WO2005100468A1 - 温度応答性組成物およびそのヒドロゲル - Google Patents

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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a novel temperature-responsive composition and a hydrogel thereof, and more particularly to a temperature-responsive composition containing hydroxyalkyl chitosan as a main component and a hydrogel obtained by heating the composition.
  • a temperature-responsive composition is known as a material that changes from a solution state to a gel state by heating in response to temperature. The above changes are reversible or irreversible.
  • Such temperature-responsive compositions are being studied as wound dressing materials, hemostatic materials, antithrombotic materials and other materials, and carriers for intelligent drugs that release drugs only when needed by the living body, such as in the case of disease. .
  • thermoresponsive composition as a temperature-responsive polymer, for example, a segment having a cohesive individual on heating to a non-animal polysaccharide skeleton such as starch or cellulose, for example, poly (N-isopropylacrylamide) Those using N-butylisobutyric acid amide or the like (Japanese Patent Laid-Open No. 2003-252936, Japanese Patent Laid-Open No. 2003-256075), which are dissolved in water or a phosphate buffer solution at room temperature.
  • biodegradable macromolecules such as oligopeptide chains and oligosaccharide chains or biodegradable sites in the molecule.
  • Temperature-responsive polymers such as poly (N-isopropylacrylamide) and polyacrylamide were grafted onto polymers (biodegradation is enzymatic or non-enzymatic hydrolysis angle ⁇ )
  • a soluble polymer Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-322941
  • an object of the present invention is to provide a novel temperature-responsive composition ⁇ J having biocompatibility and a hydrogel thereof, which are useful as a carrier for transporting and releasing drugs, bioactive substances, and the like.
  • thermoresponsive composition of the present invention causes gelation and zonation due to a change in temperature
  • biocompatible materials microorganism-immobilized carriers, cell growth bases, functional separation membranes, ion-permeable membranes, drug delivery systems It can be used for mechanochemical materials, sensors, switches, etc.
  • FIG. 1 is a diagram showing the release behavior of BSA from the hydrogel of Example 6 (Experiment Nos. 4 to 7), and FIG. FIG. 3 is a view showing a BSA release behavior, and FIG. 3 is a view showing a BSA release behavior from the hydrogenation of Example 6 (experiment numbers 12 to 15). Ming disclosure
  • the present invention provides a temperature-responsive composition comprising a hydroxyalkyl chitosan and an aqueous solution. .
  • the hydroxy / realkyl group is At least one member selected from the group consisting of a hydroxypropynole group, a hydroxybutyl group and a hydroxyhexyl group;
  • the hydroxyalkyl chitosan has a hydroxyalkylation degree of 0.5 to 6 mol per mol of a vilanose ring; de Asechiru degree of Russia alkoxyalkyl chitosan, 50-1 00
  • Monore 0/0 is that, to contain and more drugs or bioactive substances;. concentration hydroxyalkyl chitosan 0 1-90 be mass% preferable.
  • the present invention also provides a hydrogel obtained by heating the temperature-responsive composition of the present invention to form a gel, and heating the above-described temperature-responsive composition of the present invention.
  • a method for producing a hydrogel is provided.
  • the hydroxyalkyl chitosan used in the present invention is a non-toxic or very low-toxic biocompatible chitosan that is converted into a hydroxyalkynole, which dissolves in an aqueous liquid such as water or an aqueous buffer. Is done.
  • the production method is not particularly limited, and examples thereof include a method of hydroxyalkylating an amino group and / or a hydroxyl group of chitosan with propylene oxide, butylene oxide, hexylene oxide and the like.
  • chitin may be used as a starting material, which may be hydroquinalkylated and then acetylated.
  • hydroxyalkyl group include those having about 3 to 6 carbon atoms in an alkyl group such as a hydroxypropynole group, a hydroxybutyl group and a hydroxyhexyl group. Preferred are hydroxypropyl and hydroxybutyl groups.
  • the degree of hydroxyalkylation and the degree of deacetylation of hydroxyalkyl chitosan are not particularly limited.
  • the degree of hydroxyalkylation is preferably 0.5 to 6 mol, more preferably 0.7 to 3 mol, per monol of the pyranose ring.
  • de-Asechiru degree is preferably in the range of 50-100 mol 0/0.
  • the molecular weight of the hydroxyalkyl chitosan is not particularly limited as long as it is soluble in the aqueous solution, and if the number average molecular weight (determined by reducing the reducing end group by the modified method) is 10,000. A range of ⁇ 1,000,000 is preferred.
  • the temperature-responsive composition of the present invention is composed of the above-mentioned hydroxyalkyl chitosan and an aqueous solution, and changes from a solution state to a gel by heating.
  • aqueous solutions include water, aqueous buffers (eg, phosphate buffer, Tris-HCl buffer, acetate buffer, citrate buffer, etc.), physiological saline, and aqueous alcohol solutions (eg, ethyl alcohol Aqueous solution), a polyhydric alcohol solution (eg, a 5% by mass glycerin aqueous solution, an ethylene glycol aqueous solution, etc.), and a sugar aqueous solution (eg, a 5% by mass aqueous dulose solution, a glucose solution, etc.).
  • the concentration of solute O such as ethanol 7 real alcohol in the aqueous solution may be a concentration at which hydrogluca S of hydroxyalkylchitosan is formed, and is not limited to the above concentration.
  • Most of these aqueous solutions are soluble solutions of hydroxyalkyl chitosan, and the most suitable one is selected and used according to the temperature-responsive composition and the intended use of the hydrogel obtained therefrom.
  • the temperature-responsive composition of the present invention can be used as a solution in which a hydroxyalkyl chitosan is dissolved in an aqueous solution, or as a gelled state by heating.
  • concentration of hydroxyalkyl tosan in the composition varies depending on the solution viscosity, but is usually 0.1 to 90 mass. / 0 , preferably 0.5 to 50% by mass, more preferably 2 to 15% by mass.
  • the temperature responsive 'compositions of the invention are reversible hydrogel-forming substances.
  • the temperature-responsive composition of the present invention is used as a carrier for transporting or releasing a drug or a bioactive substance, the drug or the bioactive substance is mixed in the process of forming the temperature-responsive composition of the present invention. .
  • the drug / bioactive substance release ability can be freely controlled, and a drug delivery carrier having desired properties can be produced.
  • the temperature-responsive composition of the present invention may be used in addition to the above-mentioned carrier, a wound dressing material, an adhesion preventing material, which is applied to an affected area by adding a target drug or the like. It can also be used as a hemostatic material. Furthermore, it can also be used as an enzyme-immobilized carrier, a microorganism-immobilized carrier, and the like.
  • a test tube 0.1 g of low molecular weight hydroxybutyl chitosan (hydroxybutylation degree: 1.0 monol, dehydroquinolation degree: 100%, number average molecular weight: 150,000) was added to 0.1 g of high molecular weight hydroxybutyl chitosan (hydroxybutylation degree: 1%).
  • 0.0 mol Deacetylation degree 100 mol%, number average molecular weight 230,000
  • 0.1 Calories and 0.8 g of distilled water are added, and then stirred at 4 ° C for 24 hours to dissolve.
  • the temperature-responsive composition of the present invention is obtained as a pale yellow, transparent, highly viscous solution.
  • the test tube containing the temperature-responsive composition (4 ° C.) was immersed in a constant temperature water bath at room temperature, the viscosity gradually increased, and the hydrogel of the present invention was formed.
  • Fogging was defined as the temperature at which the l% 7j ⁇ solution began to become turbid visually.
  • the temperature-responsive composition of the present invention which is a solution of a phosphate buffer having different concentrations of hydroxybutyl chitosan (see Table 1) shown in Table 3, was prepared at 4 ° C. Each of the test tubes was immersed in a constant temperature water bath at 37 ° C, and the state of gelation was observed. Table 3 shows the results. Table 3
  • a temperature-responsive composition of the present invention which is a solution of a phosphate buffer having different concentrations of hydroxybutyl chitosan (see Table 1) shown in Table 4 in a test tube, was prepared. Furthermore, 5% bovine serum albumin protein (BSA: molecular weight 66, OOO) as a model drug was added to each temperature-responsive composition to a concentration of 2%, and further added at 4 ° C for 24 hours. The mixture was gently mixed to obtain a light yellow, transparent, highly viscous solution of the temperature-responsive composition of the present invention.
  • BSA bovine serum albumin protein
  • thermoresponsiveness using a biocompatible hydroxyalkyl chitosan which can be used as a drug, a carrier for transporting a bioactive agent, a release carrier, a wound dressing material applicable to an affected part, a hemostatic material, and the like.
  • Compositions and hydrogels thereof are provided.

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Abstract

　薬物や生理活性物質等の輸送・放出担体などとして有用な生体適合性を有する新規な、ヒドロキシアルキルキトサンと水性液剤とを含むことを特徴とする温度応答性組成物および該組成物を加熱してゲル化させてなるヒドロゲルである。

Description

明 細 書 温度応答性組成物およびそのヒドロゲル 技術分野
本発明は、新規な温度応答性組成物およびそのヒドロゲルに関し、 詳しくはヒドロキシアルキルキトサンを主成分とする温度応答性組成物 およぴ該組成物を加熱して得られるヒドロゲルに関する。 ' 背景技術
温度応答性組成物は、温度に応答して、通常、加熱により溶液 状態からゲル状態へ変化する材料として知られている。上記の変化は 可逆的または非可逆的である。このような温度応答性組成物は、創 慯被覆材、止血材ゃ抗血栓材などの材料ゃ疾患時など生体が必要 とするときのみに薬物を放出するインテリジェント製剤の担体などとして 検討されている。
温度応答性組成物としては、温度応答性高分子として、例えば、 澱粉、セルロースなどの非動物性多糖類の骨格に、加熱により凝集 个生を有するセグメント、例えば、ポリ一 N—イソプロピルアクリルアミドゃポ リ一 N—ビュルイソ酪酸アミドなどが結合したものを使用するもの（特開 2003— 252936号公幸艮、特開 2003 _ 256075号公幸艮）（これらには 室温で水や燐酸緩衝溶液に溶解して透明な液体となり、これを 40°C 近くまで加熱するとゲル状となる例示がある）、オリゴペプチド鎖やオリ ゴ糖鎖などの生体内分解性高分子あるいは分子中に生体内分解性 部位を有する高分子（生体内分解は酵素あるいは非酵素的加水分 角军である)に、ポリ一 N—イソプロピルアクリルアミド、ポリアクリルアミドな どの温度応答性高分子がグラフトされた水溶性高分子を使用するも の（特開平 1 1一 322941号公報）（室温ではリン酸緩衝溶液の溶液 となり、 35 °C近くまで加熱するとゲル化するものの例示がある）などが提 案されている。
從つて、本発明の目的は、薬物や生理活性物質などの輸送 ·放 出担体などとして有用な生体適合性を有する新規な温度応答性組 成^ Jおよびそのヒドロゲルを提供することである。
本発明者は上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、ヒドロキシァ ル ルキトサンを含む組成物が温度応答性を有することを見いだし、 本発明を完成した。 明の効果
才発明の温度応答性組成物は、温度の変化によりゲル化おょぴ ゾノレ化を引き起こすので、生体適合材料、微生物固定化担体、細胞 増殖基盤、機能性分離膜、イオン透過膜、ドラックデリバリーシステム、 メカノケミカル材料、センサー、スィッチなどに利用可能である。 図面の簡単な説明
第 1図は、実施例 6のヒドロゲル（実験番号 4〜7 )からの B S A放出挙 動を示す図であり、第 2図は、実施例 6のヒドロゲル（実験番号 8〜1 1 )力 らの B S A放出挙動を示す図であり、第 3図は、実施例 6のヒドロ ゲノレ（実験番号 1 2〜 1 5 )からの BSA放出挙動を示す図である。 明の開示
上記目的は、以下の本発明によって達成される。即ち、本発明は、 ヒドロキシアルキルキトサンと水性液剤とを含むことを特徴とする温度 応答性組成物を提供する。 .
上記温度応答性組成物においては、ヒドロキシァ /レキル基が、ヒド ロキシプロピノレ基、ヒドロキシプチル基およびヒドロキシへキシル基から 選ばれる少なくとの 1種であること；ヒドロキシアルキルキトサンのヒドロキ シアルキルィ匕度が、ビラノース環 1モル当たり 0 . 5〜6モルで ること；ヒ ドロキシアルキルキトサンの脱ァセチル化度が、 50〜 1 00モノレ0 /0である こと；ヒドロキシアルキルキトサンの濃度が 0 . 1〜90質量％であること； およびさらに薬物または生理活性物質を含むことが好ましい。
また、本発明は、上記本発明の温度応答性組成物を加熱してゲ ル化させてなることを特徴とするヒドロゲル；および上記本発明の温度 応答性組成物を加熱することを特徴とするヒドロゲルの製造方法を提 供する。 発明を実施するための最良の形態
以下に発 明を実施するための最良の形態を挙げて本発明を詳細 に説明する。 本発明で使用するヒドロキシアルキルキトサンとしては、 無毒あるい ίま毒性の極めて低い生体適合性を有するキトサンをヒドロ キシアルキノレ化したものであり、水や水性緩衝液などの水性液剤に溶 解するもの 使用される。その製造方法は、特に制限されず、例えば、 キトサンのアミノ基および/または水酸基を、プロピレンォキシド、ブチレ ンォキシド、へキシレンォキシドなどでヒドロキシアルキル化する方法な どが挙げられる。また、キチンを出発物質とし、これをヒドロキンアルキル 化した後、腿ァセチル化してもよい。ヒドロキシアルキル基としては、ヒド ロキシプロピノレ基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシへキシル基などのアル キル基の炭素数が 3〜6程度のものが挙げられる。好ましいのは、ヒドロ キシプロピルおょぴヒドロキシプチル基である。
また、ヒドロキシアルキルキトサンのヒドロキシアルキル化度およぴ脱 ァセチル化度は、特に制限されない。ヒドロキシアルキル化度は、ピラノ ース環 1モノレ当り好ましくは 0. 5〜6モル、より好ましくは 0 . 7〜3モルの 範囲であり、脱ァセチル化度は 50〜 100モル0 /0の範囲が好ましい。ヒ ドロキシアルキルキトサンの分子量も、それが水性液剤に溶解する限り は特に制限はなく、ィ列えば、数平均分子量（還元末端基を Sha les変 法で定量して求めこ）は 10 , 000〜1， 000 , 000の範囲が好ましい。
本発明の温度 答性組成物は、上記のヒドロキシアルキルキトサ ンと水性液剤とから構成され、溶液状態から加熱によりゲル状 に変 ィ匕する。水性液剤としては、例えば、水、水性緩衝液（例えば、 燐酸 緩衝液、トリスー塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、クェン酸緩衝液など）、 生理食塩水、アル =1ール水溶液 (例えば、エチルアルコール水溶液な ど）、多価アルコーレ水溶液（例えば、 5質量％グリセリン水溶液、ェチ レングリコール水溶液など）、糖水溶液（例えば、 5質量％ダルコース 水溶液、ブドウ糖フ i 溶液など）が挙げられる。水溶液中のェチ 7レアル コールなどの溶質 O濃度は、ヒドロキシアルキルキトサンのヒドログルカ S 形成される濃度であればよく、上記の濃度に限定されるものではない。 これらの水性液剤ほ、ヒドロキシアルキルキトサンの可溶性液剤であり、 温度応答性組成 およびそれから得られるヒドロゲルの使用 目 的に 応じて最適なものを選択して使用する。
本発明の温度応答性組成物は、ヒドロキシアルキルキトサンを、水 性液剤に溶解した溶液として、あるいは加熱してゲル化させた状態と して使用することができる。上記組成物中のヒドロキシアルキル トサン の濃度は、その溶液粘度によって異なるが、通常、 0. 1〜90質量。 /0、 好ましくは 0. 5〜50質量％、さらに好ましくは 2〜15質量％である。
ヒドロキシアルキノレキトサンは、水性液剤に室温では不溶性のため、 その溶液を得ることはできないが、好ましくは 10°C以下、さらに好ましく は 4°Cで溶解すると透明な溶液が得られる。この溶液を加熱すると 1 5 〜25で付近でゲノレ化が始まり、 30°Cでほぼゲル化が終了する。得ら れたヒドロゲルは、温度を低下させれば溶液状態に戻る。従って、本 発明の温度応答'性組成物は、可逆的ヒドロゲル形成物質である。 本発明の温度応答性組成物を、薬物あるいは生理活性物質の 輸送 ·放出担体として使用する場合には、薬物あるいは生理活个生物 質を本発明の温度応答性組成物を形成する過程で混合する。その 際、異なるヒドロ シアルキルキトサンの組み合わせ、濃度などを適宜、 調整することによって、薬物 ·生理活性物質の放出能を自在に制御 して、所望の性質をもつドラッグデリバリー担体を製造することができ る。
ヒドロキシアルキルキトサンは生体適合性の高分子であることから、 本発明の温度応答性組成物は、上記の担体以外にも、 目的の薬物 などを加えて患部に適用する創傷被覆材、癒着防止材、止血材など としても使用することができる。さらには、酵素固定化担体、微生物固 定化担体などとしても使用可能である。 実施例
次に実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明 する。
実施例 1
試験管中のヒドロキシプロピルキトサン（ヒドロキシプロピル化度 3. 4 モル、脱ァセチノレ化度 90モル％、数平均分子量 1 50， 000) 0. l gに 蒸留水を 0. 9gカロえた後、 4でで 24時間攪拌し、溶解させる。完全に 溶解すると、薄黄色の透明で粘性の高い溶液である本発明の温度 応答性組成物 得られた。該温度応答性組成物（4°C )の入った試 験管を 45 °Cの恒温水槽に浸すと、粘性が次第に増し、本発明のヒド 口ゲルが形成された。
実施例 2
試験管中のヒドロキシプチルキトサン（ヒドロキシプチル化度 1 . 0モ ノレ、脱ァセチノレイ匕度 100モノレ0 /0、数平均分子量 230， 000) 0 - 2gに 燐酸緩衝液（pH 7 . 4)を 0. 8g加えた後、 4°Cで 24時間攪拌し、溶解 させる。完全に溶角率すると、薄黄色の透明で粘性の高い溶液である 本発明の温度応答性組成物が得られた。この温度応答性 ,祖成物 ( 4 °C )の入った試験管を 37 °Cの恒温水槽に浸すと、次第に粘性が増 し、本発明のヒドロゲルが形成された。
実施例 3
試験管中に低分子量ヒドロキシブチルキトサン（ヒドロキシプチル化 度 1 . 0モノレ、脱ァ チノレイ匕度 100 %、数平均分子量 150 , 000 ) 0. 1 gに高分子量ヒドロキシプチルキトサン（ヒドロキシプチル化度 1 . 0モル 脱ァセチル化度 10 0モル％、数平均分子量 230， 000) 0. l gをカロえ さらに蒸留水を 0 . 8 g力 Pえた後、 4°Cで 24時間攪拌し、溶解させる。 完全に溶解すると、 薄黄色の透明で粘性の高い溶液である本発明の 温度応答性組成物が得られる。該温度応答性組成物（4°C )の入つ た試験管を、室温の恒温水槽に浸すと、粘性が次第に増し、本発明 のヒドロゲルが形成された。
実施例 4
表 1に示す 3種のヒドロキシプチルキトサンを用い、実施例 1と同様 にしてこれらのヒドロキシプチルキトサンの 10質量0 /0水溶液である本発 明の温度応答性組成物を調製した。氷冷したこれらの 3種の水溶液 である温度応答†生組成物が入ったそれぞれの試験管を、 1 0 °Cの恒 温槽に 2分間浸し、次いで 1 昇温させて 2分間放置する操作を 3 0°Cまで繰り返し、 t曽粘が始まった温度からは、試験管を反転させ、溶 液の流動状態お び色調を観察し、溶液が流動しなくなった温度を ゲル化温度とした。 このようにして求めたゲル化温度とホドロゲノレの色 調を表 2に示す。 表 1：温度応戮繊物
Figure imgf000008_0001
* 1 ：曇 は、 l %7j<溶液が、 目視で濁り始める温度と定義した。
* 2：還 末端基を S h a 1 e s変法 (AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY, 35(7)， 1154〜1 7(1971)) で定量して求めた数平均 分子量である。
* 3 ：置與度は、 ヒドロキシアルキル化度であり、 H— NMR法によつ て決 ^した。 表 2：ゲル化試験結果
Figure imgf000008_0002
実施例 5
表 3に記载のヒドロキシプチルキトサン（表 1参照）の濃度の異なる 燐酸緩衝液 の溶液である本発明の温度応答性組成物を 4°Cで調製 し、これらの温度応答性組成物の入った試験管をそれぞれ 37 °Cの恒 温水槽に浸し、ゲル化の様子を観察した。結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000009_0001
混合]:匕率： 2 9 Mの質量/ ( 2 9 Mの質量 + 1 7 Hの質量) + + + ： 2分以内にゲル化
+ + ： 1 0分以内にゲル化
+ ： 2時間以内にゲル化
一 ：ゲルィヒせず 実施例 6
実施例 1と同様の操作で、試験管中で表 4に記載のヒドロキシプチ ルキトサン（表 1参照）の濃度の異なる燐酸緩衝液の溶液である本発 明の温度応答性組成物を調製し、さらに、それぞれの温度応答性組 成物に、モデ 7レ薬物としての 5 %牛血清アルブミンタンパク質（B SA : 分子量 66 , O O O)が 2 %濃度となるように加え、さらに 4°Cで 24時間静 かに混合し、薄黄色の透明で粘性の高い溶液状の本発明の温度応 答性組成物を得た。これらの温度応答性組成物（4°C )を 37 °Cの恒 温水槽に浸すと、次第に粘性が増し、本発明のヒドロゲノレが形成され た。それぞれのヒドロゲル 0. 5 gをガラス製蓋付きサンプル瓶に採取し、 これらに 37°Cに予熱した燐酸緩衝液を 9. 5ml加え、 37°Cの振とう式 恒温槽中に浸して所定時間放置した後、上澄み液を 2ml抜き取り、 該 2mlの上澄み液の BSA濃度を BCA法（ピアス社製 BC Aタンパク質 測定キットを使用）により決定した。上澄み液を抜き取った後には、 3 7°Cに予熱した燐酸緩衝液を毎回 2mlカ卩え、上記と同様にして B SA 濃度を測定した。このような操作を繰り返して行ない、経日 による燐酸 緩衝液中へのタンパク質の放出挙動を調べた。結果を図 1〜3に示す。 本発明のヒドロゲルは 10日 間以上にわたり、いずれも B S Aの徐放性 効果が見られた。
表 4：モデル薬物放出に使用した本発明のヒドロゲルの to¾
Figure imgf000011_0001
産業上の利用可能性
以上の本発明によれば、薬物 ·生理活性剤の輸送 ·放出担体や 患部へ適応可能な創傷被覆材、止血材などにも使用できる生体適 合性を有するヒドロキシアルキルキトサンを用いた温度応答性組成物 およびそのヒドロゲルが提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. ヒドロキシアルキルキトサンと水性液剤とを含むことを特徴とする 温度応答性組成物。
2. ヒドロキシアルキル基が、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル 基およびヒドロキシへキシル基から選ばれる少なくとも 1種である請求の 範囲第 1項に記載の温度応答性組成物。
3. ヒドロキシアルキルキトサンのヒドロキシアルキノレ化度が、ビラノー ス環 1モル当たり 0. 5〜 6モルである請求の範囲第 1項に記載の温度 応答性組成物。
4. ヒドロキシアルキルキトサンの脱ァセチル化度が、 50〜： 100モ ル％である請求の範囲第 1項に記載の温度応答' 組成物。'
5. ヒドロキシアルキルキトサンの濃度が、 0. 1〜90質量0 /0である請 求の範囲第 1項に記載の温度応答性組成物。
6. さらに華物または生理活性物質を含む請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれか 1項に記載の温度応答性組成物。
7. 請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれか 1項に記載の温度応答 性糸且成物を加熱してゲル化させてなることを特徴とするヒドロゲル。
8.請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれか 1項に記載の温度応答 性龃成物を加熱することを特徴とするヒドロゲルの製造方法。
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