FR2823750A1 - Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente N ou CH; R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CF3 ; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n est 0 ou 1; A représente un hétérocycle azoté éventuellement substitué; ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels ou solvates, les compositions pharmaceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation.

Description

R. [o] 0-1 R. 3 Rl [o] 0-1 La présente invention concerne de nouveaux

tétrahydropyridyl-alkyl hétérocycles, les compositions pharmaceutiques les contenant et un procédé

pour leur préparation.

US 5,118,691 et US 5,620,988 décrivent des tétrahydro-pyridines, substituées par un radical quinolyl-3-alkyle, montrant une activité dopaminergique. Dukic, S. et al. (Arch. Pharrn., 1997, 330(1/2): 25-28) décrivent des phényl pipéridines portant un substituant benzimidazol-5-yléthyle, montrant

également une activité dopaminergique.

Il a été maintenant trouvé que certaines phényl- et pyridyl tétrahydropyridines, substituces par des hétérocycles azotés, possèdent une puissante activité vis-à-vis de la modulation du TNF-alpha (de l'anglais

Tumour Necrosis Factor).

Le TNF-alpha est une cytokine qui a récemment suscité de l'intérêt en tant que médiateur de l'immunité, de l' inflammation, de la prolifération cellulaire, de la fibrose etc. Ce médiateur est copieusement présent dans le tissu synovial enflammé et exerce un rôle important dans la pathogenèse de l'autoimmunité

(Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250).

Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des tétrahydropyridyl-alkyl-hétérocycles de formule (I): -A Rl [o] 0-1 (I) dans laquelle X représente N ou CH; R. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe

CF3;

R2 etR3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n estOou 1; A représente un hétérocycle azoté de fornule (a)-(i) : R5 N (a) R4 (b) Nl7,N:N (c) (d) 4 R4 1 () R4 (f) o R4, Rs et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C,C,) alkyle; et les lignes pointillées représentent des liaisons simples ou doubles;

ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels ou solvates.

Dans la présente description, le terme "(C,-C4)alkyle" désigne un radical

monovalent d'un hydrocarbure en C-C4 saturé à chaîne droite ou ramifée et le terme "(C,-C4)alcoxy" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en C-C4 saturé à chaîne droite ou ramifée lié par 1'intermédiaire d'un atome d'oxygène.

Dans la présente description, le terme "halogène" désigne un atome choisi

parmi le chlore, le brome, le iode et le fluor.

Lorsque les lignes pointillées sont des liaison doubles, les hétérocycles (a) à

(d) représentent des hétérocycles aromatiques.

Des composés de formule (I) préférés sont ceux o n est zéro.

D'autres composés préférés sont ceux o R2 et R3 sont chacun un hydrogène.

D'autres composés préférés sont ceux o R. est un groupe CF3.

D'autres composés préférés sont ceux o X est CH et R. est dans la position

2 ou 3 du benzène.

D'autres composés préférés sont ceux o X est CH et R. est un groupe C:F3.

D'autres composés préférés sont ceux o X est N et la pyridine est substituée

dans les positions 2,6.

D'autres composés préférés sont ceux o R4, Rs et R6 représentent chacun un hydrogène ou un groupe méthyle. D'autres composés préférés sont ceux o A est un radical de formule (a)-(d),

les composés o A est un radical de formule (a) étant particulièrement préférés.

D'autres composés préférés sont ceux o A est un radical de formule (a)(d), notamment le radical (a), et les lignes pointillées représentent des liaisons

1 0 doubles.

Les noyaux de formule (a)-(d) o les lignes pointillées représentent des

liaisons doubles, pourront dans la présente description être dénommés

respectivement, indole, isoindole, indazole et benzimidazole. Les noyaux de formule (a)-(d) o les lignes pointillées représentent des liaisons simples,

pourront dans la présente description être dénommés respectivement, indoline,

isoindoline, indazoline et benzimidazoline. Ces noyaux peuvent être rattachées au reste de la molécule de formule (I) par l'un quelconque des atomes de

carbone des positions 4, 5, 6 ou 7.

Les noyaux de formule (e)-(f) pourront dans la présente description être

dénommés respectivement, tétrahydro-quinoléine et tétrahydroisoquinoléine.

Ces noyaux peuvent être rattachées au reste de la molécule de formule (I) par

l'un quelconque des atomes de carbone des positions 5, 6, 7 ou 8.

Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister comme dérivés N-oxydes. Comme indiqué dans la formule ci-dessus, les composés de formule (I) peuvent notamment porter le groupe N-oxyde sur la tétrahydropyridine ou bien sur un ou les deux azotes des groupes (a)-(f), ou

bien tous les azotes présents peuvent être simultanément oxydés.

Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que le picrate, 1'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphosulfoniques et les acides mandéliques ou

mandéliques substitués.

Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (I), dus au carbone asymétrique, quand l'un de R2 et R3 est un méthyle et l'autre un hydrogène, dans une proportion quelcouque, font

partie de la présente invention.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés par une réaction de condensation à partir d'un composé de formule (II): 1o ú> \i-H Rl (II) dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (III): R2 R3 L A (III) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis précédemment et L est un groupe partant, isolement du composé de formule (I) et transformation

éventuelle en un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N-oxydes.

La réaction de condensation est normalement conduite en mélangeant les composés de départ (II) et (III) dans un solvant organique inerte, selon les

méthodes conventionnelles.

Par "solvant organique inerte" on entend un solvant qui n'interfere pas avec la réaction. De tels solvant sont par exemple les alcools tel que le méthanol,

l'éthanol, l'isopropanol ou le butanol.

Comme groupe partant L on peut par exemple utiliser un atome de chlore ou

de brome ou bien un groupe mésyloxy (CH3-SO2-O-).

La réaction est conduite à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température de reflux étant r preIerce. La réaction peut être convenablement conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire telle que

la triéthylamine.

La réaction est normalement terminée après quelques heures, normalement

de 1 à 12 heures suffisent pour compléter la condensation.

Le composé voulu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformoe dans un de ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, de préférence l'éthanol ou l'isopropanol, un éther comme le 1,2-diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou un hydrocarbure comme l'hexane. Le composé de formule (I) obtenu est isolé selon les techniques usuelles et éventuellement transformé en un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N oxyde. Les composés de départ de formule (II) sont connus ou bien ils peuvent être

préparés de fa,con analogue aux composés connus.

Les composés de départ de formule (III) sont connus ou bien ils peuvent être préparés par réaction des dérivés organo-métalliques des noyaux (a)(f) de formule (IV)

M - A (IV)

o M représente un radical métallique et A est tel que défini ci-dessus, avec un éther cyclique approprié, pour obtenir l'alcool de formule (V) HO:-A (V) et substitution de l'OH par le groupe L souhaité selon les méthodes conventionnelles. Par " radical métallique " on entend selon la présente invention, un radical contenant au moins un métal et qui est apte à ouvrir un éther cyclique approprié afin de donner l'alcool de formule (V). Des composés de formule (IV) appropriés sont par exemple les composés de Grignard de formule Hal-Mg-A et les cuprates Hal-Cu-A, o Hal est tel que défini précédemment, ainsi que les dérivés du lithium Li-A, etc. Les composés organo-métalliques de formule (IV) sont préparés selon les techniques bien connues, par exemple à partir des dérivés halogénés des noyaux A ci-dessus par réaction avec du magnésium ou un dérivé du lithium; lorsqu'un veut utiliser un lithium-dérivé du composé de formule (IV), il est convenable de former un cuprate dudit composé (IV), par exemple par réaction avec du CuI, avant d'effectuer la réaction d'ouverture de l'éther cyclique approprié. Des exemples de telles réactions, qui sont bien connues à l'homme

du métier, sont consignés dans la partie expérimentale.

Les éthers cycliques sont choisis en fonction du composé de formule (I) qu'on souhaite obtenir. Lorsque par exemple on veut préparer un composé de formule (I) o R2 et R3 sont l'hydrogène et n est zéro, l'éther cyclique approprié

est l'oxyde d'éthylène.

Alternativement, selon les significations de R2, R3 et n, des cétones ou des

aldéhydes peuvent étre utilisés au lieu des éthers cycliques.

Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être préparés par un procédé qui prévoit: (a) de faire réagir le composé de formule (VI): HO NH X /

R. (VI)

dans laquelle X et R1 sont définis comme précédemment, avec un dérivé fonctionnel de l'acide de formule (VII)

HOOC A

(VII) dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis ci-dessus, (b) de réduire le groupe carbouyle du composé de formule (VIII) ainsi obtenu: A

R. (VIII)

(c) de déshydrater le pipéridinol intermédiaire de formule (IX) ainsi obtenu: iN CH2;n s \LX l

R. (IX)

(d) d'isoler le composé de formule (I) ainsi obtenu et, éventuellement le

transformer en l'un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N-oxyde.

La réacti on de l'étape (a) p eut être convenablement conduite dans un so lvant organique à une température comprise entre -10 C et la température de reflux

du mélange réactionnel.

Il peut être préférable de réaliser la réaction à froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas o on utilise le chlorure en tant que dérivé

fonctionnel de l'acide de formule (VII).

Comme dérivé fonctionnel approprié de l'acide de formule (VII), on peut utiliser l'acide libre, éventuellement activé (par exemple avec le BOP = tri(diméthylamino)benzotriazol-1-yloxyphosphonium hexafluorophosphate), un anhydride, un anhydride mixte, un ester actif ou un halogénure d'acide, le bromure de pré férence. P armi les esters acti fs, l' ester de p nitrophényle est particulièrement préféré, mais les esters de méthoxyphényle, de trityle, de

benzhydryle et similaires sont également convenables.

Comme solvant de réaction, on utilise de préférence un solvant halogéné tel 2 que le chlorure de méthylène, le dichlorocthane, le 1,1,1trichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais aussi d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane ou un

hydrocarture tel que l'hexane, peuvent être également employés.

La réaction peut être convenablement conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire telle que

la triéthylamine.

La réduction de l'étape (b) peut être convenablement réalisée par des agents de réduction appropriés tels que les complexes du borane, par exemple le diméthylsulfure de borane ([CH3]2S-BH3), les hydrures d'aluminium ou un hydrure complexe de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange

réactionnel, selon les techniques usuelles.

Par "solvant organique inerte" on entend un solvant qui n'interfère pas avec la réaction. De tels solvants sont par exemple les éthers, tel que l'éther

diéthylique, le tétrahydrofurane (THF), le dioxane ou le 1,2diméthoxyéthane.

Dans les réactions décrites ci-dessus, les atomes d'azote présents sur les noyaux A sont préférablement protégés par des groupes protecteurs conventionnels. Cornme groupes protecteurs, on peut bien utiliser les groupes protecteurs usuels pour les atomes d'azote tels que par exemple le tert butoxycarbonyle, I'acétyle, le benzyloxycarbonyle ou le triisopropyl-silyle, ce l O dernier étant particulièrement préféré. Ces groupes protecteurs sont enfin clivés

pour donner les composés de formule (I).

Les composés de forrnule (I) portant un groupe N-oxyde sur les atomes d'azote des groupes (a)-(f) peuvent être préparés à partir des dérivés Noxyde

des composés de formule (VII).

Les composés de formule (I) portant un groupe N-oxyde sur l'atome d'azote de la tétrahydropyridine peuvent être préparés par oxydation des composés de formule (I) correspondant. Dans ce cas, le composé de formule (I) tel qu'obtenu par exemple par la synthèse ci-dessus, est soumis à une réaction d'oxydation selon les méthodes conventionnelles, par exemple à une réaction avec de l'acide m-chloro-perbenzoïque dans un solvant convenable et isolé

selon les techniques usuelles bien connues à l'homme du métier.

Les composés de l'invention possèdent des propriétés intéressantes vis-àvis

de l'inhibition du TNF-a.

Ces propriétés ont été mises en évidence à l'aide d'un test visant à mesurer l'effet de molécules sur la synthèse du TNF- induite chez la souris Balb/c par - du lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St Louis, Mo). Les produits à tester sont administrés par voie orale à des groupes de 5 souris Balb/c femelles (Charles River, France) âgées de 7 à 8 semaines. Une heure après, le LPS est administré par voie intravéneuse (lOg/souris). Le sang de chaque animal est prélevé 1,5 heure après 1'administration du LPS. Les échantillons sont centrifugés, le plasma est récupéré et congelé à -80 C. Le

TNF-a est mesuré à l'aide de kits commerciaux (R et D, Abingdon, UK).

Dans ce test, des composés représentatifs de l'invention se sont montrés très

actifs, en intibant la synthèse du TNF-a même à doses très faibles.

t Grâce à cette activité et à leur faible toxicité, les composés de formule (I) et ses sels ou solvates peuvent bien être utilisés dans le traitement des maladies

liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ou comme analgésiques.

Notamment les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour traiter l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, I'arthrite rhumatoide, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoide, l'ostéoartUrite, la goutte, la résorption osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myclome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lopre, les infections viral es (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opp ortunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le

diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations.

Les composés de formule (I) et leurs sels et solvates pharmaceutiquement

acceptables sont de préférence administrés par voie orale.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention par voie orale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susmentionnées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules,

les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, 1'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une

quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec

un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent

donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du

1 5 goût.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules,

éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des

cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.

La quantité de principe actif à administrer dépend comme toujours du degré

d'avancement de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient.

Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,001 à 100 mg, mieux de 0,01 à 50 mg, de préférence de 0,1 à 20 mg de principe actif,

avantageusement de 0,5 à 10 mg.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une association comprenant un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, et au moins un composé choisi parmi les agents immunosuppresseurs, tel que l'interféron bêta-lb; I'hormone adrénocorticotrope; les glucocorticoïdes tels que la prednisone ou la

méthylprednisolone; les inhibiteurs de l'interlenkine-1.

Plus particulièrement, I'invention concerne une association comprenant un composé de formule (I), ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et au moins un composé choisi parmi le roquinimex (1,2-dihydro 4-hydroxy-N,1-diméthyl-2-oxo-3- quinolinecarboxanilide), le myloran (produit de la société Autoimmune contenant de la myéline bovine), I'antogren (anticorps humain monoclonal des sociétés Elan/Athena Neurosciences)

l'interféron bêta-lb recombinant.

D'autres associations possibles sont celles constituées par un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et un bloqueur des canaux potassiques, tel que par exemple la fampridine (4 aminopyridine). Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ainsi que dans le traitement de la douleur, notamment l'athérosclérose, les maladies autoimmunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, la résorption osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de CroUn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, l'attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cvtomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes lices au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations, comprenant l'administration d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, seul ou en association avec d'autres principes actifs.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention.

PREPARATION 1

2-(1 -Trilsopropyl-silyl)-1 H-indol-5-yl)éthyl-méthansulfonate On dissout, en atmosphère d'azote et à la température de -78 C, I g de 5 bromo- indole (10,2 mmole) dans 70 ml de THF anhydre et on y ajoute, goutte à goutte, 15,8 ml (15,81 mmole) de LiN(SiCH3)2 sous forme d'une solution 1M dans du THF et après toujours à-78 C et avec précaution, 3,9 ml de chlorure de triisopropyl-silyle (TIPSiCI) (18,36 mmole). On agite à-78 C pendant 1S minutes puis à la température ambiante pendant une nuit. On verse dans un mélange constitué par 100 ml d'une solution tampon à pH 7 et 100 ml de " brine ", on extrait à l'éther diéthylique, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 1 M et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'hexane. On dissout 3 g du produit ainsi obtenu dans 30 ml de THF à -78 C et on y ajoute 13,4 ml de BuLi en solution 1,6N dans de l'hexane (21,5 mmole). On agite à la température ambiante pendant 1 heure on refroidit encore à -78 C et on verse dans une suspension de 647 mg de CuI (3,4 mmole) dans un mélange de 20 g IS d'oxyde d'éthylène et 20 ml de THF, à-78 C. On agite à -40 C pendant S heures et on y ajoute, goutte à goutte, 43 ml d'une solution de tampon phosphate à pH 7; on dilue avec 17 ml d'eau froide et on filtre sur célite. On lave la solution filtrée avec 43 ml de NH3 SM et avec de l'eau froide, on sèche la phase organique sur de sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut par chromatographie sue colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/hexane = 3/7. On obtient ainsi 1,7 g de 5-(2-hydroxyéthyl)-1-(triisopropyl-silyl)-lH- indole. On dissout 1 g de l'alcool ainsi obtenu sous atmosphère d'azote dans 1S ml de chlorure de méthylène et on ajoute 0,44 ml de triéthylamine, 384 mg de 4-diméthylamino pyridine (DMAP) et 0,243 ml de chlorure de mésyle. On agite à la température ambiante pendant 2 heures, on y ajoute 1S ml de H3PO4 à 3%. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On

obtient ainsi 1,25 g du produit du titre.

PREPARATION 2

2-(1-Trilsopropyl-silyl)-1 H-indol-6-yl)éthyl-méthansulfonate En opérant comme décrit dans la Préparation 1 mais en utilisant le de 6-bromo

indole au lieu du de S-bromo-indole, on obtient le composé du titre.

PREPARATION 3

Acide 1 H-beuzimidazol-6-yl-acétique On dissout 1,9 g (9,04 mmole) de (4amino-3-nitrophényl)acétate de méthyle (J. Med. Chem., 1997, 40(7):1049) dans 300 ml de méthanol et on y ajoute 480 mg de Pd/C à 10%. On hydrogène à la température ambiante pendant 6 heures, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 1,6 g de huile qu'on dissout dans 18 ml d'acide formique à 98% et on chauffe à 100 C pendant 5 heures. On évapore ensuite le solvant sous

pression réduite, et on obtient ainsi 1,6 g du produit du titre.

Chromatographie sur couche mince (éluant acétate d'éthyle/méthanol =1/1): R.f 0,35

EXEMPLE 1

-(2-(4-(3-trifluerométhyl-phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1-yl)éthyl)-lH indole On agite pendant 10 minutes, à la température ambiante, un mélange de 1 g (3,78 mmole) de 4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,6tétrahydro pyridine et 1,2 ml de triéthylamine (8,71 mmole) dans 10 ml d'isopropanol. On y ajoute 1,2 g de 2-((1-tri-isopropyl-silyl)-lH-indol-5yl)éthyl-méthansulfonate de la Préparation 1 dissout dans 10 ml d'isopropanol et on chauffe au reflux pendant 12 heures. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle= 7/3. On obtient ainsi le produit de condensation. On dissout 0,9 g du produit ainsi obtenu dans 15 ml de THF et on refroidit la solution à 0 C. On y ajoute 0,66 g de fluorure de tétrabutyl ammonium (Bu4NF 3H2O) (2,1 mmole). On agite à la température ambiante pendant 1 heure, on évapore ensuite le solvant et on purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle= 4/6. On lave le produit obtenu dans de l'hexane, on

filtre et on obtient ainsi 0,4 g du produit du titre.

P.f. 122-123 C.

EXEMPLE 2

6-(2-(4-(3-trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1 -yl)éthyl)1 H indole En opérant comme décrit dans l'Exemple 1 mais en utilisant le produit de la Préparation 2 au lieu du produit de la Préparation 1 on obtient le composé du titre Chromatographie sur couche mince (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle

=1/1): R.f. 0,2.

EXEMPLE 3

6-(2-(4-(3-trillu o rométhyl-p h ényl)- 1,2,3,6-tétrahyd ro-pyrid- 1 -yl) éthyl)- 1 H beuzoimidazole et son dichlorhydrate 3a) 1-(4-hydroxy-4-(3trifluorométhyl-phényl)-1-pipéridinyl)-2-(6 beuzimidazolyl)-1-éthanone On agite pendant une nuit, à la température ambiante, un mélange de 1,46 g (0,0083 mole) d'acide lH-benzimidazol-6-yl-acétique de la Préparation 3, 2,0 g (0,0081 mole) de 4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)pipéridine, 3,6 g de B.O.P., 3,4 ml de triéthylamine dans 40 ml de diméthyltormamide. On ajoute un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, on sépare les deux phases, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol= 9/1 et on obtient ainsi le composé du titre.

3b) 6-(2-(4-hydroxy-4-(3-trilluométhyl-phényl)-pipéridin-1-yl)-éthyl)-lH benzimidezole On dissout dans 18 ml de THF anhydre et en courant d'azote, 1 g du produit obtenu par 1'Exemple 3a, on chauffe au reflux pendant 30 minutes et y on ajoute 1 ml de diméthylsulfure de borane dans 13,5 ml de THF et on chauffe au reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange, on y ajoute 13,5 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 30 minutes. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/NH4OH dilué, on sép are l es deux phases et on lave la phase organique à l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 8/2. On obtient 0,540 g du produit du titre sous forme d'huile. 3c) 6-(2-(4-(3-trirluorométhyl-phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyrid-1-yl)éthyl) lH-benzimidazole et son dichlorhydrate On dissout 0,540 g du produit de l'étape précédente dans 6,5 ml d'acide acétique, on y ajoute 1,5 ml d'acide sulfurique à 96% et on chauffe à 80 C pendant 1 heures. On verse dans de un mélange NaOH/glace et on extrait à

l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite.

On obtient ainsi le compo sé du titre. On prépare le s el di chlorhydrate à l' aide

d'une solution d'isopropanol saturé en acide chlorhydrique.

P.f. (dichlorhydrate) 260-263 C.

EXEMPLE 4

7-(2-(4-(3-trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,6-tétrDhydro-pyrid-1-yl)éthyl)-N méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et son dichlorhydrate hydraté En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant l'acide N-méthyl 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinol-7-yl-acétique au lieu de l'acide lHbenzimidazol

6-yl-acétique on obtient le composé du titre.

P.f. (dichlorhydrate hydraté) 1 80 C.

Claims (12)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule (I): A Ri [o] 0-1 dans laquelle X représente N ou CH; R. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CF3; R2 etR3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n est 0 ou 1; A représente un hétérocycle de formule (a)-(f): R5 N (a) R4 (b)

NI,N XN

R4 R

(c) (d) 4 - 1x óN () R4 (f) o R4, Rs et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4) alkyle; alkyle; et les lignes pointillées représentent des liaisons simples ou doubles;

ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels ou solvates.

2. Composé selon la revendication 1, o n est zéro.

3. Composé selon la revendication 1, o R2 et R3 sont chacun un hydrogène.

4. Composé selon le la revendication 1, o R. est un groupe CFj.

5. Composé selon la revendication 1, o X est CH et R. est dans la position 3 du benzène. 6. Composé selon la revendication 1, o X est CH et R. est dans la position

2 du beuzène.

7. Composé selon la revendication 1, o X est N et la pyridine est substituée

dans les position 2,6.

8. Composé selon la revendication 1, o R4 R et R6 représentent chacun

indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C") alkyle.

9. Composé selon la revendication 1, o A est un noyau de formule (a).

10. Composé selon les revendications de 1 à 9, sous la forme de ses dérivés

N-oxyde. 1 1. Composé selon la revendication 1, choisi parmi le 5-(2-(4(3 trifluorométhyl-phényl)- 1,2,3,6-tétrahydro-pyrid- 1 -yl)éthyl)- 1 Hindole, le 6-(2-(4-(3-trifluorométhyl-phényl)- 1,2,3,6-tétrahydro-pyrid- 1 yl)éthyl)-lH-indole, le 6-(2-(4-(3-trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,6 tétrahydro-pyrid- 1 -yl)éthyl)- 1 H-benzimidazole, le 7-(2-(4-(3 trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyrid-1-yl)éthyl)-N-méthyl 1,2, 3,4-tétrahydro-isoquinoléine, leurs dérivés N-oxyde, leurs sels et solvates. 12. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) qui comprend la réaction d'un composé de formule (II) N-H - R (II) dans laquelle X et R. sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (III): L A

(III)

dans laquelle R2, R3, n et A sont tels que définis précédemment et L est un groupe partant, l'isolement du composé de formule (I) et la transformation éventuelle en un de ses sels ou solvates ou dans ses dérivés N-oxydes. 13. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un

composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 11 ou un de ses

sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.

14. Composition selon la revendication 13, caractérisce en ce qu'elle contient

de 0,001 à 100 mg de principe actif.

15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon les revendications de 1 à 11

ou d'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments analgésiques et/ou destinés au traitement des

maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires.

16. Médicament contenant en tant que principe actif un composé de formule

(I) selon les revendications de 1 à 11 ou un de ses sels ou solvates

pharmaceutiquement acceptables.