバルデヒド（6. 00g、 40.5mmol)のトルエン（120mL)溶液に 2, 3 ジクロロ一 5, 6 ジシァノー 1, 4— ベンゾキノン（18. 3g、 81mmol)をカ卩え、 4時間 30分加熱還流した。反応溶液を室 温まで冷却し、水を加え、酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 5 ZDにて精製し、標記化合物（1. 24g、 21%)を淡黄色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 6.91(1H, dd, J=0.92, 2.2Hz), 7.63(1H, d, J=8.6 Hz), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.16(1H, s), 10.08(1H, s).

[0453] 製造例 176.ベンゾフラン一 5—ィルー（5 ブロモーチォフェンー2 ィル）ーメタノ 一ノレ

2, 5 ジブ口モチォフェン（2. 05g、 8. 48mmol)のテトラヒドロフラン（25mL)溶 液に n—ブチルリチウム（3. 48mL、 8. 48mmol)を— 78。Cで加え、 40分間攪拌し た。続いて、この反応溶液に製造例 175に記載のベンゾフラン— 5—カルバルデヒド (1. 24g、 8. 48mmol)を— 78°Cで加え、室温で 75分間攪拌した。反応溶液に水を 加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マ グネシゥムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、標記化合物（2. llg 、 81%)を淡褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 5.98(1H, s), 6.40(1H, d, J=2.9Hz), 6.68(1

6

H, dd, J=0.92, 3.8Hz), 6.96(1H, dd, J=0.92, 2.2Hz), 7.01(1H, d, J=3.8Hz), 7.34(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz), 7.68(1H, s), 7.99(1H, d, J=2.2Hz).

[0454] 製诰例 177. 5- (ベンゾフラン一 5—ィル一ヒドロキシ一メチル）一チォフェン一 2— カルボ二トリル

製造例 176に記載のベンゾフラン 5 ィル一（5 ブロモ チォフェン一 2 ィル )一メタノール（755mg、 2. 44mmol)の 1—メチル 2 ピロリジノン（15mL)溶液 にジンクシアニド（344mg、 2. 93mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥ ム（282mg、 0. 244mmol)を加え、 120°Cで 3時間攪拌した。反応溶液を室温まで 冷却した後、アンモニア水を加え、セライトを用いてろ過をした。母液を酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾 燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、標記化合物（364mg、 58%)を淡黄色油状 物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 6.13(1Η, s), 6.73(1Η, s), 6.97(1Η, d, J=2.2

6

Hz), 6.99(1H, d, J=3.8Hz), 7.37(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.58(1H, d, J=8.6Hz), 7.72( 1H, s), 7.78(1H, d, J=3.8Hz), 8.01(1H, d, J=2.2Hz).

[0455] 製造例 178. C- (5 べンゾフランー5—ィルメチルーチォフェンー2 ィル）ーメ チルァミン. 水素化アルミニウムリチウム（488mg、 12. 9mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶 液に氷冷下塩ィ匕アルミニウム（1. 72g、 12. 9mmol)を加え、 10分間攪拌した。この 懸濁液に製造例 177に記載の 5 （ベンゾフランー5—ィルーヒドロキシーメチル） チォフェン— 2—カルボ-トリル（364mg、 1. 43mmol)を氷冷下加え、 3時間攪拌し た。反応溶液にアンモニア水をカ卩えた後、無水硫酸マグネシウムをカ卩ぇ乾燥し、セラ イトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン Z酢酸ェチル = 1/1)にて精製し、標記化合物（285mg、 82%)を 淡褐色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.77(2H, s), 4.15(2H, s), 6.70(2H, s), 6.9

6

1(1H, d, J=2.2Hz), 7.19(1H, dd, J=1.7, 8.4Hz), 7.50-7.52(2H, m), 7.96(1H, d, J=2.2 Hz).

製诰例 179. C- (6 べンジルォキシピリジンー3 ィル）ーメチルァミン

2, 5 ジブロモピリジン（5. Og, 21. lmmol)とべンジルアルコール（3. 28mL, 3 1. 7mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（50mL)溶液に水素化ナトリウム（1. 27g , 31. 7mmol; 60% in oil)をカ卩え、 70°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温まで戻 した後、酢酸ェチルと水分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェ チル系）で精製し、無色油状物 (4. 60g, 83%)を得た。

窒素雰囲気下、得られた無色油状物（2. Og, 7. 60mmol)の N, N ジメチルホル ムアミド（20mL)溶液にシアンィ匕亜鉛（1. 78g, 15. 2mmol)とテトラキス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（0) (878mg, 0. 760mmol)を加え、 140°Cで 4時間撹拌し た。反応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、淡黄色固体（1. 15g, 72%)を得た。 淡黄色固体（lOOmg, 0. 476mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に水素化ァ ルミ-ゥムリチウム（45mg, 0. 120mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応液を 酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 し、粗精製物として、標記化合物（75mg, 74%)を黄色油状物として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.37— 4.38(2H, br d), 5.36(2H, s), 6.83—6.87(1 H, m), 7.30-7.46(4H, m), 7.74-7.76(lH, m), 8.17(1H, s), 8.80— 8.83(1H, m).

製造例 180. C- (6 べンジルーピリジンー3 ィル）ーメチルァミン

窒素雰囲気下、 2, 5 ジブロモピリジン（10g, 42. 2mmol)のジェチルエーテル 溶液（260mL)を—78°Cまで冷却し、 n—ブチルリチウム（17. 8mL, 46. 4mmol; 2 . 6M へキサン溶液)を滴下した。その溶液を— 78°Cで 15分間撹拌した後、 N, N ージメチルホルムアミド（4. 94mL)のジェチルエーテル溶液（10mL)を 78°Cで滴 下した。その溶液を 0°Cまで昇温し、さらに 2時間その温度で撹拌した。反応終了後、 その溶液をジェチルエーテルと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、アルデヒド体（5. 82g, 74%)を得た。

そのアルデヒド体（5. 82g, 31. 3mmol)のトルエン（120mL)溶液に、エチレング リコール（17. 5mL, 0. 313mol)と D— 10—カンファースルホン酸（73mg, 0. 313 mmol)を加え 7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素 化ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離した。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、ァセタール体（6. 65g, 93%) を得た。

次に、亜鉛（1. 53g, 23. 4mmol)のテトラヒドロフラン（120mL)懸濁液に、 0°Cで ベンジルブロミド（2. lmL, 17. 6mmol)を 15分掛けて滴下し、 4時間その温度で撹 拌した。 4時間後、その懸濁液に、ビス（トリフエ-ルホスフィン)ニッケル (Π)クロリド（1 . 58g, 2. 42mmol)とァセタール体（3. Og, 13. lmmol)のテトラヒドロフラン（90m L)溶液を加え、室温で 12時間撹拌した。反応終了後、その懸濁液を酢酸ェチルと 飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に分配した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 2 ベンジルピリジン体（1. 08g, 3 4%)を得た。

得られた 2 ベンジルピリジン体（1. 08g, 4. 48mmol)のメタノールとテトラヒドロフ ランの混合溶液 (5mL： 4mL)に、 2規定塩酸水溶液 (5mL)を加え室温で 2時間撹 拌した。さらにその溶液に、 5規定塩酸水溶液 (8mL)を 3回に分けて加え、室温で 2 4時間撹拌した後、 30分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ホルミル体（950mg,定量的）を得 た。

このホルミル体（950mg, 4. 48mmol)のメタノール溶液（25mL)に、水素化ホウ 素ナトリウム（176mg, 4. 66mmol)を加え室温で 1時間撹拌した。反応混合液を酢 酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、ベンジルアルコール体 (810mg, 91%)を得た。

得られた 0°Cに冷却したベンジルアルコール体（810mg, 4. 07mmol)のジクロロメ タン（8mL)溶液に、メタンスルホユルクロリド（0. 37mL, 4. 83mmol)とトリエチルァ ミン (0. 67mL, 4. 84mL)をカ卩え、室温で 14時間撹拌した。反応混合物をジクロ口 メタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、メタンスルホネートェ ステル体（1. 09g, 97%)を得た。

このメタンスルホネートエステル体（1. 09g, 3. 93mmol)の N, N—ジメチルホルム アミド溶液（lOmL)に、フタルイミド カリウム塩（757mg, 4. 09mmol)をカ卩え、加熱 還流下で 2時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルと水に分 配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル系）で精製し、フタルイミド体（910mg, 71%)を得た。

そして、得られたフタルイミド体（910mg, 2. 77mmol)のエタノール（23mL)溶液 に、ヒドラジン 1水和物（144mg, 2. 88mmol)をカ卩え、加熱還流下で 2時間撹拌した 。反応混合物を室温まで冷却後、その混合物に水を加えた。その混合物を減圧下、 その混合物の液量が半分になるまで濃縮した。その濃縮液を酢酸ェチルと水に分配 した。その有機層を分離し、 2規定水酸ィ匕ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（360mg, 66%)を得た。このものをこれ 以上精製することなぐ次の反応に用いた。

[0458] 製造例 181. 2 アミノーメチル 5 フエノキシ ピリジン

2 シァノ 5 フエノキシ一ピリジン（150mg, 0. 76mmol)と水素化アルミニウム リチウム（58mg, 1. 53mmol)をテトラヒドロフラン（5mL)とジェチルエーテル（5mL )に懸濁し、加熱還流下において 10分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチル分配 した。有機層を分離し、溶媒を留去し、標記化合物を (140mg,褐色油状物)を粗生 成物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.80 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 7.00—

6

7.12 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.30 (1H, s).

[0459] 製诰例 182. 5 ベンジルォキシ 2 メチル ピリジン

3 ヒドロキシ一 6—メチルピリジン（5. 00g、 45. 8mmol)の N, N ジメチルホル ムアミド溶液（50mL)に 0°Cで水素ィ匕ナトリウム（2. 02g、 50. 4mmol、 60% in oil )を加え、 0°Cで 15分間攪拌した。続いて、ベンジルブロミド（5. 99mL、 50. 4mmol )を 0°Cで加え、室温で 3. 5時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルに分配した。 その有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製し、標記化合物（5. 99g, 66%)を無色油 状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 2.49(3Η, s), 5.08(2Η, s), 7.05(1Η, d, J=8.6Hz),

3

7.17(1H, dd, J=2.9Hz, 8.4Hz), 7.31-7.44(5H, m), 8.27(1H, d, J=2.9Hz).

[0460] 製造例 183. (5 べンジルォキシ一ピリジンー2 ィル） メタノール

製造例 182に記載の 5 ベンジルォキシ— 2—メチルピリジン（5. 99g、 30. lmm ol)の塩化メチレン溶液（lOOmL)に 0°Cで 3—クロ口パーォキシベンゾイツクアシッド（ 8. 79g、 33. lmmol、 65%)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、塩化メチレンで分配した。その有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧留去し、 5 べンジルォキシー2 メチル —ピリジン一 1—オキサイド（7. 71g)を白色固体の粗体として得た。続いて、 5 ベン ジルォキシ 2—メチルーピリジン 1 オキサイド（7. 71g)に無水酢酸（77mL)を 加え、 120°Cで 80分間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧 下留去した。得られた残渣にエタノール（50mL)、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7 mL)を加え、室温で 50分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、その残渣を飽和食塩 水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製し、標記化合物 (4. 1 7g, 54%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 4.46(2H, d, J=5.9Hz), 5.15(2H, s), 5.26(1

6

H, t, J=5.9Hz), 7.29-7.40(4H, m), 7.42-7.45(3H, m), 8.22(1H, d, J=2.9Hz).

[0461] 製诰例 184. 2- (5 べンジルォキシ—ピリジンー2 ィルメチル） イソインドール

1. 3 ジオン

製造例 183に記載の（5 ベンジルォキシ—ピリジン— 2—ィル）—メタノール（2. 0 0g、 9. 29mmol)のテトラヒドロフラン溶液（40mL)【こ、 0°Cでフタノレイミド（1. 50g、 1 0. 2mmol)、トリフエ-ルホスフィン（2. 92g、 11. lmmol)、ジェチルァゾジカルボ キシレート（5. 08mL、 11. lmmol, 40%トルエン溶液）をカ卩え、室温で 2時間攪拌 した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル = 2Z1)で精製し、標 記化合物 (4. lg、定量的）を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 4.84(2H, s), 5.15(2H, s), 7.31-7.45(7H, m)

6

, 7.86-7.92(4H, m), 8.20(1H, d, J=2.9Hz).

[0462] 製造例 185. C- (5 べンジルォキシ—ピリジンー2 ィル）ーメチルァミン

製造例 184に記載の 2— (5 ベンジルォキシ—ピリジン— 2—ィルメチル）—イソィ ンドール一 1, 3 ジオン（4. 10g、 11. 9mmol)をエタノール（40mL)とテトラヒドロ フラン (40mL)に溶解した。その溶液に、室温でヒドラジン一水和物（5. 77mL、 11 9mmol)を加え、加熱還流下、 50分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配 した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（2. 8g、定量的)を淡黄色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.70(2H, s), 5.15(2H, s), 7.30-7.45(7H, m)

6

, 8.23(1H, d, J=3.2Hz).

[0463] 製造例 186. 2 メチル 5 フエノキシメチル ピリジン

(6—メチル—ピリジン— 3—ィル）—メタノール（300mg、 2. 44mmol)に 0。Cで塩 化チォニル（lmL)を加え、室温で 20分間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水と酢酸 ェチルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去した。その残渣に、 N, N—ジメ チルホルムアミド（5mL)、フエノール（230mg、 2. 44mmol)、炭酸カリウム（674mg 、 4. 88mmol)を室温で加えた。その反応混合物を室温で 40分間攪拌した後、さら を 60°Cで 40分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離 し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ 過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢 酸ェチル =2Zl)で精製し、標記化合物（323mg、 66%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 2.58(3Η, s), 5.04(2Η, s), 6.96— 7.00(3Η, m), 7.1

3

8(1Η, d, J=8.2Hz),7.30(2H, t, J=8.8Hz), 7.67(1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 8.56(1H, s).

[0464] 製诰例 187. (5 フエノキシメチルーピリジンー2 ィル） メタノール

製造例 186に記載の 2—メチル—5 フエノキシメチルーピリジン（323mg、 1. 62 mmol)の塩化メチレン溶液（6mL)に 0°Cで 3 クロ口パーォキシベンゾイツクアシッド (473mg、 1. 78mmol、 65%)をカ卩え、室温で 7時間攪拌した。反応溶液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで分配した。有機層を分離し、飽 和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を ろ過後、溶媒を減圧留去した。その残渣に無水酢酸 (4mL)を加え、 120°Cで 30分 間攪拌した。その反応溶液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。その残渣 にエタノール（5mL)、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL)をカ卩え、室温で 45分間 攪拌した。その反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を水と酢酸ェチルに分配した。有機 層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ mm)

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S0SM0/S00Zdf/X3d 881· 81^9ΐΟ/900Ζ OAV Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 4.00(2H, s), 5.07(2H, s), 6.67- 7.01(3H, m), 7.2

3

9-7.33(3H, m), 7.75(1H, dd, J=2.4Hz, 8.0Hz), 8.63(1H, d, J=1.6Hz).

[0467] 製造例 190. 4—（6 フルオローピリジンー2 ィルォキシメチル） ベンジルァミン

2, 6 ジフルォロピリジン（500mg, 4. 34mmol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベンゾ- トリル（867mg, 6. 51mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3mL)に、水素化 ナトリウム（0. 26g, 6. 51mmol; 60% in oil)を加え、 70°Cで 7時間撹拌した。反 応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、白色固体（734mg, 74%)を得た。

得られた白色固体（734mg, 3. 22mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に水素 化アルミニウムリチウム（244mg, 6. 44mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去し、粗生成物として、標記化合物（662mg, 89%)を得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):3.71(2H, s), 5.27(2H, s), 6.71— 6.73(1H, m

6

), 6.79-6.8K1H, m), 7.33— 7.39(4H, m), 7.86— 7.90(1H, m).

[0468] 製诰例 191. 4— (3 クロ口一ベンジルォキシ）一ベンジルァミン

4 シァノフエノール（2. 28g, 19. lmmol)と 3 クロ口ベンジルブロミド（2. 2mL , 16. 8mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（lOOmL)に、炭酸カリウム（5. 8 8g, 42. 5mmol)をカ卩え、 50°Cで 9時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルと水に 分配した。その有機層を分離し、 2規定水酸化ナトリウム、水そして飽和食塩水洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物 (4. 20g,定量的）を 得た。

塩化アルミニウムのテトラヒドロフラン (40mL)懸濁液に、水浴にて冷却しながら水 素化アルミニウムリチウム (4. 70g, 35. 2mmol)をカ卩えた。その懸濁液に粗生成物（ 1. 15g, 4. 71mmol)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液をカ卩ぇ 0— 1°Cで 50分間撹 拌した。反応混合物に濃アンモニア水（8mL)を加え、超音波を当て、さらに濃アンモ ユア水（8mL)を加え 1時間室温で撹拌した。その混合物をセライトを用いて濾過し、 そのろ液を分離した。そのろ液をテトラヒドロフランと酢酸ェチルと水に分配した。その 有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムと無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（1. 15g, 99%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.03(2H, brs), 3.64(2H, s), 5.11(2H, s), 6.94(2

3

H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.37-7.45(3H, m), 7.50(1H, s).

[0469] 製造例 192. 4—（3 メトキシ一ベンジルォキシ） ベンジルァミン

4 シァノフエノール（3. 31g, 27. 8mmol)と 3—メトキシベンジルブロミド（3. 7m L, 26. 4mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（lOOmL)に、炭酸カリウム（8. 50g, 61. 5mmol)をカ卩え、 50°Cで 5時間攪拌した。反応混合物をジェチルエーテ ルと水に分配した。その有機層を分離し、 2規定水酸化ナトリウム、水そして飽和食塩 水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗体 (6. 52g, 98%) を得た。

得られた粗体（3. 75g, 15. 7mmol)のテトラヒドロフラン（80mL)溶液に水素化ァ ルミ-ゥムリチウム（596mg, 15. 7mmol)をカ卩え、室温で 23時間撹拌した。反応混 合溶液に室温でフッ化ナトリウム（6. 6g)加え、氷水で冷却した後、水（2mL)とテトラ ヒドロフラン（18mL)の混合溶液を加え撹拌した。その混合溶液をセライトを用いて據 過し、セライト上のものをテトラヒドロフランと酢酸ェチルで洗浄した。そのろ液を分離 し、溶媒を留去することにより粗生成物として、標記化合物（3. 84g,定量的）を得た

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.33(2H, brs), 3.63(2H, s), 3.76(3H, s), 5.06(2

3

H, s), 6.87-6.90(2H, d, J=8.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.00— 7.01(2H, m), 7.23(2H , d, J=8.4Hz), 7.28-7.32(lH, m).

[0470] 製造例 193. 4—（4ーメチルーピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジルァミン

2 フルォロ一 4—メチルピリジン（500mg, 4. 50mmol)と 4— (ヒドロキシメチル） ベンゾ-トリル（899mg, 6. 75mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（3mL)に 、水素化ナトリウム（0. 27g, 6. 75mmol; 60% in oil)をカ卩え、 70°Cで 1時間撹拌 した。反応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、白色固体 (833mg, 83%)を得た。 得られた白色固体（200mg, 0. 891mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に水素 化アルミニウムリチウム（68mg, 1. 78mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応 液を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去し、粗生成物として、標記化合物（181mg, 89%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm):2.77(3H, s), 3.69(2H, s), 5.29(2H, s), 6.68

6

(1H, s), 6.82(1H, d, J=4.4Hz), 7.30- 7.39(4H, m), 8.02(1H, d, J=5.6Hz).

[0471] 製造例 194. 4一（5 メチルーピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジルァミン

2 フルオロー 5—メチルピリジン（1. Og, 9. Ommol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベン ゾ-トリル（1. 8g, 13. 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（5mL)に、水素 化ナトリウム（0. 54mg, 13. 5mmol; 60% in oil)を加え、 70°Cで 30分間撹拌し た。反応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、白色固体（1. 46g, 72%)を得た。 得られた白色固体（500mg, 2. 23mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に水素 化アルミニウムリチウム（169mg, 4. 46mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去し、粗生成物として、標記化合物 (457mg, 90%)を得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm):2.20(3H, s), 3.69(2H, s), 5.27(2H, s), 6.76

6

(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.39(4H, m), 7.54(1H, d, J=7.2Hz), 7.97(1H, s).

[0472] 製造例 195. 1—ブロモー 4一（2 プロポキシーェチル） ベンゼン

水素化ナトリウム（66%, 360mg, 15mmol)とテトラヒドロフラン（10mL)の混合物 に、氷冷下で 2—（4 ブロモフエ-ル）エタノール（1. 5g, 7. 5mmol)をカ卩えた後、 室温で 1時間攪拌した。反応液に氷冷下 1 ョードプロパン（1. 5mL, 15mmol)と N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)をカ卩え、 45°Cで終夜攪拌した。反応液に水（1 OOmL)とヘプタン（200mL)で分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。 その溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸 ェチル = 30 : 1)にて精製し、標記化合物（0. 80g, 3. 3mmol, 44%)を無色油状 物として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.88— 0.92(3H, m), 1.55— 1.61(2H, m), 2.83(2H

3

, t, J=7.0Hz), 3.36-3.40(2H, m), 3.60(2H, dt, J=1.5, 7.0Hz), 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz).

[0473] 製造例 196. 4— (2 プロポキシ—ェチル）—ベンゾニトリル

製造例 195に記載の 1ーブロモー 4一（2 プロポキシーェチル） ベンゼン (790 mg, 3. 2mmol)、シアン化亜鉛 (380mg, 3. 2mmol)そしてテトラキス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（190mg, 0. 16mmol)を N—メチルピロリジノン（10mL)に 加え、その混合物を 125°Cで 4時間攪拌した。その反応混合物を放冷し、水（50mL )と酢酸ェチル（50mL)を加えた。その混合溶液をセライトを用いてろ過した。有機層 を分離後、水（3回）と飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =8 : 1)にて精製し、標記化合物（120mg , 0. 62mmol, 19%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.89(3Η, t, J=7.3Hz), 1.57(2H, tq, J=7.3, 7.3

3

Hz), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 3.38(2H, t, J=6.7Hz), 3.64(2H, t, J=6.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.58(2H, d, J=8.2Hz).

[0474] 製诰例 197. 4—（2 プロポキシーェチル） ベンジルァミン

水素ィ匕リチウムアルミニウム (120mg, 2. 5mmol)とテトラヒドロフラン (3mL)の混合 物に、氷冷下で製造例 196に記載の 4— (2—プロポキシ—ェチル）—ベンゾ-トリル (120mg, 0. 62mmol)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 テトラヒドロフラン（30mL)、水（0. 12mL)、 5N水酸化ナトリウム水溶液（0. 12mL) 、水 (0. 36mL)を順次滴下した。室温で 1時間攪拌後、その反応混合物をろ紙を用 いてろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NH シリカゲルを用いてろ過し、標 記化合物（123mg, 0. 64mmol, 103%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.55— 1.62(2H, m), 2.88(

3

2H, t, J=7.3Hz), 3.40(2H, t, J=6.7Hz), 3.63(2H, t, J=7.2Hz), 3.84(2H, s), 7.20(2H, d, J=8.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.2Hz).

[0475] 参考例 A— 1. 2. 6 ジァミノ一 N— (5— (4—フノレオ口一フエノキシ）一フラン一 2—

ルメチル) _ーニコチンアミビ 製造例 A— 15に記載の 2, 6 ジァミノ—ニコチ-ックアシッド（0. 15g, 0. 98mmo 1)、トリェチルァミン（0. 41mL, 2. 94mmol)およびべンゾトリアゾール 1—ィルォ キシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（0. 65g, 1. 47 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解させ、室温で 10分間攪拌した。 次に、製造例 169に記載の C— (5- (4 フルォロ—フエノキシ）—フラン— 2—ィル） メチルァミン (304mg, 1. 47mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lmL)溶液をカロ え、室温で 14時間 50分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒 (酢酸ェチル)で溶出して 標記化合物（0. 12g, 0. 35mmol, 36%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm):4.28 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.64—5.69 (2H, m), 6.10 (2H, br s), 6.22 (IH, d, J=3.2 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.08-7.14 (2H, m), 7.19-7 .26 (2H, m), 7.63 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.22 (IH, t, J=5.2 Hz)

[0476] 参者例 A— 2. 2. 6 ジァミノ一 N— (5—ベンゾフラン一 2—ィルメチル一フラン一 2 イノレメチノレ） ニコチンアミド

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.18(2H, s), 4.31 (2H, d, J=5.6Hz), 5.65 (IH, dd, J=1.2, J=8.4Hz), 6.08 (2H, brs), 6.13-6.20 (2H, m), 6.65 (IH, s), 6.95 (2H, brs ), 7.18-7.28 (2H, m), 7.48-7.53 (IH, m), 7.55 (IH, dd, J=0.8, J=5.6Hz), 7.63 (IH, d , J=8.4Hz), 8.23 (IH, t, J=5.6Hz).

[0477] 参考例 A— 3. 2 ァミノ一 N— (5— (4—クロ口一フエノキシ）一フラン一 2—ィルメチ ル)ニコチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、 2 ァミノ-コチニックアシッド（34mg, 0. 24m mol)および製造例 47に記載の C— (5— (4 クロロフエノキシ)フラン一 2—ィル)メ チノレ ミン（50mg, 0. 22mmol)力ら標記ィ匕合物（55mg, 0. 160mmol, 72. 9%) を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.33 (2H, d, J=5.6Hz), 5.73-5.77 (IH,

6

m), 6.29 (IH, d, J=3.2Hz), 6.54— 6.58 (IH, m), 7.00-7.10 (4H, m), 7.38-7.45 (2 H, m), 7.88 (IH, d, J=7.6Hz), 8.03— 8.07 (IH, m), 8.85 (IH, t, J=5.6Hz). ) 2ΓΖ-Ζ6"9 '(^ZH9"Z '8· =ί" 'PP 'Ηΐ) W9 '^ΗΖτ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 3Γ9 '^ΗΖτ=ί 'Ρ 'Ηΐ)

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S0SM0/S00Zdf/X3d 961- 81^9ΐΟ/900Ζ OAV Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.95 (2H, s), 4.33(2H, d, J=5.6Hz), 6.0

6

3 (IH, d, J=3.2Hz), 6.12 (IH, d, J=3.2Hz), 6.38 (IH, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, brs), 7. 00-7.09 (3H, m), 7.28-7.36 (IH, m), 7.78 (IH, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.43 (IH, d, J= 2.4Hz), 8.56 (IH, t, J=5.6Hz).

[0484] 参考例 A— 10. 2. 6 ジアミノー N— (4—べンジルォキシ—ベンジル）一二コチナミ H

製造例 A— 15に記載の 2, 6 ジァミノ—ニコチ-ックアシッド（0. 6g, 3. 92mmol )、トリェチルァミン（1. 64mL, 11. 8mmol)およびべンゾトリアゾール 1—ィルォ キシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（2. 6g, 5. 9mm ol)を N, N—ジメチルホルムアミド（200mL)に溶解させ、製造例 1に記載の 4 ベン ジルォキシ—ベンジルァミン (1. 25g, 5. 9mmol)をカ卩え、室温で 16時間攪拌した。 反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1ついで酢酸ェチル）で精製し、得られた固体を 溶媒（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2 : 1)で洗い、標記化合物（0. 37g, 1. lmmol, 2 7%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.29 (2H, d, J=6.0Hz), 5.07 (2H, s), 5.6

6

6 (IH, d, J=8.4Hz), 6.06 (2H, br s), 6.91— 6.97 (4H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2 9-7.45 (5H, m), 7.65 (IH, d, J=8.4Hz), 8.27 (IH, t, J=6.0Hz).

[0485] 参考例 A— 11. 2. 6 ジアミノー N— (4— (2 フルオローベンジルォキシ） ベン ジル） ニコチンアミド

製造例 A— 15に記載の 2, 6 ジアミノー-コチ-ックアシッド（200mg, 1. 3mmol )、トリェチルァミン（0. 54mL, 3. 87mmol)およびべンゾトリアゾール 1—ィルォ キシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（862mg, 1. 95 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に力！]え、室温で 20分間攪拌した。次 に、製造例 154に記載の 4一（2 フルオローベンジルォキシ） ベンジルァミン（45 3mg, 1. 96mmol)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食 塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒 (酢酸ェ チル)で溶出して標記化合物（147mg, 0. 40mmol, 31%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm):4.30 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.67 ( IH, d, J=8.8 Hz), 6.06 (2H, br s), 6.89—7.02 (4H, m), 7.16-7.28 (4H, m), 7.37-7.44 (IH, m), 7.51-7.56 (IH, m), 7.66 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.28 (IH, t, J=6.0 Hz).

[0486] 参考例 A— 12. 2. 6 ジァミノ一 N— (4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル) ニコチンアミド

^JH-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm):4.29 (2H, d, J=6.0Hz), 5.15 (2H, s), 5.66 ( IH, d, J=8.8 Hz), 6.06 (2H, br s), 6.91—6.98 (4H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.31-7.35 (IH, m), 7.49 (IH, d, J=7.6 Hz), 7.65 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.82 (IH, dt, J=2.0, 7.6 H z), 8.28 (IH, t, J=6.0 Hz), 8.55—8.58 (IH, m).

[0487] 参者例 A— 13. 2. 6 ジァミノ一 N— (4 フエノキシメチルーベンジル）一ニコチン

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.51(2H, brs), 4.57(2H, d, J=5.6Hz), 5.06(2H, s), 5.77(1H, d, J=8.4Hz), 6.04(1H, brs), 6.45(2H, brs), 6.96— 6.98(3H, m), 7.28-7.3 1(3H, m), 7.34-7.43(4H, m).

[0488] 参者例 A— 14. 2. 6 ジァミノ一 N— (4— (チォフェン一 3—ィルメトキシ）一ベンジ ノレ） ニコチンアミド

^JH-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm):4.28 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.04 (2H, s), 5.65 ( IH, d, J=8.4 Hz), 6.05 (2H, br s), 6.89—6.99 (4H, m), 7.13-7.21 (3H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.64 (IH, d, J=8.4 Hz), 8.26 (IH, t, J=6.0 Hz).

[0489] 参考例 A— 15. 2 アミノー N— (4—（2 二トロベンジルォキシ） ベンジル） ニコ チナミド

製造例 A+— 1に記載のナトリウム 4— ( ( (2—アミノビリジン— 3—カルボ-ル） - ァミノ）一メチル）一フエノレート（lOOmg, 0. 377mmol)の N, N ジメチルホルムァ ミド（2. 5mL)溶液に、 O 二トロべンジルクロリド（65mg, 0. 379mmol)をカ卩え、室 温で 2時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ [Z6f0

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S0SM0/S00Zdf/X3d 861· 81^9I0/900Z OAV )から標記化合物（87mg, 0. 27mmol, 26%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.40 (2H, d, J=5.6Hz), 6.56 (1H, dd, J=

6

4.8, 7.6Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 6.92— 7.05 (5H, m), 7.06 (1H, d, J=7.6Hz ), 7.11 (1H, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.29-7.40 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.0 6 (1H, dd, J=2.0, 4.8Hz), 8.96 (1H, t, J=5.6Hz).

[0493] 参考例 A— 19. 2 アミノー N— (4—（3 フルオローベンジルォキシ） ベンジル) 一二コチナミド

参考例 H—1と同様の手法により、 2 ァミノ-コチニックアシッド（170mg,l. 23m mol)および製造例 6に記載の 4一（3—フルオローベンジルォキシ） ベンジルァミン (312mg, 1. 35mmol)力ら標記ィ匕合物（172mg, 0. 489mmol, 40%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm)： 4.35 (2H, d, J=6.0Hz), 5.10 (2H, s), 6.

6

45-6.60 (1H, m), 6.85-7.46 (10H, m), 7.85-7.92 (1H, m), 8.03— 8.07 (1H, m), 8 .75-8.92 (1H, m).

[0494] 参者例 A— 20. 2 アミノー N—（4一（2 フルオローベンジルォキシ） ベンジル) 一二コチナミド

参考例 H—1と同様の手法 (ただし、反応温度のみ 60°Cに変更した）により、 2 ァ ミノ-コチニックアシッド（58mg, 0. 42mmol)および製造例 154に記載の 4— (2— フルォロ一ベンジルォキシ）一ベンジルァミン（117mg, 0. 506mmol)力ら標記ィ匕 合物（67mg, 0. 19mmol, 45%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm)： 4.34 (2H, d, J=6.0Hz), 5.10 (2H, s), 6.56

6

(1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.90— 7.00 (2H, m), 7.04 (2H, brs), 7.15-7.28 (4H, m), 7. 35-7.44 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 8.05 (1H, dd, J =1.2, 4.8Hz), 8.86-8.95 (1H, m).

[0495] 参考例 A 21. 2 アミノー N （4一（4 フルォロ ベンジルォキシ） ベンジル） 一二コチナミド

参考例 H—1と同様の手法 (ただし、反応温度のみ 60°Cに変更した）により、 2 ァ ミノ-コチニックアシッド（77mg, 0. 56mmol)および製造例 155に記載の 4— (4— フルォロ一ベンジルォキシ）一ベンジルァミン（155mg, 0. 670mmol)力ら標記ィ匕 fH ^: / — ΐ— /— : fH 、ベ:^ ^ M ( ^raox ) Λ^'Τ ^ ^^-^ '

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S0SM0/S00Zdf/X3d 003 81^9I0/900Z OAV ス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（924mg, 2. 09mmol) およびトリェチルァミン (0. 49mL, 3. 48mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応 液に酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル系）で精製し、標記化合物（310mg, 49%)を淡黄色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.32— 4.34(3H, m), 4.45(2H, d, J=5.6Hz), 6.

3

07(1H, brs), 6.54— 6.63(5H, m), 7.03(1H, dd, J=2.4, J=8.4Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz ), 7.35-7.36(4H, m), 7.48(1H, d, J=8.0Hz).

[0499] 参考例 A— 25. 2 ァミノ一 6 クロ口一 N— (4—フエ-ルァミノ一ベンジル）一ニコ チナミド

製造例 20に記載の（4 アミノメチルーフエ-ル） フエ-ルァミン（345mg, 1. 74 mmol)および 2 アミノー 6 クロロー-コチ-ックアシッド（300mg, 1. 74mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL)溶液に、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシト リス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（924mg, 2. O9mmol )およびトリェチルァミン (0. 49mL, 3. 48mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反 応液に酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル系）で精製し、標記化合物（360mg, 59%)を淡黄色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.51(2H, d, J=5.2Hz), 5.74(1H, s), 6.16(1H,

3

brs), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 6.58(2H, s), 6.94— 6.97(1H, m), 7.04-7.09(4H, m), 7.2 1 -7.30(4H, m), 7.52(1H, d, J=8.0Hz).

[0500] 参考例 A— 26. 2 アミノー 6 クロ口一 N— (4 フエ-ルアミノメチルーベンジル) 一二コチナミド

製造例 21に記載の（4 アミノメチルーベンジル）—フエ-ルァミン（369mg, 1. 74 mmol)および 2 アミノー 6 クロロー-コチ-ックアシッド（300mg, 1. 74mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL)溶液に、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシト リス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（924mg, 2. O9mmol )およびトリェチルァミン (0. 49mL, 3. 48mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反 応液に酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル系）で精製し、標記化合物 (479mg, 75%)を淡黄色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.08(1H, brs), 4.31(2H, s), 4.57(2H, d, J=5.6

3

Hz), 6.21(1H, brs), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 6.58(2H, s), 6.61— 6.63(2H, m), 6.70— 6. 74(1H, m), 7.15-7.19(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(1 H, d, J=8.0Hz).

[0501] 参考例 A— 27. 2 アミノー 6 クロ口一 N— (4—ベンジルォキシ一ベンジル）一ニコ チナミド

製造例 A— 1に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一ニコチニックアシッド（220mg, 1. 4m mol)、トリエチルァミン（0. 47mL, 3. 37mmol)およびべンゾトリアゾール 1—ィ ルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（764mg, 1 . 73mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解させ、製造例 1に記載の 4 —ベンジルォキシ—ベンジルァミン (399mg, 1. 87mmol)を加え、室温で 17時間 3 0分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製し、標記化合物（115mg, 0. 31mmol, 22%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.35 (2H, d, J=6.0Hz), 5.08 (2H, s), 6.6

6

3 (1H, d, J=8.0Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.45 (5H, m) , 7.52 (2H, brs), 7.97 (1H, d, J=8.0Hz), 8.96 (1H, t, J=6.0Hz).

[0502] 参考例 A— 28. 2 アミノー N— (4—ベンジルォキシ一ベンジル） 6 シクロプロピ ルァミノーニコチナミド

参考例 A - 27に記載の 2 アミノー 6 クロ口一 N— (4 ベンジルォキシ ベンジ ル）一ニコチナミド（80mg, 0. 22mmol)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、シクロ プロピルアミン（0. 3mL, 4. 3mmol)をカ卩え、封管中で 16時間加温（油浴の温度： 1 40°C)した。反応液を室温に戻し、濃縮して得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（12mg, 0. 031 mmol, 14%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.52— 0.58 (2H, m), 0.74— 0.81 (2H, m), 2.4

3

7-2.56 (1H, m), 4.45 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.07 (2H, s), 5,02 (1H, brs), 5.96— 6.01 ( 1H, m), 6.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.39 (2H, brs), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.45 ( 8H, m).

[0503] 参考例 A— 29. 2 アミノー N— (4—ベンジルォキシ一ベンジル） 6 エトキシ一 ニコチナミド

エタノール（0. 5mL)に水素化ナトリウム (70mg, 1. 7mmol, 60% in oil)、触 媒量のヨウ化銅 (I)、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口-コチニックアシッド (30mg, 0. 17mmol)を順次加え、 110°Cで 3時間攪拌後、 80°Cで終夜攪拌した。 室温まで放冷後、反応液に水、ジェチルエーテルおよび 29%アンモニア水溶液を 加え分配し、水層をクェン酸で中和した。水層にジクロロメタンをカ卩え、有機層を分配 し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣 (35mg)の一部（lOmg)お よび 4一べンジルォキシベンジルァミン（lOmg, 0. 047mmol)から参考例 Q— 6と 同様の手法により、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (3. 4mg, 0. 0069mmol, 1 4%)を得た。

MS m/e (ESI) 378.5 (MH⁺)

[0504] 参者例 A— 30. (6 アミノー 5—（4一べンジルォキシ一べンジルカルバモイル）ーピ リジン 2—イノレアミノ）ーァセティック アシッド

窒素雰囲気下、製造例 A+— 18に記載の 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシー ベンジノレ）一 6 クロロー-コチナミド (454mg, 1. 25mmol)にグリシン（935mg, 1 2. 5mmol)および 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデクー 7 ェン（1. 86mL, 12. 5mmol)をカロえ、 130°Cにて 6時間攪拌した。反応混合物にジメチルスルホキシ ド（35mL)をカ卩え、ポリテトラフルォロエチレン製メンブレンフィルター（Whatman I nc. )で濾過し、ろ液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動 相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（287mg, 0. 5 51 mmol, 44%)を得た。

MS m/e (ESI) 406.91 (MH⁺) Ή-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm):3.82-4.00(2H, m), 4.29(2H, d, J=6.0Hz), 5 .06(2H, s), 5.77-5.88(lH, m), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(2H, d, J=8.8Hz), 7.28-7.4 2(5H, m), 7.68-7.80(lH, m).

[0505] 参考例 A— 31. 2 ァミノ一 6 メトキシメチル一 N— (4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ )—ベンジル）一ニコチンアミド

製造例 A— 11に記載の 2 ァミノ 6—メトキシメチル—ニコチン酸（lOOmg, 0. 5 5mmol)および製造例 171に記載の 4— (ピリジン— 2—ィルメトキシ）—ベンジルアミ ン (170mg, 0. 82mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に、ベンゾトリア ゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ ート（290mg, 0. 66mmol)およびトリェチルァミン（0. 23mL, 1. 7mmol)を加え、 室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン：酢酸ェチル = 1 : 2)で精製し、標記化合物（150mg, 0. 40mmol, 73%)を無色 固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.32(3H, s) , 4.27(2H, s) , 4.33(2H, d, J=

6

5.9Hz) , 5.14(2H, s) , 6.58(1H, d, J=7.9Hz) , 6.96(2H, d, J=8.6Hz) , 7.10(2H, br s) , 7.22(2H, d, J=8.6Hz) , 7.31 (1H, ddd, J=7.5, 4.8, 1.1Hz) , 7.47 (1H, d, J=7.9Hz) , 7.80 (1H, td, J=7.6, 1.8Hz) , 7.94 (1H, d, J=8.1Hz) , 8.54-8.56 (1H, m) , 8.87 (1

H, t, J=5.9Hz).

[0506] 参考例 A— 32. 2 アミノー N— (4—（4 フルオローベンジルォキシ） ベンジル)

6ーメトキシメチル ニコチンアミド

製造例 A— 11に記載の 2 ァミノ— 6—メトキシメチル—ニコチン酸 (10mg, 0. 05 5mmol)および製造例 155に記載の 4一（4 フルオローベンジルォキシ）一べンジ ルァミン (19mg, 0. 082mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lmL)溶液に、ベン ゾトリアゾール— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホ スフェート（29mg, 0. 066mmol)およびトリェチルァミン（0. 022mL, 0. 16mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合 物 (13mg, 0. 033mmol, 60%)を無色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.32(3H, s) , 4.27(2H, s) , 4.33(2H, d, J=

6

5.9Hz) , 5.04(2H, s) , 6.58(1H, d, J=7.9Hz) , 6.94(2H, d, J=8.8Hz) , 7.09(2H, br s) , 7.16-7.22(4H, m) , 7.46 (2H, dd, J=8.7, 5.6Hz) , 7.93 (1H, d, J=8.1Hz) , 8.85-8.8 8 (1H, m).

[0507] 参考例 A— 33. 2 アミノー N— (4 べンジルォキシ一ベンジル）ー6 メトキシメチ ルーニコチンアミド

MS m/e (ESI) 378 (MH⁺)

[0508] 参考例 A— 34. 2 アミノー 6 メトキシメチルー N— (4 （ピリジンー2—ィルォキシ メチル）一ベンジル）一ニコチンアミド

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):3.46(3H, s), 4.40(2H, s), 4.60(2H, d, J=5.6Hz) , 5.38(2H, s), 6.25(1H, brs), 6.40(2H, brs), 6.68— 6.70(1H, m), 6.77— 6.81(1H, m), 6. 87-6.9K1H, m), 7.35-7.37(2H, m), 7.46-7.48(2H, m), 7.57-7.61(2H, m), 8.16—8.18 (1H, m).

[0509] 参者例 A— 35. 2 アミノー N—（4一（3 フルオローベンジルォキシ） ベンジル)

6—メトキシメチルーニコチンアミド

MS m/e (ESI) 396 (MH+)

[0510] 参者例 A— 36. 2 アミノー N— (4—ベンジルォキシ一ベンジル） 6— (3 メトキ シプロボキシ）一二コチナミド

参考例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口- コチ-ックアシッド (8. 6mg, 0. 050mmol)および 3—メトキシプロパノール（0. 5mL

)から、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（0. 65mg, 0. 0012mmol, 2. 4%)を得 た。

MS m/e (ESI) 422.5 (MH+)

[0511] 参考例 A— 37. 2 アミノー N— (4—ベンジルォキシ一ベンジル） 6 メチルー- コチナミド

参考例 E— 40と同様の手法により、製造例 A+— 18に記載の 2 アミノー N— (4 —ベンジルォキシ一ベンジル） 6 クロロー-コチナミド (6. 5mg, 0. 018mmol) およびメチルマグネシウムブロミド（0. 93Mテトラヒドロフラン溶液， 0. 12mL, 0. 11 mmol)力ら標記ィ匕合物の卜リフノレ才 P醉酸塩（0. 38mg, 0. 00082mmol, 4. 6%

)を得た。

MS m/e (ESI) 348.5 (MH⁺)

[0512] 参考例 A— 38. 2 アミノー N—（4 ベンジルォキシ ベンジル） 6 プロポキシ 一二コチナミド

参考例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口- コチニックアシッド (8. 6mg, 0. 050mmol)およびプロパノール（0. 5mL)から、標 記化合物のトリフルォロ酢酸塩（1. 5mg, 0. 0030mmol, 5. 9%)を得た。

MS m/e (ESI) 406.6 (MH⁺)

[0513] 参者例 A— 39. 6 アミノー N— (4 べンジルォキシベンジル） -コチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、製造例 1に記載の 4 ベンジルォキシベンジル ァミン（l lmg, 0. 050mmol)と 6 ァミノ-コチニックアシッド（6. 9mg, 0. 050m mol)から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（7. Img, 0. 016mmol, 32%)を得た

MS m/e (ESI) 334.3 (MH⁺)

[0514] 参者例 A— 40. 6 アミノー N— (3 フエノキシベンジル）一二コチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、製造例 4に記載の 3—フエノキシベンジルァミン（ 10mg, 0. 050mmol)および 6 ァミノ-コチニックアシッド（6. 9mg, 0. 050mm ol)から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（16mg, 0. 037mmol, 74%)を得た。 MS m/e (ESI) 320.2 (MH⁺)

[0515] 参考例 A— 41. 6 クロ口一 N— (3 フエノキシ一ベンジル）一二コチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、 製造例 4に記載の 3—フエノキシ一べンジルアミ ン（230mg, 1. lmmol)および 6 クロ口-コチニックアシッド（180mg, 1. lmmol) 力 標記化合物 (240mg, 0. 7 lmmol, 61%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 6.42 (1H, brs), 6.94 (

3

1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 6.98— 7.03 (3H, m), 7.08(1H, d, J=7.5Hz), 7.11 -7.15 (1H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.41 -7.43 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 8.74 (1H, d, J=2.2Hz). [0516] 参考例 A— 42. N- (4一べンジルォキシ一ベンジル） 6 メチルアミノーニコチナ 参考例 A— 163と同様の手法により、製造例 A+— 8に記載の N—（4一べンジル ォキシ—ベンジル）—6— (エトキシメチル—ァミノ）—ニコチナミド（90mg, 0. 22mm ol)から標記化合物（71mg, 0. 19mmol, 88%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 2.96 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=5.5Hz), 5.07 (2H

3

, s), 6.12 (IH, brs), 6.38 (IH, d, J=8.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.89 (IH, dd, J=2.4, 8.6Hz), 8.50 (IH, d, J=2.4Hz).

[0517] 参考例 A— 43. N—（4一べンジルォキシベンジル）一二コチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、 製造例 1に記載の 4 ベンジルォキシベンジル ァミン (26mg, 0. 12mmol)および-コチニックアシッド（10mg, 0. 081mmol)力ら 標記化合物 (8. 5mg, 0. 027mmol, 33%)を白色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.59 (2H, d, J=5.5Hz), 5.07 (2H, s), 6.41 (1

3

H, brs), 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 8.11— 8 .14 (IH, m), 8.71 (IH, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.96 (IH, d, J=1.8Hz).

[0518] 参者例 A— 44. 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシ 3 ヒドロキシ一ベンジル) - ニコチナミド'

窒素雰囲気下、製造例 132で得られた 4 -ベンジルォキシ 3 メトキシメトキシ ベンゾ-トリル（lOOmg, 0. 371mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム（75mg, 1. 98mmol)を少しずつ加えた後、 24時間攪 拌した。さらに、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（75mg, 1. 98mmol)を少しず つ加えた後、 50— 60°Cで 3時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に酢酸ェチル（10mL )およびメタノール（5mL)を少しずつ加えた後、 NHシリカゲル (50mL)を加え、 NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 3)にて淡黄色油状の 残渣（73mg)を得た。この残渣を再度 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 7 : 3)にて精製し、 4—ベンジルォキシ— 3—メトキシメトキシ—ベン ジルァミン（30mg, 0. l lmmol, 30%)を淡黄色油状物として得た。

次に、窒素雰囲気下、 2 アミノー-コチニックアシッド（16mg, 0. 116mmol)、 4 —ベンジルォキシ一 3—メトキシメトキシ一ベンジルァミン（15mg, 0. 0549mmol)、 ベンゾトリァゾール— 1—ィル—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホ スフエー卜 (55mg, 0. 124mmol)、卜リエチルァミン（0. 08mL, 0. 574mmol)のジメ チルスルホキシド (4mL)溶液を室温にて 24時間攪拌した。反応溶液に水（lOOmL) と飽和食塩水（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で 2回抽出し、 2回水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧留去して、 2—ァミノ — N— (4—ベンジルォキシ 3—メトキシメトキシ ベンジル) -ニコチナミドを淡黄色 油状物として得た。このものを NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル = 1： 1つ!、でへキサン：酢酸ェチル = 3 : 7)にて精製し、 2 アミノー N— (4— ベンジルォキシー3—メトキシメトキシ一ベンジル) -コチナミド) (9. 4mg, 0. 0239 mmol, 43. 5%)を淡黄色油状物として得た。得られた 2 アミノー N— (4一べンジル ォキシ 3—メトキシメトキシ一ベンジル)一ニコチナミド（7. 8mg, 0. 0198mmol)お よび 2M塩酸（2mL)のメタノール（3mL)溶液を、室温下 21時間攪拌した。反応溶液 に炭酸水素ナトリウム（600mg, 7. 14mmol)をカ卩えて塩基性とし、濾過、減圧留去 した後、得られた残渣を薄層 NHシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール:酢酸ェチ ノレ = 5 : 95)にて精製し、標記ィ匕合物（2. Omg, 0. 0057mmol, 29%)を白色固体と して得た。

MS m/e (ESI) 350(MH⁺)

[0519] 参者例 A— 45. 2 アミノー N— (6 べンジルォキシピリジン 3 ィルメチル）ー6 ーメトキシメチル ニコチンアミド

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):3.45(3H, s), 4.39(2H, s), 4.53(2H, d, J=5.6Hz) , 5.38(2H, s), 6.23(1H, brs), 6.39(2H, brs), 6.69— 6.71(1H, m), 6.80— 6.82(1H, m), 7. 30-7.33(lH, m), 7.36-7.40(2H, m), 7.57-7.59(2H, m), 7.60— 7.63(2H, m), 8.15-8.15 (1H, m).

[0520] 参考例 A— 46. 2. 6 ジァミノ一 N— (1— (3 フルオローベンジル） 1H ピロ一 ノレ 3—イノレメチノレ）一二コチナミド

参考例 A— 54と同様の手法により、製造例 A— 14に記載の 2, 6 ジァミノ—ニコ チ-ックアシッド ェチルエステル（60mg, 0. 33mmol)および製造例 59に記載の C - (1— (3 フルオローベンジル）—1H ピロール— 3—ィル）—メチルァミン（159 mg, 0. 78mmol)力ら標記ィ匕合物（6. 2mg, 0. 018mmol, 5. 5%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.40 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.53 (2H, brs), 5.01

3

(2H, s), 5.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.84— 5.89 (1H, m), 6.17 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.48 (2 H, brs), 6.62-6.67 (2H, m), 6.78— 6.82 (1H, m), 6.91— 6.93 (1H, m), 6.98 (1H, dt, J=2.4, 8.4 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz).

[0521] 参考例 A— 47. 2 アミノー N— (1— (3 フルオローベンジル） 1H—ピロ一ルー 3—ィルメチル）ニコチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、製造例 59に記載の C一（1一（3 フルオローべ ンジル）— 1H ピロール— 3—ィル)メチルァミン（lOOmg, 0. 49mmol)および 2— ァミノ-コチニックアシッド（68mg, 0. 49mmol)から標記化合物 (106mg, 0. 327m mol, 66. 7%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, d, J=5.6Hz), 5.03 (2H, s), 5.9

6

7-6.01 (1H, m), 6.50— 6.55 (1H, m), 6.73 (2H, s), 6.95— 7.10 (5H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.83-7.88 (1H, m), 8.00— 8.05 (1H, m), 8.63 (1H, t, J=5.6Hz).

[0522] 参者例 A— 48. 2 アミノー N— (1— (3 フルオローベンジル） 1H ピロール一 3—ィルメチル）—6—メチルァミノ—ニコチナミド

製造例 A+— 5記載の 2 ァミノ一 6 クロ口一 N— (1— (3 フルォロ一ベンジル） — 1H ピロール— 3—ィルメチル）—ニコチナミド（50mg, 0. 14mmol)をジメチル スルホキシド（ImL)および N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に 溶解し、メチルァミン（2. 0Mテトラヒドロフラン溶液） (ImL, 2mmol)をカ卩え、封管中 で 15時間加温 (油浴の温度： 135°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記 ィ匕合物（7. 3mg, 0. 021mmol, 15%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.88 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.40 (2H, d, J=5.2 H

3

z), 4.58-4.66 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.66 (1H, J=8.8 Hz), 5.81— 5.87 (1H, m), 6.17 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.45 (2H, brs), 6.63 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.66 (1H, brs), 6.78— 6.8 3 (IH, m), 6.92 (IH, br d, J=7.2 Hz), 6.97 (IH, dt, J=2.4, 8.4 Hz), 7.27-7.33 (IH, m), 7.36 (IH, d, J=8.8 Hz).

[0523] 参考例 A— 49. N- (1— (3 フルオローベンジル）—IH—ピロ一ルー 3—ィルメチ ル） 6—メチルーニコチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、製造例 59に記載の C一（1一（3 フルオローべ ンジル）— 1H ピロール— 3—ィル)メチルァミン（60mg, 0. 29mmol)および 6—メ チルニコチ-ックアシッド（40mg, 0. 29mmol)から標記化合物 (61mg, 0. 18mmo 1, 65. 1%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.48(3H, s), 4.27 (2H, d, 5.6Hz), 5.03 (

6

2H, s), 5.99-6.02 (IH, m), 6.74-6.78 (2H, m), 6.96— 7.10 (3H, m), 7.28-7.38 (2 H, m), 8.06 (IH, dd, J=2.4, 8.0Hz), 8.80 (IH, t, J=5.6Hz), 8.87 (IH, d, J=2.4Hz).

[0524] 参者例 A— 50. 2 アミノー N—（2 フエノキシ チアゾールー 5 ィルメチル）—二 コチナミド'

参考例 A— 26と同様の手法により、製造例 117に記載の C— (2 フエノキシ—チ ァゾ—ルー 5—ィル）—メチルァミン（9. 8mg, 48 /z mol)および 2 アミノー-コチ- ックアシッド（7. 9mg, 58 mol)力ら標記ィ匕合物（13. 5mg, 41 mol, 87%)を白 色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.44 (2H, d, J=5.7Hz), 6.55 (IH, dd, J=4

6

.8, 7.7Hz), 7.05 (2H, s), 7.18 (IH, s), 7.27-7.31 (3H, m), 7.45 (2H, t, J=8.2Hz), 7.

84 (IH, d, J=7.5Hz), 8.06 (IH, d, J=4.6Hz), 9.05 (IH, t, J=6.0Hz).

[0525] 参考例 A— 51. 2— ( (フラン一 2—ィルメチル）ーァミノ） N— (5 フエノキシ一チ ォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 133と同様の手法を用い、製造例 A+ 7に記載の 2 クロロー N— (5

—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（35mg, 0. lOmmol) およびフルフリルァミン（16 1, 0. 18mmol)を用い、標記化合物（2. 29mg, 0.

0044mmol, 4. 4%)を卜リフノレ才ロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 406.15(MH⁺)

[0526] 参考例 A— 52. 4— (15—し (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル) _—力ルバ ¾QTfi(l^OUIUI9I ·0 '^3u¾9H—ェ ci / マ - (/ /

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S0SM0/S00Zdf/X3d V YZ 蘭 00Ζ OAV 製造例 26に記載の C一（5 フエノキシーチォフェン一 2 ィル）ーメチルァミン (30m g, 0. 15mmol)を加え、室温で 19時間 40分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和 食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃 縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 標記化合物（8. 7mg, 0. 025mol, 25%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.58— 4.61 (2H, m), 4.62 (2H, brs), 5.75 (1

3

H, d, J=8.4Hz), 6.21 -6.27 (IH, m), 6.36— 6.38 (IH, m), 6.45 (2H, brs), 6.69— 6.7 2 (IH, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.39 (IH, d, J=8.4Hz).

[0529] 参考例 A— 55. 2. 6 ジアミノー N— (5 べンジルーチォフェンー2 ィルメチル) ニコチンアミド

製造例 A— 15に記載の 2, 6 ジァミノ-コチニックアシッド（173mg, 1. 13mmol )のジメチルスルホキシド（15mL)溶液に、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド塩酸塩（433mg, 2. 26mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル（346mg, 2. 26mmol)および製造例 42に記載の C— (5 べンジルーチォフエ ン— 2—ィル）—メチルァミン（230mg, 1. 13mmol)を加え、室温で 16時間 30分撹 拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、分取した有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、溶媒 (酢酸ェチル)で溶出して標記化合物（114mg, 0. 34mmol, 30%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.00 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (2H , br s), 5.69 (IH, d, J=8.4 Hz), 6.39 (2H, br s), 6.55 (IH, d, J=3.2 Hz), 6.67—6.95 (2 H, m), 7.09-7.25 (5H, m), 7.38 (IH, d, J=8.4 Hz).

[0530] 参考例 A— 56. 2. 6 ジアミノー N— (5 べンジルォキシーチォフェンー2 ィルメ チル） ニコチンアミド

製造例 A— 15に記載の 2,6 ジァミノ-コチニックアシッド (109mg, 0. 71mmol) のジメチルスルホキシド（10mL)溶液に、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミド塩酸塩（272mg, 1. 42mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 217mg, 1. 42mmol)および参考例 E— 76に記載の C— (5 ベンジルォキシ—チ z

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1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 4.51 (2H, d,

6

J=5.6Hz, 6.59-6.62 (1H, m), 6.80— 6.84 (1H, m), 6.90— 7.03 (3H, m), 7.12 (1H, d , J=8.0Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.0Hz), 9.00 (1H, t, J=5.6Hz).

[0535] 参考例 A— 61. 2 ァセチルアミノー N— (5 フエノキシーチォフェンー2—ィルメチ ノレ）一二コチナミド

参考例 A— 67に記載の 2 -ァミノ N— (5—フエノキシ チォフェン 2 イノレメチ ル） -コチナミド (50mg, 0. 15mmol)、ァセトニトリル (5mL)およびテトラヒドロフラ ン（2mL)の混合物に、氷冷下-トロ-ゥム テトラフルォロボレート（0. 50Mスルホラ ン溶液， 0. 46mL、 0. 23mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液に水、酢酸 ェチル、テトラヒドロフランおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、飽和 食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 30)により精製し、標記化合物 (1. 3mg, 0. 0035mm ol, 2. 3%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.31 (3H, s), 4.67 (2H, d, J=5.5Hz), 6.40 (1

3

H, d, J=3.9Hz), 6.60 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J=3.7Hz), 7.05 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 7.08-7.14 (3H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 8.51 (1H, brs).

[0536] 参者例 A— 62. 2 ァミノ一 N— (5— (3 シァノ一フエノキシ）一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一二コチナミド

製造例 17に記載の C— (5—（3 ブロモフエノキシ）ーチォフェンー2 ィル）ーメ チルァミン（366mg, 1. 29mmol)および 2 アミノビリジン一 3—カルボキシリックァ シッド（178mg, 1. 29mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に、ベンゾトリアゾール - 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（68 5mg, 1. 55mmol)およびトリェチルァミン（0. 36mL, 2. 58mmol)を加え、室温で 終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 2 ァミノ— N— (5 - (3 ブロモフエノキ シ）ーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミドおよび脱ブロモ体の混合物（344m g, 66%)を黄色固体として得た。

次に、窒素雰囲気下、 2 アミノー N— (5—（3 ブロモフエノキシ）ーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミドおよび脱ブロモ体の混合物（lOOmg, 0. 247mmol) の N, N ジメチルホルムアミド（3. OmL)溶液に、ジンク シアニド（58mg, 0. 495 mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (285mg, 0. 247mm ol)を加え、 140°Cで 3時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、反応液に酢酸ェチ ルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル 系)で精製し、標記化合物 (9mg, 10%)を淡黄色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.69(2H, d, J=6.0Hz), 6.36(2H, brs), 6.41(1

3

H, brs), 6.47-6.48(lH, m), 6.59— 6.62(1H, m), 6.79— 6.80(1H, m), 7.31 -7.34(2H , m), 7.37-7.44(2H, m), 7.61— 7.63(1H, m), 8.17— 8.19(1H, m).

[0537] 参者例 A— 64. 2 ァミノ一 N— (5— m—トリルォキシ一チォフェン一 2—ィルメチル )一ニコチナミ

参考例 Q— 6と同様の手法により、 2 ァミノ-コチニックアシッド（69mg, 0. 51m mol)および製造例 30に記載の C— ( 5— m トリルォキシ―チォフェン 2 ィル） ーメチノレ ミン（lOOmg, 0. 46mmol)力ら標記ィ匕合物（126mg, 0. 37mmol, 80 . 8%)を褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.26 (3H, s), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.4

6

6 (1H, d, J=3.6Hz), 6.55 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84— 6.96 (3H, m), 7.04 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.0 5 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.02 (1H, t, J=5.6Hz).

[0538] 参考例 A— 65. 2 ァミノ— N— (5— r> トリルォキシ—チォフェン— 2—ィルメチル) ニコチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、 2 ァミノ-コチニックアシッド（55mg, 0. 41m mol)および製造例 32に記載の C— (5— p トリルォキシチォフェン— 2—ィル)メチ ノレ ミン（80mg, 0. 37mmol)力ら標記ィ匕合物（72mg, 0. 212mmol, 57. 4%)を —ベェ —（ ^:/ェ — ΰ / — ε) -9) -K- ^ .-Z ·89— V ^^攀 [ΐ 0]

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S0SM0/S00Zdf/X3d 81-3 81^9ΐΟ/900Ζ OAV ィルメチル)ニコチナミド

参考例 A— 26と同様の手法により、製造例 126に記載の C— (5- (2 フルォ口— ベンジル）チォフェン— 2—ィル）—メチルァミン（30mg, 0. 14mmol)および 2 アミ ノ—ニコチニックアシッド（21mg, 0. 15mmol)から標記化合物（16. 2mg)を逆相 系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸 含有)を用いた。 )によりトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 342.34(MH⁺)

[0548] 参考例 A— 75. 2 ァミノ一 N— (5— (4 クロ口一フエノキシ)一チォフェン一 2—ィノレ メチル)一二コチナミド

窒素雰囲気下、 2 アミノー-コチニックアシッド（21mg, 0. 15mmol)、製造例 15 7に記載の C— (5— (4 クロ口一フエノキシ) -チォフェン一 2 ィル)一メチルァミン（ 36mg, 0. 15mmol)、ベンゾトリアゾール—1—ィル—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ- ゥム へキサフルォロホスフェート (86mg, 0. 195mmol)、トリェチルァミン（0. 065m L, 0. 45mmol)のジメチルスルホキシド（lmL)の溶液を室温下 17時間攪拌した。 この反応溶液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）により精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (17. 7mg, 0. 037mmol, 24. 9%)を淡黄色固体として得た。

MS m/e (ESI) 360(MH⁺)

[0549] 参者例 A— 76. 2 ァミノ (5— (2 クロ口一フエノキシ) -チォフェン 2 イノレメチノレ) 一二コチナミド

参考例 A— 75と同様の手法により、 2 アミノー-コチニックアシッド（21mg, 0. 15 mmol)および製造例 159に記載の C— (5— (2 クロ口一フエノキシ) -チォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（36mg, 0. 15mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (31. lmg, 0. 07mmol, 43. 7%)を淡褐色油状物として得た。

MS m/e (ESI) 360(MH⁺)

[0550] 参考例 A— 77. 2 アミノー N— (5— (2. 2 ジシクロプロピルビニル）チォフェン 2—ィルメチル）ニコチナミド

参考例 A— 149と同様の手法により、 2 ァミノ-コチニックアシッド（19mg, 0. 13 8mmol)および製造例 152に記載の C— (5— (2, 2 ジシクロプロピルビュル）チォ フェン 2—ィノレ)メチノレ ミン（30mg, 0. 138mmol)力ら標記ィ匕合物（25mg, 0. 0 742mol, 53. 8%)を白色固形物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.42— 0.46(2H, m), 0.61 0.66(2H, m), 0.83 -0.88(4H, m), 1.16— 1.23(1H, m), 1.96— 2.03(1H, m), 4.73(2H, d, J=5.6Hz), 6.27( 1H, s), 6.34(3H, s), 6.58(1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.84(1H, d, J=3.2Hz), 6.92(1H, d, J =3.2Hz), 7.57(1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.16(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz).

[0551] 参考例 A— 78. 2 アミノー 5 クロ口一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル メチル）一二コチナミド

参考例 A— 171の副生成物として標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（1. 7mg, 0. 0036mmol, 5. 6%)を得た。

MS m/e (ESI) 360.1 (MH⁺)

[0552] 参者例 A— 79. 2 ァミノ一 5 メチル N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル メチル）一二コチナミド'

参考例 A— 170と同様の手法により、製造例 A+— 16に記載の 2 ァミノ 5 ョ 一ドー N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（10mg, 22 mol)から標記化合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系 移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた。）によりトリフルォロ酢酸塩として得た

MS m/e (ESI) 340.12(MH⁺)

[0553] 参考例 A— 80. 2 ァミノ一 6— (1—ペンチニル） N— (5 フエノキシ一チォフエ ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 91と同様の手法により、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ口

—N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (15mg, 0. 04

2mmol)および 1 ペンチン (3. 4mg, 0. 050mmol)から標記化合物のトリフルォロ 酢酸塩 (0. 70mg, 0. 00014mmol, 3. 3%)を得た。

MS m/e (ESI) 392.2 (MH⁺)

[0554] 参考例 A— 81. 2 アミノー N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—イノレメチル) _ 6 — (3—「1. 2. 31—トリァゾール— 2—ィル—プロピルァミノ）—ニコチナミド

参考例 A— 126と同様の手法を用い、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 ク ロロ一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（105mg, 0. 292mmol)および 3— [1, 2, 3]トリァゾールー 2—ィル—プロピルアミン（279mg , 2. 21mmol)力ら標記ィ匕合物（14. 96mg, 0. 027mmol, 9. 2%)を得た。 MS m/e(ESI) 450.38(MH⁺)

[0555] 参考例 A— 82. 2 アミノー 6— (フルフリルァミノ） N— (5 フエノキシ一チォフエ ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン — 2—ィルメチル）—ニコチナミド（180mg, 0. 5mmol)をジメチルスルホキシド（2m L)およびジイソプロピルェチルァミン（lmL)の混液に溶解し、フルフリルァミン（0. 6 63mL, 7. 5mmol)を加え、 封管中で 13時間 30分力卩温（油浴の温度： 135°C)した 。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（144mg, 0. 34m mol, 68%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.61 (2H, dd, J=0.8,

3

5.6 Hz), 4.87-4.94 (1H, m), 5.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.04 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.22 ( 1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.0, 3.2Hz), 6.38 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.45 (2 H, brs), 6.69-6.72 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (4H, m).

[0556] 参考例 A— 83. 2 アミノー N— (5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル）ー6 一（2—ピリジン 2—ィルーェチルァミノ）一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメチル）—ニコチナミド（20mg, 37 mol)および 2 ピリジン— 2—ィル— ェチルァミン（66 ΐ, 0. 56mmol)をジメチルスルホキシド（lmL)および Ν, N ジ イソプロピルェチルァミン (0. 5mL)の混合溶媒に溶解し、 130°Cで 17時間攪拌した 。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆 相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢 酸含有)を用いた。 )にて精製し、標記化合物（17. 7mg)をトリフルォロ酢酸塩として 得た。

MS m/e (ESI) 446.05(MH⁺)

[0557] 参考例 A— 84. 2 アミノー N— (5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル）ー6

- (テトラヒドロフラン一 2—ィルメトキシ）一ニコチナミド

参考例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口- コチニックアシッド (17mg, 0. O96mmol)、テトラヒドロフラン一 2—ィルメタノール（0 . 5mL)および C— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン (20mg, 0. 097mmol)力ら、標記ィ匕合物の卜リフノレ才口醉酸塩 (16mg, 0. 030mmol, 31 %)を得た。

MS m/e (ESI) 426.2 (MH⁺)

[0558] 参者例 A— 85. 2 アミノー 6— N— (5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル)

6 (2 - (R) - ( - )ーテトラヒドロフルフリルアミ/)一二コチナミド、

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン —2—ィルメチル）—ニコチナミド（30mg, 0. 083mmol)をジメチルスルホキシド（1 mL)およびジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に溶解し、（R)— (—）ーテ トラヒドロフルフリルァミン（0. 086mL, 0. 83mmol)をカ卩え、封管中で 22時間 30分 加温 (油浴の温度： 130°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、標 記ィ匕合物（22mg, 0. 052mmol, 62%)を得た。

1H -NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.56— 1.67 (1H, m), 1.86— 2.04 (3H, m), 3.2

3

3 - 3.31 (1H, m), 3.54—3.62 (1H, m), 3.73— 3.80 (1H, m), 3.84—3.91 (1H, m), 4.0 2 -4.09 (1H, m), 4.61 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.91— 5.02 (1H, m), 5.71 (1H, d, J=8.8 H z), 5.98 - 6.04 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.46 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=3.6 H z), 7.06 - 7.12 (3H, m), 7.29 - 7.37 (3H, m).

[0559] 参考例 A— 86. 2 アミノー N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—イノレメチル) _ 6 チアゾールー 2—ィルーニコチナミド

窒素雰囲気下、参考例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロロー N— (5 フエノキ シ—チォフェン— 2—ィルメチル）—ニコチナミド（lOlmg, 0. 281mmol)のキシレン (7mL)溶液に、 2 トリブチルスタ-ルチアゾール（137mg, 0. 365mmol)および テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (81mg, 0. 070mmol)を加え、 1 20°Cにて 12時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（トルエン 酢酸ェチル系）により精製した後、得られた残渣をへキサン— 酢酸ェチル（20 : 1)により洗浄し、標記化合物（22mg, 0. 054mmol, 19%)を得た

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.50 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d, J=3.

6

6Hz), 6.78 (1H, d, J=3.6Hz), 7.00-7.18 (3H, m), 7,22-7.50 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=2.8Hz), 7.97 (1H, d, J=2.8Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 9.12-9.22 (1H, m).

[0560] 参者例 A— 87. 2 アミノー 6—（3 メチルー 2 ブテュル） N— (5 フエノキシ チォフェン 2—イノレメチノレ）一二コチナミド

参考例 A— 29と同様の手法により、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ口 —N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (30mg, 0. 08 3mmol)およびトリブチル（3—メチル—2 ブテュル）チン（0. 084mL, 0. 25mm ol)から、逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリ フルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 71 mg, 0. 0014mmol, 1. 7%)を得た。

MS m/e (ESI) 394.2 (MH⁺)

[0561] 参考例 A— 88. 2 アミノー 6—（3 ジメチルアミノー 1 プロピニル） N— (5 フ エノキシーチォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 91と同様の手法により、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ口 —N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (15mg, 0. 04 2mmol)および 1—ジメチルァミノ一 2 プロピン (4. 2mg, 0. 050mmol)力ら標記 ィ匕合物のトリフルォロ酢酸塩（1. OOmg, 0. 00019mmol, 4. 6%)を得た。

MS m/e (ESI) 407.2 (MH+) [0562] 参考例 A— 89. 2 アミノー 6— (3 フルオローベンジルァミノ） N— (5 フエノキ シーチォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 94と同様の手法を用 Vヽ、参考例 A - 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ 口一 N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（30mg, 0. 085mmol)および 3 フルォロベンジルァミン（146 /z l, 1. 28mmol)から標記化 合物（20. 6mg, 0. 0365mmol, 43%)を得た。

MS m/e (ESI) 449.50(MH⁺)

[0563] 参考例 A— 90. 2 アミノー 6—（3 メトキシー1 （Z) プロぺニル） N— (5 フ エノキシーチォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 91に記載の 2 ァミノ 6— (3—メトキシ— 1—プロビュル） N— (5— フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (l lmg, 0. 028mmol)およ びテトラヒドロフラン（ImL)の混合物に、キノリン (5. 4mg, 0. 042mmol)およびリン ドラー触媒 (5. Omg)を加え、水素雰囲気下、室温で 15分攪拌した。反応系内を窒素 置換後、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルを用 いてろ過後、逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（4 . 4mg, 0. 0086mmol, 31%)を得た。

MS m/e (ESI) 396.5 (MH⁺)

[0564] 参者例 A— 91. 2 ァミノ一 6— (3 メトキシ一 1—プロビュル） N— (5 フエノキ シーチォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン —2—ィルメチル）—ニコチナミド (15mg, 0. 042mmol)、メチル プロパルギル ェ 一テル (3. 5mg, 0. 050mmol)、ジイソプロピルェチルァミン (0. 023mL, 0. 13m mol)、ピリジン (0. Ol lmL, 0. 13mmol)、触媒量のヨウ化銅（I)、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン）パラジウム（0) (9. 6mg, 0. 0083mmol)および N—メチルピロリジノ ン（ImL)の混合物を、 120°Cで 4時間攪拌した。放冷後、反応液に水およびジクロロ メタンを加え抽出し、有機層をメンブランフィルターを用いてろ過した。減圧下溶媒を 留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（ a 9

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S0SM0/S00Zdf/X3d 933 81^9ΐΟ/900Ζ OAV 。反応混合物にエタノールァミン（116 μ 1, 1. 92mmol)および Ν, N ジイソプロ ピノレエチノレ rミン（1. OmL, 5. 74mmol)をカ卩免、 140^oC【こてさら【こ 2. 5曰 枠 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相系高速 液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を 用いた）にて精製し、標記化合物（13. 8mg, 0. 024mmol, 24%)をトリフルォロ 酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 465.07(MH⁺)

[0568] 参考例 A— 95. 2 アミノー 6— (4 フルオローベンジルァミノ） N— (5 フエノキ シーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 94と同様の手法を用 Vヽ、参考例 A - 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ 口一 N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（41mg, 0. 12mmol)および 4 フルォロベンジルァミン（200 /z l, 1. 75mmol)から標記化合 物（10. 6mg, 0. 0188 mmol, 16%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 449.56(MH⁺)

[0569] 参者例 A— 96. 2 アミノー 6—（4ーメトキシーベンジルァミノ） N— (5 フエノキシ ーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 126と同様の手法を用い、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 ク ロロ一 N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（32mg, 0 . 09 lmmol)および 4—メトキシベンジルァミン（238 1, 1. 82mmol)から標記化 合物（19. 4mg, 0. 034mmol, 37%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 461.21(MH⁺)

[0570] 参考例 A— 97. 2 ァミノ一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル） 6 一（4 トリフルォロメチルーベンジルァミノ）一二コチナミド

参考例 A— 126と同様の手法を用い、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 ク ロロ一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド（54mg, 0 . 15mmol)および 4— (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（330 1, 2. 45mmol) 力ら標記化合物（15. Omg, 0. 024mmol, 16%)を得た。 MS m/e(ESI) 499.10(MH⁺)

[0571] 参考例 A— 98. 6 ァセチノレ一 2 アミノー N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一二コチナミド

製造例 A+— 14に記載の 2 ァミノ一 6— (1—エトキシビュル） -N- (5 フエノキ シーチォフェンー2 ィルメチル） -コチナミド (2. Omg, 0. 0051mmol)およびァ セトン（2mL)の混合物に、水（lmL)および濃硫酸 (0. 2mL)をカ卩え、室温で 3時間 攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルを加え抽 出した。飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)により精製し、標記化合物 (1. Omg, 0. 00 27mmol, 53%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.62 (3H, s), 4.66 (2H, d, J=5.7Hz), 6.39— 6

3

.40 (4H, m), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.29-7.35 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=7.9Hz).

[0572] 参者例 A—99. (6—アミノー 5—（（5 フエノキシ チォフェン 2 イノレメチノレ） 力ルバモイル） ピリジン 2—ィルァミノ）ーァセティックアシッド

窒素雰囲気下、参考例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロロー N— (5 フエノキ シ—チォフェン— 2—ィルメチル）—ニコチナミド（195mg, 0. 542mmol)にグリシ ン（610mg, 8. 13mmol)および 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデクー 7 ェ ン（405 μ 1, 2. 71mmol)を加え、 190°Cにて 4時間攪拌した。反応混合物にジメ チルスルホキシド（5mL)を加え、ポリテトラフルォロエチレン製メンブレンフィルター（ Whatman Inc. )で濾過し、ろ液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリ ルー水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（ 55. 36mg, 0. 108mmol, 20%)を得た。

MS m/e(ESI) 399.30(MH⁺)

[0573] 参考例 A— 100. 2 ァミノ一 6— (1— (Z)—ヒドロキシィミノ一ェチル） N— (5 フ エノキシーチォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 98に記載の 6—ァセチル - 2-ァミノ N— (5—フエノキシ チォフエ ン 2 ィルメチル） -コチナミド (9. Omg, 0. 024mmol)、エタノール（lmL)お よび水（0. 5mL)の混合物に、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (2. 6mg, 0. 037mmol)お よび酢酸ナトリウム (3. Omg, 0. 037mmol)を加え、加熱還流下、 6時間攪拌した。 反応液を放冷後、水および酢酸ェチルを加え抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：酢酸ェチル = 1： 50)により精製 し、標記化合物 (8. 3mg, 0. 022mmol, 90%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.28 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=5.7Hz), 6.36 (1

3

H, brs), 6.39 (1H, d, J=3.9Hz), 6.49 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz) , 7.06-7.13 ( 4H, m), 7.31 -7.34 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=8.1Hz).

[0574] 参考例 A— 101. 2 ァミノ一 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一二コチナミド

製造例 A—1に記載の 2 アミノー 6 クロロー-コチ-ックアシッド （400mg, 2. 31mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 78 mL, 5. 6mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ- ゥム へキサフルォロホスフェート（1. 23g, 2. 8mmol)および製造例 26に記載の C — (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン (572mg, 2. 8mmol)をカロ え、室温で 13時間 30分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、標記 ィ匕合物（380mg, 1. O5mmol, 46%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.47 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d, J=4.

6

OHz), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.36-7.4 1 (2H, m), 7.53 (2H, brs), 7.93 (1H, d, J=8.0Hz), 9.11 (1H, t, J=6.0Hz).

[0575] 参考例 A— 102. 2 ァミノ一 6 シクロプロピル一 N— (5 フエノキシ一チォフェン

2—イノレメチノレ）一二コチナミド

参考例 A - 168に記載の 2 ァミノ一 N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメ チル）—6 ビュル— -コチナミド（6. Omg, 0. 017mmol)およびトルエン（0. 5mL )の混合物に氷冷下、ジョードメタン（0. 0055mL, 0. 068mmol)およびジェチル ジンク（1. 1Mトルエン溶液， 0. 046mL, 0. 051mmol)を加え、室温で 30分攪拌 した。反応液に水、酢酸ェチルおよび 29%アンモニア水溶液をカ卩ぇ抽出し、飽和食 塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィ 一（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し 、標記ィ匕合物の卜リフノレ才 P醉酸塩 (0. 40mg, 0. O0083mmol, 4. 9%)を得た。 MS m/e (ESI) 366.1 (MH⁺)

[0576] 参考例 A— 103. 2 アミノー 6 シクロプロピノレアミノ一 N— (5 フエノキシ一チオフ 工ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン —2—ィルメチル）—ニコチナミド（30mg, 0. 083mmol)をジメチルスルホキシド（1 mL)および N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に溶解し、シクロプ 口ピルァミン（0. 058mL, 0. 84mmol)を加え、封管中で 15時間 30分力卩温（油浴の 温度： 130°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（1 5mg, 0. 039mmol, 47. 5%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.52— 0.57 (2H, m), 0.74— 0.80 (2H, m), 2.4

3

7- 2.54 (1H, m), 4.62 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.09 (1H, brs), 6.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.0

8- 6.14 (1H, m), 6.34— 6.42 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06-7.13 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz).

[0577] 参考例 A— 104. 2 アミノー 6— (シクロプロピルメチル一アミノ） N— (5 フエノキ シーチォフェン イノレメチノレ） ニコチンアミド

MS m/e (ESI) 395.22 (MH⁺)

[0578] 参考例 A— 105. 2 アミノー 6— (2 エトキシ一ェチルァミノ） N— (5 フエノキシ ーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン — 2—ィルメチル）—ニコチナミド（lOOmg, 0. 28mmol)をジメチルスルホキシド（2 mL)および N, N ジイソプロピルェチルァミン（lmL)の混液に溶解し、 2—エトキシ ェチルァミン（0. 051mL, 0. 49mmol)を加え、封管中で 32時間 40分加温（油浴 の温度： 130°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物 (37mg, 0. O9mmol, 32%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.35— 3.47 (6H,

6

m), 4.41 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.67— 6.77 (2H, m), 7.05 (2H, brs), 7.05-7.16 (3H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1H, t, J=6.0Hz).

[0579] 参考例 A— 106. 2 ァミノ一 6 ェチルァミノ一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン — 2—ィルメチル）—ニコチナミド（200mg, 0. 56mmol)をジメチルスルホキシド（1 mL)および N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に溶解し、ェチル ァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液） (2mL, 4mmol)を加え、封管中で 17時間加温（ 油浴の温度として 135°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標 記化合物（117mg, 0. 32mmol, 57%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.21 (3H, t, .1=7.2 Hz), 3.24—3.32 (2H, m),

3

4.56-4.63 (3H, m), 5.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.06— 6.11 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.42 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.06-7.12 (3H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.37 (1H, J=8.8 Hz).

[0580] 参考例 A— 107. (士） 2— (6 アミノー 5— ( (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一力ルバモイル）一ピリジン一 2—ィルァミノ） - (R)—3 ヒドロキシ一ブチ リックアシッド、

参考例 A— 99と同様の手法により、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ口 —N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (30mg, 0. 08 3mmol)および（L)ースレオ-ン (99mg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリフルォ 口酢酸塩（12mg, 0. 022mmol, 26%)を得た。

MS m/e (ESI) 443.1 (MH⁺)

[0581] 参考例 A— 108. (士） 2— (6 アミノー 5— ( (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一力ルバモイル）一ピリジン一 2—ィルァミノ） 3 フエニル一プロピオ-ッ クアシッド

参考例 A— 99と同様の手法により、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ口 —N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (30mg, 0. 08 3mmol)および（士） フエ-ルァラニン (140mg, 0. 83mmol)から標記化合物のト リフルォロ酢酸塩（l lmg, 0. 019mmol, 23%)を得た。

MS m/e (ESI) 489.1 (MH⁺)

[0582] 参者例 A— 109. (士）ー2—（6 アミノー 5—（（5 フエノキシーチォフェンー2—ィ ルメチル）一力ルバモイル）一ピリジン一 2—ィルァミノ） 4 メチル一ペンタノイツク アシッド、

参考例 A— 99と同様の手法により、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ口 —N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (30mg, 0. 08 3mmol)および（D)—ロイシン (l lOmg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリフルォロ 酢酸塩（6. 8mg, 0. 012mmol, 14%)を得た。

MS m/e (ESI) 455.2 (MH⁺)

[0583] 参者例 A— 110. (士）ー2—（6 アミノー 5—（（5 フエノキシーチォフェンー2—ィ ルメチル）一力ルバモイル）一ピリジン一 2—ィルァミノ） 3 メトキシ一プロピオ-ッ クアシッド

参考例 A— 99と同様の手法により、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ口 —N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (30mg, 0. 08 3mmol)および（±)—0—メチルセリン (99mg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリ フルォロ酢酸塩 (5. 5mg, 0. 0099mmol, 12%)を得た。

MS m/e (ESI) 443.1 (MH⁺)

[0584] 参考例 A— 111. (士） 2— (6 アミノー 5— ( (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一力ルバモイル）一ピリジン一 2—ィルァミノ)—ペンタンジォ クァシ、 H 参考例 A— 99と同様の手法により、参考例 A— 101に記載の 2 ァミノ 6 クロ口 —N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一ニコチナミド (30mg, 0. 08 3mmol)および（士）—グルタミン酸 (122mg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリフ ルォロ酢酸塩（1. 7mg, 0. 0029mmol, 3. 5%)を得た。

MS m/e (ESI) 471.4 (MH+)

[0585] 参考例 A— 112. 2 アミノー 6— (2 ヒドロキシエトキシ） N— (5 フエノキシ一チ ォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

エチレングリコーノレ（0. 7mL)に水素ィ匕ナトリウム (3. lmg, 0. 078mmol, 60% in oil),触媒量のヨウ化銅（I)、参考例 A— 102に記載の 2 ァミノ 6 クロ口— N — (5—フエノキシ一チォフェン 2—ィルメチル）一ニコチナミド (4. Omg, 0. 011mm ol)を順次加え、 65°Cで 2時間攪拌した。 90°Cでさらに攪拌後、室温まで放冷した。 反応液に水、ジクロロメタンおよび飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩ぇ抽出し、飽和 食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー (ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、 標記ィ匕合物の卜リフルォロ酢酸塩 (0. 26mg, 0. 00052mmol, 4. 7%)を得た。 MS m/e (ESI) 386.2 (MH⁺)

[0586] 参者例 A— 113. 2 ァミノ一 6— (2 ヒドロキシ一ェチルアミ/) N— (5 フエノキ シーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（170mg, 0. 47mmol)をジメチルスルホキシド（2 mL)およびジイソプロピルェチルァミン（lmL)の混液に溶解し、エタノールァミン（0 . 428mL, 7. Immol)をカ卩え、封管中で 15時間 20分力卩温（油浴の温度： 135°C)し た。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（138mg, 0. 36 mmol、 76%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.24—3.31 (2H, m), 3.44—3.51 (2H, m)

6

, 4.39 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.68 (IH, t, J=5.2 Hz), 5,70 (IH, d, J= 8.4 Hz), 6.46 (IH, d, J=4.0 Hz), 6.66 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J=4.0Hz), 7.02 (2H, brs), 7.04-7.14 (3H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.37 (1H, t, J=5.6 Hz).

[0587] 参考例 A— 114. 2 アミノー 6 ヒドロキシメチルー N— (5 フエノキシーチォフェン

2—イノレメチノレ）一二コチナミド

製造例 A+ - 15に記載の 2 -ァミノ N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィル メチル）一6 トリブチルスタ-ル一ニコチナミド (98mg, 0. 16mmol)およびテトラヒ ドロフラン（1. 5mL)の混合物に、—78°Cで n—ブチルリチウム（2. 4Mへキサン溶 液， 0. 32mL, 0. 80mmol)を滴下し、同温で 1時間 40分攪拌した。同温で N, N— ジメチルホルムアミド (0. 037mL, 0. 48mmol)を加え、 35分攪拌後、同温でシアン ィ匕ホウ素ナトリウム (50mg, 0. 80mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を滴下し、 — 3°Cで 1時間攪拌した。反応液を— 78°Cとし、酢酸 (0. 091mL, 1. 6mmol)をカロ え、徐々に 0°Cに昇温した。反応液に、水、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランをカロ え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (メタノール：酢酸ェチル = 1： 50)により精製し、標記化合物 (19mg, 0. 053mmol, 33%)を淡黄色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.58 (2H, s), 4.64 (2H, d, J=5.5Hz) , 6.38 (1

3

H, d, J=3.7Hz) , 6.43 (1H, brs) , 6.48— 6.50 (3H, m), 6.74 (1H, d, J=3.7Hz) , 7.08

-7.13 (3H, m), 7.30-7.34 (2H, m) , 7.59 (1H, d, J=7.9Hz).

[0588] 参者例 A— 115. 2 アミノー 6 イソプロポキシ N— ( 5 フエノキシ チォフェン

2—イノレメチノレ）一二コチナミド

参考例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口- コチニックアシッド (17mg, 0. 096mmol)、イソプロノ ノール（0. 5mL)および C— (

5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン (20mg, 0. 097mmol)力ら、 標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（4. 3mg, 0. 0086mmol, 9. 0%)を得た。

MS m/e (ESI) 384.2 (MH⁺)

[0589] 参考例 A— 116. 2 アミノー 6 メトキシ一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）一二コチナミド

製造例 A +— 10に記載の 2, 5 ジァミノ一 N— ( 5 フエノキシ チォフェン一 2 - ィルメチル）—ニコチナミド（27mg, 59 mol)、亜硝酸ナトリウム（4. lmg, 59 mo 1)および硫酸 (数滴)をメタノール (5mL)に溶解し、加熱還流下 30分攪拌した。反応 溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィ 一（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し た後、さらに NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で 精製し、標記化合物 (0. 7mg)を白色固体として得た。

MS m/e (ESI) 356.32(MH⁺).

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.87 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 6.01 (1H

3

, d, J=8.6Hz), 6.11 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J=3.8Hz), 6.51 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J= 3.3Hz), 7.08-7.12 (3H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.32 (2H, t, J=8.6Hz), 7.50 (1H, t , J=8.8Hz).

[0590] 参者例 A 117. 2 アミノー N— (5 ベンゾフラン 5 イノレメチノレ -チォフェン 2 ィルメチル）ー6 メトキシメチルーニコチンアミド

MS m/e (ESI) 407.85 (MH⁺)

[0591] 参者例 A— 118. 2 アミノー N— (5 べンゾ「1. 3トジォキソールー 5—ィルメチルー チォフェン一 2—ィルメチル） 6 メトキシメチル一ニコチンアミド

JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.33 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0Hz), 5.96 (2H, d, J=1.2Hz), 6.59 (1H, d, J=8.0Hz), 6.68—6.74 (2H, m), 6.77-6.84 (3H, m), 7.12 (2H, brs), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 8.97 (1H, t, J=6.0Hz).

[0592] 参考例 A— 119. 2 ァミノ一 6 メトキシメチル一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—イノレメチノレ） ニコチンアミド

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.46(3H, s) , 4.41(2H, s) , 4.64— 4.66(2H, m) , 6.32(1H, br s), 6.39(1H, d, J=3.8Hz) , 6.47(2H, br s) , 6.71(1H, d, J=7.9Hz) , 6.74( 1H, d, J=3.8Hz) , 7.08-7.13(3H, m) , 7.31— 7.35(2H, m) , 7.62 (1H, d, J=7.9Hz).

[0593] 参考例 A— 120. 2 アミノー N— (4 べンジルアミノーベンジル）ー6 メトキシメチ ルーニコチンアミド

MS m/e (ESI) 377 (MH+) Z)ベ ^ ^ ^ ^ΨΜ^) Ό)ベ ^ ^エ / ci l/ ;^ ?ί

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S0SM0/S00Zdf/X3d 983 81^9ΐΟ/900Ζ OAV Mテトラヒドロフラン溶液） (2mL, 4mmol)を加え、封管中で 14時間加温（油浴の温 度： 135°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 1)で精製し、標記化合物（14 4mg, 0. 41mmol, 73%)を得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.89 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.61 (2H, d, J=5.6 H

3

z), 4.64-4.71 (1H, m), 5.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.03— 6.09 (1H, m), 6.38 (1H, d, J= 4.0 Hz), 6.44 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.06-7.12 (3H, m), 7.29-7.35 (2 H, m), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz).

[0599] 参者例 A 126. 2 アミノー 6 ベンジルアミノ一 N— (5 フエノキシ チォフェン

2—イノレメチノレ）一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン — 2—ィルメチル）—ニコチナミド（l lOmg, 0. 31mmol)のジメチルスルホキシド（ lmL)溶液に、ベンジルァミン（1. 8mL, 16. 5mmol)および N, N ジイソプロピ ルェチルァミン（0. 5mL, 2. 94mmol)を加え、 135。Cにて 17時間攪拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマ トグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）に て精製し、標記化合物（23. 4mg, 0. 0429mmol, 14%)をトリフルォロ酢酸塩と して得た。

MS m/e(ESI) 431.27(MH⁺)

[0600] 参考例 A 127. 2 アミノー N— (5 フエノキシ チォフェン 2 イノレメチノレ） - 6

プロポキシ ニコチナミド

参考例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口- コチニックアシッド（17mg, 0. O96mmol)、プロパノール（0. 5mL)および C— (5— フエノキシ—チォフェン— 2—ィル）—メチルァミン (20mg, 0. O97mmol)から、標記 化合物のトリフルォロ酢酸塩（5. 3mg, 0. Ol lmmol, 11%)を得た。

MS m/e (ESI) 384.1 (MH⁺)

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S0SM0/S00Zdf/X3d LZZ 81^9ΐΟ/900Ζ OAV 、tert—ブチル 3 ァミノプロパノエート 塩酸塩（32mg, 0. 178mmol)およびト リエチルァミン（27 μ 1, 0. 192mmol)を加え、 120。Cにて 2. 5時間攪拌した。反応 混合物に炭酸カリウム（49mg, 0. 36mmol)を加え、 120°Cにて 20時間攪拌した 。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣のジクロ口 メタン（lmL)溶液に、トリフルォロ酢酸（500 1, 6. 49mmol)をカ卩え、室温で 2. 5 時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフ ィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製 し、標記化合物（3. 44mg, 0. 0067mmol, 4. 5%)をトリフルォロ酢酸塩として 得た。

MS m/e(ESI) 398.52(MH⁺)

[0605] 参者例 A— 132. 2 クロ口一 N— (5— (3 フルオロフエノキシ）チォフェン一 2—ィ ルメチル） 6—メチルニコチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、 2 クロロー 6 メチルニコチ-ックアシッド（230 mg, 1. 35mmol)および製造例 23に記載の C (5— (3 フルオロフエノキシ)チォ フェン 2—ィノレ)メチノレ ミン（300mg, 1. 35mmol)力ら標記ィ匕合物 (330mg, 0. 877mmol, 65. 0%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.47 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.6Hz), 6.6

6

0-6.63 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=4.0Hz), 6.92-7.04 (3H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7 .40-7.47 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=7.2Hz), 9.15 (1H, t, J=5.6Hz).

[0606] 参考例 A— 133. 2- (シクロプロピルメチルーァミノ） N— (5—フエノキシーチオフ 工ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド

製造例 A + - 7に記載の 2 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメ チル） -コチナミド (64mg, 0. 186mmol)のジメチルスルホキシド（lmL)溶液に 、（アミノメチノレ）シクロプロノ ン（48 1, 0. 56mmol)をカロえ、 120°Cにて 14時 [¾攪 拌した。反応混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動 相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（15. 6mg, 0 . 0316mmol, 17%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e(ESI) 380.43(MH⁺) [0607] 参考例 A— 134. 2- (2 メトキシーェチルァミノ） N— (5 フエノキシーチォフエ ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド

製造例 A + - 7に記載の 2 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメ チル） -コチナミド（16mg, 0. 046mmol)の 1ーメチルー 2 ピロリドン（2mL)溶 液に、 2—メトキシェチルァミン（6 1, 0. 07mmol)、水素化ナトリウム（4mg, 0. 092mmol, 60% in oil)をカ卩え、 110°Cにて 8時間攪拌した。反応混合物に飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣を逆 相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢 酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（0. 67mg, 0. 0013mmol, 2. 8%) をトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e(ESI) 384.16(MH⁺)

[0608] 参者例 A— 135. 2 メチルー N— (5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル） ニコチナミド'

参考例 Q— 6と同じ手法により、 2 メチルニコチ-ックアシッド（40mg, 0. 29mmo 1)および製造例 26に記載の C— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィル)一メチルアミ ン（60mg, 0. 29mmol)力ら標記ィ匕合物 (40mg,0. 123mmol,42. 4 %)を淡揭色 固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.47 (3H, s), 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.5

6

0-6.63 (1H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 7.06-7.16 (3H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.3 5-7.40 (2H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 8.48 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.05 (1H, t, J=5. 6Hz).

[0609] 参考例 A— 136. 2 メチルアミノー N— (5 フエノキシーチォフェンー2—ィルメチ ノレ）一二コチナミド

製造例 A+— 6に記載の 2 （ェトキシメチルーァミノ） -N- (5 フエノキシーチォ フェン— 2—ィルメチル）—ニコチナミド（148mg, 0. 385mmol)のジメチルスルホキ シド（3mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（44mg, 1. 15mmol)を加え、 100°Cで 30分、次いで 110°Cで 20分攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（35mg, 0. 92 5mmol)を加え、 110°Cで 20分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）によ り精製し、標記化合物（86mg, 0. 26mmol, 67%)を得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.87 (3H, d, J=4.8Hz), 4.46 (2H, d, J=5.

6

6Hz), 6.48 (1H, d, J=3.6Hz), 6.53 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 7. 00-7.18(3H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.10— 8.25 (2H , m), 9.07 (1H, t, J=5.6Hz).

[0610] 参考例 A— 137. 6 ァミノ一 N— (5— (3 フルオロフエノキシ）チォフェン一 2—ィ ルメチル）ニコチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、 6 アミノー-コチニックアシッド (37mg, 0. 27m mol)および製造例 23に記載の C一（5—（3 フルオロフエノキシ）チォフェン 2— ィノレ)メチノレアミン (60mg, 0. 27mmol)力ら標記ィ匕合物 (20mg, 0. O58mmol, 21. 6%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.56 (2H, d, 6.0Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8

6

Hz), 6.48 (2H, brs), 6.56 (1H, d, J=3.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 6.88— 7.00 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.77 (1H, t, J=6.0Hz).

[0611] 参者例 A— 138. 6 アミノー N— (5 フエノキシチォフェン 2 イノレメチノレ） -ニコ チナミド

製造例 24に記載の C— (5 フエノキシチォフェン 2 ィル)メチルァミン（ 170mg , 0. 83mmol)および 6 ァミノ-コチ-ックアシッド（130mg, 0. 91mmol)の N, N —ジメチルホルムアミド (lOmL)溶液にベンゾトリァゾールー 1—ィルートリス（ジメチル ァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (400mg, 0. 91mmol)およびトリエ チルァミン (0. 3mL, 2. 2mmol)を加え、 60°Cで 35分攪拌した。反応溶液に水と酢 酸ェチルを加え分配し、有機層を水で 2回洗浄し、有機層に NHシリカゲルを加え溶 媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルっ 、で 酢酸ェチル:メタノール = 50 : 1)にて精製し、標記化合物 (130mg, 0. 40mmol, 48 . 2%)を固体として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.45 (2H, d, 5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8

6

Hz), 6.43-6.54 (3H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 7.20-7.16 (3H, m), 7.31 -7.41 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=5.2Hz).

[0612] 参考例 A— 139. 6 ァミノ一 N— (5— (4—フルォロ一フエノキシ）一チォフェン一 2 ィルメチル）一二コチナミド

製造例 28に記載の C— (5— (4 フルオロフエノキシ)チォフェン 2 ィル)メチル ァミン（500mg, 2. 24mmol)および 6 ァミノ-コチニックアシッド（340mg, 2. 46 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド (10mL)溶液に、ベンゾトリアゾール—1—ィル —トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (1. lg, 2. 46mm ol)およびトリエチルァミン (0. 6mL, 4. 48mmol)を加え、 60。Cで 30分攪拌した。反 応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を水で 3回洗浄した。有機層を NHシ リカゲルおよびシリカゲル（1： 1)で敷いたグラスフィルターに通し、酢酸ェチルおよび メタノール（20 : 1)の混合溶媒で溶出させた。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸ェチル とへキサンをカ卩ぇ生成してきた固体を濾取し、標記化合物 (560mg, 1. 63mmol, 7 2. 8%)を微黄色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.44 (2H, d, J=5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.

6

8Hz), 6.44-6.50 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 ( 2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.8Hz), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.2Hz).

[0613] 参者例 A— 140. 6 アミノー N— (5— (4—クロ口一フエノキシ）一チォフェン一 2— ィルメチル）—ニコチナミド

参考例 E— 66と同様の手法により得られた、 C— (5- (4—クロロフエノキシ)チオフ ェン一 2—ィル)メチルァミン (70mg, 0. 29mmol)および 6 アミノー-コチニックァ シッド (40mg, 0. 29mmol)力ら標記ィ匕合物 (32mg, 0. 089mmol, 30. 7%)を白色 固体として得た。

H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.45 (2H, d, 5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.4H

6

z), 6.48 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=3.6Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.4Hz), 8.43 (1H, s), 8.76 (1H, t, J=5.2Hz).

[0614] 参考例 A— 141. 6 ァミノ一 N— (_5— m—ト jJルォキシ一チォフェン一 2—ィルメチ 'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) WS '(ΖΗ8·8 'VZ=[ 'ΡΡ 'Ηΐ) III '(ω 'ΗΖ) 0S"Z-02"Z '(ω 'ΗΖ) fVL- WL '(ζΗ9·ε=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ9 '(^zH9"S=f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ9·9 '(^s 'ΗΖ) S '9 '(^zH8"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 8 ε·9 '(zH9"S=f 'Ρ Ή¾ Vf '(s Ή¾ εθ^： (radd) g (V-OS^a) uma sds H N-H_T

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S0SM0/S00Zdf/X3d ΐ,νζ 81^9ΐΟ/900Ζ OAV 物として得た。得られた C— (5—（3 フルオローべンジルー 2 ィル）ーメチルァミン (50mg, 0. 226mmol)および 6 ァミノ-コチニックアシッド（34mg, 0. 248mmol )を用いて参考例 Q— 6と同じ手法により、標記化合物 (44mg,0. 129mmol,57. 1 %)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.06 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.3

6

8 (IH, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.70 (IH, d, J=2.0Hz), 6.77 (IH, d, J=2.0Hz), 6.96 -7.10 (3H, m), 7.28-7.36 (IH, m), 7.77 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.41 (IH, d, J=2. 0Hz), 8.70 (IH, t, J=5.6Hz).

[0620] 参考例 A— 147. 6 アミノー N— (5— (3 クロ口一フエノキシ）一チォフェン一 2— ィルメチル）一二コチナミ

参考例 E— 24と同様の手法により、参考例 A— 73に記載の C— (5- (3 クロ口— フエノキシ）一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン（30mg, 0. 13mmol)および 6— ァミノ—ニコチニックアシッド（17mg, 0. 13mmol)から標記化合物（8. 21mg)を逆 相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢 酸含有)を用いた。 )によりトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 360.3(MH⁺)

[0621] 参者例 A— 148. 6 ァミノ一 N— (5— (2 フルォロ一フエノキシ)一チォフェン一 2— ィルメチル)—ュコチナミド

参考例 A— 75と同様の手法により、 6 アミノー-コチニックアシッド（21mg, 0. 15 mmol)および製造例 161に記載の C— (5— (2 フルォロ フエノキシ) -チォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（33. 5mg, 0. 15mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢 酸塩 (26. 6mg)を淡黄色油状物として得た後、 薄層 NHシリカゲルクロマトグラフィ —(酢酸ェチル）にて再精製し、標記化合物（7. 8mg, 0. O23mmol, 15. 1%)を淡 黄色固体として得た。

MS m/e (ESI) 344(MH⁺)

[0622] 参考例 A— 149. 6 アミノー N— (5— (2 シクロプロピルビニル）チォフェン一 2— ィルメチル)ニコチナミド

6 ァミノ-コチニックアシッド（35mg、 0. 251mmol)、製造例 151に記載の C— ( 5— (2 シクロプロピルビュル）チォフェン— 2—ィル)メチルァミン（45mg, 0. 251 mmol)、ベンゾトリァゾール— 1—ィル—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサ フルォロホスフェート（133mg, 0. 301mmol)およびトリェチルァミン（0. 042mL, 0 . 301mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、室温にて 3時間攪拌 した。反応液に水（lOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL)で抽出した。有機層を水洗 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)にて精製し、標記化合 物（50mg, 0. 167mmol, 66. 6%)を白色固形物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.44— 0.52(2H, m), 0.76— 0.84(2H, m), 1.45 - 1.55(1H, m), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 4.76(2H, s), 5.53(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.2 1(1H, d, J=5.6Hz), 6.49(1H, d, J=8.8Hz), 6.52(1H, d, J=15.6Hz), 6.66(1H, d, J=3.6 Hz), 6.83(1H, d, J=3.6Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.48(1H, d, J=2.4Hz).

[0623] 参者例 A— 150. 6 ァミノ一 N— (5— (4 フルォロ一フエノキシ）一チォフェン一 2 イノレメチノレ） ニコチンアミド

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.44 (2H, d, J=5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.43-6.52 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.2Hz).

[0624] 参者例 A— 151. 6 アミノー N— (5—（3 シァノーフエノキシ）ーチォフェンー2— ィルメチル）一二コチナミ

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.68(2H, d, J=5.6Hz), 4.78(2H, s), 6.27(1H, b rs), 6.38— 6.40(1H, m), 6.49— 6.52(1H, m), 6.74— 6.75(1H, m), 7.08— 7.10(2H, m), 7.30 -7.33(2H, m), 7.88- 7.91(1H, m), 8.48- 8.49(1H, m).

[0625] 参考例 A— 152. N— (5 べンジルーチォフェン 2 ィルメチル）ー6 （カルバモ ィルメチルーアミノ）一二コチナミド

製造例 A+— 4に記載の（5—（（5 べンジルーチォフェン 2 ィルメチル）一力 ルバモイル） ピリジン 2—ィル）一力ルバモイルメチルー力ルバミックアシッド ter t ブチルエステル（23mg, 0. 047mmol)〖こ 5N塩酸（1. 5mL)およびエタノール（ lOmL)を加えて、 80°Cで 10分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 ェチルを加え分配し、有機層を 2回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去し、標記化合物（12mg, 0. O31mmol, 67. 1%)を褐色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.00-4.07 (4H, m), 4.46 (2H, d, J=5.6

6

Hz), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 6.66— 6.69 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 7.46 (1H, t, J=6.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=2.4Hz), 8.74 (1H, t, J=5.6Hz).

[0626] 参考例 A— 153. 6 （ェトキシメチルーァミノ） N— (5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 138に記載の 6 ァミノ N— (5—フエノキシ チォフェン 2 イノレメ チル） -コチナミド（600mg, 1. 8mmol)のエタノール（40mL)溶液に、 5, 5 ジ メチルイミダゾリン一 2, 4 ジオン（260mg, 2. Ommol)および 37%ホルムアルデヒ ド水溶液（3mL)を加え、加熱還流下、 30分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加 えて分配し、有機層を 2回水洗した。有機層に NHシリカゲルを加え溶媒を減圧留去 して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)にて精製し、標記 化合物 (457mg, 1. 19mmol, 66. 1%)を白色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.05 (3H, t, J=7.2Hz), 3.42 (2H, q, .1=7.

6

2Hz), 4.47 (2H, d, J=5.6Hz), 4.73 (2H, d, J=6.8Hz), 6.44— 6.50 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 7.03-7.15 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.83 -7.92 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.85 (1H, t, J=5.6Hz).

[0627] 参考例 A— 154. 6 （ェトキシメチルーァミノ） N— (5—（4 フルオローフエノキシ )ーチォフェン 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 153と同様の手法により、 参考例 A— 139に記載の（6 アミノー N— ( 5—（4 フルオローフエノキシ）ーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（200 mg, 0. 58mmol)力ら標記ィ匕合物（120mg, 0. 30mmol, 51. 7%)を白色固体と して得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.03— 1.10 (3H, m), 3.40— 3.46 (2H, m)

6

, 4.46 (2Η, d, J=5.6Hz), 4.73(2H, d, J=6.8Hz), 6.44-6.49 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=8 •8Hz), 6.73 (1H, d, J=2.8Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.52 (1H, s), 8.84 (1H, t, J=5.6Hz).

[0628] 参考例 A— 155. 6— (エトキシメチル—ァミノ） N— (5— m—トリルォキシ—チオフ 工ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 153と同様の手法により、参考例 A— 141に記載の 6 アミノー N— (5 —m—トリルォキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（220mg, 0. 65m mol)から標記化合物（84mg, 2. 05mmol, 31. 5%)を白色固体として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.03— 1.10 (3H, m), 2.25 (3H, s), 3.40

6

-3.46 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 4.73 (2H, d, J=6.8Hz), 6.44-6.47 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=8.8Hz), 6.73 (1H, d, J=4.0Hz), 6.83— 6.96 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J= 8.0, 8.0Hz), 7.84-7.91 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=2.4Hz), 8.84 (1H, t, J=5.6Hz).

[0629] 参者例 A— 156. N— (5—（3 フルオローフエノキシ）ーチォフェンー2—ィルメチ ル） -6 - (2—メトキシーェチルアミ/)一二コチナミド、

製造例 A+— 2に記載の（5—（（5—（3 フルオローフヱノキシ）ーチォフェン 2 —ィルメチル）—力ルバモイル）—ピリジン— 2—ィル）—力ルバミックアシッド tert— ブチルエステル（lOOmg, 0. 227mmol)およびメトキシェチルブロミド（38mg, 0. 2 72mmol)のジメチルスルホキシド（5mL)溶液に水素化ナトリウム（l lmg, 0. 272m mol, 60% in oil)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に 5N塩酸をカ卩え、 80 °Cで 5分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を 2回水洗した後 、シリカゲルをカ卩ぇ溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 1： 1つ 、で酢酸ェチル)で精製して、標記化合物（39mg, 0 . 097mmol, 42. 8%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.24 (3H, s), 3.41— 3.46 (4H, m), 4.47 (

6

2H, d, J=5.6Hz), 6.48 (1H, d, J=9.2Hz), 6.54— 6.58 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=2.8Hz), 6.88-7.00 (3H, m), 7.12 (1H, s), 7.36-7.44 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=9.2Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, t, J=5.6Hz).

[0630] 参考例 A— 157. 6 メトキシメチル一 N— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメ チル）一二コチナミド

参考例 Q— 6と同じ手法により、 6—メトキシメチルニコチ-ックアシッド（60mg, 0. 36mmol)および製造例 26に記載の C— (5 -フエノキシ チォフェン一 2 ィル)メチ ノレ ミン（64mg, 0. 36mmol)力ら標記ィ匕合物 (56mg,0. 158mmol,43. 9 %)を淡 褐色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.38 (3H, s), 4.53-4.57 (4H, m), 6.52 (

6

1H, d, J=3.6Hz), 6.81 (1H, d, J=3.6Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7 .50 (1H, d, J=8.0Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.95 (1H, d, J=2.0Hz), 9.31 (1H, t, J=5.6Hz).

[0631] 参考例 A— 158. N- (5—（3 クロローベンジル）ーチォフェン 2 ィルメチル） 6— (メトキシメチルーアミノ)一二コチナミド

参考例 A— 145に記載の 6 アミノー N— (5—（3 クロローベンジル）ーチォフエ ン— 2—ィルメチル）—ニコチナミド (l lOmg, 0. 3mmol)のメタノール（lOmL)溶液 に 5, 5 ジメチルイミダゾリン 2, 4 ジオン（43mg, 0. 33mmol)および 37%ホ ルムアルデヒド水溶液 (0. 5mL)をカ卩え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応溶液に NHシリカゲルをカ卩え、溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1ついで酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (6 5mg, 0. 16mmol, 54%)を微黄色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.16 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.48 (2H, d,

6

J=6.0Hz), 4.68 (2H, d, J=6.8Hz), 6.54 (1H, d, J=8.4Hz), 6.69— 6.73 (1H, m), 6.76 -6.80 (1H, m), 7.17-7.34 (4H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.81 (1H, t, J=6.0Hz).

[0632] 参考例 A— 159. N— (5 べンジルチオフェン 2 ィルメチル）ー6 （メトキシメ チルーアミノ）一二コチナミド

参考例 A— 144に記載の 6 アミノー N—( 5 ベンジルチオフェン— 2 ィルメチ ル）—ニコチナミド（210mg, 0. 65mmol)および 5, 5 ジメチルイミダゾリン— 2, 4 ージオン（92mg, 0. 71mmol)のメタノール（15mL)の溶液に、加熱還流下、 37% ホルムアルデヒド水溶液（2. 5mL)を 3回に分けてカ卩えながら、 1時間攪拌した。反応 溶液に NHシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1ついで酢酸ェチル)にて精製し、標記化 合物 (210mg, 0. 57mmol, 87. 6%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.14—3.18 (3H, m), 4.03 (2H, s), 4.47

6

(2H, d, J=4.8Hz), 4.68 (2H, d, J=7.2Hz), 6.54 (IH, d, J=8.8Hz), 6.68 (IH, s), 6.76 ( IH, s), 7.14-7.30 (5H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.51 (IH, s), 8.79 (IH, t, J=4.8Hz)

[0633] 参考例 A— 160. N- (5—（3 フルオロフエノキシ）チォフェンー2 ィルメチル） 6—メチノレニコチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、 6 メチルニコチ-ックアシッド（49mg, 0. 36m mol)および製造例 23に記載の C (5— (3 フルオロフエノキシ)チォフェン 2—ィ ノレ)メチノレ ミン（lOOmg, 0. 36mmol)力ら標記ィ匕合物 (53mg, 0. 154mmol, 43. 0%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.51 (3H, s), 4.55 (2H, d, J=6.4Hz), 6.5

6

8-6.61 (IH, m), 6.82— 6.85 (IH, m), 6.92-7.03 (3H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 8.1 0 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.90 (IH, d, J=2.0Hz), 9.25 (IH, t, J=5.6Hz).

[0634] 参者例 A— 161. 6 メチル N— (5—フエノキシ一チォフェン一 2 -ィルメチル） - ニコチナミド'

参考例 Q— 6と同じ手法により、 6 メチルニコチ-ックアシッド（40mg, 0. 29mmo 1)および製造例 26に記載の C— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィル)一メチルアミ ン（49mg, 0. 24mmol)とから標記化合物 (31mg,0. 095mmol,32. 9 %)を白色 固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.49 (3H, s), 4.51 (2H, d, J=5.6Hz), 6.4

6

9 (IH, d, J=4.0Hz), 6.78 (IH, d, J=4.0Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.32-7.40 (3H, m) , 8.07 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.87 (IH, d, J=2.0Hz), 9.21 (IH, t, J=5.6Hz).

[0635] 参考例 A— 162. N— (5—（3 クロローベンジル）ーチォフェン 2 ィルメチル） 6—メチルーニコチナミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、製造例 45に記載の C一（5—（3—クロローベン ジルー 2 ィル）ーメチルァミン（80mg, 0. 34mmol)および 6 メチルニコチ-ック シッ (46mg, 0. 34mmol)力ら標記ィ匕合物（32mg, 0. 089mmol, 26. 4%)を 白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.50 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.54 (2H, d,

6

5.6Hz), 6.75 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.6Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 8.08 (1H , dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0Hz), 9.18 (1H, t, J=5.6Hz).

[0636] 参考例 A— 163. 6 メチルアミノー N— (5 フエノキシーチォフェンー2—ィルメチ ノレ）一二コチナミド

参考例 A— 153に記載の 6— (エトキシメチル—ァミノ） -N- (5 フエノキシ—チ ォフェン— 2—ィルメチル）—ニコチナミド（427mg, 0. 92mmol)のジメチルスルホ キシド（5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（lOOmg, 2. 7mmol)を加え、 100°Cで 15分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を 3回水洗した。有 機層にシリカゲルをカ卩ぇ溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル）にて精製した。溶媒を減圧留去し、残渣にへキサン、ジェチルェ 一テルおよび酢酸ェチルをカ卩えて固体化し、標記化合物（150mg, 0. 44mmol, 4 8. 1%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.78 (3H, d, J=4.8Hz), 4.46 (2H, d, J=5.

6

6Hz), 6.40 (1H, d, J=8.8Hz), 6.47 (1H, d, J=3.6Hz), 6.73 (1H, d, J=3.6Hz), 6.98— 7 .15 (4H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.0Hz ), 8.75 (1H, t, J=5.6Hz).

[0637] 参者例 A— 164. N— (5—（4 フルオローフエノキシ）ーチォフェンー2—ィルメチ ル） 6—メチルアミノーニコチナミド

参考例 A— 163と同様の手法により、参考例 A— 154に記載の 6— (エトキシメチル —ァミノ） N— (5— (4 フルォロ一フエノキシ）一チォフェン一 2—ィルメチル）—二 コチナミド力 標記化合物（120mg, 0. 30mmol, 51. 7%)を白色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.76-2.81 (3H, m), 4.45 (2H, d, J=5.6

6

Hz), 6.40 (1H, d, J=8.4Hz), 6.44— 6.48 (1H, m), 6.70-6.75 (1H, m), 6.98— 7.06 (1 H, m), 7.08-7.24 (4H, m), 7.79 (1H, d, J=8.4Hz), 8.50 (1H, s), 8.75 (1H, t, J=5.6H z).

[0638] 参考例 A— 165. N— (5— (3 フルオローフエノキシ チォフェン一 2—ィルメチ ル） 6—メチルアミノーニコチナミド

製造例 A+— 3に記載の（5—（（5—（3 フルオローフヱノキシ）ーチォフェン 2 ィルメチル）力ルバモイル）ピリジンー2—ィル）メチルー力ルバミックアシッド tert ブチルエステル（87mg, 0. 19mmol)にエタノール（20mL)および 5N塩酸（0. 8 mL)を加え、 80°Cで 25分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチ ルを加え分配し、有機層を 2回水洗し、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（58mg, 0. 162mmol, 85. 5%)を 白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.78 (3H, d, J=4.8Hz), 4.47 (2H, d, J=5.

6

6Hz), 6.40 (1H, d, J=8.0Hz), 6.55 (1H, d, J=3.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 6.86— 7 .06 (4H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.50 (1H, d, J=2.0Hz ), 8.77 (1H, t, J=5.6Hz).

[0639] 参者例 A— 166. N— (5—べンジルーチォフェン 2 ィルメチル）ー6 メチルアミ ノーニコチナミド'

参考例 A— 159に記載の N— (5 べンジルーチォフェンー2 ィルメチル）ー6— (メトキシメチルーァミノ）—ニコチナミド（183mg, 0. 52mmol)のジメチルスルホキ シド（3mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（120mg, 3. 12mmol)をカ卩え、 140°Cで 5時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて分配し、有機層を 2回水洗した。 有機層にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチルついで酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、標記化合物 (68mg, 0. 20mmol, 38. 8%)を緑色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.77 (3H, d, J=4.8Hz), 4.03 (2H, s), 4.4

6

6 (2H, d, J=5.6Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3. 6Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.15-7.32 (5H, m), 7.77 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.0Hz), 8.70 (1H, t, J=5.6Hz).

[0640] 参考例 A— 167. 6—メチルァミノ— N— (5— m—トリルォキシ—チォフェン— 2—ィ ルメチル）—ニコチナミド

参考例 A— 155に記載の 6 （ェトキシメチルーァミノ） -N- (5— m—トリルォキシ —チォフェン— 2—ィルメチル）—ニコチナミド（70mg, 0. 17mmol)のジメチルスル ホキシド（5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（20mg, 0. 51mmol)を加え、 120°C で 20分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて分配し、有機層を食塩水で 1回 洗浄した。有機層を NHシリカゲルを敷いたグラスフィルターに通し、酢酸ェチルで十 分溶出した。溶媒を減圧留去して、標記化合物 (53mg, 0. 15mmol, 88. 2%)を淡 褐色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.25 (3H, s), 2.77 (3H, d, J=4.4Hz), 4.4

6

5 (2H, d, J=5.6Hz), 6.40 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (1H, d, J=3.6Hz), 6.72 (1H, d, J=3. 6Hz), 6.83-6.96 (3H, m), 7.02 (1H, q, J=4.4Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.4Hz), 8.75 (1H, t, J=5.6Hz).

[0641] 参者例 A— 168. 2 アミノー N—（5 フエノキシ チォフェン 2 イノレメチノレ） 6

ビュル一二コチナミド

参考例 A— 101に記載の 2 -ァミノ 6 クロ口一 N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメチル）一ニコチナミド (30mg, 0. 083mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホ スフイン）パラジウム（0) (19mg, 0. 017mmol)およびキシレン（1. 5mL)の混合物 に、ビュル（トリ n—ブチル）チン（0. 073mL, 0. 25mmol)を加え、 130。Cで 3時間 攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸ェチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄 した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル = 2 : 1)により精製し、標記化合物 (19mg, 0. 054mmol, 65%) を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.65 (2H, d, J=5.5Hz), 5.49 (1H, dd, J=1.4,

3

10.7Hz), 6.22 (1H, dd, J=1.4, 17.3Hz), 6.27 (1H, brs), 6.36 (2H, brs), 6.39 (1H, d, J=3.8Hz), 6.60-6.67 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=3.7Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.30-7. 35 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1Hz).

[0642] 参考例 A— 169. 2 ァミノ一 N— (5—ブロモ 4 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル）—ニコチナミド

参考例 A— 26と同様の手法により、製造例 129に記載の C— (5 ブロモ—4 フ エノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン（500mg, 1. 76mmol)および 2— ァミノ—ニコチニックアシッド（267mg, 1. 94mmol)から標記化合物を逆相系高速 液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を 用いた。）によりトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 405.94(MH⁺)

[0643] 参考例 A— 170. 2 アミノー N— (5 メチ 4—フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル） コチナミド

参考例 A - 169に記載の 2 アミノー N— (5—ブロモ 4—フエノキシ チォフェン —2—ィルメチル）—ニコチナミド (30mg, 0. 074mmol)、ジクロ口（1, 1，—ビス（ジ フエ-ルホスフイノ）フエ口セン）ニッケル（II) (10mg, 0. 015mmol)およびテトラヒド 口フラン（lmL)の混合物に、室温でメチルマグネシウムブロミド（638 1, 0. 592m mol)を加え、室温で 2時間撹拌し、さらに 50°Cで 2時間攪拌した。放冷後、水、酢酸 ェチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系 高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含 有)を用いた）にて精製し、標記化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 340.09(MH⁺)

[0644] 参者例 A— 171. 2 ァミノ一 N— (4—クロ口一 5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィ ルメチル） コチナミド

参考例 A— 67に記載の 2 -ァミノ N (5 フエノキシ チォフェン 2 イノレメチ ル） -コチナミド (21mg, 0. 064mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド (lmL) の混合物に、 N—クロロスクシンイミド (13mg, 0. 096mmol)を加え、室温で終夜攪 拌した。反応液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0 . 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (7. 4mg, 0. 016mmol, 24%)を得た。

MS m/e (ESI) 360.1 (MH⁺)

[0645] 参考例 A— 172. 2 ァミノ一 5 クロ N— (4—クロ 5 フエノキシ一チォフエ ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド

参考例 A— 171の副生成物として標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（1. 5mg, 0. 0030mmol, 4. 6%)を得た。

[TS90]

•(ΖΗ 9"S=f 'Ηΐ) 66·8 '(^ΖΗ 0"8=f 'Ρ Ή ΐ) 38"Ζ '(ΖΗ 0·8=ί" ' 'ΗΖ) S£'L '(ω 'HS) SVL-LO'L '(^ΖΗ 0·，=!" 'Ρ 'Ηΐ) ΖΖ"9 '(^ΖΗ 0·8

=Γ 'Ρ 'Ηΐ) SS"9 '(^ΖΗ 0'f=i 'Ρ 'Ηΐ) OS'9 '(^ΖΗ Z'Lf O"9=f 'Ρ^ 'ΗΖ) L' '(^H 9"S=f 'P

ΉΖ) LVf '(^ZH 9' Z O"9=f 'P^ 'ΗΖ) £6'Z： (^dd) g (V-OSViQ) marpsds H N-H_T

ベ ^c

[0S90]

•(ZH0'8=f '^b Ήΐ)99"Ζ

'P Ήΐ)ε

S"Z '(zW8=f 'P 'HZ)9VL VS=i 'P 'H2)SS"Z '(ω 'Ηΐ)Ζ9·9— 9'9 '(ω 'HI)0S'9— 6 •9 '(ω 'Ηΐ)8 ·9— ·9 '( q 'H2)6S"9 '( q 'HI)W9 '(^s 'HS)SS'S '(zH9"S=f 'P 'H2)09

- '(zH2" =f ^ 'H 6 '(zH2" =f ^ 'HS)8 : ( d) g ( 3Q0)腿 psds 顺ー H_T [6 90]

'HT)9S"Z '(ω 'H^)SS"Z-92"Z '(ω 'HS)T0"Z-96"9 '(^s 'H2)0S"9 '(zW8=f 'P 'HT)08"S

'(s 'H Z0'S '(ΖΗ6· =1" 'P 'Η 89· '(^s 'Η 9· ： ( d) g ( 3Q0)腿 psds N— H_T

•(zH6"S=f 'HT)SS"8 '(zH6"2=f 'P 'HT)S2"8 '(zH9"8=f 'P 'Ηΐ)69· Z '(ω 'HW -TS" '(zH8"8=f 'P Ήΐ)02"Ζ '(s 'HS) 6'9 '(^s 'Η 60·9 '(zH9"8=f 'P Ή

T)89"S '(s Ή2)9Γ3 '(zH6"S=f 'P 'Η 6ε· ： ( d) g (⁹p— OSWd) uma sds H N-H_T

[ 90]

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S0SM0/S00Zdf/X3d ½3 81^9I0/900Z OAV 1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm):1.27(3H, t, J=7.0Hz), 3.60(2H, q, J=7.2Hz), 4.

3

44(2H, s), 4.60(2H, d, 5.6Hz), 5.38(2H, s), 6.24(1H, brs), 6.38(2H, brs), 6.73(1H, d

, J=8.0Hz), 6.80(1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 6.88— 6.91(1H, m), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 7.

46(2H, d, J=8.0Hz), 7.56— 7.61(2H, m), 8.17- 8.18(1H, m).

[0652] 参考例 A— 179. 2 アミノー N— (5 イソプロポキシメチルーチォフェンー2—ィル メチル） 6—メトキシメチルーニコチンアミド

MS m/e (ESI) 350 (MH+)

[0653] 参考例 A— 180. 2 アミノー N— (4—（3 メトキシ一ベンジルォキシ） ベンジル)

6ーメトキシメチル ニコチンアミド

MS m/e (ESI) 408.27 (MH⁺)

NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm):3.50(3H, s), 3.77(3H, s), 4.48(2H, d, J=4Hz),

3

4.57(2H, s), 5.04(2H, s), 6.84— 6.88(2H, m), 6.94— 6.98(4H, m), 7.23-7.29(3H, m), 8. 27-8.29(lH, m).

[0654] 参者例 A— 181. 2 アミノー N— (4— (3 クロ口一ベンジルォキシ）一ベンジル） -

6—メトキシメチルーニコチンアミド

MS m/e (ESI) 412.26(MH⁺)

[0655] 参者例 A— 182. 2 アミノー N—（4ーブトキシメチルーベンジル）ー6 メトキシメチ ルーニコチンアミド

MS m/e (ESI) 358 (MH+)

[0656] 参考例 A— 183. 2 アミノー 6 メトキシメチルー N— (4 プロポキシメチルーベン ジル） ニコチンアミド

MS m/e (ESI) 344 (MH+)

[0657] 参考例 A— 184. 2 アミノー N— (3—シクロプロピルメトキシ一ベンジル）ー6 メト キシメチルーニコチンアミド

MS m/e (ESI) 342 (MH+)

[0658] 参考例 A— 185. 2 アミノー N— (4—（6 フルオローピリジンー2—ィルォキシメチ ル） ベンジル）ー6—メトキシメチルーニコチンアミド

^JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm):3.46(3H, s), 4.40(2H, s), 4.61(2H, d, J=5.6Hz),

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S0SM0/S00Zdf/X3d 993 81^9I0/900Z OAV トキシメチルーニコチンアミド

1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm):3.45(3H, s), 4.15(2H, s), 4.39(2H, s), 4.57(2H,

3

d, J=5.6Hz), 6.32(1H, brs), 6.38(2H, brs), 6.69(1H, d, J=8.0Hz), 7.12(1H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.32(5H, m), 7.58(7.61(2H, m), 8.52(1H, d, J=2.0Hz).

[0665] 参考例 A— 192. 2 ァミノ一 6 メトキシメチル一 N— (5 フエノキシメチル一ピリジ ン一 2—ィルメチル）一ニコチンアミド

^JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm): 3.46(3Η, s), 4.41(2Η, s), 4.72(2Η, d, J=4.8Hz),

3

5.09(2H, s), 6.45(2H, s), 6.74(1H, d, J=7.9Hz), 6.96- 7.02(3H, m), 7.29- 7.36(3H, m ), 7.53(1H, s), 7.79(2H, d, J=7.9Hz), 8.63(1H, d, J=1.7Hz).

[0666] 参者例 A— 193. 2 アミノー 6 メトキシメチノレ N— ( 5 フエノキシ ピリジン 2 イノレメチノレ） ニコチンアミド

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.34 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.52 (2H, d,

6

J=6.0 Hz), 6.62 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.33-7.46

(4H, m), 8.02 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.31 (IH, d, J=2.8 Hz), 9.02 (IH, t, J=6.0 Hz).

[0667] 参者例 A— 194. 2 アミノー 6 メトキシメチルー N— (4—（2 プロポキシ ェチル

)—ベンジル）一ニコチンアミド

MS m/e (ESI) 358 (MH+)

[0668] 参者例 AA— 1. 3 アミノ一ピラジン一 2 カルボキシリック アシッド （5 フエノキ シーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.47 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.47 (IH, d, J=4

6

.0 Hz), 6.74 (IH, d, J=4.0 Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.24-7.40 (2H, m), 7.50 (2H, br s), 7.80 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.18 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.28 (IH, t, J=6.4 Hz).

[0669] 参考例 AA— 2. 3. 5 ジァミノ一ピラジン一 2 カルボキシリック アシッド 4— (ピリ ジン 2—ィルォキシメチル）一べンジルアミド

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 4.38(2Η, d, J=6.4Hz), 5.3(2H, s), 6.67(2H,

6

s), 6.84(1H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, t, J=7.2Hz), 7.13(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.71(1H, dt, J=2.0Hz, 7.8Hz), 8.16(1H, dd, J=2.0Hz, 4.8Hz), 8.54(1H, t, J=6.4Hz). [0670] 参考例 B— 1. 4 ァミノ一ピリミジン一 5 カルボキシリックアシッド （5 フエノキシ ーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

参考例 Q— 6と同じ手法により、 4 -ァミノ ピリミジン一 5—カルボキシリックアシッド (68mg, 0. 49mmol)および製造例 26に記載の C— (5 フエノキシーチォフェン

2 ィル)ーメチルァミン（lOOmg, 0. 49mmol)とから標記化合物 (7mg,0. 021mm ol,4. 4 %)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.47 (2H, d, J=5.2Hz), 6.47— 6.50 (1H,

6

m), 6.76-6.78 (1H, m), 7.04-7.15 (3H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.77 (2H, brs), 8. 40 (1H, d, J=1.6Hz), 8.59 (1H, d, J=1.6Hz), 9.19 (1H, t, J=5.2Hz).

[0671] 参者例 B— 2. 4 ァミノ一 2 プロピルアミノ ピリミジン 5 力ノレボキシリック ァシ ッド 4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンジルアミド

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 0.86 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.55 (2H,

6

m), 3.14-3.24 (2H, m), 4.38 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.32 (2H, s), 6.83—6.87 (1H, m), 6.9 6-7.01 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, brs).

[0672] 参者例 C— 1. (2 アミノー 6. 7 ジヒドロ一 5H シクロペンタ「1^1ピリジン一 3 カル ボキシリックアシッド （5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一アミド

製造例 C - 5に記載の 2 -ァミノ 6, 7 ジヒドロ 5H シクロペンタ [b]ピリジン

3—カルボキシリックアシッド（lOOmg, 0. 56mmol)、トリエチルァミン（0. 188mL, 1. 35mmol)およびべンゾトリァゾール— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフェート（298mg, 0. 67mmol)を N, N ジメチルホル ムアミド（3mL)に溶解させ、製造例 26に記載の C— (5 フエノキシ—チォフェン— 2 —ィル）—メチルァミン (138mg, 0. 67mmol)を加え、室温で 15時間 20分攪拌した 。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製して標記化合物（77mg, 0. 21mmol, 38 %)を得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.95— 2.03 (2H, m), 2.68-2.76 (4H, m)

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S0SM0/S00Zdf/X3d 393 81^9ΐΟ/900Ζ OAV ル（1. 5g, 7. 2mmol)、フタルイミド（1. lg, 7. 2mmol)およびトリフエ-ルホスフィ ン（1. 9g, 7. 2mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に、 0°Cでジェチルァゾジカ ルポキシレート（3. 5g, 7. 9mmol)を滴下し、室温で 30分攪拌した。反応溶液にシ リカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、白色固体（700mg)を得た。この固体（700 mg)にエタノール（lOmL)およびヒドラジン一水和物（0. 3mL)をカ卩え、 90°Cで 15 分攪拌した。室温に戻し、固体を濾去し、 C— (5— (3—フルォロ—フエノキシ）—フラ ン— 2—ィル）—メチルァミンを含有する淡黄色油状物（360mg)を得た。この油状物 (360mg)およびキノリン— 6—カルボン酸（300mg, 1. 7mmol)から参考例 Q— 6と 同様の手法により、標記化合物（17mg, 0. 046mmol, 2. 7%)を褐色固体として得 た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.46 (2H, d, J=5.2Hz), 5.83 (1H, d, J=3.

6

2Hz), 6.36 (1H, d, J=3.2Hz), 6.87-7.03 (3H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=4.0, 8.4Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, dd, J= 1.6, 8.4Hz), 8.51(1H, d, J=2.0Hz), 8.97(1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.19(1H, t, J=5.2Hz) 参者例 E— 4.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド （5 フエニル一フラン一 2—ィ ルメチル） アミ

製造例 E+— 2に記載のキノリンー6 カルボキシリックアシッド （5—プロモーフラ ン 2 イノレメチノレ） アミド（200mg, 0. 60mmol)の 1, 4 ジォキサン（5mL)溶 液にフエ-ルポ口ニックアシッド（150mg, 1. 2mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム（0) (55mg, 0. 047mmol)および炭酸カリウム水溶液（2mol)をカロ え、 110°Cで 2時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層に N Hシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = _{2 :} Dにて精製し、標記化合物（_65mg, 0. 198mmol

, 33. 0%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.59 (2H, d, J=6.0Hz), 6.44 (1H, d, J=3.

6

2Hz), 6.88 (1H, d, J=3.2Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.60 (1H, dd ベ έ ー

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[0692] 参考例 E— 10.キノリン 6 力ノレボキシリックアシッド 4 フエノキシベンジルアミド

参考例 E— 8と同様の手法を用いて、 6—キノリンカルボキシリックアシッド (lOOmg, 0. 58mmol)および製造例 3に記載の 4 フエノキシベンジルァミン（115mg, 0. 5 8mmol)から標記化合物（63mg, 31%)を無色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.69 (2H, d, J=5.6Hz), 6.59(1H, brs), 7.00—

3

7.03(4H, m), 7.10— 7.14(1H, m), 7.32-7.38(4H, m), 7.46— 7.49(1H, m), 8.05— 8.0 8(1H, m), 8.15— 8.17(1H, m), 8.23— 8.25(1H, m), 8.34(1H, s), 8.98— 9.00(1H, m).

[0693] 参考例 E—11.キノリン一 6 -力ノレボキシリックアシッド 3 -フエノキシベンジルアミド

参考例 E— 8と同様の手法を用いて、 6—キノリンカルボキシリックアシッド (lOOmg, 0. 58mmol)および製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジルァミン（115mg, 0. 5 8mmol)力 標記化合物（140mg, 69%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.69 (2H, d, J=6.0Hz), 6.63(1H, brs), 6.92—

3

6.95(1H, m), 7.01— 7.05(3H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.30— 7.36(3H, m), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.21— 8.24(1 H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.98— 8.99(1H, m).

[0694] 参者例 E— 12.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 4— (ピリジン一 2—ィルメトキ シ）一ベンジルアミド

製造例 E+— 1に記載のキノリン一 6—カルボキシリックアシッド 4 ヒドロキシベン ジルアミド（20mg, 0. O719mmol)および 2 クロロメチルーピリジン 塩酸塩（12m g, O. O719mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（1. OmL)溶液に炭酸カリウム（2 98mg, 2. 16mmol)をカ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を 加え分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を逆相 系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸 含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。

MS m/e (ESI) 369.2 (MH⁺)

^JH-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm): 4.60(2H, s), 5.37(2H, s), 7.35(2H, d, J=8.8

3

Hz), 7.40(2H, d, J=8.8Hz), 7.74-7.77(lH, m), 7.82— 7.85(1H, m), 7.92-7.94(lH, m), 8.18-8.20(1H, m), 8.29— 8.35(2H, m), 8.59— 8.60(lH, m), 8.70-8.71(lH, m), 8.79-8.8K1H, m), 9.08— 9.09(lH, m).

[0695] 参考例 E— 13.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド （ビフエ二ルー 3—ィルメチル )一アミド、

参考例 E— 8と同様の手法を用いて、 6 キノリンカルボキシリックアシッド (50mg, 0. 289mmol)および製造例 5に記載の Cービフエ-ルー 3—ィルーメチルァミン（48 mg, 0. 263mmol)力も標記化合物（20mg, 21%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.79(2H, d, J=5.6Hz), 6.62(1H, brs), 7.34-

3

7.49(6H, m), 7.55-7.62(4H, m), 8.08(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.23-8.25(lH, m), 8.35(1H, d, J=2.0Hz), 8.98— 9.00(lH, m).

[0696] 参者例 E— 14.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 4 （3 メチルーベンジルォ キシ） ペンジノレアミド

参考例 E— 12と同様の手法を用 、て、製造例 E + 1で得たキノリン 6 カルボ キシリックアシッド 4 ヒドロキシベンジルアミド（lOmg, 0. O359mmol)および 3— メチルベンジルクロリド（5mg, 0. O359mmol)から標記化合物（2. 5mg, 18%)を 白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 2.38(3H, s), 4.66(2H, d, J=5.2Hz), 5.04(2H,

3

s), 6.50(1H, brs), 6.97— 7.00(2H, m), 7.14— 7.16(1H, m), 7.22-7.35(5H, m), 7.46 -7.50(1H, m), 8.06(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.23— 8.26(1H, m), 8.33(1H, d, J=2.0Hz), 8.99— 9.00(1H, m).

[0697] 参考例 E— 15.キノリン一 6 力ノレボキシリックアシッド 3— (4—フノレオ口一フエノキ シ）一べンジルアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（52mg, 0. 3 Ommol)および製造例 8に記載の 3—（4 フルオロフエノキシ） ベンジルァミン（65 mg, 0. 30mmol)力も標記化合物（28mg, 25%)を無色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.64(1H, brs), 6.88—

3

6.91(1H, m), 6.99-7.06(5H, m), 7.12-7.14(1H, m), 7.31— 7.35(1H, m), 7.47-7.5 0(1H, m), 8.04-8.07(lH, m), 8.15— 8.17(1H, m), 8.23— 8.25(1H, m), 8.33(1H, m), 9.00-9.0K1H, m).

[0698] 参考例 E— 16.キノリン 6 力ノレボキシリックアシッド 3—（4ーメトキシーフエノキシ )—ベンジルアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（50mg, 0. 2 9mmol)および製造例 9に記載の 3—（4ーメトキシフェノキシ）べンジルァミン（66111₈ , 0. 30mmol)から標記化合物（28mg, 25%)を無色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.79(3H, s), 4.66(2H, d, J=5.6Hz), 6.55(1H,

3

brs), 6.84-6.89(3H, m), 6.95— 6.99(3H, m), 7.05— 7.07(1H, m), 7.46(2H, dd, J=4. 4, 8.4Hz), 8.03(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.21— 8.23(1H, m), 8. 29(1H, d, J=2.0Hz), 8.98(1H, dd, J=2.0, 4.4Hz).

[0699] 参者例 E— 17.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 3—（3 トリフルォロメチル —フエノキシ）一ベンジルアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（50mg, 0. 2 9mmol)および製造例 10に記載の 3— (3 トリフルォロメチル—フエノキシ）—ベン ジルァミン（77mg, 0. 29mmol)から標記化合物（39mg, 32%)を無色油状物とし て得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.68(1H, brs), 6.93—

3

6.95(1H, m), 7.05-7.06(lH, m), 7.14-7.25(3H, m), 7.31 -7.47(4H, m), 8.04(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20— 8.2(1H, m), 8.31(1H, d, J=2.0Hz), 8 .97(1H, dd, J=1.6, 4.4Hz).

[0700] 参考例 E— 18.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 3—（3 フルオローフエノキ シ）一べンジルアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（50mg, 0. 2 9mmol)および製造例 11に記載の 3— (3 フルォロ—フエノキシ）—ベンジルァミン (63mg, 0. 29mmol)力 標記化合物（70mg, 65%)を無色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.71(2H, d, J=6.0Hz), 6.63(1H, brs), 6.69—

3

6.73(1H, m), 6.78— 6.83(2H, m), 6.96— 6.98(1H, m), 7.07(1H, s), 7.18(1H, d, J=7.6 Hz), 7.24-7.30(lH, m), 7.34— 7.38(1H, m), 7.48(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.06(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.23— 8.25(1H, m), 8.33(1H, d, J=1.6Hz), 8.99(1H, dd, J=1.6, 4.4Hz).

[0701] 参考例 E— 19. 2- (3 フエノキシ一フエ-ル） N—キノリン一 6—ィル一ァセタミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 ァミノキノリン（50mg, 3. 47mmol)および 3 —フエノキシフエ-ルァセティックアシッド（79mg, 3. 47mmol)から標記化合物（11 6mg, 94%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.77(2H, s), 6.98— 7.06(4H, m), 7.10— 7.16(

3

2H, m), 7.34-7.44(6H, m), 8.01(1H, d, J=8.8Hz), 8.09— 8.16(1H, m), 8.32(1H, d, J =2.0Hz), 8.83(1H, dd, J=1.6, 4.0Hz).

[0702] 参者例 E— 20.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 4— (フラン一 2—ィルメトキシ )—ベンジルアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（lOmg, 0. 0 577mmol)および製造例 12に記載の 4— (フラン— 2—ィルメトキシ）—ベンジルアミ ン（12mg, 0. 0577mmol)力も標記化合物（0. 7mg, 4%)を無色油状物として得た

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.66(2H, d, J=5.6Hz), 5.02(2H, s), 6.48(1H,

3

brs), 6.99-7.02(2H, m), 7.24-7.27(2H, m), 7.35— 7.36(2H, m), 7.47-7.50(2H, m ), 8.05-8.08(lH, m), 8.16— 8.18(1H, m), 8.24— 8.27(1H, m), 8.33(1H, s), 9.00(1H, s).

[0703] 参考例 E— 21.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 4— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） ペンジノレアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（lOmg, 0. 0 577mmol)および製造例 13に記載の 4— (チォフェン— 2—ィルメトキシ）—ベンジ ルァミン（13mg, 0. 0577mmol)から標記化合物（l lmg, 53%)を無色固体として 得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.23(2H, s), 6.60(1H,

3

brs), 6.97-7.03(3H, m), 7.11— 7.12(1H, m), 7.32-7.34(3H, m), 7.45— 7.48(1H, m ), 8.05— 8.07(1H, m), 8.13— 8.16(1H, m), 8.21— 8.23(1H, m), 8.32(1H, s), 8.97— 8. 99(1H, m).

[0704] 参考例 E— 22.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 4— (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） ペンジノレアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（50mg, 0. 2 89mmol)および製造例 14に記載の 4 （チォフェン 3 ィルメチル） ベンジルァ ミン（63mg, 0. 289mmol)から標記化合物（78mg, 72%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.51(1H,

3

brs), 6.96— 6.99(2H, m), 7.14— 7.16(1H, m), 7.32-7.36(4H, m), 7.46— 7.49(1H, m ), 8.04-8.07(lH, m), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.22— 8.24(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0H z), 8.99(1H, dd, J=2.0, 4.4Hz).

[0705] 参者例 E— 23.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 4— ( (S)—1—フエ-ル一ェ トキシ） ペンジノレアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（123mg, 0. 712mmol)および製造例 15に記載の 4— ( (S)— 1—フエ-ルーエトキシ）—ベンジ ルァミン（172mg, 0. 712mmol)から標記化合物（219mg, 80%)を無色油状物と して得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.64(3H, d, J=6.4Hz), 4.58(2H, d, J=5.2Hz),

3

5.31(1H, q, J=6.4Hz), 6.47(1H, brs), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.22(2H, d, J=8.8Hz), 7. 26-7.27(2H, m), 7.32— 7.39(3H, m), 7.46(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.03(1H, dd, J=2. 0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 8.97 -8.98(1H, m).

[0706] 参考例 E— 24.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 3 ベンジルアミノーベンジ ルアミド

製造例 87に記載の 3 ベンジルァミノ—ベンゾ-トリル（57mg, 0. 27mmol)を 0 °Cでテトラヒドロフラン (0. 5mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（52mg, 1 . 35mmol)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 0°Cで水（52 1)、 5N水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液（52 1)、水（156 1)を順次加えた。反応溶液をセライトろ過後、溶媒を減 圧留去し、（3 アミノメチルーフエ-ル）—ベンジル—ァミン（62mg, 0. 29mmol)を -(^HZ-f ' \=[ 'PP 'Ηΐ) 00·6 '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) Γ8 'WL

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+ap}¾ 一 /^ ー べ:^)一 、 厶/^ ん f ^e ^ / ー9一べ fi/^e ·92-Ή|ιί}^ [80Ζ0] S0SM0/S00Zdf/X3d ZLZ 8^S9T0/900Z OAV —ベンジルァミン（84mg, 0. 37mmol)およびキノリン一 6—カルボキシリックアシッド (70mg, 0. 40mmol)から標記化合物（54mg, 0. 14mmol, 38%)を白色固体とし て得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.20 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.9Hz), 7.18

6

-7.34 (9H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.2, 8.4Hz), 8.07 (1H, d, J=9.0Hz), 8.18 (1H, dd, J =2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=7.9Hz), 8.52 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.8, 4. 2Hz), 9.24 (1H, t, J=5.9Hz).

[0711] 参考例 E— 29.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 3—（3 メチルブトキシ） ベンジルアミド

製造例 E+—4に記載のキノリン一 6—カルボキシリックアシッド 3—ヒドロキシベン ジルアミド (13mg, 0. 048mmol)および N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)の混 合液に炭酸カリウム（13mg, 0. O96mmol)および 1ーョードー 3 メチルブタン（0. 013mL, 0. O96mmol)を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを 加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル)により精製し、標記化合物 (12mg, 0. O33mmol, 6 9%)を無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.96 (6H, d, J=6.6Hz), 1.65— 1.70 (2H, m)

3

, 1.80- 1.87 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.7Hz), 4.68 (2H, d, J=5.7Hz), 6.56 (1H, b rs), 6.84-6.87 (1H, m), 6.93— 6.98 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J =4.2, 8.2Hz), 8.07 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23— 8.25 (1 H, m), 8.33 (1H, d, J=2.0Hz), 8.99 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz).

[0712] 参考例 E— 30.キノリンー6 カルボキシリックアシッド （Z)— 4—スチリルーベンジ ルアミド

製造例 E+— 5に記載のキノリン— 6—カルボキシリックアシッド 4—フエ-ルェチ -ル—ベンジルアミド (48mg, 0. 13mmol)、キノリン (26mg, 0. 20mmol)および テトラヒドロフラン (2mL)の混合物に、リンドラー触媒 (5. Omg)を加え、水素雰囲気下 、室温で 1時間攪拌した。反応系内を窒素雰囲気とした後、セライトを用いてろ過した 。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェ チル = 1 :4)により精製し、標記化合物 (45mg, 0. 12mmol, 92%)を無色油状物 として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.57 (2H, d, J=6.0Hz), 6.58— 6.60 (2H,

6

m), 7.16-7.27 (9H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.2, 8.2Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.19 (1

H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45-8.47 (1H, m), 8.54 (1H, d, J=l,7Hz), 8.97 (1H, dd, J=

I.7, 4.2Hz), 9.24 (1H, t, J=5.7Hz).

[0713] 参考例 E— 31.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 4—フエニルアミノメチルーべ ンジルアミド

参考例 E— 26と同様の手法により、ホルマリンの代わりに製造例 E+— 6に記載の キノリン 6—力ノレボキシリックアシッド 4ーホノレミノレーペンジノレアミド（50mg, 0. 17 2mmol)、キノリン一 6—カルボキシリックアシッド 4 ベンジルアミノーベンジルアミ ドの代わりにフエニノレアミン（31 1, 0. 34mmol)を用いて、標記ィ匕合物（13. 8mg) を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォ 口酢酸含有)を用いた。 )によりトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e (ESI) 368.5(MH⁺)

[0714] 参者例 E— 32.キノリン— 6 カルボキシリックアシッド 4— ( (メチル—フエ-ルーァ ミノ）—メチル）—ベンジルアミド

参考例 E— 26と同様の手法により、参考例 E— 31に記載のキノリン— 6—カルボキ シリックアシッド 4 フエ-ルァミノメチル一ベンジルアミド（30mg, 82 μ mol)力ら標 記化合物 (4. 25mg)を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移 動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた。）によりトリフルォロ酢酸塩として得た。 MS m/e (ESI) 382.3 (MH⁺)

[0715] 参考例 E— 33.キノリン一 6 力ノレボキシリックアシッド 3— (4— -トロフエノキシ）一 ベンジルアミド

製造例 E+—4に記載のキノリン一 6—カルボキシリックアシッド 3—ヒドロキシベン ジルアミド (3. Omg, 0. Ol lmmol)、酢酸銅（Π) (2. 9mg, 0. 016mmol)、モレキ ユラーシーブス 4A(50mg)およびジクロロメタン（2mL)の混合液に、トリェチルァミン (0. 0077mL, 0. O55mmol)および 4 -トロフエ-ルポ口ニックアシッド（1. 8mg , 0. Ol lmmol)を加え、空気存在下室温で 10日間攪拌した。反応液をろ過後、水 、酢酸ェチルおよび 29%アンモニア水溶液をカ卩ぇ抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減 圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水 系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフ ルォロ酢酸塩（1. 14mg, 0. 0022mmol, 20%)を得た。

MS m/e (ESI) 400.2 (MH⁺)

[0716] 参考例 E - 34.キノリン一 6 -力ノレボキシリックアシッド 3— (4 メタンスノレホニノレフ エノキシ）一べンジルアミド

参考例 E— 33と同様の手法により、製造例 E +— 4に記載のキノリン— 6—カルボキ シリックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド (3. Omg, 0. Ol lmmol)および 4—メタ ンスルホ-ルフエ-ルポ口ニックアシッド（2. 2mg, 0. Ol lmmol)から標記化合物 のトリフルォロ酢酸塩 (0. 21mg, 0. O0038mmol, 3. 5%)を得た。

MS m/e (ESI) 433.2 (MH⁺)

[0717] 参者例 E— 35. 4— (3— ( ( (キノリン一 6 カルボニル）ァミノ）メチル）フエノキシ）ベ ンゾイツクアシッド メチルエステル

参考例 E— 33と同様の手法により、製造例 E +— 4に記載のキノリン— 6—カルボキ シリックアシッド 3 ヒドロキシベンジルアミド（3. Omg, 0. Ol lmmol)および 4ーメ トキシカルボ-ルフエ-ルポ口ニックアシッド（1. 8mg, 0. Ol lmmol)から標記化合 物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 14mg, 0. 00027mmol, 2. 4%)を得た。

MS m/e (ESI) 413.3 (MH⁺)

[0718] 参考例 E— 36.キノリン一 6 力ノレボキシリックアシッド 3— (3 シァノフエノキシ）一 ベンジルアミド

参考例 E— 33と同様の手法により、製造例 E +— 4に記載のキノリン— 6—カルボキ シリックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド (5. Omg, 0. Ol lmmol)および 3—シ ァノフエ-ルポ口ニックアシッド（2. 6mg, 0. 018mmol)から標記化合物のトリフル ォロ酢酸塩 (0. 25mg, 0. 00051mmol, 4. 6%)を得た。

MS m/e (ESI) 380.1 (MH⁺)

[0719] 参考例 E— 37.キノリン 6 力ノレボキシリックアシッド 3— (_3 ァセチルフエノキシ )—ベンジルアミド

参考例 E— 33と同様の手法により、製造例 E +— 4に記載のキノリン— 6—カルボキ シリックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド (5. Omg, 0. Ol lmmol)および 3—ァ セチルフエ-ルポ口ニックアシッド（3. Omg, 0. 018mmol)から標記化合物のトリフ ルォロ酢酸塩（0. 17mg, 0. 00033mmol, 3. 0%)を得た。

MS m/e (ESI) 397.0 (MH⁺)

[0720] 参考例 E— 38.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 3— (3 トリフルォロメトキシ フエノキシ）一べンジルアミド

参考例 E— 33と同様の手法により、製造例 E +— 4に記載のキノリン— 6—カルボキ シリックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド (5. Omg, 0. Ol lmmol)および 3—トリ フルォロメトキシフエ-ルポ口ニックアシッド（3. 7mg, 0. 018mmol)から標記化合 物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 15mg, 0. 00027mmol, 2. 5%)を得た。

MS m/e (ESI) 439.0 (MH⁺)

[0721] 参者例 E— 39.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド （3' フルォロビフエ-ルー 3—ィルメチル） アミ

製造例 E+—8に記載のキノリンー6—カルボキシリックアシッド 3—ブロモベンジ ルアミド (4. Omg, 0. 012mmol)、トルエン（lmL)およびメタノール（0. 25mL)の 混合物に、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (0. 5mL)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パ ラジウム（0) (1. 4mg, 0. 0012mmol)および 3 フルオロフェ -ルボ口-ックァシッ ド（1. 7mg, 0. 012mmol)をカ卩え、 70°Cで 4時間攪拌した。放冷後、水、酢酸ェチ ル、酢酸を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相 系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸 含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 47mg, 0. 001 Ommol, 8. 3%)を得た。

MS m/e (ESI) 357.2 (MH⁺)

[0722] 参考例 E— 40.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド 3 ベンジルーベンジルアミ H

製造例 E+—8に記載のキノリンー6—カルボキシリックアシッド 3—ブロモベンジ ルアミド (8. Omg, 0. O23mmol)、ジクロ口（1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ 口セン）ニッケル（II) (3. 2mg, 0. 0047mmol)およびテトラヒドロフラン（lmL)の混 合物に、室温でベンジルマグネシウムクロリド（1. 1Mテトラヒドロフラン溶液， 0. 088 mL, 0. 094mmol)を加え、 50°Cで 30分攪拌した。放冷後、水、酢酸ェチルを加え 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロ マトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた） にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (2. lmg, 0. 0045mmol, 19%)を 得た。

MS m/e (ESI) 353.2 (MH⁺)

[0723] 参者例 E— 41.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 4一べンジルーベンジルアミ H

参考例 E— 40と同様の手法により、製造例 E +— 9に記載のキノリン 6 カルボキ シリックアシッド 4 ブロモベンジルアミド (8. Omg, 0. 023mmol)から標記化合物 のトリフルォロ酢酸塩（1. 5mg, 0. 0032mmol, 14%)を得た。

MS m/e (ESI) 353.3 (MH⁺)

[0724] 参者例 E— 42.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 4 フエネチルーベンジルァ 参考例 E— 40と同様の手法により、製造例 E +— 9に記載のキノリン 6 カルボキ シリックアシッド 4 ブロモベンジルアミド (8. Omg, 0. 023mmol)およびフエネチ ルマグネシウムクロリド（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液， 0. 094mL, 0. 094mmol)力 ら標記ィ匕合物の卜リフルォロ酢酸塩 (0. 39mg, 0. 00081mmol, 3. 5%)を得た。 MS m/e (ESI) 367.3 (MH⁺)

[0725] 参考例 E— 43.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 3 シクロプロピルメトキシー ベンジルアミド

製造例 E+—4に記載のキノリン一 6—カルボキシリックアシッド 3—ヒドロキシベン ジルアミド (87mg, 0. 31mmol)およびテトラヒドロフラン（2mL)の混合液に、 IN水 酸化ナトリウム水溶液 (0. 31mL, 0. 31mmol)をカ卩え、減圧下溶媒を留去した。残 渣（93mg)の一部（5. Omg)および N, N ジメチルホルムアミド（lmL)の混合物に 、室温でシクロプロピルメチルブロミド (2. 7mg, 0. 020mmol)および触媒量のヨウ 化ナトリウムを加え、同温で 3時間攪拌した。反応液を逆相系高速液体クロマトグラフ ィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製 し、標記ィ匕合物のトリフルォロ酢酸塩（1. 50mg, 0. 0034mmol, 20%)を得た。 MS m/e (ESI) 333.0 (MH⁺)

[0726] 参考例 E— 44. N- (4一べンジルォキシ一ベンジル） N'—メトキシ一キノリンー6 一力ノレボキサミジン

製造例 E+ - 10に記載のキノリン— 6—カルボチオイックアシッド 4 ベンジルォ キシ—ベンジルアミド (57mg, 0. 15mmol)およびァセトニトリル（3mL)の混合物に 、 2—(ブロモメチル）ナフタレン（200mg, 0. 94mmol)を加え、 2時間加熱還流し た。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジェチルエーテルで 3回洗った。得られた 粗生成物（57mg)の一部（29mg)、メトキシルァミン塩酸塩（2. 9mg, 0. 035mmol )、 IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 035mL, 0. 035mmol)および N—メチルピロリジ ノン（ImL)の混合物を、室温で 25分攪拌した。反応液をそのまま逆相系高速液体ク 口マトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた )にて精製し、標記ィ匕合物の 2卜リフノレ才ロ醉酸塩（1. 9mg, 0. 0030mmol, 6. 4 %)を得た。

MS m/e (ESI) 398.5 (MH⁺)

[0727] 参者例 E— 45. N— (4 ベンジルォキシ一ベンジル）一 N， 一シァノ一キノリン一 6— カノレボキサミジン

製造例 E+ - 10に記載のキノリン— 6—カルボチオイックアシッド 4 ベンジルォ キシ—ベンジルアミド (57mg, 0. 15mmol)およびトルエン（2mL)の混合物に、ベ ンジルブロミド (0. 089mL, 0. 74mmol)をカ卩え、加熱還流下、 90分攪拌した。放冷 後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジェチルエーテルで 2回洗った。得られた粗生成 物（72mg)の一部（16mg)、シアナミド（20mg, 0. 48mmol)および N—メチルピロ リジノン（ImL)の混合物を、 120°Cで 2. 5時間攪拌した。放冷後、反応液をメンブラ ンフィルターによりろ過し、ろ液をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセト 二トリル一水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化 合物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 76mg, 0. 0015mmol, 4. 5%)を得た。

MS m/e (ESI) 393.5 (MH+)

[0728] 参考例 E— 46.キノリン 6 力ノレボキシリックアシッド 4一（3 クロローベンジルォ キシ） ペンジノレアミド

参考例 E— 12と同様の手法を用いて、製造例 E +— 1に記載のキノリンー 6 カル ボキシリックアシッド 4ーヒドロキシベンジルァミンおよび 3—クロ口べンジルクロリドか ら標記化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。

MS m/e (ESI) 403 (MH+)

[0729] 参考例 E— 47.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 4一（3 フルオローべンジル 才キシ） ペンジノレアミド

参考例 E— 12と同様の手法を用いて、製造例 E +— 1に記載のキノリンー 6 カル ボキシリックアシッド 4 ヒドロキシベンジルァミンおよび 3—フルォ口べンジルブロミ ドから標記化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。

MS m/e (ESI) 387 (MH⁺)

[0730] 参者例 E— 48.キノリンー6 カルボキシリックアシッド 4 （ベンゾ「1. 3トジォキソー ノレ 5—イノレメトキシ）一ベンジルアミド

参考例 E— 12と同様の手法を用いて、製造例 E +— 1に記載のキノリンー 6 カル ボキシリックアシッド 4 ヒドロキシベンジルァミンおよびメタンスルホニックアシッド ベンゾ [1, 3]ジォキソールー 5—ィルメチルエステルから標記化合物のトリフルォロ酢 酸塩を得た。

MS m/e (ESI) 413 (MH+)

[0731] 参考例 E— 49. 6 キノリンカルボキシリックアシッド 3—（3 メチルー 2 ブテニル 才キシ） ペンジノレアミド

6 キノリンカルボキシリックアシッド（100mg、 0. 577mmol)、製造例 134に記載 の 3— (3—メチル—2 ブテュルォキシ）—ベンジルァミン（112mg, 0. 635mmol)

、ベンゾトリァゾール— 1—ィル—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロ ホスフェート（306mg, 0. 693mmol)およびトリェチルァミン（0. 12mL, 0. 87mm ol)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、室温にて 3時間攪拌した。溶媒を減圧下溜

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[0737] 参考例 E— 55.キノリン 6 力ノレボキシリックアシッド （4 フエノキシ ピリジンー2 ィルメチル） アミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（52mg, 0. 3 Ommol)および製造例 7に記載の C— (4—フエノキシ—ピリジン— 2—ィル）—メチル ァミン（60mg, 0. 30mmol)から標記化合物（9mg, 8%)を無色油状物として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.74(2H, d, J=4.4Hz), 6.79(1H, dd, J=2.4Hz,

3

5.6Hz), 6.88(1H, d, J=2.4Hz), 7.10-7.12(2H, m), 7.43-7.49(4H, m), 7.81(1H, brs ), 8.14-8.19(2H, m), 8.26— 8.28(1H, m), 8.40— 8.44(2H, m), 8.99— 9.0(1H, m).

[0738] 参者例 E— 56.キノリン 6 カルボキシリックアシッド（6 フエノキシ ピリジン 2 イノレメチノレ）一ベンジルアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（56mg, 0. 3 25mmol)および製造例 16に記載の C— (6 フエノキシ—ピリジン— 2—ィル）—メ チルァミン（65mg, 0. 325mmol)から標記化合物（32mg, 28%)を無色油状物とし て得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.73(2H, d, J=4.4Hz), 6.89— 6.91(1H, m), 7.

3

04-7.06(lH, m), 7.21 -7.23(2H, m), 7.30— 7.34(1H, m), 7.44-7.52(3H, m), 7.64( 1H, brs), 7.65-7.68(lH, m), 7.73-7.77(lH, m), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.26(1H, d, J=8.0Hz), 8.32(1H, d, J=1.6Hz), 9.01— 9.03(1H, m).

[0739] 参考例 E— 57.キノリン一 6 力ノレボキシリックアシッド （1—ベンジノレ一 1H ピロ一 ルー 3—ィルメチル) -アミド

製造例 57に記載の 1 ベンジル - 1H-ピロール 3 カルバルデヒド (800mg, 4 . 3mmol)に 7Nアンモニア/メタノール (80mL)およびラネーニッケル (2g)を加え、水 素雰囲気下、常圧、室温にて 22時間攪拌した。触媒をセライトろ過により除去した後 、溶媒を減圧留去して C— (1—ベンジル— 1H ピロ口 3—ィル)メチルアミンを褐 色油状物として定量的に得た。得られた C— (1一べンジルー 1H—ピロロー 3 ィル） メチルァミン (240mg, 1. 3mmol)および 6 キノリンカルボキシリックアシッド (180m g, 1. 04mmol)を用いて、参考例 Q— 6と同様の手法により、標記化合物 (l lOmg, / -ェ fH、 Τ?ί(ΐ^ουπιΙ698 Ό ^,§^θεΐ)^^ ^ : (l^OUIUI8S8 Ό '^891)

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JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.78 (2H, d, J=5.6Hz), 5.92 (2H, s), 7.3

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4-7.43 (5H, m), 7.62 (IH, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.09 (IH, d, J=8.8Hz), 8.19 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.48 (IH, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.54 (IH, d, J=2.0Hz), 9.00 (IH, dd, J= 1.2, 4.0Hz), 9.44 (IH, t, J=5.6Hz).

[0745] 参者例 E— 63.キノリン一 6 カルボキシリックアシッド （2 フエノキシ一チアゾール

5—イノレメチノレ） アミド

参考例 A— 26と同様の手法により、製造例 117に記載の C— (2 フエノキシ—チ ァゾールー 5—ィル）—メチルァミン（lOmg, 50 mol)およびキノリン— 6—カルボ キシリックアシッド（l lmg, 60 mol)から標記化合物（17mg, 46 μ mol, 91%)を 白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.55 (2H, d, J=5.7Hz), 7.23 (IH, s), 7.27

6

-7.31 (3H, m), 7.45 (2H, dd, J=7.2, 8.8Hz), 7.59 (IH, dd, J=4.2, 8.8Hz), 8.06 (IH, d, J=8.8Hz), 8.14 (IH, dd, J=1.8, 8.8Hz), 8.46 (IH, d, J=7.1Hz), 8.5 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.97 (IH, dd, J=1.7, 4.2Hz), 9.39 (IH, t, J=5.7Hz).

[0746] 参考例 E— 64.キノリン 6 力ノレボキシリックアシッド （5— (3 シァノーフエノキシ )ーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

製造例 17に記載の C— (5—（3 ブロモフエノキシ）ーチォフェンー2 ィル）ーメ チルァミン（200mg, 0. 703mmol)および 6 キノリンカルボキシリックアシッド（123 mg, 0. 703mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1ーィル ォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（373mg, 0. 8 44mmol)およびトリェチルァミン（0. 2mL, 1. 41mmol)を加え、室温で 2時間撹拌 した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、キノリン— 6—カルボキシリックアシッド （5— (3 ーブロモフエノキシ）ーチォフェン 2ィルメチル） アミドおよび脱ブロモ体の混合物 (170mg, 55%)を無色油状物として得た。

次に、窒素雰囲気下、キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5—（3—ブロモフエ ノキシ）ーチォフェン 2ィルメチル） アミドおよび脱ブロモ体の混合物（130mg, 0 . 303mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（5. OmL)溶液に、ジンク シアニド（71 mg, 0. 605mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (70mg, 0. 061mmol)を加え、 100°Cで 1時間撹拌し、 140°Cで 3時間撹拌した。反応液を 室温まで戻し、反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（25mg, 21%)を無色 油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.80(2H, d, J=5.2Hz), 6.49(1H, d, J=4.0Hz),

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6.68(1H, brs), 6.85(1H, d, J=3.6Hz), 7.30— 7.45(4H, m), 7.48(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz) , 8.07(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.24— 8.27(1H, m), 8.35(1H, d, J=2.0Hz), 8.99-9.0K1H, m).

参考例 E— 65.キノリンー6 カルボキシリックアシッド （5—（3 フルオロフエノキシ) チォフェン 2—ィルメチル)アミド

参考例 Q— 6と同様の手法により、製造例 23に記載の C (5— (3 フルオロフエノ キシ)チォフェン 2 ィル)メチルァミンおよび 6 キノリンカルボキシリックアシッドか ら標記化合物 (lOOmg, 0. 265mmol, 29. 4%)を赤褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.59 (2H, d, J=5.6Hz), 6.59 (1H, d, J=3.

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6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90— 7.7.02 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0H z), 7.60(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=8.0Hz), 8.51 (1H, s), 8.97(1H, d, J=4.0Hz), 9.37(1H, t, J=5.6Hz). •(ΖΗ9·

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[0762] 参考例 E— 80.キノリンー6 カルボキシリック アシッド （5 ピリジンー2—ィルメチ ルーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.20 (2H, s), 4.60 (2H, d, J=5.6Hz), 6.77 (1H , d, J=3.2Hz), 6.86 (1H, d, J=3.2Hz), 7.22 (1H, dd, J=5.2, J=7.6Hz), 7.31 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.61 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 7.71 (1H, ddd, J=1.6, J=7.6, J=7.6Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.0Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, J=8.0Hz), 8.42—8.51 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=2. 0Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.2, J=4.0Hz), 9.32 (1H, t, J=5.6Hz).

[0763] 参考例 E— 81.キノリン 6 カルボキシリック アシッド （5 べンゾ「1. 31ジォキソ ール 5 ィルメチル -チォフェン 2 ィルメチル）一アミド

^JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.97 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=6.0Hz), 5.95 (2H , s), 6.69-6.75 (2H, m), 6.78-6.87 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J=4.4, J=8.4Hz), 8.07 (1H , d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, J=8.8Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, J=8.4Hz), 8.51 (1 H, d, J=2.0Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.6, J=4.4Hz), 9.31 (1H, t, J=6.0Hz).

[0764] 参者例 E— 82.キノリンー6 カルボキシリックアシッド （5— (3—ヒドロキシーフエノ キシ）ーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

製造例 18に記載の C— (5- (3 ベンジルォキシ—フエノキシ）—チォフェン— 2— ィル）ーメチルァミン（180mg, 0. 578mmol)および 6 キノリンカルボキシリックァシ ッド（lOOmg, 0. 578mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液にベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（307 mg, 0. 694mmol)およびトリェチルァミン（0. 16mL, 1. 16mmol)を加え、室温で 終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、キノリン— 6—カルボキシリックアシッド （ 5- (3—ベンジルォキシ一フエノキシ）一チォフェン一 2—ィルメチル）一アミド（73m g, 27%)を淡黄色固体として得た。

得られたキノリン一 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—ベンジルォキシ一フエノ キシ）—チォフェン— 2—ィルメチル）—アミド（73mg, 0. 156mmol)にトリフルォロ 酢酸（1. OmL)およびチオア-ノール（100 /z l)をカ卩え、室温で 30分撹拌した。反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:メタノール系）で精製し、標記化合物 (47mg, 80%)を無色固体とし て得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.73(2H, d, J=5.6Hz), 6.39(1H, d, J=3.6Hz),

3

6.59-6.62(2H, m), 6.64— 6.67(1H, m), 6.74(1H, d, J=3.6Hz), 6.83(1H, brs), 7.17(1 H, t, J=8.4Hz), 7.49(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.14(1H, d, J=8.4Hz), 8.24-8.26(lH, m), 8.33(1H, d, J=2.0Hz), 8.98 8.99(1H, m).

[0765] 参者例 F— 1.シンノリン一 6 カルボキシリックアシッド 3 フエノキシ一ベンジルァ 製造例 F— 4に記載のシンノリン 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（ 1 6mg, 0. 085mmol)のエタノール（lmL)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 7 mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加え pHを 4に調整し、 トルエンをカ卩え、減圧濃縮した。得られた残渣の N, N ジメチルホルムアミド（2mL) 溶液に製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジルァミン（17mg, 0. 085mmol)、ベ ンゾトリァゾ—ル— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロ ホスフェート（48mg, 0. 108mmol)およびトリェチルァミン（24 /z l, 0. 172mmol) を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後濃縮した。残渣を逆相系高速液体ク 口マトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた )にて精製し、標記化合物（4. 4mg, 0. 0093mmol, 11%)をトリフルォロ酢酸塩 として得た。

MS m/e(ESI) 356.44 (MH+)

[0766] 参考例 G— 1.イソキノリン一 6 カルボキシリックアシッド 3 フエノキシベンジルアミ

H

参考例 L 4と同様の手法により、製造例 G— 1に記載のイソキノリン 6 カルボキ シリックアシッド（5mg, 0. 0289mmol)および製造例 4に記載の 3 フエノキシベン ジルァミン（6mg, 0. 0289mmol)から標記化合物（3. 4mg, 33%)を無色油状物と して得た。

1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.57(1H, brs), 6.94—

3

6.96(1H, m), 7.02-7.04(3H, m), 7.11— 7.15(2H, m), 7.32-7.37(3H, m), 7.72-7.7 4(1H, m), 7.96-7.98(lH, m), 8.05— 8.07(1H, m), 8.26(1H, s), 8.61— 8.62(1H, m), 9.32-9.33(lH, m).

[0767] 参考例 H— 1.キナゾリン 6 力ノレボキシリックアシッド 3 フエノキシベンジルアミ H

製造例 H— 3で得られたキナゾリンー6 カルボキシリックアシッド（9mg, 0. 052 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（3mL)溶液に、製造例 4記載の 3—フエノキシ ベンジルァミン（1 lmg, 0. O52mmol)、ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（28mg, 0. 062mmol) およびトリェチルァミン（17 1, 0. 125mmol)を加え、室温にて 2日間攪拌した。 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（1 lmg, 0. 0

31 mmol, 50%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CD30D) δ (ppm)： 4.62 (2H, s), 6.88 (IH, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6 .98 (2H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 7.09 (IH, s), 7.07 (IH, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.15 (IH, d, J =7.6Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 8.10 (IH, d, J=8.8Hz), 8.40 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8 .57 (IH, d, J=2.0Hz), 9.32 (IH, s), 9.61 (IH, s).

[0768] 参考例 I 1.キノキサリン 6 力ノレボキシリックアシッド 3 フエノキシベンジルアミ

H

製造例 1—1に記載のキノキサリン— 6—カルボキシリックアシッド (15mg, 0. 063m mol)および製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジルァミン（13mg, 0. O63mmol )の N, N ジメチルホルムアミド（2mL)溶液に、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ トリス（ピロリジノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（36mg, 0. O69mmol) およびトリェチルァミン（19 μ 1, 0. 14mmol)を加え、室温にて 24時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、残查を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水 系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（12mg , 0. 025mmol,40%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。

MS m/e(ESI) 356.37(MH⁺)

[0769] 参考例 T—l.「1. 81ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド 3 フ ノキシベン ジルアミド

製造 ί¾ί— 7に記載の [1, 8]ナフチリジン— 3—カルボキシリックアシッド ェチルェ ステル (8. Img, 0. 040mmol)、水酸ィ匕リチウム 一水和物 (3. 4mg, 0. 080mm ol)にテトラヒドロフラン（lmL)、メタノール（0. lmL)および水（0. lmL)をカ卩え、 50 °Cで 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣および 3 フエノキシベ ンジルァミン (5. Omg, 0. 025mmol)を、参考例 Q— 6と同様の手法により反応させ 、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (3. 7mg, 0. 0079mmol, 20%)を得た。

MS m/e (ESI) 356.3 (MH⁺)

[0770] 参者例 K—1. 2 メチル ベンゾォキサゾール 6 カルボキシリックアシッド 3— フエノキシベンジルアミド

参考例 Η— 1と同様の手法により、製造例 Κ— 2に記載の 2—メチルーベンゾォキサ ゾールー 6 カルボキシリックアシッド（15mg, 0. 085mmol)および製造例 4に記載 の 3 フエノキシベンジルァミン（17mg, 0. 085mmol)から標記化合物（22mg, 0. 061mmol, 72%)を得た。

^JH-NMR Spectrum (CD30D) δ (ppm)： 2.66 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.80— 7.15 (6H, m), 7.22-7.78 (3H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.81 -7.86 (1H, m), 8.00— 8.04 (1H, m), 9.08(1H, brs).

[0771] 参考例 L—l.ベンゾチアゾ一ノレ 6 力ノレボキシリックアシッド （5— (3 フルォロ ベンジル） フラン 2—ィルメチル） アミド

参考例 H—1と同様の手法 (ただし、反応温度のみ 60°Cに変更した）により、ベンゾ チアゾールー 6 カルボキシリックアシッド（188mg, 1. 05mmol)および製造例 84 に記載の C— (5 - (3 フルオローベンジル）一フラン一 2—ィル）一メチルァミン（23 6mg, 1. 15mmol)力ら標記ィ匕合物（290mg, 0. 791mmol, 76%)を得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.96 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=5.2Hz), 6.06 C^^^ - 1— /— : fH 、ベ:^ ^ 缀 (1^9) ^Δα^Δ^ ) (louiuigg

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S0SM0/S00Zdf/X3d 663 81^9I0/900Z OAV 参考例 A— 75と同様の手法により、ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックァシッ ド（27. 4mg, 0. 15mmol)および製造例 161に記載の C— (5— (2 フルオローフエ ノキシ)—チォフェン— 2—ィル)—メチルァミン（33. 5mg, 0. 15mmol)から標記化 合物のトリフルォロ酢酸塩 (10. 7mg, 0. 021mmol, 14. 3%)を褐色油状物として 得た。

MS m/e (ESI) 385(MH⁺)

参考例 L— 11.ベンゾチアゾーノレ 6 力ノレボキシリックアシッド （（5— (3 シァノ ーフエノキシ）ーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

製造例 17に記載の C— (5—（3 ブロモフエノキシ）ーチォフェンー2 ィル）ーメ チルァミン（141mg, 0. 496mmol)およびべンゾチアゾールー 6 カルボキシリック アシッド（89mg, 0. 496mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液にベンゾトリアゾール - 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（26 3mg, 0. 595mmol)およびトリェチルァミン（0. 14mL, 0. 992mmol)を加え、室 温で 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、ベンゾチアゾールー 6—カルボキ シリックアシッド （5— (3—ブロモフエノキシ）一チォフェン一 2—ィルメチル）一アミド および脱ブロモ体の混合物（120mg, 53%)を黄色油状物として得た。

次に、窒素雰囲気下、ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド （5— (3— ブロモフエノキシ）ーチォフェン 2ィルメチル） アミドおよび脱ブロモ体の混合物（1 20mg, 0. 269mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（3. OmL)の溶液に、ジンク シアニド（63mg, 0. 538mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（ 0) (62mg, 0. 054mmol)を加え、 140°Cで 14時間撹拌し、 140°Cで 3時間撹拌し た。反応液を室温まで戻し、反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒去後、残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（6. 2mg, 6%)を 無色油状物として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.78(2H, d, J=6.0Hz), 6.48(1H, d, J=4.0Hz), 6.57(1H, brs), 6.83(1H, d, J=4.0Hz), 7.30(1H, s), 7.32— 7.35(1H, m), 7.39-7.43(2 H, m), 7.90(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.8Hz), 8.51(1H, d, J=1.6Hz), 9.1 3(1H, s).

[0782] 参考例 M—l. ベンゾ「1, 2, 51チアジアゾーノレー5 力ノレボキシリックアシッド 3— フエノキシベンジルアミド

参考例 L— 4と同様の手法により、ベンゾー 2, 1, 3 チアジアゾールー 5 カルボ キシリックアシッド メチルエステルの水酸ィ匕ナトリウムによる加水分解で得られた 2, 1 , 3 ベンゾチアジアゾール—5—カルボキシリックアシッド（30mg, 0. 167mmol) および製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジルァミン（33mg, 0. 167mmol)から標 記化合物 (43mg, 71%)を無色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.67(2H, d, J=6.0Hz), 6.65(1H, brs), 6.94(1

3

H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.01 -7.03(3H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.30— 7.36(3H, m) , 8.01 -8.07(2H, m), 8.37(1H, s).

[0783] 参者例 O 1. 2. 3 ジヒドロ一 IH ピロ口「2. 3— blピリジン一 5 カルボキシリック アシッド （5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一アミド

参考例 A— 26と同様の手法により、製造例 O 2に記載の 2, 3 ジヒドロー 1H— ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 カルボキシリックアシッド（15mg, 91 /z mol)および製 造例 26に記載の C— (5 フエノキシ—チォフェン— 2—ィル）—メチルァミン（19mg , 91 11101)から標記化合物（15111₈, 43 μ mol, 47%)を白色固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.99 (2H, t, J=9.0Hz), 3.53 (2H, t, J=8.6

6

Hz), 4.46 (2H, d, J=6.0Hz), 6.49 (IH, d, J=3.8Hz), 6.74 (IH, d, J=3.7Hz), 7.00 (IH, s), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (IH, t, J=7.5Hz), 7.38 (2H, t, J=7.5Hz), 7.63 (IH, s ), 8.25 (IH, s), 8.71 -8.77 (IH, m).

[0784] 参考例 P— 1.フロ「2. 3— blピリジン一 5 カルボキシリックアシッド （5 フエノキシ ーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

参考例 T— 2と同様の手法により、製造例 P— 4に記載のフロ [2, 3—b]ピリジン 5 —カルボキシリックアシッド ェチルエステル（33mg, 0. 17mmol)力らフロ [2, 3— b ]ピリジンー5 カルボキシリックアシッド（31mg)をリチウム塩として得た。 得られたフロ [2, 3— b]ピリジン一 5—カルボキシリックアシッド（31mg)のリチウム塩 (17mg)および製造例 26に記載の C— (5 フエノキシ—チォフェン— 2—ィル）—メ チノレアミン（23mg, 0. l lmmol)力ら標記ィ匕合物（28mg, 80 μ mol, 79%)を白色 固体として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.57 (2H, d, J=5.9Hz), 6.52 (IH, d, J=3.8

6

Hz), 6.82 (IH, d, J=3.7Hz), 7.09-7.17 (4H, m), 7.39 (2H, t, J=8.4Hz), 8.21 (IH, d, J=2.6Hz), 8.58 (IH, d, J=2.2Hz), 8.79 (IH, d, J=2.2Hz), 9.34 (IH, t, J=6.0Hz).

[0785] 参考例 Q l.イミダゾ「1. 2— alピリジンー6 カルボキシリックアシッド （5 べンジ ノレ フラン 2—ィルメチル) アミド

製造例 39に記載の 5 べンジルーフラン 2 カルバルデヒド (2. 5g, 13mmol) に 7Nアンモニア Zメタノール (40mL)およびラネーニッケル (3g)をカ卩え、水素雰囲気 下、室温にて 22時間攪拌した。セライトろ過して触媒を除去した後、溶媒を減圧留去 して C— (5 ベンジル一フラン一 2—ィル)メチルァミン (1. 6g, 8. 6mmol, 65. 8% )を得た。

得られた C— (5 ベンジルフラン一 2—ィル)メチルァミン (200mg, 1. 07mmol)お よびイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー6 カルボキシリックアシッド (170mg, 1. 07mmol) を用いて、参考例 Q— 6と同様の手法により標記化合物 (150mg, 0. 45mmol, 45. 3%)を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.92 (2H, s), 4.41 (2H, d, J=5.2Hz), 6.0

6

1 (IH, d, J=2.4Hz), 6.19 (IH, d, J=2.4Hz), 7.16-7.30 (5H, m), 7.56-7.66 (3H, m) , 8.03 (IH, s), 9.00 (IH, t, J=5.2Hz), 9.10 (IH, s).

[0786] 参考例 Q— 2.イミダゾ「1. 2— alピリジン 6 カルボキシリックアシッド （5—（3 フ ルオローベンジル） フランー2—ィルメチル） アミド

参考例 H—1と同様の手法 (ただし、反応温度のみ 60°Cに変更した）により、イミダ ゾ [1, 2— a]ピリジン— 6—カルボキシリックアシッド（188mg, 1. 16mmol)および製 造例 84に記載の C— (5- (3 フルオローベンジル）一フラン一 2—ィル）一メチルァ ミン（286mg, 1. 39mmol)力ら標記ィ匕合物（363mg, 1. 04mmol, 90%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=5.2Hz), 6.07 (1H, d, J=3.2Hz), 6.21 (1H, d, J=3.2Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.56-7.66 (3H, m), 8.04 (1H, s), 9.01 (1H, t, J=5.2Hz), 9.10 (1H, dd, J=1.2, 1.6Hz ).

[0787] 参考例 Q— 3.イミダゾ「1, 2- alピリジン 6 カルボキシリックアシッド 4一べンジ ルォキシベンジルアミド

参考例 E 8と同様の手法を用いて、イミダゾ [1, 2- a]ピリジン— 6—カルボキシリ ックアシッド（lOOmg, 0. 617mmol)および製造例 1に記載の 4 ベンジルォキシべ ンジルァミン（132mg, 0. 617mmol)から標記化合物（121mg, 55%)を白色固体 として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.59(2H, d, J=5,6Hz), 5.07(2H, s), 6.44(1H,

3

brs), 6.96-6.98(2H, m), 7.27-7.30(3H, m), 7.33-7.44(5H, m), 7.59— 7.61(1H, m ), 7.65-7.66(lH, m), 7.69-7.70(lH, m), 8.83— 8.84(1H, m).

[0788] 参者例 Q—4.イミダゾ「1. 2- alピリジン 6 カルボキシリックアシッド 3 フエノキ シベンジルアミド

参考例 L— 3と同様の手法を用いて、イミダゾ [1, 2- a]ピリジン 6 カルボキシリ ックアシッド（30mg, 0. 185mmol)および製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジル ァミン（37mg, 0. 185mmol)力も標記化合物（22mg, 35%)を無色油状物として得 た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.64(2H, d, J=5.6Hz), 6.60(1H, brs), 6.92—

3

6.94(1H, m), 7.00— 7.02(3H, m), 7.08— 7.14(2H, m), 7.30— 7.41(4H, m), 7.59-7.6 1(1H, m), 7.69(1H, s), 7.69-7.70(lH, m), 8.83(1H, s).

[0789] 参考例 Q— 5.イミダゾ「1, 2- alピリジン一 6 カルボキシリックアシッド 4— (3—フ ルオローベンジルォキシ）一べンジルアミド

参考例 L 4と同様の手法により、製造例 6に記載の 4一（3—フルォロベンジルォ キシ）一ベンジルァミン（87mg, 0. 376mmol)およびイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 6 —カルボキシリックアシッド（61mg, 0. 376mmol)から標記化合物（64mg, 45%) を白色固体として得た。

^JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.60(2H, d, J=5.6Hz), 5.07(2H, s), 6.44(1H, brs), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, dt, J=2.4, 8.4Hz), 7.15(1H, d, J=9.6Hz), 7.19( 1H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.32-7.40(2H, m), 7.61(1H, d, J=9.6Hz), 7 .67(1H, s), 7.70(1H, s), 8.84(1H, s).

[0790] 参考例 Q— 6.イミダゾ「1. 2 alピリジンー6 カルボキシリックアシッド （5— (3 フ ルオロフエノキシ)チォフェン 2—ィルメチル)アミド

イミダゾ [1, 2 a]ピリジンー6 カルボキシリックアシッド (87mg, 0. 54mmol)およ び製造例 23に記載の C— (5- (3 フルオロフエノキシ）チォフェン— 2—ィル)メチ ルァミン (120mg, 0. 54mmol)の N, N ジメチルホルムアミド (5mL)溶液にベンゾト リアゾールー 1—ィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ 一卜 (240mg, 0. 54mmol)および卜リエチルァミン (0. 15mL, 1. 08mmol)を加え、 8 0°Cで 40分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を水で 2回 洗浄した。有機層にシリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1ついで酢酸ェチル)にて精製し、標記 化合物 (90mg, 0. 25mmol, 45. 4%)を淡褐色油状物として得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 6.58 (1H, d, J=4.

6

OHz), 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90— 7.00 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz) , 7.57-7.66 (3H, m), 8.04 (1H, s), 9.12 (1H, d, J=0.8Hz), 9.20 (1H, t, J=5.6Hz).

[0791] 参者例 Q— 7.イミダゾ「1. 2— alピリジン一 6 カルボキシリックアシッド （5 フエノキ シ チォフェン 2—ィルメチル) アミド

参考例 Q— 6と同じ手法により、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 6—カルボキシリックァ シッド（80mg, 0. 49mmol)および製造例 26に記載の C (5 フエノキシチォフエ ンー 2—ィノレ)メチノレ ミン（lOOmg, 0. 49mmol)力ら標記ィ匕合物 (160mg,0. 458 mmol,93. 5 %)を淡褐色油状物として得た。

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.53 (2H, d, J=5.6Hz), 6.50 (1H, d, J=4.

6

0Hz), 6.79 (1H, d, J=4.0Hz), 7.04-7.15 (3H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.56-7.66 ( 3H, m), 8.03 (1H, s), 9.08— 9.13 (1H, m), 9.19 (1H, t, J=5.6Hz).

[0792] 参考例 Q— 8.イミダゾ「1. 2— alピリジンー6 カルボキシリックアシッド （5— (3—ク ロロ一フエノキシ」 -チォフェン一 2—イノレメチノレ) アミ] £ 製造例 167に記載の C— (5- (3 クロ口—フエノキシ）—チォフェン— 2—ィル） - メチルァミン（104mg、 0. 434mmol)とイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 6—カルボキシリ ックアシッド（77mg, 0. 477mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（3mL)溶液に室 温でベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフ ルォロホスフェート（250mg, 0. 564mmol)とトリェチルァミン（181 /z L)を加え、室 温で 4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水およ び飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、ろ過後、 溶媒を減圧下留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメ タノール =40Zl)で精製し、標記化合物（149mg, 89%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 4.55(2H, d, J=5.3Hz), 6.59(1H, dd, J=l.l,

6

3.7Hz), 6.83(1H, d, J=3.7Hz), 7.06(1H, dd, J=l.l, 8.2Hz), 7.13(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, t, 8.1Hz), 7.58- 7.64(3H, m), 8.05(1H, s), 9.12(1H, s), 9.23(1H, t, J=5.5Hz).

[0793] 参者例 R— 1. 1H ピロ口「2. 3— blピリジン— 5 カルボキシリックアシッド （5— フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

参考例 A— 26と同様の手法により、製造例 R— 7に記載の 1H ピロ口 [2, 3— b]ピ リジンー5 カルボキシリックアシッド（15mg, 93 μ mol)および製造例 26に記載の C - (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン（19mg, 93 μ mol)から標 記化合物（22mg, 63 μ mol, 68%)を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニト リル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた。）によりトリフルォロ酢酸 塩として得た。

MS m/e (ESI) 350.26(MH⁺)

[0794] 参考例 R— 2. 6 アミノー 1H ピロ口「2. 3— blピリジン一 5 力ノレボキシリックァシッ ド （5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル） アミド

製造例 R— 2に記載の 6 ァミノ— 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 5—カルボキシリ ックアシッド ェチルエステル（95mg, 0. 46mmol)のエタノール（10mL)溶液に IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5mL, 5mmol)を加え、 3時間、油浴 98°Cにて加熱した。 反応液を放冷後、反応液が 1Z3になるまで濃縮し、 1N塩酸で中和してさらに濃縮し た。得られた粗生成物を N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)に懸濁させ、トリェチル ァミン（0. 096mL, 0. 69mmol)、ベンゾトリアゾール 1—ィルォキシトリス（ジメチ ルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（153mg, 0. 35mmol)および製 造例 26に記載の C— (5—フエノキシ—チォフェン— 2—ィル）—メチルァミン (71mg, 0. 35mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 1)で 精製し、標記化合物（31mg, 0. 085mmol, 18. 5%)を得た。

JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.24 (IH, dd, J=

6

2.0, 3.6Hz), 6.50 (IH, d, J=4.0Hz), 6.78 (IH, d, J=4.0Hz), 6.80 (2H, brs), 7.04 (IH, dd, J=2.0, 3.2Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 8.14 (IH, s), 8.91— 8. 95 (IH, m), 11.0(1H, brs).

[0795] 参者例 S— 1.ピロ口「3. 2— blピリジン一 1—カルボキシリックアシッド 3 フエノキシ 一べンジルアミド

製造例 S— 4に記載の 1H ピロ口 [3, 2— b]ピリジン (44mg, 0. 37mmol)を N, N —ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、水素化ナトリウム（18mg, 0. 45mmol, 60 % in oil)をカ卩えて、室温で 30分攪拌した。次に、製造例 75記載の (4 フエノキシ —ベンジル）一力ルバミックアシッド フエ-ルエステル（143mg, 0. 45mmol)を加 えて、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水に反応液を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:へキサン = 1 : 1)で精製し、標記化合物（l lmg, 0. 032mmol, 8. 7%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.16 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.49 (IH, d, J=3

6

.6 Hz), 6.56 (IH, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 6.65— 6.73 (3H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 6.9 3 (IH, dd, J=4.4, 8.0 Hz), 7.01 -7.06 (3H, m), 7.85 (IH, d, J=3.6 Hz), 8.10— 8.17 ( 2H, m), 8.58 (IH, t, J=6.0 Hz).

[0796] 参考例 T—l. 6 アミノーチェノ「2. 3—blピリジン 5 カルボキシリックアシッド （ 5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィルメチル）一アミド

参考例 A— 26と同様の手法により、製造例 T— 6に記載の 6 アミノーチェノ [2, 3 —b]ピリジン 5 カルボキシリックアシッド（20mg, 0. lOmmol)および製造例 26 に記載の C— (5 フエノキシ一チォフェン一 2—ィル）一メチルァミン（21mg, 0. 10 mmol)から標記化合物（30mg, 78 μ mol, 76%)を白色固体として得た。

MS m/e (ESI) 382.35(MH⁺)

1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.52 (2H, d, J=6.0Hz), 6.52 (1H, d, J=3.

6

7Hz), 6.81 (1H, d, J=3.7Hz), 7.09— 7.19 (6H, m), 7.33 (1H, dd, J=l.l, 5.9Hz), 7.39 (2H, t, J=8.6Hz), 8.34 (1H, s), 9.21 (1H, m).

[0797] 参考例 T—2.チエノ「2. 3—blピリジン 5 カルボキシリックアシッド （5 フエノキ シーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

製造例 T— 10に記載のチエノ [2, 3— b]ピリジン— 5—カルボキシリックアシッド メ チルエステル（4. Omg, 21 μ mol)、水酸ィ匕リチウム 一水和物 (0. 9mg, 21 μ mol )をテトラヒドロフラン (0. 5mL)、メタノール (50 μ 1)および水（50 μ 1)の混合溶媒に 溶解し、加熱還流下、 1時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧留去し、チ エノ [2, 3—b]ピリジンー5 カルボキシリックアシッドをリチウム塩として得た。

続いて、得られたチエノ [2, 3—b]ピリジン一 5—カルボキシリックアシッドのリチウム 塩、製造例 26に記載の C— (5—フエノキシ—チォフェン— 2—ィル）—メチルァミン（ 4. 7mg, 23 mol)、ベンゾトリアゾール 1—ィル一トリス（ジメチルァミノ）ホスホ- ゥム へキサフルォロホスフェート（14mg, 32 mol)およびトリェチルァミン（9 1, 6 3 mol)を Ν, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)に溶解し、室温で 2時間攪拌した 。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。溶 媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物（3. Omg, 8. 2 mol, 40%)を白色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.75 (2H, d, J=5.2Hz), 6.40 (1H, d, J=3.6Hz),

3

6.77 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=3.2Hz), 7.08-7.12 (3H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=6.4Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.92 (1H, d, J=2.0Hz).

[0798] 参考例 U—l. 5 アミノーチェノ「3. 2—blピリジンー6 カルボキシリックアシッド（5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル） アミド

参考例 A— 26と同様の手法により、製造例 U— 4に記載の 5 アミノーチェノ [3, 2

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S0SM0/S00Zdf/X3d 80S 81^9ΐΟ/900Ζ OAV 参考例 A— 4

参考例 A— 5 4 参 ^^例 A― 6 7

表 3] 参考例 A— 6 9 参考例 Α—フ 5

参考例 A _ 7 0 参考例 Α— 7 6

参考例 A— 7 1 参考例 A— 9 8

参考例 A _ 7 2 参考例 A— 1 0 5 参考例 A—フ 3

参考例 A— 7 4

参考例 A _ 1 2 2

[表 4] 例 A— 1 2 3 参考例 A

参考例 A— 1 7 3

参考例 A— 1 7 7

参考例 A— 1 8 2

5]

参考例 E— 1 0 参考例

参考例 1 1

産業上の利用可能性

本発明に係るヘテロ環化合物 (I a)もしくはその塩またはそれらの水和物は、抗マ ラリア剤として極めて有用である。

Claims

請求の範囲

式

(l-a)

〔式中、 A¹は、 3—ピリジル基または 6—キノリル基を意味する；

X¹は、式— C (=Y —NH—で表される基を意味する；

Y¹は、酸素原子を意味する；

Eは、フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基を意味する；

ただし、 A¹は、以下の置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有していてもよぐ Eは、以下の置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1ま たは 2個有する。〕

で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗マラリア剤。

[置換基群 a - 1]

ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモ ィル基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキ

1-6 2-6 2-6 3-8 ル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル

6-10 3-8 1-6 基、 C シクロアルキリデン C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜1

3-8 1-6 6-10 1-6

0員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C

1-6 1-6 2-6 2-6 アルキ-ルォキシ基、 c シクロアルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 C シクロ

3-8 6- 10 3-8 アルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテロ環 C

1-6 6-10 1-6 1 アルコキシ基、 c アルキルチオ基、 C ァルケ-ルチオ基、 C アルキ -ルチ

-6 1 -6 2-6 2-6

ォ基、 C シクロアルキルチオ基、 C ァリールチオ基、 C シクロアルキル C

3-8 6-10 3-8 1-6 アルキルチオ基、 C ァリール C アルキルチオ基、 5〜10員へテロ環じ アル

6-10 1-6 1 -6 キルチオ基、モノー C アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C

1-6 2-6 2 アルキ-ルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C ァリールァミノ

-6 3-8 6-10

基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アル

3-8 1-6 6-10 1 -6 キルアミノ基、モノ— 5〜10員へテロ環 C アルキルアミノ基、ジ— C アルキルアミ

1 -6 1-6 ノ基、 N— C ァルケ-ルー N— C アルキルアミノ基、 N— C アルキ-ル N—

2-6 1-6 2-6

C アルキルアミノ基、 N— C シクロアルキル N— C アルキルアミノ基、 N— C

1 -6 3-8 1-6

ァリール N— C アルキルアミノ基、 N— C シクロアルキル C アルキル

6-10 1-6 3-8 1-6

N-C アルキルアミノ基、 N— C ァリール C アルキル— N— C アルキルァ

1-6 6- 10 1-6 1-6

ミノ基、 N— 5〜10員へテロ環 C アルキル— N— C アルキルアミノ基、 C アル

1-6 1-6 1-6 キルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ-ル基およ

1 -6 1-6

び式— C ( = N— R^al)R^a2で表される基 (式中、 R^alは、水酸基または C アルコキシ

1-6

基を意味する； ²は、 C アルキル基を意味する。 )；

1-6

[置換基群 a— 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C

1 - 6 2-6 2-6 3-8

ァリール基、 5〜10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C

6-10 3-8 1-6 6-1 ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、

0 1-6 1 -6 1-6

C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C シクロアルコキシ基、 C

2- 6 2-6 3-8 6-1 ァリールォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アル

0 3-8 1-6 6- 10 1-6 コキシ基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C ァルケ

1-6 1-6 2-6 二ルチオ基、 C アルキ-ルチオ基、 C シクロアルキルチオ基、 C ァリールチ

2-6 3-8 6-10

ォ基、 C シクロアルキル C アルキルチオ基、 C ァリール C アルキルチオ基

3-8 1-6 6- 10 1-6

、 5〜10員へテロ環じ アルキルチオ基、モノ C アルキルアミノ基、モノ C

1-6 1-6 2-6 ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ

2-6 3-8

基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、

6-10 3-8 1-6

モノ— C ァリール C アルキルアミノ基、モノ— 5〜10員へテロ環 C アルキル

6-10 1-6 1-6 アミノ基、ジー C ァノレキノレアミノ基、 N— C ァノレケニノレー N— C ァノレキノレアミノ

1-6 2-6 1-6 基、 N— C アルキ-ル N— C アルキルアミノ基、 N— C シクロアルキル一 N

2-6 1-6 3-8

— C アルキルアミノ基、 N— C ァリール— N— C アルキルアミノ基、 N— C

1 -6 6-10 1-6 3-8 シクロアルキル C アルキル N— C アルキルアミノ基、 N— C ァリール C

1-6 1-6 6-10 1-6 アルキル— N— C アルキルアミノ基および N— 5〜10員へテロ環 C アルキル—

1-6 1-6

N-C アルキルアミノ基；

1-6

ただし、置換基群 a— 2に記載の各基は、以下の置換基群 bから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 b]

ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモ ィル基、ニトロ基、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜1

1-6 3-8 6-10

0員へテロ環式基、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5〜10員へテロ環ォ

1-6 6- 10

キシ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキル

1- 6 1-6 1-6 スルホ-ル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、モノー C アルキルアミ

1-6

ノ基、ジ C アルキルアミノ基、アミノ基を 1個有していてもよいモノー C ァリー

1-6 6- 10 ルァミノ基、アミノ基を 1個有していてもよい N— C ァリール C アルキル一 N— C

6-10 1-6

アルキルアミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基および C アルキ

1 -6 1 -6 ル基

A¹が、 3 ピリジル基 (ただし、 A¹は、以下の置換基群 c—1および c— 2から選ばれ る置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である請求項 1記載の抗マラリア剤。

[置換基群 c 1]

ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-6 2-6 2-6

C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜 10員へテロ環式基、 C シクロアルキ

3-8 6-10 3-8

ル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環じ アルキ

1 -6 6-10 1 -6 1-6 ル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C

1-6 2-6 2-6 3- シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテ

8 1-6 6-10 1-6

口環 C アルコキシ基、モノ C アルキルアミノ基、モノ C ァルケ-ルァミノ基

1-6 1-6 2-6

、モノー C アルキニルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C ァ

2- 6 3-8 6-10 リールアミノ基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリー

3-8 1-6 6- 10 ル C アルキルアミノ基、モノ 5〜 10員へテロ環 C アルキルアミノ基、 C アル

1 -6 1-6 1-6 キルカルボニル基ぉょび式ーじ（=?^ー011) ²で表される基（式中、 R^a2は、前記定 義と同意義を意味する。 )；

[置換基群 c— 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C

1 -6 2-6 2-6 3-8

ァリール基、 5〜10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C

3-8 1-6 ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、

0 1-6 1 -6 1-6

C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C シクロアルキル C アル

2-6 2-6 3-8 1-6 コキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、

6-10 1-6 1-6

モノー C アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ル

1 -6 2-6 2-6 アミノ基、モノ一 C シクロアルキルアミノ基、モノ一 C ァリールアミノ基、モノ一 C

3-8 6-10 3 シクロアルキル c アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基

-8 1-6 6-10 1-6

およびモノー 5〜 10員へテロ環 C アルキルアミノ基；

1-6

ただし、置換基群 c— 2に記載の各基は、以下の置換基群 dから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 d]

ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基、 C アルコキシ

1-6 基、モノー C アルキルアミノ基、ジ—C アルキルアミノ基、アミノ基を 1個有してい

1-6 1-6

てもよ 、モノ C ァリールァミノ基およびアミノ基を 1個有して 、てもよ 、N— C

6- 10 6-10 ァリーノレ C ァノレキノレー N— C ァノレキノレアミノ基

1 -6 1 -6

[3] A¹が、 3 ピリジル基 (ただし、 A¹は、以下の置換基群 c'—1および c'—2から選ば れる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である請求項 1記載の抗マラリア剤。

[置換基群 c' 1]

ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-6 2-6 2-6

C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、モノー C

1 -6 2-6 2-6 1- アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ルァミノ基お

6 2-6 2-6

よびじ アルキルカルボニル基；

1-6

[置換基群 c' 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C アルコキシ基、 C

1 -6 2-6 2-6 1-6 2-6 ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、モノー C アルキルアミノ基、モノ

2-6 1-6

-C ァルケ-ルァミノ基およびモノー C アルキ-ルァミノ基；

2-6 2-6

ただし、置換基群 c' 2に記載の各基は、以下の置換基群 d'から選ばれる置換基を 1ないし 3個有する；

[置換基群 d' ] ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基および C アル

1 - 6 コキシ基

A¹が、式

[化 2]

(式中、 R¹は、水素原子、前記置換基群 c—1から選ばれる置換基または前記置換基 群 c 2から選ばれる置換基を意味する。）で表される基である請求項 1記載の抗マラ リア剤

A¹が、式

[化 3]

(式中、 R¹は、水素原子、前記置換基群 c'—1から選ばれる置換基または前記置換 基群 c' 2から選ばれる置換基を意味する。）で表される基である請求項 1記載の抗 マラリア剤。

A¹が、式

[化 4]

(式中、 R¹は、水素原子、アミノ基、 C アルコキシ基を 1個有していてもよい C 了

1 -6 1 -6 ルキル基、 c アルケニル基、 C アルコキシ基を 1個有していてもよいモノー C

2-6 1 -6 1 -6 アルキルアミノ基または C アルキルカルボ二ル基を意味する。 )で表される基であ

1 -6

る請求項 1記載の抗マラリア剤。

[7] A¹が、式

[化 5]

(式中、 R¹は、ハロゲン原子を 1個有する C アルキル基を意味する。）で表される基

1-6

である請求項 1記載の抗マラリア剤。

A¹が、式

[化 6]

(式中、 R¹は、水素原子、アミノ基、メトキシメチル基、ェテュル基、エトキシェチルアミ ノ基またはメチルカルボ-ル基を意味する。 )で表される基である請求項 1記載の抗 マラリア剤。

A¹が、式

[化 7]

(式中、 R¹は、フルォロェチル基を意味する。）で表される基である請求項 1記載の抗 マラリア剤。

A¹が、 6 キノリル基 (ただし、 A¹は、以下の置換基群 c—1および c— 2から選ばれ る置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である請求項 1記載の抗マラリア剤。

[置換基群 c 1]

ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-6 2-6 2-6

C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜 10員へテロ環式基、 C シクロアルキ

3-8 6-10 3-8

ル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環じ アルキ

1 -6 6-10 1 -6 1-6 ル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C

1-6 2-6 2-6 3- シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテ

8 1-6 6-10 1-6

口環 C アルコキシ基、モノ C アルキルアミノ基、モノ C ァルケ-ルァミノ基 、モノー C アルキニルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C ァ

2-6 3-8 6-10 リールアミノ基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリー

3-8 1-6 6- 10 ル C アルキルアミノ基、モノ 5〜 10員へテロ環 C アルキルアミノ基、 C アル

1 -6 1-6 1-6 キルカルボニル基ぉょび式ーじ（=?^ー011) ²で表される基（式中、 R^a2は、前記定 義と同意義を意味する。 )；

[置換基群 c— 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C

1 - 6 2-6 2-6 3-8

ァリール基、 5〜10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C

6-10 3-8 1-6 6-1 ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、

0 1-6 1 -6 1-6

C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C シクロアルキル C アル

2- 6 2-6 3-8 1-6 コキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、

6-10 1-6 1-6

モノー C アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ル

1 -6 2-6 2-6 アミノ基、モノ一 C シクロアルキルアミノ基、モノ一 C ァリールアミノ基、モノ一 C

3-8 6-10 3 シクロアルキル c アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基

-8 1-6 6-10 1-6

およびモノー 5〜 10員へテロ環 C アルキルアミノ基；

1-6

ただし、置換基群 c— 2に記載の各基は、以下の置換基群 dから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 d]

ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基、 C アルコキシ

1-6 基、モノー C アルキルアミノ基、ジ—C アルキルアミノ基、アミノ基を 1個有してい

1-6 1-6

てもよ 、モノ C ァリールァミノ基およびアミノ基を 1個有して 、てもよ 、N— C

6- 10 6-10 ァリーノレ C ァノレキノレー N— C ァノレキノレアミノ基

1 -6 1 -6

[11] A¹が、 6 キノリル基 (ただし、 A¹は、以下の置換基群 c'—1および c'—2から選ば れる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である請求項 1記載の抗マラリア剤。

[置換基群 c' 1]

ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-6 2-6 2-6

C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、モノー C

1 -6 2-6 2-6 1- アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァミノ基、モノー C アルキ-ルァミノ基お

6 2-6 2-6 よびじ アルキルカルボニル基；

1-6

[置換基群 c， 一 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C アルコキシ基、 C

1 -6 2-6 2-6 1-6 2-6 ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、モノー C アルキルアミノ基、モノ

2-6 1-6

-C ァルケ-ルァミノ基およびモノー C アルキ-ルァミノ基；

2-6 2-6

ただし、置換基群 c' 2に記載の各基は、以下の置換基群 d'から選ばれる置換基を 1ないし 3個有する；

[置換基群 d' ]

ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基および C アル

1-6 コキシ基

[12] A¹が、 6 キノリル基である請求項 1記載の抗マラリア剤。

[13] E力 フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、以下の置換基群 e 1 および e— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。）である請求項 1〜12いずれ 力 1項記載の抗マラリア剤。

[置換基群 e— 1]

ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C

1-6 2-6 2-6

ァリール基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C シクロアルキリデン C

6-10 3-8 1-6 3-8 1-6 アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環じ アルキル基、 C

6-10 1-6 1-6 1 アルコキシ基、 c ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C ァリー

-6 2-6 2-6 6-10 ルォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ

3-8 1-6 6-10 1-6

基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、 C ァリールチオ基、 C ァリール C

1-6 6- 10 6- 10 1-6 アルキルチオ基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C ァリール C アルキル

6-10 6- 10 1-6 アミノ基、 N— C ァリール N— C アルキルアミノ基および N— C ァリール C

6- 10 1-6 6-10 ァノレキノレー N— C ァノレキノレアミノ基；

1 -6 1 -6

[置換基群 e— 2]

C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C ァリール基、 C シ

1 -6 2-6 2-6 6-10 3-8 クロアルキル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5〜10員へテロ環 C

1-6 6- 10 1-6 1 アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキ

-6 1-6 2-6 2-6 シ基、 C ァリールォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリー

6-10 3-8 1-6 6-10 ル C アルコキシ基、 5〜10員へテロ環 C アルコキシ基、 C ァリールチオ基、

1-6 1-6 6-10

C ァリール C アルキルチオ基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C ァリ

6-10 1-6 6-10 6-10 ール C アルキルアミノ基、 N— C ァリール— N— C アルキルアミノ基および N

1-6 6-10 1-6

— C ァリール C アルキル— N— C アルキルアミノ基；

6-10 1-6 1-6

ただし、置換基群 e— 2に記載の各基は、以下の置換基群 fから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 f]

ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、ニトロ基、 C シクロアルキル基、 C 了

3-8 1-6 ルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5〜10員へテロ環ォキシ基、 C アルキル力

6-10 1-6

ルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、モノ— C

1-6 1-6 6- ァリールアミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基およびおよび C 了

10 1-6 ノレキノレ基

E力 フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、以下の置換基群 g— 1 および g— 2から選ばれる置換基を 1個有する。）である請求項 1〜12いずれ力 1項記 載の抗マラリア剤。

[置換基群 g - 1]

C シクロアルキル C アルキル基、フエ-ル C アルキル基、フリル C アルキル

3-8 1-6 1-6 1-6 基、チェ-ル C アルキル基、ベンゾフリル C アルキル基、ベンゾチェ-ル c

1-6 1-6 1-6 アルキル基、フエノキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、フエ-ル C ァ

3-8 1-6 1-6 ルコキシ基、フリル C アルコキシ基、チェ-ル C アルコキシ基およびピリジル C

1-6 1-6 1 アルコキシ基；

-6

[置換基群 g— 2]

C シクロアルキル C アルキル基、フエ-ル C アルキル基、フリル C アルキル

3-8 1-6 1-6 1-6 基、チェ-ル C アルキル基、ベンゾフリル C アルキル基、ベンゾチェ-ル c

1-6 1-6 1-6 アルキル基、 C アルコキシ基、フエノキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ

1-6 3-8 1-6

基、フエ-ル C アルコキシ基、フリル C アルコキシ基、チェ-ル C アルコキシ

1-6 1-6 1-6 基およびピリジル C アルコキシ基； ただし、置換基群 g— 2に記載の各基は、以下の置換基群 hから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；

[置換基群 h]

ノ、ロゲン原子、水酸基、シァノ基および C アルキル基

1 -6

[15] E力 フリル基、チェ-ル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、 C アルコキシ C 了

1 -6 1 -6 ルキル基または C アルコキシ基を 1個有する。）である請求項 1〜12いずれか 1項

1 -6

記載の抗マラリア剤。

[16] E力 2—フリル基、 2—チェニル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、前記置換基群 g— 1および g— 2から選ばれる置換基を 1個有する。）である請求項 1〜12いずれか 1項記載の抗マラリア剤。

[17] E力 2—フリル基、 2—チェニル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、ハロゲン原子も しくは C アルキル基を 1個有していてもよいフエ-ル C アルキル基またはハロゲ

1 -6 1 - 6

ン原子もしくはじ アルキル基を 1個有して 、てもよ 、フエノキシ基を 1個有する。 )で

1 -6

ある請求項 1〜12いずれか 1項記載の抗マラリア剤。

[18] E力 2—フリル基、 2—チェニル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、 C アルコキ

1 -6 シ C アルキル基または C アルコキシ基を 1個有する。）である請求項 1〜12いず

1 -6 1 -6

れカ 1項記載の抗マラリア剤。

[19] E力 2—フリル基、 2—チェニル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、フッ素原子、塩 素原子もしくはメチル基を 1個有して 、てもよ 、ベンジル基またはフッ素原子、塩素原 子もしくはメチル基を 1個有して 、てもよ 、フエノキシ基を 1個有する。 )である請求項

1〜 12いずれか 1項記載の抗マラリア剤。

[20] E力 2—フリル基、 2—チェニル基またはフエ-ル基 (ただし、 Eは、 n—ブトキシメ チル基または n—ブトキシ基を 1個有する。）である請求項 1〜12いずれか 1項記載の 抗マラリア剤。

[21] E力 2—フリル基または 2—チェ-ル基 (ただし、 Eは、ハロゲン原子もしくは C

1 -6 アルキル基を 1個有して!/、てもよ！/、フエニル C アルキル基またはハロゲン原子もし

1 -6

くはじ アルキル基を 1個有して 、てもよ 、フエノキシ基を 1個有する。 )である請求

1 -6

項 1〜12いずれか 1項記載の抗マラリア剤。 [22] E力 2—フリル基または 2—チェ-ル基 (ただし、 Eは、フッ素原子、塩素原子もしく はメチル基を 1個有して 、てもよ 、ベンジル基またはフッ素原子、塩素原子もしくはメ チル基を 1個有していてもよいフエノキシ基を 1個有する。）である請求項 1〜 12いず れカ 1項記載の抗マラリア剤。

[23] E力 フエニル基 (ただし、 Eは、 n—ブトキシメチル基または n—ブトキシ基を 1個有 する。）である請求項 1〜12いずれか 1項記載の抗マラリア剤。