WO2005092865A1 - 4-aminocarbonylamino-substituierte imidazolverbindungen mit antiviralerwirkung - Google Patents

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WO2005092865A1
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amino
substituted
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alkyl
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Holger Zimmermann
David BRÜCKNER
Dirk Heimbach
Martin Hendrix
Kerstin Henninger
Guy Hewlett
Ulrich Rosentreter
Jörg Keldenich
Dieter Lang
Martin Radtke
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Bayer Healthcare Ag
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Definitions

  • the invention relates to substituted imidazoles and processes for their production, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • WO 99/23091 describes aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents, which can also be suitable, inter alia, for the treatment of viral infections.
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds with the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 1 stands for -OR 6 or -NR 7 R 8 ,
  • R 2 represents C, -C 6 alkyl or C, -C 6 alkenyl
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C.-C 6 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, 5- to 10-membered Heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl,
  • Phenoxy and 5- to 10-membered heteroaryl in which cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, phenoxy and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, CC 6 alkyl, -C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl, -C 6 alkoxycarbonyl, amino, C
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or CpC ⁇ -alkyl
  • R 5 represents phenyl
  • phenyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen,
  • R 6 represents CC ⁇ alkyl
  • alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen,
  • cycloalkyl, cycloalkylamino, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, aryl and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, CC 6 alkyl, Ci-C ⁇ -Alkoxy, hydroxycarbonyl, C.-C ⁇ -alkoxycarbonyl, amino, Cj-C ⁇ -alkylamino, aminocarbonyl and -CC 6 -alkylaminocarbonyl,
  • alkylcarbonyloxy may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, amino, Ci-C ß alkylamino, C 3 -C 8 alkylamino -Cycloal- and 5- to 7- membered heterocyclyl, in which heterocyclyl can in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and oxo,
  • R 7 represents hydrogen or C r C 6 alkylI
  • R 8 represents Ci-Ce-alkyl
  • alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxycarbonyl, C) -C 6 -alkoxycarbonyl, amino , -C 6 -alkylamino, aminocarbonyl, C.-C 6 -alkylcarbonyloxy, CpC ö -alkylcarbonyl-amino, C ⁇ -C 6 -alkylaminocarbonyl, C ⁇ -C 6 -alkoxycarbonylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 - C 8 - cycloalkylamino, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, C 6 -C ⁇ 0 arylamino, 5- to 10-membered
  • alkoxy and alkylamino can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy and CC 6 alkoxy,
  • cycloalkyl, cycloalkylamino, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, aryl, arylamino, heteroaryl and heteroarylamino can be substituted with 1 to 3
  • Substituents the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, Cj-C ⁇ -alkyl, Ci-C ⁇ -alkoxy, hydroxycarbonyl, C r C 6 -alkoxycarbonyl, amino, Ci-C ⁇ -alkylamino, aminocarbonyl and CpC ⁇ -alkylaminocarbonyl,
  • alkylcarbonyloxy may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, amino, Ci-C ⁇ alkylamino, C 3 -C 8 alkylamino -Cycloal- and 5- to 7- membered heterocyclyl, in which heterocyclyl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of C 4 -C 4 alkyl and oxo,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) included in the formula (I) and those of Formula (I) comprised the compounds and their salts, solvates and solvates of the salts mentioned below as exemplary embodiment (s), provided that the compounds mentioned below were not already salts, solvates and solvates of the salts in formula (I) ,
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention includes all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • salts are also included which are not themselves suitable for pharmaceutical applications but can be used for example for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C - Atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procain, dibenzylamine, N-methylmomholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a complex by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs encompasses compounds which can themselves be biologically active or inactive, but are converted to compounds according to the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkoxycarbonylamino, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6 (“CpC ⁇ -alkyl”), preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl , Isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dimethylamino, N , N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N methylamino.
  • CC 3 - alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each
  • Alkylcarbonyl is exemplary and preferably acetyl and propanoyl.
  • Alkylcarbonyloxy is exemplified and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, n-pentylcarbonyloxy and n-hexylcarbonyloxy.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino is exemplary and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, n , N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn- pentylamino-carbonyl and Nn-
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkyaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Arylamino stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with usually 6 to 14 carbon atoms, which is bonded via an amino group.
  • the second substituent on the amino group represents hydrogen or Ci-C ⁇ -alkyl. Examples and preferably mentioned are: phenylamino, phenylmethylamino, naphthylamino and phenanthrenylamino.
  • 5- to 10-membered heteroaryl generally represents an aromatic, mono- or bicyclic radical having 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N.
  • 5- to 6 are preferred -linked heteroaryls with up to 4 heteroatoms.
  • the heteroaryl radical can be bonded via a carbon or heteroatom.
  • 5- to 10-membered heteroarylamino generally represents an aromatic, mono- or bicyclic radical having 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N, which is via an amino group is bound.
  • the heteroaryl radical is bonded to the amine via a carbon atom.
  • the second substituent on the amino group represents hydrogen or Cp C 6 alkyl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cvcloalkylamino stands for a cycloalkylamino group with generally 3 to 8, preferably 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and cycloheptylamino.
  • 5- to 10-membered heterocyclyl represents a mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, which is linked via a ring carbon atom or a nitrogen atom of the heterocycle is.
  • tetrahydrofuryl dihydrofuryl, imidazohdinyl, thiolanyl, dioxolanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 7-oxabicyclanyl.2.2. 1] hept-5-enyl.
  • 5- to 10-membered heterocyclylcarbonyl represents a mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle which is bonded via a carbonyl group with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S which via a ring carbon atom or a nitrogen atom of the heterocycle is linked to the carbonyl group.
  • tetrahydrofurylcarbonyl dihydrofurylcarbonyl, imidazolidinylcarbonyl, thiolanylcarbonyl, dioxolanylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, pyrrolinylcarbonyl, tetrahydropyranylcarbonyl, dihydropyranylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylorphylylcarbonyl, 7-oxyclylylylcarbonyl, 7-piperazinyl-carbonyl, 7-oxyclylyl-carbonyl, 7-piperazinyl-carbonyl, 2-oxyclylyl-carbonyl, 7-piperazinyl-carbonyl-oxy-4-carbonyl 2.2.1] hept-5-enylcarbony 1.
  • a 4- to 8-membered heterocycle with at least one ring nitrogen atom represents a saturated or partially unsaturated, monocyclic heterocycle which can contain up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and is linked via a ring nitrogen atom of the heterocycle.
  • a 5- to 7-membered, saturated, monocyclic N-heterocycle is preferred, which may contain a second nitrogen atom or an oxygen atom as a further heteroatom.
  • pyrrolidinyl pyrrolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, Mo ⁇ holinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl, hexahydro-l, 4-diazepinyl, octahydroazocinyl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a symbol * on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, which in the context of the present invention means an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
  • R 1 stands for -OR 6 or -NR 7 R 8 ,
  • R 2 represents CpC 6 alkyl or C r C 6 alkenyl
  • alkyl and alkenyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, CpC 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, C ⁇ -Cio-aryl, phenoxy and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, phenoxy and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, CpC 6 alkyl , CpC 6 -alkoxy, hydroxycarbonyl, CpCe-alkoxycarbonyl, amino, CpC 6 -alkylamino, amino-carbonyl, CpC 6 -alkylaminocarbonyl and phenyl,
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or CC 6 alkyl
  • R 5 represents phenyl, where phenyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, CC 6 -alkyl and CC 6 -alkoxy,
  • R ° represents CpC 6 alkyl
  • alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, CpC ⁇ -alkoxy, hydroxycarbonyl, CpC 6 -alkoxycarbonyl, amino, CpC ⁇ -alkylamino, aminocarbonyl, CpC ⁇ -Alkylcarbonyloxy, CpCö-alkylcarbonylamino, CpC ⁇ - alkylaminocarbonyl, CpC 6 -alkoxycarbonylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylamino, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclyl- carbonyl, C 6 -C ⁇ o-
  • cycloalkyl, cycloalkylamino, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, aryl and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, CpC 6 -alkyl, CpC ⁇ -alkoxy , Hydroxycarbonyl, CpC 6 -alkoxycarbonyl, amino, CpC 6 -alkylamino, aminocarbonyl and CpC ⁇ -alkylaminocarbonyl,
  • alkylcarbonyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxycarbonyl, amino, CpC ⁇ -alkylamino, C 3 -C 8 cycloalkylamino and 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • heterocyclyl in which heterocyclyl can in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of CpC 4 alkyl and oxo,
  • R 7 represents hydrogen or C, -C 6 alkyl
  • R 8 represents CpC 6 alkyl
  • alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, Cyano, hydroxy, trifluoromethyl, CC 6 -alkoxy, hydroxycarbonyl, CpC 6 -alkoxycarbonyl, amino, CpC 6 -alkylamino, aminocarbonyl, C, -C 6 -alkylcarbonyloxy, C, -C 6 -alkylcarbonylamino, CpC 6 -alkyIaminocarbonyl, CC 6 alkoxycarbonylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylamino, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl, C ⁇ -Cio-aryl and 5- to 10- membered heteroaryl,
  • alkoxy and alkylamino can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy and CC 6 alkoxy,
  • Heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Cr C 6 alkyl, Ci-C ⁇ -alkoxy, hydroxycarbonyl , CC 6 -alkoxycarbonyl, amino, Ci-C ⁇ - alkylamino, aminocarbonyl and C ⁇ -C 6 -alkyaminocarbonyl,
  • alkylcarbonyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxycarbonyl, amino, Ci-C ⁇ -alkylamino, C 3 -C 8 cycloalkylamino and 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • heterocyclyl in which heterocyclyl can in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of C C alkyl and oxo,
  • R 1 stands for -OR 6 or -NR 7 R 8 ,
  • R 2 represents Ci-C-alkyl or -CC 5 alkenyl, where alkyl and alkenyl can be substituted with 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl and phenoxy,
  • cycloalkyl, phenyl and phenoxy can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, CC 4 - Alkoxy, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy carbonyl, amino, C 6 -C 6 alkylamino, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl and phenyl,
  • R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 5 represents phenyl
  • phenyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl and CC -alkoxy,
  • R 6 represents d-Cj-alkyl
  • alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, hydroxyl, -CC alkoxy, hydroxycarbonyl, amino, Ci-C ö alkylamino, aminocarbonyl, -C -C 4 -alkylcarbonyloxy, C r C 4 -alkylcarbonylamino, C ⁇ -C 6 -alkylaminocarbonyl, C - C 4 -alkoxycarbonylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkylamino, 5- to 7-membered
  • Heterocyclyl 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl, C 6 -co-aryl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkylamino, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, CC 4 alkyl, C. -C 4 -alkoxy, hydroxycarbonyl, Ci-Q-alkoxycarbonyl, amino, C ⁇ -C 6 -alkylamino, aminocarbonyl and C_-C 6 - alkylaminocarbonyl,
  • alkylcarbonyloxy may be substituted with 1 to 3 substituents, the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 3 -C 7 cycloalkylamino and 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 8 represents d-Cs-alkyl
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, Ci-C ⁇ -alkoxy, hydroxycarbonyl, amino, C.
  • alkoxy and alkylamino can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy and -CC alkoxy,
  • cycloalkyl, cycloalkylamino, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, aryl and heteroaryl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C
  • alkylcarbonyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxycarbonyl, amino, CC 6 -alkylamino, CH-Vcycloalkylamino and 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • heterocyclyl can in turn be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of C.sub.1 -C.sub.4 alkyl and oxo, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 stands for -OR 6 or -NR 7 R 8 ,
  • R 2 represents methyl, ethyl, n-butyl, prop-2-en-l -yl or 3-methyl-but-2-en-l-yl,
  • methyl, ethyl, n-butyl and propyl-2-en-l-yl can be substituted with 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of chlorine, methoxy, cyclopropyl, phenyl and phenoxy,
  • R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 5 represents phenyl
  • phenyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 6 represents C, -C 3 alkyl
  • alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy and methylcarbonyloxy,
  • methylcarbonyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of isobutylamino, dimethylamino, diethylamino, cyclopropylamino, pyrrolidinyl and morpholinyl,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 8 represents C.-Cs-alkyi, where alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, ethoxy, isobutylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, aminocarbonyl, methylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, dimethyl aminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethoxycarbonylamino, cyclopropylamino,
  • ethoxy and methylethylamino can be substituted by a substituent, the substituent being selected from the group consisting of hydroxy and methoxy,
  • phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl and benzimidazolyl can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of methyl and methoxy,
  • methylcarbonyloxy and propylcarbonyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxycarbonyl, amino, isobutylamino, dimethylamino, diethylamino, cyclopropylamino, pyrrolidinyl and morpholinyl,
  • R 5 represents phenyl
  • phenyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethoxy and methyl.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein
  • R 6 has the meaning given above, and
  • R 2 has the meaning given above
  • R 3 has the meaning given above, and
  • X 1 represents halogen, preferably bromine or chlorine
  • R 6 has the same meaning as in formula (Ha), and
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above, or by process [B] compounds of the formula (Ia) in which
  • R 8 represents methyl or ethyl, in the presence of bases to compounds of the formula
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above, are implemented, or by method [C]
  • R 1 has the meaning given above
  • R 2 , R 7 and R 8 have the meaning given above,
  • Formula (I) comprises the compounds of the formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id).
  • Formula (IT) comprises the compounds of the formulas (Ila) and (Ilb).
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents at normal pressure up to 3 bar.
  • reducing agents are palladium on activated carbon and hydrogen, formic acid, triethylamine / palladium on activated carbon, zinc, zinc / hydrochloric acid, iron, iron / hydrochloric acid, iron (IT) sulfate, hydrochloric acid, sodium sulfide, sodium disulfide, sodium dithionite, ammonium polysulfide, sodium borohydride / nickel chloride, tin dichloride, Titanium trichloride or Raney nickel and aqueous hydrazine solution, Raney nickel and aqueous hydrazine solution are preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert .-Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures of these with water, the preferred solvent is methanol, ethanol, iso -Propanol or in the case of Raney nickel and aqueous hydrazine solution tetrahydrofuran.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -20 ° C to 40 ° C at normal pressure.
  • Bases are, for example, amides such as sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU or dii sopropylethylamine, preferably sodium amide, lithium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide or lithium diisopropylamide.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C. at normal pressure.
  • Carbonic acid derivatives are, for example, N, N-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, phenyl chloroformate or 4-nitrophenyl chloroformate, N, N-carbonyldiimidazole is preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofethyl ether or diethylene glycol, methyl ether Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures of these with water are preferred
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol, glycol ether such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran or methylene chloride are preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably triethylamine.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferably sodium hydroxide.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol, diethylene glycol, diethyl ether such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonit
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -70 ° C. to 40 ° C. at normal pressure.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-di
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, triethylamine is preferred.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen bicarbonate e.g. Triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, triethylamine is preferred.
  • the condensation is preferably carried out with carbonyldiimidazole.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol, glycol ether such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-soluble solvents, mixtures thereof with water are preferred, dimethylformamide is preferred , dimethyl
  • R 2 has the meaning given above
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C. at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine are preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol, diethylene glycol, diethyl ether such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide,
  • R 2 has the meaning given above
  • the compounds of the formula (VIII) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • R 6 represents methyl or ethyl
  • R 2 has the meaning given above
  • the compounds of the formula (IX) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable, surprising spectrum of action. They show an antiviral effect against representatives of the group of He ⁇ es viridae (herpes viruses), especially against cytomegaloviruses (CMV), especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases, especially infections with viruses, in particular the viruses mentioned above, and the infectious diseases caused thereby.
  • a virus infection is understood to mean both an infection with a virus and a disease caused by an infection with a virus. Because of their special properties, the compounds of the general formula (I) can be used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular virus infections.
  • the compounds according to the invention are preferably used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of infections with a representative of the group of herpes viridae, in particular a cytomegalovirus, in particular the human cytomegalovirus.
  • the compounds according to the invention can be used alone and, if necessary, in combination with other active ingredients, in particular antiviral active ingredients such as, for example, gancyclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular of HCMV infections.
  • active ingredients in particular antiviral active ingredients such as, for example, gancyclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular of HCMV infections.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably viral infections, in particular infections with the human cytomegalovirus (HCMV) or another representative of the group of herpes viridae.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an antivirally effective amount of the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • state-of-the-art, fast and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity , Coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity Coated
  • Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (e.g. intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • absorption step e.g. intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbal
  • absorption e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation pharmaceutical forms including powder inhalers, nebulizers
  • nose drops solutions, sprays
  • the compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • auxiliaries include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g. sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g. albumin), stabilizers ( eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and taste and / or smell corrections.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 1 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 100% A -» 2.9 min 30% A - 3.1 min 10% A - 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A - 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ > 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 0% B - 2.9 min 70% B - »3.1 min 90% B -> 4.5 min 90% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B-> 3.0 min 95% B-> 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min- »3.0 min 3.0 ml / min-> 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 1 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A - 3.1 min 10% A - 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 9 (preparative HPLC): column: Machery Nagel VP50 / 21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 5 ⁇ m, 21 mm x 50 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile, gradient: 0 min 10% B, 2 min 10% B, 6 min 90% B, 7 min 90% B, 7.1 min 10% B, 8 min 10% B; Flow: 25 ml / min, UV detection: 220 nm.
  • Method 10 (preparative HPLC): column: Machery Nagel VP50 / 21 Nucleodur C18 Gravity, 5 ⁇ m, 21 mm x 50 mm; Eluent A: water + 0.1% ammonia, eluent B: acetonitrile, gradient: 0 min 10% B, 2 min 10% B, 6 min 90% B, 7 min 90% B, 7.1 min 10% B, 8 min 10% B; Flow: 25 ml / min, UV detection: 220 nm.
  • Method 11 (analytical HPLC): column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: water + 0.5% perchloric acid (70%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C; Detection: UV 210 nm. starting compounds
  • Example 19A The preparation is carried out analogously to Example 21A from 4 - [( ⁇ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] - amino ⁇ carbonyl) amino] - 1 - [4- (trifluoromethyl) benzyl] -1 H-imidazole-2-carboxylic acid (Example 19A).
  • Example 5A The preparation is carried out analogously to Example 21 A from 1- (cyclopropylmethyl) -4 - [( ⁇ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino ⁇ carbonyI) amino] -1 H-imidazole-2-carboxylic acid (Example 5A).
  • reaction mixture is stirred at RT for 1.5 h and then poured into cold saturated sodium bicarbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts are washed once with water and three times with saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
  • Example 18A 60 mg (0.2 mmol) of 4 - ( ⁇ [(4-methyl-3-fluorophenyl) amino] carbonyl ⁇ amino) -l-methyl-1H-imidazole-2-carboxylic acid (Example 18A) are dissolved in 4 ml of DMF with 150 mg (0.39 mmol) of HATU and 36 mg (0.3 mmol) of DMAP were added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 43 mg (0.39 mmol) (pyridin-3-ylmethyl) amine are added dropwise to this solution and the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is purified by preparative HPLC.
  • Example 18A 60 mg (0.2 mmol) of 4 - ( ⁇ [(4-methyl-3-fluorophenyl) amino] carbonyl ⁇ amino) -l-methyl-1H-imidazole-2-carboxylic acid (Example 18A) are dissolved in 4 ml of DMF with 150 mg (0.39 mmol) of HATU and 36 mg (0.3 mmol) of DMAP were added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 60 mg (0.39 mmol) of [1- (6-methoxypyridin-3-yl) ethyl] amine are added dropwise to this solution and the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. The right fractions are evaporated in a vacuum.
  • reaction mixture is purified by preparative HPLC (column: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur C18 Gravity, 5 ⁇ m; flow rate: 25 ml / min; eluent A: acetonitrile, eluent B: water + 0.1% conc.
  • Aqueous ammonia solution Gradient: 0 min 10% A, 2.00 min 10% A, 6.00 min 90% A, 7.00 min 90% A, 7.10 min 10% A, 8 min 10% A; run time: approx. 10 min per separation; wavelength: 220 nm).
  • the right fractions are evaporated in a vacuum.
  • reaction mixture is purified by preparative HPLC (column: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur C18 Gravity, 5 ⁇ m; flow rate: 25 ml / min; eluent A: acetonitrile, eluent B: water + 0.1% conc.
  • Aqueous ammonia solution Gradient: 0 min 10% A, 2.00 min 10% A, 6.00 min 90% A, 7.00 min 90% A, 7.10 min 10% A, 8 min 10% A; Running time: approx. 10 min. Per separation; Wavelength: 220 nm). The right fractions are evaporated in a vacuum.
  • the reaction mixture is mixed with saturated sodium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined extracts are washed once each with 10% citric acid, saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel with dichloroethane / methanol as the eluent.
  • Example 19A The preparation is carried out analogously to Example 123 from 4 - [( ⁇ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] - amino ⁇ carbonyl) amino] -l- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -IH-imidazole-2-carboxylic acid (Example 19A ), the evaporation residue was purified by recrystallization from dichloromethane.
  • the reaction mixture is stirred for 1.5 h at 50 ° C. and overnight at RT. After dilution with water, the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts are washed twice with saturated sodium bicarbonate solution, once with water and twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate as the eluent.
  • Example 19A The preparation is carried out analogously to Example 125 from 4 - [( ⁇ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] - amino ⁇ carbonyl) amino] -l- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -IH-imidazole-2-carboxylic acid (Example 19A ), the evaporation residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol as
  • Example 21A 25.7 mg (0.05 mmol) N- (2-chloroethyl) -4 - ( ⁇ [(4-chloro-2-methylphenyl) amino] carbonyl ⁇ amino) - 1- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -lH-imidazole- 2-carboxamide (Example 21A) are dissolved in 200 ⁇ l of a 2 molar solution of dimethylamine in THF and mixed with 7.5 mg (0.05 mmol) sodium iodide. The reaction mixture is stirred in a tightly closed reaction vessel at 55 ° C. for 16 h. The reaction solution is then evaporated in vacuo, the evaporation residue is dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC (method 10).
  • Examples 129 to 132 listed in Table 2 are prepared from the compound from Example 22A.
  • Example 25A The preparation is carried out analogously to Example 133 from 2 - [( ⁇ 4 - [( ⁇ [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino ⁇ carbonyl) amino] -l- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -lH - imidazol-2-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl chloroacetate (Example 25A). Yield: 14 mg (11% of theory)
  • Examples 142 to 145 listed in Table 4 are prepared analogously to Example 141.
  • Examples 148 to 150 listed in Table 5 are prepared from the compound from Example 81.
  • Example 29A 140 mg (0.36 mmol) l-methyl-4 - [( ⁇ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino ⁇ carbonyl) amino] -IH-imidazole-2-carboxylic acid (Example 29A) are dissolved in 8 ml DMF, with 204 mg (0.54 mmol) HATU and 66 mg (0.54 mmol) DMAP were added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A solution of 93 mg (0.72 mmol) of 3-chloropropan-l-amine hydrochloride and 80 mg (0.79 mmol) of triethylamine in 1 ml of DMF is then added dropwise and the reaction mixture is stirred overnight. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. The product-containing fractions are evaporated in vacuo.
  • Examples 154 to 171 listed in Table 6 are prepared from the compound from Example 7.
  • Example 30A 50 mg (0.14 mmol) of Example 30A are dissolved in 2 ml of DMF and with 65 mg (0.2 mmol) of 0- (benzotriazol-l-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and 25 mg (0.2 mmol) 4-dimethylaminopyridine were added. After adding 34 mg (0.27 mmol) of 3- (1H- -pyrazol-1-yl) propylamine, the mixture is stirred at RT for 12 h. The reaction mixture is purified by RP-HPLC.
  • test compounds are used as 50 millimolar (M) solutions in dimethysulfoxide (DMSO).
  • Ganciclovir, foscarnet and cidofovir serve as reference compounds.
  • 1: 2 dilutions with 50 ⁇ l medium each are carried out up to the series 1 1 of the 96-well plate was stirred.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l medium.
  • the wells are then fixed by adding a mixture of formalin and Giemsa's dye and colored (30 minutes), with aqua bidest. washed and dried in a drying cabinet at 50 ° C. Then the plates are visually evaluated with an overhead microscope (plaque multiplier from Technomara).
  • CC 5 o (NHDF) substance concentration in ⁇ M at which no visible cytostatic effects on the cells can be seen in comparison to the untreated cell control;
  • EC 50 substance concentration in ⁇ M that inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
  • SI (selectivity index) CC 50 (NHDF) / EC 50 (HCMV).
  • mice 3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCID or Fox Chase SCID-NOD or SCID-beige are obtained from commercial breeders (Bomholtgaard, Jackson). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and feed).
  • HCMV Human cytomegalovirus
  • MOI multiplicity of infection
  • FKS fetal calf serum
  • DMSO fetal calf serum
  • lxlxl cm collagen sponges (Gelfoa ® ; Peasel & Lorey, order no. 407534; KT Chong et al., Abstracts of 39 Ü1 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; PM Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) are first wetted with phosphate-buffered saline (PBS), the enclosed air bubbles are removed by degassing and then stored in MEM + 10% FCS.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • mice For transplantation, the immune deficient mice are anesthetized with avertine or a mixture of azepromazine-xylazine and ketamine, the dorsal coat removed with the help of a dry razor, the epidermis opened, relieved 1-2 cm and the moist sponges transplanted under the dorsal skin. The surgical wound is closed with tissue glue. 24 hours after the transplant, the mice are treated orally with substance three times a day (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.), twice a day (8 a.m. and 5 p.m.) or once a day (2 p.m.) over a period of 8 days.
  • the dose is 3 or 10 or 30 or 100 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight.
  • the substances are formulated in the form of a 0.5% tylose suspension, optionally with 2% DMSO. 9 days after the transplant and 16 hours after the last substance application, the animals are killed painlessly and the sponge is removed. The virus-infected cells are released from the sponge by collagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and stored in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO at -140 ° C.
  • the evaluation is carried out after serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red or after fixation and staining with a formalin-Giemsa mixture (as described above). The number of infectious virus particles after substance treatment is determined in comparison to the placebo-treated control group.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stopped for about 6 hours.
  • the compound according to the invention is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Imidazole der Formel (I) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

-AMINOCARBONYI-AMINO-SUBSTITUTIERTE IMIDAZOLVERBINDUNGEN MIT ANTIVIRALER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft substituierte Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbe- sondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
WO 99/23091 beschreibt aromatische heterocyclische Verbindungen als antiinflammatorische Mittel, die unter anderem auch zur Behandlung von viralen Infektionen geeignet sein können.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vorhanden, aber die gegenwärtig verfugbaren Therapien mit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet und Cidofovir sind mit schweren Nebenwirkungen verbunden, z. B. Nephrotoxizität, Neutropenie oder Thrombo- zytopenie. Zudem kann es regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten Imidazole antiviral hochwirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
in welcher
R1 für -OR6 oder -NR7R8 steht,
R2 für C,-C6-Alkyl oder C,-C6-Alkenyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C.-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl,
Phenoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C
C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C C6-Alkylaminocarbonyl und Phenyl,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder CpCβ-Alkyl stehen,
R5 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen,
Hydroxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Cι-C6-Alkyl und Cι-C6-Alkoxy,
R6 für C-Cδ-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen,
Cyano, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl, CpCό-Alkylcarbonyloxy, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino, C.-CÖ- Alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-Alkoxycarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl- amino, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-carbonyl, C6-Cι0- Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C C6-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C.-Cβ-Alkoxycarbonyl, Amino, Cj-Cβ-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Ci-Cß-Alkylamino, C3-C8-Cycloal- kylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C4-Alkyl und Oxo,
R7 für Wasserstoff oder CrC6-AlkyI steht,
und
R8 für Ci-Ce-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C)-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C.-C6-Alkylcarbonyloxy, CpCö-Alkylcarbonyl- amino, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkylamino, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl- carbonyl, C6-Cι0-Aryl, C6-Cι0-Arylamino, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl und 5- bis 10- gliedriges Heteroarylamino,
worin Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy und C C6-Alkoxy,
und
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl, Arylamino, Heteroaryl und Heteroarylamino substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Cj-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ- Alkylamino, Aminocarbonyl und CpCβ-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Ci-Cδ-Alkylamino, C3-C8-Cycloal- kylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C--C4-Alkyl und Oxo,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausfuhrungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- mo holin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittel- molekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino. Alkylcarbonyl. Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl. Alkoxycarbonylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6 („CpCβ-Alkyl"), vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propyl- amino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, N,N- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C C3- Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanoyl.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise ftir Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, tert.-Butylcarbonyloxy, n-Pentylcarbonyloxy und n-Hexylcarbonyloxy. Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxy- carbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.-ButoxycarbonyIamino, n- Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbo- nyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocar- bonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Iso- propyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino- carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Cι-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkyiaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino- carbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentyl- carbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Arylamino steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, der über eine Amino-Gruppe gebunden ist. Der zweite Substituent an der Aminogruppe steht für Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Phenylamino, Phenylmethylamino, Naphthylamino und Phen- anthrenylamino.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl und Isochinolinyl. 5- bis 10-gliedriges Heteroarylamino steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, der über eine Amino-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt sind 5- bis 6- gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest ist über ein Kohlenstoffatom an das Amin gebunden. Der zweite Substituent an der Aminogruppe steht für Wasserstoff oder Cp C6-Alkyl. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienylamino, Furylamino, Pyrrolyl- amino, Thiazolylamino, Oxazolylamino, Pyrazolylamino, Imidazolylamino, Pyridylamino, Pyrimidylamino, Pyridazinylamino, Indolylamino, Indazolylamino, Benzofuranyl-amino, Benzothiophenylamino, Chinolinylamino und Isochinolinylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cvcloalkylamino steht für eine Cycloalkylaminogruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclo- pentylamino, Cyclohexylamino und Cycloheptylamino.
5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Dihydrofuryl, Imidazohdinyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl, Dihy- dropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl und 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-enyl.
5- bis 10-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom des Heterocyclus an die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofurylcarbonyl, Dihydrofurylcarbonyl, Imidazolidinylcarbonyl, Thiolanylcarbonyl, Dioxolanylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Pyrrolinyl- carbonyl, Tetrahydropyranylcarbonyl, Dihydropyranylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinyl- carbonyl, Morpholinylcarbonyl, Thiomorpholinylcarbonyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanylcarbonyl und 7-Oxabicyclo[2.2.1 ]hept-5-enylcarbony 1.
Ein 4- bis 8-gliedriger Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten, monocyclischen Heterocyclus, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter, monocyclischer N-Heterocyclus, der ein zweites Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Moφholinyl, Thio- morpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-l,4-diazepinyl, Octahydroazocinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 %ee).
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für -OR6 oder -NR7R8 steht,
R2 für CpC6-Alkyl oder CrC6-Alkenyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CpC6-Alkoxy, C3-C8-CycloaIkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Cβ-Cio-Aryl, Phenoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CpC6-Alkyl, CpC6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CpCe-Alkoxycarbonyl, Amino, CpC6-Alkylamino, Amino- carbonyl, CpC6-Alkylaminocarbonyl und Phenyl,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C C6-Alkyl stehen,
R5 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C C6-Alkyl und C C6-Alkoxy,
R° für CpC6-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, CpCβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CpC6-Alkoxycarbonyl, Amino, CpCβ- Alkylamino, Aminocarbonyl, CpCβ-Alkylcarbonyloxy, CpCö-Alkylcarbonylamino, CpCβ- Alkylaminocarbonyl, CpC6-Alkoxycarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl- amino, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-carbonyl, C6-Cιo-
Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, CpC6-Alkyl, CpCβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CpC6-Alkoxycarbonyl, Amino, CpC6-Alkylamino, Aminocarbonyl und CpCβ-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, CpCδ-Alkylamino, C3-C8-Cycloal- kylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus CpC4-Alkyl und Oxo,
R7 für Wasserstoff oder C,-C6-Alkyl steht,
und
R8 für CpC6-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, C C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CpC6-Alkoxycarbonyl, Amino, CpC6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C,-C6-Alkylcarbonyloxy, C,-C6-Alkylcarbonyl- amino, CpC6-AlkyIaminocarbonyl, C C6-Alkoxycarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkylamino, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl- carbonyl, Cβ-Cio-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy und C C6-Alkoxy,
und
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl und
Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cr C6-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ- Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6-Alky -aminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, C3-C8-Cycloal- kylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C C -Alkyl und Oxo,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für -OR6 oder -NR7R8 steht,
R2 für Ci-C-Alkyl oder Cι-C5-Alkenyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cι-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenoxy,
worin Cycloalkyl, Phenyl und Phenoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C4-Alkyl, C C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy- carbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl und Phenyl,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C4-Alkyl und C C -Alkoxy,
R6 für d-Cj-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Cι-C -Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C4-Alkylcarbonyloxy, CrC4-Alkylcarbonylamino, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, C--C4-Alkoxycarbonylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkylamino, 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, C6-C.o-Aryl und 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C C4-Alkyl, C.-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci- Q-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C_-C6- Alkylaminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloal- kylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
R7 für Wasserstoff steht,
und
R8 für d-Cs-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Amino, C.-Cβ- Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C4-AlkylcarbonyIoxy, Cι-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-Cβ- Alkylaminocarbonyl, Cι-C -Alkoxycarbonylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl- amino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-carbonyl, C6-Cι0- Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy und Cι-C -Alkoxy,
und
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C -Alkyl, C
C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC -Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C|-C6-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, C C6-Alkylamino, CH-VCycloal- kylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C.-C -Alkyl und Oxo, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für -OR6 oder -NR7R8 steht,
R2 für Methyl, Ethyl, n-Butyl, Prop-2-en-l -yl oder 3-Methyl-but-2-en-l-yl steht,
wobei Methyl, Ethyl, n-Butyl und Propyl-2-en-l-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Methoxy, Cyclopropyl, Phenyl und Phenoxy,
worin Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluormethyl,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy und Methyl,
R6 für C,-C3-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy und Methylcarbonyloxy,
worin Methylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Cyclopropylamino, Pyrrolidinyl und Morpholinyl,
R7 für Wasserstoff steht,
und
R8 für C.-Cs-Alkyi steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Ethoxy, Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Aminocarbonyl, Methylcarbonyloxy, Propylcarbonyloxy, Dimethyl- aminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Ethoxycarbonylamino, Cyclopropylamino,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Moφholinyl, Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl und Benzimidazolyl,
worin Ethoxy und Methylethylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und Methoxy,
und
worin Phenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Benzimidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Methoxy,
und
worin Methylcarbonyloxy und Propylcarbonyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Cyclopropylamino, Pyrrolidinyl und Morpholinyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NR7R8 steht.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -OR6 steht.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy und Methyl.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Wasserstoff steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
nach Verfahren [A]
Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat, und
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel
X'-R3 (ffl),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht
und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher
R6 die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ha) hat, und
R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden, oder nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R8 für Methyl oder Ethyl steht, in Gegenwart von Basen zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0002
in welcher
R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden, oder nach Verfahren [C]
Verbindungen der Formel (Ib) mit Verbindungen der Formel
R'-H (V),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden,
oder
nach Verfahren [D]
Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
in welcher
R2, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (III)
und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel (IV)
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden, oder nach Verfahren [E]
Verbindungen der Formel (Ha) oder (Hb) in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel, in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (III) und in der dritten Stufe mit Verbindungen der Formel
OCN-R5 (VI), in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0002
in welcher
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden. Formel (I) umfasst die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id).
Formel (IT) umfasst die Verbindungen der Formeln (Ila) und (Ilb).
Die Verbindungen der Formel (III), (IV), (V) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Für Verfahren [A], [D] und [E] gilt:
1. Stufe:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Ameisen- säure Triethylamin/Palladium auf Aktivkohle, Zink, Zink/Salzsäure, Eisen, Eisen/Salzsäure, Eisen(IT)sulfat Salzsäure, Natriumsulfid, Natriumdisulfϊd Natriumdithionit, Ammoniumpolysulfid, Natriumborhydrid/Nickelchlorid, Zinndichlorid, Titantrichlorid oder Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung, bevorzugt ist Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung Tetrahydrofuran.
2. Stufe:
Die 2. Stufe wird bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R3 für Ci- Cβ-Alkyl steht, durchgeführt und entfallt bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R3 für Wasserstoff steht.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 40°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexa- methyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU oder Dii- sopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldi- silazid oder Lithiumdiisopropylamid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol.
3. Stufe Verfahren [A] und [D]:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
Kohlensäurederivate sind beispielsweise N,N-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Chlorameisensäurephenylester oder Chlorameisensäure-4-nitrophenylester, bevorzugt ist N,N- Carbonyldiimidazol.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-buty lether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.
3. Stufe Verfahren [E]:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin.
Für Verfahren [B] gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt ein Gemisch aus Ethanol und Wasser.
Für Verfahren [C] gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -70°C bis 40°C bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazoIidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyIuronium- hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro- borat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBN, Pyridin, bevorzugt ist Triethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit Carbonyldiimidazol durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wasserm ischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000023_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel (V) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Ethanol und Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbin- düngen der Formel
Figure imgf000024_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungs- Verhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, gegebenenfalls in Acetanhydrid als Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -60°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (Ila), in welcher R für Methyl oder Ethyl steht, und R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000024_0002
in welcher
R6 für Methyl oder Ethyl steht, und
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungs- Verhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, gegebenenfalls in Acetanhydrid als Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Einführung des Substituenten R2 durch dem Fachmann bekannte Alkylierungsmethoden kann je nach Substitutionsmuster des Imidazols an verschiedenen Stellen der Syntheseroute erfolgen.
Syntheseschema:
Figure imgf000026_0001
Raney-Nickel
Figure imgf000026_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Heφes viridae (Herpesviren), vor allem gegenüber Cytomegaloviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen Infektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Virus infektionen, geeignet sind, verwendet werden.
Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV -Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis,
Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und
Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV -Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs- Therapie.
6) Behandlung von HCMV-positiven Krebspatienten mit dem Ziel, HCMV-vermittelte Tumoφrogression zu verringern (vgl. J. Cinatl , et al., FEMS Microbiology Reviews 2004,
28, 59-77).
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalovirus, insbesondere dem humanen Cyto- megalovirus, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir, zur Behandlung und/oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere von HCMV-Infektionen, eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Virusinfektionen, insbesondere von Infektionen mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antiviral wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amoφhisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparati- onen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdode- cylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxi- sehen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Köφergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Min- destmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Beispiele
Verwendete Abkürzungen:
Bsp. Beispiel
CD3CN Deuteroacetonitril
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA NN-Diisopropylethylamin (Hünig Base)
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDCI x HC1 Ν'-(3-Dimethylaminopropyl)-Ν-ethylcarbodiimid Hydrochlorid
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt
H Stunde
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,NN'N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HBTU 0-(Benzotriazol-l-yl)-NN,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie i. V. im Vakuum konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid
Lit. Literatur(stelle)
Lsg. Lösung
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur - 30 -
R« Retentionszeit (bei HPLC)
Schmp. Schmelzpunkt
TBTU 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt wässr. wässrig
HPLC- und LC-MS-Methoden;
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A - 3.1 min 10%A - 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A ^ 3.0 min 5%A - 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A --> 2.5 min 30%A ■ 3.0 min 5%A ■> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Series; UV
DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 0%B - 2.9 min 70%B -» 3.1 min 90%B -> 4.5 min 90%B; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.8 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10%B-> 3.0 min 95%B-> 4.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min-» 3.0 min 3.0 ml/min-> 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A - 3.1 min 10%A - 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9 (präparative HPLC): Säule: Machery Nagel VP50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 5 μm, 21 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0 min 10%B, 2 min 10%B, 6 min 90%B, 7 min 90%B, 7.1 min 10%B, 8 min 10%B; Fluss: 25 ml/min, UV-Detektion: 220 nm.
Methode 10 (präparative HPLC): Säule: Machery Nagel VP50/21 Nucleodur C18 Gravity, 5 μm, 21 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ammoniak , Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0 min 10%B, 2 min 10%B, 6 min 90%B, 7 min 90%B, 7.1 min 10%B, 8 min 10%B; Fluss: 25 ml/min, UV-Detektion: 220 nm.
Methode 11 (analytische HPLC): Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.5% Perchlorsäure (70 %ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; Detektion: UV 210 nm. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
1 -Benzyl- 1 H-imidazol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000033_0001
148 g (936 mmol) 1 -Benzyl- lH-imidazol werden in 480 ml Acetonitril suspendiert und bei -20°C mit 120 ml (87.1 g; 860 mmol) Triethylamin versetzt. Innerhalb von 15 Minuten werden dann 211.2 ml (239 g; 2208 mmol) Chlorameisensäureethylester zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei -20°C gerührt. Nach Erwärmen auf 15 bis 20°C wird die Reaktionsmischung 18 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und nach Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert (Siedepunkt = 173 bis 181°C, Druck = 1.7 bis 1.2 mbar).
Ausbeute: 122.6 g (46 % d. Th.)
LC-MS (Methode 4): R, = 1.71 min.
MS (ESf): m/z = 231 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 6H), 5.2 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.25
(tr, 3H) ppm.
Beispiel 2A
Imidazol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000033_0002
34.7 g (150.9 mmol) 1 -Benzyl- lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 1005 ml Ethanol gelöst und mit 34 g Ammoniumformiat versetzt. Die Reaktionsmischung wird ca. 6 h zum Rückfluss erhitzt. Dabei werden in kleinen Portionen insgesamt 8 g 10% Palladium auf Aktivkohle und 18 g Ammoniumformiat zugegeben. Nach Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das dabei auskristallisierende Produkt wird in 80 ml Eiswasser verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 15.9 g (75 % d. Th.) MS (ESf): m/z = 141 [M+H]+
Η-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 13.3 (s breit, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (tr, 3H) ppm.
Beispiel 3A
4-Nitro-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000034_0001
16.08 g (114.7 mmol) Imidazol-2-carbonsäureethylester werden unter Eiskühlung in 71.7 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Dann werden 71.7 ml 100%ige rauchende Salpetersäure zugetropft. Die Reaktionslösung wird 3 h bei 50 bis 60°C gerührt und nach Abkühlen auf 800 ml Eis/Wasser-Gemisch gegossen. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit 1500 ml Eiswasser gewaschen.
Ausbeute: 15 g (70 % d. Th.)
MS (ESf): m/z = 186 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d5): δ = 14.5 (s breit, 1H), 8.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.35 (tr, 3H), ppm.
Beispiel 4A
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(cyclopropylmethyl)-lH-imidazol-2- carbonsäure
Figure imgf000035_0001
Stufe 1
l-(Cyclopropylmethyl)-4-nitro-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000035_0002
15 g (81 mmol) 4-Nitro-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden unter Argon zusammen mit 13.13 g (97.2 mmol) Cyclopropylmethylbromid und 22.4 g (162 mmol) Kaliumcarbonat in 165 ml DMF 1 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird für die nächste Reaktion direkt weiterverwendet.
Ausbeute: 17.59 g (70 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.02 min. MS (ESf): m/z = 240 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.2 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 1.4 (m, 4H), 0.55 (q, 2H), 0.45 (q, 2H) ppm.
Stufe 2
4-Amino-l-(cyclopropylmethyl)-lH-imidazol-2-carbonsäureethyIester
Figure imgf000036_0001
3.89 g (16.26 mmol) l-(Cyclopropylmethyl)-4-nitro-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 50 ml THF gelöst und mit einer Spatelspitze Raney-Nickel versetzt. Die Reaktionsmischung wird in einer Hydrierungsapparatur bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird für die nächste Reaktion direkt weiterverwendet.
Ausbeute: 3.46 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 3): R. = 1.21 min. MS (ESf): m/z = 210 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 6.55 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.1 (d, 2H), 1.25 (tr, 3H), 1.2 (m, 1H), 0.5 (q, 2H), 0.3 (q, 2H) ppm.
Stufe 3
4-( { [(4-Chlor-2-methy lpheny l)amino]carbony 1 } amino)- 1 -(cyclopropy Imethy 1)- 1 H-imidazol-2- carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0002
7.49 g (35.8 mmol) 4-Amino-l-(cyclopropylmethyl)-l H-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 18 ml THF unter Argon mit 6 g (35.8 mmol) 3-Chlor-4-phenylisocyanat versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und das dabei auskristallisierende Produkt in 40 ml Ethylacetat verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 11.1 g (82 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.66 min.
MS (ESf): m/z = 376 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.35 (s, IH), 7.3 (d, IH), 7.2 (dd,
IH), 4.3 (q, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.3 (tr, 3H), 1.25 (m, IH), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
Stufe 4
4-( { [(4-Chlor-2-methylpheny l)amino]carbonyl } amino)- 1 -(cyclopropy lmethy 1)- 1 H-imidazol-2- carbonsäure
Figure imgf000037_0001
10.6 g (28.1 mmol) 4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(cyclopropylmethyl)- lH-imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 158 ml Ethanol suspendiert. Unter Eiskühlung werden 16.4 ml Wasser und 6 ml (1 12 mmol) 50%-ige wässrige Natronlauge-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol aufgenommen und unter Eiskühlung mit 100 ml IN Salzsäure versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 9.85 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 1.74 min. MS (ESf): m/z = 349 [M+H]+ Η-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.4 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.2 (dd, IH), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (m, IH), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
Beispiel 5A
l-(Cyclopropylmethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2- carbonsäure
Figure imgf000038_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 10.2 g (93 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 1.87 min. MS (ESf): m/z = 385 [M+H]+
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.6 (s, IH), 8.4 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.4 (s, IH), 7.25 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 1.25 (m, IH), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
Beispiel 6A
l-Butyl-4-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-lH-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000038_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.2 g (93 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 1.83 min. MS (ESf): m/z = 351 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.2 (dd, IH), 4.35 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.7 (quintett, 2H), 1.25 (sextett, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm. Beispiel 7A
l-Butyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000039_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.05 g (96 % d. Th.)
LC-MS (Methode 4): R, = 1.96 min.
MS (ESf): m/z = 387 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (s, IH), 8.9 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH),
4.35 (tr, 2H), 1.7 (quintett, 2H), 1.25 (sextett, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.
Beispiel 8A
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(2-methoxyethyl)-lH-imidazoI-2- carbonsäure
Figure imgf000039_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A. Ausbeute: 1.36 g (91 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R. = 1.56 min. MS (ES : m/z = 353 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 4.55 (tr, ) 2H), 3.65 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel 9A
l-(2-Methoxyethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2- carbonsäure
Figure imgf000040_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 1 g (49 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 1.70 min. MS (ES ): m/z = 389 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, 2H), 4.55 (tr, 2H), 3.65 (tr, 2H) ppm.
Beispiel 10A
l-Benzyl-4-({[(4-chIor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-lH-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000041_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.34 g (93 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.12 min. MS (ESI+): m/z = 385 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, IH), 7.9 (d, IH), 7.4-7.1 (m, 8H), 5.65 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel 11A
l-Benzyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000041_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.37 g (96 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): R, = 2.29 min. MS (ESf): m/z = 421 [M+H]+ 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, IH), 8.9 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 8H), 5.6 (s, 2H) ppm. Beispiel 12A
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(3-methylbut-2-en-l-yl)-lH-imidazol-2- carbonsäure
Figure imgf000042_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.53 g (95 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 1.91 min. MS (ESf): m/z = 363 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.2 (m, 2H), 5.35 (tr, IH), 5.0 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 13A
l-(3-Methylbut-2-en-l-yl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol- 2-carbonsäure
Figure imgf000042_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.67 g (91 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 2.03 min. MS (ESf): m/z = 399 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, IH), 8.9 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 5.35 (tr, IH), 5.0 (d, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.7 (s, 3H) ppm.
Beispiel 14A
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(2-phenoxyethyl)-lH-imidazol-2- carbonsäure
Figure imgf000043_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.97 g (99 % d. Th.) LC-MS (Methode 3): R, = 2.21 min. MS (ESf): m/z = 415 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.6 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.3-7.1 (m, 5H), 6.9 (m, 3H), 4.8 (tr, 2H), 4.35 (d, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel 15A
l-(2-Phenoxyethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2- carbonsäure
Figure imgf000044_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2.9 g (98 % d. Th.) LC-MS (Methode 3): R, = 2.31 min. MS (ESf): m/z = 451 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.9 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.4 (s, IH), 7.25 (m, 4H), 6.9 (m, 3H), 4.8 (tr, 2H), 4.35 (d, 2H) ppm.
Beispiel 16A
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(3,3-dichlθφrop-2-en-l-yl)-lH-imidazoI- 2-carbonsäure
Figure imgf000044_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 1.46 g (94 % d. Th.) LC-MS (Methode 3): R, = 2.21 min. MS (ES : m z = 403 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.4 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.25 (m, 2H), 7.2 (dd, 2H), 6.4 (tr,
IH), 5.1 (d, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel 17A
l-(3,3-Dichlorprop-2-en-l-yl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH- imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000045_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 1.93 g (82 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): R, = 2.35 min.
MS (ESf ): m z = 439 [M+H]+
Η-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (s, IH), 7.2 (d, 2H), 6.4 (tr, IH), 5.15 (d, 2H) ppm.
Beispiel 18A
4-( { [(4-Methy 1-3-fluoφheny l)amino]carbony 1 } amino)- 1 -methy 1- 1 H-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000046_0001
Stufe 1
4-( { [(3-Fluor-4-methy lpheny l)amino]carbony 1 } amino)- 1 -methy 1- 1 H-imidazol-2- carbonsäureethylester
Figure imgf000046_0002
1.30 g (3.84 mmol) 4-Amino-l-methyl-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester (Synthese analog Beispiel 4A Stufe 3 oder auch gemäß Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607 und dort zitierter Literatur) werden in 50 ml THF unter Argon mit 1.16 g (7.68 mmol) 3-Fluor-4-methylphenylisocyanat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt. Der Filtrationsrückstand ergibt zusammen mit dem nach der HPLC-Reinigung erhaltenen Produkt 715 mg Produkt.
Ausbeute: 715 mg (58 % d. Th.) LC-MS (Methode 6): R, = 2.9 min. MS (ESf): m/z = 321 [M+H]+
Stufe 2
4-({[(4-Methyl-3-fluoφhenyl)amino]carbonyl}amino)-l-methyl-lH-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000047_0001
690 mg (2.15 mmol) 4-({[(3-Fluor-4-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-methyl-lH- imidazol-2-carbonsäureethylester werden in 5 ml Ethanol und 12 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eiskühlung werden 2 ml (25 mmol) 50%-ige wässrige Natronlauge-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit IN Salzsäure sauer gestellt. Die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organisch Phase wird im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: quantitativ LC-MS (Methode 7): R, = 1.65 min. MS (ESf): m/z = 293 [M+H]+
Beispiel 19A
4-[({[4-(Trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH- imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000047_0002
Herstellung analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 15.2 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.46 min. MS (ESf ): m z = 489 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, IH), 9.05 (s, IH), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s,
IH), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H) ppm.
Beispiel 20A
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol- 2-carbonsäure
Figure imgf000048_0001
Herstellung analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 15.6 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 2.23 min. MS (ES : m z = 453 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.5 (s, I H), 7.95 (d, IH), 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.15 (d, IH), 5.75 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel 21A
N-(2-Chlorethyl)-4-({[(4-chIor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluormethyl)- benzy 1]- 1 H-imidazo 1-2-carboxam id
Figure imgf000049_0001
90.6 mg (0.2 mmol) 4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluormethyl)- benzyl]-lH-imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 20A) werden in 500μl DMF gelöst und mit 36.65 mg (0.3 mmol) DMAP und 1 14 mg (0.3 mmol) HATU versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei RT wird eine Lösung von 46.4 mg (0.4 mmol) l-Chlor-2-aminoethan und 25.8 mg (0.2 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 500 μl DMF zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 6 h bei RT gerührt, danach filtriert und durch präparative HPLC gereinigt (Methode 9). Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 61.1 mg (59 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 2.67 min.
Figure imgf000049_0002
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, IH), 8.35 (s breit, 2H), 7.9 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.15 (d, IH), 5.75 (s, 2H), 3.7 (tr, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel 22A
N-(2-Chlorethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)- benzyl]- 1 H-imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000050_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 21A aus 4-[({[4-(Trifluormethoxy)phenyl]- amino} carbonyl)amino]- 1 -[4-(trifluormethyl)benzyl]-l H-imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 19A).
Ausbeute: 635 mg (58 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 2.73 min. MS (ESO: m/z = 550 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.5 (s, IH), 8.8 (s, IH), 8.4 (tr, IH), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.7 (tr, 2H), 3.55 (q, 2H) ppm.
Beispiel 23A
N-(2-Chlorethyl)-l-(cyclopropylmethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]- 1 H-imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000050_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 21 A aus l-(Cyclopropylmethyl)-4-[({[4- (trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyI)amino]-l H-imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 5A).
Ausbeute: 668 mg (75 % d. Th.)
LC-MS (Methode 4): R, = 2.45 min. MS (ESO: m/z = 446 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, IH), 8.7 (s, IH), 8.3 (tr, IH), 7.55 (d, 2H), 7.3 (d, IH),
7.25 (d, 2H), 4.3 (d, 2H), 3.7 (tr, 2H), 3.55 (q, 2H), 1.35 (m, IH), 0.5 ( , 2H), 0.35 (m, 2H) ppm.
Beispiel 24A
2-[(2-Bromacetyl)oxy]ethyl-4-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluor- methy l)benzy 1] - 1 H-imidazo 1-2-carboxy lat
Figure imgf000051_0001
1 g (2 mmol) 2-Hydroxyethyl-4-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4- (trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carboxylat (Beispiel 125) werden in einer Mischung aus 25 ml Dichlormethan und 12 ml DMF gelöst und mit 1570 μl (1.14 g, 11.2 mmol) Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung werden 804 μl (1.52 g, 9.6 mmol) Bromacetylchlorid und eine katalytische Menge DMAP zugegeben. Nach 16 h Rühren bei RT werden erneut 0.57 g (5.6 mmol) Triethylamin, 0.76 g (4.8 mmol) Bromacetylchlorid und wenige Kristalle DMAP unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2.5 h bei RT gerührt, in gesättigte Natriumhydrogen- carbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
Ausbeute: 733 mg (59 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 2.69 min. MS (ESO: m/z = 617 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.55 (s, IH), 8.5 (s breit, I H), 7.95 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.45 (s, IH), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, IH), 7.15 (dd, I H), 5.7 (s, 2H), 4.4 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm. Beispiel 25A
2-[({4-[({[2-Methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)- benzyl]-lH-imidazol-2-yl}carbonyl)amino]ethylchloracetat
Figure imgf000052_0001
850 mg (1.6 mmol) N-(2-Hydroxyethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]- l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carboxamid (Beispiel 124) werden unter Argon in 3.2 ml absolutem DMF gelöst und mit wenigen Kristallen DMAP und 647 mg (892 μl, 6.4 mmol) Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung werden langsam 755 mg (400 μl, 4.8 mmol) Bromacetylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h bei RT gerührt und dann in kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlsösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden einmal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 1 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): R, = 2.86 min. MS (ESO: m/z = 608 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, IH), 8.75 (s, IH), 8.35 (tr, IH), 7.7 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (d, I H), 7.25 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 4.35 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H) ppm.
Beispiel 26A
2-[( {4-( { [(4-Chlor-2-methy lpheny l)amino]carbony 1 } amino)- 1 -[4-(trifluormethy l)benzyl]- 1 H- imidazol-2-yl}carbonyl)amino]ethylchIoracetat
Figure imgf000053_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 25 A aus 4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)- amino]carbonyl}amino)-N-(2-hydroxyethyl)-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carbox- amid (Beispiel 123). Ausbeute: 937 mg (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 2.80 min. MS (ESO: m/z = 572 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, IH), 8.35 (s breit, 2H), 7.9 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 5.75 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 4.25 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel 27A
2-[(2-Bromacetyl)oxy]ethyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-[4- (trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carboxylat
Figure imgf000053_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 24A aus 2-Hydroxyethyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)- phenyl]amino}carbonyl)amino]-l -[4-(trifluormethyl)benzyl]-l H-imidazoI-2-carboxylat (Beispiel 126). Ausbeute: 834 mg (85 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R< = 2.69 min.
MS (ESO: m/z = 653 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, I H), 8.95 (s, IH), 7.7 (d, 2H), 7.55 (s, IH), 7.55 (d,
2H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.4 (m, 4H), 4.35 (s, 2H) ppm.
Beispiel 28A
l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbonsäure- ethylester
Figure imgf000054_0001
1.22 g (3.61 mmol) 4-Amino-l-methyl-lH-imidazol-2-carbonsäureethylester (Synthese analog Beispiel 4A Stufe 3 oder auch gemäß Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607 und dort zitierter Literatur) werden in 50 ml THF unter Argon mit 1.46 g (7.21 mmol) 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und Chromatograph isch gereinigt.
Ausbeute: 860 mg (62 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): R, = 2.41 min. MS (ESO: m/z = 373 [M+H]+
Beispiel 29A
l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000054_0002
835 mg (2.13 mmol) l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH- imidazol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 28A) werden in 5 ml Ethanol und 12 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eiskühlung werden 2 ml (25 mmol) 50%ige wässrige Natronlauge-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit IN Salzsäure sauer gestellt. Die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 346 mg (44 % d. Th.). LC-MS (Methode 4): R, = 1.62 min. MS (ESO: m/z = 345 [M+H]+
Beispiel 30A
l-Butyl-4-[({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000055_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 1.71 g (98 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.13 min. MS (ESO: m/z = 371 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.30 (bs, IH), 9.03 (bs, IH), 7.64 (m, 4H), 7.36 (s, IH), 4.35 (t, 2H), 1.68 (quint, 2H), 1.26 (sext, 2H), 0.89 (t, 3H).
Beispiel 31A
1 -Ethyl-4-[( { [4-(trifluoιmethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]- 1 H-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000056_0001
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4A.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.94 min. MS (ESI+): m/z = 359 [M+H]+ 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.3 (bs, IH), 7.67 (m, 2H), 7.24 (s, IH), 7.20 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
Beispiel 32A
1 -(Ethyl)-4-[({ [4-(trifluormethoxy)phenyl]amino} carbony l)amino]- 1 H-imidazol-2-carbonsäure
Figure imgf000056_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 2 g (91 % d. Th.) HPLC (Methode 11): R, == 4.00 min. MS (ESO: m/z = 359 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s breit, IH), 7.65 (d, 2H), 7.2 (s, IH), 7.15 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.35 (t, 3H) ppm.
Beispiel 33A
l-(Butyl)-4-[({[4-(difluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2 -carbonsäure
Figure imgf000057_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 1.06 g (71 % d. Th.) HPLC (Methode 11): R, = 4.05 min. MS (ESO: m/z = 369 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1 1.1 (s breit, IH), 7.7 (d, 2H), 7.1 (t, IH, JHF = 75 Hz), 7.05 (m, 3H), 4.5 (t, 2H), 1.7 ( , 2H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H) ppm.
Ausfuhrungsbeispiele
Beispiel 1
4-({[(3-Fluor-4-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-lH- imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000058_0001
60 mg (0.2 mmol) 4-({[(4-Methyl-3-fluoφhenyl)amino]carbonyl}amino)-l-methyl-lH-imidazol-2- carbonsäure (Beispiel 18A) werden in 4 ml DMF gelöst, mit 150 mg (0.39 mmol) HATU und 36 mg (0.3 mmol) DMAP versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 43 mg (0.39 mmol) (Pyridin-3-ylmethyl)amin getropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 61 mg (81 % d. Th.) LC-MS (Methode 8): R, = 2.04 min. MS (ESO: m/z = 383 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.82 (s, IH), 9.00 (t, IH), 8.87 (s, IH), 8.81 (d, IH), 8.51 (d, IH), 8.01 (dd, IH), 7.45 (dd, IH), 7.27 (s, IH), 7.14 (t, IH), 7.02 (dd, IH), 4.60 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm.
Beispiel 2
4-({[(3-Fluor-4-methylphenyI)amino]carbonyl}amino)-N-[l-(6-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-l- methyl-lH-imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000059_0001
60 mg (0.2 mmol) 4-({[(4-Methyl-3-fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-methyl-lH-imidazol-2- carbonsäure (Beispiel 18A) werden in 4 ml DMF gelöst, mit 150 mg (0.39 mmol) HATU und 36 mg (0.3 mmol) DMAP versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 60 mg (0.39 mmol) [l-(6-Methoxypyridin-3-yl)ethyl]amin getropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch präparative HPLC gereinigt. Die richtigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 71 mg (85 % d. Th.) LC-MS (Methode 8): R, = 2.88 min. MS (ESO: m/z = 427 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.17 (d, IH), 7.84 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 7.20 (s, IH), 7.16 (dd, IH), 7.01 (dd, IH), 6.79 (d, IH), 5.07 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.49 (d, 3H) ppm.
Beispiel 3
4-( { [(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbony 1} amino)- 1 -(cyclopropylmethyl)-N-(3-moφholin-4- ylpropyl)-lH-imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000060_0001
34.8 mg (0.1 mmol) 4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-(cyclopropyl- methyl)-lH-imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 4A) werden in 0.3 ml DMF gelöst, mit 39.7 mg (0.1 mmol) HBTU und 10.12 mg (14 μl; 0.1 mmol) Triethylamin versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 28.8 mg (0.2 mmol) (3- Mθφholin-4-ylpropyl)amin in 0.1 ml DMF gegeben und über Nacht geschüttelt. Nach Filtration wird die Reaktionsmischung durch präparative HPLC gereinigt (Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur C18 Gravity, 5 μm; Flussrate: 25 ml/min; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: Wasser + 0.1% konz. wässrige Ammoniaklösung, Gradient: 0 min 10%A, 2.00 min 10%A, 6.00 min 90%A, 7.00 min 90%A, 7.10 min 10%A, 8 min 10%A; Laufzeit: ca. 10 min pro Trennung; Wellenlänge: 220 nm). Die richtigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 32 mg (67 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 1.66 min. MS (ESO: m z = 475 [M+H]+ 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, IH), 8.7 - 8.0 (s sehr breit, IH), 8.2 (s, IH), 7.9 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.2 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.6 (tr, 4H), 3.25 (q, 2H), 2.3 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.65 (quintett, 2H), 1.25 (m, IH), 0.5 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
Beispiel 4
l-(2-Methoxyethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)-4-[({[4(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)- amino]-lH-imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000061_0001
38.8 mg (0.1 mmol) l-(2-Methoxyethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]- lH-imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 9A) werden in 0.4 ml DMF gelöst, mit 81 mg (0.5 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt und 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darm werden 18 μl (18 mg; 1 mmol) Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 21.6 mg (0.2 mmol) 3-Picolylamin wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionsmischung durch präparative HPLC gereinigt (Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur C18 Gravity, 5 μm; Flussrate: 25 ml/min; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: Wasser + 0.1% konz. wässrige Ammoniaklösung, Gradient: 0 min 10%A, 2.00 min 10%A, 6.00 min 90%A, 7.00 min 90%A, 7.10 min 10%A, 8 min 10%A; Laufzeit: ca. 10 min. pro Trennung; Wellenlänge: 220 nm). Die richtigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 15.8 mg (33 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): R, = 1.87 min. MS (ESO: m/z = 479 [M+H]+ 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, IH), 8.8 (tr, IH), 8.7 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.45 (d, IH), 7.7(d, IH), 7.55 (d, 2H), 7.35 (dd, IH), 7.3 (m, 3H), 4.55 (tr, 2H), 4.4 (d, 2H), 3.6 (tr, 2H), 3.25 (s, 3H) ppm.
Analog zu den Beispielen 3 und 4 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Beispiel 5 bis 121 hergestellt.
Figure imgf000062_0001
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Beispiel 122
4-[({[4-(Trifluormethoxy)phenyl]arnino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH- imidazol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000077_0001
Herstellung analog zu Beispiel 4A Stufe 3.
Ausbeute: 19.8 mg (38 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.89 min. MS (ESI*): m/z = 517 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, IH), 8.95 (s, IH), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (s, IH), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.35 (tr, 3H) ppm.
Beispiel 123
4-( { [(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbony] } am ino)-N-(2-hydroxy ethyl)- 1 -[4-(trifluormethyl)- benzyl]-lH-imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000077_0002
1.81 g (4 mmol) 4-({[(4-Chlor-2-methylphenyI)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluormethyl)- benzyl]-lH-imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 20A) werden in 16 ml absolutem DMF gelöst und mit 1.94 g (12 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h bei RT gerührt und dann mit 144 μl Wasser versetzt und 10 min bei RT gerührt. Dann werden 366 mg (6 mmol) 2-Aminoethanol zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden je einmal mit 10%iger Zitronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlor ethan/Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
Ausbeute: 0.9 g (45.8 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R« = 2.48 min. MS (ESf): m/z = 496 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, IH), 8.3 (s breit, IH), 8.0 (tr, IH), 7.9 (d, IH), 1.1 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 5.75 (s, 2H), 4.75 (tr, IH), 3.5 (q, 2H), 3.3 (q, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Beispiel 124
N-(2-Hydroxyethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluor- methyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000078_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 123 aus 4-[({[4-(Trifluormethoxy)phenyl]- amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 19A), der Eindampfrückstand wurde durch Umkristallisation aus Dichlormethan gereinigt.
Ausbeute: 1.66 g (78 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.57 min. MS (ESf): m z = 532 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, IH), 8.8 (s, I H), 8.05 (tr, IH), 1.1 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.75 (tr, IH), 3.5 (q, 2H), 3.3 (q, 2H) ! ppm.
Beispiel 125
2-Hydroxyethyl-4-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluormethyl)- benzyl]-lH-imidazol-2-carboxylat
Figure imgf000079_0001
1.36 g (3 mmol) 4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluormethyl)- benzyl]-lH-imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 20A) werden in 6 ml absolutem DMF gelöst und mit 0.58 g (3.6 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei RT gerührt. Dann werden 18.4 g (16.5 ml, 297 mmol) 1 ,2-Ethandiol und 303 mg (418 μl, 3 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h bei 50°C und über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
Ausbeute: 0.95 g (64 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.60 min. MS (ES : m/z = 497 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9. 5 (s, IH), 8.6 (s breit, IH), 7.95 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.4 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 5.7 (s, 2H), 4.85 (tr, IH), 4.25 (tr, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.3 (s, 3H) ppm.
Beispiel 126
2-Hydroxyethyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)- benzyl]-lH-imidazol-2-carboxylat
Figure imgf000080_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 125 aus 4-[({[4-(Trifluormethoxy)phenyl]- amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2 -carbonsäure (Beispiel 19A), der Eindampfrückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol als
Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 760 mg (48 % d. Th.)
LC-MS (Methode 4): R, = 2.64 min.
MS (ESf): m z = 533 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, IH), 8.95 (s, IH), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (s, IH), 7.4 (s, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.85 (tr, IH), 4.2 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H) ppm.
Beispiel 127
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-l-[4- (trifluormethy l)benzy 1] - 1 H- im idazo 1-2-carboxamid
Figure imgf000081_0001
25.7 mg (0.05 mmol) N-(2-Chlorethyl)-4-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl} amino)- 1- [4-(trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carboxamid (Beispiel 21A) werden in 200 μl einer 2 molaren Lösung von Dimethylamin in THF gelöst und mit 7.5 mg (0.05 mmol) Natriumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wird in einem fest verschlossenen Reaktionsgefäß 16 h bei 55°C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Eindampfrückstand in DMSO gelöst, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt (Methode 10).
Ausbeute: 10.4 mg (40 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 1.90 min. MS (ES ): m/z = 523 [M+H]+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.4 (s, I H), 8.2 (s breit, IH), 7.9 (s breit, IH), 7.9 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.15 (d, IH), 5.75 (s, 2H), 2.4 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.2 (s, 6H) ppm.
Beispiel 128
4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-N-[2-(cyclopropylamino)ethyl]-l-[4- (tr ifluormethy l)benzy 1] - 1 H-im idazo 1-2-carboxam i d
Figure imgf000082_0001
51.4 mg (0.1 mmol) N-(2-Chlorethyl)-4-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4- (trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carboxamid (Beispiel 21A) werden zusammen mit 57.1 mg Cyclopropylamin in 0.4 ml Dimethoxyethan gelöst und mit 15 mg (0.1 mmol) Natriumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird DMSO zugegeben, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt (Methode 10).
Ausbeute: 8.5 mg (16 % d. Th.)
LC-MS (Methode 4): R, = 1.92 min.
MS (ESf): m/z = 535 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (s, IH), 8.35 (s breit, IH), 8.05 (tr, IH), 7.9 (d, IH), 7.75
(d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.15 (d, IH), 5.75 (s, 2H), 2.7 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H),
2.05 (m, IH), 0.35 ( , 2H), 0.2 (m, 2H) ppm.
Analog zu dem Beispiel 128 werden die in der Tabelle 2 aufgeführten Beispiele 129 bis 132 aus der Verbindung aus Beispiel 22A hergestellt.
Tabelle 2:
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
Beispiel 133
2-[({4-({[(4-ChIor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH- imidazol-2-yl}carbonyl)amino]ethyl-N,N-dimethylglycinat
Figure imgf000083_0002
114.5 mg (0.2 mmol) 2-[({4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluor- methyl)benzyl]-lH-imidazol-2-yl}carbonyI)amino]ethylchloracetat (Beispiel 26A) werden in 2 ml einer 2 molaren Lösung von Dimethylamin in THF gelöst. Die Reaktionsmischung wird in einem fest verschlossenen Reaktionsgefäß 16 h bei RT geschüttelt und dann 64 h bei RT stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann eingedampft, der Eindampfrückstand in DMF gelöst, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt (Methode 9).
Ausbeute: 16 mg (14 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): Rt = 2.18 min. MS (ESf): m/z = 581 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.2 (s, IH), 8.4 (s breit, IH), 8.25 (tr, IH), 7.9 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.15 (d, IH), 5.75 (s, 2H), 4.15 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.25 (s, 9H) ppm.
Beispiel 134
2-[({4-[({[4-(Trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH- imidazol-2-yl}carbonyl)amino]ethyl-N,N-dimethylglycinat
Figure imgf000084_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 133 aus 2-[({4-[({[2-Methyl-4- (trifluormethoxy)-phenyl]amino}carbonyl)amino]-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH- imidazol-2-yl}carbonyl)amino]-ethylchloracetat (Beispiel 25A). Ausbeute: 14 mg (11 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.27 min. MS (ESf): m/z = 617 [M+H]+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, IH), 8.7 (s, IH), 8.3 (tr, IH), 7.7 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, IH), 7.25 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.15 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.25 (s, 9H) ppm.
Beispiel 135
2-[( {4-( { [(4-Chlor-2-methy lpheny l)amino]carbony 1 } amino)- 1 -[4-(trifluormethyl)benzy 1]- 1 H- imidazol-2-yl}carbonyl)amino]ethyl-N,N-diethylglycinat
Figure imgf000085_0001
123.4 mg (0.2 mmol) 2-[({4-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4-(trifluor- methyl)benzyl]-lH-imidazol-2-yl}carbonyl)amino]ethylchloracetat (Beispiel 26A) werden in 0.8 ml absolutem DMF unter Argon gelöst und mit 29.3 (0.4 mmol) Diethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2.5 h bei RT gerührt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt (Methode 9).
Ausbeute: 34.1 mg (28 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 2.29 min. MS (ESI+): m/z = 496 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, IH), 8.3 (s breit, IH), 8.15 (s, IH), 7.9 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 5.75 (s, 2H), 4.15 (tr, 2H), 3.5 (q, 2H), 2.5 (q, 4H), 2.25 (s, 3H), 0.9 (tr, 6H) ppm. Analog zu dem Beispiel 135 werden die in der Tabelle 3 aufgeführten Beispiele 136 bis 140 aus der Verbindung aus Beispiel 25A hergestellt.
Tabelle 3:
Figure imgf000086_0001
Beispiel 141
2-[(2-Mo holin-4-ylacetyl)oxy]ethyl-4-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-l-[4- (trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carboxylat
Figure imgf000087_0001
61.8 mg (0.1 mmol) 2-[(2-Bromacetyl)oxy]ethyl-4-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}- amino)-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-lH-imidazol-2-carboxylat (Beispiel 24A) werden unter Argon in 0.4 ml 1 ,2-Dimethoxyethan gelöst und mit 15 mg (0.1 mmol) Natriumiodid und 43.6 mg (0.5 mmol) Morpholin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann mit 0.3 ml DMSO versetzt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt (Methode 9).
Ausbeute: 14.5 mg (23 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.38 min.
MS (ESf): m/z = 624 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.55 (s, I H), 8.6 (s breit, IH), 7.95 (d, IH), 7.7 (d, 2H), 7.45
(s, IH), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 5.7 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.5 (tr, 4H), 3.2 (s, 2H), 2.45 (tr, 4H), 2.25 (s, 3H) ppm.
Analog zu dem Beispiel 141 werden die in der Tabelle 4 aufgeführten Beispiele 142 bis 145 hergestellt.
Tabelle 4:
Figure imgf000088_0001
Beispiel 146
(4R)-4-Amino-5-{2-[({l-butyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH- imidazol-2-yl}carbonyl)amino]ethoxy}-5-oxopentansäure Hydrochlorid
Figure imgf000089_0001
91 mg (0.3 mmol) (2R)-5-tert.-Butoxy-2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-5-oxopentansäure werden in 1 ml DMF gelöst, mit 58 mg (0.3 mmol) EDCI x HCl und 37 mg (0.30 mmol) DMAP versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 70 mg (0.15 mmol) 1-Butyl-N- (2-hydroxyethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbox- amid (Beispiel 81) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch präparative HPLC gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 41 mg (46 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 1.70 min.
MS (ESF): m/z = 559 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.86 (s, I H), 8.84 (s, IH), 8.46 (d, 2H), 8.35 (t, IH), 7.58 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 4.20-4.45 (m, 4H), 3.90-4.1 1 (m, IH), 3.53 (q, 2H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1.91- 2.12 (m, 2H), 1.61- 1.76 (quintett, 2H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.89 (t, 3H) ppm.
Beispiel 147
(4S)-4-Amino-5-{2-[({l-butyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l/_r- imidazol-2-yl}carbonyl)amino]ethoxy}-5-oxopentansäure Hydrochlorid
Figure imgf000090_0001
91 mg (0.30 mmol) (2S)-5-tert.-Butoxy-2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-5-oxopentansäure werden in 5 ml DMF gelöst, mit 58 mg (0.3 mmol) EDCI x HCl und 37 mg (0.30 mmol) DMAP versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 70 mg (0.15 mmol) l-Butyl-N-(2- hydroxyethyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carbox- amid (Beispiel 81) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch präparative HPLC gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 35 mg (39 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): R, = 1.97 min.
MS (ESf): m/z = 559 [M+H]+
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.76 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.46 (d, 2H), 8.35 (t, IH), 7.57 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 4.21-4.44 (m, 4H), 3.99-4.1 1 (m, IH), 3.53 (m, 2H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1.91- 2.13 (m, 2H), 1.61- 1.76 (quintett, 2H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.89 (t, 3H) ppm.
Analog zu dem Beispiel 147 werden die in der Tabelle 5 aufgeführten Beispiele 148 bis 150 aus der Verbindung aus Beispiel 81 hergestellt.
Tabelle 5:
Figure imgf000091_0002
Beispiel 151
N-(3-Chlθφropyl)-l-methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH- imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000091_0001
140 mg (0.36 mmol) l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH- imidazol-2-carbonsäure (Beispiel 29A) werden in 8 ml DMF gelöst, mit 204 mg (0.54 mmol) HATU und 66 mg (0.54 mmol) DMAP versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 93 mg (0.72 mmol) 3-Chlθφropan-l-amin-hydrochlorid und 80 mg (0.79 mmol) Triethylamin in 1 ml DMF zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch präparative HPLC gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 144 mg (96 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.43 min. MS (ESf): m/z = 420 [M+H]+
Beispiel 152
l-Methyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH- imidazol-2-carboxamid
Figure imgf000092_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 151.
Ausbeute: 80 mg (99 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.54 min. MS (ESf): m/z = 454 [M+H]+
Beispiel 153
l-Butyl-N-(3-chlorpropyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-imidazol- 2-carboxamid
Figure imgf000093_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 115 mg (83 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): Rt = 2.78 min. MS (ESf): m/z = 462 [M+H]+
Analog zu dem Beispiel 1 werden die in der Tabelle 6 aufgeführten Beispiele 154 bis 171 aus der Verbindung aus Beispiel 7 hergestellt.
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Beispiel 172
l-Butyl-N-{3-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]propyl}-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}- carbonyl)amino]-lH-imidazol-2-carboxamid Hydrochlorid
Figure imgf000097_0001
90 mg (0.19 mmol) l-Butyl-N-(3-chIorpropyl)-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)- amino]-lH-imidazol-2-carboxamid (Beispiel 151) werden in 3 ml 1 ,2-Dimethoxyethan unter Argon mit 97 mg (0.97 mmol) 2,2,2-Trifluorethylamin und 29 mg (0.19 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 48 mg (40 % d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.15 min. MS (ESf ): m/z = 525 [M+H]+
Beispiel 173
l-Butyl-N-[3-(lH-pyrazol-l-yl)propyl]-4-[({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]- lH-imidazol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000097_0002
50 mg (0.14 mmol) Beispiel 30A werden in 2 ml DMF gelöst und mit 65 mg (0.2 mmol) 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) und 25 mg (0.2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach Zugabe von 34 mg (0.27 mmol) 3-(lH- -Pyrazol-l-yl)propylamin lässt man 12 h bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wird durch RP- HPLC gereinigt.
Ausbeute: 38 mg (59 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 2.38 min.
MS (ESf): m/z = 478 [M+H]+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (bs, I H), 8.79 (bs, IH), 8.28 (t, IH), 7.75 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, IH), 7.26 (s, I H), 6.23 (t, I H), 4.39 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 1.99 (quint, 2H), 1.68 (quint, 2H), 1.25 (sext, 2H), 0.88 (t, 3H).
Analog zu dem Beispiel 173 werden die in der Tabelle 7 aufgeführten Beispiele hergestellt.
Tabelle 7:
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Die Beispiele der Tabelle 8 werden analog zu Beispiel 1 hergestellt.
Tabelle 8:
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in v tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalo- Virus) Zytopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare ( M) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2-Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 1 1 der 96-Well-Platte durchgerührt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 ent- halten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2- 12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M.O.I. = 0,001 - 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250 - 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5 % C02 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100 % cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead- Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC5o (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
Repräsentative in-vitro- Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A
Figure imgf000103_0001
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV-Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
HCMV Xenograft-Gelfoam®-ModelI
Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht:
Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm Davis, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF- Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie oben beschrieben). Vorbereitung der Schwämme. Transplantation. Behandlung und Auswertung:
lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoa ®; Fa. Peasel & Lorey, Best. -Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39Ü1 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemothe- rapy, 1999, S. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) werden zunächst mit Phosphat-gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV -Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Optional werden nach 12-13 Stunden auf die infizierten Schwämme 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) in 25 μl PBS / 0,1% BSA / 1 mM DTT aufgebracht und 1 Stunde inkubiert. Zur Transplantation werden die immun- deflzienten Mäuse mit Avertin oder einem Gemisch aus Azepromazin-Xylazin und Ketamin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8.00 Uhr und 17.00 Uhr), oder einmal täglich (14.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 3 oder 10 oder 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5 %igen Tylosesuspension optional mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U / 1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfarbung mit Neutralrot oder nach Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie oben beschrieben). Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe. C. Ausfuhrungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesi- umstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Sus- pension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1 , 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000107_0001
in welcher
R1 für -OR6 oder -NR7R8 steht,
R2 für CrC6-Alkyl oder CrC6-Alkenyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CpCö-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Cö-Cio-Aryl, Phenoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy,
Hydroxycarbonyl, C.-Cβ-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl und Phenyl,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl stehen,
R5 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C.-C6-Alkyl und C C6-Alkoxy,
R6 für Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C C6- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6- Alkylcarbonyloxy, C.-Cό-Alkylcarbonylamino, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cβ-
Alkoxycarbonylamino, C -C8-Cycloalkyl, C3-Cg-Cycloalkylamino, 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-carbonyl, Cβ-Cio-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Cι-C6-Alkyl, Ci-Cö-AIkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ- Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cδ-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C -Alkyl und Oxo,
R7 für Wasserstoff oder C , -C6- A I ky 1 steht,
und
R8 für C C6-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, CpCβ-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylcarbonyloxy, CrC6-Alkylcarbonylamino, CrC6-AIkylamino- carbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkylamino, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, C6-Cι0- Aryl, Cβ-Cio-Arylamino, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroarylamino,
worin Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy und C|-C6-Alkoxy,
und
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl,
Aryl, Arylamino, Heteroaryl und Heteroarylamino substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C.-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy,
Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C -Alkyl und Oxo,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für -OR6 oder -NR7R8 steht,
R2 für C,-C4-Alkyl oder C,-C5-Alkenyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CrC-ι-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenoxy,
worin Cycloalkyl, Phenyl und Phenoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C -Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl und Phenyl,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C4-Alkyl und Ci-Q-Alkoxy,
R6 für C-Cj-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, CrC -Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Amino, C C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, Ci-GrAlkylcarbonyloxy, CrC4-
Alkylcarbonylamino, C|-C6-Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonylamino, C3- Cv-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclylcarbonyl, C6-C|0-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C|-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, C.-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl und C|-C6-Alkylaminocarbonyl,
und worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, C3-C7-CycloalkyIamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
R7 für Wasserstoff steht,
und
R8 für C.-C5-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Amino, Cι-C6-AIkylamino, Aminocarbonyl, C)-C -Alkylcarbonyloxy, C.-C4-Alkylcarbonylamino, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, Cι-C4-Alkoxy carbony 1- a ino, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-carbonyl, C6-Cι0-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy und Cι-C4-Alkoxy,
und
worin Cycloalkyl, Cycloalkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluormethyl, C|-C -AIkyl, Cι-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C C4-
Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C--C6- Alkylaminocarbonyl,
und
worin Alkylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkylamino und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C4-Alkyl und Oxo.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für -OR6 oder -NR7R8 steht,
R2 für Methyl, Ethyl, n-Butyl, Prop-2-en-l -yl oder 3-Methyl-but-2-en-l-yl steht,
wobei Methyl, Ethyl, n-Butyl und Propyl-2-en-l-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Methoxy, Cyclopropyl, Phenyl und Phenoxy,
worin Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluormethyl,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy und Methyl,
R6 für C,-C3-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy und Methylcarbonyloxy,
worin Methylcarbonyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Cyclopropylamino, Pyrrolidinyl und Morpholinyl, R7 für Wasserstoff steht,
und
R8 für C,-C3-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Ethoxy, Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Aminocarbonyl, Methylcarbonyloxy, Propylcarbonyloxy, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Ethoxycarbonylamino, Cyclopropylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl und Benzimidazolyl,
worin Ethoxy und Methylethylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und Methoxy,
und
worin Phenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Benzimidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Methoxy,
und
worin Methylcarbonyloxy und Propylcarbonyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycarbonyl, Amino, Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Cyclopropylamino, Pyrrolidinyl und Morpholinyl.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
nach Verfahren [A]
eine Verbindung der Formel
Figure imgf000114_0001
in welcher
R6 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und
R2 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel
X'-R3 (HI),
in welcher
R3 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht
und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit einer Verbindung der Formel
R\N^R5 (IV),
H
in welcher
R4 und R5 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000114_0002
in welcher
R6 die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ha) hat, und
R2, R3, R4 und R5 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird,
oder
nach Verfahren [B]
eine Verbindung der Formel (Ia),
in welcher
R8 für Methyl oder Ethyl steht,
in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel
HO R3 4
2/ O
R
in welcher
R2, R3, R4 und R5 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird,
oder
nach Verfahren [C]
eine Verbindung der Formel (Ib) mit einer Verbindung der Formel
R'-H (V),
in welcher
R1 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird,
oder
nach Verfahren [D]
eine Verbindung der Formel
R
Figure imgf000116_0001
in welcher
R2, R7 und R8 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel (III)
und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit einer Verbindung der Formel (IV)
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000116_0002
in welcher
R , R , R , R , R und R die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird,
oder nach Verfahren [E]
eine Verbindung der Formel (Ha) oder (Ilb)
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel (III)
i und in der dritten Stufe mit einer Verbindung der Formel
OCN-R5 (VI),
in welcher
R5 die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000117_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R5 die in Anpruch l angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Heφes viridae ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Virusinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 6 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
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