WO2004011454A2 - Derives de quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant qu’agents antimicrobiens - Google Patents

Derives de quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant qu’agents antimicrobiens Download PDF

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WO2004011454A2
WO2004011454A2 PCT/FR2003/002306 FR0302306W WO2004011454A2 WO 2004011454 A2 WO2004011454 A2 WO 2004011454A2 FR 0302306 W FR0302306 W FR 0302306W WO 2004011454 A2 WO2004011454 A2 WO 2004011454A2
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WO
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piperidine
propyl
alkyl
substituted
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PCT/FR2003/002306
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Eric Bacque
Jean-Luc Malleron
Serge Mignani
Michel Tabart
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Aventis Pharma S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to quinolyl propyl piperidine derivatives of general formula:
  • the invention also relates to their preparation and the compositions containing them.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is in position -2 or -3 and represents alkyl (Cl -6) which can be optionally substituted with 1 to 3 substituents chosen from thiol, halogen, alkylthio, trifluoromethyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkenylcarbonyl, hydroxy optionally substituted with alkyl ...
  • R is a group -CH 2 -R 5 for which R 5 is selected from alkyl hydroxyalkyl, alkenyl, alkenyl ofuryl, optionally substituted phenylalkyl, optionally substituted phenylalkenyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted heteroaroyl ...
  • n is 0 to 2
  • m is 1 or 2 and A and B are in particular oxygen, sulfur, sulfinyl, sulfony
  • AB is -CH 2 -CH 2 -, -CHOH-CH 2 -, -CH 2 -CHOH-, -CH 2 -CO- or -CO- CH 2 -
  • Ri is H, OH or alkyloxy
  • R 2 is ethyl or vinyl
  • R 3 is especially alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, hydroxy, alkenyl, alkynyl, tetrahydrofuryl, phenylalkyl or optionally substituted diphenylalkyl, phenylalkenyl optionally substituted, benzoyl or benzoyloyloyl optionally substituted heteroaryl or heteroaryl or optionally substituted heteroaryl or heteroaryl or forms with R 3 a cycloalkyl radical.
  • Ri is an amino, alkylamino, dialkoylamino, hydroxyamino, alkyloxyamino or alkyloyloxyamino radical
  • R 2 represents a carboxy, carboxymethyl or hydroxymethyl radical
  • R 3 represents an alkyl radical (1 to 6 carbon atoms) substituted by a phenylthio radical which can itself carry 1 to 4 substituents [chosen from halogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, alkyloxycarbonyl, cyano and amino] , by a cycloalkylthio radical, the cyclic part of which contains 3 to 7 members, or by a 5 to 6 membered heteroarylthio radical comprising 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally itself substituted [by halogen , hydroxy, alkyl, alkyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, oxo, carboxy, alkyloxycarbonyl, cyano or amino] or R 3 represents a propargyl radical substituted by a phenyl radical which can itself carry 1 to 4 substituents [chosen from halogen, hydroxy, alkyl
  • R 4 represents an alkyl radical (containing 1 to 6 carbon atoms), alkenyl-CH - or alkynyl-CH 2 - in which the alkenyl or alkynyl parts contain 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl or cycloalkyl alkyl in which the cyclic part contains 3 with 8 links,
  • radicals and alkyl portions are in a straight or branched chain and contain, unless special mention, 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 when R 3 carries a heteroaryl substituent, the latter can be chosen (without limitation) from thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, p ridazinyl , pyrazinyl, pyrimidinyl. It is also understood that in the definition of R 3, the substituted alkyl radical carries only one cyclic radical.
  • the products of general formula (I) can be obtained by condensation of the chain R 3 on the quinolyl propyl piperidine derivative of general formula:
  • R 4 is defined as above, and R ′ 2 represents a protected carboxy or carboxymethyl radical, to obtain a quinolyl propyl piperidine derivative of general formula:
  • R ' 2 , R 3 and R are defined as above, and R 5 is a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 3 is defined as above and X represents a halogen atom, a methylsulfonyloxy radical, a trifluoromethylsulfonyloxy or p.toluenesulfonyloxy radical, operating in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example) in an organic solvent such than an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone) or a nitrile (for example acetonitrile) in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate : potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C.
  • a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate : potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C.
  • reaction can be carried out in the presence of an alkaline iodide (sodium or potassium iodide for example).
  • an alkaline iodide sodium or potassium iodide for example.
  • a derivative for which X is a bromine or iodine atom is made to act.
  • R 3 represents propargyl substituted by phenyl, cycloalkyl or heterocyclyl
  • propargyl chain is carried out by means of propargyl bromide, under the conditions set out above for R 3 in the presence or not of an alkali metal iodide such as for example potassium iodide or sodium.
  • an alkali metal iodide such as for example potassium iodide or sodium.
  • the reaction is carried out by the action of a halide derived from the cyclic radical to be substituted, in the presence of triethylamine, in an anhydrous medium, optionally without solvent or in a solvent such as an amide (dimethylformamide for example) or a nitrile (acetonitrile for example) and in the presence of a palladium salt such as for example tetrakis triphenylphosphine palladium and cuprous iodide, at a temperature between 20 ° C and solvent reflux temperature.
  • a halide derived from the cyclic radical to be substituted in the presence of triethylamine, in an anhydrous medium, optionally without solvent or in a solvent such as an amide (dimethylformamide for example) or a nitrile (acetonitrile for example) and in the presence of a palladium salt such as for example tetrakis triphenylphosphine palladium and cuprous iod
  • the reaction is carried out by the action of an organolithian such as n.butyllithium or tert-butyllithium on the propargyl derivative obtained previously, in an anhydrous medium in an ether such as example tetrahydrofuran at a temperature between -78 and 0 ° C, then action of a cycloalkanone followed by the deoxygenation of the intermediate alcohol according to conventional methods.
  • organolithian such as n.butyllithium or tert-butyllithium
  • an ether such as example tetrahydrofuran
  • the protected carboxy radical represented by R ′ 2 can be chosen from easily hydrolyzable esters. By way of example, mention may be made of methyl, benzyl and tert-butyl esters, or else allyl or phenylpropyl esters.
  • the protection of the carboxy radical takes place simultaneously with the reaction.
  • the oxo radical is transformed into a hydroxyimino or alkyloxyimino radical by the action of hydroxylamine (hydroxylamine hydrochloride for example) or of alkyloxyamine, optionally in the form of the hydrochloride, in a solvent such as pyridine or an alcohol (such as methanol or ethanol for example) and in the presence of a nitrogenous base such as triethylamine or pyridine at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • hydroxylamine hydroxylamine hydrochloride for example
  • alkyloxyamine optionally in the form of the hydrochloride
  • a solvent such as pyridine or an alcohol (such as methanol or ethanol for example)
  • a nitrogenous base such as triethylamine or pyridine
  • the reduction to the amine is carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a reducing agent such as for example a hydride (alkali borohydride: sodium or potassium borohydride for example or hydride d aluminum and lithium) in the presence or not of molybdenum oxide, preferably operating under an inert atmosphere (nitrogen or argon for example), in an organic solvent such as an alcohol (methanol, ethanol, isopropanol for example) or a solvent chlorinated (for example dichoromethane) at a temperature between - 10 and 40 ° C.
  • a reducing agent such as for example a hydride (alkali borohydride: sodium or potassium borohydride for example or hydride d aluminum and lithium) in the presence or not of molybdenum oxide, preferably operating under an inert atmosphere (nitrogen or argon for example), in an organic solvent such as an alcohol (methanol, ethanol, isopropan
  • the reduction to hydroxylamine or to alkyloxyamine is carried out in particular in the presence of an organic acid (carboxylic acid such as, for example, acetic acid), by the action of a reducing agent such as, for example, a hydride chosen from sodium triacetoxy-borohydride (optionally prepared in situ) or sodium cyanoborohydride, preferably under an inert atmosphere (nitrogen or argon for example), in an organic solvent such as an alcohol (methanol, ethanol, isopropanol for example) or a chlorinated solvent (for example dichoromethane) at a temperature between -30 and + 40 ° C.
  • a reducing agent such as, for example, a hydride chosen from sodium triacetoxy-borohydride (optionally prepared in situ) or sodium cyanoborohydride, preferably under an inert atmosphere (nitrogen or argon for example
  • an organic solvent such as an alcohol (methanol, ethanol, isopropanol for example) or a chlorin
  • the transformation of the amino radical represented by Rj into an alkylamino or dialkoylamino radical is carried out according to the usual methods, in particular by the action of an alkyl halide, optionally in a basic medium in the presence of a nitrogenous base such as a trialkylamine (triethylamine, diisopropyl ethyl aé ...), pyridine, or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride), in an inert solvent such as an amide (for example dimethylformamide) or an oxide (for example dimethyl sulfoxide), to a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a nitrogenous base such as a trialkylamine (triethylamine, diisopropyl ethyl aé ...), pyridine, or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride), in an inert solvent such as an amide (for example di
  • the reduction to a hydroxymethyl radical of the protected acid in the form of a radical R 2 in position -3 of the piperidine is carried out according to the usual methods known to those skilled in the art and which do not alter the rest of the molecule, in particular it is operated by the action of a hydride (aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example) in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example) at a temperature between 20 and 60 ° vs.
  • a hydride aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example
  • a solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example)
  • the reduction of the free acid can be carried out according to methods also known to those skilled in the art, for example by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of 'Lewis acids or by the action of aluminum hydride and lithium in ether.
  • the transformation of the hydroxymethyl radical in position -3 of the piperidine into a carboxymethyl radical is carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular it can be carried out by the action of a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide followed by an alkaline cyanide (potassium cyanide or sodium cyanide for example) to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by the hydrolysis of the nitrile.
  • a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide
  • an alkaline cyanide potassium cyanide or sodium cyanide for example
  • Halogenation can be carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane, chloroform for example), at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction of the alkali cyanide can be carried out in a solvent such as dimethylsulfoxide, an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone), an ether such as for example tetrahydrofuran or an alcohol such as for example methanol or l ethanol, at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the hydrolysis of the nitrile is carried out according to conventional methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of hydrochloric acid in methanolic medium, at a temperature between 20 and 70 ° C., followed by saponification of the ester obtained (for example by sodium hydroxide in a mixture of dioxane and water), or else directly by the action of aqueous sulfuric acid at a temperature between 50 and 80 ° C.
  • the elimination, where appropriate, of the acid protecting radical in order to obtain a quinolyl propyl piperidine derivative for which R 2 is a carboxy radical, is carried out according to the usual methods, in particular by acid hydrolysis or saponification of the ester R ' 2 .
  • the sodium hydroxide is made to act in a hydroorganic medium, for example in an alcohol such as methanol or an ether such as dioxane, at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the hydrolysis can also be carried out in an aqueous hydrochloric medium at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • the quinolyl propyl piperidine derivative of general formula (II) or the corresponding acid for which R ′ 2 represents a carboxy radical can be prepared according to or by analogy with the methods described below in the examples or according to or by analogy with the methods described in European patent application EP 30044 or in international application WO 99/37635.
  • the intermediates of the quinolyl propyl piperidine derivatives for which R represents alkenyl-CH -, alkynyl-CH 2 -, cycloalkyl or cycloalkyl alkyl can be obtained by analogy with the preparation of the intermediates for which R 4 is alkyl, by action of the corresponding halogen derivative on the quinoline derivative hydroxylated in position -6.
  • the derivatives of general formula (I), (II), (III) or (IN), or their starting intermediates can exist in cis or trans form at the level of the substituents in positions -3 and -4 of the piperidine.
  • the derivatives of trans configuration can be obtained from the derivatives of cis configuration according to or by analogy with the method described in international application WO 99/37635.
  • the quinolyl propyl piperidine derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • R 1 is optionally substituted amino
  • diastereoisomeric forms there are diastereoisomeric forms and that the diastereoisomeric forms and their mixtures also come within the scope of the present invention. These can be separated in particular by chromatography on silica or by High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
  • quinolyl propyl piperidine derivatives of general formula (I) can be converted into addition salts with acids, by known methods. It is understood that these salts also fall within the scope of the present invention.
  • salts formed with mineral acids hydroochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates
  • organic acids succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p.toluenesulfonates, isethionates, naphthylsulfonates or camphorsulfonates
  • Some of the quinolyl propyl piperidine derivatives of general formula (I) carrying a carboxy radical can be transformed in the form of metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se. These salts also fall within the scope of the present invention.
  • the salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), of rammoniac or of an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (magnesium, calcium), ammonium salt, nitrogen base salts (ethanolamine, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN'-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
  • alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals magnesium, calcium
  • ammonium salt nitrogen base salts
  • nitrogen base salts ethanolamine, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-di
  • quinolyl propyl piperidine derivatives of general formula (IV) are new derivatives which are in particular useful as intermediates for the preparation of the products according to the invention.
  • quinolyl propyl piperidine derivatives according to the invention are particularly advantageous antibacterial agents, in particular because of their activity on Haemophilus influenzae.
  • the quinolyl propyl piperidine derivative illustrated in the example below has been shown to be active at a concentration of 2 ⁇ g / ml on Staphylococcus aureus AS5155 resistant to methicillin, as well as to a concentration of 1 ⁇ g / ml on Streptococcus pneumoniae 6254-01 and at a concentration of 8 ⁇ g / ml on Enterococcus faecium ATCC29212 or H983401 and on gram negative germs, they were active at a concentration of 0.12 ⁇ g / ml on Moraxella catharrhalis IPA152 and at a concentration of 2 mg / 1 on Haemophilus influenzae Barber; in vivo, it has been shown to be active on experimental infections of mice with Staphylococcus aureus IP8203 at a dose of 65 mg / kg subcutaneously (DC 50 ) and orally at a dose of 70 mg / kg (DC
  • the products according to the invention are particularly advantageous because of their low toxicity.
  • the product of the example illustrated below did not show any toxicity at the dose of 100 mg / kg subcutaneously in mice (2 administrations).
  • the residue obtained is purified by chromatography at atmospheric pressure, on a column of silica gel (particle size 20-45 ⁇ ; mass 30 g), eluting with a mixture of dichloromethane-methanol-triethylamine (89/10/1 by volume) .
  • the fractions containing the desired product are combined and then concentrated to dryness under the above conditions.
  • 0.9 g of (3R, 4R) -1- [3- (2,3,5-trifluoro-phenyl) -prop- 2-ynyl] -4- [3 - (R, S) -amino- are obtained Methyl 3 - (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] piperidine-3-carboxylate.
  • the reaction mixture After heating for 2 hours at a temperature in the region of 80 ° C., the reaction mixture is cooled to approximately 20 ° C., diluted with 100 cm of water and then extracted with 4 times 150 cm of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed with 5 times 100 cm of water, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure (1 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C. The residue obtained is purified by chromatography at atmospheric pressure on a column of silica gel (particle size 20-45 ⁇ ; diameter 7 cm; mass 600 g), eluting with ethyl acetate. The fractions containing the desired product are combined and then concentrated under the conditions above.
  • the organic extracts are combined, washed with 3 times 250 cm 3 of water, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure (1 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography at atmospheric pressure on a column of silica gel (particle size 20-45 ⁇ ; diameter 8 cm; mass 600 g), eluting with ethyl acetate and x mixture of acetate d 'ethyl-methanol (95/05 by volume) and collecting 400 cm fractions.
  • the fractions containing the desired product are combined and then concentrated under the conditions above.
  • Methyl (3R, 4R) -4- [3-oxo-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] piperidine-3-carboxylate can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure (5 kPa), at a temperature in the region of 30 ° C.
  • the residue obtained is taken up in 300 cm 3 of water supplemented with 200 cm 3 of dichloromethane, then stirred.
  • the organic phase is decanted; the aqueous phase is again extracted with 200 cm of dichloromethane.
  • the aqueous solution is brought to pH 8 by progressive addition of solid sodium hydrogencarbonate.
  • the combined organic extracts are washed with 2 times 200 cm of water, then dried over magnesium sulfate. After filtration
  • a solution of 36 g of (3R, 4R) -4- [3-oxo-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -3- vinylpiperidine in 54 cm 3 of acetone is cooled to a temperature in the region of 0 ° C.
  • 150 cm of 3M sulfuric acid are added over 15 minutes, with stirring, while maintaining the temperature between 0 and 5 ° C.
  • the temperature is lowered to around 0 ° C. and a solution of 32 g of sodium permanganate in 200 cm of distilled water is added dropwise to the mixture.
  • the reaction mixture is stirred for an additional 45 minutes at a temperature between 10 and 15 ° C., then the temperature is allowed to rise to around 20 ° C.
  • the reaction mass After stirring for 3 hours at this temperature, the reaction mass is cooled to a temperature in the region of 0 ° C., then 160 cm 3 of 38% potassium hydroxide solution are slowly added at a temperature below 10 ° C. After 30 minutes of stirring at a temperature in the region of 10 ° C, the mixture is filtered. The cake is taken up in 300 cm of water supplemented with 15 cm of 38% potassium hydroxide solution, and stirred for 20 minutes. After filtration, then washing of the cake with 2 times 200 cm of distilled water, the filtrates are combined and then added with 24 g of di-tertiobutyldicarbonate. The solution is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for 15 hours.
  • the resulting reaction mixture is diluted with 130 cm 3 of distilled water and the mixture thus obtained is extracted with 50 cm 3 of ethyl acetate and then twice 30 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with twice 50 cm of distilled water, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography under a pressure of 50 kPa of nitrogen, on a column of silica gel (particle size 20-45 ⁇ ; weight of silica 160 g, diameter of the column 3.5 cm), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (90/10 by volume).
  • the fractions containing the desired product are combined and then concentrated to dryness under the above conditions.
  • 0.1 g of (3R, 4R) is obtained -l- [methyl (2- thien-2-yl-thio) -ethyl] -4- [3-hydroxyimino-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] piperidine-3-carboxylate.
  • the reaction mixture After heating for 3 hours at a temperature in the region of 60 ° C., the reaction mixture is cooled to approximately 20 ° C., poured into 50 cm of water, 25 cm 3 of ethyl acetate are added. The mixture obtained is extracted with 3 times 25 cm of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed twice with 50 cm of distilled water and then successively extracted with 25 cm 3 of an aqueous solution of IN HCl (the pH is brought to 2), then with 25 cm 3 of distilled water. The aqueous phases are combined, and the pH is brought to 9 by adding 25 cm of an aqueous solution of IN sodium hydroxide.
  • the resulting aqueous phase is extracted with 50 cm 3 of ethyl acetate, then 3 times with 25 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm 3 of distilled water, then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure (1 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography under a pressure of 50 kPa of nitrogen on a column of silica gel (particle size 20-45 ⁇ ; diameter 3.4 cm; weight of silica 47 g), eluting an acetate mixture ethyl-cyclohexane (60/40 by volume) and collecting 40 cm 3 fractions.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one quinolyl propyl piperidine derivative according to the invention, optionally in the form of a salt, in the pure state or in the form of a combination with one or more compatible diluents or adjuvants and pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • compositions for oral administration tablets, pills, capsules, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • liquid compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions for parenteral administration can be sterile solutions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents.
  • Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions can also be aerosols.
  • the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the active principle is finely divided and associated with a water-soluble solid diluent or vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, mannitol or lactose.
  • the new quinolyl propyl piperidine derivatives according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin.
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment. The doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on the treatment, depending on the age, weight, degree of infection and other factors specific to the subject to be treated. Generally, the doses are between 750 mg and 3 g of active product in 2 or 3 taken per day orally or between 400 mg and 1.2 g intravenously for an adult.
  • a liquid composition intended for parenteral use comprising:

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Abstract

Dérivés de quinolyl propyl pipéridine de formule générale (I) dans laquelle R1est NH2, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxyamino, alcoyl alcoyloxy amino ou alcoyloxyamino, R2 est un radical carboxy, carboxyméthyle ou hydroxyméthyle, R3 est alcoyle (1 à 6C) substitué par phénylthio pouvant lui même porter 1 à 3 substituants [choisis parmi halogène, OH, alcoyle, alcoyloxy, CF3, OCF3, COOH,, alcoyloxycarbonyle, CN et NH2], par cycloalcoylthio (3 à 7 chaînons), ou par hétéroarylthio (5 à 6 chaînons) comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et O et éventuellement lui même substitué [par halogène, OH, alcoyle, alcoyloxy, CF3, OCF3, =0, COOH, alcoyloxycarbonyle, CN ou NH2] ou R3 est propargyle substitué par phényle pouvant lui même porter 1 à 3 substituants [choisis parmi halogène, OH, alcoyle, alcoyloxy, CF3, OCF3, COOH,, alcoyloxycarbonyle, CN et NH2], ou substitué par cycloalcoyle contenant 3 à 7 chaînons ou substitué par hétéroaryle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O ou S et éventuellement lui-même substitué [par halogène, OH, alcoyle, alcoyloxy, CF3, OCF3, =0, COOH, alcoyloxycarbonyle, CN ou NH2], et R4 est alcoyle (1 à 6C), alcényl-CH2-, alcynyl-CH2- (3 à 7C), cycloalcoyle ou cycloalcoyl alcoyl, sous leurs formes diastéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels. Ces nouveaux dérivés sont des agents antimicrobiens particulièrement intéressants.

Description

DERIVES DE QUINOLYL PROPYL PIPERIDINE, PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS LES
RENFERMANT
La présente invention concerne des dérivés de quinolyl propyl piperidine de formule générale :
Figure imgf000003_0001
qui sont particulièrement actifs comme agents antimicrobiens. L'invention concerne également leur préparation et les compositions les contenant.
Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl piperidine antimicrobiens, de formule générale :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle le radical Ri est notamment alcoxy (Cl -6), R2 est hydrogène, R3 est en position -2 ou -3 et représente alcoyle (Cl -6) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènylcarbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle ..., R est un groupe -CH2-R5 pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcènyle, alcynyle, tétrahyα^ofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué ..., n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre, sulfïnyle, sulfonyle, NRll5 C ÔR7 pour lequel R6 et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluorométhyle, alcènyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Z\ à Z5 sont N ou CRla pour lequel Rιa est H ou Rj .... Dans la demande de brevet européen EP30044 ont été décrits des dérivés de quinoléine utiles comme cardiovasculaires, répondant à la formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle A-B est -CH2-CH2-, -CHOH-CH2-, -CH2-CHOH-, -CH2-CO- ou -CO- CH2-, Ri est H, OH ou alcoyloxy, R2 est éthyle ou vinyle, R3 est notamment alcoyle, hydroxyalcoyle, cycloalcoyle, hydroxy, alcènyle, alcynyle, tétrahydrofuryle, phénylalcoyle ou diphénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, benzoyl ou benzoylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle éventuellement substitué et Z est H ou alcoyle ou forme avec R3 un radical cycloalcoyle.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) pour lesquels :
Ri est un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxyamino, alcoyloxyamino ou alcoyl alcoyloxy amino,
R2 représente un radical carboxy, carboxyméthyle ou hydroxyméthyle,
R3 représente un radical alcoyle (1 à 6 atomes de carbone) substitué par un radical phenylthio pouvant lui même porter 1 à 4 substituants [choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano et amino], par un radical cycloalcoylthio dont la partie cyclique contient 3 à 7 chaînons, ou par un radical hétéroarylthio de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et éventuellement lui même substitué [par halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, oxo, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano ou amino] ou R3 représente un radical propargyle substitué par un radical phényle pouvant lui même porter 1 à 4 substituants [choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano et amino], ou substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 7 chaînons ou substitué par un radical hétéroaryle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et éventuellement lui-même substitué [par halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, oxo, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano ou amino], et
R4 représente un radical alcoyle (contenant 1 à 6 atomes de carbone), alcényl-CH - ou alcynyl-CH2- dont les parties alcènyle ou alcynyle contiennent 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ou cycloalcoyl alcoyle dont la partie cyclique contient 3 à 8 chaînons,
sous leurs formes diastéréoisomères ou leurs mélanges et/ou sous leurs formes cis ou trans, ainsi que leurs sels, sont de puissants agents antibactériens.
II est entendu que dans la formule générale ci-dessus, les radicaux et portions alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone
Dans la formule générale ci-dessus, lorsque R3 porte un substituant hétéroaryle, ce dernier peut être choisi (à titre non limitatif) parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, p ridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle. Il est également entendu que dans la définition de R3 le radical alcoyle substitué ne porte qu'un seul radical cyclique.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation de la chaîne R3 sur le dérivé de quinolyl propyl piperidine de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R4 est défini comme précédemment, et R'2 représente un radical carboxy ou carboxyméthyle protégés, pour obtenir un dérivé de quinolyl propyl piperidine de formule générale :
Figure imgf000006_0001
pour lequel R'2 , R4 et R3 sont définis comme précédemment,
suivie de la transformation du radical oxo en un radical hydroxyimino ou alcoyloxyimino pour obtenir un dérivé de quinolyl propyl piperidine de formule générale :
Figure imgf000006_0002
pour lequel R'2, R3 et R sont définis comme précédemment, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle,
puis, le cas échéant, suivi de la réduction du dérivé de formule générale (JN) pour lequel R5 est un atome d'hydrogène en aminé, et éventuellement de la transformation en une aminé monoalcoylée ou dialcoylée, ou suivi de la réduction du dérivé de formule générale (IN) pour lequel R5 est un atome d'hydrogène en hydroxylamine, ou pour lequel R5 est alcoyle en alcoyloxyamine, puis, le cas échéant, de la transformation du dérivé obtenu pour lequel Ri est alcoyloxyamino par alcoylation, en dérivé pour lequel Ri est alcoyl alcoyloxy amino,
puis suivie de la transformation de R'2 en un radical carboxy ou carboxyméthyl, et/ou, le cas échéant, suivie de la réduction du radical carboxy ainsi obtenu ou du radical carboxy protégé que peut représenter R' en un radical hydroxyméthyle et éventuellement de la transformation de celui-ci en un radical carboxyméthyle selon les méthodes habituelles,
et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel.
La condensation de la chaîne R3 sur- la piperidine s'effectue avantageusement par action d'un dérivé de formule générale : R3-X (V)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyloxy, un radical trifluorométhylsulfonyloxy ou p.toluènesulfonyloxy, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple) dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Eventuellement la réaction peut être effectuée en présence d'un iodure alcalin (iodure de sodium ou de potassium par exemple). De préférence, on fait agir un dérivé pour lequel X est un atome de brome ou d'iode.
Lorsque R3 représente propargyle substitué par phényle, cycloalcoyle ou hétérocyclyle, il peut être aussi préférable de condenser un halogénure de propargyle, puis de substituer la chaîne par un radical phényle, cycloalcoyle ou hétérocyclyle.
Dans cette alternative, l'addition de la chaîne propargylique s'effectue au moyen de bromure de propargyle, dans les conditions énoncées ci-dessus pour R3 en présence ou non d'un iodure de métal alcalin comme par exemple l'iodure de potassium ou de sodium. Lorsqu'il s'agit de la substitution par un radical phényle ou hétérocyclyle, la réaction s'effectue par action d'un halogénure dérivé du radical cyclique à substituer, en présence de triéthylamine, en milieu anhydre, éventuellement sans solvant ou dans un solvant tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) et en présence d'un sel de palladium comme par exemple le tétrakis triphénylphosphine palladium et d'iodure cuivreux, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'il s'agit de la substitution par un groupement cycloalkyle, la réaction s'effectue par action d'un organolithien comme le n.butyllithium ou le tert- butyllithium sur le dérivé propargylique obtenu précédemment, en milieu anhydre dans un éther comme par exemple le tétrahydrofurane à une température comprise entre -78 et 0°C, puis action d'une cycloalcanone suivi de la désoxygénation de l'alcool intermédiaire selon les méthodes classiques.
Il est entendu que, lorsque les radicaux alcoyle représentés par R3 portent des substituants carboxy ou amino, ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ème éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), ou par Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).
Le radical carboxy protégé représenté par R'2 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables. A titre d'exemple peuvent être cités les esters méthylique, benzylique, tertiobutylique, ou bien les esters d'allyle ou de phénylpropyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction. Dans ce cas le produit de formule générale (II) mis en oeuvre porte un radical R'2 = carboxy.
La transformation du radical oxo en un radical hydroxyimino ou alcoyloxyimino s'effectue par action d'hydroxylamine (chlorhydrate d'hydroxylamine par exemple) ou d'alcoyloxyamine, éventuellement sous forme de chlorhydrate, dans un solvant tel que la pyridine ou un alcool (tel que le méthanol ou l'éthanol par exemple) et en présence d'une base azotée telle que la triéthylamine ou la pyridine à une température comprise entre 0 et 60°C.
La réduction en aminé s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure (borohydrure alcalin : borohydrure de sodium ou de potassium par exemple ou hydrure d'aluminium et de lithium) en présence ou non d'oxyde de molybdène, en opérant de préférence sous atmosphère inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant organique comme un alcool (méthanol, éthanol, isopropanol par exemple) ou un solvant chloré (par exemple dichorométhane) à une température comprise entre - 10 et 40°C.
La réduction en hydroxylamine ou en alcoyloxyamine s'effectue notamment en présence d'un acide organique (acide carboxylique comme par exemple l'acide acétique), par action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure choisi parmi le triacétoxy-borohydrure de sodium (éventuellement préparé in situ) ou le cyanoborohydrure de sodium, de préférence sous atmosphère inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant organique comme un alcool (méthanol, éthanol, isopropanol par exemple) ou un solvant chloré (par exemple dichorométhane) à une température comprise entre -30 et +40°C. La transformation du radical amino représenté par Rj en un radical alcoylamino ou dialcoylamino s'effectue selon les méthodes habituelles, notamment par action d'un halogénure d'alcoyle, éventuellement en milieu basique en présence d'une base azotée comme une trialcoylamine (triéthylamine, diisopropyl éthyl a iné ...), la pyridine, ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium), dans un solvant inerte comme un amide (diméthylformamide par exemple) ou un oxyde (diméthylsulfoxyde par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
La transformation du radical alcoyloxyamino représenté par Ri en un radical alcoyl alcoyloxy amino s'effectue selon la méthode décrite ci-dessus pour l'alcoylation de l'aminé.
La réduction en un radical hydroxyméthyle de l'acide protégé sous forme é' un radical R'2 en position -3 de la piperidine s'effectue selon les méthodes habituelles connues de l'homme du métier et qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment on opère par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 60°C.
La réduction de l'acide libre peut être effectuée selon des méthodes également connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action d'hydroborure de sodium en présence d'acides de Lewis ou par action d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther.
La transformation du radical hydroxyméthyle en position -3 de la piperidine en un radical carboxyméthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment elle peut être mise en oeuvre par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore puis d'un cyanure alcalin (cyanure de potassium ou cyanure de sodium par exemple) pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile. Lorsque le radical R\ est un radical amino, il est préférable de protéger préalablement ce radical selon les méthodes connues et citées ci-avant pour R3. L'halogénation peut être effectuée dans un solvant chloré (dichlorométhane, chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. La réaction du cyanure alcalin peut être mise en oeuvre dans un solvant comme le diméthylsulfoxyde, un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple), un éther comme par exemple le tétrahydrofurane ou un alcool comme par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
L'hydrolyse du nitrile s'effectue selon les méthodes classiques qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action de l'acide chlorhydrique en milieu méthanolique, à une température comprise entre 20 et 70°C, suivi de la saponification de l'ester obtenu (par exemple par l'hydroxyde de sodium dans un mélange de dioxane et d'eau), ou bien directement par action de l'acide sulfurique aqueux à une température comprise entre 50 et 80°C.
L'élimination le cas échéant du radical protecteur d'acide pour obtenir un dérivé de quinolyl propyl piperidine pour lequel R2 est un radical carboxy, s'effectue selon les méthodes habituelles, notamment par hydrolyse acide ou saponification de l'ester R'2. Notamment on fait agir la soude en milieu hydroorganique, par exemple dans un alcool comme le méthanol ou un éther comme le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. On peut également mettre en oeuvre l'hydrolyse en milieu chlorhydrique aqueux à une température comprise entre 20 et 100°C.
Le dérivé de quinolyl propyl piperidine de formule générale (II) ou l'acide correspondant pour lequel R'2 représente un radical carboxy, peut être préparé selon ou par analogie avec les méthodes décrites ci-après dans les exemples ou selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans la demande de brevet européen EP 30044 ou dans la demande internationale WO 99/37635. Les intermédiaires des dérivés de quinolyl propyl piperidine pour lesquels R représente alcényl-CH -, alcynyl-CH2- , cycloalcoyle ou cycloalcoyl alcoyle peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des intermédiaires pour lesquels R4 est alcoyle, par action du dérivé halogène correspondant sur le dérivé de quinoléine hydroxylé en position -6.
Il est entendu que les dérivés de formule générale (I), (II), (III) ou (IN), ou leurs intermédiaires de départ peuvent exister sous forme cis ou trans au niveau des substituants en positions -3 et -4 de la piperidine. Les dérivés de configuration trans peuvent être obtenus à partir des dérivés de configuration cis selon ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande internationale WO 99/37635. Les dérivés de quinolyl propyl piperidine de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Par ailleurs il est entendu que lorsque Ri est amino éventuellement substitué, il existe des formes diastéréoisomères et que les formes diastéréoisomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Ces derniers peuvent être notamment séparés par chromatographie sur silice ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP).
Les dérivés de quinolyl propyl piperidine de formule générale (I) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates), ou avec des dérivés de substitution de ces composés.
Certains des dérivés de quinolyl propyl piperidine de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés à l'état de sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels entrent également dans le cadre de la présente invention. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de rammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl-β-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Les dérivés de quinolyl propyl piperidine de formule générale (IV) sont des dérivés nouveaux qui sont notamment utiles comme intermédiaires pour la préparation des produits selon l'invention.
Les dérivés de quinolyl propyl piperidine obtenus lors de la mise en œuvre du procédé selon l'invention avant l'élimination du groupement protecteur du radical carboxy et la transformation éventuelle de celui-ci ou de sa forme protégée en un radical hydroxyméthyle, c'est à dire les dérivés de formule générale (NI)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri, R' , R3 et R sont définis comme précédemment, sont également des dérivés nouveaux.
Les dérivés de quinolyl propyl piperidine selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement intéressants, en particulier du fait de leur activité sur Haemophilus influenzae.
In vitro, sur germes gram positifs le dérivé de quinolyl propyl piperidine illustré à l'exemple ci-après s'est montré actif à une concentration de 2 μg/ml sur Staphylococcus aureus AS5155 résistante à la méticilline, ainsi qu'à une concentration de 1 μg/ml sur Streptococcus pneumoniae 6254-01 et à une concentration de 8 μg/ml sur Enterococcus faecium ATCC29212 ou H983401 et sur les germes gram négatifs, ils s'est montré actif à une concentration de 0,12 μg/ml sur Moraxella catharrhalis IPA152 et à une concentration de 2 mg/1 sur Haemophilus influenzae Barbier ; in vivo, il s'est montré actif sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus IP8203 à une dose de 65 mg/kg par voie sous cutanée (DC50) et par voie orale à une dose de 70 mg/kg (DC50).
Enfin, les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité. Le produit de l'exemple illustré ci-après n'a manifesté aucune toxicité à la dose de 100 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris (2 administrations).
Parmi les produits selon l'invention, plus particulièrement intéressants sont les dérivés de quinolyl propyl piperidine cités ci-dessous ou décrit ci-après dans la partie expérimentale :
• Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyqu olin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,5- dffluorophénylt o)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
• Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,5- chΕuorophényl1mo)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
• Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclopentylthio)éthyl]pipéridme-3-carboxylique
• Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyqu olin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
• Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl] 2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-carboxylique
• Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-arrιmo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l -[2-(pyridin-2- yl)thioéthyl]pipéridine-3-carboxylique
• Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyqu olm-4-yl)propyl]-l-[3-(3,5-difluoro- phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
• Acide (3R,4R)-4-[3-(^S)-ammo-3-(6-mémoxyquk prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
• Acide (3R,4R)-4-[3-(^S)-mé ylammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,5- difluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mé lam o-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,5- d uorophényltMo)émyl]pipéridine-3-carboxyhque
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémylammo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclopentyllMo)émyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-méthylammo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexyltMo)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémylanιmo-3-(6-mémoxyqxΛmol -4-yl)propyl]-l-[2-(tMen- 2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-méthylammo-3-(6-mémoxyqxιinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(l,3- tWazol-2-yl)tlιioémyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémylammo-3-(6-mé oxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (pyridm-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mé lammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,5- dMuoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mé lammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,3,5- trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mé lammo-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl]-l-[3-(tm^ 2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-dimémylammo-^ dMuorophénylt o)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-dimé lanιmo-3-(6-mé oxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,5- difluorophényltMo)émyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mé oxyquinolm-4-yl)propyl]-l-P (cyclopen1ylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(Pv,S)-dimémylam o-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique Acide (3R,4R)-4-[3-(l^S)-dimé larnmo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2- (tWen-2-yl)tMoéthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (31^4R) -[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqu olin-4-yl)propyl]-l-[2-(l,3- 1mazol-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-carboxyUque
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-dimé laιmno-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propy (pyridm-2-yl)lMoé yl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-dimé lammo-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl]-l-[3-(^ difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R) -[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqxιmolin-4-yl)propyl]-l-[3- (2,3,5-trifiuoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-dimémylam o-3-(6-mémoxyqxιinolin-4-yl)propyl]-l-[3- (thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxyammo-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl] difluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (31^4R)-4-[3-(R,S)-hyα^oxyarnmo-3-(6-mémoxyquinolm-4-yl)propy difluorophényltMo)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclopentylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R 4R)-4-[3-(Pv,S)-hydroxyammo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (31^4R)-4-[3-(R,S)-hyàroxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (thien-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R) -[3-(Pv,S)-hyάroxyammo-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl] thiazol-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R) -[3-(R,S)-hyàroxyanfimo-3-(6-méti oxyqu olm-4-yl)propyl]-l-[2- (pyridm-2-yl)tMoéthyl]pipéridine-3-carboxylique Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxyam o-3-(6-mémoxyqxιmolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,5- difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxyUque
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxyam o-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[3- (2,3,5-trMuoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxyUque
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxyammo-3-(6- (thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,5- dffluorophénylthio)émyl]pipéridine-3-carboxyUque
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémoxyam o-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,5- d^uorophényl1hio)éthyl]pipéridine-3-carboxyUque
Acide (3R,4R)-4-[3-(l^S)-mémoxyaιnmo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l -[2- (cyclopentyltMo)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémoxyam o-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexylt o)éthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)^-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (tMen-2-yl)tMoéthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(l,3- tMazol-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (pyridm-2-yl)lMoé1hyl]pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémoxyaιnmo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,5- difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)^-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[3- (2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[3- (tWen-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-carboxylique Acide (3R,4R)-4-[3-(RS)-ammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,5- difluorophényllMo)é1hyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R) -[3-(R,S)-am o-3-(6-mémoxyqιιmolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,5- dffluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (31^4R)-4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclopentylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)^-[3-(l^,S)-am o-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-am o-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl]-l-[2-(trιien-2- yl)thioéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-am o-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl]-l-[2-(l,3-t azol- 2-yl)1hioéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl]-l-[2-(pyriα ^ yl)thioéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (31^4R)-4-[3-(RS)-arnmo-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propyl]-l-[3-(3,5-d uoro- phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4RH-[3-(R,S)-am o-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,3,5- trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R) -[3-(R,S)-aιmno-3-(6-mémoxyqumol -4-yl)ρropyl]-l-[3-(tm^ prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)^[3-(P^S)-mé lammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,5- difluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mé lammo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,5- difluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémylammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclopentyltMo)éthyl]pipéridine-3-acétique Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mémylanι o-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)ρropyl]-l-[2- (cyclohexyltnio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(K,S)-mémylamώo-3-(6-mém^ 2-yl)tMoémyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mé lammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(l,3- t azol-2-yl)tWoémyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R) -[3-(Pv,S)-mé lammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (pyrid -2-yl)tMoéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-mé lammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,5- difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3^4R) -[3-(R,S)-mé lammo-3-(6-mémoxyqu olin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,3,5- trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mé lam o-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[3-(t ^ 2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4RH-[3-(R,S)-dimé lammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,5- difluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R) -[3-(R,S)-dimé ylam o-3-(6-mémoxyqumol -4-yl)propy^ difluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R) -[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqu ol -yl)propyl]- (cyclopentylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(P,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (tHen-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R 4R)4-[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqu olm4-yl)propyy tMazol-2-yl)1hioéthyl]pipéridine-3-acétique Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-dimémylanι o-3-(6-mé&oxyqumolin4-yl)propyl]-l-[2- yriclm-2-yl)tMoémyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqumolin4-yl)propyl]-l-[3-(3,5- difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-ÇR,S)-dimémylam o-3-(6-mémoxyqιιmolm4-yl)propyl] (2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqxι olin4-yl)propyl]-l-[3- (thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-hydroxyanιmo-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,5- (MuorophényltMo)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-hydroxyammo-3-(6-mémoxyqxιmolin4-yl)propyl]-l-[2-(3,5- dffluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(Pv,S)-hydroxyammo-3-(6-mémoxyqxιinolin4-yl)propyl]-l-[2- (cyclopentyl1hio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-hydroxyam o-3-(6-mémoxyquinolin4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexyltMo)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(RS)-hydroxyarnmo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2- (t en-2-yl)tMoéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(^S)-hyαVoxyammo-3-(6-mémoxyqu olin4-yl)propyl]-l -[2-(l ,3- thiazol-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-hydroxyam o-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (pyridm-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4~[3-(R,S)-hyώ:oxyam o-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,5- difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-hydroxyanι o-3-(6-mémoxyqxιinolin4-yl)propyl]-l -[3- (2,3,5-trmuoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-hydroxyarnmo-3-(6-mémoxyqumolin4-yl)propyl]-l -[3- (thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mémoxyam o-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,5- άifluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mémoxyan3 o-3-(6-mémoxyqιιmolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,5- difluorophénylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyqu olin4-yl)propyl]-l-[2- (cyclopentylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (31^4R)4-[3-(R,S)-mé oxyammo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2- (cyclohexylthio)éthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mé oxyam o-3-(6-mémoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-[2- (tMen-2-yl)tMoéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mé oxyammo-3-(6-mémoxyqu olin4-yl)propyl]-l-[2-(l,3- thiazol-2-yl)thioéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mémoxyarnmo-3-(6-mémoxyqumolin-4-yl)propyl]-l-[2- yridm-2-yl)tMoéthyl]pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mémoxyanMno-3-(6-mémoxyqιιmolin4-yl)propyl]-l-[3-(3,5- difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mémoxyam o-3-(6-mémoxyqumolin4-yl)propyl]-l-[3- (2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3-acétique
Acide (3R,4R)4-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyquinolin4-yl)propyl]-l-[3- (thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine-3 -acétique
(3R,4R)-3-Hydroxymémyl-4-[3-(RS)-ammo-3-(6-mémoxyqumol 4-yl)propyι^ (2,5-dffluorophénylMo)émyl]pipéridine
(3R,4R)-3-Hyαxoxymémyl4-[3-(l^S)-ammo-3-(6-mémoxyqumol 4-yl)propyl]-i (3,5-difluorophényltMo)éthyl]pipéridine (3R,4R)-3-Hydroxymé yl4-[3-(R,S)-am o-3-(6-mémoxyqu olin4-yl)propyl]-l-[2- (cyclopentylthio)éthyl]pipéridine
(3R,4R)-3-Hyα :oxymémyl4-[3-(RS)-ammo-3-(6-mémoxyqιιmolm4-yl)propyy (cyclohexylthio)éthyl]pipéridine
(3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-ammo-3-(6-mémoxyqumolin4-yl)propyl]-l-[2- (tMen-2-yl)tbioéthyl]pipéridine
(3^4R)-3-Hydroxymé 14-[3-(RS)-amino-3-(6-mémoxyqιιmolin4-yl)propyl]-l-[2- (1 ,3-tMazol-2-yl)thioéthyl]pipéridine
(3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(Pv,S)-ammo-3-(6-mémoxyqxιinolin4-yl)propyl]-l-[2- (pyridm-2-yl)thioéthyl]pipéridine
(3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-ambo-3-(6-mémoxyqumol -4-yl)propyl]-l^ (3,5-difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
(3R,4R)-3-Hyα oxymémyl4-[3-(R,S)-ammcH3-(6-mémoxyqu ol 4-yl)propyl]- (2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
(3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-am o-3-(6-mémoxyqumolm4-yl)propyl]-l^ (thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
(3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-mémylammo-3-(6-mémoxyqumolin4- yl)propyl]-l-[2-(2,5- fluorophénylthio)éthyl]pipéridine
(31^4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(l^S)-mémylammo-3-(6-mémoxyqumol 4^ l-[2-(3,5-dfluorophénylthio)émyl]pipéridine
(3R,4R)-3-Hyckoxymémyl4-[3-(l^S)-mémylaι^ 1 -[2-(cyclopen1ylthio)éthyl]pipéridine
(3R,4R)-3-Hydroxymé yl4-[3-(R,S)-mémylanιmo-3-(6-mémoxyquinolm4-yl)propyy l-[2-(cyclohexylthio)éthyl]pipéridine
(3R,4R)-3-Hydroxymé yl-4-[3-(R,S)-mémylarrmo-3-(6-mémoxyquinolm 1 -[2-(tMen-2-yl)1moémyl]pipéridine • (3R,4R)-3-Hyclroxymémyl4-[3-(I^S)-mém^ 1 -[2-( 1 ,3-t azol-2-yl)tMoéthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hy&oxymémyl4-[3-ÇR,S)-mém^ l-[2-(pyridin-2-yl)thioéthyl]pipéridine
5 • (3R,4R)-3-Hydrox mémyl4-[3-(R,S)-mémylam o-3-(6-mémoxyqumolm-4-yl)propy l-[3-(3,5-difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (31^4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(P S)-mémylam o-3-(6-mémoxyqumol 4-yl)propy l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-mémylam o-3-(6-mémoxyqumolin4-yl)propyl]- o 1 -[3-(thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (31^4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(^S)-dimémylam o-3-(6-mémoxyqumolin4- yl)propyl]-l-[2-(2,5-difluorophényllMo)émyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl-4-[3-(RS)-αimémylammo-3-(6-mémoxyqumolin4- yl)propyl]-l-[2-(3,5- fluorophényltMo)émyl]pipéridine
5 • (3R,4R)-3-Hydrox mé 14-[3-(R,S)-α^émylanι o-3-(6-mémoxyquinolin4- yl)propyl]-l-[2-(cyclopentylthio)éthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydrox mémyl4-[3-(Pv)S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqu yl)propyl]-l-[2-(cyclohexylthio)éthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl-4-[3-(R,S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqumolin-4- o yl)propyl]-l -[2-(1hien-2-yl)thioéthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-dimémylam o-3-(6-mémoxyqu olin-4- yl)propyl]-l -[2-(l ,3-tMazol-2-yl)thioéthyl]pipéridine
• (31^4R)-3-Hyckoxymémyl4-[3-(R,S)-α^émylam o-3-(6-mémoxyqumolin-4- yl)propyl]-l-[2-(pyridm-2-yl)tMoémyl]pipéridine
5 • (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-α mémylam o-3-(6-mé1hoxyqumolin4- yl)propyl]-l-[3-(3,5-difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine • (3R,4R)-3-Hyάroxymé 14-[3-(R,S)-d yl)propyl]- 1 -[3-(2,3 ,5-tιifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxy némyl4-[3-(l^S)-dimémylammo-3-(6-mémoxyqum yl)propyl]-l-[3-(thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-hydroxyammo-3-(6-mémoxyqu olin-4- yl)propyl]-l-[2-(2,5-difluorophényltlιio)éthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hy(iroxymémyl4-[3-(R,S)-hydroxyammo-3-(6-mémoxyqumol^ yl)propyl]-l-[2-(3,5-difluorophényltWo)éthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-hydroxyam o-3-(6-mémoxyqumol yl)propyl]-l -[2-(cyclopentylt o)éthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl-4-[3-(R,S)-hyα^oxyam o-3-(6-mémoxyqumolin4- yl)propyl]-l-[2-(cyclohexylthio)éthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-hydroxyam o-3-(6-mémoxyqxmolin4- yl)propyl]-l-[2-(t en-2-yl)thioéthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-hyα oxyammo-3-(6-mémoxyqumolin4- yl)propyl]-l-[2-(l,3-t azol-2-yl)thioéthyl]pipéridine
• (31^4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(l^S)-hydroxyammo-3-(6-mémoxyqxιmolin4- yl)propyl]-l-[2-(pyridm-2-yl)thioéthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymé yl4-[3-(R,S)-hy&^ yl)propyl]-l-[3-(3,5-difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(Pv,S)-hyα:oxyam o-3-(6-mémoxyqxιinolin-4- yl)propyl]-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (3R,4R)-3-Hyαïoxymémyl4-[3-(R,S)-hy<iroxyam o-3-(6-mémoxyqxxinolin4- yl)propyl]-l-[3-(tMen-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (3R R)-3-Hyαïoxymémyl4-[3-(P,S)-mémoxyam yl)propyl]-l-[2-(2,5-α^uorophénylthio)éthyl]pipéridine • (3R,4R)-3-HyαVoxymémyl4-[3-(^S)-mémoxyammo-3-(6-mé oxyqumolin-4- yl)propyl]-l-[2-(3,5-dMuorophénylthio)éthyl]pipéridine
• (31^4R)-3-Hyα^oxymémyl4-[3-(R,S)-mémoxyan o-3-(6-mémoxyqumolin4- yl)propyl]- 1 -[2-(cyclopentyltMo)éthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxyméthyl4-[3-(Ε,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyqu olin4- yl)propyl]- 1 -[2-(cyclohexylthio)éthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxyméthyl4-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4- yl)propyl]- 1 -[2-(tMen-2-yl)thioéthyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl-4-[3-(R,S)-mémoxyanι o-3-(6-mémoxyqijώolin-4- yl)propyl]-l-[2-(l,3-tMazol-2-yl)tMoémyl]pipéridine
• (3R,4R)-3-Hyα oxymémyl4-[3-(I^S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyqxιinolin4- yl)propyl]-l-[2-(pyriάm-2-yl)t oéthyl]pipéridine
• (31^4R)-3-Hydroxyméthyl4-[3-(R,S)-mémoxyammo-3-(6-mémoxyquinolin-4- yl)propyl]-l-[3-(3,5-difluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxymémyl4-[3-(R,S)-mémoxyanιmo-3-(6-mémoxyqxιmolin4- yl)propyl]-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
• (3R,4R)-3-Hydroxyméthyl4-[3-(I^S)-mém^ yl)propyl]-l-[3-(thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-pipéridine
ainsi que leurs sels.
L' exemple suivant donné à titre non limitatif illustre la présente invention.
Exemple 1
Acide (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-4-[3-(R,S)-amino-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylique.
A une solution de 0,9 g de (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-4-[3- (R,S)-amino-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle dans 9 cm3 de dioxane, on ajoute sous agitation, à une température voisine de 20°C,
1,37 cm3 de soude aqueuse 5N, puis on porte l'ensemble à une température voisine de 60°C pendant 16 heures. Le mélange est concentré sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous pression atmosphérique, sur une colonne de gel de silice (granulométrie 20-45 μ ; masse 40 g), en éluant par un mélange de dichlorométhane-méthanol (90/10 en volumes), un mélange de dichlorométhane-méthanol (80/20 en volumes), un mélange de dichlorométhane-méthanol (60/40 en volumes) et un mélange de dichlorométhane- méthanol-triéthylamine (74/25/1 en volumes) et en recueillant des fractions de
-a
100 cm . Les fractions renfermant le produit recherché sont réunies puis concentrées à sec dans les conditions ci-dessus. Le résidu obtenu est repris par 30 cm3 d'oxyde d' isopropyle, filtré, lavé par 2 fois 20 cm d' éther diéthylique puis est purifié par chromatographie sous pression atmosphérique, sur une colonne de gel de silice (granulométrie 20-45μ ; diamètre 2,3 cm ; masse 25 g), en éluant par un mélange de dichlorométhane-méthanol (95/05 en volumes). Les fractions renfermant le produit recherché sont réunies puis concentrées à sec dans les conditions ci-dessus. Le solide obtenu est repris par 25 cm d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé par 3 fois 10 cm de pentane, séché pour obtenir 0,304 g d'acide (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)- prop-2-ynyl] -4- [3 -(R,S)-amino-3 -(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl] pipéridine-3 - carboxylique.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm). Nous observons un mélange de diastéréoisomères dans les proportions 50/50. de 1,35 à 1,90 (mt : 7H) ; de 2,35 à 2,90 (mt : 5H) ; 3,62 et 3,64 (2 s : 2H en totalité) ; 3,90 et 3,93 (2 s : 3H en totalité) ; de 4,55 à 4,70 (mt : 1H) ; 7,31 (mt : 1H) ; de 7,35 à 7,50 (mt : 2H) ; 7,59 et 7,62 (2 d, J = 4,5 Hz : 1H en totalité) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 1H) ; 7,92 et 7,94 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,68 et 8,70 (2 d, J = 4,5 Hz : 1H en totalité).
( )D 20= -9,5 +/- 0,4 (dans le méthanol à 0,5 %)
(3R,4R)-l-[3-(2,3,5-Trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-4-[3-(R,S)-amino-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle.
A une solution de 2,05 g de (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-ρhényl)-prop-2-ynyl]-4-[3- hydroxyimino-3-(6-méthoxyqxιinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute sous agitation et sous atmosphère inerte, à une température voisine de -5°C 1,44 g de borohydrure de sodium et 0,77 g d'oxyde de molybdène. Après 5 heures à une température voisine de 20°C le mélange est concentré sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous pression atmosphérique, sur une colonne de gel de silice (granulométrie 20-45 μ ; masse 30 g), en éluant par un mélange de dichlorométhane-méthanol-triéthylamine (89/10/1 en volumes). Les fractions renfermant le produit recherché sont réunies puis concentrées à sec dans les conditions ci-dessus. On obtient 0,9 g de (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop- 2-ynyl] -4- [3 -(R,S)-amino-3 -(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 -carboxylate de méthyle.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm). Nous observons un mélange de diastéréoisomères dans les proportions 50/50.
de 1,20 à 1,90 (mt : 7H) ; de 2,10 à 2,90 (mt : 5H) ; 3,47 et 3,50 (2 s : 3H en totalité) ; 3,58 et 3,59 (2 s : 2H en totalité) ; 3,92 et 3,93 (2 s : 3H en totalité) ; de 4,50 à 4,65 (mt : 1H) ; 7,31 (mt : 1H) ; de 7,35 à 7,50 (mt : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 1H) ; 7,60 et 7,61 (2 d, J = 4,5 Hz : 1H en totalité) ; 7,93 et 7,94 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,69 et 8,70 (2 d, J = 4,5 Hz : 1H en totalité).
(3R,4R)-l-[3-(2,3,5-Trifluoro-phényl)-proρ-2-ynyl]4-[3-hydroxyimino-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 -carboxylate de méthyle.
A un mélange de 3,5 g (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-4-[3-oxo- 3-(6-méthoxyqιxinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle dans 35 cm de pyridine, à une température voisine de 20°C, on ajoute sous agitation et sous atmosphère inerte 0,834 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange est agité pendant 5 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris par 300 cm d'acétate d'éthyle et 100 cm d'eau. Après un repos de 16 heures, le mélange est extrait par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de sodium, filtrés, concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa), à une température voisine de 40°C. On obtient 3,35 g de (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-4-[3- hydroxyimino-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3) SO, δ en ppm). Nous observons un mélange des deux isomères Z et E dans les proportions 60/40 ou 40/60. de 1,30 à 1,90 (mt : 5H) ; de 2,25 à 3,00 (mt : 7H) ; 3,35 et 3,41 (2 s : 3H en totalité) ; 3,57 et 3,58 (2 s : 2H en totalité) ; 3,84 et 3,87 (2 s : 3H en totalité) ; de 7,20 à 7,70 (mt : 4H) ; 6,89 et 7,50 (2 d, J = 4,5 Hz : 1H en totalité) ; 7,97 et 7,98 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,76 et 8,77 (2 d, J = 4,5 Hz : 1H en totalité) ; 10,86 etl 1,63 (2 s : 1H en totalité).
(3R,4R)-l-[3-(2,3,5-Trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-4-[3-oxo-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]ρipéridine-3-carboxylate de méthyle.
A une solution de 17,28 g de (3R,4R)-l-(3-prop-2-ynyl)-4-[3-oxo-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 -carboxylate de méthyle dans 173 cm3 de triéthylamine, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous agitation et sous atmosphère inerte, 4,05 g de tétrakistriphénylphosphine palladium, 0,834 g de iodure cuivreux et 7,9 cm3 de l-bromo-2,3,5-trifluorobenzene. Après chauffage pendant 2 heures à une température voisine de 80°C, le mélange réactionnel est refroidi à environ 20°C, dilué par 100 cm d'eau puis extrait par 4 fois 150 cm d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 5 fois 100 cm d'eau, séchés sur sulfate de sodium, filtrés, concentrés sous pression réduite (1 kPa) à une température voisine de 50°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous pression atmosphérique sur une colonne de gel de silice (granulométrie 20-45 μ ; diamètre 7 cm ; masse 600 g), en éluant par de l'acétate d'éthyle. Les fractions renfermant le produit recherché sont réunies puis concentrées dans les conditions de ci-dessus. On obtient 18,4 g de (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-4-[3-oxo-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle.
Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 1,55 à 1,95 (mt : 5H) ; 2,39 (mt : 1H) ; 2,58 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; 2,68 (mt : 1H) ; 2,82 (mt : 1H) ; 2,91 (mt : 1H) ; 3,09 (mt : 1H) ; 3,23 (mt :1H) ; 3,58 (s : 3H) ; 3,61 (s : 2H) ; 3,88 (s : 3H) ; 7,31 (mt : 1H) ; 7,49 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : 1H) ; de 7,55 à 7,65 (mt : 1H) ;7,73 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; 7,92 (d, J = 4,5 Hz : 1H) ; 8,02 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,89 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
(3 R,4R)- 1 -(3 -Prop-2-ynyl)-4- [3 -oxo-3 -(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 - carboxylate de méthyle.
A une solution de 14,43 g de (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle dans 350 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous agitation et sous atmosphère inerte, 23,7 cm de triéthylamine et 6,35 cm de bromure de propargyle. Après chauffage pendant 5 heures à une température voisine de 45°C, le mélange réactionnel est refroidi à environ 20°C, versé sur 190 cm d'eau et 190 cm d'acétate d'éthyle puis extrait par 3 fois 250 cm d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 3 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de sodium, filtrés, concentrés sous pression réduite (1 kPa) à une température voisine de 50°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous pression atmosphérique sur une colonne de gel de silice (granulométrie 20-45 μ ; diamètre 8 cm ; masse 600 g), en éluant par de l'acétate d'éthyle et x mélange d'acétate d'éthyle-méthanol (95/05 en volumes)et en recueillant des fractions de 400 cm . Les fractions renfermant le produit recherché sont réunies puis concentrées dans les conditions de ci-dessus. On obtient 17,5 g de (3R,4R)- 1 -(3 -prop-2-ynyl)-4- [3 -oxo-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 - carboxylate de méthyle.
Spectre de R.M.N. *H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 1,55 à 1,95 (mt : 5H) ; 2,30 (mt : 1H) ; de 2,45 à 2,65 (mt : 2H) ; 2,79 (mt : 2H) ; de 3,00 à 3,35 (mt : 2H) ; 3,17 (t, J = 2,5 Hz : 1H) ; 3,27 (d, J = 2,5 Hz : 2H) ; 3,57 (s : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 7,50 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : 1H) ; 7,74 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; 7,93 (d, J = 4,5 Hz : 1H) ; 8,03 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,90 (d, J= 4,5 Hz : 1H).
Le (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 19,4 g d'acide (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]- l-(t-butyloxycarbonyl)pipéridine-3-carboxylique (teneur à 80 %) dans 355 cm de méthanol est refroidie à une température voisine de -30°C. On ajoute sous agitation 7,7 cm de chlorure de thionyle en maintenant la température entre -25 et -30°C. Après l'addition, on maintient le mélange aux environs de -30°C pendant 30 minutes, puis on laisse revenir la température aux environs de 20°C. Après agitation à température ambiante pendant 19 heures, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (5 kPa), à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est repris par 300 cm3 d'eau additionnés de 200 cm3 de dichlorométhane, puis agité. La phase organique est décantée ; la phase aqueuse est à nouveau extraite par 200 cm de dichlorométhane. La solution aqueuse est amenée à pH 8 par addition progressive d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après extraction de la solution alcaline obtenue par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane, les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 200 cm d'eau, puis séchés sur sulfate de magnésium. Après fïltration
sur papier, la solution organique est concentrée sous pression réduite (5 kPa), à une température voisine de 40°C. On obtient 4,51 g de (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6- méthoxyqιxinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle.
L' acide (3R,4R)-4- [3 -oxo-3 -(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl] - 1 -(tert-butoxy- carbonyl)pipéridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 36 g de (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-3- vinylpipéridine dans 54 cm3 d'acétone est refroidie à une température voisine de 0°C. On ajoute en 15 minutes, sous agitation, 150 cm d'acide sulfurique 3 M, en maintenant la température entre 0 et 5°C. On abaisse la température au voisinage de 0°C et l'on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 32 g de permanganate de sodium dans 200 cm d'eau distillée. Le mélange réactionnel est agité 45 minutes supplémentaires à une température comprise entre 10 et 15 °C, puis on laisse remonter la température au voisinage de 20°C. Après agitation 3 heures à cette température, la masse réactionnelle est refroidie à une température voisine de 0°C, puis on ajoute lentement 160 cm3 de lessive de potasse à 38 % à une température inférieure à 10°C. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 10°C, le mélange est filtré. Le gâteau est repris dans 300 cm d'eau additionnés de 15 cm de lessive de potasse à 38 %, et agité pendant 20 minutes. Après filtration, puis lavage du gâteau par 2 fois 200 cm d'eau distillée, les filtrats sont réunis puis additionnés de 24 g de di-tertiobutyldicarbonate. La solution est agitée à une température voisine de 20°C pendant 15 heures. Après addition d'un litre d'acétate d'éthyle, et agitation, le mélange est décanté, la phase aqueuse séparée puis amenée à pH 5 par addition de 38 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux concentré à 37 %. Le mélange est extrait à nouveau par 5 fois 1 litre d'acétate d'éthyle. Les extraits sont réunis puis lavés par 2 fois 1 litre d'eau saturée en chlorure de sodium. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur papier, concentrée sous pression réduite (5 kPa), à une température voisine de 40°C. On obtient 21,2 g d'acide (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-l-(t-butyloxycarbonyl)pipéridine-3-carboxylique, sous forme d'un solide brun fondant à 114°C. La (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-3-vinylpipéridine peut être obtenue par application de la méthode décrite dans la demande de brevet FR 2354771.
Exemple 2
Acide (3R,4R)-l-[2-(thien-2-yl-thio)-éthyl]-4-[3-(R,S)-amino-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylique, sel de sodium.
A une solution de 0.05 g de (3R,4R)-l-[2-(thien-2-yl-thio)-éthyl]-4-[3-(R,S)-amino- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3- carboxylate de méthyle dans 2 cm3 de dioxane et 2 cm3 de méthanol, on ajoute sous agitation, à une température voisine de 20°C, 1 cm de soude aqueuse 5N, puis on porte l'ensemble au reflux pendant 20 heures. Le mélange est concentré sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est solubilisé dans 6 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse obtenue est lavée par 2 cm3 de chlorure de méthylène, puis évaporée à sec. Le résidu est repris par 2 cm d'isopropanol et l'insoluble est lavé par 2 cm d'isopropanol puis séché pour donner 0,05 g d'acide (3R,4R)-l-[2-(thien-2-yl-thio)- éthyl]-4- [3 -(R, S)-amino-3 -(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 - carboxylique, sous forme de sel de sodium.
Spectre de RM.N. H (300 MHz, (CD3) SO, δ en ppm) : On observe un mélange de diastéréoisomères. de 1,15 à 2,85 (mts : 14H) ; 2,92 (mt : 2H) ; de 3,90 à 4,00 (mt : 3H en totalité) ; de 4,45 à 4,70 (mt : 1H) ; 7,06 (mt : 1H) ; 7,19 (mt : 1H) ; de 7,30 à 7,50 (mt : 2H) ; de 7,55 à 7,65 (mt : 2H) ; 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,69 (mt : 1 H).
(3R,4R)-l-[2-(thien-2-yl-thio)-éthyl]-4-[3-(R,S)-amino-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle.
A une solution de 0,17 g de (3R,4R)- l-[2-(thien-2-yl-thio)-éthyl]-4-[3-hydroxyimino- 3 -(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 -carboxylate de méthyle dans 10 cm de méthanol, on ajoute sous agitation et sous atmosphère inerte, à une température voisine de -5°C 0,125 g de borohydrure de sodium et 0,066 g d'oxyde de molybdène. Après 5 heures à une température voisine de 20°C, on ajoute à nouveau 0,125 g de borohydrure de sodium et 0,066 g d'oxyde de molybdène, puis on agite le mélange réactionnel 18 heures supplémentaires à une température voisine de 20°C. Le mélange résultant est concentré sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous une pression de 50 kPa d'azote, sur une colonne de gel de silice (granulométrie 20-45 μ ; masse 34 g, diamètre de la colonne 2,3 cm), en éluant par un mélange de dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes). Les fractions renfermant le produit recherché sont réunies puis concentrées à sec dans les conditions ci-dessus. On obtient 0,06 g de (3R,4R)- l-[2- (thien-2-yl-thio)-éthyl] -4- [3 -(R,S)-amino-3 -(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle.
Spectre de masse : DCI m/z=499 MH+ pic de base
(3R,4R)- l-[2-(thien-2-yl-thio)-éthyl]-4-[3-hydroxyimino-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle.
A un mélange de 1,27 g (3R,4R)- l-[2-(thien-2-yl-thio)-éthyl]-4-[3-oxo-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 -carboxylate de méthyle dans 13 cm3 de pyridine, à une température voisine de 20°C, on ajoute sous agitation et sous atmosphère inerte 0,32 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel résultant est dilué par 130 cm3 d'eau distillée et le mélange ainsi obtenu est extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle puis par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous une pression de 50 kPa d'azote, sur une colonne de gel de silice (granulométrie 20- 45 μ; poids de silice 160 g, diamètre de la colonne 3,5 cm), en éluant par un mélange d"acétate d'éthyle et de cyclohexane (90/10 en volumes). Les fractions renfermant le produit recherché sont réunies puis concentrées à sec dans les conditions ci-dessus. On obtient 0,1 g de (3R,4R)-l-[2-(thien-2-yl-thio)-éthyl]-4-[3-hydroxyimino-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle.
Spectre de masse : DCI m/z=513 MH" pic de base
(3R,4R)-l-[2-(thien-2-yl-thio)-éthyl]-4-[3-oxo-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]piρéridine-3-carboxylate de méthyle.
A une solution de 2,23 g de bromhydrate de (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]pipéridine-3 -carboxylate de méthyle dans 350 cm3 de N- méthylpyrrolidone anhydre, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous agitation et sous atmosphère inerte, 3,8 cm de diisopropyléthylamine et 1,54 g de 2- (2-bromoéthylthio)-thiophène. Après chauffage pendant 3 heures à une température voisine de 60°C, le mélange réactionnel est refroidi à environ 20°C, versé sur 50 cm d'eau, on ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange obtenu est extrait par 3 fois 25 cm d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés deux fois par 50 cm d'eau distillée puis extrait successivement par 25 cm3 d'une solution aqueuse de HC1 IN (le pH est amené à 2), puis par 25 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses sont réunies, et le pH est amené à 9 par ajout de 25 cm d'une solution aqueuse de soude IN. La phase aqueuse résultante est extraite par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, puis 3 fois par 25 cm3d' acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées, et concentrées sous pression réduite (1 kPa) à une température voisine de 50°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous une pression de 50 kPa d'azote sur une colonne de gel de silice (granulométrie 20-45 μ ; diamètre 3,4 cm ; poids de silice 47 g), en éluant un mélange d'acétate d'éthyle-cyclohexane (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions renfermant le produit recherché sont réunies puis concentrées dans les conditions de ci-dessus. On obtient 1,27 g de (3R,4R)- l-[2- (thien-2-yl-thio)-éthyl]4- [3 -oxo-3 -(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 - carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile j aune.
Spectre de masse : DCI m/z=498 MH* pic de base
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de quinolyl propyl piperidine selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinolyl propyl piperidine selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :
• Acide (3R,4R)-l-[3-(2,3,5-trifluoro-phényl)-prop-2-ynyl]-4-[3-(R,S)-amino-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]pipéridine-3 -carboxylique 125 mg
• glucose qsp 2,5%
• hydroxyde de sodium qsp pH = 4-4,5 • eau ppi qsp 20 ml

Claims

REVENDICATIONS
Un dérivé de quinolyl propyl piperidine de formule générale
Figure imgf000035_0001
dans laquelle :
Ri est un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxyamino, alcoyloxyamino ou alcoyl alcoyloxy amino,
R2 représente un radical carboxy, carboxyméthyle ou hydroxyméthyle,
R3 représente un radical alcoyle (1 à 6 atomes de carbone) substitué par un radical phenylthio pouvant lui même porter 1 à 4 substituants [choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano et amino], par un radical cycloalcoylthio dont la partie cyclique contient 3 à 7 chaînons, ou par un radical hétéroarylthio de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et éventuellement lui même substitué [par halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, oxo, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano ou amino] ou R3 représente un radical propargyle substitué par un radical phényle pouvant lui même porter 1 à 4 substituants [choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano et amino], ou substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 7 chaînons ou substitué par un radical hétéroaryle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et éventuellement lui-même substitué [par halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, oxo, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano ou amino], et
Rt représente un radical alcoyle (contenant 1 à 6 atomes de carbone), alcényl-CH2- ou alcynyl-CH - dont les parties alcènyle ou alcynyle contiennent 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ou cycloalcoyl alcoyle dont la partie cyclique contient 3 à 8 chaînons,
étant entendu que les radicaux et portions alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone,
sous ses formes cis et trans et/ou sous ses formes diastéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
Un procédé de préparation de dérivé de quinolyl propyl piperidine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinolyl propyl piperidine de formule générale :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et R'2 représente un radical carboxy ou carboxyméthyle protégés, pour obtenir un dérivé de quinolyl propyl piperidine de formule générale :
Figure imgf000036_0002
pour lequel R'2 et j sont définis comme ci-dessus et R3 est défini comme dans la revendication 1,
puis transforme le radical oxo en un radical hydroxyimino ou alcoyloxyimino pour obtenir un dérivé de quinolyl propyl piperidine de formule générale :
Figure imgf000037_0001
pour lequel R'2, R3 et j sont définis comme ci-dessus, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle,
puis le cas échéant réduit en aminé, et éventuellement transforme en une aminé monoalcoylée ou dialcoylée, ou réduit en hydroxylamine ou en alcoyloxyamine,
puis, le cas échéant, transforme le dérivé obtenu pour lequel Ri est alcoyloxyamino par alcoylation en alcoyl alcoyloxy amino,
puis transforme le radical R'2 en un radical carboxy ou carboxyméthyl, et/ou, le cas échéant, réduit le radical carboxy ainsi obtenu ou le radical carboxy protégé que peut représenter R'2, en un radical hydroxyméthyle et éventuellement transforme celui-ci en un radical carboxyméthyle selon les méthodes habituelles,
et éventuellement transforme du produit obtenu en un sel et/ou en ses formes isomères.
- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur la piperidine s'effectue par action d'un dérivé de formule générale :
R3-X (V)
dans laquelle R3 est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyloxy, un radical trifluorométhylsulfonyloxy ou p.toluènesulfonyloxy.
- Un procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que lorsque R3 représente propargyle substitué par phényle, cycloalcoyle ou hétéroaryle tel que défini à la revendication 1, la réaction s'effectue de préférence par condensation d'un halogénure de propargyle, puis substitution de la chaîne par un radical phényle, cycloalcoyle ou hétéroaryle.
- Un dérivé de quinolyl propyl piperidine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle R'2, R3 , i et R5 sont définis comme dans la revendication 2
- Un dérivé de quinolyl propyl piperidine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle RI est défini comme dans la revendication 1 et R'2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 2.
- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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