WO2005121111A1 - ３－アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法 - Google Patents

３－アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2005121111A1
WO2005121111A1 PCT/JP2005/010171 JP2005010171W WO2005121111A1 WO 2005121111 A1 WO2005121111 A1 WO 2005121111A1 JP 2005010171 W JP2005010171 W JP 2005010171W WO 2005121111 A1 WO2005121111 A1 WO 2005121111A1
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WO
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derivative
reaction
carbon atoms
group
general formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/010171
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihisa Inoue
Setsuko Funaki
Tetsuya Hamada
Yoshihiro Yamamoto
Isao Hara
Takaomi Hayashi
Miyuki Konno
Shinobu Aoki
Original Assignee
Mitsui Chemicals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AU2005252060A priority patent/AU2005252060A1/en
Priority to EP05746074A priority patent/EP1780205A1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative. More specifically, the present invention relates to a method for producing a 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative for reducing a 3-cyanotetrahydrofuran derivative. 3-Aminomethyltetrahydrofuran derivatives are useful as intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • R 1 and R 11 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • 3-hydroxymethyltetrahydrofuran is used as a raw material, and is derivatized to 3- (tetrahydrofuryl) methylnodide or 3- (tetrahydrofuryl) methylsulfonate, and is reacted with potassium phthalimide to hydrolyze.
  • a method of decomposing or decomposing hydrazine is described in Patent Document 1 mentioned above.
  • 2-hydroxymethyl-1,4-butanediol which is a raw material of 3-hydroxymethyltetrahydrofuran, is expensive, and a large amount of by-products derived from phthalimide are generated. It is not an industrially advantageous method such as use.
  • a method for producing a 3-cyanotetrahydrofuran derivative a method of irradiating tetrahydrofuran and chlorocyanine with ultraviolet rays in the presence of sodium bicarbonate (see Patent Document 3), a method of oxidizing ethylene and acrylonitrile in the presence of a catalyst.
  • Patent Document 4 Only two examples of the reaction method (see Patent Document 4) are known, and the former has a low yield and selectivity, and the latter has a high selectivity V.
  • the method of deviation is not efficient and cannot be said to be a method for producing a 3-cyanotetrahydrofuran derivative.
  • a method of producing a 3-cyanotetrahydrofuran derivative from a 3-halogenido or 3-alkyl or arylsulfonylanitetratetrahydrofuran derivative which is the method of the present invention is not known.
  • Patent Document 1 JP-A-7-179448
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-110848
  • Patent Document 3 German Patent No. 1234227
  • Patent Document 4 JP-A-2000-264884
  • the inventors of the present application have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, have found a method for producing a 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative by reducing the cyano group of a 3-cyanotetrahydrofuran derivative.
  • the present inventors have found a method of producing a cyanotetrahydrofuran derivative from a malic acid derivative which is inexpensive and easily available industrially in high yield, and have completed the present invention.
  • the first of the present invention is the general formula (1)
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may be the same or different.
  • R 5 , R 6 and R 7 represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may be the same or different. This is a method for producing a 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative represented by
  • the second of the present invention is a compound represented by the general formula (3)
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R ′ may be the same or different and represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • X is Represents a halogen atom or a hydrocarbon 1 to 6 alkylsulfonate group or a C6 to 12 arylsulfonate group).
  • 3-Halogenated or 3-alkyl or arylsulfonate-tetrahydrofuran derivative A method for producing a 3-cyanotetrahydrofuran derivative represented by the general formula (1), characterized by reacting the compound with an organic or inorganic cyano compound.
  • a third aspect of the present invention is to use a 3-aminomethod according to the first production method of the present invention, which uses the 3-cyanotetrahydrofuran derivative obtained by the second production method of the present invention. This is a method for producing a tyltetrahydrofuran derivative.
  • a fourth aspect of the present invention is a general formula (3a) produced from a malic acid derivative in three steps.
  • a 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative can be produced industrially more advantageously than a conventional method using a low-cost raw material.
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, which may be the same or different. More specifically, examples of the hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a 2-butyl group, an isobutyl group and a t-butyl group. No.
  • 3-cyanotetrahydrofuran derivative examples include 3-cyanotetrahydrofuran and hydrocarbon groups substituted with a hydrocarbon group such as 4-ethyl 3-cyanotetrahydrofuran and 3-methyl-3-cyanotetrahydrofuran.
  • 3-Cyanotetrahydrofuran can be mentioned.
  • the method for producing the 3-cyanotetrahydrofuran derivative used in the method of the present invention is not limited, but it is more preferably a method for cyanating a 3-halogenated or 3-alkyl- or arylsulfonatoidanitetrahydrofuran derivative described below. Can be manufactured.
  • the 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative represented by the general formula (2) is produced by reducing the cyano group of the 3 cyanotetrahydrofuran derivative represented by the general formula (1).
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R7 are represented by the general formula (1)
  • R 6 and R 7 It is synonymous with R 6 and R 7 .
  • 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative include 3-aminomethyltetrahydrofuran and hydrocarbon group substitution such as 4-ethyl-3-aminomethyltetrahydrofuran and 3-methyl3-aminomethyltetrahydrofuran. And 3-cyanotetrahydrofuran.
  • the 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative obtained by the method of the present invention corresponds to the 3-cyanotetrahydrofuran derivative used, and each substituent of R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 , R 2 , R 3, R 4 , Each substituent of R 6 and R 7 is the same.
  • 3-cyanotetrahydrofuran V
  • 3-aminomethyltetrahydrofuran is obtained
  • 3-methyl-1-cyanotetrahydrofuran 3-methyl-3-aminomethyltetrahydrofuran is obtained.
  • the method for reducing the cyano group of the 3-cyanotetrahydrofuran derivative of the present invention includes, for example, a method of reducing with a metal hydride, a method of reducing with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, and the like.
  • metal hydride for reduction with a metal hydride specifically, for example, hydrogenation of lithium aluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, etc.
  • Aluminum compounds include, for example, borohydride compounds such as diborane, lithium borohydride and sodium borohydride.
  • the amount used in the case of reduction with a metal hydride is in the range of 2 to 10 mol, preferably 3 to 6 mol, per 1 mol of the normally used 3-cyanotetrahydrofuran derivative.
  • the hydrogenation catalyst in the case of reduction with hydrogen in the presence of the hydrogenation catalyst may be a catalyst for reducing the cyano group of the 3-cyanotetrahydrofuran derivative of the present invention to an aminomethyl group by molecular hydrogen. Any compound may be used as long as it is normally used.
  • Group 13 power At least one metal or metal compound selected is preferably used. More specifically, a metal or metal compound such as manganese, rhenium, iron, ruthenium, osmium, conolute, rhodium, iridium, nickel, and rhodium, platinum, copper, silver, gold, zinc, aluminum, etc. . These metals or metal compounds may or may not be dissolved in the reaction solution.
  • hydrogenation catalysts include simple metals such as rhodium metal powder and palladium metal powder; Raney metal compounds such as Raney nickel, Raney copper, and Raney konoleto; and stable metals such as Raney nickel.
  • Metal oxides such as palladium, oxidized rhenium and copper oxide, for example, metal composite oxidized products such as copper oxide-oxidized chromium, copper oxide-zinc oxide-oxidized aluminum, and the like, for example, RuClH (CO) ( PPh), RuCl
  • the amount of the hydrogenation catalyst used is usually 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight based on the 3-cyanotetrahydrofuran derivative when the catalyst to be used is dissolved in the reaction solution. If the catalyst used is not dissolved in the reaction solution, it is usually in the range of 0.1% by weight to 500% by weight, preferably 1% by weight to 200% by weight based on the 3-cyanotetrahydrofuran derivative.
  • a method of reducing with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst is preferable.
  • a hydrogenation catalyst a metal or metal compound of Group 9 or Group 10 of the Periodic Table is preferable, and a metal or metal compound of cobalt is more preferable, and a metal or metal compound of cobalt is more preferable.
  • the method of the present invention for reducing a 3-cyanotetrahydrofuran derivative may be carried out without using a solvent, but it is usually carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent As the solvent to be used, a suitable solvent differs depending on the method for reducing the cyano group.
  • aliphatic or alicyclic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms such as n-hexane, n-pentane or cyclohexane
  • Aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms such as toluene, toluene, and ethylbenzene
  • aliphatic or aromatic halides having 1 to 20 carbon atoms such as, for example, chloroform, benzene, and dichlorobenzene
  • acetyl ether Ethers having 2 to 20 carbon atoms, such as diphenyl ether, tetrahydrofuran, and ethylene glycol dimethyl ether
  • two or more of these solvents may be used as a mixture. Of these solvents, the use of ethers is particularly preferred.
  • the solvent used for reduction with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst includes water, for example, alcohols having 1 to 20 carbon atoms such as methanol, ethanol, and butanol, for example, n-hexane, n-hexane, and the like.
  • Aliphatic or alicyclic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms such as pentane or cyclohexane, for example, aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms such as benzene, toluene, and ethylbenzene, such as getyl ether; Ethers having 2 to 20 carbon atoms such as diphenyl ether, tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether are preferably used. Further, two or more of these solvents may be used as a mixture. Of these solvents, the use of water, in which the use of water, alcohols and ethers is preferred, is more preferred.
  • the amount of the solvent when used is not uniform depending on the reaction conditions, but is usually 0.01 to 200 parts by weight, preferably 0.02 to 50 parts by weight, per 1 part by weight of the 3-cyanotetrahydrofuran derivative. Preferably it is in the range of 0.05 to 2 parts by weight.
  • ammonia is ammonia water, liquid ammonia, or ammonia gas, and it is more preferable that ammonia is ammonia water.
  • the amount of ammonia used is not particularly limited, but is usually in the range of 0.01 to 50 mol of ammonia, preferably 0.1 to 20 mol of ammonia, more preferably 1 mol of 3-cyanotetrahydrofuran derivative. Ranges from 0.3 to 5 moles of ammonia.
  • the reduction is carried out with hydrogen in the presence of an ammonia and a metal or metal compound of Group 9 or 10 of the Periodic Table as a catalyst.
  • the catalyst is a metal or metal compound of nickel or cobalt, and the ammonia More preferably, it is water.
  • the reaction is carried out in the presence of aqueous ammonia, it is preferable to carry out the reaction in the presence of 0.05 to 2 parts by weight of aqueous ammonia with respect to 1 part by weight of the 3-cyanotetrahydrofuran derivative.
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are hydrogen atoms.
  • the temperature and time for the reaction are not uniform depending on the type of the 3-cyanotetrahydrofuran derivative used and the reduction method.
  • the reaction temperature is usually in the range of -10 to 150 ° C, preferably in the range of 0 to 120 ° C, and more preferably in the range of 10 to 100 ° C.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 250 ° C, preferably in the range of 50 to 200 ° C, and more preferably in the range of 80 to 150 ° C. It is.
  • the reaction time is usually within 100 hours, preferably in the range of 0.01 to 50 hours.
  • the pressure at the time of the reaction is a force that can be carried out under reduced pressure, normal pressure, or pressure.
  • the method of reduction with a metal hydride it is preferably carried out at normal pressure.
  • the method of reducing with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst it is preferably carried out under hydrogen pressure.
  • the hydrogen pressure is usually in the range of 0.01 to 25 MPa gauge pressure, preferably in the range of 0.1 to 20 MPa gauge pressure, and more preferably in the range of 1 to 1 OMPa gauge pressure.
  • the reaction method for reducing the cyano group is not particularly limited, and may be a batch system, a semi-batch system, or a continuous flow system.
  • the catalyst used after completion of the reaction can be recovered by a conventional metal recovery method.
  • a metal adsorbent such as ion-exchange resin or by extraction with a solvent, or when the catalyst is not dissolved in the reaction solution.
  • These recovered catalysts can be used repeatedly as hydrogenation catalysts. In that case, the catalyst may be reused after performing a regeneration operation of the deactivated or reduced-activity catalyst, or a new catalyst may be additionally used.
  • the 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative produced by the method for reducing the 3-cyanotetrahydrofuran derivative of the present invention can be isolated according to a conventional separation method such as, for example, distillation.
  • the 3-cyanotetrahydrofuran derivative represented by the general formula (1) is produced by reacting a 3-halogenated or 3-alkyl or arylsulfonatoide tetrahydrofuran derivative represented by the general formula (3) with an organic or inorganic cyano compound. .
  • R 2, R 3, R 4 , R 5, R. And R 7 are R 1 R 2 and R in the general formula (1).
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonate group having 1 to 6 carbon atoms or an arylsulfonate group having 6 to 12 carbon atoms.
  • halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • alkylsulfonate group having 1 to 6 carbon atoms include a methylsulfonate group and an ethylsulfonate group.
  • C1-C6 hydrocarbon alkylsulfonate groups such as nathate groups, for example, C1-C6 halogen group substitutions such as trifluoromethylsulfonate groups and 1,1,1-trifluoroethylsulfonate groups And an alkylsulfonate group.
  • the arylsulfonate group having 6 to 12 carbon atoms include a hydrocarbon arylsulfonate group having 6 to 12 carbon atoms such as a benzenesulfonate group and a p-toluenesulfonate group, for example, ⁇ trifluoromethylbenzene.
  • Examples include a halogen-substituted aryl sulfonate group having 6 to 12 carbon atoms such as a sulfonate group.
  • Examples of the 3-halogenated or 3-alkyl- or arylsulfonated-tetrahydrofuran derivative include, more specifically, 3-halogenated tetrahydrofuran such as, for example, 3-chlorotetrahydrofuran and 3-bromotetrahydrofuran, for example, 4-ethyl3 -Hydrochloride-substituted tetrahydrofuran, such as 3-chlorotetrahydrofuran, 3-methyl-3-iodotetrahydrofuran, etc., for example, 3- (p-toluenesulfonate) -tetrahydrofuran, 3-trifluoromethanesulfonate Examples thereof include 3-alkyl or arylsulfonyl-tetrahydrofuran such as
  • the method for producing the trihalogenated or trialkyl or arylsulfonyl tetrahydrofuran derivative used in the method of the present invention is not limited, but is preferably produced by a method using a lingic acid derivative described below as a starting material. can do.
  • the organic or inorganic cyano compound used in the method of the present invention refers to a halogen atom at the 3-position or an alkyl or arylsulfonate group at the 3-position of a 3-halodiani or 3-alkyl or arylsulfonatoanilide tetrahydrofuran derivative as a cyano group. It is an organic or inorganic cyano compound that can be converted. Specific examples of such organic cyano compounds include ketones having 1 to 20 carbon atoms such as glyco-tolyl and acetone cyanohydrin or cyanide hydride hydrogen adducts of aldehydes such as cyanide tetramethylammonium- ⁇ .
  • ammonium cyanide cyanide such as triethylammonium cyanide.
  • the inorganic cyano compound include hydrogen cyanide and alkali metal cyanide such as cyanide ammonium, for example, lithium cyanide, sodium cyanide, and sodium cyanide, and alkaline earth metal cyanide such as magnesium such as magnesium cyanide.
  • alkali metal cyanide such as cyanide ammonium, for example, lithium cyanide, sodium cyanide, and sodium cyanide
  • alkaline earth metal cyanide such as magnesium such as magnesium cyanide.
  • transition metal cyanides of Groups 3 to 12 of the periodic table such as manganese cyanide, copper cyanide, and ruthenium cyanide.
  • a hydrogen cyanide adduct of a ketone or aldehyde having 1 to 20 carbon atoms and an alkali metal cyanide are preferable, and an alkali metal cyanoide is more preferable!
  • the amount of the organic or inorganic cyanide conjugate used is usually in the range of 0.1 to 10 mol, preferably 0.1 mol, per 1 mol of 3 halogen sulfide or 3 alkyl or arylsulfonate-tetrahydrofuran derivative. It is in the range of 8 to 3 moles.
  • a compound that promotes the cyanation reaction may be added to the reaction mixture.
  • Compounds that promote the cyanation reaction include, for example, halogenated compounds such as tetraethylammonium salt, tetraethylammonium bromide, triethylammonium chloride, and cetylpyridinium chloride.
  • halogenated phospho-dimethyl salts such as tetraphenyl phospho-dimethyl chloride, tetraphenyl phospho-dimethyl bromide, and cyclic ether compounds such as 15 crown-5 ether and 18 crown 6-ether
  • halogenated compounds such as phosphazem chloride Dansido phosphazem-a salt of an alkali metal such as sodium chloride, lithium chloride, potassium bromide, magnesium chloride, sodium iodide, potassium iodide, or an alkaline earth metal such as 1,8 diazabicyclo [5.
  • amines such as pendecar 7 and 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane can be exemplified.
  • the amount of these compounds used is usually from 0.001 to 100 mol, preferably from 0.01 to 50 mol, per 1 mol of the organic or inorganic cyano compound.
  • the method for cyanating the compound represented by the general formula (3) according to the present invention can be carried out in the absence of a solvent, but is usually carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent include water and monohydric or polyhydric alcohols having 1 to 20 carbon atoms such as methanol, ethanol, butanol, and ethylene glycol, for example, n-hexane, n-hexane.
  • —C5-20 aliphatic or alicyclic hydrocarbons such as pentane or cyclohexane, for example C6-20 aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and ethylbenzene, e.g.
  • Aliphatic or aromatic halogenated compounds having 1 to 20 carbon atoms such as benzene and dichlorobenzene, for example, ethers having 2 to 20 carbon atoms such as getyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, for example, N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.
  • Amides for example, aliphatic or aromatic imidazolidinones having 2 to 20 carbon atoms such as 1,3 dimethyl-2 imidazolidinone, for example, aliphatic or aromatic pyrrolidones having 4 to 20 carbon atoms such as N-methylpyrrolidone ,
  • aliphatic or aromatic esters having 2 to 20 carbon atoms
  • aliphatic or aromatic ketones having 3 to 20 carbon atoms such as acetone, methyl ethyl ketone, for example, acetonitrile
  • C2-C20 aliphatic or aromatic nitriles such as benzo-tolyl, such as dimethylsulfoxide C2-C20 aliphatic or aromatic sulfoxides, such as C2-C20 fats such as sulfolane And aromatic or aromatic sulfones.
  • the dielectric constant in the present invention means a dielectric constant at 20 to 30 ° C.
  • Preferred solvents of this invention have a dielectric constant in all the temperature range is 20F'm _1 or more contained in the preferred solvents of the present invention as long 20F'm _1 least part of the temperature range Nag.
  • the dielectric constant of the solvent can be found in, for example, Solvent, N.D.Book (edited by Teruzo Asahara et al., Kodansha, 1976) and the 5th revised edition of Chemical Handbook (II) (edited by Nippon Dani Kaikai, Maruzen, 2004).
  • the values that have been set can be used.
  • Some documents describe the dielectric constant as the relative permittivity, but this is synonymous.
  • Specific examples of the solvent dielectric constant of 20F'm _1 or more for example methanol, Etano Lumpur, propanol, ethylene glycol, acetone, Asetonitoriru, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl ⁇ Seto amide, 1 , 3-Dimethyl-2-imidazolidinone, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like can be listed, but not limited thereto.
  • Use of the solvent dielectric constant is an aprotic among 20F'm _1 more solvents further preferred.
  • aliphatic or Kaoru aromatic amides dielectric constant than 20F'm _1 Among these solvents, aliphatic or aromatic imidazolidinones, the use of aliphatic or aromatic Suruhoki Sid such most preferred ,.
  • solvents may be used as a mixture of two or more kinds.
  • the amount of the solvent to be used is not uniform depending on the reaction conditions, but is usually 0.1 to 500 parts by weight per 1 part by weight of the 3-halogenated or 3-alkyl- or arylsulfonated-tetrahydrofuran derivative. 1 to 200 parts by weight, more preferably 2 to: LOO parts by weight.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are hydrogen atoms.
  • X is more preferably a chlorine atom, which is preferably a halogen atom.
  • the reaction temperature in the method of the present invention for cyanating the compound represented by the general formula (3) is usually in the range of 0 ° C to 250 ° C, preferably in the range of 20 to 200 ° C. , More preferably 50 It is in the range of ⁇ 180 ° C.
  • the reaction time is usually within 100 hours, preferably in the range of 0.01 to 50 hours.
  • the pressure during the reaction can be reduced, normal, or increased.
  • the reaction method of the present invention is not particularly limited, and a batch system, a semi-batch system, or a continuous flow system may be used.
  • the 3-cyanotetrahydrofuran derivative produced in the method of the present invention can be isolated according to a conventional separation method such as, for example, distillation or extraction.
  • the first step power described below is also produced from the malic acid derivative by the three steps of the third step, and is represented by the general formula (3a). It is preferable to produce a 3-cyanotetrahydrofuran derivative by the method of the present invention using a tetrahydrofuran derivative, and then produce a 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative.
  • RR 2 , R 3 , R 8 and R 9 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms).
  • R 8 and R 9 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • RR 2 and R 3 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 or 4 carbon atoms.
  • RR 2 and R 3 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 or 4 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may be the same or different.
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonate group having 1 to 6 carbon atoms or an arylsulfonate group having 6 to 12 carbon atoms.
  • a malic acid derivative represented by the general formula (4) is used as a raw material.
  • R 2, R 3 is the formula in (1), the same meaning as R 2, R 3.
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • malic acid derivatives include, for example, malic acid and, for example, citramalic acid (2-methylmalic acid), 2-ethylmalic acid, 3,3-dimethylmalic acid, and the like, and Z or Malic acid substituted at the 3-position with a hydrocarbon group, for example, monoester or diester of malic acid such as monoisopropyl malate, dimethyl malate, and getyl malate, for example, dimethyl citramalate, monobutyl citramalate, and dimethyl 3-ethylmalate Any examples include monoesters or diesters of malic acid in which the 2- and Z- or 3-positions are substituted with a hydrocarbon group.
  • malic acid derivatives have an asymmetric carbon
  • the malic acid derivatives used in the present invention may be optically active or racemic.
  • malic acid more preferably malic acid, is preferably malic acid monoester or malic acid diester.
  • the —COOR 8 and —COOR 9 groups of the malic acid derivative represented by the general formula (4) are reduced and represented by the general formula (5) Produces triols.
  • R 2, R 3 is the formula in (1), the same meaning as R 2, R 3. More specifically, such triols include 1,2,4-butanetriol and, for example, 2-methyl-1,2,4-butanetriol and 3-butyl-1,2,4-butantriol. Examples thereof include 1,2,4-butanthrol in which the 2-position and the Z-position or the 3-position are substituted with a hydrocarbon group.
  • the triols obtained in the first step of the present invention correspond to the malic acid derivative used, and the hydrogen atom or carbon atom at the 2- and 3-position of the malic acid derivative used.
  • the hydride group and the hydrogen atom or hydrocarbon group at the 2- and 3-positions of the resulting triols are the same.
  • malic acid or malic acid mono- or diester is used as the malic acid derivative
  • 1,2,4-butanetriol power is used.
  • citramalic acid (2-methyllingoic acid) is used, 2-methyl 1,2 , 4 Butanetriol force
  • dimethyl 3-ethylmalate is used, 3-ethyl-1,2,4-butanetriol is obtained.
  • the -COOR 8 group and -COOR 9 group of the malic acid derivative represented by the general formula (4) are reduced by, for example, electrolysis.
  • a reduction method, a reduction method using a metal hydride, a reduction method using hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, and the like can be given.
  • Examples of the metal hydride in the case of reduction with a metal hydride include, specifically, hydrogenation of lithium aluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and the like.
  • Aluminum compounds include, for example, borohydride compounds such as diborane, lithium borohydride and sodium borohydride.
  • the amount used in the case of reduction with a metal hydride is usually in the range of 2 to 10 mol, preferably 3 to 6 mol, per mol of malic acid derivative.
  • any catalyst in the case of reduction with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, any catalyst can be used as long as it catalyzes the reaction of reducing the carboxyl group or ester group of the malic acid derivative of the present invention to a hydroxyl group with molecular hydrogen.
  • Such compounds may be used, but usually, at least one metal or metal compound selected from Group 7 to Group 13 of the periodic table is preferably used.
  • the specific examples of the hydrogenation catalyst and the amount used are the same as those of the hydrogenation catalyst exemplified in the method for reducing the cyano group of the 3 cyanotetrahydrofuran derivative represented by the general formula (1) and the amount used. Can be exemplified.
  • the hydrogenation catalyst is preferably a ruthenium, rhodium, palladium, copper or rhenium metal or metal compound, preferably a ruthenium or rhodium metal or metal compound. Most preferred are ruthenium metals or metal compounds.
  • the first step in the preferred method of the present invention may be carried out without using a solvent, but is usually carried out in the presence of a solvent. Any solvent may be used as long as it does not inhibit the reduction reaction.
  • water for example, an alcohol having 1 to 20 carbon atoms such as methanol, ethanol, and butanol is suitably used. It is also possible to use a mixture of two or more of these solvents.
  • aliphatic or alicyclic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms such as n-hexane, n-pentane or cyclic hexane, for example, benzene, toluene
  • Aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms such as ethylbenzene, ethylbenzene, etc.
  • aliphatic or aromatic halides having 1 to 20 carbon atoms such as chloroform, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.
  • Ethers having 2 to 20 carbon atoms such as toluene ether, tetrahydrofuran, and ethylene glycol dimethyl ether are preferably used. Further, two or more of these solvents may be used as a mixture. Of these solvents, the use of ethers is preferred.
  • water for example, alcohols having 1 to 20 carbon atoms such as methanol, ethanol, and butanol, for example, n-hexan, n-hexan Aliphatic or alicyclic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms such as pentane and cyclohexane, for example, aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms such as benzene, toluene and ethylbenzene, such as getyl ether; Ethers having 2 to 20 carbon atoms such as diphenyl ether, tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether are preferably used. Further, two or more of these solvents may be used as a mixture. Of these solvents, water, alcohols and ethers are preferred, and water or alcohols having 1 to 4 carbon atoms are more preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not uniform depending on the reaction conditions, but is usually in the range of 0.1 to 500 parts by weight, preferably 1 to 200 parts by weight per 1 part by weight of the malic acid derivative.
  • the temperature and time during the reaction are not uniform depending on the type of malic acid derivative used and the reduction method.
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 10 to 250 ° C. Is in the range of 10-200 ° C.
  • the reaction time is usually within 150 hours, preferably in the range of 0.01 to: LOO time.
  • the pressure at the time of the reaction is a force that can be carried out under any of reduced pressure, normal pressure or increased pressure.
  • it is preferably carried out at normal pressure.
  • it is preferably carried out under hydrogen pressure.
  • the hydrogen pressure is usually in the range of 0.01 to 30 MPa gauge pressure, preferably in the range of 0.1 to 25 MPa gauge pressure.
  • reaction method in the first step of the preferred method of the present invention is not particularly limited, and may be batch system, semi-batch system or continuous flow system!
  • the catalyst used after completion of the reaction can be recovered by a conventional method for recovering a metal.
  • a metal adsorbent such as ion-exchange resin or extracting with a solvent, or dissolved in the reaction solution. If not, it can be recovered by a solid-liquid separation method such as filtration or centrifugation.
  • These recovered catalysts can be repeatedly used as the hydrogenation catalyst in the first step of the present invention. In that case, the catalyst can be reused after performing a regeneration operation of the deactivated or reduced activity catalyst. If the remaining catalyst does not affect the subsequent step of recovering the triols and Z or the second step of the method of the present invention, the reaction solution is directly provided to the next step without recovering the catalyst. Is also good.
  • the triols produced in the first step of the preferred method of the present invention may be provided to the next second step after being isolated according to a conventional separation method such as distillation or the like. After distilling off only the solvent, the mixture may be subjected to the next step as a mixture, or the reaction mixture containing the solvent may be subjected to the next step as it is.
  • the triols obtained in the first step are subjected to an intramolecular dehydration reaction in the presence of an acid catalyst to give a 3-hydroxyte represented by the general formula (6).
  • an acid catalyst to give a 3-hydroxyte represented by the general formula (6).
  • R ⁇ R 2 , R 3 in the general formula (1) have the same meanings as R 2, R 3.
  • Such 3-hydroxytetrahydrofuran derivatives include 3-hydroxytetrahydrofuran and, for example, 4-ethyl ethyl 3-hydroxytetrahydrofuran, 3-methyl-3-hydroxytetrahydrofuran and the like, and the 3- or Z- or 4-position is a hydrocarbon group.
  • 3-hydroxytetrahydrofuran substituted by The 3-hydroxytetrahydrofuran derivative obtained in the second step corresponds to the triols used, and the hydrogen atoms or hydrocarbon groups at the 2- and 3-positions of the triols used and the 3-hydroxytetrahydrofuran derivative obtained And the hydrogen atom or hydrocarbon group at the 4-position are the same.
  • 1,2,4 butanetriol is used as triols
  • 3-hydroxytetrahydrofuran for example, when 2-methyl-1,2,4 butanetriol is used, 3-methyl-3-hydroxytetrahydrofuran is obtained.
  • the acid catalyst in the second step of the preferred method of the present invention may be either soluble or insoluble in the reaction mixture of either Bronsted acid or Lewis acid.
  • Such an acid catalyst may be any of an organic acid, an inorganic acid and a solid acid, and more specifically, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, boric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, chloric acid, etc.
  • Organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, chloroacetic acid, glycolic acid, benzoic acid and phthalic acid, such as methylsulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoromethanesulfone.
  • Organic sulfonic acids such as acids; for example, organic phosphoric acids such as dimethyl phosphate and phosphate phosphate; metal halides such as aluminum chloride, zinc iodide, and titanium chloride; and yttrium trifluoromethanesulfonate; Metal salts of trifluoromethanesulfonic acid such as samarium trifluoromethanesulfonate, for example, sulfonic acid type ion exchange resin Acidic ion exchange resins such as silica, magnesia, silica, alumina, silica, titer, titer, zircoa, alumina, and complex oxides comprising two or more metal oxides such as boria; For example, natural clay minerals such as acid clay, montmorillonite, and kaolin, such as diatomaceous earth, silica gel, celite, alumina, and zirconia Which carrier has phosphoric acid or sulfuric acid supported on it,
  • a solid metal oxide in which antimony pentafluoride or boron trifluoride is supported on a carrier such as a monometallic oxide, for example, silica 'alumina, silica, zirconia, or graphite, can be exemplified.
  • the amount of the acid catalyst to be used is usually from 0.0001 to 10 mol%, preferably from 0.001 to 5 mol% in the case of an acid soluble in the triols as the raw material in the second step.
  • insoluble acids usually from 0.001 to 50% by weight, preferably from 0.1 to 20 weight 0/0.
  • the second step of the preferred method of the present invention can also be carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent Any solvent may be used as long as it does not inhibit the intramolecular dehydration of triols.
  • a solvent include, among those exemplified as solvents that can be used in the first step, aliphatic or alicyclic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms and aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms Hydrocarbons, aliphatic or aromatic halogenated compounds having 1 to 20 carbon atoms, and ethers having 2 to 20 carbon atoms are preferably used. Further, two or more of these solvents may be used in combination.
  • the amount of the solvent to be used varies depending on the reaction conditions, but is usually in the range of 0.1 to 500 parts by weight, preferably 1 to 200 parts by weight, per 1 part by weight of the triol.
  • the reaction it is preferable to carry out the reaction while removing water generated by the intramolecular dehydration reaction out of the reaction system.
  • the method for removing generated water outside the reaction system is not particularly limited.
  • a method in which the reaction is performed under reduced pressure and the generated water is distilled out of the reaction system for example, a solvent azeotropic with water such as toluene.
  • a method in which the reaction is carried out in the presence of an azeotropic mixture, and a method in which a dehydrating agent is present in the reaction solution, and the like, are preferred!
  • the reaction temperature of the second step of the preferred method of the present invention is generally in the range of 10 to 250 ° C, preferably in the range of 30 to 200 ° C.
  • the reaction time is usually within 100 hours, preferably in the range of 0.01 to 50 hours.
  • the reaction can be carried out under reduced pressure, normal pressure or increased pressure. However, when the reaction is carried out while distilling off the generated water, the reaction is preferably carried out under reduced pressure.
  • the reaction method of the present invention is not particularly limited, and may be any of a batch system, a semi-batch system, and a continuous flow system.
  • the catalyst used after the completion of the reaction can be recovered and used repeatedly in the next reaction.
  • the catalyst may be neutralized with a base such as sodium hydroxide, or in the case of a solid acid, a conventional acid is used. Separation may be performed by a solid-liquid separation method, or the process may proceed to the next purification step without neutralization or separation.
  • the 3-hydroxytetrahydrofuran derivative produced in the second step of the preferred method of the present invention may be provided in the following third step after being isolated according to a conventional separation method such as distillation.
  • the reaction mixture may be subjected to the next step as it is.
  • the 3-hydroxytetrahydrofuran derivative obtained in the second step is reacted with a halogenating agent or an alkyl or arylsulfurizing agent, so that the hydroxyl group is halogenated or alkylated.
  • a halogenating agent or an alkyl or arylsulfurizing agent so that the hydroxyl group is halogenated or alkylated.
  • it is converted to arylsulfonate to produce a 3-halogenated or 3-alkyl- or arylsulfonate-tetrahydrofuran derivative represented by the general formula (3a).
  • the hydrogen atom or hydrocarbon group at the 3- and 4-position is the same as the hydrogen atom or hydrocarbon group at the 3- and 4-position of the resulting 3-halogenated or 3-alkyl or arylsulfonatoedani tetrahydrofuran derivative.
  • 3-hydroxytetrahydrofuran derivative as a 3-hydroxytetrahydrofuran derivative
  • 3-halogenated or 3-alkyl or arylsulfonatoide tetrahydrofuranka for example, use 3-methyl-3-hydroxytetrahydrofuran, and if using drofuran, use 3-hydrogenated or 3-alkyl or arylsulfonate.
  • Methyltetrahydrofuran is obtained.
  • the halogenating agent in the third step of the preferred method of the present invention is any compound that can efficiently convert the hydroxy group of the 3-hydroxytetrahydrofuran derivative into a halogen group.
  • halogenating agents include, for example, Experimental Chemistry Lecture Volume 20 (Chemical Society of Japan, Maruzen, 1956) and New Experimental Chemistry Lecture Volume 14 (I) (Chemical Society of Japan, (Maruzen, 1977).
  • a fluorine-containing agent such as HFZ pyridine solution, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl cetylamine, trifluorodiphenylphosphorane, etc.
  • Agents for example, iodine-containing agents such as hydroiodic acid.
  • halogenating agents the use of chlorinating agents is preferred, and the use of phosgene or chloridation thionyl is preferred.
  • the amount of the halogenating agent used is usually in the range of 0.1 to 10 mol, preferably in the range of 0.8 to 3 mol, per 1 mol of the 3-hydroxytetrahydrofuran derivative.
  • the alkyl or arylsulfonylating agent in the third step of the method of the present invention is preferably a compound capable of efficiently converting the hydroxy group of a 3-hydroxytetrahydrofuran derivative into an alkyl or arylsulfonate group.
  • a compound may be used.
  • alkyl or aryl sulfolating agents include, for example, those having 1 to 6 carbon atoms such as P toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • Alkyl sulfonic acids or aryl sulfonic acids having 6 to 12 carbon atoms for example, halides of the above-mentioned alkyl or aryl sulfonic acids such as tosyl chloride (p-toluenesulfonic acid chloride), for example, trifluoromethanesulfonic acid amm- ⁇ Ammodime salts of the above alkyl or aryl sulfonic acids, such as tetramethylammonium benzenesulfonate, p-toluenes Alkali metal salts of the above-mentioned alkyl or aryl sulfonic acids such as sodium sulfonate, for example, the above-mentioned alkyl or aryl sulfonic acid anhydrides such as p-toluenesulfonic anhydride, for example, the above-mentioned alkyl or aryl sulfonic acids such as
  • alkyl or aryl sulfonating agents the use of the above-mentioned alkyl or aryl sulfonic acid halides and anhydrides is more preferable, and the above-mentioned alkyl or aryl sulfonic acid halides are more preferable.
  • the amount of the alkyl or arylsulfonylating agent to be used is usually in the range of 0.1 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of the 3-hydroxytetrahydrofuran derivative.
  • the 3-hydroxytetrahydrofuran derivative of the present invention is reacted with a halogenating agent or an alkyl or arylsulfonylating agent, and the hydroxyl group is halogenated or alkyl or arylsulfonated, and represented by the general formula (3a).
  • a method for producing a 3-halogenated or 3-alkyl or arylsulfonatotetrahydrofuran derivative a method of halogenating with a halogenating agent is more preferable, and a method of chlorinating with a chlorinating agent is preferred.
  • a suitable catalyst and reaction accelerator are appropriately used.
  • the catalyst and the reaction accelerator vary depending on the halogenating agent used or the alkyl or arylsulfonyl amide.For example, when phosgene or chloroaniline is used as the halogenating agent, for example, pyridine triethylamine, etc.
  • amines such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide for accelerating the reaction and improving the yield.
  • amides such as N, N-dimethylacetamide
  • an alkyl or arylsulfonic acid halide such as tosyl sulfide
  • it is preferable to use an amine such as pyridine / triethylamine.
  • the third step of the preferred method of the present invention can be carried out in the absence or presence of a solvent.
  • the solvent may be a 3-hydroxytetrahydrofuran derivative and a halogenating agent or an alkyl or aryl sulfolating agent. Any solvent is acceptable as long as it does not inhibit the reaction.
  • Specific examples of such a solvent include, among those exemplified as solvents that can be used in the first step, aliphatic or alicyclic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms, and aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms.
  • Aliphatic or aromatic amides having a carbon number of 2 to 20 such as ethyl acetate and butyl acetate; and aliphatic or aromatic esters having a carbon number of 2 to 20 such as acetonitrile and benzo-tolyl.
  • aromatic-tolyls for example, aliphatic or aromatic sulfoxides having 2 to 20 carbon atoms such as dimethyl sulfoxide are preferably used.
  • two or more of these solvents may be used in combination.
  • the amount of the solvent to be used is not uniform depending on the reaction conditions, but it is usually in the range of 0.1 to 500 parts by weight, preferably 1 to 200 parts by weight, per 1 part by weight of the 3-hydroxytetrahydrofuran derivative.
  • the reaction temperature of the third step of the preferred method of the present invention is usually in the range of -80 to 150 ° C, preferably in the range of -20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually within 200 hours, preferably in the range from 0.01 to: L00 hours.
  • the pressure during the reaction can be reduced, normal or increased.
  • the reaction method of the present invention is not particularly limited, and may be a batch system, a semi-batch system, or a continuous flow system.
  • the catalyst or reaction accelerator used after the completion of the reaction can be recovered and used repeatedly in the next reaction, or can be separated by a conventional separation method.
  • the 3-halogenated or 3-alkyl- or arylsulfonated-tetrahydrofuran derivative produced in the third step of the present invention is isolated, for example, after isolation according to a conventional separation method such as distillation or extraction. Provided to the next step.
  • Example 1 was repeated except that the same amount of 3 cyanotetrahydrofuran was used in Example 1 and the type and amount of the catalyst, the amount of 25% aqueous ammonia, the hydrogen pressure, the reaction temperature, and the reaction time were changed as shown in Table 1. The reaction and work-up were carried out as in Example 1. The results are shown in Table 1 together with the results of Example 1.
  • Example 2 The reaction and post-treatment were performed in the same manner as in Example 1 except that 14.3 g of water was used instead of ammonia water in Example 1. The yield of 3-aminomethyltetrahydrofuran was 13.6%. As a by-product, in addition to the amide derivative 4.8%, a secondary amine having the following structure was formed 68.0%.
  • Example 15 The reaction and post-treatment were performed in the same manner as in Example 1 except that the aqueous ammonia was not used. The yield of 3-aminomethyltetrahydrofuran was 11.1%. As a by-product, 78.5% of secondary amine was produced.
  • Example 16 The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 16, except that the kind of the solvent, the reaction temperature and the reaction time in Example 16 were changed as shown in Table 2. The results are shown in Table 2 together with the results of Example 16. Table 2 also shows the dielectric constant of each solvent.
  • Example 24 The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 16, except that no solvent was used in Example 16. Table 2 shows the results. [Example 24]
  • reaction and post-treatment were performed in the same manner as in Example 16 except that the reaction temperature was 170 ° C and the reaction time was 4 hours in Example 16 using DMF as a solvent.
  • the conversion was 100%, and the yield of 3-cyanotetrahydrofuran was 74.6%.
  • Example 25 the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 25 except that 24.4 g (375 mmol) of KCN was used instead of NaCN. The conversion was 80.8%, and the yield of 3-cyanotetrahydrofuran was 54.8%.
  • Example 25 31.9 g (375 mmol) of acetone cyanohydrin was used in place of NaCN, and further, 41.9 g (275 mmol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 25 except that) was used. The conversion was 81.7%, and the yield of 3-cyanotetrahydrofuran was 54.5%.
  • Example 17 The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 17 except that the reaction temperature was changed to 120 ° C in Example 17 using dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) as a solvent.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the conversion was 98.1%, and the yield of 3-cyanotetrahydrofuran was 89.3%.
  • Example 17 The reaction and post-treatment were performed in the same manner as in Example 17 except that the reaction temperature was 110 ° C and the reaction time was 8 hours in Example 17 using DMSO as a solvent. The conversion was 94.3%, and the yield of 3-cyanotetrahydrofuran was 86.3%.
  • Example 25 the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 25 except that 6-0.6 g (250 mmol) of 3- (p-toluenesulfonate) -tetrahydrofuran was used instead of 3-chlorotetrahydrofuran.
  • 6-0.6 g (250 mmol) of 3- (p-toluenesulfonate) -tetrahydrofuran was used instead of 3-chlorotetrahydrofuran.
  • the yield of 3 cyanotetrahydrofuran was 71.3%.
  • Step 1 4-butanetriol O Lumpur 31.8 8 (30011111101), the Torue Nsuruhon acid monohydrate 0.3 g, I charged into 75mL3 Rrofurasuko with a cooling discharge pipe.
  • the pressure inside the reaction system was reduced to 6.6 kPa, and the temperature inside the reactor was raised to 140 ° C. to carry out a cyclization reaction of 1,2,4-butanetriol.
  • the reaction was carried out in the form of reactive distillation, and the cyclized product, 3-hydroxytetrahydrofuran, was discharged out of the reaction system together with the produced water through a cooling discharge pipe.
  • Examples of each step of producing a 3-halogenated or 3-alkyl- or arylsulfonated-aniline tetrahydrofuran derivative from a malic acid derivative will be specifically described separately below.
  • a 3-halogenated or 3-alkyl or arylsulfonyl tetrahydrofuran derivative can be synthesized from a malic acid derivative.
  • the first step of Example 33 was the same as the first step of Example 33 except that 40 g of 5% rhodium carbon powder was used as the catalyst instead of 40 g of 5% ruthenium carbon powder, and the hydrogen pressure was changed to 16 MPa gauge pressure. Reaction and distillation were carried out similarly. The yield of 1,2,4-butanetriol was 56%.
  • Example 33 In the first step of Example 33, the reaction and distillation were carried out in the same manner as the first step of Example 33, except that the reaction temperature was changed to 120 ° C and the reaction time was changed to 6 hours. The yield of 1,2,4-butanetriol was 63%.
  • Example 33 In the first step of Example 33, except that 400 mL of ethanol was used instead of 400 mL of water as the solvent, the hydrogen pressure was changed to 16 MPa gauge pressure, and the reaction time was changed to 90 hours. Reaction and distillation were carried out as in the first step of 33. The yield of 1,2,4-butanetriol was 90%.
  • Example 33 In the first step of Example 33, 400 mL of ethanol was used as a solvent instead of 400 mL of water, the hydrogen pressure was changed to 16 MPa gauge pressure, the reaction temperature was changed to 120 ° C, and the reaction time was changed to 70 hours. Reaction and distillation were carried out in the same manner as in the first step of Example 33 except for the above. The yield of 1,2,4-butanetriol was 90%.
  • the reaction was carried out in the same manner as in the third step of Example 33 except that in the third step of Example 33, 22.lg (280 mmol) of pyridine and 50 mL of toluene were used instead of DMF. After completion of the reaction, the sulfur dioxide and hydrogen chloride generated by nitrogen bubbly are expelled, and then the precipitated pyridium salt is removed by filtration. Got. The yield was 93%.
  • a 3-aminomethyltetrahydrofuran derivative useful as an agrochemical intermediate can be obtained and provided for the synthesis of agrochemicals.

Landscapes

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Abstract

　本発明の目的は安価な工業原料から高い効率で３－アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法を提供することにある。 　安価で工業的に入手容易なリンゴ酸誘導体から高い収率で３－シアノテトラヒドロフラン誘導体を製造し、３－シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元して３－アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造する。

Description

3 -アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、 3 アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法に関する。さらに 詳しくは、 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体を還元する 3—アミノメチルテトラヒドロフ ラン誘導体の製造方法に関する。 3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体は医農薬 等の中間体として有用である。
背景技術
[0002] 下記化 1に示す構造を有する（テトラヒドロ 3 フラ -ル)メチルァミン誘導体は極 めて高い殺虫活性を示し、しかも低毒性であって農薬の有効成分として非常に優れ た性能を有している。（特許文献 1参照)。し力しながら、その原料となる 3 アミノメチ ルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法はほとんど知られておらず、以下に述べる 2つ の方法がわずかに知られているのみである。これは、 2位に置換基を持ったテトラヒド 口フランィ匕合物がフラン環の置換反応力 比較的簡単に誘導できるのに対し、 3位に 置換基を持ったテトラヒドロフランィ匕合物の合成が非常に困難であることが原因として 挙げられる。
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0004] (式中、 R , R11, は水素原子または低級アルキル基を示す。 )
3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法の一つとしてはテトラヒドロフラ ンー 3—カルボキシアルデヒドを原料としアンモニア水溶液中、水素の存在下に還元 ァミノ化する方法が知られている（特許文献 2参照)。し力しながら、この方法において は原料であるテトラヒドロフラン 3—カルボキシアルデヒドを得るために、例えば高価 な 2 ブテン 1, 4ージオールを環化した後、さらに高価なロジウム触媒を用いてヒド 口ホルミルィ匕を行わなければならないなど非常に高価な原材料を使用しなければな らず工業的に十分有利な方法とは言えない。
[0005] また、もう一つの製造方法としては、例えば 3 ヒドロキシメチルテトラヒドロフランを 原料とし、 3- (テトラヒドロフリル)メチルノヽライドまたは 3— (テトラヒドロフリル)メチル スルホネートに誘導し、フタルイミドカリウムと反応させ加水分解またはヒドラジン分解 する方法が上記特許文献 1に記載されて 、る。しかしながらこの方法にぉ 、ても 3— ヒドロキシメチルテトラヒドロフランの原料である 2 ヒドロキシメチルー 1, 4 ブタンジ オールは高価であり、またフタルイミド由来の副生物が大量に生成したり、危険性の 高いヒドラジンを使用するなど工業的に有利な方法ではない。
[0006] また、 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体を水素化する方法に関しては、 3 シァノ テトラヒドロフラン誘導体を効率よく得る合成例自体が少なぐ従ってこれを原料とする 3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法の例は知られていない。シァノ基 を還元してアミン類を得る方法は一般には知られて 、るものの、その好まし!/、方法は 基質により大きく異なる。テトラヒドロフラン環を有するシァノ化合物の還元反応は 3— シァノテトラヒドロフラン誘導体やその異性体である 2—シァノテトラヒドロフラン誘導体 につ 、てまったく知られておらず、従ってその好まし!/、方法もまったく知られて ヽな ヽ
[0007] また、 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法としては、テトラヒドロフランとク ロロシアンとを重曹の存在下に紫外線照射する方法 (特許文献 3参照）、酸化工チレ ンとアクリロニトリルを触媒の存在下に反応させる方法 (特許文献 4参照）の僅か 2例 が知られているのみであり、前者は収率、選択率ともに低ぐまた後者は選択率は高 V、ものの収率の記載がなく!/、ずれの方法も効率良 、3—シァノテトラヒドロフラン誘導 体の製造方法とは言えない。本願発明の方法である 3—ハロゲンィ匕または 3—アルキ ルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体から 3—シァノテトラヒドロフ ラン誘導体を製造する方法は知られて ヽな ヽ。
[0008] さらには、本願発明の方法である 3 ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体から 3—ハロ ゲンィ匕または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体を 製造する方法も知られて ヽな ヽ。 特許文献 1 :特開平 7— 179448号公報
特許文献 2：特開平 9 - 110848号公報
特許文献 3 :独国特許第 1234227号公報
特許文献 4：特開 2000 - 264884公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 従って、 3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の工業的に十分有利な製造方法は 未だ見出させておらず、安価な原料から効率よく該誘導体を製造する方法が熱望さ れていた。本願発明の課題は安価な工業原料カゝら高い効率で 3—アミノメチルテトラ ヒドロフラン誘導体を製造する方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本願発明者らは上記課題を達成するため鋭意検討した結果、 3—シァノテトラヒドロ フラン誘導体のシァノ基を還元することにより 3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体 を製造する方法を見出し、さらに 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体を安価で工業的 に入手容易なリンゴ酸誘導体から高い収率で製造する方法を見出し本発明を完成 するに至った。
[0011] 即ち、本発明の第一は一般式（1)
[0012] [化 2]
[0013]
Figure imgf000004_0001
、 R4、 R5、 R6、 R7は同一でも異なっていても良ぐ水素原子または 炭素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。）で表される 3—シァノテトラヒドロフラン誘導 体のシァノ基を還元することを特徴とする一般式 (2)
[0014] [化 3] [0015]
Figure imgf000005_0001
R5、 R6、 R7は同一でも異なっていても良ぐ水素原子または 炭素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。）で表される 3—アミノメチルテトラヒドロフラン 誘導体の製造方法である。
[0016] 本発明の第二は一般式 (3)
[0017] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0018] (式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R'は同一でも異なっていても良ぐ水素原子または 炭素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。 Xはハロゲン原子または炭化水素 1〜6のァ ルキルスルホナート基もしくは炭素数 6〜 12のァリールスルホナ一ト基を表す。）で表 される 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフ ラン誘導体と有機または無機シァノ化合物を反応させることを特徴とする一般式（1) で表される 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法である。
[0019] 本発明の第三は、本発明の第二の製造方法により得られた 3—シァノテトラヒドロフ ラン誘導体を使用することを特徴とする本発明の第一の製造方法による 3—アミノメ チルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法である。
[0020] 本発明の第四は、リンゴ酸誘導体から 3工程により製造される一般式 (3a)
[0021] [化 5]
Figure imgf000005_0003
で表される 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒ ドロフラン誘導体を使用することを特徴とする本発明の第三の製造方法による 3—アミ ノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法である。
発明の効果
[0023] 本発明によれば、 3 アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を安価な原料力 従来の 方法に比べて工業的に有利に製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 以下、本発明の 3 アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法について具体的 に説明する。
[0025] 本発明の方法の 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体は一般式（1)で表される。
[0026] [化 6]
Figure imgf000006_0001
[0027] 一般式（1)において、
Figure imgf000006_0002
R6、 R7は全てが同一でも互いに異なつ ていても良ぐそれぞれ水素原子または炭素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。炭素 数 1ないし 4の炭化水素基としては、より具体的には、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 2—ブチル基、イソブチル基、 tーブチ ル基などが挙げられる。このような 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体としては、具体的 には 3—シァノテトラヒドロフランをはじめとし、例えば 4 ェチル 3—シァノテトラヒド 口フラン、 3—メチルー 3 -シァノテトラヒドロフランなどの炭化水素基置換された 3 - シァノテトラヒドロフランを挙げることができる。
[0028] 本発明の方法に用いる 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法は限定される ものではないが、後述する 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホ ナートイ匕テトラヒドロフラン誘導体をシァノ化する方法により好適に製造することができ る。
[0029] 本発明においては、一般式（1)で表される 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体のシァ ノ基を還元し一般式 (2)で表される 3 アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造す る。 [0030] [ィ匕 7]
Figure imgf000007_0001
[0031] 一般式（2)において、
Figure imgf000007_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7は一般式（1)
R6、 R7と同義である。このような 3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体としては 具体的には、 3—アミノメチルテトラヒドロフランをはじめとし、例えば 4—ェチル 3— アミノメチルテトラヒドロフラン、 3—メチル 3—アミノメチルテトラヒドロフランなどの炭 化水素基置換された 3—シァノテトラヒドロフランを挙げることができる。本発明の方法 で得られる 3 -アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体は使用した 3 -シァノテトラヒドロフ ラン誘導体に対応し、 R4、 R5 、 R6、 R7の各置換基と、
Figure imgf000007_0003
R2、 R 3、 R4、
Figure imgf000007_0004
R6、 R7の各置換基は同一である。例えば 3—シァノテトラヒドロフランを用 V、た場合は 3—アミノメチルテトラヒドロフランカ、例えば 3—メチル一 3—シァノテトラヒ ドロフランを用いた場合は 3—メチル 3—アミノメチルテトラヒドロフランが得られる。
[0032] 本発明の 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体のシァノ基を還元する方法としては、例 えば金属水素化物により還元する方法、水素化触媒の存在下に水素により還元する 方法などが挙げられる。
[0033] 金属水素化物により還元する場合の金属水素化物としては、具体的には例えば水 素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミ-ゥ ム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物、例えばジボラ ン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合物が挙げ られる。金属水素化物により還元する場合の使用量としては通常使用する 3—シァノ テトラヒドロフラン誘導体 1モルに対して 2〜 10モル、好ましくは 3〜6モルの範囲であ る。
[0034] 水素化触媒の存在下に水素により還元する場合の水素化触媒としては、本発明の 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体のシァノ基を分子状水素によりアミノメチル基に還 元する反応を触媒すればどのような化合物であっても良いが、通常は周期律表第 7 〜13族力 選ばれる少なくとも一種の金属または金属化合物が好適に用いられる。 より具体的には、マンガン、レニウム、鉄、ルテニウム、オスミウム、コノルト、ロジウム、 イリジウム、ニッケル、ノ《ラジウム、白金、銅、銀、金、亜鉛、アルミニウムなどの金属ま たは金属化合物が挙げられる。これらの金属または金属化合物は反応液に溶解して もよいし、溶解しなくてもよい。これらの水素化触媒としては具体的には、例えばロジ ゥム金属粉末、パラジウム金属粉末などの金属単体、例えばラネーニッケル、ラネー 銅、ラネーコノ レトなどのラネー金属化合物、例えば安定ィ匕ニッケルなどの安定ィ匕金 属化合物、例えばレニウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウムなどの金属を例えば力 一ボンブラック、活性炭、アルミナ、シリカゲル、珪藻土、ゼォライト、マグネシアなどの 無機担体に担持した金属担持触媒、例えば酸化ルテニウム、酸化パラジウム、酸ィ匕 レニウム、酸化銅などの金属酸化物、例えば酸化銅—酸ィ匕クロム、酸化銅—酸化亜 鉛—酸ィ匕アルミニウムなどの金属複合酸ィ匕物、例えば RuClH (CO) (PPh ) 、 RuCl
3 3
(PPh ) 、 PdCl (PPh )などの周期律表第 8〜10族金属の錯体ィ匕合物などが挙げ
2 3 3 2 3 2
られる。これらの触媒は単独でもまた 2種以上を同時に使用することもできる。水素化 触媒の使用量としては、使用する触媒が反応液に溶解する場合は 3—シァノテトラヒ ドロフラン誘導体に対し通常 0. 1重量 ppm〜10重量％、好ましくは 1重量 ppm〜5 重量％の範囲であり、使用する触媒が反応液に溶解しない場合は通常 3—シァノテ トラヒドロフラン誘導体に対し 0. 1重量％〜500重量％、好ましくは 1重量％〜200重 量％の範囲である。
[0035] これらの還元方法のうち、水素化触媒の存在下に水素により還元する方法が好まし い。水素化触媒としては周期律表第 9族または第 10族の金属または金属化合物が 好ましぐコバルトまたはニッケルの金属または金属化合物がより好ましぐコバルトの 金属または金属化合物が最も好ま 、。
[0036] 本発明の 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法においては、溶媒を用 V、ずに行 ヽうる場合もあるが通常は溶媒の存在下に実施される。使用する場合の溶 媒としてはシァノ基の還元方法により好適な溶媒が異なる。
[0037] 金属水素化物により還元する場合は例えば n—へキサン、 n—ペンタンまたはシクロ へキサンなどの炭素数 5〜20の脂肪族または脂環族の炭化水素類、例えばべンゼ ン、トルエン、ェチルベンゼンなどの炭素数 6〜20の芳香族炭化水素類、例えばクロ 口ホルム、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭素数 1〜20の脂肪族または芳香 族ハロゲン化物、例えばジェチルエーテル、ジフエ-ルエーテル、テトラヒドロフラン、 エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数 2〜20のエーテル類が好適に用 いられる。またこれらの溶媒を 2種以上混合して使用しても良い。これらの溶媒のうち エーテル類の使用が特に好ま 、。
[0038] 水素化触媒の存在下に水素により還元する場合の溶媒としては、水、例えばメタノ ール、エタノール、ブタノールなどの炭素数 1〜20のアルコール類、例えば n—へキ サン、 n—ペンタンまたはシクロへキサンなどの炭素数 5〜20の脂肪族または脂環族 の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、ェチルベンゼンなどの炭素数 6〜20の芳 香族炭化水素類、例えばジェチルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン 、エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数 2〜20のエーテル類が好適に 用いられる。またこれらの溶媒を 2種以上混合して使用しても良い。これらの溶媒のう ち水、アルコール類、エーテル類の使用が好ましぐ水の使用がより好ましい。
[0039] 使用する場合の溶媒の量は反応条件により一様ではないが、通常 3—シァノテトラ ヒドロフラン誘導体 1重量部に対し 0. 01〜200重量部、好ましくは 0. 02〜50重量 部、より好ましくは 0. 05〜2重量部の範囲である。
[0040] 本発明の 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法において、水素化触媒 の存在下に水素によりシァノ基を還元する場合、アンモニアの存在下に還元反応を 行うことは好ましい。本発明においてアンモニアとはアンモニア水、液体アンモニアま たはアンモニアガスであるが、アンモニアがアンモニア水であることはより好ましい。使 用する場合のアンモニアの量は特に制限はないが、通常 3—シァノテトラヒドロフラン 誘導体 1モルに対しアンモニア 0. 01〜50モルの範囲、好ましくはアンモニア 0. 1〜 20モルの範囲、より好ましくはアンモニア 0. 3〜5モルの範囲である。
[0041] 本発明の 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法においては、アンモ- ァの存在下かつ触媒として周期律表第 9族または第 10族の金属または金属化合物 の存在下に水素により還元する方法は特に好ましい。この場合、触媒がニッケルまた はコバルトの金属または金属化合物であることはより好ましぐアンモニアがアンモ- ァ水であることはより好ましい。さらにアンモニア水の存在下に反応を行う場合、 3- シァノテトラヒドロフラン誘導体 1重量部に対しアンモニア水 0. 05〜2重量部の存在 下で行うことは好ましい。
[0042] 本発明の 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法において
Figure imgf000010_0001
R4、 R5、 R6、 R7のすべてが水素原子であることは好ましい。
[0043] 反応の際の温度および時間は使用する 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体の種類 および還元方法により一様ではない。金属水素化物により還元する場合、通常反応 温度は— 10〜150°Cの範囲であり、好ましくは 0〜120°Cの範囲であり、より好ましく は 10〜100°Cの範囲である。水素化触媒の存在下に水素により還元する場合は、 通常反応温度は 0〜250°Cの範囲であり、好ましくは 50〜200°Cの範囲であり、より 好ましくは 80〜150°Cの範囲である。反応時間は通常 100時間以内であり、好ましく は 0. 01〜50時間の範囲である。
[0044] 反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施できる力 好ましい形 態は実施する還元方法により異なる。金属水素化物により還元する方法の場合は好 ましくは常圧で実施される。水素化触媒の存在下に水素により還元する方法の場合 は、好ましくは水素加圧下に実施される。加圧する場合の水素圧力は通常 0. 01〜2 5MPaゲージ圧の範囲であり、好ましくは 0. l〜20MPaゲージ圧の範囲であり、より 好ましくは 1〜 1 OMPaゲージ圧の範囲である。
[0045] シァノ基の還元の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回分式または連 続流通式の 、ずれでも構わな 、。
[0046] 水素化触媒の存在下に水素により還元した場合、反応終了後使用した触媒は常用 の金属の回収方法により回収することができる。例えば、触媒が反応液に溶解してい る場合はイオン交換榭脂等の金属吸着剤と接触させたり、溶媒により抽出したりする ことにより回収することができるし、反応液に溶解していない場合は例えばろ過や遠 心分離などの固液分離の方法により回収することができる。これらの回収触媒は繰り 返し水素化触媒として使用することができる。その場合、失活または活性が低下した 触媒の再生操作を施した後再使用することもできるし、新規な触媒を追加して使用し ても良い。 [0047] 本発明の 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法により生成した 3 アミ ノメチルテトラヒドロフラン誘導体は、例えば蒸留などの常用の分離方法に従って単 離することができる。
[0048] 次に、 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体の本発明の製造方法について以下に説明 する。一般式（3)で表される 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスル ホナートイ匕テトラヒドロフラン誘導体と有機または無機シァノ化合物を反応させて一般 式（1)で表される 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体を製造する。
[0049] [化 8]
Figure imgf000011_0001
[0050] 一般式（3)において、
Figure imgf000011_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 R。、 R7は一般式（1)の R1 R2、 R。、
R5、 R6、 R7と同義である。また Xはハロゲン原子または炭素数 1〜6のアルキルスルホ ナート基もしくは炭素数 6〜12のァリールスルホナ一ト基を表す。ハロゲン原子として は具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、炭素 数 1〜6のアルキルスルホナート基としては具体的には、例えばメチルスルホナート基 、ェチルスルホナート基などの炭素数 1〜6の炭化水素アルキルスルホナート基、例 えばトリフロロメチルスルホナート基、 1, 1, 1—トリフロロェチルスルホナート基などの 炭素数 1〜6のハロゲン基置換アルキルスルホナート基などが挙げられる。また炭素 数 6〜12のァリールスルホナート基としては、例えばベンゼンスルホナート基、 p ト ルエンスルホナート基などの炭素数 6〜 12の炭化水素ァリールスルホナート基、例え ば ρ トリフロロメチルベンゼンスルホナート基などの炭素数 6〜 12のハロゲン基置換 ァリールスルホナート基などが挙げられる。 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしく はァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体としては、より具体的には例えば 3 —クロロテトラヒドロフラン、 3—ブロモテトラヒドロフランなどの 3—ハロゲン化テトラヒド 口フラン、例えば 4—ェチル 3—クロロテトラヒドロフラン、 3—メチル 3—ョードテト ラヒドロフランなどの炭化水素基置換された 3—ハロゲンィ匕テトラヒドロフラン、例えば 3 - (p トルエンスルホナート）一テトラヒドロフラン、 3—トリフロロメタンスルホナートテ トラヒドロフランなどの 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン、 例えば 4 ェチル 3—ベンゼンスルホナートテトラヒドロフランなどの炭化水素基置 換された 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフランを挙げることが できる。
[0051] 本発明の方法に用いる 3 ハロゲン化または 3 アルキルもしくはァリールスルホナ 一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体の製造方法は限定されるものではないが、後述するリ ンゴ酸誘導体を出発原料とする方法により好適に製造することができる。
[0052] 本発明の方法において使用する有機または無機シァノ化合物とは、 3—ハロゲンィ匕 または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体の 3位の ハロゲン基またはアルキルもしくはァリールスルホナ一ト基をシァノ基に転換すること のできる有機または無機のシァノ化合物である。このような有機シァノ化合物としては 具体的には、例えばグリコ口-トリル、アセトンシアンヒドリンなどの炭素数 1〜20のケ トンまたはアルデヒドのシアンィ匕水素付加物、例えばシアンィ匕テトラメチルアンモ-ゥ ム、シアン化トリェチルアンモ -ゥムなどのシアン化有機アンモ-ゥム塩などが挙げら れる。無機シァノ化合物としてはシアン化水素をはじめとし、シアンィ匕アンモ-ゥム、 例えばシアン化リチウム、シアンィ匕ナトリウム、シアンィ匕カリウムなどのアルカリ金属シ ァノ化物、例えばシアンィ匕マグネシウムなどのアルカリ土類金属シァノ化物、例えば シアン化マンガン、シアン化銅、シアン化ルテニウムなどの周期律表第 3〜 12族の遷 移金属シァノ化物などが挙げられる。これらの有機または無機シァノ化合物のうち、 炭素数 1〜20のケトンまたはアルデヒドのシアン化水素付加物およびアルカリ金属シ ァノ化物が好ましく、アルカリ金属シァノィ匕物がより好まし!/、。
[0053] 使用する有機または無機シアンィ匕合物の使用量は 3 ハロゲンィ匕または 3 アル キルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体 1モルに対し通常 0. 1〜 10モルの範囲であり、好ましくは 0. 8〜3モルの範囲である。
[0054] 本発明の一般式（3)の化合物をシァノ化する方法においては、シァノ化反応を促 進する化合物を反応混合物中に加えることもできる。シァノ化反応を促進する化合物 としては、例えば塩ィ匕テトラェチルアンモ-ゥム、臭化テトラェチルアンモ-ゥム、塩 化トリェチルアンモニゥム、塩化セチルピリジニゥムなどのハロゲン化アンモニゥム塩 、例えばテトラフエ-ルホスホ -ゥムクロライド、テトラフエ-ルホスホ -ゥムブロマイドな どのハロゲン化ホスホ-ゥム塩、例えば 15 クラウンー5 エーテル、 18 クラウン 6—エーテルなどの環状エーテル化合物、例えば塩化ホスファゼ -ゥムなどのハロ ゲンィ匕ホスファゼ -ゥム塩、例えば塩ィ匕ナトリウム、塩化リチウム、臭化カリウム、塩ィ匕 マグネシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのハロゲン化アルカリ金属またはァ ルカリ土類金属、例えば 1, 8 ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデカー 7 ェン、 1, 4 ジァザビシクロ〔2. 2. 2〕オクタンなどのアミン類などを例示することができる。使用す る場合のこれらの化合物の使用量は有機または無機シァノ化合物 1モルに対し通常 0. 001〜100モルであり、好ましくは 0. 01〜50モルの範囲である。
本発明の一般式（3)で表される化合物をシァノ化する方法においては、溶媒の非存 在下においても実施できるが通常は溶媒の存在下に実施される。使用する場合の溶 媒の具体例としては、水をはじめとし、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、ェ チレングリコールなどの炭素数 1〜20の 1価または多価アルコール類、例えば n—へ キサン、 n—ペンタンまたはシクロへキサンなどの炭素数 5〜20の脂肪族または脂環 族の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、ェチルベンゼンなどの炭素数 6〜20の 芳香族炭化水素類、例えばクロ口ホルム、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭 素数 1〜20の脂肪族または芳香族ハロゲンィ匕物、例えばジェチルエーテル、ジフエ -ルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数 2〜20のエーテル類、例えば N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトァ ミドなどの炭素数 2〜20の脂肪族または芳香族アミド類、例えば 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノンなどの炭素数 2〜20の脂肪族または芳香族イミダゾリジノン類、例 えば N—メチルピロリドンなどの炭素数 4〜20の脂肪族または芳香族ピロリドン類、例 えば酢酸ェチル、酢酸ブチル炭素数 2〜20の脂肪族または芳香族エステル類、例 えばアセトン、メチルェチルケトンなどの炭素数 3〜20の脂肪族または芳香族ケトン 類、例えばァセトニトリル、ベンゾ-トリルなどの炭素数 2〜20の脂肪族または芳香族 二トリル類、例えばジメチルスルホキシドなどの炭素数 2〜20の脂肪族または芳香族 スルホキシド類、例えばスルホランなどの炭素数 2〜20の脂肪族または芳香族スルホ ン類などが挙げられる。 [0056] これらの溶媒のうち誘電率が 20F'm_1以上である溶媒の使用が好ましい。本発明 における誘電率とは 20ないし 30°Cにおける誘電率のことである。本発明の好ましい 溶媒は該温度範囲内のすべてで誘電率が 20F'm_1以上である必要はなぐ一部の 温度範囲で 20F'm_1以上であれば本発明の好ましい溶媒に含まれる。溶媒の誘電 率は、例えば溶媒ノ、ンドブック（浅原照三ほか編、講談社、 1976年)や化学便覧基 礎編改訂 5版 (II) (日本ィ匕学会編、丸善、 2004年)などに記載されている値を用いる ことができる。文献によっては誘電率を比誘電率と記載しているものもあるが同義であ る。誘電率が 20F'm_1以上である溶媒の具体例としては、例えばメタノール、ェタノ ール、プロパノール、エチレングリコール、アセトン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノン、ジ メチルスルホキシド、 N—メチルピロリドンなどを列挙することができるがこの限りでは ない。誘電率が 20F'm_1以上の溶媒のうち非プロトン性である溶媒の使用はさらに 好ましい。さらには、これらの溶媒のうち誘電率が 20F'm_1以上の脂肪族または芳 香族アミド類、脂肪族または芳香族イミダゾリジノン類、脂肪族または芳香族スルホキ シド類の使用は最も好まし 、。
[0057] これらの溶媒は 2種以上を混合して使用しても良い。使用する場合の溶媒の量は反 応条件により一様ではないが、通常 3—ハロゲンィ匕または 3—アルキルもしくはァリー ルスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体 1重量部に対し 0. 1〜500重量部、好まし くは 1〜200重量部、より好ましくは 2〜： LOO重量部の範囲である。
[0058] 本発明の一般式（3)で表される化合物をシァノ化する方法においては、シァノ化合 物としてアルカリ金属シァノ化物を用いかつ誘電率が 20F'm_1以上の溶媒の存在 下に反応させることは特に好ましい。この場合、誘電率が 20F'm_1以上の溶媒が非 プロトン性であることはより好まし 、。
[0059] 本発明の一般式（3)で表される化合物をシァノ化する方法においては、
Figure imgf000014_0001
R3 、 R4、 R5、 R6、 R7のすべてが水素原子であることは好ましい。また Xはハロゲン原子 であることが好ましぐ塩素原子であることがより好ましい。
[0060] 本発明の一般式（3)で表される化合物をシァノ化する方法における反応温度は通 常 0°C〜250°Cの範囲であり、好ましくは 20〜200°Cの範囲であり、より好ましくは 50 〜180°Cの範囲である。反応時間は通常 100時間以内であり、好ましくは 0. 01〜5 0時間の範囲である。反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施で きる。本発明の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回分式または連続流 通式の 、ずれでも構わな!/、。
[0061] 反応終了後使用した場合の反応を促進する化合物は回収して次の反応に繰り返し 用いることちでさる。
[0062] 本発明の方法において生成した 3 シァノテトラヒドロフラン誘導体は、例えば蒸留 や抽出などの常用の分離方法に従って単離することができる。
[0063] 本発明においては、リンゴ酸誘導体から下記第一工程力も第三工程の 3工程により 製造される一般式（3a)で表される 3—ハロゲンィ匕または 3—アルキルもしくはァリー ルスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体を使用して、本発明の方法により 3—シァノ テトラヒドロフラン誘導体を製造し、次いで 3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を 製造することは好ましい。
[第一工程]一般式 (4)
[0064] [化 9]
R1 OH
Raooc_i_ l _ COORg (4)
I I
R2 R3
[0065] (式中、 R R2、 R3、 R8、 R9は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭 素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。）で表されるリンゴ酸誘導体の COOR8基およ び—COOR9基を還元し一般式（5)
[0066] [化 10]
R1 OH
I I 〜
HO— CH2-C— C-CH2-OH (5)
R2 R3
[0067] (式中、
Figure imgf000015_0001
R2、 R3は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数 1な いし 4の炭化水素基を表す。）で表される使用したリンゴ酸誘導体に対応するトリオ一 ル類を製造する。 [第二工程]第一工程により得られた一般式 (5)で表されるトリオール類を酸触媒の存 在下に分子内脱水反応させ、一般式 (6)
[0068] [化 11]
Figure imgf000016_0001
[0069] (式中、 R R2、 R3は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数 1な いし 4の炭化水素基を表す。）で表される使用したトリオール類に対応する 3—ヒドロ キシテトラヒドロフラン誘導体を製造する。
[第三工程]第二工程により得られた一般式 (6)で表される 3—ヒドロキシテトラヒドロフ ラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはァリールスルホ -ル化剤とを反応さ せ、水酸基をノヽロゲン化またはアルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕して一般式（ 3a)
[0070] [化 12]
[0071]
Figure imgf000016_0002
R3は同一でも異なっていても良ぐ水素原子または炭素数 1ないし 4 の炭化水素基を表す。 Xはハロゲン原子または炭素数 1〜6のアルキルスルホナート 基もしくは炭素数 6〜 12のァリールスルホナ一ト基を表す。）で表される 3—ハロゲン 化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体を製造 する。
[0072] 以下に一般式 (3a)で表される化合物の製造方法につ!、て詳しく説明する。
[0073] 本発明の好ま 、方法にぉ ヽては、一般式 (4)で表されるリンゴ酸誘導体を原料と して用いる。
[0074] [化 13] R1 OH
R8〇〇C—— C— C—— COOR9 (4)
I I
R2 R3
[0075] 一般式 (4)において、
Figure imgf000017_0001
R2、 R3は一般式（1)における 、 R2、 R3と同義である。
また 、 R9はそれぞれ水素原子または炭素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。このよ うなリンゴ酸誘導体としてはより具体的には、リンゴ酸をはじめとし、例えばシトラマル 酸（2—メチルリンゴ酸）、 3 ェチルリンゴ酸、 3, 3 ジメチルリンゴ酸などの 2位およ び Zまたは 3位が炭化水素基で置換されたリンゴ酸、例えばリンゴ酸モノイソプロピル 、リンゴ酸ジメチル、リンゴ酸ジェチルなどのリンゴ酸モノエステルまたはジエステル、 例えばシトラマル酸ジメチル、シトラマル酸モノブチル、 3—ェチルリンゴ酸ジメチルな どの 2位および Zまたは 3位が炭化水素基で置換されたリンゴ酸のモノエステルまた はジエステルが挙げられる。これらのリンゴ酸誘導体は不斉炭素を有するが、本発明 で使用するリンゴ酸誘導体は光学活性体であってもラセミ体であってもよ 、。これらの リンゴ酸誘導体のうち、リンゴ酸、リンゴ酸モノエステルまたはリンゴ酸ジエステルの使 用が好ましぐリンゴ酸の使用がより好ましい。
[0076] 本発明の好ましい方法の第一工程においては、一般式 (4)で表されるリンゴ酸誘 導体の— COOR8基および— COOR9基を還元し一般式（5)で表されるトリオール類 を製造する。
[0077] [化 14]
R1 OH
I I 〜
HO— CH2-C— C-CH2-OH (5)
R2 R3
[0078] 一般式（5)において、
Figure imgf000017_0002
R2、 R3は一般式（1)における 、 R2、 R3と同義である。こ のようなトリオール類としてはより具体的には、 1, 2, 4 ブタントリオールをはじめとし 、例えば 2—メチル—1, 2, 4 ブタントリオール、 3 ブチル 1, 2, 4 ブタントリオ ールなどの 2位および Zまたは 3位が炭化水素基で置換された 1, 2, 4 ブタントリオ ールを挙げることができる。本発明の第一工程で得られるトリオール類は使用したリン ゴ酸誘導体に対応し、用いたリンゴ酸誘導体の 2位および 3位の水素原子または炭 化水素基と、得られるトリオール類の 2位および 3位の水素原子または炭化水素基は 同一である。例えばリンゴ酸誘導体としてリンゴ酸またはリンゴ酸モノもしくはジエステ ルを用いた場合には 1, 2, 4 ブタントリオール力 例えばシトラマル酸（2—メチルリ ンゴ酸)を用いた場合には 2—メチル 1, 2, 4 ブタントリオール力 例えば 3 ェ チルリンゴ酸ジメチルを用いた場合には 3 ェチルー 1, 2, 4 ブタントリオールが得 られる。
[0079] 本発明の好ま 、方法の第一工程にぉ 、て、一般式 (4)で表されるリンゴ酸誘導 体の— COOR8基および— COOR9基を還元する方法としては、例えば電解還元す る方法、金属水素化物により還元する方法、水素化触媒の存在下に水素により還元 する方法などが挙げられる。
[0080] 電解還元する方法としては具体的には、例えば硫酸水溶液中で鉛電極を用いて電 解還元する方法が挙げられる。
[0081] 金属水素化物により還元する場合の金属水素化物としては、具体的には例えば水 素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミ-ゥ ム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物、例えばジボラ ン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合物が挙げ られる。金属水素化物により還元する場合の使用量としては通常リンゴ酸誘導体 1モ ルに対して 2〜 10モル、好ましくは 3〜6モルの範囲である。
[0082] 水素化触媒の存在下に水素により還元する場合の水素化触媒としては、本発明の リンゴ酸誘導体のカルボキシル基またはエステル基を分子状水素により水酸基に還 元する反応を触媒すればどのような化合物であっても良いが、通常は周期律表第 7 〜13族力 選ばれる少なくとも一種の金属または金属化合物が好適に用いられる。 水素化触媒の具体例とその使用量は、一般式（1)で表される 3 シァノテトラヒドロフ ラン誘導体のシァノ基を還元する方法において例示された水素化触媒およびその使 用量と同一のものを例示することができる。
[0083] これらの還元方法のうち、水素化触媒の存在下に水素により還元する方法が好まし い。水素化触媒としてはルテニウム、ロジウム、パラジウム、銅またはレニウムの金属ま たは金属化合物が好ましぐルテニウムまたはロジウムの金属または金属化合物がよ り好ましぐルテニウムの金属または金属化合物が最も好ましい。
[0084] 本発明の好ましい方法における第一工程においては、溶媒を用いずに行いうる場合 もあるが通常は溶媒の存在下に実施される。使用する場合の溶媒としては還元反応 を阻害しなければどのような溶媒であっても構わない。
[0085] 電解還元による方法の場合の用いる溶媒としては、水、例えばメタノール、エタノー ル、ブタノールなどの炭素数 1〜20のアルコール類が好適に用いられる。またこれら の溶媒を 2種以上混合して使用しても良 ヽ。
[0086] 金属水素化物により還元する場合は、例えば n—へキサン、 n—ペンタンまたはシク 口へキサンなどの炭素数 5〜20の脂肪族または脂環族の炭化水素類、例えばベン ゼン、トルエン、ェチルベンゼンなどの炭素数 6〜20の芳香族炭化水素類、例えばク ロロホルム、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭素数 1〜20の脂肪族または芳 香族ハロゲン化物、例えばジェチルエーテル、ジフエ-ルエーテル、テトラヒドロフラ ン、エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数 2〜20のエーテル類が好適 に用いられる。またこれらの溶媒を 2種以上混合して使用しても良い。これらの溶媒の うちエーテル類の使用が好ましい。
[0087] 水素化触媒の存在下に水素により還元する場合の溶媒としては、水、例えばメタノ ール、エタノール、ブタノールなどの炭素数 1〜20のアルコール類、例えば n—へキ サン、 n—ペンタン、シクロへキサンなどの炭素数 5〜20の脂肪族または脂環族の炭 化水素類、例えばベンゼン、トルエン、ェチルベンゼンなどの炭素数 6〜20の芳香 族炭化水素類、例えばジェチルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、 エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数 2〜20のエーテル類が好適に用 いられる。またこれらの溶媒を 2種以上混合して使用しても良い。これらの溶媒のうち 水、アルコール類、エーテル類の使用が好ましぐ水または炭素数 1〜4のアルコー ル類の使用がより好ましい。
[0088] 使用する場合の溶媒の量は反応条件により一様ではないが、通常リンゴ酸誘導体 1重量部に対し 0. 1〜500重量部、好ましくは 1〜200重量部の範囲である。
[0089] 反応の際の温度および時間は使用するリンゴ酸誘導体の種類および還元方法によ り一様ではない。し力しながら通常反応温度は— 10〜250°Cの範囲であり、好ましく は 10〜200°Cの範囲である。反応時間は通常 150時間以内であり、好ましくは 0. 0 1〜： LOO時間の範囲である。
[0090] 反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施できる力 好ましい形 態は実施する還元方法により異なる。電解還元または金属水素化物により還元する 方法の場合は好ましくは常圧で実施される。水素化触媒の存在下に水素により還元 する方法の場合は、好ましくは水素加圧下に実施される。加圧する場合の水素圧力 は通常 0. 01〜30MPaゲージ圧の範囲であり、好ましくは 0. l〜25MPaゲージ圧 の範囲である。
[0091] 本発明の好ましい方法の第一工程の反応方法としては特に限定されず、回分式、 半回分式または連続流通式の!/、ずれでも構わな!/、。
[0092] 本発明の好ましい方法の第一工程において水素化触媒の存在下に水素により還 元した場合、反応終了後使用した触媒は常用の金属の回収方法により回収すること ができる。例えば、触媒が反応液に溶解している場合はイオン交換榭脂等の金属吸 着剤と接触させたり、溶媒により抽出したりすることにより回収することができるし、反 応液に溶解していない場合は例えばろ過や遠心分離などの固液分離の方法により 回収することができる。これらの回収触媒は繰り返し本発明の第一工程の水素化触 媒として使用することができる。その場合、失活または活性が低下した触媒の再生操 作を施した後再使用することもできる。残存する触媒がその後のトリオール類の回収 工程および Zまたは本発明の好まし 、方法の第二工程に影響を及ぼさなければ、触 媒を回収せずに反応液をそのまま次の工程に提供しても良い。
[0093] 本発明の好ましい方法の第一工程において生成したトリオール類は、例えば蒸留 などの常用の分離方法に従って単離した後に次の第二工程に提供しても良いし、用 V、た場合の溶媒だけを留去した後混合物として次の工程に供してもよ!、し、溶媒を含 む反応混合物のまま次の工程に供してもょ ヽ。
[0094] 本発明の好ましい方法の第二工程においては、第一工程により得られたトリオール 類を酸触媒の存在下に分子内脱水反応させ、一般式 (6)で表される 3—ヒドロキシテ トラヒドロフラン誘導体を製造する。
[0095] [化 15]
Figure imgf000021_0001
[0096] 一般式（6)において、 R\ R2、 R3は一般式（1)における 、 R2、 R3と同義である。こ のような 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体としては、 3—ヒドロキシテトラヒドロフラ ンをはじめとし、例えば 4—ェチル 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン、 3—メチル 3— ヒドロキシテトラヒドロフランなどの 3位および Zまたは 4位が炭化水素基で置換された 3—ヒドロキシテトラヒドロフランを挙げることができる。第二工程で得られる 3—ヒドロキ シテトラヒドロフラン誘導体は使用したトリオール類に対応し、用いたトリオール類の 2 位および 3位の水素原子または炭化水素基と、得られる 3—ヒドロキシテトラヒドロフラ ン誘導体の 3位および 4位の水素原子または炭化水素基は同一である。例えばトリオ ール類として 1, 2, 4 ブタントリオールを用いた場合は 3 ヒドロキシテトラヒドロフラ ンカ 例えば 2—メチル 1, 2, 4 ブタントリオールを用いた場合は 3—メチル 3 -ヒドロキシテトラヒドロフランが得られる。
[0097] 本発明の好ましい方法の第二工程における酸触媒としては、ブレンステッド酸でもル イス酸のいずれでもよぐ反応混合物に可溶であっても不溶であっても良い。このよう な酸触媒としては有機酸、無機酸または固体酸のいずれであってもよぐより具体的 には、例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、硝酸、硫酸、リン酸、塩素酸などの無機酸 類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロ口酢酸、グリコール酸、安息香酸、フタル 酸などの有機カルボン酸類、例えばメチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トル エンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸などの有機スルホン酸類、例えばリン酸ジ ェチル、リン酸フエ-ルなどの有機リン酸類、例えば塩ィ匕アルミニウム、ヨウ化亜鉛、 塩化チタンなどの金属ハロゲン化物、例えばトリフロロメタンスルホン酸イットリウム、ト リフロロメタンスルホン酸サマリウムなどのトリフロロメタンスルホン酸金属塩、例えばス ルホン酸型イオン交換榭脂等の酸性イオン交換榭脂、例えばシリカ'マグネシア、シ リカ.アルミナ、シリカ.チタ-ァ、チタ-ァ.ジルコ-ァ、アルミナ.ボリアなどの 2種以 上の金属酸化物からなる複合酸化物、例えば酸性白土、モンモリロナイト、カオリンな どの天然の粘土鉱物、例えば珪藻土、シリカゲル、セライト、アルミナ、ジルコユアな どの担体にリン酸または硫酸などを担持させた担持酸、例えば Y型ゼオライト、モル デナイト、 ZSM— 5などの酸性の天然または合成ゼォライト、例えばニオブ酸、酸ィ匕 亜鉛、アルミナ、酸化チタンなどの単元系金属酸化物、例えばシリカ 'アルミナ、シリ 力.ジルコユア、グラフアイトなどの担体に五フッ化アンチモン、三フッ化ホウ素を担持 させた固体超強酸などを例示することができる。使用する酸触媒の量としては第二ェ 程の原料であるトリオール類に対して可溶な酸の場合、通常 0. 0001〜10モル％、 好ましくは 0. 001〜5モル％の範囲であり、不溶な酸の場合通常 0. 001〜50重量 %、好ましくは 0. 1〜20重量0 /0の範囲である。
[0098] 本発明の好ましい方法の第二工程においては、溶媒の存在下に実施することもでき る。使用する場合の溶媒としてはトリオール類の分子内脱水反応を阻害しなければど のような溶媒であっても構わない。このような溶媒の具体例としては、第一工程におい て使用し得る溶媒として例示したもののうち、炭素数 5〜20の脂肪族または脂環族の 炭化水素類、炭素数 6〜20の芳香族炭化水素類、炭素数 1〜20の脂肪族または芳 香族ハロゲンィ匕物、炭素数 2〜20のエーテル類が好適に用いられる。またこれらの 溶媒を 2種以上混合して使用しても良い。使用する場合の溶媒の量は反応条件によ り一様ではないが、通常トリオール類 1重量部に対し 0. 1〜500重量部、好ましくは 1 〜200重量部の範囲である。
[0099] 本発明の好ましい方法の第二工程においては、分子内脱水反応により生成する水を 反応系外に除去しながら反応することは好まし 、。生成する水を反応系外に除去す る方法としては特に限定はないが、例えば反応を減圧下に行い生成した水を反応系 外に留去する方法、例えばトルエンなどの水と共沸する溶媒の存在下に反応させ、 共沸混合物として反応系外に除去する方法、反応液中脱水剤を存在させる方法など が好まし!/、方法の例として挙げられる。
[0100] 本発明の好ましい方法の第二工程の反応温度は通常 10〜250°Cの範囲であり、 好ましくは 30〜200°Cの範囲である。反応時間は通常 100時間以内であり、好ましく は 0. 01〜50時間の範囲である。
[0101] 反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施できるが、生成する水 を留去しながら反応させる場合は減圧下に実施することが好ましい。 [0102] 本発明の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回分式または連続流通式 のいずれでも構わない。
[0103] 反応終了後使用した触媒は回収して次の反応に繰り返し用いることもできるし、例 えば水酸ィ匕ナトリウムなどの塩基で中和しても良いし、固体酸の場合は常用の固液 分離の方法により分離しても良いし、中和も分離もせずにそのまま次の精製工程に 進んでも良い。
[0104] 本発明の好ましい方法の第二工程において生成した 3—ヒドロキシテトラヒドロフラ ン誘導体は、例えば蒸留などの常用の分離方法に従って単離した後に次の第三ェ 程に提供される場合もあるし、反応混合物のまま次の工程に供される場合もある。
[0105] 本発明の好ましい方法の第三工程においては、第二工程により得られた 3—ヒドロ キシテトラヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはァリールスルホ- ル化剤を反応させ、水酸基をハロゲン化またはアルキルもしくはァリールスルホナ一 ト化して一般式（3a)で表される 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールス ルホナートテトラヒドロフラン誘導体を製造する。
[0106] [化 16]
Figure imgf000023_0001
[0107] 一般式（3a)にお!/、て、
Figure imgf000023_0002
R3および Xは一般式（3)における 、 R2、 R3およ び Xと同義である。一般式（3a)で表される 3—ハロゲンィ匕または 3 -アルキルもしくは ァリールスルホナートテトラヒドロフラン誘導体は前述の一般式（3)で表される化合物 のうち、 R4、 R5、 R6、 R7がすべて水素原子である化合物である。本発明の好ましい方 法の第三工程で得られる 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ 一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体は使用した 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体に対 応し、用いた 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体の 3位および 4位の水素原子また は炭化水素基と、得られる 3—ハロゲンィ匕または 3—アルキルもしくはァリールスルホ ナートイ匕テトラヒドロフラン誘導体の 3位および 4位の水素原子または炭化水素基は 同一である。例えば 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体として 3—ヒドロキシテトラヒ ドロフランを用いた場合は 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホ ナートイ匕テトラヒドロフランカ、例えば 3—メチルー 3—ヒドロキシテトラヒドロフランを用 V、た場合は 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕 3— メチルテトラヒドロフランが得られる。
[0108] 本発明の好ましい方法の第三工程におけるハロゲン化剤としては、 3 ヒドロキシテ トラヒドロフラン誘導体のヒドロキシ基をハロゲン基に効率的に転換できる化合物であ ればどのような化合物であってもよぐこのようなハロゲン化剤の例は、例えば実験化 学講座第 20卷（日本化学会編、丸善、 1956年)や新実験化学講座第 14卷 (I) (日 本化学会編、丸善、 1977年）中のアルコールィ匕合物からハロゲンィ匕合物の合成に 用いられているハロゲン化剤が挙げられる。より具体的には、例えば HFZピリジン溶 液、 1, 1, 2, 2—テトラフルォロェチルジェチルァミン、トリフルォロジフエニルホスホ ランなどのフッ素ィ匕剤、例えばホスゲン、塩ィ匕チォ -ル、塩化亜鉛 Z塩酸、次亜塩酸 t プチル、 N—塩素化ァミンなどの塩素ィ匕剤、例えば臭化水素酸、次亜臭素酸 t プチル、臭化チォ-ルなどの臭素ィ匕剤、例えばヨウ化水素酸などのヨウ素ィ匕剤など が挙げられる。これらのハロゲン化剤のうち塩素化剤の使用が好ましぐ塩素化剤の うちホスゲンまたは塩ィ匕チォニルの使用が好ましい。使用するハロゲンィ匕剤の使用量 は 3 ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体 1モルに対し通常 0. 1〜 10モルの範囲であ り、好ましくは 0. 8〜3モルの範囲である。
[0109] 本発明の好まし 、方法の第三工程のアルキルまたはァリールスルホニル化剤として は、 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体のヒドロキシ基をアルキルまたはァリールス ルホナート基に効率的に転換できる化合物であればどのような化合物であってもよい 。このようなアルキルまたはァリールスルホ -ル化剤としては、より具体的には、例え ば P トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 、トリフロロメタンスルホン酸などの炭素数 1〜6のアルキルスルホン酸類または炭素 数 6〜 12のァリールスルホン酸類、例えばトシルク口ライド（p トルエンスルホン酸塩 化物）などの上記アルキルまたはァリールスルホン酸類のハロゲン化物、例えばトリフ ロロメタンスルホン酸アンモ-ゥム、ベンゼンスルホン酸テトラェチルアンモ -ゥムなど の上記アルキルまたはァリールスルホン酸類のアンモ-ゥム塩、例えば p トルエンス ルホン酸ナトリウムなどの上記アルキルまたはァリールスルホン酸類のアルカリ金属 塩、例えば p—トルエンスルホン酸無水物などの上記アルキルまたはァリールスルホ ン酸類の無水物、例えばメタンスルホン酸ェチルなどの上記アルキルまたはァリール スルホン酸類のエステル化合物などが挙げられる。これらのアルキルまたはァリール スルホ -ル化剤のうち、上記アルキルまたはァリールスルホン酸類のハロゲン化物お よび無水物の使用が好ましぐ上記アルキルまたはァリールスルホン酸類のハロゲン 化物の使用がより好ましい。使用するアルキルまたはァリールスルホニル化剤の使用 量は 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体 1モルに対し通常 0. 1〜 10モルの範囲で あり、好ましくは 0. 8〜3モルの範囲である。
[0110] 本発明の 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしく はァリールスルホニル化剤を反応させ、水酸基をハロゲン化またはアルキルもしくは ァリールスルホナ一トイ匕して一般式（3a)で表される 3—ハロゲン化または 3—アルキ ルもしくはァリールスルホナートテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法においては、 ハロゲン化剤によりハロゲンィ匕する方法が好ましぐ塩素化剤により塩素化する方法 力 り好ましい。
[0111] 本発明の好ましい方法の第三工程においては、 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン誘 導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはァリールスルホ -ル化剤とを効率よく反応 させるために、適宜適切な触媒、反応促進剤を用いることができる。用いる場合の触 媒、反応促進剤は用いるハロゲン化剤またはアルキルもしくはァリールスルホニルイ匕 剤によって異なる力 例えばハロゲン化剤としてホスゲンや塩ィ匕チォニルを用いる場 合は、例えばピリジンゃトリエチルァミンなどのアミン類、例えば N, N—ジメチルホル ムアミドゃ N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類を用いることは反応を促進し収 率を向上させる上で好まし 、。またトシルク口ライドなどのアルキルまたはァリールスル ホン酸類のハロゲンィ匕物を用いる場合は、例えばピリジンゃトリエチルァミンなどのァ ミン類の使用は好ましい。
[0112] 本発明の好ましい方法の第三工程においては、溶媒の非存在下においても存在 下においても実施することができる。使用する場合の溶媒としては 3—ヒドロキシテトラ ヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはァリールスルホ -ル化剤の 反応を阻害しなければどのような溶媒であっても構わな、。このような溶媒の具体例 としては、第一工程において使用し得る溶媒として例示したもののうち、炭素数 5〜2 0の脂肪族または脂環族の炭化水素類、炭素数 6〜20の芳香族炭化水素類、炭素 数 1〜20の脂肪族または芳香族ハロゲンィ匕物、炭素数 2〜20のエーテル類にカロえ、 例えば N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドなどの炭素数 2〜2 0の脂肪族または芳香族アミド類、例えば酢酸ェチル、酢酸ブチルなどの炭素数 2〜 20の脂肪族または芳香族エステル類、例えばァセトニトリル、ベンゾ-トリルなどの炭 素数 2〜20の脂肪族または芳香族-トリル類、例えばジメチルスルホキシドなどの炭 素数 2〜20の脂肪族または芳香族スルホキシド類が好適に用いられる。またこれらの 溶媒を 2種以上混合して使用しても良い。使用する場合の溶媒の量は反応条件によ り一様ではないが、通常 3 ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体 1重量部に対し 0. 1〜 500重量部、好ましくは 1〜200重量部の範囲である。
[0113] 本発明の好ましい方法の第三工程の反応温度は通常— 80〜150°Cの範囲であり 、好ましくは— 20〜80°Cの範囲である。反応時間は通常 200時間以内であり、好ま しくは 0. 01〜： L00時間の範囲である。反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧の いずれでも実施できる。本発明の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回 分式または連続流通式の 、ずれでも構わな 、。
[0114] 反応終了後使用した場合の触媒または反応促進剤は回収して次の反応に繰り返し 用いることもできるし、常用の分離方法により分離しても良い。
[0115] 本発明の第三工程にぉ 、て生成した 3 ハロゲンィ匕または 3 -アルキルもしくはァリ 一ルスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体は、例えば蒸留や抽出などの常用の分 離方法に従って単離した後に次の工程に提供される。
実施例
[0116] 以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
[3 アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造例]
[0117] [実施例 1]
3 シァノテトラヒドロフラン 20. 4g (210mmol)、 25%アンモニア水 14.3g (NHと
3 して 210mmol)、ラネーニッケル 1. Ogをオートクレーブに仕込んだ。窒素置換後水 素圧を 5MPaゲージ圧とし、 100°Cで 3時間反応させた。反応後触媒をろ過し、ガス クロマトグラフィーにより分析を行った。原料転ィ匕率は 100%であり、 目的物である 3 アミノメチルテトラヒドロフランの収率は 89. 8%であった。また主要な副生成物とし て 3 シァノテトラヒドロフランのシァノ基が水和された下記構造のアミド体が 0. 7%の 収率で生成した。生成した 3 アミノメチルテトラヒドロフランは減圧蒸留により 67°CZ 2. OkPaの留分として透明液体として単離した。
[0118] [化 17]
Figure imgf000027_0001
[0119] [実施例 2— 13]
実施例 1において同量の 3 シァノテトラヒドロフランを使用し、触媒の種類と量、 25 %アンモニア水の量、水素圧、反応温度、反応時間を表 1に示したとおりに代えた以 外は実施例 1と同様に反応および後処理を行った。結果を実施例 1の結果と共に表 1に示す。
[0120] [表 1]
Figure imgf000028_0001
[0121] [実施例 14]
実施例 1にお L、てアンモニア水の代わりに水 14. 3gを使用した以外は実施例 1と 同様に反応および後処理を行った。 3—アミノメチルテトラヒドロフランの収率は 13. 6 %であった。副生成物としてはアミド体 4. 8%のほか下記構造の 2級ァミンが 68. 0% 生成していた。
[0122] [化 18]
Figure imgf000028_0002
[0123] [実施例 1 5] 実施例 1にお 、てアンモニア水を使用しなかった以外は実施例 1と同様に反応およ び後処理を行った。 3—アミノメチルテトラヒドロフランの収率は 11. 1%であった。副 生物として 2級ァミンが 78. 5%生成していた。
[0124] [3—シァノテトラヒドロフラン誘導体の製造例]
[0125] [実施例 16]
3—クロロテトラヒドロフラン 26.6g (250mmol)、 NaCN18.4g (375mmol)と N, N —ジメチルホルムアミド（以下、 DMFと略記する） 260mLをオートクレーブに仕込ん だ。 150°Cに昇温し 5時間反応させた。反応終了後析出した塩をろ過し、ろ液をガス クロマトグラフィーにより分析した。 3—シァノテトラヒドロフランの収率は 87. 1%であ つた。また主要副生物として 2, 5—ジヒドロフランが 10. 1%生成していた。減圧蒸留 によって 3—シァノテトラヒドロフラン 21.1g (217mmol)を 123°C/10. 8kPaの留分 として透明液体として単離した。
[0126] [実施例 17— 22]
実施例 16において溶媒の種類、反応温度、反応時間を表 2に示したとおりに代え た以外は実施例 16と同様に反応および後処理を行った。結果を実施例 16の結果と ともに表 2に示す。また表 2には各溶媒の誘電率も記した。
[0127] [表 2]
Figure imgf000030_0001
[実施例 23]
実施例 16におレ、て溶媒を用レ、なかった以外は実施例 16と同様に反応および後処 理を行った。結果を表 2に示す。 [0129] [実施例 24]
DMFを溶媒として用いた実施例 16において反応温度を 170°C、反応時間を 4時 間とした以外は実施例 16と同様に反応および後処理を行った。転化率は 100%、 3 ーシァノテトラヒドロフランの収率は 74. 6%であった。
[0130] [実施例 25]
DMFを溶媒として用 、た実施例 16にお 、て溶媒量を 130mLとした以外は実施例 16と同様に反応および後処理を行った。転化率は 100%、 3—シァノテトラヒドロフラ ンの収率は 87. 0%であった。
[0131] [実施例 26]
実施例 25にお!/、て NaCNの代わりに KCN24. 4g (375mmol)を用いた以外は実 施例 25と同様に反応および後処理を行った。転化率は 80. 8%、 3—シァノテトラヒド 口フランの収率は 54. 8%であった。
[0132] [実施例 27]
実施例 25にお!/、て NaCNの代わりにアセトンシアンヒドリン 31. 9g (375mmol)を用 い、さらに 1, 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデカー 7—ェン 41. 9g (275mmol)を 用いた以外は実施例 25と同様に反応および後処理を行った。転化率は 81. 7%、 3 ーシァノテトラヒドロフランの収率は 54. 5%であった。
[0133] [実施例 28]
ジメチルスルホキシド（以下、 DMSOと略記する）を溶媒として用いた実施例 17に おいて反応温度を 120°Cとした以外は実施例 17と同様に反応および後処理を行つ た。転化率は 98. 1%、 3—シァノテトラヒドロフランの収率は 89. 3%であった。
[0134] [実施例 29]
DMSOを溶媒として用いた実施例 17にお 、て反応温度を 110°Cとし、反応時間を 8時間とした以外は実施例 17と同様に反応および後処理を行った。転化率は 94. 3 %、 3—シァノテトラヒドロフランの収率は 86. 3%であった。
[0135] [実施例 30]
DMSOを溶媒として用 、た実施例 17にお!/、て NaCNの使用量を 13. 5g (275m mol)とした以外は実施例 17と同様に反応および後処理を行った。転化率は 99. 7 %、 3 シァノテトラヒドロフランの収率は 87. 0%であった。
[0136] [実施例 31]
実施例 25にお!/、て 3 -クロロテトラヒドロフランの代わりに 3— (p トルエンスルホナ 一ト）一テトラヒドロフラン 60.6g (250mmol)を用いた以外は実施例 25と同様に反応 および後処理を行った。 3 シァノテトラヒドロフランの収率は 71. 3%であった。
[0137] [実施例 32]
実施例 25において 3 クロロテトラヒドロフランの代わりに 3— (トリフロロメタンスルホ ナート）一テトラヒドロフラン 55.0g (250mmol)を用いた以外は実施例 25と同様に反 応および後処理を行った。 3 シァノテトラヒドロフランの収率は 68. 0%であった。
[0138] [リンゴ酸誘導体から 3 ハロゲン化または 3 アルキルもしくはァリールスルホナート 化テトラヒドロフラン誘導体の製造例]
[0139] [実施例 33]
[第一工程 (リンゴ酸を還元する工程) ]
1Lオートクレーブにリンゴ酸 56. 0g (418mmol)、水 400mL、 5%ルテニウムカー ボン粉末 40gを仕込んだ。反応器内を窒素置換した後、 IMPaゲージ圧の水素で反 応系内を加圧した。反応液を 100°Cにまで昇温した後、水素圧を 12MPaゲージ圧と して 24時間反応を行った。反応終了後、触媒をろ過し減圧蒸留により 34.2g (322m mol)の 1, 2, 4 ブタントリオールを 185— 190°CZ2.4kPaの留分として得た。収率 は 77%であった。
[0140] [第二工程 (トリオールを環化する工程)]
上記第一工程で得られた 1, 2, 4ーブタントリォール31.88 (30011111101)、 ートルェ ンスルホン酸一水和物 0.3gを、冷却抜き出し管を備えた 75mL3ッロフラスコに仕込 んだ。反応系内を 6. 6kPaの減圧とし反応器内を 140°Cに昇温して 1, 2, 4 ブタン トリオールの環化反応を行った。反応は反応蒸留の形態で行われ、環化生成物であ る 3—ヒドロキシテトラヒドロフランは生成した水と共に冷却抜き出し管を介して反応系 外に抜き出された。得られた水分を含む 3—ヒドロキシテトラヒドロフランカも蒸留によ り水分を除去し、 25.6g (291mmol)の 3 ヒドロキシテトラヒドロフランを得た。収率は 97%であった。 [0141] [第三工程（3—ヒドロキシテトラヒドロフランをハロゲン化する工程)]
上記第二工程で得られた 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン 24. 7g (280mmol)と DMF 85mLを 200mL3ッロフラスコに仕込んだ。フラスコを氷浴に浸した後、上記の N, N ージメチルホルムアミド溶液に塩化チォ -ル 36.7g (308mmol)を 30分かけて滴下 し、滴下終了後室温でさらに 6時間反応を続けた。反応終了後、窒素パブリングによ り生成した二酸ィ匕硫黄と塩ィ匕水素を追い出した後、常圧蒸留により 27.1g (254mm ol)の 3—クロロテトラヒドロフランを 125— 130°Cの留分として得た。収率は 91%であ つた o
[0142] 以下にリンゴ酸誘導体から 3—ハロゲンィ匕または 3—アルキルもしくはァリールスル ホナートイ匕テトラヒドロフラン誘導体を製造する各工程の実施例を別個に具体的に説 明する。実施例 33および実施例 34以降のこれらの各工程を適宜組み合わせること によりリンゴ酸誘導体から 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ 一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体を合成することができる。
[0143] [実施例 34]
[第一工程]
実施例 33の第一工程にぉ 、て、触媒として 5%ルテニウムカーボン粉末 40gの代 わりに 5%ロジウムカーボン粉末 40gを用い、水素圧を 16MPaゲージ圧とした以外は 実施例 33の第一工程と同様に反応および蒸留を行った。 1, 2, 4—ブタントリオール の収率は 56%であった。
[0144] [実施例 35]
[第一工程]
実施例 33の第一工程において、反応温度を 120°Cに、反応時間を 6時間に変えた 以外は実施例 33の第一工程と同様に反応および蒸留を行った。 1, 2, 4—ブタントリ オールの収率は 63%であった。
[0145] [実施例 36]
[第一工程]
実施例 33の第一工程にお!、て、溶媒として水 400mLの代わりにエタノール 400m Lを用い、水素圧を 16MPaゲージ圧に、反応時間を 90時間に変えた以外は実施例 33の第一工程と同様に反応および蒸留を行った。 1, 2, 4—ブタントリオールの収率 は 90%であった。
[0146] [実施例 37]
[第一工程]
実施例 33の第一工程にお!、て、溶媒として水 400mLの代わりにエタノール 400m Lを用い、水素圧を 16MPaゲージ圧に、反応温度を 120°Cに、反応時間を 70時間 に変えた以外は実施例 33の第一工程と同様に反応および蒸留を行った。 1, 2, 4— ブタントリオールの収率は 90%であった。
[0147] [実施例 38]
[第一工程]
500mLオートクレーブにリンゴ酸ジメチル 50. 0g (308mmol)、テトラヒドロフラン 2 00mL、 CuO/ZnO/Al O (CuO/ZnO/Al Oはそれぞれ 52.8重量0 /。、 28. 1
2 3 2 3
重量％、 19. 1重量％) 25gを仕込んだ。反応器内を窒素置換した後、 IMPaゲージ 圧の水素で反応系内を加圧した。反応液を 180°Cにまで昇温した後、水素圧を 10 MPaとして 4時間反応を行った。反応終了後、触媒をろ過し減圧蒸留を行った。 1, 2 , 4—ブタントリオールの収率は 80%であった。
[0148] [実施例 39]
[第二工程]
実施例 33の第二工程にお!、て、 p—トルエンスルホン酸一水和物の代わりに硫酸 0 .3gを用いた以外はすべて実施例 33の第二工程と同様に反応および蒸留を行った 。 3—ヒドロキシテトラヒドロフランの収率は 98%であった。
[0149] [実施例 40]
[第二工程]
実施例 33の第二工程にお!、て、 p—トルエンスルホン酸一水和物の代わりにトリフ ロロメタンスルホン酸サマリウム 0. 5gを用いた以外はすべて実施例 33の第二工程と 同様に反応および蒸留を行った。 3—ヒドロキシテトラヒドロフランの収率は 97%であ つた o
[0150] [実施例 41] [第二工程]
実施例 33の第二工程にお!、て、 p—トルエンスルホン酸一水和物の代わりに H型 モルデナイト 1. Ogを用いた以外はすべて実施例 33の第二工程と同様に反応および 蒸留を行った。 3—ヒドロキシテトラヒドロフランの収率は 95%であった。
[0151] [実施例 42]
[第二工程]
実施例 33の第二工程において、反応時の圧力を 13. 2kPaに代えた以外はすべ て実施例 33の第二工程と同様に反応および蒸留を行った。 3—ヒドロキシテトラヒドロ フランの収率は 95%であった。
[0152] [実施例 43]
[第三工程]
実施例 33の第三工程において、 DMFの代わりにピリジン 22. lg (280mmol)とト ルェン 50mLを用いた以外は実施例 33の第三工程と同様に反応を行った。反応終 了後、窒素パブリングにより生成した二酸ィ匕硫黄と塩ィ匕水素を追い出した後、析出し ているピリジ-ゥム塩をろ過で除き、常圧蒸留することにより 3—クロロテトラヒドロフラ ンを得た。収率は 93%であった。
[0153] [実施例 44]
[第三工程]
濃塩酸 50mLおよび塩化亜鉛 76.4g (560mmol)を 250mL三ッ口フラスコ中で混 合した後、この溶液に 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン 24.7g (280mmol)を滴下した。 2時間還流させた後上層を分液し、濃硫酸と加熱還流させた。生成物を蒸留すること により 3—クロロテトラヒドロフランを得た。収率は 78%であった。
[0154] [実施例 45]
[第三工程]
3—ヒドロキシテトラヒドロフラン 24. 7g (280mmol)と塩ィ匕トシノレ 53.5g (280mmol )をエーテル 150mLに溶解し、この溶液にピリジン 44. 3g (560mmol)のエーテル 5 OmL溶液を 0°Cで滴下した。反応終了後ピリジン塩酸塩をろ別した後、溶媒を留去し 残存物をエーテルより再結晶した。 40.0g (165mmol)の 3—（p—トルエンスルホナ ート）一テトラヒドロフランを得た。収率は 59%であった。
[0155] [実施例 46]
[第三工程]
水素化ナトリウム 3.6g (150mmol)をエーテル 200mLに懸濁させここに 0°Cで 3— ヒドロキシテトラヒドロフラン 12.4g (140mmol)のエーテル 50mL溶液を徐々に滴下 した。トリフロロメタンスルホユルクロリド 33.7g (200mmol)を滴下し、 3時間還流させ た。冷却後水を加えエーテル層を分離し、エーテルを留去後減圧蒸留により 26. 2g (119mmol)の 3— (トリフロロメタンスルホナート）一テトラヒドロフランを得た。収率は 85%であった。
産業上の利用可能性
[0156] 農医薬中間体として有用な 3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体が得られ、農医 薬の合成に提供することができる。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000037_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7は同一でも異なっていても良ぐ水素原子または 炭素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。）で表される 3—シァノテトラヒドロフラン誘導 体のシァノ基を還元することを特徴とする一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000037_0002
(式中、
Figure imgf000037_0003
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7は同一でも異なっていても良ぐ水素原子または 炭素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。）で表される 3—アミノメチルテトラヒドロフラン 誘導体の製造方法。
[2] 請求項 1記載の方法にぉ 、て、アンモニアの存在下かつ触媒として周期律表第 9 族または第 10族の金属または金属化合物の存在下に水素により 3—シァノテトラヒド 口フラン誘導体のシァノ基を還元する 3—アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造 方法。
[3] 触媒がコバルトまたはニッケルの金属または金属化合物である請求項 2記載の製 造方法。
[4] アンモニアがアンモニア水である請求項 2または 3記載の製造方法。
[5] 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体 1重量部に対し水 0. 05〜2重量部の存在下で 反応を行う請求項 4記載の製造方法。
[6] 一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R R6、 R7は同一でも異なっていても良ぐ水素原子または 炭素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。 Xはハロゲン原子または炭化水素 1〜6のァ ルキルスルホナート基もしくは炭素数 6〜 12のァリールスルホナ一ト基を表す。）で表 される 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフ ラン誘導体と有機または無機シァノ化合物を反応させることを特徴とする一般式（1) で表される 3—シァノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
[7] 有機または無機シァノ化合物としてアルカリ金属シァノ化物を用い、且つ誘電率が
20F · m_1以上の溶媒の存在下に反応させることを特徴とする請求項 6記載の 3 シ ァノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
[8] 誘電率が 20F'm_1以上の溶媒が非プロトン性である請求項 7記載の製造方法。
[9] 請求項 6ないし 8記載のいずれかの製造方法により得られた 3—シァノテトラヒドロフ ラン誘導体を使用することを特徴とする請求項 1ないし 5のいずれか一項に記載の 3 アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
[10] リンゴ酸誘導体から下記第一工程力 第三工程の 3工程により製造される一般式（
3a)で表される 3—ハロゲン化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テト ラヒドロフラン誘導体を使用することを特徴とする請求項 9記載の 3—アミノメチルテト ラヒドロフラン誘導体の製造方法。
[第一工程]一般式 (4)
[化 4]
R1 OH
Raooc_i_ l _ COORg (4)
I I
R2 R3
(式中、
Figure imgf000038_0002
R2、 R3、 R8、 R9は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭 素数 1ないし 4の炭化水素基を表す。）で表されるリンゴ酸誘導体の COOR8基およ び— COOR9基を還元し一般式（5) [化 5]
R1 OH
HO— CH2-C— C-CH2-OH (5)
R2 R3
(式中、 R R2、 R3は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数 1な いし 4の炭化水素基を表す。）で表される使用したリンゴ酸誘導体に対応するトリオ一 ル類を製造する。
[第二工程]第一工程により得られた一般式 (5)で表されるトリオール類を酸触媒の存 在下に分子内脱水反応させ、一般式 (6)
[化 6]
Figure imgf000039_0001
(式中、
Figure imgf000039_0002
R2、 R3は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数 1な いし 4の炭化水素基を表す。）で表される使用したトリオール類に対応する 3—ヒドロ キシテトラヒドロフラン誘導体を製造する。
[第三工程]第二工程により得られた一般式 (6)で表される 3—ヒドロキシテトラヒドロフ ラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはァリールスルホ -ル化剤とを反応さ せ、水酸基をノヽロゲン化またはアルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕して一般式（ 3a)
[化 7]
Figure imgf000039_0003
(式中、 R R2、 R3は同一でも異なっていても良ぐ水素原子または炭素数 1ないし 4 の炭化水素基を表す。 Xはハロゲン原子または炭素数 1〜6のアルキルスルホナート 基もしくは炭素数 6〜 12のァリールスルホナ一ト基を表す。）で表される 3—ハロゲン 化または 3—アルキルもしくはァリールスルホナ一トイ匕テトラヒドロフラン誘導体を製造
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