WO2005102332A1 - 変形性関節症治療剤 - Google Patents

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WO2005102332A1
WO2005102332A1 PCT/JP2005/007953 JP2005007953W WO2005102332A1 WO 2005102332 A1 WO2005102332 A1 WO 2005102332A1 JP 2005007953 W JP2005007953 W JP 2005007953W WO 2005102332 A1 WO2005102332 A1 WO 2005102332A1
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osteoarthritis
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alkyl
cycloalkyl
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Hiroyuki Aono
Masaaki Murai
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Definitions

  • the present invention relates to a perea derivative, an acid amide, and the like (hereinafter, these are collectively referred to as "perea derivatives").
  • Osteoarthritis is a disease that causes degeneration of local cartilage of a joint due to various causes, and eventually causes symptoms such as joint deformation accompanied by degeneration of a joint bone. It mainly occurs in the joints such as the ankle, knee, hip, cervical vertebra, spine, lumbar vertebra, shoulder joint, elbow joint, hand joint or small joints such as fingers. Osteoarthritis is caused by mechanical stress (repetitive loading, excessive movement, trauma, etc.) and wear or degeneration of cartilage due to aging, etc., which inhibits chondrocyte proliferation and matrix meta-oral proteinase. With increased production.
  • Articular cartilage functions as an excellent load buffer in a joint. Its composition also includes water (about 70%), collagen (mainly type II collagen, about 20%), proteodalican (about 10%) and chondrocyte strength. Proteodalican has high hydrophilicity because it has many negatively charged glycosaminoglycans and a core protein having a binding site with collagen. These substrates are synthesized and maintained by chondrocytes.
  • MMP-13 Matrix meta-oral proteinase 13
  • collagenase 3 is frequently expressed in chondrocytes deep in articular cartilage.
  • MMP-13 is an extracellular matrix (substrate) degrading enzyme specific for type I to type III collagen and gelatin.
  • MMP-13 is highly specific for type II collagen, a major extracellular matrix of cartilage, plays an important role in cartilage metabolism, and plays a major role in cartilage degeneration in osteoarthritis It has been.
  • cartilage degeneration refers to chondrocyte proliferation inhibition, reduction of chondrocyte matrix synthesis and qualitative change of cartilage matrix due to promotion of Z or matrix degradation, and cartilage fibrosis related to the repair reaction. It is generally considered to be a concept including
  • the urea derivative which is an active ingredient in the present invention is a known compound, and is disclosed in Patent Document 1 together with a production method thereof.
  • Patent Document 1 describes that the perea derivative has an inhibitory effect on tumor necrosis factor a (TNF- ⁇ ) production and is useful as a therapeutic drug for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA).
  • Patent Document 2 describes that it is useful as an angiogenesis inhibitor.
  • Non-patent Document 1 Torisu Takehiko, Joint Surgery, Vol. 21, 180-184, 2002
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-53555
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-226686
  • JP-A-2002-53555 a known perrea derivative represented by the following general formula [1], which has been reported to be useful as a medicament, and a search for a therapeutic agent for osteoarthritis has been conducted.
  • these urea derivatives have the effect of promoting the growth of human chondrocytes and inhibiting the production of matrix meta-oral proteinase 13 ( ⁇ -13) from IL-1 ⁇ -stimulated chondrocytes.
  • the present inventors have found that the present invention is useful as a therapeutic agent for osteoarthritis, and have completed the present invention.
  • rheumatoid arthritis As a medicinal use of the perrea derivative, a use for treating autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis is reported in JP-A-2002-53555. However, rheumatoid arthritis is a disease whose symptoms are similar to those of osteoarthritis. [0011] The major pathology of rheumatoid arthritis is inflammation and overgrowth of the synovium (synovitis) and concomitant deformation or destruction of the joint. On the other hand, in osteoarthritis, synovial hyperplasia is not observed or is slight, and synovitis in osteoarthritis is caused by the proinflammatory substance generated during the process of cartilage degeneration. It is said to be secondary.
  • Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease, in which autoantibodies such as rheumatoid factor are detected in the blood and are accompanied by systemic symptoms such as an increase in CRP levels, whereas rheumatoid arthritis is associated with rheumatoid arthritis. Autoantibodies such as matoid factors are generally negative and CRP levels are usually normal. Osteoarthritis is distinguished from rheumatoid arthritis in many of these respects.
  • TNF- ⁇ TNF tumor necrosis factor ⁇
  • TNF-a mRNA is not detected at all, that is, human cartilage has the potential to produce TNF- ⁇ . It has been reported that TNF-a is not produced in normal human cartilage. (Patel IR et al., Journal of immunology Vol. 160, 4570-4579, 1998).
  • TNF production inhibitory action is reported in JP-A-2002-53555. There is no direct connection.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter, unless otherwise specified, " The present invention relates to a therapeutic agent for osteoarthritis, a chondrocyte proliferation promoter and a matrix meta-oral proteinase production inhibitor comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • A represents — (NR 4 ) —, — (CR 5 R 6 ) — or —O—;
  • B represents
  • [0016] represents an alkylene group or an alkenylene group which may contain a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom, an alkyl group, or a heterocyclic ring;
  • halogen, hydroxy, amino, cycloalkyl, adamantyl, aryl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aryloxy - group, Aminokarubo - group may be substituted by Shiano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring;
  • R 1 and R 2, R 2 and R 4, R 2 tR 5 and R 2 and R 6 R 3 represents an aryl group or an unsaturated heterocyclic ring;
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
  • X represents OO or SS;
  • n represents an integer of 1 to 5; each amino group, hydroxy group and
  • the hydrogen atom of the aminocarbon group is an alkyl group, a cycloalkyl group, an adamantyl group, an adamantylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an acyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxycarbyl
  • This compound has an excellent cartilage growth-promoting action and an inhibitory action on the production of matrix-degrading enzymes from chondrocytes.
  • the alkylene group includes a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, an otatamethylene group, a decamethylene group, a dodecamethylene group, a methylmethylene group, an ethylethylene group, and dimethylethylene.
  • the alkene-group means a biylene group, a probenylene group, a butylene group, a pentylene group, a hexene group, an otatelen group, a butanediylidene group, a methylproylene group
  • a straight-chain or branched alkylene group having at least one double bond such as a group and having 2 to 12 carbon atoms.
  • An alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hexyl group, an octyl group, a decyl group, a dodecyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, an isopentyl group, an isohexyl group, an isooctyl group, It represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms such as a t-butyl group and a 3,3-dimethylbutyl group.
  • alkoxy group means 1 to 12 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexoxy, octyloxy, decyloxy, dodecyloxy, isopropoxy, and t-butoxy.
  • alkyl group is a straight-chain or branched group having 2 to 12 carbon atoms such as a bur group, an aryl group, a 3-butyl group, a 5-hexyl group and an isopropyl group.
  • alkynyl group refers to a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 12 carbon atoms, such as an ethur group, a propynyl group, and a butynyl group.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl having 3 to 20 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclodecyl group, and a cyclododecyl group. Represents a group.
  • the cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 5 to 20 carbon atoms such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptenyl group and the like.
  • the aryl group represents an aromatic hydrocarbon ring such as a phenyl group or a naphthyl group, which may have one or more substituents, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, Examples include a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, and an alkyloxy group.
  • the siloxy group means a silicon-containing organic group such as a trialkylsilyloxy group, a dialkyl (aryl) silyloxy group, an alkyl (diaryl) oxy group, and a triarylsilyloxy group.
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • heterocycle refers to a 5- to 20-membered saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms, for example.
  • the heterocyclic group may have one or more substituents, and examples of the substituent include an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, and a hydroxyalkyl group. , A nitro group, a cyano group, a halogen atom, an alkyloxy group, an aryl group, an arylalkyl group, and a saturated or unsaturated heterocyclic ring.
  • the above-mentioned heterocyclic ring has a nitrogen atom or a sulfur atom in the ring, those atoms are oxidized to be in the form of N-oxide, S-oxide or the like!
  • saturated heterocyclic ring examples include pyrrolidine having a nitrogen atom in the ring, piperidine, Monocyclic heterocycles such as homopiperidine, piperazine, morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, and thiomorpholine having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring, such as a benzene ring
  • a bicyclic heterocyclic ring such as tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline.
  • the unsaturated heterocyclic ring include monocyclic heterocyclic rings such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring or indole, quinoline, isoquinoline, benzimidazole , Naphthyridine, pyro-mouth pyridine, imidazopyridine, etc., bicyclic heterocycle such as furan having an oxygen atom in the ring, or bicyclic heterocycle such as benzofuran, etc., having a sulfur atom in the ring Monocyclic heterocycles such as thiophene or bicyclic heterocycles such as benzothiophene; monocyclic heterocycles such as oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole or benzoxazole having a nitrogen atom and an oxygen atom or a sulfur atom in the ring , Benzo
  • the salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, and sake. Examples thereof include salts with organic acids such as sulfuric acid, and salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, and calcium. Further, the quaternary ammonium salt of the present invention is also included in the salts in the present invention. Further, when geometric isomers or optical isomers are present in the present conjugate, those isomers are also included in the scope of the present invention. In addition, the present conjugate may be in the form of a hydrate and a solvate.
  • Preferable examples of the present invention include the following (1) to (3).
  • R 3 a pyridine ring.
  • R J , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 At least one of R J , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 : an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantyla Minocarbylalkyl group.
  • Ri and R 2 at least one of Ri and R 2: ⁇ Daman chill alkyl group, Adamanchiruoki Shiarukiru group, ⁇ Damman chill ⁇ amino alkyl group or ⁇ Dammann chill ⁇ amino carbo - Rua Norekinore group.
  • alkylene group is substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, a siloxy group, or a saturated or unsaturated heterocyclic ring. May combine with A to form a saturated heterocyclic ring,
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, wherein the alkyl group, the alkyl group, the alkyl group Group, cycloalkyl group or cycloalkyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbyl group, an alkylaminocarbol group, an adamantyl group, an aryl group.
  • a hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group in R 1 which may be substituted with an oxycarbol group, a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring is an alkyl group, a cycloalkyl group, Aryl group, arylalkyl group, acyl group, alkoxycarbol group, cycloalkyloxycarbol group, arylalkoxycar - group, Harogenoaruki Ruokishikarubo - group, imidazolylmethyl carbo - group, substituted by an alkyl group substituted with an unsaturated heterocyclic ring or unsaturated heterocyclic ring, even if I ,
  • R 2 adamantylalkyl group, adamantyloxyalkyl group, adamantylamino An alkyl group or an adamantylaminocarboalkyl group,
  • R 3 unsaturated heterocyclic ring
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantyl alkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbyl group, an alkoxycarbalkyl group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group or an alkoxycarbamino group;
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group or an alkoxycarbolamino group,
  • R 7 a hydrogen atom or an alkyl group
  • n an integer from l to 5.
  • R 2 is an adamantylalkyl group and R 3 is a pyridine ring are more preferable.
  • A —( NR 4 ) —, (CR 5 R 6 ) — or O—;
  • R 1 is an alkyl group or an alkyl group, wherein the alkyl group may be substituted with a halogen atom or an amino group, and the amino group may be an alkyl group, an acyl group, an arylalkyloxycarbol group. May be substituted with a cycloalkyloxycarbol group or an alkoxycarbol group,
  • R 2 an adamantyl alkyl group
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 hydrogen atom
  • n an integer from l to 5.
  • An alkylene group or alkenyl group which may contain, wherein the alkylene group may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring, And may form a saturated heterocyclic ring by combining with A.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, wherein the alkyl group, the alkyl group, the alkyl group Group, cycloalkyl group or cycloalkyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbyl group, an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group,
  • the hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbyl group of R 1 which may be substituted by a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, Arylalkyl, acyl, alkoxycarbyl, cycloalky
  • R 2 an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group or an arylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantylalkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbylalkyl group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group or an alkoxycarbolamino group,
  • R 5 and R 6 the same or different and a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 7 a hydrogen atom or an alkyl group
  • n an integer from l to 5.
  • A —( NR 4 ) —or one (CR 5 R 6 ) —,
  • R 1 is an alkyl group or an alkyl group, which may be substituted with a halogen atom, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, an imidazole group, or a pyridine ring; It may be substituted with an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbyl group, a cycloalkyloxycarbyl group or an arylalkoxycarbol group;
  • R 2 alkyl group, alkyl group or arylalkyl group
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 hydrogen atom
  • R 1 is an alkyl group having 3 or more carbon atoms, compounds or salts thereof R 2 was or alkyl group is ⁇ reel alkyl group is particularly preferred.
  • A : — (NR 4 ) — or one (CR 5 R 6 ) —,
  • R 1 is an alkyl group, an alkyl group or a cycloalkyl group, wherein the alkyl group is Substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbyl group, an aryloxycarbyl group, an aminocarbol group, a pyridin ring or a thiophene ring.
  • each amino group, hydroxy group and aminocarbyl group in R 1 is an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an acyl group, an alkoxycarbyl group, a cycloalkyloxycarbyl group. , Substituted with an arylalkoxycarbo group,
  • R 2 a cycloalkyl group, a phenylalkyl group or a cycloalkylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 hydrogen atom
  • the present compound can be produced, for example, by the method described in JP-A-2002-53555.
  • the present invention also relates to a method for treating osteoarthritis, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof to a patient.
  • the present invention further relates to the use of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof for the manufacture of a treatment for osteoarthritis.
  • the present conjugated product promotes human chondrocyte proliferation.
  • IL-1 ⁇ is involved in the pathogenesis of osteoarthritis through increased production of 13-13, and from this viewpoint, the effect of the present compound was tested. It was found that the present compound has an excellent 13-13 production inhibitory effect. Was issued. From these points, the present compound was found to be useful as a therapeutic agent for osteoarthritis.
  • the osteoarthritis referred to in the present invention is a disease caused by various causes and resulting in degeneration of local cartilage of a joint. It is mainly expressed in joints such as the ankle, knee, hip, cervical vertebra, spine, lumbar vertebra, shoulder, elbow, and hand, or small joints such as the fingers.
  • This osteoarthritis is caused by mechanical stress (repetitive load, excessive movement, trauma, etc.) and wear or degenerative degeneration of cartilage due to aging, etc., and inhibits chondrocyte proliferation and matrix meta-oral proteinase ( MMP), especially with increased production of MMP-13.
  • MMP matrix meta-oral proteinase
  • osteoarthritis include osteoarthritis, osteoarthritis of the knee, osteoarthritis of the hip, cervical spondylopathy, osteoporosis, osteoarthritis of the lumbar, osteoarthritis of the shoulder, osteoarthritis of the shoulder, osteoarthritis of the elbow, Osteoarthritis of the osteoarthritis of the small joints such as the fingers or fingers.
  • the compound of the present invention can be administered parenterally or orally.
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, injections, patches and the like. Methods for formulating the compound according to the present invention are described in JP-A-2002-53555 and JP-A-2003-226686.
  • the formulation is not limited to these methods, and a formulation can be obtained using a commonly used technique.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders and the like include bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricating agents such as magnesium stearate, talc, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • a binder such as calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, and a film agent such as a gelatin film. Can be prepared.
  • the dose of the present compound can be appropriately selected depending on the condition, age, dosage form, etc. of the patient.
  • the dose is usually 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 1000 mg per day. Alternatively, it may be administered in several divided doses.
  • the tablets of the above formulation are coated with 2 mg of a coating agent (eg, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to obtain the desired coated tablet (the following formulation)
  • a coating agent eg, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.
  • a desired tablet can be obtained by appropriately changing the amounts of the present compound and additives.
  • a desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the present danidol and lactose.
  • a desired injection can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the present compound and additives. It comes out.
  • ⁇ MEM medium containing fetal calf serum (10%), penicillin G (lOOUZml) and streptomycin (100 gZml) was used. Culture conditions were 5% CO and 37 ° C.
  • chondrocytes were cultured at passage number 3 to 5 and used. Cells detached by trypsin treatment were counted, diluted to a cell density of 2 ⁇ 10 5 cells / ml, and seeded on a 96-well culture plate at 2 ⁇ 10 4 cells / well. The next day after seeding, the medium was completely removed, and immediately replaced with a solution containing the test compound. After 48 hours, the absorbance at 450 nm (OD450) was measured using a commercially available cell count kit (Dojindo Laboratories) using the WST method according to the package insert.
  • OD450 absorbance at 450 nm
  • the cell growth promotion rate with respect to the control was calculated by the following formula.
  • the medium and culture conditions used were the same as in pharmacological test 1.
  • the MMP-13 production inhibitory effect on the control was calculated by the following equation.
  • MMP-13 activity inhibitory activity (%) ⁇ (MMP-13 activity in culture supernatant of control group)-(MMP-13 activity in culture supernatant of drug-added group) ⁇ / ⁇ (culture of control group MMP-13 activity in supernatant) (MMP-13 activity in culture supernatant of normal control group) ⁇ X 100
  • test compounds V and S were also present in the culture supernatant of IL-1-stimulated chondrocytes.

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Description

変形性関節症治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ゥレア誘導体、酸アミド等 (以下、これらをまとめて「ゥレア誘導体」と呼ぶ
)を有効成分として含む変形性関節症の治療剤に関するものである。
背景技術
[0002] 変形性関節症（Osteoarthritis)とは、種々の原因に起因し関節局所軟骨の変性を 来たす疾患であり、最終的には関節骨の変性を伴って関節の変形等の症状を呈し、 主に足関節、膝関節、股関節、頸椎、脊椎、腰椎、肩関節、肘関節、手関節等の関 節または指等の小関節に発現する。変形性関節症は、機械的ストレス (反復荷重、過 剰な運動、外傷等)や加齢等による軟骨の磨耗または退行性変性によって引き起こ され、軟骨細胞の増殖抑制やマトリックスメタ口プロティナ一ゼ産生亢進を伴う。
[0003] 関節軟骨は、関節における優れた荷重緩衝体として機能して 、る。その組成は、水 分 (約 70%)、コラーゲン（主として II型コラーゲン、約 20%)、プロテオダリカン (約 10 %)と軟骨細胞力もなる。プロテオダリカンは多くの陰性荷電を持つグリコサミノグリカ ンと、コラーゲンとの結合部位を有するコア蛋白力 なり、高い親水性を持つ。これら の基質は軟骨細胞によって合成され、維持される。
[0004] マトリックスメタ口プロティナーゼ 13 (MMP— 13)は、別名コラゲナーゼ 3とも呼ば れ、関節軟骨の深部にある軟骨細胞に多く発現している。 MMP— 13は I型〜 III型 コラーゲンおよびゼラチンに特異的な細胞外マトリックス (基質)分解酵素である。 M MP— 13は軟骨の主要な細胞外基質である II型コラーゲンに対しては非常に特異 性が高ぐ軟骨の代謝において重要な役割を果たすと共に、変形性関節症における 軟骨の変性に大きく関与するとされている。
[0005] ここで、軟骨の変性とは、軟骨細胞の増殖抑制、軟骨細胞のマトリックス合成の低 下および Zまたはマトリックス分解促進による軟骨基質の質的変化、修復反応に関 連した軟骨の線維化等を含む概念であると一般的に考えられている。
[0006] このような変形性関節症の治療に際し、従来は非ステロイド性消炎鎮痛剤や副腎 皮質ステロイドの経口投与等が行われてきた。しかし、非ステロイド性消炎鎮痛剤の 経口投与は対処療法の域を出るものではなぐまた、副腎皮質ステロイドの投与は重 大な副作用を併発する危険性をはらんでおり、し力も、従来 OAの治療として行われ て 、たステロイドの関節腔内投与では、投与されたステロイドが軟骨細胞の代謝に悪 影響を及ぼし、また、急速な関節破壊を生じる危険性が指摘されている (非特許文献
D o
[0007] 一方、本発明における有効成分であるゥレア誘導体は公知化合物であり、その製 造方法と共に特許文献 1に開示されている。特許文献 1にはこのゥレア誘導体が腫 瘍壊死因子 a (TNF— α )産生阻害作用を有し、関節リウマチ (RA)等の自己免疫 疾患治療薬として有用であることが記載されている。また、特許文献 2にはこれが血 管新生抑制薬として有用であることが記載されている。
非特許文献 1 :鳥巣岳彦、関節外科 21卷 180— 184、 2002
特許文献 1：特開 2002— 53555号公報
特許文献 2：特開 2003 - 226686号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] このような変形性関節症の治療薬として好適な化合物を探索すると共に、公知のゥ レア誘導体の新たな医薬用途を見出すことは意義深い。
課題を解決するための手段
[0009] そこで、医薬として有用であることが報告されている下記一般式 [1]で示される公知 のゥレア誘導体 (特開 2002— 53555)に着目し、変形性関節症の治療薬の探索研 究を行ったその結果、これらのゥレア誘導体が、ヒト軟骨細胞の増殖促進作用、 IL- 1 β刺激軟骨細胞からのマトリックスメタ口プロティナーゼ 13 (ΜΜΡ— 13)の産生抑 制作用を有し、変形性関節症の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成 するに至った。
[0010] このゥレア誘導体の医薬用途として、関節リウマチ等の自己免疫疾患治療用途が 特開 2002— 53555に報告されている。しかし、関節リウマチは変形性関節症と症状 は似ている力 基本的に異なる疾患である。 [0011] 関節リウマチの主要な病態は滑膜の炎症 ·異常増殖 (滑膜炎)およびそれに伴なう 関節の変形'破壊である。これに対し、変形性関節症では滑膜の異常増殖は認めら れないか、あるいは認められても軽微であり、変形性関節症における滑膜炎は軟骨 変性の過程で生じた起炎物質による二次的なものであるとされている。関節リウマチ における軟骨の破壊は主に異常増殖した滑膜 (パンヌス）による軟骨への浸潤による ものである。これに対し、変形性関節症の軟骨破壊は、機械的ストレス (反復荷重、過 剰な運動、外傷等)や加齢等による軟骨の磨耗または退行性変性に起因するもので あり、変形性関節症は軟骨そのものの退行性または変性病変と考えられている。また 、関節リウマチは自己免疫疾患であり、血中にリウマトイド因子等の自己抗体が検出 され、 CRP値の上昇を伴なう等の全身症状を伴なうのに対し、変形性関節症ではリウ マトイド因子等の自己抗体は一般的に陰性であり、 CRP値も通常は正常である。変形 性関節症はこれら多くの点で関節リウマチと区別される。
[0012] さらに、関節リウマチ患者の滑膜 (Husby G他、 Journal of Autoimmunity Vol. 1、 363— 371、 1988)ある!/、 ίま関節液に多量の腫瘍壊死因子 α (TNF— α )の 存在が検出され、 TNFの中和療法が著効する（宫坂信之、 Mebio、 Vol. 20 No. 3 、 30— 35)ことから、 TNFが関節リウマチの病態形成に非常に重要な役割をはたすこ とが示されている。これに対し、変形性関節症では滑膜に TNF- αの存在は検出され ない（Husby G他、 Vol. 1、 363— 371、 Journal of Autoimmunity 1988) 。 一方、これらの関節炎を起こした軟骨自身に着目すると、関節リウマチ患者由来 の軟骨で多くの TNF— a mRNAが検出されるのに対し、変形性関節症患者由来 の軟骨では TNF— a mRNAの量は少なぐ正常軟骨では TNF— a mRNAは 全く検出されない、即ち、ヒト軟骨は TNF— αを産生するポテンシャルを持っている 力 正常なヒト軟骨では TNF— aは産生されていないことが報告されている（Patel IR 他、 Journal of immunology Vol. 160、 4570— 4579、 1998)。
[0013] 本発明における有効成分であるゥレア誘導体の薬理作用として、 TNF産生抑制作 用が特開 2002— 53555に報告されている力 上述したように、変形性関節症と TNF 産生抑制作用との直接的な繋がりはな 、。
[0014] 本発明は、下記一般式 [1]で示される化合物またはその塩類 (以下特記なき限り「 本化合物」とする)を有効成分として含む変形性関節症治療剤、軟骨細胞増殖促進 剤およびマトリックスメタ口プロティナ一ゼ産生抑制剤に関するものである。
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[0015] [式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、
、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 2]
CH-CH—
Figure imgf000006_0002
[0016] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原子 、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基 、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキ -ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキ シカルボニル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または 飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 と R2 、 R2と R4 , R2tR5 および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリール 基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = O または = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基および ァミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、 ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシァ ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、ァリー ルスルホニル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、 ピリジルカルボ-ル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい。以下同じ。 ]
本化合物は、優れた軟骨増殖促進作用および軟骨細胞からのマトリックス分解酵 素産生抑制作用を示し、
変形性関節症の治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 一般式 [1]で規定された各基について詳しく説明する。
[0018] アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレ ン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、オタタメチレン基、デカメチレン基、ドデカ メチレン基、メチルメチレン基、ェチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルェ チレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基等の 1〜12個の炭素原子を 有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。
[0019] ァルケ-レン基とは、ビ-レン基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基、 へキセ-レン基、オタテ-レン基、ブタンジイリデン基、メチルプロべ-レン基等の 1個 以上の二重結合を有し、 2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のァルケ-レ ン基を示す。
[0020] アルキル基とはメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、へキシル基、ォクチル 基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソへキ シル基、イソォクチル基、 t-ブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基等の 1〜12個の炭素 原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。
[0021] アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、へキシルォキ シ基、ォクチルォキシ基、デシルォキシ基、ドデシルォキシ基、イソプロポキシ基、 t- ブトキシ基等の 1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す [0022] ァルケ-ル基とはビュル基、ァリル基、 3—ブテュル基、 5—へキセ -ル基、イソプロ ぺ-ル基等の 2〜 12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示す
[0023] アルキニル基とは、ェチュル基、プロピニル基、ブチニル基等の 2〜12個の炭素原 子を有する直鎖または分枝のアルキ-ル基を示す。
[0024] シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル 基等の 3〜20個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
[0025] シクロアルケ-ル基とはシクロペンテ-ル基、シクロへキセ-ル基、シクロへプテ- ル基等の 5〜20個の炭素原子を有するシクロアルケ二ル基を示す。
[0026] ァリール基とはフエニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環を示し、それらは 1 個以上の置換基を有してもよぐ置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル 基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、 ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基などが挙げられる。
[0027] シロキシ基とは、トリアルキルシリルォキシ基、ジアルキル（ァリール）シリルォキシ基 、アルキル (ジァリール)ォキシ基、トリアリールシリルォキシ基などの珪素含有有機基 を示す。
[0028] ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
[0029] 複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子を 1〜4個を含む 5〜20員環 の飽和若しくは不飽和の単環式複素環または 2環式複素環を示し、これらの複素環 は、 1個以上の置換基を有してもよぐその置換基としては、例えばアルキル基、シク 口アルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシァ ルキル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基、ァリール基、ァリー ルアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また上記の複素環 が環内に窒素原子または硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、 N—才 キシド、 S—ォキシドなどの形になって!/、てもよ!/、。
[0030] 飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピぺリジン、 ホモピぺリジン、ピぺラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素 原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、そ れらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの 2環 式複素環を形成してもよい。
[0031] 不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、 ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどの単環式複素環または インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロ口ピリジン、 イミダゾピリジンなどの 2環式複素環、酸素原子を環内に有するフランなどの単環式 複素環またはべンゾフランなどの 2環式複素環、硫黄原子を環内に有するチオフ ン などの単環式複素環またはベンゾチォフェンなどの 2環式複素環、窒素原子と酸素 原子若しくは硫黄原子を環内に有するォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール 、イソチアゾールなどの単環式複素環またはべンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール 、チェノビリジン、ォキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジンなどの 2環式複 素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形 であってもよい。
[0032] 本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなぐ塩酸、 硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石 酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属または アルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本ィ匕合物の第四級アンモ-ゥム塩 も本発明における塩類に包含される。さらに、本ィ匕合物に幾何異性体または光学異 性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本ィ匕 合物は水和物および溶媒和物の形態をとつて 、てもよ 、。
[0033] 本ィ匕合物の好ましい例としては、下記（1)〜（3)のものが挙げられる。
[0034] (1)一般式 [1]で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合 わせ力もなる化合物またはその塩類
[0035] 1) R3 :ピリジン環。
[0036] 2)RJ 、 R2、 R4 、 R5 および R6のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基、ァ ダマンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァ ミノカルボ-ルアルキル基。
[0037] 3)Riおよび R2のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキ シアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルァ ノレキノレ基。
[0038] 4)Riおよび R2 のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基。
[0039] (2)—般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類
[0040] A: - (NR4 ) 、 一 (CR5 R6 )—または一 O—；
B :鎖中に、一 O 、 一 S―、 - (NR7 )―、 一 CO 、 一 N=若しくは
[化 3]
CH-CH—
Figure imgf000010_0001
[0041] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基であって、該アルキレン基はヒド ロキシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素 環で置換されて ヽてもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよ 、、
R1：水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロ ァルケ-ル基、ヒドロキシ基またはァミノ基であって、該アルキル基、ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ -ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基 、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ R1 中の各 アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロア ルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シ クロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキ ルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノ アルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル基、
R3 :不飽和の複素環、
R4：水素原子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル コキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基またはアルコキシカルボ-ルァミノ基、
R5および R6：同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシ カルボ-ルァミノ基、
R7：水素原子またはアルキル基、
x: =oまたは =s、
n: l〜5の整数。
[0042] これらのうち、 R2がァダマンチルアルキル基であって、 R3がピリジン環であるものが より好まし 、。
[0043] さらに、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類が 特に好ましい。
[0044] A:— (NR4 )—、一（CR5 R6 )—または O—；
B :鎖中に S 若しくは
[化 4]
CH-CH—
Figure imgf000011_0001
[0045] を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基またはァルケ-ル基であって、該アルキル基はハロゲン原子または ァミノ基で置換されていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリール アルキルォキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシ カルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：ァダマンチルアルキル基、
R3：ピリジン環、 R4 :水素原子、
R5および R6 ：水素原子、
x: =o、
n: l〜5の整数。
[0046] (3)一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類
[0047] A: - (NR 4)—、 一 (CR5 R6 )—または一 O—；
B :鎖中に、— O—、— S―、 - (NR7 )―、— N =若しくは
[化 5]
CH-CH—
Figure imgf000012_0001
[0048] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基であって、該アルキレン基はヒド ロキシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換され て 、てもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよ 、、
R1：水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロ ァルケ-ル基、ヒドロキシ基またはァミノ基であって、該アルキル基、ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ -ル基、ァリールォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、シァノ基または飽和若し くは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ R1の各ァミノ基、ヒドロキシ基およびァ ミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリール アルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル 基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：アルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基また はァリールアルキル基、
R3：ピリジン環、 R4：水素原子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル コキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアル コキシカルボ-ルァミノ基、
R5および R6：同一または異なって水素原子またはアルキル基、
R7：水素原子またはアルキル基、
x: =oまたは =s、
n: l〜5の整数。
[0049] これらのうち、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその 塩類がより好ましい。
[0050] A:— (NR4 )—または一（CR5R6 )—、
B：アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基、ァルケ-ル基であって、該アルキル基はハロゲン原子、アミノ基、シ クロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換されていてもよく 、さらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよ い、
R2：アルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6:水素原子、
x: =o。
[0051] さらに、これらのうち、 R1が炭素数 3以上のアルキル基であって、 R2がアルキル基ま たはァリールアルキル基である化合物またはその塩類が特に好ましい。
[0052] また、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類がよ り好ましい。
[0053] A: :— (NR4 )—または一（CR5R6 )—、
B：アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基はハ ロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、 アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、ピリジ ン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに R1中の各ァミノ基、ヒドロキシ 基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、ァリールアルキ ル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリ ールアルコキシカルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：シクロアルキル基、フエ-ルアルキル基またはシクロアルキルアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6 ：水素原子、
x: =o。
[0054] 本ィ匕合物の最も好ま 、具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
[0055] 〇 1 [ 2—（ 1 ァダマンチノレ）ェチル] 1 ペンチル 3— [ 3—（4 ピリジル）プ 口ピル]ゥレア（ィ匕合物 1)
[化 6]
Figure imgf000014_0001
[0056] 〇 1一 [ 2—（ 1 ァダマンチル）ェチル」
ル）プロピル]ゥレア（化合物 2)
[化 7]
Figure imgf000015_0001
[0057] 〇 1 [2—（1ーァダマンチル）ェチル] 1 [2— [N—（t—ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]ェチル ] 3— [3—（4 ピリジル）プロピル]ゥレア（ィ匕合物 3) [化 8]
Figure imgf000015_0002
[0058] 〇 1 [ 3—（ 1ーァダマンチノレ）プロピル] 1 プロピル 3— [ 3—（4 ピリジル）フ 口ピル]ゥレア（ィ匕合物 4)
[化 9]
Figure imgf000015_0003
[0059] 〇1 ペンチルー 1 フエネチルー 3— [3—（4 ピリジル）プロピル]ゥレア（ィ匕合物 5 )
[化 10]
Figure imgf000016_0001
〇 1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル」 3— [2 メチル 3— (4 ピリジル）プロピ ル] 1 ペンチルゥレア（化合物 6)
[化 11]
Figure imgf000016_0002
[0061] 0(Ζ)-1-[2-(1-ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3— (4—ピリジ ル） 2 プロべ-ル]ゥレア（化合物 7)
[化 12]
Figure imgf000017_0001
0( + )-l-[2-(l-ァダマンチル）ェチル] 3— [ 2—メチル 3—（4 ピリジル )プロピル] 1 ペンチルゥレア（化合物 8)
[化 13]
Figure imgf000017_0002
〇 1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル」 3— [ 1—メチルー 3— (4 ピリジル）プロピ ル] 1 ペンチルゥレア（化合物 9)
[化 14]
Figure imgf000017_0003
〇（ + ) 1 2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] — 1— [2— [N— (t—ブトキシカノレボ -ル）—N—メチルァミノ]ェチル ]—3— [2—メチル—3— (4—ピリジル）プロピル]ゥ レア (化合物 10)
[化 15]
Figure imgf000018_0001
〇5—（4 ピリジル）吉草酸 N ペンチルー N フエネチルアミド（ィ匕合物 11)
[化 16]
Figure imgf000018_0002
〇3—（4 ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 N— [2—（1ーァダマンチル）ェチル] -N-ペンチルアミド (化合物 12)
Figure imgf000018_0003
〇 2— [2—（4 ピリジル）ェチルチオ]酢酸 N— [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] N ペンチルアミド (化合物 13)
[化 18]
Figure imgf000019_0001
[0068] 〇6—（4 ピリジル）カプロン酸 N— [2—（1ーァダマンチル）ェチル]
ルアミド (化合物 14)
[化 19]
Figure imgf000019_0002
[0069] 本化合物の製造は、例えば特開 2002— 53555記載の方法によって製造できる。
[0070] 本発明はまた、一般式 [1]で表される化合物またはその塩類の有効量を患者に投 与することからなる変形性関節症の治療方法に関する。
[0071] 本発明はさらに、変形性関節症治療の製造のための、一般式 [1]で表される化合 物またはその塩類の使用にも関する。
[0072] 本ィ匕合物の有用性を調べるベぐ軟骨細胞の機能に関する薬理試験を実施した。
詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本ィ匕合物がヒト軟骨細胞増殖を促 進することを見出した。また、変形性関節症において IL-1 βは ΜΜΡ— 13の産生亢 進を介して病態形成に関与することが報告されており、その観点から本ィ匕合物の効 果を試験したところ、本ィ匕合物は優れた ΜΜΡ— 13産生抑制効果を有することが見 出された。これらの点から、本化合物は、変形性関節症の治療薬として有用であるこ とが判明した。
[0073] 本発明でいう変形性関節症とは、種々の原因に起因し関節局所軟骨の変性を来た す疾患であり、最終的には関節骨の変性を伴って関節の変形等の症状を呈し、主に 足関節、膝関節、股関節、頸椎、脊椎、腰椎、肩関節、肘関節、手関節等の関節ま たは、指等の小関節に発現するものである。この変形性関節症は、機械的ストレス（ 反復荷重、過剰な運動、外傷等)や加齢等による軟骨の磨耗または退行性変性によ つて引き起こされ、軟骨細胞の増殖抑制やマトリックスメタ口プロティナーゼ (MMP)、 特に MMP— 13の産生亢進を伴う。具体的疾患としては、変形性足関節症、変形性 膝関節症、変形性股関節症、変形性頸椎症、変形性脊椎症、変形性腰椎症、変形 性肩関節症、変形性肘関節症、変形性手関節症または指等の小関節の変形性関節 症等が挙げられる。
[0074] 本化合物の投与は非経口でも経口でも行うことができる。投与剤型としては、錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤等が挙げらる。本化合物の製剤化方法 ίま特開 2002— 53555、特開 2003— 226686に記載されて!/、る力 これらの方法に 限らず、汎用されている技術を用いて製剤を得ることができる。例えば、錠剤、カプセ ル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の 増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース 、ポリビュルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、シリコン榭脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要 に応じてカロえて、調製することができる。
[0075] 本ィ匕合物の投与量は患者の症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口 剤であれば通常 1日当り 0. l〜5000mg、好ましくは l〜1000mgを 1回または数回 に分けて投与すればよい。
[0076] 以下に本ィ匕合物の製剤例および本ィ匕合物を用いた薬理試験の結果を例示するが 、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定する ものではない。 [0077] 製剤例
本ィ匕合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
[0078] 1) 処方 1
錠剤（lOOmg中）
本ィ匕合物 1 mg
乳糖 66. 4mg
トウモロコシデンプン 20 mg
カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 6 mg
ヒドロキシプロピノレセノレロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg
[0079] 上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、シリコン榭脂等通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーティングを施 し、 目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ)。また、本化合物お よび添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
[0080] 2) 処方 2
カプセル剤（150mg中）
本ィ匕合物 5 mg
乳糖 145 mg
[0081] 本ィ匕合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得る ことができる。
[0082] 3) 処方 3
注射剤（10ml中）
本化合物 100 mg
塩化ナトリウム 90 mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
[0083] 本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得る とがでさる。
[0084] 薬理試験
(薬理試験 1)ヒト軟骨細胞の増殖に対する作用
Reboul P等の方法に準じ (Journal of Clinical Investigation, 97;2011-2019, 1996)、 正常ヒト軟骨細胞を培養し、無刺激条件下での軟骨細胞増殖に対する本化合物の 作用を検討した。
[0085] (被験化合物含有液の調製）
上述した化合物 1〜 14をそれぞれ DMSOに溶解し、得られた濃度 5mMの溶液を培 養液中の最終濃度が 3 Mまたは 10 Mとなるように培地にて希釈して被験化合物 含有液を調製した。
[0086] (使用した培地および培養条件）
細胞の培養には、ゥシ胎児血清 （10%)、ペニシリン G (lOOUZml)、ストレプトマ イシン（100 gZml)を含む α MEM培地を用いた。培養条件は、 5%CO , 37°Cと
2 した。
[0087] (培養および細胞数測定）
市販の正常ヒト軟骨細胞を継代数 3〜5代で培養して使用した。トリプシン処理にて 剥離した細胞を計数し、 2 X 105個/ mlの細胞密度となるように希釈し、 96穴培養プレ ートに 2 X 104個/ well播種した。播種翌日に培地を全て除去し、直ちに被験化合物含 有液と交換した。 48時間後に WST法を利用した市販の細胞数測定キット（同仁化学 研究所）により、キットの添付文書に従って 450nmにおける吸光度（OD450)を測定し た。
[0088] (結果評価）
コントロールに対する細胞増殖促進率は以下の式で計算した。
[0089] 細胞増殖率 (％) = (薬剤添加群の吸光度) Z (正常対照群の吸光度） X 100 これらの結果を表 1に示す。
[表 1] 化合物 濃度（JU M) 軟骨細胞
化合物 濃度（ M) 軟骨細胞 増殖 (%) 増殖（%) 化合物 1 10 1 17.7 化合物 8 3 1 12.3 化合物 2 10 121.4 化合物 9 10 1 14.2 化合物 3 10 108.2 化合物 1 0 10 109.3 化合物 4 10 125.1 化合物 1 1 10 132.7 化合物 5 10 1 19.9 化合物 1 2 10 132.5 化合物 6 3 1 10.1 化合物 1 3 10 135.1 化合物 7 3 1 13.6 化合物 1 4 10 125.3
[0090] 表 1から明らかなように、いずれの被験化合物も無刺激ヒト正常軟骨細胞の増殖を 促進した。
[0091] (薬理試験 2) ヒト軟骨細胞の MMP-13産生阻害作用
ヒト軟骨細胞は IL-1 j8刺激により MMP-13を産生することが知られており、 MMP-13 はコラーゲンの分解を介して軟骨の変性に関与することが知られて 、る (Reboul P他、 Journal of Clinical Investigation, 97;2011- 2019, 1996)。 IL—l j8は近年変形性関節 症における軟骨変性に関与することが指摘されている。そこで、 Reboul P等の方法に 準じ、市販の MMP-13活性測定キットを用いて正常ヒト軟骨細胞における IL-1 18誘発 MMP-13産生に対するこれらの化合物の作用を検討した。
[0092] (被験化合物含有液の調製）
上述した化合物 1〜 14をそれぞれ DMSOに溶解し、得られた濃度 5mMの溶液を培 養液中の最終濃度が 10 Mとなるように培地にて希釈して被験化合物含有液を調 製した。
[0093] (使用した培地および培養条件）
使用した培地および培養条件は薬理試験 1と同様にした。
[0094] (培養および活性測定）
薬理試験 1と同様に培養した市販の正常ヒト軟骨細胞 (継代数 3〜5代)をトリプシン 処理にて剥離し、細胞を計数して 2 X 105個/ mlの細胞密度となるように希釈し、 24穴 培養プレートに 1 X 105個/ well播種した。播種翌日に培地を全て除去し、直ちに被験 化合物含有液と交換した。その際、正常対照を除く全ての培養ゥエルにヒトリコンビナ ント IL— 1 18を lOngZmlの最終濃度となるように添加した。 48時間後に培養上清を 回収し、市販の MMP— 13活性測定キット（アマシャム 'フアルマシア）を用い、キット の添付文書に従って、活性ィ匕処理した培養上清中の MMP-13の活性を測定した。
[0095] (結果評価）
コントロールに対する MMP— 13産生抑制作用は以下の式により計算した。
[0096] MMP— 13活性抑制作用（%) = { (コントロール群の培養上清中 MMP- 13活性）一（ 薬剤添加群の培養上清中 MMP— 13活性） }/{ (コントロール群の培養上清中 MM P— 13活性） （正常対照群の培養上清中 MMP— 13活性）} X 100
この結果を表 2に示す。
[表 2]
M M P- 1 3 MMP- 1 3
化合物 化合物
産生抑制（%) 産生抑制 (%)
化合物 1 37.7 化合物 8 38.1
化合物 2 1 1.7 化合物 9 67.7
化合物 3 22.7 化合物 1 0 43.5
化合物 4 36.4 化合物 1 1 39.6
化合物 5 39.0 化合物 1 2 54.8
化合物 6 67.5 化合物 1 3 45.2
化合物 7 49.1 化合物 1 4 62.3
[0097] 表 2から明らかなように、 V、ずれの被験化合物も、 IL-1刺激軟骨細胞の培養上清中
MMP-13活性に対し抑制効果を示した。
[0098] 上記の薬理試験の結果から、本化合物は優れた軟骨細胞増殖促進作用および
MMP-13産生抑制作用を示し、変形性関節症の治療薬として有用であることが認め られる。

Claims

請求の範囲
下記一般式 [ 1 ]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む変形性関 節症治療剤。
A
R 1ノ
Figure imgf000025_0001
[1]
X
[式中、 Aは、 - (NR4 )―、 - (CR5 R6 ) または— O を示し; Bは鎖中に、 O 、 一 S 、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 2]
Figure imgf000025_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原子 、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基 、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキ -ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキ シカルボニル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または 飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 と R2 、 R2と R4 , R2tR5 および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリール 基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = O または = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基および ァミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、 ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシァ ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、ァリー ルスルホニル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、 ピリジルカルボ-ル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[2] R3がピリジン環である請求項 1記載の変形性関節症治療剤。
[3] R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 1記載の変形性関節症治療剤。
[4] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 1記載の変形性関節症治療剤。
[5] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 1記載の変 形性関節症治療剤。
[6] Aが一（NR4 ) 一、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 3]
Figure imgf000026_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R 2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し; が = Oまたは = Sを示し； nが 1 5の整数を示す請求項 1記載 の変形性関節症治療剤。
[7] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 6記載の変形 性関節症治療剤。
[8] Aが一（NR4 ) CR5 R6 )—または一 O—を示し; Bが鎖中に一 S—若しくは
[化 4]
CH-CH—
Figure imgf000027_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基またはァ ルケ二ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて ヽても よぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 6記載の変形性関節症治療剤。
Aが、一 （NR4) —、 一 (CR5 R6 ) 一または一 O—を示し; Bが鎖中に、一 O—、 一 S 一、 一 （NR7 ) 一、 一 N =若しくは
[化 5]
CH-CH—
Figure imgf000028_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 1記載の変形性関節症治療剤。
[10] A力 - (NR4 )—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子、 アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換され ていてもよく、さらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シ クロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換され ていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; R3が ピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを 示す請求項 9記載の変形性関節症治療剤。
[11] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 1 0記載の変形性関節症治療剤。
[12] A力 - (NR4)—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原子 を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 9記載の変形性関節 症治療剤。
[13] 1 [ 2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチル 3— [ 3—（4 ピリジル）プロ ピル]ゥレア、
1一 [2—（1ーァダマンチル）ェチル ]一 1一 （2 ブテュル）一 3— [3—（4一ピリジ ル）プロピル]ゥレア、 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 [2— [N—（t—ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]ェチル ]—3— [3— (4—ピリジル）プロピル]ゥレア、
1 [3—（ 1 ァダマンチノレ）プロピル] 1 プロピル 3— [3—（4 ピリジル）プ 口ピル]ゥレア、
1 -ペンチルー 1 -フエネチル 3— [3— (4 ピリジル）プロピル]ゥレア、
1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル] 3— [2 メチル 3— (4 ピリジル）プロピ ル]― 1—ペンチルゥレア、
(Z) 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3—（4 ピリジ ル） 2—プロべ-ル]ゥレア、
(+ )—1 [2—（1 ァダマンチル）ェチル] 3— [2—メチルー 3—（4 ピリジル） プロピル] - 1—ペンチノレゥレア、
1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル] 3— [ 1—メチルー 3— (4 ピリジル）プロピ ル]― 1—ペンチルゥレア、
(+ ) - 1 - [2- (1 -ァダマンチル）ェチル] - l - [2- [N- (t-ブトキシカルボ- ル）—N—メチルァミノ]ェチル ]—3— [2—メチル—3— (4—ピリジル）プロピル]ウレ ァ、
5—（4 ピリジル）吉草酸 N ペンチル N フエネチルアミド、
3—（4 ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 N— [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] N—ペンチノレアミド、
2— [2—（4 ピリジル）ェチルチオ]酢酸 N— [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] N ペンチルアミドおよび
6—（4 ピリジル）カプロン酸 N— [2—（1ーァダマンチル）ェチル]—N—ペンチル アミド
からなる群より選択される化合物またはその塩類を有効成分として含む変形性関節 症治療剤。
変形性関節症が軟骨細胞の増殖抑制を伴なう変形性関節症または軟骨細胞から のマトリックスメタ口プロティナ一ゼの産生亢進を伴なう変形性関節症である請求項 1 〜13のいずれかに記載の変形性関節症治療剤。 [15] 変形性関節症が機械的ストレスに伴なう変形性関節症または加齢に伴なう変形性 関節症である請求項 1〜13のいずれかに記載の変形性関節症治療剤。
[16] 機械的ストレスが反復荷重、過剰な運動または外傷である請求項 15記載の変形性 関節症治療剤。
[17] 変形性関節症が変形性足関節症、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性頸 椎症、変形性脊椎症、変形性腰椎症、変形性肩関節症、変形性肘関節症、変形性 手関節症または指等の小関節の変形性関節症である請求項 1〜13のいずれかに記 載の変形性関節症治療剤。
[18] 請求項 1記載の一般式 [1]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含 む軟骨細胞増殖促進剤。
[19] 請求項 1記載の一般式 [1]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含 むマトリックスメタ口プロティナ一ゼ産生抑制剤。
[20] マトリックスメタ口プロティナーゼがマトリックスメタ口プロティナーゼ 13である請求項 1
9記載のマトリックスメタ口プロティナ一ゼ産生抑制剤。
[21] 下記一般式 [1]で表される化合物またはその塩類の有効量を患者に投与すること 力 なる変形性関節症の治療方法。
[化 6]
[1]
Figure imgf000031_0001
[式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O を示し; Bは鎖中に、 O- 、 一 S 、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 7] 一 CH-CH—
(CH2)n を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1、 R2、 R4、 R5および R6は同一または異なって水素原子 、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基 、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキ -ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキ シカルボニル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または 飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 と R2、R2と R4 , R2tR5 および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリール 基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = O または = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基および ァミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、 ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシァ ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、ァリー ルスルホニル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、 ピリジルカルボ-ル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[22] R3がピリジン環である請求項 21記載の治療方法。
[23] R2、 R4、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 21記載の治療方法。
[24] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 21記載の治療方法。
[25] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 21記載の 治療方法。
[26] Aが一（NR4 ) 一、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 8]
CH-CH—
Figure imgf000033_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R 2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し； Xが = Oまたは = Sを示し； nが 1〜5の整数を示す請求項 21記載 の治療方法。
[27] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 26記載の治療 方法。
[28] Aが一（NR4 )—、一（CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に一 S 若しくは [化 9]
—— CH-CH— 、(CH2)n) を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基またはァ ルケ二ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて ヽても よぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 26記載の治療方法。
[29] Aが、一（NR4)—、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 N=若しくは
[化 10]
—— CH-CH— ((CH2)n を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 21記載の治療方法。
[30] A力 - (NR4 )—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子、 アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換され ていてもよく、さらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シ クロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換され ていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; が ピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを 示す請求項 29記載の治療方法。
[31] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 3 0記載の治療方法。
[32] A力 - (NR4)—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原子 を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 29記載の治療方法。
1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3— (4 ピリジル）プロ ピル]ゥレア、
1 [2—（1ーァダマンチル）ェチル ] 1 2 ブテュル） 3— [3—（4 ピリジ ル）プロピル]ゥレア、
1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 [2— [N—（t—ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]ェチル ]—3 [3— (4—ピリジル）プロピル]ゥレア、
1 [3—（ 1 ァダマンチノレ）プロピル] 1 プロピル 3— [3—（4 ピリジル）プ 口ピル]ゥレア、
1 -ペンチルー 1 -フエネチル 3— [3— (4 ピリジル）プロピル]ゥレア、
1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル] 3— [2 メチル 3— (4 ピリジル）プロピ ル]― 1—ペンチルゥレア、
(Z) 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3—（4 ピリジ ル） 2—プロべ-ル]ゥレア、
(+ )—1 [2—（1 ァダマンチル）ェチル] 3— [2—メチルー 3—（4 ピリジル） プロピル] - 1—ペンチノレゥレア、
1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル] 3— [ 1—メチルー 3— (4 ピリジル）プロピ ル]― 1—ペンチルゥレア、
(+ ) - 1 - [2- (1 -ァダマンチル）ェチル] - l - [2- [N- (t-ブトキシカルボ- ル）—N—メチルァミノ]ェチル ]—3— [2—メチル—3— (4—ピリジル）プロピル]ウレ ァ、
5—（4 ピリジル）吉草酸 N ペンチル N フエネチルアミド、
3—（4 ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 N— [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] N—ペンチノレアミド、
2— [2—（4 ピリジル）ェチルチオ]酢酸 N— [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] N ペンチルアミドおよび
6—（4 ピリジル）カプロン酸 N— [2- (1ーァダマンチル）ェチル]—N—ペンチル アミド
力 なる群より選択される化合物またはその塩類の有効量を患者に投与することか らなる変形性関節症の治療方法。
[34] 変形性関節症が軟骨細胞の増殖抑制を伴なう変形性関節症または軟骨細胞から のマトリックスメタ口プロティナ一ゼの産生亢進を伴なう変形性関節症である請求項 2
1〜33のいずれかに記載の治療方法。
[35] 変形性関節症が機械的ストレスに伴なう変形性関節症または加齢に伴なう変形性 関節症である請求項 21〜33のいずれかに記載の治療方法。
[36] 機械的ストレスが反復荷重、過剰な運動または外傷である請求項 35記載の治療方 法。
[37] 変形性関節症が変形性足関節症、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性頸 椎症、変形性脊椎症、変形性腰椎症、変形性肩関節症、変形性肘関節症、変形性 手関節症または指等の小関節の変形性関節症である請求項 21〜33のいずれかに 記載の治療方法。
[38] 請求項 21記載の一般式 [1]で表される化合物またはその塩類の有効量を患者に 投与することからなる軟骨細胞増殖の促進方法。
[39] 請求項 21記載の一般式 [1]で表される化合物またはその塩類の有効量を患者に 投与することからなるマトリックスメタ口プロティナーゼ産生の抑制方法。
[40] マトリックスメタ口プロティナーゼがマトリックスメタ口プロティナーゼ 13である請求項
39記載の抑制方法。
[41] 変形性関節症治療剤の製造のための、下記一般式 [1]で表される化合物またはそ の塩類の使用。
[化 11]
Figure imgf000038_0001
[式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、— O— 、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 12]
CH-CH—
Figure imgf000038_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原子 、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基 、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキ -ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキ シカルボニル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または 飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 と R2 、 R2と R4 , R2 R5 および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリール 基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = O または = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基および ァミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、 ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシァ ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、ァリー ルスルホニル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、 ピリジルカルボ-ル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[42] R3がピリジン環である請求項 41記載の使用。
[43] R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 41記載の使用。
[44] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 41記載の使用。
[45] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 41記載の 使用。
[46] Aが一（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 13]
CH-CH—
Figure imgf000039_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R 2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し; Xが =0または = Sを示し; nが 1 5の整数を示す請求項 41記載 の使用。
[47] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 46記載の使用 [48] Aがー（NR4 ) CR5 R6 )—または O を示し; Bが鎖中に S—若しくは
[化 14]
CH-CH—
Figure imgf000040_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基またはァ ルケ二ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて ヽても よぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1 5の整数を示す請 求項 46記載の使用。
[49] Aが、一（NR4)—、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、 一 （NR7 ) 一、 一 N =若しくは
[化 15]
Figure imgf000041_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 41記載の使用。
A力 - (NR4 )—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子、 アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換され ていてもよく、さらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シ クロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換され ていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; が ピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを 示す請求項 49記載の使用。
[51] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 5 0記載の使用。
[52] A力 - (NR4)—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原子 を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示す請求項 49記載の使用。
[53] 変形性関節症治療剤の製造のための、
1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3— (4 ピリジル）プロ ピル]ゥレア、
1 [2—（1ーァダマンチル）ェチル ] 1 2 ブテュル） 3— [3—（4 ピリジ ル）プロピル]ゥレア、
1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 [2— [N—（t—ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]ェチル ]—3 [3— (4—ピリジル）プロピル]ゥレア、
1 [3—（ 1 ァダマンチノレ）プロピル] 1 プロピル 3— [3—（4 ピリジル）プ 口ピル]ゥレア、 1 -ペンチルー 1 -フエネチル 3— [3— (4 ピリジル）プロピル]ゥレア、
1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル] 3— [2 メチル 3— (4 ピリジル）プロピ ル]― 1—ペンチルゥレア、
(Z) 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3—（4 ピリジ ル） 2—プロべ-ル]ゥレア、
(+ )—1 [2—（1 ァダマンチル）ェチル] 3— [2—メチルー 3—（4 ピリジル） プロピル] - 1—ペンチノレゥレア、
1— [2— ( 1 ァダマンチル）ェチル] 3— [ 1—メチルー 3— (4 ピリジル）プロピ ル]― 1—ペンチルゥレア、
(+ ) - 1 - [2- (1 -ァダマンチル）ェチル] - l - [2- [N- (t-ブトキシカルボ- ル）—N—メチルァミノ]ェチル ]—3— [2—メチル—3— (4—ピリジル）プロピル]ウレ ァ、
5—（4 ピリジル）吉草酸 N ペンチル N フエネチルアミド、
3—（4 ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 N— [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] N—ペンチノレアミド、
2— [2—（4 ピリジル）ェチルチオ]酢酸 N— [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] N ペンチルアミドおよび
6—（4 ピリジル）カプロン酸 N— [2—（1ーァダマンチル）ェチル]—N—ペンチル アミド
力 なる群より選択される化合物またはその塩類の使用。
[54] 変形性関節症が軟骨細胞の増殖抑制を伴なう変形性関節症または軟骨細胞から のマトリックスメタ口プロティナ一ゼの産生亢進を伴なう変形性関節症である請求項 4
1〜53のいずれかに記載の使用。
[55] 変形性関節症が機械的ストレスに伴なう変形性関節症または加齢に伴なう変形性 関節症である請求項 41〜53のいずれかに記載の使用。
[56] 機械的ストレスが反復荷重、過剰な運動または外傷である請求項 55記載の使用。
[57] 変形性関節症が変形性足関節症、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性頸 椎症、変形性脊椎症、変形性腰椎症、変形性肩関節症、変形性肘関節症、変形性 手関節症または指等の小関節の変形性関節症である請求項 41〜53のいずれかに 記載の使用。
[58] 軟骨細胞増殖促進剤の製造のための、請求項 41記載の一般式 [1]で表される化 合物またはその塩類の使用。
[59] マトリックスメタ口プロティナ一ゼ産生抑制剤の製造のための、請求項 41記載の一 般式 [1]で表される化合物またはその塩類の使用。
[60] マトリックスメタ口プロティナーゼがマトリックスメタ口プロティナーゼ 13である請求項
59記載の使用。
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