WO2005105089A1 - 精神神経疾患の治療薬 - Google Patents

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Kenji Hashimoto
Masaomi Iyo
Kaori Koike
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    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for prevention and / or treatment of neuropsychiatric disorders. More specifically, tropisetron ((lR, 3r, 5S) -8-methyth 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yllH-indole-3-carboxylate) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the present invention relates to an agent for a neuropsychiatric disorder, comprising:
  • Alzheimer's disease known as a typical neurodegenerative disease
  • a typical neurodegenerative disease is estimated to currently affect 1.5 million people in Japan and 4 million in the United States. This number is expected to increase due to the expansion of the elderly population, especially in developed countries, and that 25 years later, about 22 million people worldwide will suffer from the disease.
  • acetylcholine-degrading enzyme (cholinesterase) inhibitors are actually used in the clinic, but it is hard to say that they have a sufficient therapeutic effect. In reality, there are few effective preventive and therapeutic methods. Is the current situation.
  • schizophrenia occurs in about 1% of the population regardless of race or region, and most are psychiatric disorders that occur from adolescence to a young age in their twenties.
  • inpatients with schizophrenia account for about 15% of the total number of beds in hospitals, and medical economics is a major issue.
  • Symptoms include positive symptoms such as hallucinations and delusions, negative symptoms such as dullness, decreased motivation, social withdrawal, and cognitive impairment.
  • cognitive dysfunction in particular, may be the core symptom of schizophrenia and is thought to reduce a patient's quality of life (QOL).
  • Pharmacotherapy is essential for the treatment of schizophrenia, and phenothiazines, butyrophenones, benzamides, iminodibenzyls, Drugs, indole compounds, and serotonin 'donomin receptor blockers, but these drugs that are actually used in clinical settings are effective for positive symptoms such as hallucinations and delusions.
  • phenothiazines butyrophenones
  • benzamides benzamides
  • iminodibenzyls Drugs
  • indole compounds indole compounds
  • serotonin 'donomin receptor blockers serotonin 'donomin receptor blockers
  • acetylcholine is one of the major neurotransmitters of the central nervous system, and is known to play an important role in regulating nervous activity in the cerebral cortex and hippocampus! , in particular in recent years, a 7 subtype of nicotinic receptor (a 7 nicotinic receptor) forces said schizophrenia or Arunno, pathology Nio neuropsychiatric disorders, such as single disease timer, involved Te, is Rukoto It is speculated.
  • the nicotine receptor is also found in the cerebral cortex and hippocampus of the autopsy brain of Alzheimer's disease patients.
  • Non-Patent Documents 7 to 9 the amount of mRNA of «7 nicotine receptor in lymphocytes of patients with Aluno and Ima's disease significantly increased compared to the amount of mRNA of ⁇ 7 nicotine receptor in lymphocytes of normal subjects, Have been reported (see Non-Patent Document 10).
  • Non-Patent Document 13 does not specifically disclose the effects of tropisetron on schizophrenia and neuropsychiatric diseases such as Alzheimer's disease, particularly on cognitive dysfunction.
  • this substance is used as an antiemetic drug with serotonin 5-HT receptor antagonism in the first place.
  • Non-Patent Document 1 Freedman R, Adler LE, Bickford P, Byerley W, Coon H. Cullum CM, Griffith JM, Harris JG, Leonard S, Miller C, et al. Schizophrenia and nicotinic receptors. Harvard Reviews of Psychiatry, 2: 179—192, 1994
  • Non-patent Document 2 Leonard S, Adams C, Breese CR, Adler LE, Bickford P, Byerley W, Coon H, Griffith JM, Miller C, Myles— Worsley M, Nagamoto HT, Rollins Y, Stevens KE, Waldo M, Freedman R. Nicotinic receptor function in schizophrenia.
  • Non-Patent Document 3 Adler LE, Olincy A, Waldo M, Harris JG, Griffith J, Stevens K, Flach K, Nagamoto H, Bickford P, Leonard S, Freedman R. Schizophrenia, sensory gating, and nicotinic receptors.Schizophrenia Bulletin, 24: 189-202, 1998
  • Non-Patent Document 4 Jones S, Sudweeks S, Yakel JL. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with lunction. Trends in Neurosciences, 22: 555-561, 1999
  • Non-Patent Document 5 Freedman R , Adams CE, Leonard S. The alpha7- nicotinic
  • Non-Patent Document 6 NeuroReport, 10: 1779-1782, 1999
  • Non-Patent Document 7 Journal of Neurochemistry, 46: 288-293, 1986
  • Non-Patent Document 8 Alzheimer's Disease Reviews, 3: 20-27, 1998
  • Non-Patent Document 9 Alzheimer's Disease Reviews, 3: 28-34, 1998
  • Non-Patent Document 10 Alzheimer's Reseach, 3: 29-36, 1997
  • Non-Patent Document 11 Molecular Brain Reseach, 66: 94-103, 1999
  • Non-patent document 12 Review: Japanese Journal of Neuropsychopharmacology 22: 49-53, 2002
  • Non-patent literature 13 Macor J.E. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11,
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation effective for these mental and neurological disorders.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and found that abnormalities in the auditory evoked potential P50, which is one of the parameters of cognitive dysfunction observed in schizophrenic patients, were Tropi with nin 5-HT receptor antagonistic action and a7 nicotine receptor partial agonistic action
  • the present invention relates to an agent for a neuropsychiatric disorder, comprising tropisetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the above-mentioned agent for a psychiatric nerve disease, wherein the psychiatric nerve disease is a psychiatric nerve disease related to acetylcholinergic nerve.
  • the present invention also relates to a neuropsychiatric disorder in which the neuropsychiatric disorder has one or more symptoms selected from the group consisting of cognitive dysfunction, attention deficit disorder, depression, anxiety, epilepsy, and pain. And the agent for a psychiatric disorder.
  • the present invention relates to the above agent for a neuropsychiatric disorder, wherein the neuropsychiatric disorder is at least one selected from the group consisting of schizophrenia, Aluno, Ima's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease and Tourette's syndrome. .
  • the present invention also relates to the above-mentioned agent for a psychiatric disorder, which is used for treating cognitive dysfunction of schizophrenia.
  • Tropisetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a serotonin 5-HT receptor antagonist.
  • the agent for psychiatric disorders of the present invention containing tropisetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, since it induces activation of acetylcholinergic nerves in the brain by anti-action and ⁇ 7 nicotine receptor stimulating action.
  • neuropsychiatric disorders associated with acetylcholinergic neuronal abnormalities and more specifically, schizophrenia, Alheimer's disease, Tourette's syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc., as well as cognitive dysfunction and attention deficit It is effective for the prevention and / or treatment of various neuropsychiatric disorders that exhibit symptoms such as disability, anxiety, depression, epilepsy, and pain.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of tropisetron on abnormalities of auditory evoked potential ⁇ 50 in schizophrenia patients.
  • the neuropsychiatric disorders include various mental disorders such as schizophrenia and depression, various neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease, and neurological disorders such as Tourette's syndrome. It is a concept.
  • schizophrenia is a chronic disease that mainly develops during adolescence and adolescence, has ego disorders and thinking disorders at its core, and becomes increasingly serious by repeating positive symptoms such as hallucinations and delusions.
  • neurological disorders mainly, in the present invention, Alzheimer's disease generally occurs at the age of 60 or older, is called senile dementia, and progresses mainly in cognitive dysfunction, gradually becoming more serious, and a chronic neurodegenerative disease.
  • the agent for psychiatric disorders of the present invention containing tropisetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally.
  • known administration such as tablets, capsules, coated tablets, troches, solutions such as solutions or suspensions Forms can be used.
  • Parenteral administration is also possible by rectal administration using suppositories, transdermal administration using patch liniment, gel, etc., transmucosal administration using spray or aerosol, etc. May be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraventricularly.
  • tropisetron in the form of both a free base and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt an addition salt of a pharmaceutically acceptable acid is preferable, and a hydrochloride is particularly preferable.
  • the agent for a neuropsychiatric disorder of the present invention can contain other pharmaceutically active ingredients in addition to tropisetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • these medicinal ingredients there are also unlimited antioxidants, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, solubilizers, solubilizers, surfactants, emulsifiers, defoamers, and viscosity modifiers. It may contain suitable physiologically acceptable substances well known to those skilled in the art, such as agents, gelling agents, absorption enhancers, dispersants, excipients, pH adjusters and the like.
  • the agent for a neuropsychiatric disorder of the present invention can be produced by appropriately mixing tropisetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof with these substances.
  • the agent for a neuropsychiatric disorder of the present invention is prepared as a preparation for injection (subcutaneous injection, intramuscular injection, or intravenous injection), particularly for vaginal or rectal administration, which is preferably in the form of a solution or suspension.
  • a preparation for injection subcutaneous injection, intramuscular injection, or intravenous injection
  • vaginal or rectal administration which is preferably in the form of a solution or suspension.
  • nasal administration particularly in the form of a semisolid such as a cream or suppository, powders, nasal drops or aerosols are particularly preferred. Any of these preparations may be prepared by any method known to those skilled in the pharmaceutical arts, for example, as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mac 'Publicing' Company, Peaston, PA, 1970).
  • Injectable preparations can be used as carriers, for example, plasma-derived proteins such as albumin, amino acids such as glycine, sugars such as mannitol, and buffers, solubilizers, and isotonic agents. You can also.
  • a surfactant such as Tween (registered trademark) 80 or Tween (registered trademark) 20 to prevent aggregation.
  • Parenteral dosage forms other than injection preparations may contain distilled water or physiological saline, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, oils of plant origin, hydrogenated naphthalene, and the like.
  • Formulations for vaginal or rectal administration for example suppositories, contain, as common excipients, for example, polyalkylene glycol, petrolatum, cocoa oil and the like.
  • Vaginal preparations may contain absorption enhancers such as bile salts, ethylenediamine salts and citrates.
  • Formulations for inhalation may be solid or contain excipients such as ratatose, and nasal drops may be water or oil solutions! / !.
  • the exact dose and administration schedule of the agent for a neuropsychiatric disorder of the present invention are adjusted depending on the required amount, treatment method, disease or degree of need for each individual subject to be treated, and the like.
  • the dosage can be determined depending on the age, body weight, general health condition, sex, diet, administration time, administration method, excretion rate, drug combination, patient's medical condition, etc. The determination may be made in consideration of other factors.
  • Tropisetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used safely without pharmacokinetic problems in humans, and its daily dosage depends on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, and the like.
  • tropisetron free base
  • the subject's baseline auditory evoked potential P50 was measured (conditioning P50), and one hour after oral administration of tropisetron 10 mg, the P50 was measured again (test P50).
  • P50 is a positive electroencephalogram that appears approximately 50 msec after auditory stimulation.
  • P50 was identified by presenting continuous click sounds (conditioning stimulus and test stimulus) at 500 msec intervals 120 times at 70 dB every 10 seconds, and adding the EEG measured from the parietal region. Electrode resistance was set to 10 kW or less, and electroencephalograms of ⁇ 70 mV or more were excluded as artifacts.
  • conditioning P50 The largest positive wave from 40 msec to 90 msec after conditioning stimulation was designated as conditioning P50, and the positive wave after test stimulation with the closest latency to conditioning P50 was designated as test P50.
  • the P50 amplitude was defined as the difference between the positive peak and the preceding negative valley.
  • the P50 ratio was obtained by dividing the amplitude of test P50 by the amplitude of conditioning P50.
  • the agent for a neuropsychiatric disorder of the present invention containing tropisetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes schizophrenia, a disease exhibiting cognitive dysfunction, and the like. It has been shown to be effective as a preventive and / or therapeutic agent for neuropsychiatric disorders.
  • Table 1 Effects of tropisetron on abnormalities of auditory evoked potentials P50 in schizophrenic patients
  • the agent for a neuropsychiatric disorder of the present invention is useful for various neuropsychiatric disorders including schizophrenia and Alheimer's disease, and particularly for the cognitive impairment and the like where no effective drug has been available. It can be used as an effective medicine.

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Abstract

本発明は、トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする、統合失調症やアルツハイマー病などの精神神経疾患の予防および／または治療のための医薬製剤に関する。

Description

明 細 書
精神神経疾患の治療薬
技術分野
[oooi] 本発明は、精神神経疾患の予防および Zまたは治療のための医薬に関する。さら に詳しくは、トロピセトロン（(lR,3r,5S)- 8- Methyト 8- azabicyclo[3.2.1]oct- 3- yl lH-indole-3-carboxylate)又はその薬学的に許容し得る塩を含有する精神神経疾患 用剤に関する。
背景技術
[0002] 社会生活様式の変化や社会の高齢ィ匕に伴 ヽ、精神神経疾患は全体として増加す る傾向にある。例えば、代表的な神経変性疾患として知られるアルツハイマー病は、 現在日本では 150万人、米国では 400万人が発病していると推定されている。この 数は、先進国を中心とした高齢者人口の拡大によって増加し、 25年後には、世界全 体で約 2200万人の人々がこの病気で苦しむことになるという予測もある。現在のとこ ろ、アルツハイマー病の認知機能障害 (いわゆる、痴呆）においては、多くの神経病 理学的所見により、脳内のアセチルコリン作動性神経系の障害が関与していることが 明らかになつていることから、アセチルコリン分解酵素（コリンエステラーゼ）阻害剤が 臨床において実際に使用されているが、十分な治療効果が出ているとは言い難ぐ 現実的には有効な予防法や治療法はほとんど無いのが現状である。
[0003] これに対し、統合失調症は、人種や地域に関係なく人口の約 1%の割合で起こり、 その多くは思春期から 20代の若い時期に発症する精神神経疾患であるが、統合失 調症による入院患者は日本においては、病院の総ベッド数の約 15%を占めており、 医療経済という点力もも大きな問題となっている。症状としては、幻覚、妄想などの陽 性症状、感情鈍麻、意欲減退、社会的引きこもりなどの陰性症状、および認知機能 障害などがある。これらの症状のうち、特に認知機能障害は、統合失調症の中核的 な症状である可能性があり、患者の生活の質 (QOL)を低下させていると考えられて いる。統合失調症の治療には、薬物治療が不可欠であり、フエノチアジン系化合物、 ブチロフエノン系化合物、ベンズアミド系化合物、イミノジベンジル系化合物、チェピ ン系化合物、インドール系化合物およびセロトニン'ドーノ ミン受容体遮断薬などが 投与されているが、臨床の場で実際に使用されているこれらの薬剤は、幻覚'妄想な どの陽性症状には有効であるが、認知機能障害にはほとんど効果が無いことから、 国内外において認知機能障害の治療薬の開発が切望されている。
[0004] 一方、アセチルコリンは中枢神経系の主要な神経伝達物質の一つであり、大脳皮 質や海馬の神経活動の調節に重要な役割を果たして ヽることが知られて!/ヽるが、近 年特に、ニコチン受容体の a 7サブタイプ ( a 7ニコチン受容体)力 上記の統合失調 症やアルッノ、イマ一病などの精神神経疾患の病態にぉ 、て関与して 、ることが推測 されている。
例えば、統合失調症患者の剖検脳 (海馬や前頭皮質など）においては ex 7ニコチン 受容体数が減少していることが報告されている。さらに、統合失調症患者で観察され る聴覚誘発電位 P50の異常力 ニコチンの投与によって改善すること、またこの現象 に α 7ニコチン受容体が関与していることも報告されている (非特許文献 1〜6参照）
[0005] 同様に、アルツハイマー病患者の剖検脳の大脳皮質や海馬でも、ニコチン受容体
( α 4 β 2ニコチン受容体および α 7ニコチン受容体）の受容体の減少が報告されて いる（非特許文献 7〜9参照)。さらに、アルッノ、イマ一病患者のリンパ球における《7 ニコチン受容体の mRNAの量は、正常者のリンパ球の α 7ニコチン受容体の mRN Aの量と比較して有意に増カロして 、ることが報告されて 、る（非特許文献 10参照)。 また、アルツハイマー病患者の海馬における (X 7ニコチン受容体の mRN A量力 正 常者の海馬における α 7ニコチン受容体の mRNA量と比較して有意に増加している ことが報告されている（非特許文献 11参照)。この報告において、他のサブタイプ 3および α 4)の mRNAの量は、正常者の脳とアルツハイマー病の患者脳の間に、差 は認められなかったことより、 a 7ニコチン受容体がアルツハイマー病の病態におい て重要な役割を果たして 、る事が示唆されて!、る (非特許文献 12参照)。
[0006] このように、統合失調症やアルツハイマー病等の精神神経疾患にぉ 、ては、脳内 a 7ニコチン受容体が重要な役割を果たしていることが推測されてきた。しかしながら 、現在のところ、トロピセトロンや GTS— 21など《7ニコチン受容体に作用する化合 物がいくつか知られているものの（非特許文献 13参照）、ヒトにおいてこれら精神神 経疾患に対する改善効果を有し、かつヒトへの投与に耐える薬物動態や安全性を備 えた薬剤は報告されておらず、また前掲非特許文献 13には、トロピセトロンの統合失 調症やアルツハイマー病等の精神神経疾患、特に認知機能障害に対する作用につ いては何ら具体的に記載されていない。しかも、トロピセトロンについていえば、そも そもこの物質はセロトニン 5-HT受容体拮抗作用を有する制吐薬として用いられるも
3
のであり、この種の薬剤が精神神経疾患の予防や治療に用いられることも知られてい ない。このように、上記統合失調症やアルツハイマー病などの精神神経疾患、中でも 特に認知機能障害を呈する精神神経疾患の予防や治療に実際に供することが可能 な程度にヒトにおいて有効な薬剤は、これまでのところ全く知られていない。
非特許文献 1： Freedman R, Adler LE, Bickford P, Byerley W, Coon H.Cullum CM, Griffith JM, Harris JG, Leonard S, Miller C, et al. Schizophrenia and nicotinic receptors. Harvard Reviews of Psychiatry, 2:179—192, 1994
非特許文献 2 : Leonard S, Adams C, Breese CR, Adler LE, Bickford P, Byerley W, Coon H, Griffith JM, Miller C, Myles— Worsley M, Nagamoto HT, Rollins Y, Stevens KE, Waldo M, Freedman R. Nicotinic receptor function in schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin, 22:431-445, 1996
非特許文献 3 : Adler LE, Olincy A, Waldo M, Harris JG, Griffith J, Stevens K, Flach K, Nagamoto H, Bickford P, Leonard S, Freedman R. Schizophrenia, sensory gating, and nicotinic receptors. Schizophrenia Bulletin, 24:189-202, 1998 非特許文献 4 : Jones S, Sudweeks S, Yakel JL. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with lunction. Trends in Neurosciences, 22:555—561, 1999 非特許文献 5 : Freedman R, Adams CE, Leonard S. The alpha7- nicotinic
acetylcholine receptor and the pathology of hippocampal interneurons in
schizophrenia. J Chem Neuroanat 20: 299-306, 2000
非特許文献 6 : NeuroReport, 10:1779-1782, 1999
非特許文献 7 Journal of Neurochemistry, 46:288-293, 1986
非特許文献 8 : Alzheimer' s Disease Reviews, 3:20-27, 1998 非特許文献 9 : Alzheimer' s Disease Reviews, 3:28-34, 1998
非特許文献 10 : Alzheimer' s Reseach, 3:29-36,1997
非特許文献 11 : Molecular Brain Reseach, 66:94-103, 1999
非特許文献 12 :総説：日本神経精神薬理学雑誌 22: 49-53, 2002
非特干文献 13 : Macor J.E. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11,
319-321, 2001
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] よって、統合失調症やアルツハイマー病などの精神神経疾患、特に認知機能障害 に対する予防薬'治療薬の開発が望まれている。本発明の課題は、これらの精神神 経疾患に有効な医薬製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、統合失調症患者で観 察される認知機能障害のパラメータの一つである聴覚誘発電位 P50の異常が、セロト ニン 5-HT受容体拮抗作用および a 7ニコチン受容体部分作動作用を有するトロピ
3
セトロン（(1 R,3r ,5S)- 8- Methy卜 8- azabicyclo[3.2. l]oct- 3- yl
lH-indole-3-carboxylate)の投与により改善することを初めて見出し、本発明を完成 させた。
[0010] すなわち、本発明は、トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する、 精神神経疾患用剤に関する。
また、本発明は、精神神経疾患が、アセチルコリン作動性神経に関連する精神神 経疾患である、前記精神神経疾患用剤に関する。
本発明はまた、精神神経疾患が、認知機能障害、注意欠陥障害、うつ病、不安、て んかんおよび痛み力 なる群力 選択される 1種または 2種以上の症状を呈する精神 神経疾患である、前記の精神神経疾患用剤に関する。
さらに、本発明は、精神神経疾患が、統合失調症、アルッノ、イマ一病、パーキンソン 病、ハンチントン病およびトウレット症候群力 なる群力 選択される少なくとも 1種で ある、前記の精神神経疾患用剤に関する。 また本発明は、統合失調症の認知機能障害の処置に用いられる、前記の精神神 経疾患用剤に関する。
発明の効果
[0011] トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩は、そのセロトニン 5-HT受容体拮
3 抗作用および α 7ニコチン受容体刺激作用によって、脳内のアセチルコリン作動性 神経の賦活などを引き起こすことから、トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る 塩を含有する本発明の精神神経疾患用剤は、様々な精神神経疾患に対して効果を 奏し、その予防および Ζまたは治療に有効である。例えば、アセチルコリン作動性神 経の異常が関連する精神神経疾患、また、具体的には、統合失調症、アルッハイマ 一病、トウレット症候群、パーキンソン氏病、ハンチントン病などの他、認知機能障害、 注意欠陥障害、不安、うつ病、てんかん、痛み等の症状を呈する種々の精神神経疾 患の予防および Ζまたは治療に有効である。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]図 1は、統合失調症患者の聴覚誘発電位 Ρ50の異常に対するトロピセトロンの効 果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0013] まず、本明細書における用語の意味あるいは定義について述べる。本発明におい て、精神神経疾患とは、統合失調症やうつ病などの種々の精神疾患、およびァルツ ハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの種々の神経変性疾患やトウレット 症候群などの神経疾患を含む概念である。
本発明において、統合失調症とは、主として思春期、青年期に発症し、自我障害、 思考障害を根幹に持ち、幻覚 ·妄想などの陽性症状を繰り返すことにより、しだいに 重篤化していく慢性神経疾患をいう。また、本発明において、アルツハイマー病とは 、一般には 60歳以上で発病し、老年期痴呆とよばれるもので認知機能障害を中軸に 進行し、しだいに重篤化して 、く慢性の神経変性疾患を 、う。
[0014] トロピセトロンまたはその薬学的に許容しうる塩を含有する本発明の精神神経疾患 用剤は、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与には、錠剤、カブ セル、コーティング錠、トローチ、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与 形態を用いることができる。また、非経口投与は、坐剤などを用いた直腸投与、パッ チゃリニメント、ゲルなどを用いた経皮投与、スプレーやエアロゾルなどを用いた経粘 膜投与などによって行われてもよぐ注射により静脈内、筋肉内、皮下または脳室内 等に投与されてもよい。
[0015] 本発明の精神神経疾患用剤においては、トロピセトロンは遊離塩基およびその薬 学的に許容し得る塩の両方の形態で用いることができる。薬学的に許容し得る塩とし ては、薬学的に許容し得る酸の付加塩が好ましぐ特に塩酸塩が好ましい。
本発明の精神神経疾患用剤は、トロピセトロンまたはその薬学的に許容しうる塩の他 に、他の薬効成分を含有することができる。また、これら薬効成分の他に、限定される ことなぐ抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活 性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、賦形剤、 pH 調整剤等の当業者によく知られた適切な生理学的に許容される物質を含有していて ちょい。
[0016] したがって、本発明の精神神経疾患用剤は、トロピセトロンまたはその薬学的に許 容しうる塩と、これらの物質とを適宜配合することにより製造することができる。本発明 の精神神経疾患用剤を注射 (皮下注射、筋肉注射、または静脈注射)用製剤として 調製する場合は、特に溶液剤または懸濁剤の形態が好ましぐ膣または直腸投与用 の場合は、特にクリームまたは坐薬のような半固形型剤の形態が好ましぐ経鼻腔投 与用の場合、特に粉末、鼻用滴剤、またはエアロゾル剤の形態が好ましい。これらの 製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学 (マック'パブリツシング 'カンパ-一、ィ ーストン、 PA、 1970年）に記載されているような製薬技術上当業者に知られている いずれかの方法によって調製することができる。注射用製剤は担体として、例えば、 アルブミン等の血漿由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マン-トール等の糖をカ卩えるこ とができ、更に緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、水溶製 剤、凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐために Tween (登録商標) 80、 T ween (登録商標） 20などの界面活性剤を添加するのが好ましい。また注射製剤以外 の非経口投与剤形は、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコールのようなポ リアルキレングリコール、植物起源の油、水素化したナフタレン等を含有してもよい。 例えば坐薬のような膣または直腸投与用の製剤は、一般的な賦形剤として例えばポ リアキレングリコ—ル、ワセリン、カカオ油脂等を含有する。膣用製剤では、胆汁塩、 エチレンジァミン塩、クェン酸塩等の吸収促進剤を含有しても良い。吸入用製剤は固 体でも良ぐ賦形剤として例えばラタトースを含有してもよぐまた経鼻腔滴剤は水ま たは油溶液であってもよ!/ヽ。
[0017] 本発明の精神神経疾患用剤の正確な投与量および投与計画は、個々の治療対象 毎の所要量、治療方法、疾病または必要性の程度などに依存して調整される。投与 量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法 、排泄速度、薬物の組合せ、患者の病状などに応じて決めることができ、またさらにそ の他の要因を考慮して決定してもよい。トロピセトロンまたはその薬学的に許容しうる 塩は、ヒトにおける薬物動態に問題がなぐ安全に使用することができ、その 1日の投 与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえ ば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、トロピセトロン (遊離塩基)と して約 0. 01〜： LOOmgZ人 Z日、好ましくは 0. l〜50mgZ人 Z日で投与され、ま た経口的には約 0. 01〜500mgZ人 Z日、好ましくは 0. 1〜： LOOmg/人/日で投 与されることが望ましい。
例
[0018] 以下、実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例 に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可 能である。
実施例 1
(1)被検者
統合失調症の患者 22名（男性 14名、女性 8名、平均年齢: 39.8歳 (標準偏差 14.0)、 年齢範囲： 18歳〜 60歳）を被検者に選んだ。診断は DSM- IVの診断基準に基づ 、て 精神科医が行った。被検者に対し Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Global Assessment of lunctioning (GAF), Mini- Mental State Examination (MMSE),Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS- R)を用いて、精神症状や認知機能などの 評価を行った。 [0019] (2) 実験方法
まず、被検者のベースラインの聴覚誘発電位 P50を測定し（conditioning P50)、トロ ピセトロン lOmgを経口投与した 1時間後に再度 P50を測定 (test P50)した。 P50は聴覚 刺激後約 50msecに出現する陽性の脳波である。 P50は、 500msec間隔の連続クリック 音 (conditioning刺激、 test刺激)を 10秒毎に 70dBで 120回提示し、頭頂部から測定し た脳波を加算して同定した。電極の抵抗は 10kW以下とし、 ± 70mV以上の脳波はァ ーチファクトとして除外した。 conditioning刺激後 40msecから 90msecの最も大きい陽性 波を conditioning P50とし、 test刺激後の陽性波で conditioning P50に最も潜時の近い ものを test P50とした。 P50の振幅は陽性のピークとその前の陰性の谷の差で定義し た。 test P50の振幅を conditioning P50の振幅で割ったものを P50 ratioとした。
(3)統計分析
データは平均値士標準偏差で示した。 2群間の統計分析はスチュデント t テストを 用いて行った。変数間の関係はピアソンの積率相関係数で確認した。 0.05以下の p 値は統計的に有意とした。
[0020] (4)結果
22人の被検者のベースラインの P50の結果を解析したところ、 conditioningと testに おける P50の振幅はそれぞれ 2.59 ± 1.45、 1.76 ± 1.00であり、潜時はそれぞれ 59.64 ± 13.03、 57.18± 16.15であった。 P50 ratioは 0.84±0.55であった。 3人 (13.6%)の被検 者のベースラインの P50 ratioは、 0.5以下であった（0.07、 0.25、 0.28)。表 1にベース ラインの P50 ratioが 0.5より大きかった 19人のデータの平均値を示す。 conditioning P50の振幅、潜時共にトロピセトロン前後で有意差を認めない (t=0.79, df =18, p=0.44, t=1.05, df =18, p=0.31)力 P50 ratioはトロピセトロン投与の前後で有意に低下した (t=2.32, df =18, p=0.033)。 19人のトロピセトロン投与前後の P50 ratioを図 1に示す。 4 人の被検者の P50 ratioは 0.5以下まで改善した。
[0021] 上記結果より、統合失調症患者においてトロピセトロンの投与により P50 ratioが有 意に減少したことから、トロピセトロンが統合失調症の認知機能障害を改善することが 理解される。したがって、トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する 本発明の精神神経疾患用剤は、統合失調症や認知機能障害を呈する疾患等を含 む精神神経疾患の予防薬および Zまたは治療薬として有効であることが示された。 ほ 1] 表 1：統合失調症患者の聴党誘発電位 P50の異常に対するトロピセトロンの効果
Before After
P50 Characteristic Mean SD Mean SD
Amplitude (mV)
conditioning 2.40 1 .31 2.65 1 .47 test 1 .93 0.96 1 .45 1.24
Latency (msec)
conditioning 58.21 1 2.61 59.79 1 3.41 test 55.79 1 5.98 59.16 1 4.02
P50 (T/C) ratio 0.94 0.53 0.61 * 0.33
"Significant between-group dlTterQnce (t=2.32, eft =fB, p=0.032) 産業上の利用可能性
以上説明したとおり、本発明の精神神経疾患用剤は、統合失調症、アルッハイマ 一病をはじめとする種々の精神神経疾患、中でも特に今まで有効な薬剤が存在しな 力 た認知機能障害等に有効な医薬品として用いることができる。

Claims

請求の範囲
[1] トロピセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する、精神神経疾患用剤。
[2] 精神神経疾患が、アセチルコリン作動性神経に関連する精神神経疾患である、請求 項 1に記載の精神神経疾患用剤。
[3] 精神神経疾患が、認知機能障害、注意欠陥障害、うつ病、不安、てんかんおよび痛 み力 なる群力 選択される 1種または 2種以上の症状を呈する精神神経疾患である
、請求項 1または 2に記載の精神神経疾患用剤。
[4] 精神神経疾患が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病 およびトウレット症候群力もなる群力も選択される少なくとも 1種である、請求項 1〜3 の！、ずれかに記載の精神神経疾患用剤。
[5] 統合失調症の認知機能障害の処置に用いられる、請求項 1に記載の精神神経疾患 用剤。
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