WO2005097781A1 - Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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WO2005097781A1
WO2005097781A1 PCT/FR2005/000589 FR2005000589W WO2005097781A1 WO 2005097781 A1 WO2005097781 A1 WO 2005097781A1 FR 2005000589 W FR2005000589 W FR 2005000589W WO 2005097781 A1 WO2005097781 A1 WO 2005097781A1
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WO
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radical
heteroaryl
alkyl
general formula
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/000589
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English (en)
Inventor
Antony Bigot
Serge Mignani
Baptiste Ronan
Michel Tabart
Fabrice Viviani
Original Assignee
Novexel
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • R is hydrogen
  • R 3 is in position -2 or -3 and represents alkyl (Cl -6) which may be optionally substituted with 1 to 3 selected substituents paimi thiol, halogen, alkylthio, trifluoromethyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkenylcarbonyl, hydroxy optionally substituted with alkyl
  • R is a group -CH 2 -R 5 for which R 5 is selected from alkyl hydroxyalkyl, alkyyl, alkylenyl, alkylenyl, alkyl substituted, phenylalkenyl optionally substituted, heteroarylalkyl optionally substituted, heteroaroyl optionally substituted
  • n is 0 to 2
  • m is 1 or 2 and A and B are in particular oxygen, sulfur, sulfinyl, sulfonyl,
  • Xi, X 2 , X 3 , X4 and X 5 respectively represent>C-R' ⁇ to> C-R ' 5 , or else one at most of them represents a nitrogen atom,
  • Ri, R'i, R ' 2 , R', R 'and R' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenylthio, heteroaryl or heteroarylthio mono or bicyclic, OH, SH, alkoyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, alkoylthio, trifluoromethylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyl, cycloRcarl or RNA hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl radical or Ra and Rb form together with the nitrogen atom to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle which may optionally contain another heteroatom chosen from O , S or N and optionally bearing a mono or bi
  • R 2 is in position 3 or 4 and represents a radical -C0 2 R, -CH 2 CO 2 R, -CH 2 -CH 2 CO R, - CONH 2 , -CH 2 -CONH 2 , -CH 2 -CH 2 -CONH 2 , -CH 2 OH, -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 -NH 2 , -CH 2 -CH 2 - NH 2 or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH , R being such that defined above;
  • the radicals represent or carry a halogen atom
  • the halogen is chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and is preferably fluorine.
  • the radicals when the radicals represent or carry a mono or bicyclic heteroaryl substituent, the latter contains 5 to 10 members and can be chosen (without limitation) from thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl , thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzothienyl, benzofuranyl indazolyl, benzothiazolyl, naphthyridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinazolyl, quinazolyl, quinazo
  • Xi, X 2 , X, Xi and X 5 are as defined above,
  • Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 and R' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alkoxy radical, or represent a methylene radical substituted by alkyloxy; m is 1;
  • R 2 is as defined above, and
  • the subject of the invention is very particularly any one of those whose names follow: l- [2- (2,5-difluoro-phenylsulfanyl) -ethyl] - acid 4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic; 4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -l- [2- (thiophen- 2-yl-sulfanyl) -ethyl] -piperidine acid -3-carboxylic; 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsulfanyl) -ethyl] -4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2- (R, S) - acid hydroxy-ethylamin
  • R 2 being protected when it carries a carboxy radical, followed if necessary by the elimination of the protective group of the carboxy radical, optionally from the separation of the enantiomeric or diastereoisomeric forms and / or if necessary of the syn or anti forms and optionally from the transformation of the product obtained into a salt.
  • R 3 -X (Ha) a derivative of general formula: R 3 -X (Ha) in which R is defined as above and X represents a halogen atom, a methylsulfonyl radical, a trifluoromethylsulfonyl or p.toluenesulfonyl radical, operating in an anhydrous medium, preferably inert, in an organic solvent such as an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone) or a nitrile (for example acetonitrile) ) in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or an inorganic base (for example an alkali carbonate, such as potassium carbonate) at a temperature between 20 ° C.
  • a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or an inorganic base (for example an alkali carbonate, such as potassium carbonate) at a temperature between 20
  • the nitrogen atom of the piperidine ring of the derivative of general formula (II) is optionally protected according to the usual methods compatible with the rest of the molecule or the reaction; the protection being effected for example by a protective radical chosen from the benzyl, t.butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl groups, and this nitrogen atom is released before condensation with the derivative of formula (Ha), in particular by acid hydrolysis.
  • a derivative of general formula (IIa) is made to act for which X is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • General conditions under which the condensation between the derivatives of general formulas (II) and (Ha) can be carried out can also be found in application WO 02/40474.
  • R 3 is a radical -alk-R ° 3 in which R ° 3 is a group -C ⁇ C-Rd, in which Rd is as defined above, an alkynyl halide is condensed intermediate then the radical is condensed desired on the alkyne thus obtained.
  • R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R ° 3 represents a radical, phenylthio, heteroarylthio or
  • R ° 3 represents a radical, phenylthio, heteroarylthio or
  • halogenation or sulfonylation in particular a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphorus tribromide for example) or a sulfonylating agent such as for example methanesulfonyl chloride, p.toluenesulfonyl chloride or triflnoromethanesulfonic anhydride.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphorus tribromide for example) or a sulfonylating agent such as for example methanesulfonyl chloride, p.toluenesulfonyl chloride or triflnoromethanesulfonic anhydride.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • a chlorinated solvent dichloromethane or chloroform for example
  • a base such as pyridine or triethylamine.
  • the reaction of the aromatic derivative R ° 3 H or R ° 3 H 2 is advantageously carried out as described above for the action dx derivative of general formula (Ha), in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example), in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) with line temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture. It may be advantageous to operate in the presence of potassium iodide.
  • an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example
  • a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) with line temperature between 20 ° C and the
  • the protected carboxy radical carried, where appropriate, by R 2 can be chosen from easily hydrolyzable esters. By way of example, mention may be made of methyl, benzylic and tert-butyl esters, or else phenylpropyl or allyl esters. Possibly the protection of the carboxy radical takes place simultaneously with the reaction. The establishment and removal of these protective radicals is carried out according to methods known to those skilled in the art.
  • the derivatives of general formula (I) for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl can be prepared by the action of a reducing agent suitable for a derivative for which R 2 is carboxy or carboxymethyl or protected carboxy or protected methyl carboxy. Any ketone function that may be present must then be protected.
  • the products of general formula (I) for which R is carboxymethyl or carboxyethyl can also be prepared from derivatives for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl, by action on the latter of an agent halogenation or tosylation, then a cyanidation agent and finally a nitrile hydrolysis agent.
  • the products of general formula (I) for which R 2 is - CONH 2 , -CH 2 -CONH 2 or -CH 2 -CH 2 -CONH can be prepared from the corresponding acids or esters by amidification by F ammonia.
  • -CH -NH 2 , - (CH 2 ) 2 -NH 2 or - (CH 2 ) 3 -NH 2 can be prepared from the corresponding amides by reduction.
  • the reduction of the pxotected carboxy can be carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a hydride (aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example) in a solvent. such as an ether (tetrahydrofuran for example) at a temperature between 20 and 60 ° C.
  • a hydride aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example
  • a solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example) at a temperature between 20 and 60 ° C.
  • Intermediate protection and then deprotection of a ketone function which may be present according to conventional methods known to those skilled in the art, in particular via an acetal,
  • the reduction of the free carboxy can be carried out according to methods also known to those skilled in the art, for example by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of Lewis or aluminum hydride and lithium in ether.
  • a ketone function which may be present is in this case also temporarily protected.
  • the transformation of the hydroxymethyl or hydroxyethyl radical into a carboxymethyl or carboxyethyl radical is carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a halogenating agent such as for example chloride thionyl or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, or a tosylating agent, then an alkaline cyanide, for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis nitrile Halogenation can be carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a chlorinated solvent dichloromethane or chloroform for example
  • the amidification reaction with ammonia is carried out under the usual conditions known to those skilled in the art.
  • the operation is preferably carried out starting from the acid, for example in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and dimethylaminopyridine or hydroxybenzotriazole, in an ether, for example tetrahydrofuran, of a chlorinated solvent, for example dichloromethane, or dimethylformamide .
  • the reduction to the amine is likewise carried out under conventional conditions, for example by the action of a hydride such as lithium aluminum hydride in an ether, for example tetrahydrofuran, or by the action of 'a borane in the presence of dimethylsulfide.
  • R in position 3 or 4 is defined as above and R 2 represents a protected radical if R 2 represents or carries a carboxylic acid function, followed by the elimination of the protective groups and / or followed by the transformation, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radicals R Î5 R'i, R ' 2 , R' 3 , R ', R ' 5 expected, and if necessary elimination of the protective radical (s) still present on the molecule.
  • P can be any protective group against the nitrogen atom compatible with the reaction.
  • the groups protecting from the acid functions are chosen from the usual groups, the establishment and elimination of which do not affect the rest of the molecule, in particular those mentioned in the references cited above.
  • the reaction can be carried out in the presence of an amino base such as triethylamine, in a halogenated solvent such as chloroform or dichloroethane then a reducing agent such as sodium triacetoxybrohydride in the presence of acetic acid , operating at room temperature.
  • an amino base such as triethylamine
  • a halogenated solvent such as chloroform or dichloroethane
  • a reducing agent such as sodium triacetoxybrohydride
  • CHR being an alkyl
  • R being an alkyl
  • R can be prepared starting from the corresponding compounds in which Y is CH 2 , by the action of an alkyl halide, preferably an iodide, on the ⁇ -anion of the quinoline prepared by the action of a strong base, for example an alkaline tertbutylate.
  • an alkyl halide preferably an iodide
  • a strong base for example an alkaline tertbutylate.
  • a strong base for example an alkaline tertbutylate
  • RI, XI, X2, X3, X4 and X5 are defined as above, on a derivative of general formula (IV) as defined above.
  • the products of general formula (II) in which Y is a CROH group, R being an alkyl can be obtained starting from the products in which Y is a carbonyl group, by reaction of an appropriate alkyl magnesium halide, in conventional conditions known to those skilled in the art. One operates for example by the action of methyl magnesium chloride in an ether such as tetrahydrofuran.
  • the products of general formula (II) in which Y is a CHR group, R being an alkyl can also be obtained starting from the products in which Y is a CROH group, obtained as described above, by elimination of the alcohol via a xanthate.
  • the alcohol is reacted with a strong base, for example sodium hydride, then carbon sulfide is added and then methyl iodide.
  • a strong base for example sodium hydride
  • carbon sulfide is added and then methyl iodide.
  • the xanthate thus obtained is then chaxified in the presence of tributyltin hydride.
  • the derivative of general formula (II) for which Y is a CRNH 2 group can be prepared from the corresponding CROH derivative which is converted into its tosylated derivative, on which ammonia is made to act.
  • the operation is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide and preferably under pressure (2 to 20 atmospheres) at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • the tosyloxy derivative is obtained from the product of general formula (II) for which Y is CROH, by the action of tosyl chloride in pyridine, at a temperature between -10 and 20 ° C.
  • the derivatives of general formula (II) for which Y is a CRF or CF 2 group can be prepared by fluorination respectively from the derivative for which Y is a CROH group and from that for which Y is a carbonyl group.
  • the reaction is carried out in the presence of a sulfur fluoride [for example in the presence of an aminosulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), bis trifluoride (2-methoxyethyl) amino sulfur (Deoxofluor ® ), sulfur morpholino trifioror for example) or alternatively in the presence of sulfur tetrafluorare (J. Org. Chem ... 40, 3808 (1975)].
  • a sulfur fluoride for example in the presence of an aminosulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), bis trifluoride (2-methoxyethyl) amino sulfur (Deoxofluor ® ), sulfur morpholino trifioror for example
  • the fluorination reaction can also be carried out by means of a fluorinating agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro-trifluoro-1,1,2 ethyl) diethylamine. It is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (for example dichloromethane, dichlorethane, chloroform) or in an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example) at a temperature between -78 and 40 ° C. (preferably between 0 and 30 ° C.) It is advantageous to operate under an inert atmosphere.
  • a fluorinating agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro-trifluoro-1,1,2 ethyl) diethylamine. It is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (for example dichlor
  • RI, XI, X2, X3, X4 and X5 are defined as above, which is done: act with allyltributyltin in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium and copper ioduare in dimethylfornamide at 60 °, to obtain the allylated product of formula:
  • the starting product of general formula (V) can be obtained as described in patent application WO 02/40474.
  • the strong base is preferably butyllithium, sec-butyllithium, or lithium diisopropylamide, and the operation is carried out in a solvent such as an ether, tetrahydrofuran for example, at a temperature between -78 ° and -40 °.
  • a solvent such as an ether, tetrahydrofuran for example, at a temperature between -78 ° and -40 °.
  • the condensation of this lithiated derivative on the DMF takes place in the same solvent, at a temperature between -78 ° C and 0 ° C.
  • the reducing agent for the ketone may in particular be boron hydride and the operation is carried out for example within tetrahydrofuran.
  • the base then used is in particular a carbonate or an alkali hydroxide and one operates for example in an alkanol.
  • R 2 COOH, COOCH 3 , CH 2 C0 2 CH 3 , CONH 2 , CH 2 OH.
  • the derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • the derivatives of general formula (I) can, where appropriate, be converted into addition salts with acids or with bases, by known methods. It is understood that these salts with acids or bases also fall within the scope of the present invention.
  • salts formed with mineral acids for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates or phosphates
  • organic acids for example succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p.toluenesulfonates, isethionates, naphthylsulfonates or camphorsulfonates
  • mineral acids for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates or phosphates
  • organic acids for example succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p.toluenesulfonates, isethionate
  • the derivatives of general formula (I) carrying a carboxy radical can be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • the salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • a metal base for example alkaline or alkaline-earth
  • ammonia or an amine on a product according to the invention
  • a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (magnesium, calcium), ammonium salt, nitrogen base salts (ethanolamine, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- dimethylethanol-amine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN'- dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
  • the derivatives of general formula (I) according to the invention are particularly active antibacterial agents. The study below demonstrates this.
  • the compounds of the invention have therefore been shown to be quite remarkable on both gram positive and gram negative germs.
  • the products according to the invention are particularly advantageous because of their low toxicity, most of the products having not shown toxicity at the dose of 50 mg / kg (DC50) both by subcutaneous route and by oral in mice (2 administrations / day).
  • the present invention therefore also has as an object, as medicaments and in particular medicaments intended for the treatment of bacterial infections in humans or animals, the compounds of general formula (I) as defined above as well as their salts pharmaceutically acceptable, and in particular the preferred compounds mentioned above.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one quinoline-4-substituted derivative according to the invention, optionally in the form of a salt, in the pure state or in the form of a combination with one or more diluents or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants.
  • compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • solid compositions for oral administration tablets, pills, capsules, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • inert diluents or adjuvants such as sucrose, lactose or starch.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • the compositions for parenteral administration can be sterile solutions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents.
  • Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • the compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • the compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • the compositions can also be aerosols.
  • the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the active principle is finely divided and associated with a diluent or hydroso lubie solid vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, ma nitol or lactose.
  • the new quinoline-4-substituted derivatives according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin. The doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment.
  • compositions according to the invention are prepared according to the usual technique, comprising:
  • a liquid composition intended for parenteral use is prepared according to the usual technique, comprising:
  • the reaction medium is heated to a temperature in the region of 75 ° C for 60 minutes.
  • the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue is taken up in 20 cm 3 of water and 0.900 cm 3 of a 1 molar aqueous solution of hydrochloric acid, and extracted with 3 times 30 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm of salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the solid obtained is dried under reduced pressure to give 0.134 g of the expected product in the form of a white solid, melting at 139 ° C.
  • Diastereoisomer A of ethyl ester of 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsulfanyl) - ethyl] -4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) acid) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic starting material can be prepared as follows: To a solution containing 0.340 g (83% purity, 0.659 mmol) of diastereoisomer A dihydrochloride of the ethyl ester of 4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2- hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic acid (of absolute configuration not determined, but of relative cis configuration for substituent in position 3 and 4) in 7 cm 3 of dimethylformamide are added, at a temperature in the region of 20 ° C, 0.184 g (0.725 mmol
  • the cloudy reaction medium is stirred for 3 days at a temperature in the region of 20 ° C., then 100 cm of water are added, as well as 50 cm of acetate ethyl.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 75 cm 3 of salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the reaction medium is heated to a temperature in the region of 75 ° C. for 75 minutes.
  • the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., stirred for 18 hours, then concentrated under reduced pressure (2 kPa)
  • the residue is taken up in 20 cm of water and 0.80 cm of a 1 molar aqueous solution of hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the solid obtained is dried for 2 hours in a desiccator under vacuum (20 mbar) to give 0.104 g of the expected product in the form of a white solid, melting at 138 ° C.
  • Diastereoisomer B of ethyl ester of 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsulfanyl) - ethyl] -4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) acid) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic starting material can be prepared as follows: To a solution containing 0.51 g (66% purity, 0.726 mmol) of diastereoisomer B dihydrochloride of ethyl ester of 4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2- hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic acid (of absolute configuration not determined, but of relative cis configuration for substituting in positions 3 and 4) in 8 cm 3 of dimethylformamide are added, at a temperature in the region of 20 ° C, 0.202 g (0.799 mmol,
  • the cloudy reaction medium is stirred for 3 days at a temperature in the region of 20 ° C., then 100 cm 3 of water are added, as well as 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue thus obtained is dissolved in 10 cm 3 of dichloromethane, then purified by chromatography on silica using a dichloromethane-methanol mixture (98/2 by volume), then a dichloromethane-methanol mixture (90/10 by volume) as eluent, under 0.9 bar pressure, with a flow rate of 10 cm / min.
  • the fractions containing the expected product are combined and the solvent is evaporated under reduced pressure (2 kPa) to give 0.169 g of the expected product in the form of a colorless viscous oil.
  • the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated. under p reduced ression (2 kPa)
  • the residue is taken up in 20 cm 3 of water and 1.25 cm 3 of a 1 molar aqueous solution of hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the solid obtained is dried for 2 hours under vacuum (20 mbar) to give 0.173 g of the expected product in the form of an orange solid, melting at 107.7 ° C.
  • the diastereoisomer C of the ethyl ester of 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsulfanyl) - ethyl] -4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) acid) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic starting material can be prepared in the following way: To a solution containing 0.46 g (0.855 mmol) of diastereoisomer C dihydereoisomer of the 4- acid ethyl ester [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic acid (of absolute configuration not determined, but of cis relative configuration for the substituents in position 3 and 4) in 8 cm 3 of dimethylformamide are added, at a temperature in the region of 20 ° C, 0.238 g
  • the reaction medium is stirred for 5 days at a temperature in the region of 20 ° C., then 100 cm 3 of water are added, as well as 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue thus obtained is dissolved in 10 cm 3 of dichloromethane, then purified by chromatography on silica using a dichloromethane-methanol mixture (98/2 by volume), then a dichloromethane-methanol mixture (90/10 by volume) as eluent, under 0.9 bar pressure, with a flow rate of 10 cm 3 / min.
  • the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure (2 kPa). taken up in 20 cm 3 of water and 1.25 cm 3 of a 1 molar aqueous solution of hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa). The white solid obtained is dried for 2 hours under reduced pressure (20 mbar) to give 0.224 g of the expected product in the form of a pale yellow solid melting at 117 ° C.
  • the diastereoisomer D of the ethyl ester of 1- [2- (2,5-difluoro-phenylsulfanyl) - ethyl] -4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) acid) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic starting material can be prepared as follows: To a solution containing 0.46 g (0.92 mmol) of diastereoisomer D dihydereoisomer of the 4- acid ethyl ester [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylaminoj-piperidine-3-carboxylic (of absolute configuration not determined, but of relative cis configuration for the substituents in positions 3 and 4 ) in 8 cm 3 of dimethylformamide are added, at a temperature in the region of 20 ° C, 0.255 g (1.01
  • the reaction medium is stirred for 3 days at a temperature in the region of 20 ° C., then 100 cm 3 of water are added, as well as 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue thus obtained is dissolved in 10 cm 3 of dichloromethane, then purified by chromatography on silica using a dichloromethane-methanol mixture (98/2 by volume), then a dichloromethane-methanol mixture (90/10 by volume) as eluent, under 0.9 bar pressure, with a flow rate of 10 cm 3 / min.
  • the fractions containing the expected product are combined and the solvent is evaporated under reduced pressure (2 kPa) to give 0.240 g of the expected product in the form of a yellow viscous oil.
  • the reaction medium is heated to a temperature in the region of 75 ° C for 195 minutes.
  • the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue is taken up in 20 cm 3 of water and 1.50 cm 3 of a 1 molar aqueous solution of hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the white solid obtained is dried for 2 hours under reduced pressure to give 0.185 g of the expected product in the form of a pale yellow solid melting at 118 ° C.
  • the A diastereosiomer of the ethyl ester of 4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -l- [2- (thiophen-2- yl-sulfanyl) -ethyl] -piperidine-3-carboxylic starting material can be prepared as follows: To a solution containing 0.46 g (0.92 mmol) of diatereoisomer A hydrochloride of the ethyl ester of 4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic acid (of absolute configuration not determined, but of cis relative configuration for the substituents in position 3 and 4) 0.225 g (1.01 mmol, 1.1 equivalent) of 2- (2-bromoethylsulfanyl) -2-thiophene are added
  • the reaction medium is stirred for 3 days at a temperature in the region of 20 ° C., then 100 cm of water are added, as well as 50 cm of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with 3 times 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • 6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic starting material can be prepared as follows: To a solution containing 0.959 g (1.95 mmol) of the diastereomer A of the ester l-tert-butyloxycarbonyI-4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic acid ethyl alcohol (of absolute configuration not determined , but with a relative cis configuration for the substituents in positions 3 and 4) 6.82 cm 3 (27.40 mmol, 14 equivalents) of an acid solution are added to 10 cm 3 of dioxane 1-4 hydrochloric acid 4 molar in dioxane 1-4, 2 cm 3 of ethanol, and the yellow suspension is stirred for 6 days at a temperature in the region of 20 ° C.
  • reaction medium is then concentrated under reduced pressure (2 kPa), and the solid thus obtained is washed with 30 cm 3 of ethyl ether and then dried for 2 hours under reduced pressure. 0.93 g of expected product is obtained in the form of a yellow solid.
  • reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure (2 kPa). is taken up in 20 cm of water and 1.65 cm of a 1 molar aqueous solution of hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa). The white solid obtained is dried under reduced pressure to give 0.082 g of the expected product in the form of a pink solid, melting at 5.7 ° C.
  • the diastereoisiomer B of the ethyl ester of 4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -l- [2- (thiophen-2- yl-sulfanyl) -ethyl] -piperidine-3-carboxylic starting material can be prepared in the following manner: To a solution containing 0.46 g (0.855 mmol) of diatereoisomer B hydrochloride of the ethyl ester of 4- acid [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3-carboxylic acid (of absolute configuration not determined, but of cis relative configuration for the substituents in position 3 and 4) 0.210 g (0.94 mmol,) are added to 8 cm 3 of dimethylformamide, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction medium is heated to a temperature in the region of 75 ° C for 90 minutes.
  • the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue is taken up in 20 cm 3 of water and 0.965 cm 3 of a 1 molar aqueous solution of hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the white solid obtained is dried under reduced pressure to give 0.154 g of
  • the diastereoisiomer D of the ethyl ester of 4- [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -l- [2- (thiophen-2- yl-sulfanyl) -etl ⁇ yl] -piperidine-3-carboxylic starting material can be prepared in the following manner: To a solution containing 0.34 g (0.659 mmol) of diatereoisomer D hydrochloride of the ethyl ester of 4- acid [2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethylamino] -piperidine-3 -carboxylic (of absolute configuration not determined, but of relative cis configuration for the substituents in position 3 and 4) in 7 cm 3 of dimethylformamide are added, at a temperature in the region of 20 ° C, 0.162 g (0.725 mmol
  • the reaction medium is stirred 3 days at a temperature in the region of 20 ° C., then 100 cm 3 of water are added, as well as 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue thus obtained is dissolved in 10 cm 3 of dichloronxethane, then purified by silica chromatography, using a dichloromethane-methanol mixture (98/2 by volume), then a dichloromethane-methanol mixture (90/10 by volume) as eluent, under 0.9 bar pressure, with a flow rate of 10 cm / min.
  • the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then 40 cm of water and 40 cm of ethyl acetate are added.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue thus obtained is dissolved in 20 cm of dichloromethane, then purified by chromatography on silica, using dichloromethane, then a dichloromethane-methanol mixture (99/1 by volume), then a dichloromethane-methanol mixture (98/2 by volume).
  • reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then 40 cm of water and 40 cm of ethyl acetate are added.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • (2RS) -3-Fluoro-6-methoxy-4-oxiranyl-quinoline can be prepared as follows: To a solution containing 0.125 g (0.416 mmol) of (1RS) 2-bromo-l- (3-fluoro -6- methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol in 1 cm 3 of methanol are added 0.06 g (0.46 mmol, 1.1 equivalents) of potassium carbonate. The suspension is stirred for 90 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. under an inert atmosphere. The reaction medium is filtered, the solid is washed with methanol and the filtrate is concentrated under reduced pressure (2 kPa) to give a yellow solid.
  • This solid is dissolved in 5 cm of dichloromethane and purified by chromatography on silica, with dichlorometliane as eluent, under a pressure of 0.1 Mpa and at a flow rate of 5 cm 3 / min.
  • the fractions containing the expected product are combined and the solvent is evaporated off under reduced pressure (2 kPa) to give 0.078 g of (2RS) -3-Fluoro-6-methoxy-4-oxiranylquinoline in the form of a white melting solid at 95 ° C.
  • La 2-bromo-l- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanone can be prepared as follows: A solution containing 3.85 g ( 17.56 mmol) of 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanone in 20 cm 3 of concentrated sulfuric acid is cooled to -5 ° C, then 0.9 cm 3 (17.56 mmol, 1 equivalent ) of bromine are added dropwise at 0 ° C. The reaction medium is stirred for 40 minutes at 0 ° C., then 100 cm 3 of water are added.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue thus obtained is dissolved in 10 cm 3 of dichloromethane, then purified by chromatography on silica, with dichloromethane as eluent, under 0.9 bar of pressure.
  • the fractions containing the expected product are combined and the solvent is evaporated off under reduced pressure (2 kPa) to give 1.94 g of 2-bromo-1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanone of a yellow solid.
  • the 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanone can be prepared as follows: In a solution cooled to -65 ° C and under an inert atmosphere containing 13.9 cm 3 (0.139 mmol, 4.4 equivalents) of oxalyl chloride in 70 cm of dichloromethane is added dropwise a solution containing 19.8 cm 3 (0.278 mmol, 8.8 equivalents) of dimethyl sulfoxide in 35 cm 3 of dichloromethane, at a speed such that the temperature of the reaction medium does not exceed -65 ° C.
  • the suspension is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then 70 cm of water and 75 cm of ethyl acetate are added.
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).
  • the residue thus obtained is dissolved in 10 cm of dichloromethane, then purified by chromatography on silica, using dichloromethane as eluent, under 0.9 bar of pressure, with a flow rate of 10 cm 3 / min.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure to give 0.153 g of a brown solid which is purified by HPLC with successive use of two columns and an eluent one column was regenerated by a 95/5 mixture (v / v) water / acetonitrile containing 0.07% TFA (v / v) while the other is used to separate the mixture containing the expected.
  • the columns are eluted with a linear gradient of acetonitrile containing 0.07% (v / v) TFA in water containing 0.07% (v / v) TFA, from 5 to 95% (v / v) in 9 min at a speed 10 ml / min.
  • reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C., then 150 cm of water and 75 cm of ethyl acetate are added.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with salt water, dried and then concentrated under reduced pressure (2 kPa).

Abstract

L’invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale (I) qui sont actifs comme anti-microbiens, dans laquelle : X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R’1 à >C-R’5, ou bien l’un au plus représente un azote, Y représente CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle, m est 1 ou 2, R2 représente un radical -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2CO2R, -CONH2,-CH2CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2OH, -CH2-CH2OH, -CH2-NH2 -CH2-CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2-NH2, R étant tel que défini plus haut ; R3 représente phényle, hétéroaryle ou alk-R°3, où alk est alcoyle et R°3 représente divers groupements, le cas échéant oxygénés, soufrés ou aminés, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou leurs mélanges, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.

Description

DERIVES DE OUINQLEΓNES-4-SUBSTITUEES. LEURS PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT. La présente invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale :
Figure imgf000003_0001
qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leurs procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl pipéridine antimicrobiens, de formule générale :
Figure imgf000003_0002
ou dans laquelle le radical Ri est notamment alcoxy (Cl -6), R est hydrogène, R3 est en position -2 ou -3 et représente alcoyle (Cl -6) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis paimi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènylcarbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle, R est un groupe -CH2-R5 pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcènyle, alcynyle, tetrahydrofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué, n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre, sulfinyle, sulfonyle, NRπ, CR6R7 pour lequel R6 et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluoro éthyle, alcènyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Zi à Z5 sont N ou CRιa. D'autres demandes, notamment WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 01/25227, WO 03/010138, WO 02/40474 ou WO 02/072572 décrivent d'autres dérivés de — quinolyl propyl) pipéridines, substituées notamment en 3 ou disubstituées en 4, actifs dans le même domaine. Par ailleurs, la demande européenne EP 30044 décrit des dérivés apparentés, actifs dans le domaine cardiovasculaire. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote,
Ri, R'i, R'2, R' , R' et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien Rj peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure -Cm'F2nι+ι, -SCm>F2m>+ι ou -OCπvF2m-+ι pour lesquels m' est un entier de 1 à 6 ou bien R's peut également représenter trifluoracétyle, m est égal à 1 ou 2 ; Y représente un groupe CHR, C=O, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (C 6) ;
R2 est en position 3 ou 4 et représente un radical -C02R, -CH2CO2R, -CH2-CH2CO R, - CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2OH, -CH2-CH2OH, -CH2-NH2, -CH2-CH2- NH2 ou -CH2-CH2-CH2-NH , R étant tel que défini plus haut ;
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsulfonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle. hétéro arylsulfonylalcoyle, hétéroaryl- aminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant aromatiques mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF .phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels, sont de très puissants agents anti-bactériens. Il est entendu que lorsque les radicaux représentent ou portent un atome d'halogène, l'halogène est choisi parmi fluor, chlore, brome ou iode, et est de préférence le fluor. Dans la formule générale ci-dessus, lorsque les radicaux représentent ou portent un substituant hétéroaryle mono ou bicyclique, ce dernier contient 5 à 10 chaînons et peut être choisi (à titre non limitatif) parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothiényle, benzofuranyle indazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle pouvant être éventuellement substitués par les substituants cités ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I), on peut notamment citer ceux dans lesquels :
Xi, X2, X , Xi et X5 sont tels que définis ci-dessus,
Ri, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m est égal à 1 ;
Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;
R2 est tel que défini précédemment, et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoylthio, phénylthio, phénylalcoylthio, hétéroarylthio, hétéroarylalcoylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R° représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF -phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels, et plus particulièrement ceux dans lesquels Xi, X2, X3, et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5, Ri, R'i, R'2, R' , R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m est égal à 1 ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ;
R2 représente un radical COOR, CH2-COOR, CH2-OH ou CH2-CH2-OH et R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoylthio, phénylthio, phénylalcoylthio, hétéroarylthio, hétéroarylalcoylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ou bien R3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes énantiomères ou diastéreoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le, cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels. Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a tout particulièrement pour objet l'une quelconque de ceux dont les noms suivent : l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-éthyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4- yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique ; l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-l-[2-(thiophen- 2-yl-sulfanyl)-éthyl]-pipéridine-3-carboxylique ; L'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-éthyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4- yl)-2-(R,S)-hydroxy-éthylamino]-piperidine-4-carboxylique ; sous leurs formes énantiomères ou diastéreoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation de la chaîne R sur le dérivé de quinoléine-4-substituée de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Xi, X2, X3, X4, X5, Ri, R2, Y, m sont définis comme précédemment, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéreoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel. La condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue avantageusement par action d'un dérivé de formule générale : R3-X (Ha) dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluoromethylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (par exemple un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. L'atome d'azote du cycle pipéridine du dérivé de formule générale (II) est éventuellement protégé selon les méthodes habituelles compatibles avec le reste de la molécule ou la réaction ; la protection s'effectuant par exemple par un radical protecteur choisi parmi les groupements benzyle, t.butoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle, et cet atome d'azote est libéré préalablement à la condensation avec le dérivé de formule (Ha), notamment par hydrolyse acide. De préférence, on fait agir un dérivé de formule générale (lia) pour lequel X est un atome de chlore, de brome ou d'iode. Des conditions générales dans lesquelles peut être effectuée la condensation entre les dérivés de formules générales (II) et (Ha) peuvent encore être trouvées dans la demande WO 02/40474. Lorsque R3 est un radical -alk-R°3 dans lequel R°3 est un groupement -C≡C-Rd, dans lequel Rd est tel que défini plus haut, on condense intermédiairement un halogénure d'alcynyle puis on condense le radical désiré sur l'alcyne ainsi obtenu. Lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical, phénylthio, hétéroarylthio ou, on peut également construire la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, de préférence l'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction du produit de formule générale (ïïa),puis, le cas échéant, en. transformant la chaîne hydroxyalcoyle en une chaîne halogénoalcoyle, méthylsulfonylalcoyle ou p.tolylnesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R° H ou R° H . La transformation de la chaîne hydroxylée en chaîne halogénoalcoyle ou p.toluènesulfonyle s'effectue selon les méthodes habituelles d'halogénation ou de sulfonylation, notamment on fait agir un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, les dérivés halogènes du phosphore (trichlorure ou tribromure de phosphore par exemple) ou un agent de sulfonylation comme par exemple le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de p.toluènesulfonyle ou l'anhydride triflnoromethanesulfonique. La réaction s'effectue dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0 et 60°C. Dans certains cas il peut être avantageux d'opérer en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. La réaction du dérivé aromatiqαe R°3H ou R°3H2 s'effectue avantageusement comme décrit précédemment pour l'action dx dérivé de formule générale (Ha), dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple), un nitrile (acétonitrile par exemple), en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à raie température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'iodure de potassium. On peut encore opérer dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple) dans des conditions de déshydratation en présence, par exemple, de diisopropylcarbodiimide et de triphénylphosphine. Il est entendu que, si les radicaux R3 portent des substituants carboxy ou aniino-. ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon, les méthodes bien connues de l'homme du métier qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2eme éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), ou par Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973). Le radical carboxy protégé porté le cas échéant par R2 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables. A titre d'exemple peuvent être cités les esters méthyliqυes, benzyliques, tertiobutyliques, ou bien les esters de phénylpropyle ou d'allyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction. La mise en place et l'élimination de ces radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier. Selon l'invention, les dérivés de formule générale (I) pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle peuvent être préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxy méthyl protégé. Une fonction cétone éventuellement présente doit alors être intermédiairement protégée. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R est carboxyméthyle ou carboxyéthyle peuvent également être préparés à partir des dérivés pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéth^le, par action sur celui-ci d'un agent d'halogénation ou de tosylation, puis d'un agent de cyanuration et enfin d'un agent d'hydrolyse du nitrile. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est - CONH2, -CH2-CONH2 ou -CH2-CH2-CONH peuvent être préparés à partir des acides ou esters correspondants par amidification par F ammoniac. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est
-CH -NH2, -(CH2)2-NH2 ou -(CH2)3-NH2 peuvent être préparés à partir des amides correspondants par réduction. On peut effectuer la réduction du carboxy pxotégé selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, en particulier par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 60°C. On protège intermédiairement puis déprotège une fonction cétone éventuellement présente selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment via un acétal, cyclique ou non. La réduction du carboxy libre peut être effectuée selon des méthodes également connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action de hydroborure de sodium en présence d'acide de Lewis ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans Féther. De préférence, une fonction cétone éventuellement présente est dans ce cas également intermédiairement protégée. La transformation du radical hydrox mét-tiyle ou hydroxyéthyle en un radical carboxyméthyle ou carboxyéthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou d'un agent de tosylation, puis d'un cyanure alcalin, par exemple (cyanure de potassium ou cyanure de sodium, pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile. L'halogénation peut être effectuée dans uu solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. La réaction d'amidification par l'ammoniac est effectuée dans les conditions habituelles, connues de l'homme du métier. On opère de préférence au départ de l'acide, par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine ou d'hydroxybenzotriazole, au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, d'un solvant chloré, par exemple de dichlorométhane, ou diméthylformamide. La réduction en aminé est effectuée, de même, dans des conditions classiques, par exemple par action d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, ou par action d'un borane en présence de diméthylsulfure. La condensation de la chaîne R3 sur l'azote de la pypéridine ne nécessite en principe pas que l'azote de la chaîne soit protégé, compte tenu de l'encombrement stérique autour de cet azote. Le cas échéant, dans les cas exceptionnels où cela pourrait s'avérer nécessaire, un groupement protecteur classique des fonctions aminés tel que ceux décrits dans l'ouvrage de T.W.Greene et P.G.M. Wuts cité plus haut peut être utilisé. Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CH2 et m est égal à 1 ou 2, s'effectue par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle RI, XI, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment et m est égal à 1 ou 2 , sur un dérivé de formule générale IV:
Figure imgf000011_0002
(iv) dans laquelle P est un groupement protecteur, R en position 3 ou 4 est défini comme précédemment et R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant les radicaux RÎ5 R'i, R'2, R'3, R' , R'5 attendus, et le cas échéant élimination du ou des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. Comme indiqué plus haut, P peut être tout groupement protecteur de l'atome d'azote compatible avec la réaction. Les groupements protecteurs des fonctions acides sont choisis parmi les groupements habituels dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule, notamment ceux mentionnés dans les références citées précédemment. La réaction peut être effectuée en présence d'une base aminée telle que la triéthyamine, au sein d'un solvant halogène tel que le chloroforme ou le dichlorét-hane puis d'un réducteur tel que le triacétoxybrohydrure de sodium en présence d'acide acétique, en opérant à température ambiante. Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe
CHR, R étant un alcoyle, peuvent être préparés au départ des composés correspondants dans lesquels Y est CH2, par action d'un halogénure d'alkyle, de préférence un iodure, sur Fanion en α de la quinoléine préparé par action d'une base forte, par exemple un tertbutylate alcalin. De telles réactions sont connues de l'homme du métier. Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHOH et m = 1 s'effectue par condensation d'un dérivé de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle RI, XI, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de formule générale (IV) telle que définie précédemment. On peut opérer en présence de lithium ou sodium perchlorate dans un solvant tel que le diméthylformamide, à chaud. Les produits de formule générale (II) pour lesquels Y représente un groupe CHOH et m = 1 ou 2, peuvent encore être préparées par oxydation en milieu basique du dérivé correspondant pour lequel Y est un groupe CH2. L'oxydation s'effectue par action de l'oxygène, de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde en présence de tert-butanol et d'une base telle le tert-butylate de potassium ou de sodium à une température comprise entre à 0 et 100°C. Les produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle et m = 1 ou 2 peuvent être préparés par oxydation du dérivé correspondant de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CHOH. Cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de permanganate de potassium, éventuellement dans une solution de soude
(par exemple soude 3N), à une température comprise entre -20 et 20° C, ou bien par action de chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsulfoxyde, suivie de l'addition d'une aminé telle la triéthylamine, dans un solvant inerte tel le dichloromethane, le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre -60 et 20°C par analogie avec la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979). Les produits de formule générale (II) dans laquelle Y est un groupe CROH, R étant un alcoyle, peuvent être obtenus au départ des produits dans lesquels Y est un groupe carbonyle, par réaction d'un halogénure d'alkyl magnésium approprié, dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. On opère par exemple par action de chlorure de méthyl magnésium dans un éther tel que le tétrahydrofurane. Les produits de formule générale (II) dans laquelle Y est un groupe CHR, R étant un alcoyle, peuvent encore être obtenus au départ des produits dans lesquels Y est un groupe CROH, obtenus tel que décrit ci-dessus, par élimination de l'alcool par l'intermédiaire d'un xanthate. On fait réagir l'alcool avec une base forte, par exemple l'hydirure de sodium, puis on rajoute du sulfure de carbone et ensuite de l'iodure de méthyle. On chaxiffe ensuite le xanthate ainsi obtenu en présence d 'hydrure de tributylétain. Le dérivé de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CRNH2 peut être préparé à partir du dérivé CROH correspondant que l'on transfonne en son dérivé tosylé, sur lequel on fait agir de l'ammoniac. On opère dans un solvant inerte tel le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde et de préférence sous pression (2 à 20 atmosphères) à une température comprise entre 20 et 100°C. Le dérivé tosyloxy est obtenu à partir du produit de formule générale (II) pour lequel Y est CROH, par action du chlorure de tosyle dans la pyridine, à une température comprise entre -10 et 20°C. Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un group e CRF ou CF2 peuvent être préparés par fluoration respectivement à partir du dérivé pour lequel Y est un groupe CROH et de celui pour lequel Y est un groupe carbonyle. La réaction, est mise en œuvre en présence d'un fluorure de soufre [par exemple en présence d'un trifiuorure d'aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), trifiuorure de bis(2- méthoxyéthyl)amino soufre (Deoxofluor®), trifiuorure de morpholino soufre par exemple) ou alternativement en présence de tetrafluorare de soufre (J. Org. Chem... 40, 3808 (1975)]. La réaction de fluoration peut encore être effectuée au moyen d'un agent de fluoration comme l'hexafluoropropyl diéthylamine (JP 2 039 546) ou la N-(chloro-2 trifluoro-1,1,2 éthyl) diéthylamine. On opère dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichloromethane, dichloréthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -78 et 40°C (de préférence entre 0 et 30°C). Il est avantageux d'opérer sous atmosphère inerte. Les réactions ci-dessus destinées à intervenir au niveau de Y sur le produit de formule (II) sont conduites, le cas échéant, après protection des fonctions réactives de la pipéridine. Les groupements protecteurs utilisés sont notamment ceux évoqués plus haut. Les produits de formule générale (III) dans laquelle m = 1 sont préparés au départ du produit de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle RI, XI, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que l'on fait: agir avec l'allyltributylétain en présence de tétrakistriphénylphosphine palladium et d'ioduare de cuivre dans le diméthylfornamide à 60°, pour obtenir le produit allylé de formule :
Figure imgf000014_0002
que l'on oxyde par le tetraoxyde d'osmium en présence de N-oxyde de N-méthylmorpholine, dans un mélange eau-acétone à température ambiante, pour obtenir le diol de formule :
Figure imgf000014_0003
que l'on oxyde par le périodate de sodium dans un mélange tétrahydrofurane-eau à température ambiante. Le produit de départ de formule générale (V) peut être obtenu comme décrit dans la demande de brevet WO 02/40474. Le produit de formule générale (III) dans laquelle m = 2 peut être préparé au départ d'un produit de formule (VI) telle que défini ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'hydroboration par traitement au 9-borabicyclo[3,2,l]octane, suivie d'une oxydation à l'eau oxygéné, pour obtenir le produit de formule générale :
Figure imgf000015_0001
que l'on oxyde en l'aldéhyde correspondant de formule générale
Figure imgf000015_0002
par exemple par la méthode dite de Swem évoquée plus haut. On peut encore utiliser la méthode dite de Dess-Martin, consistant à traiter l'alcool dans des conditions données par le périodinane (J.Org. Chem. 1983, p.48, 1.155-6).
Le produit de formule générale (III ') peut être obtenu au départ du produit de formule générale :
Figure imgf000015_0003
dans laquelle Ri, Xi, X2, X , X4 et X5 sont définis comme précédemment, que l'on traite par une base forte, puis fait agir sur Fanion en position 4 ainsi obtenu par l'acétaldéhyde pour obtenir l'alcool de formule générale
Figure imgf000015_0004
que l'on oxyde en la cétone correspondante de formule (XII)
Figure imgf000016_0001
que l'on traite par le brome en présence d'acide sulfurique concentré, pour obtenir le produit de formule générale :
Figure imgf000016_0002
que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur de la cétone pour obtenir le produit de formule de formule générale :
Figure imgf000016_0003
que l'on soumet à l'action d'une base pour obtenir le produit attendu. La base forte est de préférence le butyllithium, le sec-butyllithium, ou le lithium diisopropylamidure, et on opère dans un solvant tel qu'un éther, le tétrahydrofuranne par exemple, à une température comprise entre -78° et -40°. La condensation de ce dérivé lithié sur le DMF se fait dans le même solvant, à une température comprise entre -78°C et 0°C. L'agent réducteur de la cétone peut notamment être l'hydrure de bore et on opère par exemple au sein du tétrahydrofurane. La base utilisée ensuite est notamment un carbonate ou un hydroxyde alcalin et on opère par exemple dans un alcanol. Le produit de formule générale (X) peut être préparé selon une méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474. Des produits correspondant aux produits de formule générale (IV) telle que définie plus haut, dans lesquels les fonctions réactives sont libres ainsi que certains dans lesquels elles sont protégées sont décrits et, pour certains commerciaux, notamment quand R2 = COOH, COOCH3, CH2C02CH3, CONH2, CH2OH. Parmi les références de la littérature, on peut citer les demandes, WO 9907696, EP 326916, EP 242789, JP 63130594 A2 et JP 62030776 A2, ainsi que les références Synthetic Comm. (1995), 25(9), 1295-1302. Les produits de formule (IV) non décrits peuvent en général être obtenus par des méthodes décrites dans ces références ou, au départ des produits décrits, par des méthodes connues de l'homme du métier. Les produits intermédiaires de formule générale (II) pour lesquels les fonctions réactives sont protégées ou libres, obtenus lors de la mise en œuvre du procédé de l'invention sont nouveaux et, à ce titre, font partie de l'invention. Il est entendu que les dérivés de formule générale (I) et (II), peuvent exister sous des formes énantiomères ou diastéreoisomères ou sous forme syn ou anti, lesquelles entrent bien entendu dans le cadre de la présente invention. Ces formes peuvent être séparées selon les méthodes habituelles, connues de l'homme du métier, notamment par chromatographie chirale ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP). Ceci est illustré ci-après dans la partie expérimentale. Les dérivés de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de formule générale (I) peuvent être le cas échéant transformés en sels d'addition avec les acides ou avec les bases, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels avec les acides ou les bases entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates ou phosphates) ou avec les acides organiques (par exemple les succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates) ou avec des dérivés de substitution de ces acides. Les dérivés de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- diméthyléthanol-amine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, NN'- dibenzyléthylènediamine, diphenylènediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les dérivés de formule générale (I) selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement actifs. L'étude ci-après le démontre.
a) Activité in vitro La méthode des dilutions en milieu agar en accord avec les recommandations NCCLS est utilisée pour la détermination des concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en mg/1. Les activités des composés des exemples 1 à 8 sont regroupées dans le tableau suivant :
Figure imgf000018_0001
ex. 2, 3 et 4
In vitro, les composés de l'invention se sont donc montrés tout à fait remarquables sur à la fois des germes gram positifs et des germes gram négatifs. b) Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité, la plupart des produits n'ayant pas manifesté de toxicité à la dose de 50 mg/kg (DC50) aussi bien par voie sous-cutanée que par voie orale chez la souris (2 administrations/jour). Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles provoquées par des bactéries à gram -positif et notamment dans celles à staphylococcus, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires, ainsi que dans celles à streptocoques ou enterocoques. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses provoquées par des bactéries à gram-négatif telles que Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les composés préférés mentionnés plus haut. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de quinoléine-4-substituée selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthyleneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydroso lubie d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le ma nitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinoléine-4-substituée selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. A titre indicatif, les doses peuvent être comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. a) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :
• acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4- [2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy- ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique 1 g
• Glucose qsp 2,5%
• hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5
• eau ppi qsp 20 ml b) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :
• l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)- 2-hydroxy-éthylamino]-l-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]- pipéridine-3-carboxylique 0,5 g
• glucose qsp 5% • hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5
• eau ppi qsp 50 ml Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1
Acide l-r2-(2.5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethvn-4- 2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-vI)-2- hydroxy-ethylaminol-pipéridme-3-carboxylique (diastéréoisomère A de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.160 g (0.284 mmole) du diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-pipéridme-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 4 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 0.852 cm3 (0.852 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 °C pendant 60 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 0.900 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait par 3 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm d'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide obtenu est séché sous pression réduite pour donner 0.134 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 139°C. [α]D20 + 10,6 +/- 0,7 (c = 0,5 dans le dichloromethane, 589 nm) Spectre de MS : DCI m z=535 MH+ (pic de base) Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 373 K, δ en ppm) : de 1,80 à 1,95 (mt : 2H) ; 2,32 (mt IH) ; 2,42 (dd large, J = 12 et 3 Hz : IH) ; 2,72 (t, J ≈ 7 Hz : 2H) ; 2,90 (mt : 2H) ; 3,11 (mt 2H) ; 3,20 (mt : 2H) ; 3,28 (dd très large, J = 12 et 5 Hz : IH) ; 3,47 (dd, J = 12 et 10 Hz IH) ; 3,93 (s : 3H) ; 5,66 (dd, J = 10 et 4 Hz : IH) ; 7,02 (mt : IH) ; 7,18 (t dédoublé : J = 9 et 4,5 Hz : IH) ; 7,25 (ddd, I - 9 - 5,5 et 3 Hz : IH) ; 7,38 (dd, J - 9 et 3 Hz : IH) ; 7,90 (d, I = 3 Hz : IH) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,63 (d, J = 1,5 Hz : IH). Le diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)- ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3- carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.340 g (83 % de pureté, 0.659 mmole) de dichlorhydrate du diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 7 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 0.184 g (0.725 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromo-ethylsulfanyl)-l,4-difluoro-benzene, puis 0.459 cm3 (3.30 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel trouble est agité 3 jours à une température voisine de 20°C, puis 100 cm d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 75 cm3 d'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3 /min. Les fractions contenant l'attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.162 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. Spectre de MS (IC) m/z 564 (M+H)+ Le 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-(l,4-difluoro)-benzène peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474. Exemple 2
Acide l-[2-(2.5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4- 2-('3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethvIamino"|-pipéridine-3 -carboxylique (diastéréoisomère B de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.146 g (O.260 mmole) du diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3 -carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 4 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 0.78 cm3 (0.78 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75°C pendant 75 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, agité 18 heure, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm d'eau et 0.80 cm d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide obtenu est séché pendant 2 heures au dessicateur sous vide (20 mbar) pour donner 0.104 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 138°C. [α]D20 + 6,5 +/- 0,5 (c = 0,5 dans le dichloromethane, 589 nm) Spectre de MS : El m/z=376 [C19H23FN304J+; m/z=329 C15H19F2N2O2S]+.(pic de base) ; m/z=207 [Cl 1H10NO2F]+. DCI m z=536 MH+ pic de base
Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 373 K, δ en ppm) : 1,83 (mt : 1 H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : IH) ; 2,35 (mt : IH) ; 2,43 (dd, J = 12 et 3 Hz : IH) ; 2,72 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 2,85 à 2,95 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,25 (mt : 4H) ; 3,26 (dd large, J = 12 et 5 Hz : IH) ; 3,44 (dd, J = 12 et 8,5 Hz : IH) ; 3,95 (s : 3H) ; 5,62 (dd, I = 8,5 et 4 Hz : IH) ; 7,05 (mt : IH) ; 7,21 (t dédoublé, J - 9 et 4,5 Hz : IH) ; 7,29 (ddd, J = 9 - 5,5 et 3 Hz : IH) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,90 (d, J = 3 Hz : IH) ; 7,98 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,65 (d, J = 2 Hz : IH). Le diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)- ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3- carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.51 g (66 % de pureté, 0.726 mmole) de dichlorhydrate du diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 0.202 g (0.799 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromo-ethylsulfanyl)-l,4-difluoro-benzene, puis 0.504 cm3 (3.63 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel trouble est agité 3 jours à une température voisine de 20°C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm /min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.169 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore.
Spectre de MS (IC) m z 564 (M+H)+ Exemple 3 Acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl -ethyl1-4-r2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl -2- hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréoisomère C de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.245 g (0.435 mmole) du diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 6 cm3 de dioxanne 1-4, est ajouté 1.30 cm3 (1.30 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75°C pendant 120 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.25 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide obtenu est séché pendant 2 heures sous vide (20 mbar) pour donner 0.173 g de produit attendu sous forme d'un solide orange fondant à 107,7°C.
[α]D20 - 5,7 +/- 0,5 (c = 0,5 dans le dichloromethane, 589 nm) Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). On observe un mélange de 2 diastéreoisomères dans les proportions 90/10.
* 1,56 (mt : IH) ; 1,72 (d très large, J = 12 Hz : IH) ; de 1,85 à 2,30 (mt : 2H) ; de 2,45 à 2,85 (mt : 4H) ; 2,98 (dd, J - 12 et 4 Hz : IH) ; 3,11 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 3,20 à 3,50 (mt : 3H) ; 3,91 et 3,93 (2s : 3H en totalité) ; 5,54 (mt : IH) ; 6,14 (mf: IH) ; 7,07 (mt : IH) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,40 et 7,41 (2 dd, J = 9 et 3 Hz : IH en totalité) ; 7,89 et 7,94 (2 d, J = 3 Hz : IH en totalité) ; 7,96 et 7,98 (2 d, J = 9 Hz : IH en totalité) ; 8,70 (d large, J - 1,5 Hz : IH) ; de 10,70 à 9,10 (mf très étalé : IH). Le diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)- ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3- carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.46 g (0.855 mmole) de trichlorhydrate du diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy- éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 0.238 g (0.94 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromo-ethylsulfanyl)-l,4-difluoro-benzene, puis 0.596 cm3 (4.27 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 5 jours à une température voisine de 20°C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.248 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. Spectre de MS (IC) m/z 564 (M+H)+ Exemple 4
Acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethvn-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2- hvdroxy-ethylammo"|-pipéridine-3-carboxylique (diastéréoisomère D de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.240 g (0.426 mmole) du diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-ρipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 6 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 1.28 cm3 (1.28 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 °C pendant 195 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.25 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché pendant 2 heures sous pression réduite (20 mbar) pour donner 0.224 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 117°C.
[α]D20 - 7,6 +/- 0,6 (c = 0,5 dans le dichloromethane, 589 nm) Spectre de masse : El m/z-376 [C19H23FN3O4]+ ; m/z=329[C15H19F2N202S]+.(pic de base) ; m/z-207 Cl 1H10NO2FJ+. DCI m z=536 MH+
Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 373 K, δ en ppm) : de 1,70 à 1,95 (mt : 2H) ; 2,36 (mt : IH) ; 2,44 (dd, J = 12 et 4 Hz : IH) ; 2,73 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 2,80 à 2,95 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,25 (mt : 4H) ; 3,28 (dd large, J = 12 et 4 Hz : IH) ; 3,46 (dd, J = 13 et 9 Hz : IH) ; 3,96 (s : 3H) ; 5,64 (dd, J = 9 et 4 Hz : IH) ; 7,05 (mt : IH) ; 7,21 (t dédoublé : J = 9 et 5 Hz : IH) ; 7,28 (ddd, J = 9 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,90 (d, J ≈ 3 Hz : IH) ; 7,98 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,65 (d, J = 1,5 Hz : IH). Le diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)- ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3- carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.46 g (0.92 mmole) de trichlorhydrate du diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy- éthylaminoj-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 0.255 g (1.01 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromo-ethylsulfanyl)-l,4-difluoro-benzene, puis 0.640 cm3 (4.60 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 3 jours à une température voisine de 20°C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.240 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune.
Spectre de MS (IC) m/z 564 (M+H)+ Exemple 5 Sel de sodium de l'acide 4-P2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hvdroxy-éthylamino]-l- [2-(thioρhen-2-yl-sulfanyl)-ethvn-pipéridine-3-carboxylique (diastéréosiomère A de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.268 g (0.50 mmole) du diastéréosiomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-l-[2-(thiophen-2-yl- sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) d'éthyle dans 7 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 1.51 cm3 (1.51 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75 °C pendant 195 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.50 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché pendant 2 heures sous pression réduite pour donner 0.185 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 118°C.
[α]D20 - 8,1 +/- 0,5 (c = 0,5 dans le dichloromethane, 589 nm) Spectre de MS : El m/z-376 [Cl 9H23FN3O4]+ ; m/z=299 [C13H19N2O2S2]+. (pic de base) ; m/z=207 [C11H10NO2FJ+. ; m z=115 [C4H3S2J+. DCI m/z=506 MH+
Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 353 K, δ en ppm) : 1,75 (mt : IH) ; de 1 ,90 à 2,00 (mt : IH) ; 2,29 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : IH) ; 2,34 (dd, J = 12 et 3 Hz : IH) ; 2,67 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,80 (mt : IH) ; 2,84 (mt : IH) ; 2,94 (mt : 2H) ; 3,15 (mt : 2H) ; 3,21 (dd large, I = 12 et 3 Hz : IH) ; 3,41 (dd, J = 12 et 9 Hz : IH) ; 3,93 (dd, J = 5 et 3 Hz : IH) ; 5,59 (dd, J = 8,5 et 3,5 Hz : IH) ; 7,03 (dd, J - 5,5 et 3,5 Hz : IH) ; 7,18 (dd, J = 3,5 et 1 Hz : IH) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,55 (dd, J ≈ 3,5 et 1 Hz : IH) ; 7,88 (d, J = 3 Hz : IH) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : lH) ; 8,65 (d, J = l,5 Hz : lH). Le diastéréosiomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-l-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3- carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.46 g (0.92 mmole) de trichlorhydrate du diatéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy- éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 0.225 g (1.01 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-2-thiophène, puis 0.640 cm3 (4.60 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 3 jours à une température voisine de 20°C, puis 100 cm d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/rnin. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.268 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Spectre de MS (IC) m/z 534 (M+H)H- Le 2-(2-bromoéthylsulfanyl)thiophène peut être préparé selon SADYKHOV, K-.I ; ALIEV, S.M et SEIDOV, M.M. K im.Geterotsikl.Soedin, 3, 344-5 (1975) Le trichlorhydrate du diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-
6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique de départ peut être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.959 g (1.95 mmoles) du diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide l-tert-butyloxycarbonyI-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 10 cm3 de dioxanne 1-4 sont ajoutés 6.82 cm3 (27.40 mmoles, 14 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 molaire dans le dioxanne 1-4, 2 cm3 d'éthanol, et la suspension jaune est agitée 6 jours à une température voisine de 20°'C. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite (2 kPa), et le solide ainsi obtenu est lavé par 30 cm3 d'éther éthylique puis séché 2 heures sous pression réduite. On obtient 0.93 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune.
Spectre de MS (IC) m/z 392 (M+H)+
Exemple 6
Acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-ylV2 -hydroxy-éthylamino'l- 1 - 2-(thiophen-2-yl- sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréosiomère B de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis poταr les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.292 g (0.55 mmole) <3u diastéréosiomère B de l'ester éthylique de 1 ' acide 4- [2-(3 -fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl -2-hydroxy-éthylamino] - 1 -[2-(thiophen-2-yl- sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 7 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 1.64 cm3 (1.64 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75°C pendant 90 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm d'eau et 1.65 cm d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorihydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché sous pression réduite pour donner 0.082 g de produit attendu sous forme d'un solide rose fondant à 18 5,7°C.
Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO 6, δ en ppm). On observe un mélange de 2 diastéreoisomères dans les proportions 90/10. * 1,54 (mt : IH) ; 1,73 (d très large, J = 12 Hz : 1 H) ; de 2,00 à 2,25 (mt : 2H) ; de 2,30 à 3,60 (mts : 10H en totalité) ; 3,92 et 3,95 (2s : 3H en totalité) ; 5,55 (mt : IH) ; 6,15 (mt : IH) 7,07 (dd, J - 5,5 et 3,5 Hz : IH) ; 7,21 (dd, J = 3,5 et 1 Hz : IH) ; 7,41 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) 7,63 (dd, J = 5,5 et 1 Hz : IH) ; 7,90 (d, J = 3 Hz z IH) ; 7,98 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,72 (s large IH) ; de 9,20 à 10,00 (mf étalé : IH). Le diastéréosiomère B de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-l-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3- carboxylique de départ peut-être préparé de la maαuière suivante : A une solution contenant 0.46 g (0.855 mmole) de trichlorhydrate du diatéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy- éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 0.210 g (0.94 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-2-thiophène, puis 0.596 cm3 (4.27 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 6 jours à une température voisine de 20°C, puis 100 cm d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. -Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.304 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Spectre de MS (IC) m/z 534 (M+H)+ Le trichlorhydrate du diatéréoiso nère B de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino] -pipéridine-3 -carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de confignration relative cis pour les substituant en position 3 et 4)de départ peut être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.84 g (1.71 mmoles) du diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-cafboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 9 cm de dioxanne 1-4 sont ajoutés 2.99 cm3 (1 1.96 mmoles, 7 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 molaire dans le dioxanne 1-4, et la suspension jaune est agitée à une température voisine de 20°C. Au bout de 17 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (2 kPa), et le solide ainsi obtenu est séché sous pression. On obtient 0.93 g du trichlorhydrate attendu sous forme d'un solide jaune. Spectre de MS (IC) m/z 392 (M+H)+ Exemple 7
Acide 4-r2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hvdroxy-éthylamino1-l-[2-(thiophen-2-yl- sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxyliqxιe (diastéréosiomère C de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.17 g (0.318 nmole) du diastéréosiomère C de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-l-[2-(thiophen-2-yl- sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxyliqι-ιe (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 4 cm de dioxanne 1-4 est ajouté 0.955 cm3 (0.955 mmole, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75°C pendant 90 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 0.965 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhyd-rique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché sous pression réduite pour donner 0.154 g de
5 produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 139°C. [α]D20 + 20,6 +/- 0,7 (c = 0,5 dans le dichloromethane, 589 n ) Spectre de MS : El m/z=376 [C19H23FN3O4]+ ; m/z=299 [C13H19N202S21+. ; m/z-207 [Cl lH10NO2F]+.(pic de base) ; m/z=l 15 [C4H3S2] . DCI m z=506MH+ (pic de base)0 Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 333 K, δ en ppm) : 1,57 (mt : IH) ; 1,75 (d très large, J = 12 Hz : IH) ; 2 ,16 (mt : 2H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,68 (mt : IH) ; de 2,80 à 3,40 (mt : 7H) ; 3,93 (s : 3H) ; 5,52 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; de 5,80 à 6,10 (mf étalé : IH) ; 7,05 (dd, J = 5,5 et 3 Hz : 1H> ; 7,19 (dd, J = 3 et 1,5 Hz : IH) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,59 (dd, J = 5,5 et 1,5 Hz : ffl) ; 7,93 (d, J = 3 Hz : IH) ; 7,97 (d, J =5 9 Hz : IH) ; 8,67 (d, J - 1,5 Hz : IH). Le diastéréosiomère C de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-l-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3- carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.51 g (66 % de pureté, 0.726 mmole) du dichlorhydrate du
.0 diatéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide 4-r2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 8 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 0.178 g (0.798 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-2-thioprιène, puis 0.500 cm3 (3.63 mmoles, 5
!5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 3 jours à une température voisine de 20°C, puis 100 cm d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm de dichloromethane, puis purifié par
0 chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm /min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.179 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore.
5 Spectre de MS (IC) m/z 534 (M+H)+ Le dichlorhydrate du diatéréoisomère C de l'ester éthylique 4e l'acide 4-[2-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-ρipéridine-3-carbox:ylique de départ peut être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.714 g (1.453 mmoles) du diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3~carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en positi n 3 et 4) dans 7 cm3 de dioxanne 1-4 sont ajoutés 2.36 cm3 (9.444 mmoles, 6.5 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 molaire dans le dioxanne 1-4, et la suspension jaune est agitée à une température voisine de 20°C. Au bout de 18 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (2 kPa), le résidu est repris dans 10 cm3 d'éther éthylique, concentré sous pression réduite (2 kPa), et cette opération est répétée 2 fois. On obtient 1.02 g de produit attendu sous forme d'une poudre jaune. Spectre de MS (IC) m/z 392 (M+H)+ Exemple 8
Acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamiι o1- 1 - 2-(thiophen-2-yl- sulfanyl -ethyl]-pipéridine-3-carboxylique (diastéréosiomère D de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) : A une solution de 0.187 g (0.35 mmole) du diastéréosiomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylanιino]-l -[2-(thiophen-2-yl- sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3 -carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 4 cm3 de dioxanne 1-4 est ajouté 1.05 cm3 (1.05 mmoles, 3 équivalents) d'une solution aqueuse 1 molaire d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 75°C pendant 90 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'eau et 1.1 cm3 d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide chlorhydrique, et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le solide blanc obtenu est séché sous pression réduite pour donner 0.120 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 146°C. [α]D20 + 5,4 +/- 0,6 (c = 0,5 dans le dichloromethane, 589 nm) Spectre de MS : DCI m/z=506 MH+ (pic de base)
Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373 K, δ en ppm) : 1,59 (mt : IH) ; 1,70 (mt : IH) ; 2,20 (ddd, J = 12 - 10 et 3,5 Hz : 1BQ ; 2,29 (dd, J = 12 et 3,5 Hz : IH) ; 2,59 (t, J = 7Hz : 2H) ; 2,64 (mt : 2H) ; de 2,90 à 3,10 (mt : 3H) ; 2,94 (t, J ≈ 7 Hz : 2H) ; 3,27 (dd, J = 12 et 8 Hz : IH) ; 3,95 (s : 3H) ; 5,52 (dd, J = 8 et 4,5 Hz : IH) ; de 5,55 à 5,90 (mf très étalé : IH) ; 7,05 (dd, J = 5,5 et 3 Hz : IH) ; 7,17 (dd,J ≈ 3 et 1 Hz : IH) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,57 (dd, J = 5,5 et 1 Hz : IH) ; de 7,90 à 7,80 (mt : 2H) ; 8,65 (d, I = l,5 Hz : lH). Le diastéréosiomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-l-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-etlιyl]-pipéridine-3- carboxylique de départ peut-être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.34 g (0.659 mmole) de trichlorhydrate du diatéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy- éthylamino]-pipéridine-3 -carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 7 cm3 de diméthylformamide, sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 0.162 g (0.725 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromoéthylsulfanyl)-2-thiophène, puis 0.459 cm3 (3.3 mmoles, 5 équivalents) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 3 jotirs à une température voisine de 20°C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés, ainsi que 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichloronxéthane, puis purifié par chromatographie silice, en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm /min. Les fractions contenant le prodxiit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.1594 g de produit attendu sous forme d'une huile incolore. Spectre de MS (IC) m/z 534 (M+H)+ Le trichlorhydrate du diatéréoisomère D de l'ester éthylique de 1" acide 4-[2-(3-fiuoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-pipéridine-3-carboxylicjue de départ peut être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.593 g (1.206 mmoles) du diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) dans 10 cm3 de dioxanne 1-4 sont ajoutés 1.96 cm3 (7.84 mmoles, 6.5 équivalents) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 molaire dans le dioxanne 1-4, et la suspension jaune est agitée à une température voisine de 20°C. Au bout de 18 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (2 kPa), le résidu est repris dans 10 cm3 d'éther éthylique, concentré sous pression réduite (2 kPa), et cette opération est répétée 2 fois. On obtient 0.67 g du trichlorhydrate de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. Spectre de MS (IC) m/z 392 (M+H)+ Le diastéréoisomère A de l'ester éthylique de l'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) et le diastéréoisomère B de l'ester éthylique de l'acide 1-tert- butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]- pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) peuvent être préparés de la manière suivante : A une solution contenant 2.02 g (7.42 mmoles) de l'énantiomère A de l'ester éthylique de l'acide (l-tert-butyloxycarbonyl-4-amino-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) et 1.71 g (7.8 mmoles, 1.05 équivalents) de (2RS)-3-Fluoro-6-méthoxy-4-oxiranyl- quinoléine dans 40 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, sous atmosphère inerte, 1.58 g (14.83 mmoles, 2 équivalents) de perchlorate de lithium, et le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 95 °C. Au bout de 48 heures, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis sont ajoutés 40 cm d'eau et 40 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 20 cm de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice, en utilisant du dichloromethane, puis un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 25 cnrVxnin. Les fractions contenant le mélange attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 1.93 g d'un mélange équimolaire de diastéreoisomères A et B attendus sous forme d'une laque jaune pâle. Ce mélange est séparé sur une colonne chirale avec une phase mobile composée de 75 % d'heptane, 25 % d'éthanol et 0, 1 % de triéthylamine, à un débit de 120 cm3/min, sur une colonne de 8 cm de diamètre et de 35 cm de longueur. La détection est faite par UV à 280 irai. On obtient 959 mg du diastéréoisomère A attendu sous forme d'une meringue blanche. Spectre de MS : El m/z=492 MH+ ; m/z=491 M+. ; m/z=390 [M - BOC]+ ; m/z=285
[C14H25N2O4]+. ; m/z=229 [285 - C4H8]+. ; m/z-207 [CllH10NO2F]+.(pic de base) ; m/z-57 [C4H9]+ On obtient par ailleurs 840 mg du diastéréoisomère B attendu sous forme d'une meringue blanche. Spectre de MS : El m/z=492 MH+ ; m/z=491 M+. ; m/z=390 [M - BOC]+ ; m/z=285
[C14H25N2O4]+. ; m/z=229 [285 - C4H8]+. ; m z-207 [Cl lH10NO2F]+.(pic de base) ; m/z=57 [C4H9]+ DCI m/z=492 MH+ (pic de base) Le diastéréoisomère C de l'ester éthylique de l'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-piρéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) et le diastéréoisomère D de l'ester éthylique de l'acide 1-tert- butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]- pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) peuvent être préparés de la manière suivante : A une solution contenant 1.72 g (6.32 mmoles) de l'énantiomère B de l'ester éthylique de l'acide (l-tert-butyloxycarbonyl-4-amino-pipéridine-3-carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) et 1.52 g (6.95 mmoles, 1.05 équivalents) de (2RS)-3-Fluoro-6-méthoxy-4-oxiranyl- quinoléine dans 35 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, sous atmosphère inerte, 1.35 g (12.64 mmoles, 2 équivalents) de perchlorate de lithium, et le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 95°C. Au bout de 48 heures, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis sont ajoutés 40 cm d'eau et 40 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 20 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice, en utilisant du dichloromethane, puis un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 25 cm3/min. Les fractions contenant le mélange attendus sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 1.27 g d'un mélange équimolaire de diastéreoisomères C et D attendus sous forme d'une laque jaune pâle. Ce mélange est séparé sur une colonne chirale avec une phase mobile composée de 90 % d'heptane, 5 % de propanol-2, 5 % de méthanol et 0,1 % de triéthylamine, à un débit de 130 cnrVmin, sur une colonne de 8 cm de diamètre et de 35 cm de longueur. La détection est faite par UV à 280 nm. On obtient 593 mg de diastéréoisomère C attendu sous forme d'une meringue blanche. Spectre de MS : El m/z=492 MH+ ; m/z=491 M+. ; m/z=390 [M - BOC]+ ; m/z=285 [C14H25N2O4]+. ; m/z=229 [285 - C4H8]+. ; m/z=207 [Cl lH10NO2F]+.(pic de base) ; m/z=57 [C4H9]+ On obtient par ailleurs 714 mg de diastéréoisomère D attendu sous forme d'une meringue blanche. Spectre de MS : El m/z=491 M+. ; m/z=390 [M -BOCJ+ ; m/z=285 [C14H25N2O4J+. ; m/z=229 [285 - C4H81+. ; m z=207 [Cl lH10NO2F]+.(pic de base) ; m/z=57 [C4H9]+ Les énantiomères A et B de l'ester éthylique de l'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4- amino-pipéridine-3 -carboxylique (de configuration absolue non déterminée, mais de configuration relative cis pour les substituant en position 3 et 4) peuvent par exemple être préparés comme décrit dans la demande de brevet WO 01/07433. La (2RS)-3-Fluoro-6-méthoxy-4-oxiranyl-quinoléine peut être préparée de la manière suivante : A une solution contenant 0.125 g (0.416 mmole) de (1RS) 2-bromo-l-(3-fluoro-6- methoxy-quinolin-4-yl)-éthanol dans 1 cm3 de méthanol sont ajoutés 0.06 g (0.46 mmole, 1.1 équivalents) de carbonate de potassium. La suspension est agitée 90 minutes à une température voisine de 20°C sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est filtré, le solide est lavé méthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite (2 kPa) pour donner un solide jaune. Ce solide est solubilisé dans 5 cm de dichloromethane et purifié par chromatographie sur silice, avec du dichlorométliane comme éluant, sous une pression de 0,1 Mpa et à un débit de 5 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.078 g de (2RS)-3-Fluoro-6-méthoxy-4-oxiranyl- quinoléine sous forme d'un solide blanc fondant à 95°C. Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,14 (ddd, J = 5 - 3 et 1 Hz : IH) ; 3,38 (t, J = 5 Hz : IH) ; 3,96 (s : 3H) ; 4,49 (t dédoublé, J = 3 et 1 Hz : IH) ; 7,45 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,57 (d, J = 3 Hz : IH) ; 8,01 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,76 (d, J - 1,5 Hz : IH). Spectre de masse : El m z=219 (M+.) pic de base; m/z=l 88 [M - OCH3J+; m/z=176 [M - C2H301+; m/z=160 [188 - CO]+ Le (lRS)-2-bromo-l-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-éthanol peut être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 1.12 g (3.75 mmoles) de 2-bromo-l-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-éthanone dans 35 cm3 de toluène sont ajoutés à une température voisine de 20°C et sous atmosphère inerte 8.97 cm3 (8.97 mmoles, 2.4 équivalents) d'une solution 1 molaire de BH3 dans le tétrahydrofuranne. La solution est agitée 2 h 15 mn, puis 3.79 cm3 (25.12 mmoles, 6.7 équivalents) de N,N,N',N'-tetramethyléthylènediamine sont ajoutés et la solution est agitée 1 heure à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est alors filtré. Le filtre est rincé par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et le filtrat est concentré sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est ensuite repris l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite (2 kPa). Le résidu est solubilisé dans 5 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice, avec du dichloromethane comme éluant, sous une pression de 0,1 Mpa et à un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 0.65 g de (lRS)-2-bromo-l-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-éthanol sous forme d'un solide jaune. Spectre de masse : El m z=299 (M-h); m z=206 [M - CH2Br]+ pic de base La 2-bromo-l-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanone peut être préparée de la manière suivante : Une solution contenant 3.85 g (17.56 mmoles) de l-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4- yl)-éthanone dans 20 cm3 d'acide sulfurique concentré est refroidie à -5°C, puis 0.9 cm3 (17.56 mmoles, 1 équivalent) de brome sont ajoutés goutte à goutte à 0°C. Le milieu réactionnel est agité 40 minutes à 0°C, puis 100 cm3 d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice, avec du dichloromethane comme éluant, sous 0.9 bar de pression. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 1.94 g de 2-bromo-l-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-éthanone sous forme d'un solide jaune. Spectre de masse : El m/z=297 (M+.) ; m/z=204 [M - CH2Br]+ pic de base La l-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanone peut être préparée de la manière suivante : A une solution refroidie à -65 °C et sous atmosphère inerte contenant 13.9 cm3 (0.139 mmole, 4.4 équivalents) de chlorure d'oxalyle dans 70 cm de dichloromethane est ajoutée goutte à goutte une solution contenant 19.8 cm3 (0.278 mmoles, 8.8 équivalents) de sulfoxide de diméthyle dans 35 cm3 de dichloromethane, à une vitesse telle que la température du milieu réactionnel n'excède pas -65°C. A cette solution est ensuite ajoutée une solution contenant 7 g (31.6 moles) de l-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanol dans 70 cm3 de dichloromethane, tout en maintenant la température interne en dessous de -60°C. La solution est agitée 20 minutes puis une solution contenant 88.2 cm3 (0.633 mmoles, 20 équivalents) de triéthylamine dans 50 cm de dichloromethane est ajoutée goutte à goutte, à une vitesse telle que la température du milieu réactionnel n'excède pas -65°C. La solution est agitée 1 heure à -65°C, puis ramenée à une température voisine de 20°C en 1 heure. 300 cm3 d'eau et 150 cm3 de dichloromethane sont alors ajoutés, la phase organique est décantée, lavée avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau salée. La phase organique est séchée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa). Le résidu obtenu est solubilisé dans 50 cm3 de dichloromethane et cette solution est filtrée sur silice, en éluant avec 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9/1 en volume), puis avec 1.5 litre d'un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volume), puis avec 500 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (97/3 en volume). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 6.23 g de l-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanone sous forme d'une huile brune. Spectre de masse : El m/z=219 (M+. ) ; m/z=204 [M - CH3J+ pic de base ; m/z=l 76
[204 - CO]+ Le (lRS)-l-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-éthanol peut être préparé de la manière suivante : A une solution refroidie à -5°C et sous atmosphère inerte contenant 1.18 cm (8.46 mmoles, 1.5 équivalent) de diisopropylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 5.30 cm3 (8.46 mmoles, 1.5 équivalent) d'une solution 1.6 molaire dans l'hexane de n- butyl lithium. La solution est agitée 30 minutes à -10°C, puis refroidie à -78°C. A cette solution est ajoutée goutte à goutte une solution contenant 1 g (5.64 mmoles) de 3-fluoro-6- méthoxy quinoléine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, à une vitesse telle que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas -65°C. La suspension jaune résultante est agitée 4 heures à — 75°C avant d'être traitée goutte à goutte par une solution contenant 0.57 cm (10.16 mmoles, 1.8 équivalents) d'acétaldéhyde dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, à une vitesse telle que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas -65°C. L'agitation est poursuivie 30 minutes, puis sont ajoutés 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La suspension est ramenée à une température voisine de 20°C, puis sont ajoutés 70 cm d'eau et 75 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm de dichloromethane, puis purifié par chromatographie sur silice, en utilisant du dichloromethane comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cm3/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 1.04 g de (lRS)-l-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4- yl)-éthanol sous forme d'une meringue jaune.
Spectre de masse : El m/z=221 (M+.) pic de base ; m z=206 [M - CH3]+ ; m/z=178 [206 - CO]+ La 3-fluoro-6-méthoxyquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 2002/40474. Exemple 9
Acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl')-ethyll-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolm-4-yl -2- (R,S -hydroxy-ethylamino]-piperidine-4-carboxylique : 0.093 g (0.142 mmole) du trichlorhydrate de l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin- 4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-ethylaminoj-piperidine-4-carboxylique sont mis en solution dans 1,8 cm3 de diméthylformamide, puis 0.099 cm3 (0.71 mmole, 5 équivalents) de NEt3 et 0.0395 g (0.156 mmole, 1.1 équivalent) de 2-(2-bromo-éthylsulfanyl)-l,4-difluoro-benzène sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C. Au bout de 6 jours, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner 0.153 g d'un solide brun qui est purifié par HPLC avec utilisation successive de deux colonnes et un éluant une colonne était régénérée par un mélange 95/5 (v/v) eau/acétonitrile contenant 0.07 % TFA (v/v) pendant que l'autre sert à séparer le mélange contenant l'attendu. Les colonnes sont éluées par un gradient linéaire d'acétonitrile contenant 0.07 % (v/v) TFA dans l'eau contenant 0.07 % (v/v) TFA, de 5 à 95% (v/v) en 9 min à une vitesse de 10 ml/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2kPa) pour donner un solide qui est repris dans 3 ml de dichloromethane additionnés de 5 gouttes de méthanol. On concentre à sec sous pression réduite (2kPa) et obtient 0.013 g d' acide l-[2- (2,5-difluoro-phenyIsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-(R,S)- hydroxy-ethylamino]-piperidine-4-carboxylique sous forme d'un solide ambré. Spectre de masse : ES m/z = 536 (M+H)+ Le trichlorhydrate de l'acide 4-[2-(3-fuoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy- ethylamino]-piperidine-4-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : 0.066 g (0.142 mmole) de l'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy- quinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-ethylamino]-piperidine-4-carboxylique sont mis en suspension dans 6 cm d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne 1-4, et la suspension jaune est agitée à une température voisine de 20°C. Au bout de 17 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (2kPa) pour donner 0.093 g de produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Spectre de masse : DCI m/z=364 (MH+) L'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fiuoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2-(R,S)- hydroxy-ethylamino]-piperidine-4-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0.691 g (2.83 mmoles) d'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4- amino-piperidine-4-carboxylique préparé par exemple par le procédé décrit dans la demande de brevet WO 01/07433 et 0.620 g (2.83 mmoles, 1 équivalent) de (2RS)-3-fluoro-6- méthoxy-4-oxiranyl-quinoléine (préparé comme décrit plus haut) dans 24 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés, sous atmosphère inerte, 0.9 g (8.48 mmoles, 3 équivalents) de perchlorate de lithium et le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 95°C. Au bout de 72 heures, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis sont ajoutés 150 cm d'eau et 75 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées puis concentrées sous pression réduite (2 kPa). Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane/methanol (98/2 en volume), puis purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volume), puis un mélange dichlorométhane-méthanol (90/10 en volume) comme éluant, sous 0.9 bar de pression, avec un débit de 10 cnrVmin. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite (2 kPa) pour donner 0.066 g de l'acide l-tert-butyloxycarbonyl-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl)-2- (R,S)-hydroxy-ethylamino]-piperidine-4-carboxylique sous forme d'une meringue crème utilisée telle quelle (pure à 70 %). Spectre de masse : DCI m/z=464 (MH+)

Claims

REVENDICATIONS
1. Un dérivé de quinoléine-4-substituée, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle : Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote, Ri, R'i, R'2, R'3, R' et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien Ri peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure -Cm'F2m'+ι, -SCm'F2m'+ι ou -OCm'F2m'+ι pour lesquels m' est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle, m est égal à 1 ou 2 ; Y représente un groupe CHR, C=0, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Cι-6) ;
R2 est en position 3 ou 4 et représente un radical -C0 R, -CH CO2R, -CH -CH CO2R,- CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2OH, -CH2-CH2OH, -CH2-NH2, -CH2- CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2-NH2, R étant tel que défini plus haut ;
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phényl- alcoylsulfonyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfînyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phényl- sulfinylalcoyle, phénylsulfonyl-alcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéro-arylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous ses formes énantiomères ou diastéreoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
2. Un dérivé de formule générale (I), telle que définie à la revendication 1- caractérisé en ce que : Xi, X2, X3, t et X5 sont tels que définis à la revendication 1, Ri, R'i, R'2, R'3, R' et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m est égal à 1 ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ; R2 est tel que défini à la revendication 1 , et R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoylthio, phénylthio, phénylalcoylthio, hétéroarylthio, hétéroarylalcoylthio, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl-N- hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2.phényle ou— CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous ses formes énantiomères ou diastéreoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
3. Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que : Xi, X2, X3, X et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5, Ri, R'i, R'2, R'3, R' et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m est égal à 1 ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ; R2 représente un radical COOR, CH2-COOR, CH2-OH ou CH2-CH2-OH ; R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoylthio, phénylthio, phénylalcoylthio, hétéroarylthio, hétéroarylalcoylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ou bien R°3 représente -CR'b≈CR'c-R'a pour lequel R'a représente, phénylthioalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous ses formes énantiomères ou diastéreoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
4. L'un quelconque des dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent : • l'acide l-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy- qumolin-4-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-pipéridine-3-carboxylique • l'acide 4-[2-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-hydroxy-éthylamino]-l -[2- (thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]-pipéridine-3-carboxylique • l'acide 1 -[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-4-[2-(3-fluoro-6-methoxy- quinolin-4-yl)-2-(R,S)-hydroxy-ethylamino]-piperidine-4-carboxylique sous ses formes énantiomères ou diastéreoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que ses sels.
5. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinoléine 4- substituée de formule générale II :
Figure imgf000044_0001
(n) dans laquelle Xi, X , X3, X4, X5, Ri, R2, Y, et m sont définis à la revendication 1, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, puis, le cas échéant, élimine le groupe protecteur du radical carboxy, et, le cas échéant, sépare les formes énantiomères ou diastéreoisomères et/ou, le cas échéant, les formes syn ou anti et, le cas échéant, transforme le produit obtenu en un sel.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur l'azote héterocyclique s'effectue par action d'un dérivé de formule générale : R3-X (Ha) dans laquelle R3 est défini comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluoromethylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle.
7. Procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical — alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical -C≡C-Rd dans lequel Rd est tel que défini à la revendication 1, la réaction s'effectue par condensation d'un halogénure d'alcynyle HC≡≡C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci-dessus et X est un atome d'halogène, puis substitution de la chaîne par un radical Rd approprié.
8. Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que lorsque R représente un radical — alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical, phénylthio, hétéroarylthio ou, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, méthylsulfonylalcoyle ou p.tolylsulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R° H ou R°3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation.
9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CH2 et m est égal à 1 ou 2 par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale : 0=C-H
Figure imgf000045_0001
dans laquelle Ri, Xl 5 X2, X3, X4 et X5 sont définis comme à la revendication 1 et m est égal à 1 ou 2, sur un dérivé de formule générale :
Figure imgf000045_0002
dans laquelle P est un groupement protecteur, R2 sont définis comme à la revendication 1 et R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Ri, R'i, R' , R' , R' , R'5 attendu, et le cas échéant, élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.
10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHOH et m est égal à 1 par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale :
Figure imgf000045_0003
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme à la revendication 1, sur un dérivé de formule générale (TV) telle que définie à la revendication 9.
11. Les produits de formule générale (II) :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle X\, X2, X3, X4, X5, Ri, R2, y et m sont définis comme dans la revendication 5.
12. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 .
13. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 4.
14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un médicament selon l'une quelconque des revendication 12 ou 13, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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