WO2006011397A1 - 糖尿病の予防または治療のための薬剤 - Google Patents

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diabetic
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Keisuke Inoue
Tarou Tamaki
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Definitions

  • the present invention relates to a drug for the prevention or treatment of diabetes, and particularly to a drug for the prevention or treatment of diabetes exhibiting excellent blood glucose lowering action.
  • Diabetes is a metabolic disease caused by a plurality of causes, and is roughly classified into type 1 due to insulin secretion deficiency or type 2 associated with decreased insulin sensitivity in peripheral tissues.
  • Type 2 diabetes has increased rapidly in recent years against the backdrop of environmental factors such as obesity and overeating, with 7.5 million patients in Japan and 150 million patients worldwide, reaching 300 million in 2025. Expected. Glycouria has few subjective symptoms in the early stages, but it is a significant risk factor for arteriosclerosis, and it also has diabetic nephropathy (40% of dialysis patients) and diabetic retinopathy. Diabetes is a cause of complications, and proper treatment and management is necessary. Type 2 diabetes develops with a supply shortage of increased insulin demand due to insulin dysfunction (insulin resistance), which includes exercise, diet, and medication.
  • insulin dysfunction insulin dysfunction
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 2
  • sulfo-urea biguanide
  • glitazone drugs are used in clinical practice (Non-patent Document 1, Non-patent Document 2), but these drugs have a glucose lowering effect.
  • the blood glucose level is not sufficiently lowered because it is used at a low dose in order to avoid the occurrence of side effects.
  • Non-patent Document 3 a new type of diabetes therapeutic agent such as a 2,2-dichloroalkanecarboxylic acid compound has also been developed.
  • Non-Patent Document 1 Silvio E. Inzucchi, JAMA, 287, 360-372, 2002 (Silvio E. Inzucchi, JAMA 287, pp 360-372, 2002)
  • Non-Patent Document 2 Eric S. Hornboe, JAMA, 287, 373-376, 2002 (Eric S. Holmboe, JAMA 287, pp373-376, 2002)
  • Non-Patent Document 3 Kirstin Meyer et al., Yoichi Bian Journal of Ob Medical Chemistry, 33rd pp. 775-787, 1998 (Kirstin Meyer et al, European (Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775—787, 1998)
  • An object of the present invention is to provide a drug for the prevention or treatment of diabetes exhibiting an excellent hypoglycemic effect without side effects.
  • the present invention relates to the prevention of diabetes comprising 2,2-dichloro-12- (4 black mouth phenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride as active ingredients. Or it provides drugs for treatment.
  • the agent for preventing or treating diabetes of the present invention can be preferably used particularly for preventing or treating type 2 diabetes.
  • the medicament for the prevention or treatment of diabetes of the present invention is 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and hydrochloric acid.
  • Pioglitazone can be administered separately.
  • the present invention also relates to the prevention of diabetic complications comprising 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride as active ingredients. Or it provides drugs for treatment.
  • the agent for preventing or treating diabetic complications of the present invention is preferably used particularly for preventing or treating diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, arteriosclerosis and the like. it can.
  • the medicament for the prevention or treatment of diabetic complications of the present invention is 2,2-dichloro-12- (4 cyclophenyl) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and hydrochloric acid.
  • Pioglita Zon can be administered separately.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating diabetes, and 2,2-dichloro-12- (4 black mouth file) is used for a patient who is or is likely to have diabetes.
  • -A method for preventing or treating glycouria comprising administering dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride.
  • the method for preventing or treating diabetes of the present invention is preferably used particularly for type 2 diabetes.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating diabetic complications, which may be used for patients who have or are likely to have diabetic complications.
  • Phenyl)-A method for preventing or treating diabetic complications comprising administering dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride.
  • the method for preventing or treating diabetic complications of the present invention can be preferably used particularly for diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, arteriosclerosis and the like.
  • 2,2-Dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention is disclosed in, for example, US Pat. No. 5,968,982, JP-T-10-510515.
  • 1, 10 dibromodecane and 4 chlorophenol magnesium bromide were reacted to form 1-bromo-10- (4 chlorophenol) monodecane, and then in the presence of lithium diisopropylamide (LDA).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by a usual method.
  • Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; organic salt salts such as ammonium salt and trialkylamine salt Is mentioned.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • organic salt salts such as ammonium salt and trialkylamine salt Is mentioned.
  • sodium salt is particularly preferable.
  • pioglitazone hydrochloride used in the present invention is (5- ⁇ 4 -— [2- (5-ethyl 2-pyridyl) ethoxy] benzyl ⁇ 2,4-thiazolidinedione hydrochloride (5- [4- [2 -(5-Ethy ⁇ 2- pyridyl) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrochloride)))
  • it is sold by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. under the trade name Actos (trademark) in Japan and the United States and Europe, and its power can be refined and used.
  • the drug of the present invention comprises 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride in a mass ratio of 80: 1-1: 200, especially 4: 1-
  • the drug of the present invention may be mixed with additives usually used in the manufacture of pharmaceuticals.
  • Additives include excipients, extenders, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, preservatives, emulsifiers, stabilizers, and the like.
  • excipients or extenders examples include starches, latatoses, sucrose, and mannitol.
  • Examples of the disintegrating agent include agar, calcium carbonate, potato or tapio force dampening, alginic acid, specific complex silicates, and the like.
  • binder examples include carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polybulurpyrrolidone, sucrose and gum arabic.
  • Examples of the lubricant include talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, or a mixture thereof.
  • Examples of the diluent include lactose and corn starch.
  • Examples of the buffer include organic acids such as citrate, phosphoric acid, tartaric acid and lactic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydroxides and alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and triethanol. And amines such as amine, diethanolamine and diisopropanolamine.
  • Examples of the preservative include noraoxybenzoic acid esters, salt benzalkol and the like.
  • Examples of the emulsifier include anionic surfactants such as calcium stearate, magnesium stearate, and sodium lauryl sulfate, salt benzalcoum, and benzet chloride.
  • anionic surfactants such as calcium stearate, magnesium stearate, and sodium lauryl sulfate, salt benzalcoum, and benzet chloride.
  • Cationic surfactants such as yuum and salt cetyl pyridinium, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester,
  • Nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether are listed.
  • Examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyl-sol, edetic acid and the like.
  • the drug of the present invention can be made into various dosage forms depending on the usage, for example, tablet, capsule, granule, film coating agent and the like.
  • the drug of the present invention can be orally administered separately at intervals in addition to the two active ingredients being orally administered simultaneously as the same preparation or as separate preparations.
  • the drug of the present invention can be a combination drug containing 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride. And also includes drugs containing 2,2-dichloro-12- (4-cloalphylphenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and drugs containing pioglitazone hydrochloride It can also be a pharmaceutical knock or kit.
  • the dose of the drug of the present invention is appropriately selected depending on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc.
  • 2,2-dichloro-12- (4-clonal phthalate) ) -Dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof should be administered at 1 to 80 mg, preferably 1 to 40 mg per day.
  • pioglitazone hydrochloride may be administered in an amount of 1 to 200 mg, preferably 10 to 45 mg per day.
  • administration may be performed once a day or divided into two or more times.
  • the distribution of each measurement item is homogeneous in each group by performing multi-variable block assignment with the highest importance on plasma glucose concentration using the measured values of plasma glucose concentration, body weight, insulin concentration, and tridalylide concentration. It was carried out to become.
  • Drug administration is 2,2-dichloro-12- (4 black mouth phenol)-sodium dodecanoate monotherapy group, once a day from the day after blood collection for the grouping until the 14th day 2, Sodium 2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoate (3 mg / kg: 0.10 to 0.12 mg / body (individual)) was orally administered alone. Further, pioglitazone hydrochloride (15 mg / kg: 0.44 to 0.65 mg / body (individual)) was orally administered once a day from the day after blood collection to the 14th day in the group receiving pioglitazone hydrochloride alone.
  • 2,2-dichloro-12- (4 black mouth phenol) -sodium dodecanoate and pioglitazone hydrochloride were administered once a day from the day after blood collection until the 14th day, 2,2-dichloro-12 -(4-chlorophenol) -sodium dodecanoate (3 mg / kg: 0.10 to 0.13 mg / body (individual)) and pioglitazone hydrochloride (15 mg / kg: 0.49 to 0.63 mg / body (individual)) orally Administered.
  • Table 1 shows plasma plasma on the 14th day after administration of 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -sodium dodecanoate alone, pioglitazone hydrochloride alone, and both medications Indicates the glucose concentration.
  • Plasma glucose concentration (mg / dl) is the average of 6 mice in each group Expressed with quasi-deviation.
  • the decrease rate is (control group plasma glucose concentration average value for each group plasma glucose concentration average value) / (control group plasma glucose concentration average value) xl
  • the relative index is expressed as (average plasma glucose concentration for each group) / (average plasma glucose concentration for control group)! /.
  • the combined administration of both drugs can reduce the plasma glucose concentration to the normal value, and the relative index (0.65) is smaller than the product of the relative indices of each single administration group (0.74).
  • the relative index 655 is smaller than the product of the relative indices of each single administration group (0.74).
  • the plasma dalcose concentration is expressed as the mean value standard deviation of 6 mice in each group.
  • the agent for preventing or treating diabetes according to the present invention exhibits an excellent hypoglycemic effect without side effects and is useful for the prevention or treatment of diabetes and diabetic complications.

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Abstract

　本発明は、2,2-ジクロロ-12-（4－クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤を提供するものである。また、本発明は、糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる恐れのある患者に、2,2-ジクロロ-12-（4－クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与することを含む、糖尿病を予防または治療するための方法を提供する。

Description

糖尿病の予防または治療のための薬剤
技術分野
[0001] 本発明は糖尿病の予防または治療のための薬剤、特に優れた血糖低下作用を示 す糖尿病の予防または治療のための薬剤に関する。
背景技術
[0002] 糖尿病は複数の原因により生じる代謝疾患であり、インスリン分泌不全による 1型あ るいは末梢組織におけるインスリン感受性低下に伴う 2型に大別される。 2型糖尿病 は肥満や過食などの環境因子を背景として近年急増しており、日本で 740万人、世 界では 1億 5千万人の患者がおり、 2025年には 3億人に達すると予想されている。糖 尿病は初期にお 、ては自覚症状が少な!、が、動脈硬化疾患の重大な危険因子であ り、又、糖尿病性腎症 (透析患者の 4割を占める)や糖尿病性網膜症といった糖尿病 合併症の原因となっており、適正な治療'管理が必要である。 2型糖尿病はインスリン の作用不全 (インスリン抵抗性）によるインスリン需要増大に対する供給不足をもって 発症し、その治療には運動療法、食事療法、および薬物療法が行われる。
[0003] 薬物療法としては、スルフォ-ルゥレア剤、ビグアナイド剤、グリタゾン系薬剤などが 臨床の現場で用いられているが (非特許文献 1、非特許文献 2)、これらの薬剤は血 糖低下作用が十分でないか、副作用の発現を回避するために低用量で用いられる ため血糖値が十分に低下しな ヽと 、つた欠点がある。
[0004] また最近では、 2,2-ジクロロアルカンカルボン酸化合物のような新しいタイプの糖尿 病治療薬も開発されている (非特許文献 3)。
非特許文献 1：シルビオ E. インズツチ、 JAMA、第 287卷、第 360〜372頁、 200 2年（Silvio E. Inzucchi, JAMA 287, pp360- 372, 2002)
非特許文献 2 :エリック S ホルンボェ、 JAMA、第 287卷、第 373〜376頁、 2002 年（Eric S. Holmboe, JAMA 287, pp373- 376, 2002)
非特許文献 3 :カースチン メイヤー等、ョ一口ビアン ジャーナル ォブ メディシナ ル ケミストリー、第 33卷、第 775〜787頁、 1998年（Kirstin Meyer et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775— 787, 1998)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、副作用等がなく優れた血糖低下作用を示す糖尿病の予防または治療 のための薬剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み、鋭意研究した結果、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ 口フエ-ル) -ドデカン酸、またはその薬理学的に許容しうる塩とグリタゾン系薬剤の一 種である塩酸ピオグリタゾン（5— {4 [2—（5 ェチルー 2 ピリジル)エトキシ]ベン ジル }ー2, 4—チアゾリジンジオンの塩酸塩（5-[4-[2-(5-Ethy卜 2-pyridyl)ethoxy] be nzyl] thiazolidine- 2,4- dione hydrochloride) )を併用すると、優れた血糖低下作用を 示すことを見出し、本発明を完成した。
[0007] すなわち、本発明は、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその 薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病の予防また は治療のための薬剤を提供するものである。
[0008] 本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、特に 2型糖尿病の予防または 治療に対して好ましく使用できる。
[0009] また、本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4—ク ロロフヱ-ル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンと を別々に投与できることを特徴とする。
[0010] また、本発明は 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学 的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病合併症の予防また は治療のための薬剤を提供するものである。
[0011] また、本発明の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤は、特に、糖尿病性 腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化等の予防または治療に対し て好ましく使用できる。
[0012] また、本発明の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- ( 4 クロ口フエニル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタ ゾンとを別々に投与できることを特徴とする。
[0013] また、本発明は糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になつ ている又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸 またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与することを含む、糖 尿病を予防または治療するための方法を提供する。
[0014] また、本発明の糖尿病を予防または治療するための方法は、特に 2型糖尿病に対 して好ましく使用でさる。
[0015] また、本発明は糖尿病合併症を予防または治療するための方法であって、糖尿病 合併症になっている又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ二 ル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与す ることを含む、糖尿病合併症を予防または治療するための方法を提供する。
[0016] また、本発明の糖尿病合併症を予防または治療するための方法は、特に、糖尿病 性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化等に対して好ましく使用で きる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明で用いる 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理 学的に許容しうる塩は、例えば米国特許第 5,968,982号、特表平 10— 510515号公報（ 国際公開番号: W096Z15784号）に記載された方法で製造することができる。す なわち、 1, 10 ジブロモデカンと 4 クロ口フエ-ルマグネシウムブロミドを反応して 1 —ブロモー 10— (4 クロ口フエ-ル）一デカンとした後、リチウムジイソプロピルアミド（ LDA)の存在下でジクロロ酢酸と反応することで、 2, 2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ- ル) -ドデカン酸を製造することができる。また、その薬理学的に許容しうる塩は、通常 の方法によって製造することができる。
[0018] 当該塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネ シゥム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモ-ゥム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩 基塩等が挙げられる。これらの塩の中でも、特にナトリウム塩が好ましい。
[0019] また、本発明で用いる塩酸ピオグリタゾンは、（5— {4— [2— (5 ェチル 2 ピリ ジル)エトキシ]ベンジル } 2, 4—チアゾリジンジオンの塩酸塩 (5-[4-[2-(5-Ethy卜 2- pyridyl)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione hydrochloride) )として、 f列えば米国特 許第 4,687,777号、特開昭 61— 267580号公報に記載された方法で製造することがで きる。また、武田薬品工業株式会社から日 '米'欧でァクトス (商標）（Actos (商標)）の 商品名で売られており、それ力も精製して用いることもできる。さらに、 SIGMA-ALDRI
CH社 (商品名： Pioglitazone hydrochloride)より購入することも可能である。
[0020] 本発明の薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬 理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとが質量比で、 80 : 1〜1 : 200、特に 4 : 1〜
1： 45の範囲であることが好まし!/、。
[0021] 本発明の薬剤には、有効成分の他に、医薬の製造に通常用いられる添加物を配 合することができる。添加物としては、賦形剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希 釈剤、緩衝剤、防腐剤、乳化剤、安定化剤等が挙げられる。
[0022] 賦形剤又は増量剤としては、例えば、デンプン類、ラタトース、ショ糖、マン-トール
、および珪酸等が挙げられる。
[0023] 崩壊剤としては、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオ力デンプ ン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩等が挙げられる。
[0024] 結合剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、 ポリビュルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等が挙げられる。
[0025] 滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥ ム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物等が挙 げられる。
[0026] 希釈剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン等が挙げられる。
[0027] 緩衝剤としては、例えば、クェン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸、塩酸等の無 機酸、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ、トリエタノールァミン、ジ エタノールァミン、ジイソプロパノールァミン等のアミン類等が挙げられる。
[0028] 防腐剤としては、例えば、ノラオキシ安息香酸エステル類、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム 等が挙げられる。
[0029] 乳化剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ ル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼト ユウム、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセ リル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンァ ルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。
[0030] 安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒド ロキシトルエン、ブチルヒドロキシァ-ソール、ェデト酸等が挙げられる。
[0031] 本発明の薬剤は、用法に応じて種々の剤形とすることができ、例えば、錠剤、カブ セル剤、顆粒剤、フィルムコーティング剤等とすることができる。
[0032] 本発明の薬剤は、二つの有効成分を同一の製剤あるいは別々の製剤として同時に 経口投与する以外にも、間隔を置いて別々〖こ経口投与することもできる。
したがって、本発明の薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸また はその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンを配合した配合剤とすることが可 能であり、また、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学 的に許容しうる塩を含有する薬剤と塩酸ピオグリタゾンを含有する薬剤とを含む医薬 ノ ック又はキットとすることも可能である。
[0033] 本発明の薬剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択さ れるが、通常成人の場合、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル) -ドデカン酸またはそ の薬理学的に許容しうる塩は 1日当たり、 l〜80mg、好ましくは l〜40mg投与するの が良い。また、塩酸ピオグリタゾンは 1日当たり、 1〜200 mg、好ましくは 10〜45 mg投 与するのが良い。さらに、投与は、 1日 1回、あるいは 2回以上に分けて投与してもよい
[0034] 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
実施例
[0035] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル) -ドデカン酸ナトリウム（上記方法にて合成した ものを用いた)および塩酸ピオグリタゾン (市販品のァクトス (商標）を精製 (抽出溶媒： メタノール、再結晶溶媒：エタノール)したものを用いた)それぞれ単独投与及び併用 投与における血糖低下作用を以下の方法で測定した (Metabolism, 48, pp34-40, 199 9, Journal of Medicinal Chemistry, 44, pp2601- 2611, 2001)。また、試験動物は、ジャ クソン'ラボラトリー (米国)で開発され、肥満、高脂血症、高インスリン血症及びインスリ ン抵抗性モデルとして知られている C57BL/KsJ db/dbマウス (Journal of Clinical Inves tigation, 85, pp962— 967, 1990)を用いた。
[0036] 7週齢の db/dbマウスの眼窩静脈叢力 へノ リン処理毛細管を用いて採血し、遠心 分離後に血漿を採取して血漿グルコース濃度 (グルコース CII テストヮコー（和光純 薬工業株式会社) )、インスリン濃度 (レビスインスリンキット：マウス用 T ( (株)シバヤ ギ)）およびトリダリセライド濃度（トリグリセライド Έ—テストヮコー (和光純薬工業株式 会社)）を測定して群分けを行った。群分けは、血漿グルコース濃度、体重、インスリ ン濃度、トリダリセライド濃度の測定値を用いて、血漿グルコース濃度を最も重視した 多変数によるブロック化割付を行うことで、各測定項目の分布が各群均質になるよう に実施した。
[0037] 薬物投与は 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ナトリウム単独投与群 へは、群分けのための採血翌日から 14日目まで 1日 1回 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフ ヱ-ル）-ドデカン酸ナトリウム（3 mg/kg: 0.10〜0.12 mg/body (個体））を単独で経口 投与した。また、塩酸ピオグリタゾン単独投与群へも上記採血翌日から 14日目まで 1 日 1回塩酸ピオグリタゾン（15 mg/kg： 0.44〜0.65 mg/body (個体） )を単独で経口投 与した。一方、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ナトリウムおよび塩酸 ピオグリタゾンの併用投与群へは上記採血翌日から 14日目まで 1日 1回 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル）-ドデカン酸ナトリウム（3 mg/kg: 0.10〜0.13 mg/body (個体） )および塩酸ピオグリタゾン（15 mg/kg : 0.49〜0.63 mg/body (個体））をそれぞれ経口 投与した。
投与開始 14日目の薬物投与 2時間後に眼窩静脈叢から採血し、その血漿を採取し て血漿グルコース濃度を測定した。
[0038] 表 1に 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸ナトリウム単独投与群、塩 酸ピオグリタゾン単独投与群、および両薬物併用投与群の投与後 14日目の血漿グ ルコース濃度を示す。血漿グルコース濃度 (mg/dl)は各群マウス 6匹の平均値士標 準偏差で表している。また、低下率は (コントロール群血漿グルコース濃度平均値 各群血漿グルコース濃度平均値) / (コントロール群血漿グルコース濃度平均値) xl
00で、相対指数は (各群血漿グルコース濃度平均値) / (コントロール群血漿ダルコ ース濃度平均値)で表して!/、る。
[0039] 結果として、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ナトリウム単独投与お よび塩酸ピオグリタゾン単独投与では、血漿グルコース濃度の低下作用は弱ぐ本モ デルマウスに対し正常マウスに位置づけられる db/+mマウスの血漿グルコース濃度 (1
87 ± 16)まで低下することはな力つた。
一方、両薬物併用投与では、血漿グルコース濃度正常値まで低下することができ、 その相対指数 (0.65)は、各単独投与群の相対指数の積 (0.74)よりも小さぐ併用によ る相乗効果が認められた。
[0040] [表 1]
Figure imgf000008_0001
血漿ダルコース濃度は各群マウス 6匹の平均値士標準偏差で表して!/、る。 産業上の利用性
本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、副作用等がなく優れた血糖 低下作用を示し、糖尿病および糖尿病合併症の予防または治療に有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる 塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤。
[2] 前記糖尿病は 2型糖尿病である、請求項 1に記載の糖尿病の予防または治療のた めの薬剤。
[3] 前記 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエニル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容し うる塩と前記塩酸ピオグリタゾンとを別々に投与することを特徴とする、請求項 1に記 載の糖尿病の予防または治療のための薬剤。
[4] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる 塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病合併症の予防または治療のための 薬剤。
[5] 前記糖尿病合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動 脈硬化力 選ばれる、請求項 4に記載の糖尿病合併症の予防または治療のための 薬剤。
[6] 前記 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエニル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容し うる塩と前記塩酸ピオグリタゾンとを別々に投与することを特徴とする、請求項 4に記 載の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤。
[7] 糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる 恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬 理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与することを含む、方法。
[8] 前記糖尿病は 2型糖尿病である、請求項 7に記載の方法。
[9] 糖尿病合併症を予防または治療するための方法であって、糖尿病合併症になって いる又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ま たはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与することを含む、方法
[10] 前記糖尿病合併症は糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈 硬化から選ばれる、請求項 9に記載の方法。
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