WO2005089918A1 - ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束及びその製造方法 - Google Patents

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Kimihiro Mabuchi
Hideyuki Yokota
Katsuaki Kuze
Noriyuki Tamamura
Makoto Ono
Noriko Monden
Noriaki Kato
Hiroshi Shibano
Katsuhiko Nose
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Toyo Boseki Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle which is particularly suitable for use in blood purifiers and the like, in which safety and performance stability are high, a method for producing the same, and a blood purifier.
  • cellulose which is a natural material, and derivatives thereof such as cellulose diacetate, cellulose triacetate, and synthetic polymers are used.
  • Modules such as hemodialyzers, hemofilters, and hemodiafiltration filters that use dialysis membranes or ultrafiltration membranes using polymers such as polysulfone, polymethylmethacrylate, and polyacrylonitrile as separation materials are widely used. ing. Modules using hollow fiber membranes as separation materials are particularly important in the field of dialysis machines due to their advantages such as reduced extracorporeal blood volume, high efficiency in removing blood substances, and productivity during module production. But high ,.
  • a polysulfone-based resin having high water permeability has attracted attention as the one most suited to the progress of dialysis technology.
  • a semi-permeable membrane is made of polysulfone alone, since the polysulfone resin is hydrophobic, it causes an air-opening phenomenon with poor affinity for blood. Cannot be used.
  • a method for solving the above-mentioned problem a method has been proposed in which a hydrophilic polymer is mixed with a polysulfone-based resin to form a film, thereby imparting hydrophilicity to the film.
  • a method of blending a polyhydric alcohol such as polyethylene glycol has been disclosed (for example, see Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Document 1 JP-A-61-232632
  • Patent Document 2 JP-A-58-114702 [0005] Also, a method of blending polyvinylpyrrolidone is disclosed (see, for example, Patent Documents 3 and 4).
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 5-54373
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 6-75667
  • the latter method using polybutylpyrrolidone has attracted attention from the viewpoint of safety and economy, and the above-mentioned problem is solved by the method.
  • the technology for imparting hydrophilicity by blending polybulpyrrolidone there is a problem that polybulpyrrolidone is eluted during dialysis and mixed into purified blood. If the amount of polybulpyrrolidone eluted is large, the accumulation of polybulpyrrolidone, which is a foreign substance to the human body, during long-term dialysis increases, which may cause side effects and complications. Therefore, the amount of polyvinylpyrrolidone eluted is determined by the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard. According to the standard, the amount of polybutylpyrrolidone eluted is determined by UV absorbance.
  • Patent Document 5 Patent No. 3314861
  • Patent Document 6 JP-A-6-165926
  • Patent Document 7 JP-A-2000-350926
  • Patent Document 8 discloses a semipermeable membrane for blood treatment in which the amount of the hydrophilic polymer eluted from the semipermeable membrane is 10 ppm or less.
  • the document discloses a method for suppressing elution of the hydrophilic polymer from the semipermeable membrane for blood treatment, but is concerned with the degradation and decomposition of the hydrophilic polymer over time, which extends to the storage of the hollow fiber membrane. No mention is made of the effects of hydrogen peroxide.
  • Patent Document 8 JP 2001-170171 A
  • Patent Documents 9-119 also show that polyvinylylpyrrolidone elution from the membrane was suppressed. However, no consideration is given to the storage stability of the selective separation membrane as in the above patent document.
  • Patent Document 9 JP-A-6-339620
  • Patent Document 10 Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-70524
  • Patent Document 11 JP-A-9-70525
  • Patent Document 12 JP-A-9-70526
  • Patent Document 13 JP-A-9-103664
  • Patent Document 14 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-66864
  • Patent Document 15 JP-A-10-230148
  • Patent Document 16 JP 2001-170167 A
  • Patent Document 17 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-201383
  • Patent Document 18 JP-A-2003-245526
  • Patent Document 19 Patent No. 3474205
  • Patent Document 17 JP 2003-175320 A
  • Patent Document 18 JP 2003-175321 A
  • Patent Document 19 JP 2003-175322 A
  • Patent Document 20 JP 2003-175320 A
  • Patent Document 21 JP 2003-175321 A
  • Patent Document 22 JP-A-2003-175322 Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied in detail the dissolution behavior of the polypyrrolidone, and as a result, the eluate eluted by the test method specified by the above-mentioned dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard contains: It has been found that hydrogen peroxide, which cannot be measured by conventionally known UV absorbance, is contained. When hydrogen peroxide is present in the blood purifier and the permselective separation membrane, for example, it promotes the oxidative degradation of polyvinylpyrrolidone and increases the amount of polyvinylpyrrolidone eluted when the hollow fiber membrane bundle is preserved, resulting in storage stability. Found that sex is worse
  • the present invention provides a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle suitable for use in a blood purifier having high water permeability and used for the treatment of chronic renal failure, which is highly safe and stable in performance, and a method for producing the same. And to provide a blood purifier having high long-term storage stability.
  • the present invention relates to a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle containing polybulpyrrolidone, which is subjected to an elution test defined by the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard, and is used as the hollow fiber membrane bundle.
  • the present invention relates to a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle having an elution amount of hydrogen peroxide of 5 ppm or less from water.
  • the present invention divides the hollow fiber membrane bundle into ten pieces in the longitudinal direction
  • the present invention relates to the above-mentioned polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle, in which the concentration of hydrogen peroxide in all the eluates is 5 ppm or less when an elution test prescribed by the kidney device manufacturing approval standard is performed.
  • the present invention provides the polysulfone-based selective permeation wherein the amount of polybulpyrrolidone eluted from the hollow fiber membrane bundle is 10 ppm or less when an elution test specified by the dialysis type artificial kidney device manufacturing approval standard is performed.
  • the present invention relates to a hollow fiber membrane bundle.
  • the present invention provides a method for producing a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle, comprising a process of spinning a solution containing a polysulfone-based polymer, polybulpyrrolidone, and a solvent, and further comprising:
  • the method relates to a method in which the content of hydrogen peroxide is 300 ppm or less.
  • the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle of the present invention has a reduced amount of hydrogen peroxide eluted, and the hollow fiber membrane bundle caused by the hydrogen peroxide is stored for a long period of time. Deterioration of polybielpyrrolidone and the like is suppressed. Therefore, even after long-term storage, it is possible to maintain the maximum value of UV (220 to 350 nm) absorbance, which is the standard for the production of dialysis-type artificial kidney devices, at 0.10 or less. For this reason, the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle of the present invention is suitable and suitable for a blood purifier having high water permeability and used for treatment of chronic renal failure.
  • the above-described hollow fiber membrane bundle can be economically and stably produced by the production method of the present invention.
  • the amount of hydrogen peroxide eluted from the filled polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle is suppressed, and the blood purifier caused by the hydrogen peroxide can be used for a long time.
  • the blood purifier caused by the hydrogen peroxide can be used for a long time.
  • deterioration of polyvinylpyrrolidone and the like in the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle is suppressed. Therefore, even after long-term storage, it was possible to maintain the maximum value of UV (220-350 nm) absorbance, which is the approval standard for dialysis-type artificial kidney devices, at 0.10 or less, and the blood purifier was stored for a long time. In this case, safety can be ensured.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the amount of hydrogen peroxide eluted at each site when a hollow fiber membrane is divided into ten equal parts.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the degree of quality variation in a hollow fiber membrane bundle.
  • the hollow fiber membrane bundle of the present invention is made of a polysulfone-based resin containing polybutylpyrrolidone.
  • the polysulfone-based resin in the present invention is a general term for resins having a sulfone bond, and is not particularly limited.
  • a polysulfone resin or a polyether sulfone resin having a repeating unit represented by the following formula is widely commercially available as a polysulfone-based resin, and is preferred because it is easily available.
  • the polybierpyrrolidone used in the present invention is a water-soluble polymer compound obtained by biel polymerization of N_bierpyrrolidone, and is, for example, “Rubitec” from BASF, “Plasdon” from ISP, Daiichi Kogyo It is marketed by pharmaceutical companies under the brand name "Pitzcol", and there are products with various molecular weights.
  • Rubitec from BASF
  • Plasdon from ISP
  • Daiichi Kogyo Daiichi Kogyo It is marketed by pharmaceutical companies under the brand name "Pitzcol”, and there are products with various molecular weights.
  • a product having a single molecular weight may be used, or a mixture of two or more products having different molecular weights may be used.
  • a commercially available product may be purified, for example, one having a sharp molecular weight distribution.
  • the hollow fiber membrane bundle of the present invention has a hydrogen peroxide content of 300 ppm as polybutylpyrrolidone. Preferably manufactured using the following: 250 ppm or less is more preferred 200 ppm or less is even more preferred 150 ppm or less is even more preferred. If the content of hydrogen peroxide in the polyvinylpyrrolidone used as a raw material is 300 ppm or less, the amount of hydrogen peroxide eluted in the hollow fiber membrane bundle after film formation can be easily stabilized at 5 ppm or less, and the hollow fiber membrane can be easily stabilized. It is preferable because the quality of the bundle can be stabilized.
  • reducing the hydrogen peroxide content to 300 ppm or less may be the first means for suppressing the oxidative deterioration of polypyrrolidone in the process of producing the selectively permeable hollow fiber membrane bundle.
  • the method for producing the selectively permeable hollow fiber membrane bundle of the present invention is not limited at all, and for example, it can be preferably produced by a method known in JP-A-2000-300663.
  • a method known in JP-A-2000-300663 16 parts by mass of polyether sulfone (4800P, manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.), 5 parts by mass of polybutylpyrrolidone (K_90, manufactured by BASF), 74 parts by mass of dimethylacetamide, and 5 parts by mass of water disclosed in the patent document Using a 50% aqueous solution of dimethylacetamide as the core solution, discharge it from the outside and inside of the double tube orifice at the same time, and pass it through the 50 cm idle section.
  • the composition ratio of polybulpyrrolidone to the polysulfone-based polymer in the membrane may be within a range that can impart sufficient hydrophilicity and a high water content to the hollow fiber membrane. It is preferable that the polysulfone polymer is 99 to 80% by mass and the polybierpyrrolidone is 112 to 20% by mass.
  • the ratio of polybutylpyrrolidone to the polysulfone-based polymer is more preferably 1.5% by mass or more, more preferably 2.0% by mass or more, and even more preferably 2.5% by mass or more.
  • the ratio is too high, the effect of imparting hydrophilicity is saturated, and the amount of polyvinylpyrrolidone and Z or oxidatively degraded substances eluted from the film increases. Amount may exceed 10 ppm. Therefore, the content is more preferably 18% by mass or less, further preferably 15% by mass or less, still more preferably 13% by mass or less, and particularly preferably 10% by mass or less.
  • the elution amount of hydrogen peroxide is preferably 5 ppm or less, and the elution amount of polyvinylpyrrolidone of the hollow fiber membrane bundle is preferably 10 ppm or less.
  • the method for satisfying the above characteristics is not limited and may be any method.However, the method can be achieved by, for example, setting the composition ratio of polyvinylpyrrolidone to the polysulfone-based polymer in the above range, optimizing the film forming conditions of the hollow fiber membrane bundle, and the like. it can.
  • the more preferred elution amount of polybierpyrrolidone is 8 ppm or less, more preferably 6 ppm or less, and even more preferably 4 ppm or less.
  • the amount of the polyvinylpyrrolidone to be eluted is determined using an eluate eluted by a method according to the elution test method of the dialysis type artificial kidney device manufacturing approval standard. In other words, the hollow fiber membrane bundle force in the dry state is arbitrarily taken out. 1. Og is weighed, 100 ml of RO water is added thereto, and elution is performed at 70 ° C. for 1 hour to obtain an eluate.
  • the amount is determined after the crosslinking treatment. Since the cross-linking treatment may be performed after the module is assembled, it is also possible to take out the hollow fiber membrane bundle from the assembled module and evaluate it.
  • the polybulpyrrolidone is insolubilized by crosslinking.
  • crosslinking method for example, Crosslinking with ⁇ -rays or electron beams is preferred because of the fact that no residue such as an initiator remains and material permeability is high, even among forces including crosslinking by ⁇ -rays or electron beams, thermal or chemical crosslinking, and the like.
  • cross-linking is promoted by the coexistence of water. Therefore, it is a preferred embodiment that the cross-linking treatment is performed on the hollow fiber membrane bundle in a wet state.
  • the crosslinking treatment can be performed either before the hollow fiber membrane bundle is incorporated into the blood purifier or after the hollow fiber membrane bundle is incorporated into the module.
  • the insolubilization of polyvinylpyrrolidone by crosslinking in the present invention is determined by the solubility of dimethylformamide in the crosslinked membrane. That is, 10 g of the membrane after cross-linking is taken, a solution dissolved in 100 ml of dimethylformamide is separated by a centrifuge at 1500 rpm for 10 minutes, and the supernatant is removed. To the remaining insolubles, add again 100 ml of dimethylformamide, stir, and centrifuge under the same conditions to remove the supernatant. Again, add 100 ml of dimethylformamide, stir, perform the same centrifugation, and remove the supernatant. The remaining solid matter is evaporated to dryness, and its capacity and content of insoluble matter are determined.
  • the content of the insoluble matter is preferably 0.5 to 40% by mass. One to 35% by mass is more preferable.
  • first remove the filling liquid then flow pure water at 500 mL Zmin for 5 minutes in the eluate-side flow path, and then purify water in the blood-side flow path in the same manner. Flush at 200mLZmin for 5 minutes.
  • pure water of 200 mL / min is passed through the membrane from the blood side to the dialysate side to complete the washing process.
  • Medium than obtained module The empty fiber membrane bundle is taken out and freeze-dried to obtain a sample for measuring insoluble matter. The same washing process is performed for the hollow fiber membrane bundle module during drying to obtain a sample for measurement.
  • the amount of polybutylpyrrolidone eluted, the amount of hydrogen peroxide eluted, and the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard are set. If the UV (220-350nm) absorbance is measured or misaligned, measure the sample in the same manner.
  • the elution amount of hydrogen peroxide is preferably 5 ppm or less. 4 ppm or less is more preferred 3 ppm or less is still more preferred.
  • the elution amount of the hydrogen peroxide exceeds 5 ppm, the storage stability deteriorates due to the oxidative deterioration of polyvinylpyrrolidone by the hydrogen peroxide as described above. Elution volume may increase. Regarding the storage stability, the most remarkable phenomenon is an increase in the amount of polybutylpyrrolidone eluted.
  • the strength of the polyurethane adhesive used for module assembly is accelerated and the elution amount of degraded products such as urethane oligomers is increased. May lead to a decline.
  • the increase in the amount of eluate due to deterioration caused by the oxidizing effect of hydrogen peroxide during long-term storage can be evaluated by measuring the UV (220-350 nm) absorbance set by the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard.
  • the amount of hydrogen peroxide eluted is also determined using the eluate eluted by a method according to the elution test method of the dialysis type artificial kidney device manufacturing approval standard.
  • the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and the amount of hydrogen peroxide eluted when measured for each is 5 ppm or less at all sites. Some are preferred embodiments. As described above, even if hydrogen peroxide is present at a specific site in the hollow fiber membrane bundle, the degradation reaction of the hollow fiber membrane bundle material starts from that location and propagates throughout the hollow fiber membrane bundle. It is necessary to ensure that the content in the longitudinal direction of the hollow fiber membrane bundle used as the module is equal to or less than a certain value over the entire region.
  • the oxidative degradation of polyvinylpyrrolidone initiated by hydrogen peroxide at a specific site spreads throughout the hollow fiber membrane bundle in a chain, and the amount of hydrogen peroxide further increases due to the degradation.
  • Pyrrolidone has a low molecular weight, so it is easy to elute from the bundle of hollow fiber membranes. Become. This degradation reaction proceeds in a chain. Therefore, when the hollow fiber membrane bundle is stored for a long period of time, the amount of hydrogen peroxide and polyvinylpyrrolidone eluted increases, which may lead to a decrease in safety when used for a blood purifier.
  • the hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces (substantially equally) in the longitudinal direction, and the amount of hydrogen peroxide eluted when measured for each is 3 ppm or less at all sites. Is a preferred embodiment.
  • the permselective hollow fiber membrane bundle which is the first requirement of the present invention, is divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and the elution of hydrogen peroxide when measured for each is 5 ppm or less at all sites. Can be achieved. More preferably, the elution of hydrogen peroxide is 2 ppm or less at all sites.
  • the hollow fiber membrane bundle of the present invention is obtained by storing the hollow fiber membrane bundle at room temperature for one year and then performing a dissolution test specified by the dialysis-type human kidney device manufacturing approval standard.
  • the maximum value of UV absorbance in the range of 220 to 350 nm is preferably 0.10 or less.
  • the maximum value of the UV absorbance in the wavelength range of 220 to 350 nm is more preferably 0.08 or less.
  • Such characteristics can be imparted by reducing the amount of hydrogen peroxide eluted to 5 ppm or less in all of the 10 longitudinally divided hollow fiber membrane bundles.
  • the amount of hydrogen peroxide eluted within the above-mentioned regulated range for example, as described above, it is effective to set the amount of hydrogen peroxide in the polyvinylpyrrolidone used as a raw material to 300 ppm or less. It is.
  • hydrogen peroxide is also generated during the production process of the hollow fiber membrane as described above, it is important to strictly control the production conditions of the hollow fiber membrane.
  • the optimization of the drying conditions can be an effective means particularly for reducing the fluctuation of the elution amount in the longitudinal direction of the hollow fiber membrane.
  • the step of dissolving the spinning solution for example, when stirring and dissolving a spinning solution containing a polysulfone-based polymer, polybutylpyrrolidone, and a solvent, a peracid is added to the polybulpyrrolidone. It was found that when hydrogen peroxide was included, the amount of hydrogen peroxide explosively increased due to the effect of oxygen in the melting tank and the effect of heating during melting. Therefore, when charging the raw material into the dissolving tank, it is preferable to input the raw material into the dissolving tank which has been replaced with an inert gas in advance. As the inert gas, nitrogen, argon and the like are preferably used. In some cases, a solvent and, in some cases, a non-solvent are added, but it is also a preferred embodiment to replace oxygen dissolved in these solvents and the non-solvent with an inert gas.
  • the present inventors have tried to mix the raw materials at a low temperature in order to suppress the decomposition of polyvinylpyrrolidone. Even if it is a low-temperature melting, running costs are high under extreme conditions such that the temperature is below the freezing point. Therefore, usually 5 ° C or more and 70 ° C or less are preferable. 60 ° C or less Force is preferable. However, simply lowering the dissolution temperature will lead to degradation and degradation of polybutylpyrrolidone due to prolonged dissolution time, decrease in operability, and increase in equipment size, which is problematic for industrial implementation. .
  • the polypyrrolidone when polyvinylpyrrolidone is to be dissolved at a low temperature, the polypyrrolidone becomes a sub-powder, which makes it difficult to dissolve the polyvinylpyrrolidone more and takes a long time for uniform dissolution.
  • the present inventors have studied dissolution conditions for dissolving at low temperature in a short time. As a result, the present inventors have found that it is preferable to dissolve the components constituting the spinning solution after kneading them prior to dissolution, and have reached the present invention.
  • components such as a polysulfone-based polymer, polyvinylpyrrolidone, and a solvent may be kneaded at a time, or polyvierpyrrolidone and a polysulfone-based polymer may be separately kneaded.
  • the degradation of polybutylpyrrolidone is accelerated by contact with oxygen, generating hydrogen peroxide.
  • a kneading line may be provided separately from the dissolving tank to perform the kneading, and the kneaded material in the next step may be supplied to the dissolving tank, or both the kneading and the dissolving may be performed in a dissolving tank having a kneading function. May be.
  • the type and the type of the kneading device when the former is performed by a separate device are not limited. It can be either batch or continuous. It may be a static method such as a static mixer or a dynamic method such as a kneader / stirring kneader. The latter is preferred from the viewpoint of kneading efficiency.
  • the kneading method may be any type such as a pin type, a screw type, and a stirrer type, which are not limited. Screw type is preferred. The shape and rotation speed of the screw may be appropriately selected from the balance between kneading efficiency and heat generation.
  • the type of the dissolving tank in the case of using a dissolving tank having a kneading function is also not limited.
  • planetary mixers and trimixes manufactured by Inoue Manufacturing Co., Ltd. correspond to this method.
  • the ratio of the resin component such as polybutylpyrrolidone or polysulfone-based polymer to the solvent during kneading is not limited.
  • the mass ratio of resin / solvent is preferably 0.1-3. 0.52 is more preferred.
  • the present invention it is a technical point of the present invention to suppress the deterioration of polybutylpyrrolidone and perform efficient dissolution. Therefore, in a preferred embodiment, at least the system in which polypyrrolidone is present is kneaded and dissolved at a low temperature of 70 ° C. or lower under a nitrogen atmosphere. is there.
  • the above method may be applied to a kneading line for the polysulfone polymer.
  • the efficiency of kneading and dissolving and the generation of heat are two trade-offs. The selection of a device and conditions that avoid the trade-off as much as possible is an important element of the present invention. In that sense, the cooling method in the kneading mechanism is important and needs to be considered.
  • the dissolution method is not limited.
  • a dissolution method using a stirring-type dissolution apparatus can be applied.
  • n is the blade rotation speed (rps)
  • P density (KgZm 3 )
  • ⁇ viscosity (Pa's)
  • d stirring blade diameter ( m). If the Froude number is too large, the inertia force will increase, and the raw materials scattered in the tank will adhere to the walls and ceiling, and the desired film forming solution composition may not be obtained. Therefore, the Froude number is more preferably 1.25 or less, further preferably 1.2 or less, and still more preferably 1.15 or less.
  • the number of fluids is more preferably 0.75 or more, and further preferably 0.8 or more.
  • the stirring Reynolds number is more preferably 240 or less, further preferably 230 or less, and still more preferably 220 or less.
  • the stirring Reynolds number is more preferable.
  • the spinning solution since polybutylpyrrolidone tends to undergo oxidative decomposition under the influence of oxygen in the air, it is preferable to dissolve the spinning solution under an inert gas atmosphere.
  • the inert gas include nitrogen and argon, and it is preferable to use nitrogen.
  • the residual oxygen concentration in the dissolution tank is preferably 3% or less.
  • the dissolution time can be shortened by increasing the nitrogen filling pressure, but the inert gas filling pressure is preferably at least atmospheric pressure and no more than 2 kgfZcm2 from the viewpoint of increasing equipment costs for forming a high pressure and work safety. Les ,.
  • the stirring blade used in the present invention is a stirring blade having a shape used for dissolving a low-viscosity film-forming solution, such as a disk turbine type, a paddle type, a curved blade fan turbine type, or an arrow blade single-bin type.
  • Forces include axial flow blades such as a radial flow blade, a propeller type, an inclined paddle type, and a Faudler type blade. The force is not particularly limited to these.
  • the present inventors have adopted a combination involving the difficulties of preventing the oxidative deterioration of polypyrrolidone and improving the safety and productivity by reducing the amount of eluted substances from the hollow fiber membrane. By optimizing the drying conditions, the method is economically advantageous. It was found that the problem could be solved.
  • the drying conditions of the drying method it is preferable to irradiate a 0.1 to 100 KW micro mouth wave under a reduced pressure of 20 KPa or less. Further, it is preferable that the frequency of the microwave is 1,000 to 5,000 MHz and the maximum temperature of the hollow fiber membrane bundle during the drying treatment is 90 ° C. or less.
  • the use of decompression means that the drying of water is promoted by itself, which has the advantage of reducing the output of microphone mouth wave irradiation and shortening the irradiation time. Since it can be suppressed, the overall effect on the performance of the hollow fiber membrane bundle is small.
  • drying with reduced pressure has the advantage that the drying temperature can be relatively lowered, and is particularly excellent in that the degradation and degradation of the hydrophilic polymer can be significantly suppressed. Therefore, the drying temperature is preferably 2080 ° C, more preferably 2060 ° C, still more preferably 2050 ° C, and even more preferably 30-45 ° C.
  • the fact that decompression is involved means that decompression acts evenly on the central part and the outer peripheral part of the hollow fiber membrane bundle, the evaporation of water is promoted uniformly, and the hollow fiber membrane is dried uniformly. Therefore, it is possible to avoid the trouble of the hollow fiber membrane bundle caused by uneven drying.
  • the heat generated by microwaves acts almost equally on the entire center and outer periphery of the hollow fiber membrane bundle, uniform heating and decompression work synergistically, resulting in a unique effect in drying the hollow fiber membrane bundle. obtain.
  • the degree of decompression can be appropriately set according to the microwave output, the total water content of the hollow fiber membrane bundle, and the number of hollow fiber membrane bundles.
  • the degree of reduced pressure is preferably 20 kPa or less, more preferably 15 kPa or less, and still more preferably 10 kPa or less. If the degree of decompression is high, not only the water evaporation efficiency decreases, but also the temperature of the polymer forming the hollow fiber membrane bundle increases, which may cause deterioration.
  • a low degree of pressure reduction is preferable for suppressing the temperature rise and increasing the drying efficiency, but is preferably 0.1 lkPa or more because the cost required for maintaining the hermeticity of the apparatus increases. It is more preferably at least 0.25 kPa, even more preferably at least 0.4 kPa.
  • the microwave output be high.
  • the output is not increased so much as problems such as a decrease in wettability during use may occur.
  • the hollow fiber membrane bundle is dried even at an output of less than 0.1kW. Drying is possible. Prolonged drying time can reduce throughput.
  • the optimum value of the combination of the degree of decompression and the microwave output can be determined as appropriate according to the water content of the hollow fiber membrane bundle and the number of hollow fiber membrane bundles to be processed.
  • the microwave output is more preferable than 0.180kW power, and 0.160kW is more preferable.
  • the output of the microwave is determined, for example, by the total number of hollow fiber membranes and the total water content.
  • a high-output microwave is suddenly irradiated, drying may be completed in a short time, but the hollow fiber membrane may be partially denatured and deformed like shrinkage.
  • the hollow fiber membrane contains a water retention agent or the like, drying at high power or using microwaves can cause loss of the water retention agent due to scattering. In the past, there was no intention to irradiate microwaves under reduced pressure.
  • the evaporation of the aqueous liquid becomes active even at a relatively low temperature, so that the degradation of polypyrrolidone and the deformation of the hollow fiber membrane due to high-power microwave and high temperature are caused.
  • This has the dual effect of preventing damage to the hollow fiber membrane.
  • drying with microwaves under reduced pressure is not limited to single-stage drying with a constant microwave output, but as another preferred embodiment, the output of a microphone mouth wave according to the progress of drying. So-called multi-stage drying. Therefore, the multistage drying will be described below.
  • the multi-stage drying method can be an excellent method.
  • the degree of pressure reduction, temperature, microwave output, and irradiation time may be determined in consideration of the total amount of hollow fiber membranes to be dried, an appropriate industrially acceptable drying time, and the like.
  • the multi-stage drying can be performed in any number of stages, for example, 2 to 6 stages, but the industrially appropriate number of stages is 2 to 4 in consideration of productivity.
  • the total amount of water contained in the hollow fiber membrane bundle is relatively large
  • drying at a temperature of 90 ° C or less and under a reduced pressure of about 5 to 20 kPa for example, the first stage in the range of 30 to 100 kW, the second stage in the range of 10 to 30 kW, and the third stage
  • the microwave irradiation time can be determined by tasting, such as 0.1-1 kW.
  • the number of stages for reducing the output may be increased to, for example, 418 stages.
  • the pressure reduction operation can be used in combination with microwave irradiation, it is advantageous in that drying can be performed even when the microwave output is relatively low.
  • the first stage is about 10 100 minutes using a 10-20 kW microwave
  • the second stage is about 3-10 kW for about 5-80 minutes
  • the third is about 0.1-13 kW for about 1-60 minutes. May dry.
  • the microwave output and irradiation time at each stage be reduced in conjunction with the reduction in the total amount of water contained in the hollow fiber membrane. This drying method is a very gentle drying method for the hollow fiber membrane bundle, and cannot be expected in the prior art of Patent Document 810 described above.
  • the temperature is 80 ° C. or less, preferably 60 ° C. or less, under a reduced pressure of about 3 lOkPa.
  • 0.1 to 0 Drying can be performed uniformly by adjusting the irradiation power and irradiation time of microwaves according to the degree of drying, such as irradiating microwaves of less than 5 kW for about 11 to 240 minutes.
  • the degree of decompression can be set at a level of 0.1-20 kPa for each stage, and the degree of decompression at each stage is adjusted according to the situation, taking into account changes in the total water content and the water content of the hollow fiber membrane bundle. It can be set appropriately.
  • the degree of decompression is reduced (for example, 0.1 to 5 kPa), and the microwave output is increased (for example, 10 to 30 kW).
  • the operation of changing the degree of decompression in each stage may make the feature of the present invention even more significant when microwave irradiation is performed under reduced pressure.
  • uniform irradiation and exhaust of microwaves in the microwave irradiation device It is also important to consider at all times.
  • the drying method of irradiating microwaves under reduced pressure and the drying method of alternately reversing the ventilation direction may be used together, although the steps are complicated, but the present invention is not limited thereto. It is effective.
  • the microwave irradiation method and the alternate ventilation reverse method each have advantages and disadvantages, and when high quality is required, these can be used in combination.
  • alternate ventilation reverse method is adopted, and when the average water content advances to about 2060 mass%, it is possible to dry by irradiating microwaves under reduced pressure in the next stage.
  • a drying method of alternately reversing the direction of ventilation after drying by irradiating microwaves may be used in combination.
  • the method of combined use can be determined in consideration of the quality of the hollow fiber membrane obtained by drying, particularly the quality of a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle having no partial fixation in the longitudinal direction of the hollow fiber membrane.
  • drying methods can be performed at the same time, but are not practical due to disadvantages such as complexity and complexity of the equipment and soaring prices.
  • an effective heating method such as far infrared rays may be used in combination.
  • the maximum temperature of the hollow fiber membrane bundle during drying is determined by attaching an irreversible thermolabel to the side of the film that protects the hollow fiber membrane bundle, drying the film, removing it after drying, and checking the display. Can be measured by At this time, the maximum temperature of the hollow fiber membrane bundle during drying is preferably 90 ° C or less, more preferably 80 ° C or less. More preferably, it is 70 ° C or less. If the maximum temperature is high, the film structure is liable to change, which may cause performance degradation or oxidative degradation. In particular, in a hollow fiber membrane bundle containing polypyrrolidone, decomposition of polyvinylpyrrolidone by heat and the like is likely to occur, so it is important to prevent the temperature rise as much as possible.
  • the drying temperature is preferably lower, it is preferably 30 ° C. or higher from the viewpoint of the cost of maintaining the degree of reduced pressure and shortening the drying time.
  • the irradiation frequency of the microwave is preferably 1,000,000 5,000 MHz in consideration of the suppression of irradiation spots on the hollow fiber membrane bundle and the effect of extruding water in the pores from the pores. More preferably, it is 1,500 4, OOOMHz, and still more preferably, 2,000-3,000MHz.
  • the hollow fiber membrane bundle In drying by the microwave irradiation, the hollow fiber membrane bundle is uniformly heated and dried. is important. In the above-mentioned microwave drying, non-uniform heating is caused by reflected waves generated at the time of microwave irradiation. Therefore, it is important to take measures to reduce non-uniform heating due to the reflected waves.
  • the measure is not limited, for example, as disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-340356, a method of providing a reflecting plate in an oven to reflect a reflected wave to make heating uniform is a preferred embodiment. Can be adopted.
  • the hollow fiber membrane is preferably not completely dried. When dried out, the degradation of polypyrrolidone is accelerated and the production of hydrogen peroxide may increase significantly. In addition, there is a possibility that the wettability is reduced during re-wetting during use, and that the hollow fiber membrane is easily eluted because the polypyrrolidone is less likely to absorb water.
  • the moisture content of the dried hollow fiber membrane is preferably 1% by mass or more, and is preferably less than the saturated moisture content. 1.5 mass% or more is more preferable. If the moisture content of the hollow fiber membrane is too high, bacteria can easily proliferate during storage, thread collapse may occur due to the weight of the hollow fiber membrane, and adhesive failure may occur during module assembly. There is. Therefore, the water content of the hollow fiber membrane is preferably 10% by mass or less, more preferably 7% by mass or less.
  • the method of removing hydrogen peroxide mixed from the raw material polyvinylpyrrolidone or generated in the hollow fiber membrane bundle manufacturing process by washing also involves reducing the amount of hydrogen peroxide eluted from the hollow fiber membrane bundle. It is effective as a method to keep it at 5 ppm or less.
  • an aqueous solution of 0 to 80% by mass of dimethylacetamide (DMAc) is preferable. More preferably, 15 to 70% by mass, still more preferably 25 to 60% by mass, even more preferably. Preferably, it is 30-50% by mass. If the concentration of the internal coagulation liquid is too low, the dense layer on the blood contact surface becomes thick, and solute permeability may decrease. If the concentration of the internal coagulation liquid is too high, the formation of a dense layer may be incomplete or the fractionation characteristics may be immediately deteriorated.
  • the external coagulation liquid it is preferable to use a 50% by mass aqueous DMAc solution.
  • the concentration of the external coagulating liquid is more preferably 40% by mass or less, further preferably 30% by mass or less, and still more preferably 25% by mass or less. If the concentration of the external coagulating liquid is too low, a large amount of water must be used to dilute the solvent brought in from the spinning solution, and the cost for waste liquid treatment increases. Therefore, the lower limit of the concentration of the external coagulating liquid is more preferably 5% by mass or more, further preferably 10% by mass or more, and still more preferably 15% by mass or more.
  • the stretching is not substantially performed before the hollow fiber membrane structure is completely fixed.
  • Substantially no drawing means that the film-forming solution discharged from the nozzle does not excessively loosen or tension, and for this purpose, for example, the roller speed during the spinning process is controlled.
  • the ratio (draft ratio) of the discharge linear speed / the first opening speed of the coagulation bath (draft ratio) is preferably 0.7-7.1.8. If the draft ratio is low, the running hollow fiber membrane may be slackened, leading to a decrease in productivity. Therefore, a draft ratio of 0.8 or more is more preferable 0.9 or more is more preferable 0.95 or more is even more preferable.
  • the membrane structure may be broken, for example, the dense layer of the hollow fiber membrane may be torn. Therefore, the draft ratio is more preferably 1.7 or less, further preferably 1.6 or less, still more preferably 1.5 or less, and particularly preferably 1.4 or less.
  • the draft ratio is more preferably 1.7 or less, further preferably 1.6 or less, still more preferably 1.5 or less, and particularly preferably 1.4 or less.
  • a hollow fiber membrane bundle is used as a means for reducing the amount of hydrogen peroxide eluted as described above or for setting the content of polybutylpyrrolidone on the outer surface of the hollow fiber membrane to a specific range.
  • a washing step is introduced before the drying step. is important. For example, the hollow fiber membrane that has passed through the washing bath is completely wound up in a wet state.
  • the obtained hollow fiber membrane is washed to remove excess solvent, polyvinylpyrrolidone.
  • the hollow fiber membrane is washed by immersing the hollow fiber membrane in hot water at 70 to 130 ° C or an aqueous solution of 10 to 40 vol% ethanol or isopropanol at room temperature to 50 ° C. Is preferred.
  • a preferred washing method is to arrange the hollow fiber membranes radially in a centrifugal washer and perform centrifugal washing for 30 minutes to 5 hours while spraying washing water at 40 ° C to 90 ° C in the form of a rotating force in a shower. is there.
  • the above-mentioned cleaning methods may be performed in combination of two or more.
  • the processing temperature is too low, it is necessary to increase the number of cleanings, which may lead to an increase in cost.
  • the treatment temperature is too high, the decomposition of polybierpyrrolidone is accelerated, and conversely, the washing efficiency may decrease.
  • the content of polyvinylpyrrolidone on the outer surface is optimized, and it is possible to suppress sticking and reduce the amount of eluted substances, and also to reduce the amount of hydrogen peroxide eluted.
  • the blood purifier of the present invention is filled with the above-mentioned polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle.
  • a blood purifier that is divided into 10 parts and the amount of hydrogen peroxide eluted when measured for each part is 5 ppm or less at all parts is suitable for the purpose of the present invention.
  • the blood purifier is stored at room temperature for one year.
  • the maximum value of UV absorbance in the wavelength range of 220 to 350 nm of the eluate was 0.10 or less.
  • the maximum value of UV absorbance in the wavelength range of 220 to 350 nm is more preferably 0.08 or less.
  • the blood purifier of the present invention can be imparted with properties to be provided by modularizing it using the above-described polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle. Therefore, in the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle filled in the blood purifier of the present invention, the elution amount of hydrogen peroxide is more preferably 4 ppm or less, more preferably 3 ppm or less. It is a preferred embodiment to have the preferred characteristics that the lysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle should have. In addition, the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle used in the present invention can be stably and economically manufactured by the above-described manufacturing method.
  • the burst pressure of the hollow fiber membrane bundle to be used is 0.5 MPa or more, and the water permeability of the blood purifier is 150 ml / Preferably, it is at least m 2 / hr / mmHg. If the burst pressure is less than 0.5 MPa, it may not be possible to detect a potential defect leading to a blood leak as described below. If the water permeability is too low, the dialysis efficiency may decrease. To increase the dialysis efficiency, the pore diameter is increased or the number of pores is increased. However, this tends to cause problems such as a decrease in membrane strength and defects.
  • the porosity of the support layer portion is optimized by optimizing the pore diameter of the outer surface, and the solute permeation resistance and the membrane strength are balanced.
  • the water content is preferably 2000 ml / m 2 / hrZmmHg or less.
  • it is 1800 ml / m 2 Zhr / mmHg or less, further preferably 1500 ml / m 2 / hrZmm Hg or less, and still more preferably 1300 ml / m 2 / hr / mmHg or less.
  • a leak test is performed in which the inside or outside of the hollow fiber membrane is pressurized with air in order to confirm defects in the hollow fiber membrane or the module. Module is defective when leak is detected by pressurized air As a product, an operation of discarding or repairing a defect is performed.
  • the air pressure in this leak test is often several times the guaranteed pressure of the hemodialyzer (normally 500 mmHg).
  • reducing the thickness deviation of the hollow fiber membrane bundle is effective in suppressing the occurrence of the potential defects described above.
  • the burst pressure in the present invention is an index of the pressure resistance of the hollow fiber membrane bundle after the module is formed using the hollow fiber membrane. That is, the pressure when the inside of the hollow fiber membrane bundle is pressurized with gas and the pressure is gradually increased, and the hollow fiber membrane bursts without being able to withstand the internal pressure.
  • the higher the burst pressure the less the cutting of the hollow fiber membrane bundle and the occurrence of pinholes during use are reduced, so 0.5 MPa or more is preferred 0.5 MPa or more is more preferred, and 0.6 MPa or more is more preferred I like it. If the burst pressure is less than 0.5MPa, it may have a potential defect.
  • the burst pressure is preferably less than 2. OMPa. More preferably, it is less than 1.7 MPa, more preferably less than 1.5 MPa, even more preferably less than 1.3 MPa, particularly preferably less than 1.0 MPa.
  • the thickness unevenness in the present invention is a deviation of the film thickness when 100 cross sections of the hollow fiber membrane bundle in the hollow fiber membrane bundle module are observed, and is a ratio of the maximum value to the minimum value. Show.
  • the minimum thickness deviation of the 100 hollow fiber membranes is preferably 0.6 or more. In the present invention, if at least one hollow fiber membrane having a thickness unevenness of less than 0.6 is included in 100 hollow fiber membranes, the hollow fiber membrane may cause leakage during clinical use. Therefore, the thickness unevenness in the present invention represents a minimum value of 100 pieces which is equal to the average value.
  • the pressure is more preferably 0.7 or more, further preferably 0.8 or more, and still more preferably 0.85 or more, since the formation of the compound is suppressed and the burst pressure is improved. If the thickness unevenness is too low, latent defects become apparent, and the burst pressure becomes low immediately, which may cause blood leakage to occur easily.
  • the slit width of the nozzle serving as the discharge port of the film forming solution is preferable to make the slit width of the nozzle serving as the discharge port of the film forming solution strictly uniform.
  • the spinning nozzle of the hollow fiber membrane bundle generally, a tube-in-orifice type nozzle having an annular portion for discharging a spinning solution and a core liquid discharge hole serving as a hollow forming agent inside thereof is used.
  • the slit width refers to the width of the outer annular portion from which the spinning solution is discharged.
  • the ratio of the maximum value to the minimum value of the slit width should be 1.00 or more and 1.11 or less, and the difference between the maximum value and the minimum value should be 10 xm or less, more preferably 7 xm or less.
  • the force S is more preferably, more preferably, 5 zm or less, particularly preferably, 3 ⁇ m or less.
  • the nozzle temperature is preferably 20-100 ° C. If the nozzle temperature is low, the temperature is easily affected by the room temperature, the nozzle temperature becomes unstable, and the discharge of the spinning solution may be uneven. For this reason, the nosling temperature is more preferably 30 ° C or more, further preferably 35 ° C or more, and still more preferably 40 ° C or more. In addition, if the temperature is too high, the viscosity of the spinning solution may be too low to stabilize the ejection, and the polyvinylpyrrolidone may undergo thermal degradation and decomposition. Therefore, the swelling temperature is more preferably 90 ° C or lower, further preferably 80 ° C or lower, and still more preferably 70 ° C or lower.
  • a roller whose surface is mirror-finished in order to prevent the surface of the hollow fiber membrane from being scratched due to the slip of the hollow fiber membrane force S as the roller to be used.
  • the surface is matte to minimize contact resistance with the hollow fiber membrane. It is preferable to use a processed one or a knurled one.
  • a film in which the contact surface with the hollow fiber membrane is embossed is wound around the hollow fiber membrane. It is preferable to use a method in which the film is inserted into the module container, and after the film is inserted, only the film is extracted from the module container.
  • the spinning solution is filtered using a filter having a pore size smaller than the thickness of the hollow fiber membrane bundle, and then discharged from the nozzle. Specifically, the solution is passed through a sintering filter with a pore diameter of 1050 am, which is provided while guiding the uniformly dissolved spinning solution from the dissolving tank to the nozzle.
  • the filtration process may be performed at least once.However, if the filtration process is performed in several stages, decreasing the filter pore size in the later stages will increase the filtration efficiency and filter life. Les, preferred to.
  • the filter preferably has a pore size of 10-45 ⁇ , more preferably 10-40 / m. If the pore size of the filter is too small, the back pressure will increase and the quantitativeness will decrease. Also, as a method for suppressing the inclusion of bubbles, it is effective to remove bubbles from the polymer solution for film formation. Depending on the viscosity of the spinning solution, static degassing or defoaming under reduced pressure can be used.
  • the inside of the tank is sealed and left for 5 minutes to 30 minutes. This operation is repeated several times to perform a defoaming treatment. If the degree of decompression is too high, it is necessary to increase the number of times of defoaming, so it takes a long time to process. If the degree of pressure reduction is too low, the cost for increasing the degree of sealing of the system may increase.
  • the total processing time is preferably 5 minutes to 5 hours. If the treatment time is too long, polybutylpyrrolidone may be decomposed and deteriorated due to the effect of reduced pressure. If the treatment time is too short, the defoaming effect may be insufficient.
  • TMP (Pi + Po) / 2
  • Pi is the dialyser inlet pressure and Po is the dialyser outlet pressure.
  • the filtration flow rate was measured by changing the TMP at four points, and the water permeability (mLZhrZmmHg) was calculated from the slope of the relationship. At this time, the correlation coefficient between TMP and filtration flow rate must be 0.999 or more. TMP was measured within the range of 100 mmHg or less to reduce the pressure loss error due to the circuit. The water permeability of the hollow fiber membrane was calculated from the membrane area and the water permeability of the dialyzer.
  • UFR (H) is the water permeability of the hollow fiber membrane (mL / m 2 / hr / mmHg)
  • UFR (D) is the water permeability of the dialyzer (mL / hr / mmHg)
  • A is the membrane area of the dialyzer ( m 2 ).
  • the membrane area of the dialyzer was determined based on the inner diameter of the hollow fiber membrane.
  • n is the number of hollow fiber membranes in the dialyzer
  • ⁇ is the pi
  • d is the inner diameter (m) of the hollow fiber membrane
  • L is the effective length (m) of the hollow fiber membrane in the dialyzer.
  • the dialysate side of the module loaded with about 10,000 hollow fiber membrane bundles was filled with water and plugged. Dry air or nitrogen was supplied from the blood side at room temperature, and pressurized at a rate of 0.5 MPa per minute. The pressure was increased, and the air pressure when the hollow fiber membrane was ruptured (burst) by the pressurized air and bubbles were generated in the liquid filled on the dialysate side was defined as the burst pressure.
  • a cross section of 100 hollow fiber membranes was observed with a 200 ⁇ projector.
  • the thickness of the cross-section of one yarn having the largest thickness difference in one visual field was measured.
  • An eluate was obtained in accordance with the method defined in the dialysis-type artificial kidney device manufacturing standard, and polybulpyrrolidone in the eluate was quantified by a colorimetric method.
  • the dried hollow fiber membrane module 100 ml of pure water was added to the hollow fiber membrane bundle lg and eluted at 70 ° C for 1 hour.
  • the obtained eluate 2.5 ml, 0.2 mol aqueous solution of quinic acid 1.25 ml, 0.06 ml of a normal iodine aqueous solution 0.5 ml were mixed well, left at room temperature for 10 minutes, and the absorbance at 470 nm was measured. .
  • the quantification was performed using a calibration curve obtained by performing measurement according to the above-described method using a standard polybulpyrrolidone.
  • physiological saline was passed through the dialysate-side channel of the module at 5 OOmLZmin for 5 minutes, and then passed through the blood-side channel at 200mLZmin. After that, the solution was passed through the dialysate from the blood side for 3 minutes while being filtered at 200 mL Zmin, and then freeze-dried to obtain a dried membrane. The quantification was performed using the dried film.
  • the eluate obtained by the method described in the section “Amount of polyvinylpyrrolidone” was measured for absorbance in the wavelength range of 200 to 350 nm using a spectrophotometer (U-3000, manufactured by Hitachi, Ltd.). The maximum absorbance at was determined.
  • the hollow fiber membrane bundle was divided equally into 2.7 pieces each of 2.7 cm in the longitudinal direction, and the dried hollow fiber membrane bundle lg was weighed from each site and measured for all samples.
  • the hollow fiber membrane bundle was divided equally into 2.7 pieces of 2.7 cm each in the longitudinal direction.
  • the dried hollow fiber membrane bundle lg was weighed and measured for all samples.
  • the measurement was carried out using a dry membrane obtained by treating in the same manner as in the method described in the section “Eluated amount of polyvinylpyrrolidone”.
  • Bovine blood at 37 ° C to which coagulation was added and coagulation was suppressed was sent to the blood purifier at 200 mLZmin, and the blood was filtered at a rate of 20 mLZmin. At this time, the filtrate was returned to the blood to form a circulation system. After 60 minutes, the filtrate from the blood purifier was collected, and the red color caused by red blood cell leak was visually observed. In this blood leak test, the number of modules that leaked blood was examined using 30 blood purifiers in each of the examples and comparative examples.
  • Stability was determined by the degree of increase in UV (220-350 nm) absorbance due to the storage.
  • the hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and the degree of increase was measured for each sample, and the stability was determined by the maximum value. Those with a maximum value not exceeding 0.10 were accepted.
  • the above-mentioned cross-linking treatment was stopped, stored, and evaluated.
  • a kneading dissolver of the type that expresses a kneading effect by so-called planetary motion in which two frame-shaped blades rotate and revolve, is equipped with 1 part by mass of polyether sulfone (Sumika Ethecell (registered trademark) 4800P, manufactured by Sumika Chemtex). 0.144 parts by mass of polybutylpyrrolidone (Coridone (registered trademark) K90, manufactured by BASF) and 1 part by mass of dimethylacetamide (DMAc) were charged, and the mixture was stirred and kneaded for 2 hours. Subsequently, a mixed solution of 3.02 parts by mass of DMAc and 0.16 parts by mass of R ⁇ water was added over 1 hour.
  • polyether sulfone Sudika Ethecell (registered trademark) 4800P, manufactured by Sumika Chemtex
  • the rotation speed of the stirrer was increased and stirring was continued for another hour to dissolve uniformly.
  • kneading and dissolution were performed in a nitrogen atmosphere.
  • the temperature during kneading and dissolving was cooled so as not to exceed 40 ° C.
  • the stirring fluid number and the stirring Reynolds number at the time of final dissolution were 1.0 and 100, respectively.
  • the pressure in the system was reduced to 1500 mmHg using a vacuum pump, and then the system was immediately sealed and left for 15 minutes so that the solvent and the like did not evaporate and the composition of the film forming solution did not change. This operation was repeated three times to defoam the film forming solution.
  • the inside of the system was replaced with nitrogen again and maintained at a slightly pressurized state.
  • the above polyvier pyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 130 ppm was used.
  • the resulting film-forming solution was passed through a two-stage sintering filter of 30 / im and 15 / im in sequence, and then removed from the tube-in orifice nozzle heated to 75 ° C as a hollow forming agent at 1700 mmHg for 30 minutes in advance.
  • the obtained bundle of wet hollow fiber membranes was introduced into a microwave irradiation type dryer having a structure in which a reflecting plate was placed in an oven and capable of uniform heating, and dried under the following conditions. 7kPa After heating the hollow fiber membrane bundle at an output of 1.5 kW for 30 minutes under reduced pressure, the microwave irradiation was stopped, and at the same time, the pressure was reduced to 1.5 kPa and maintained for 3 minutes. Subsequently, the degree of pressure reduction was returned to 7 kPa, and the hollow fiber membrane bundle was heated at a power of 0.5 kW for 10 minutes by irradiating a microwave.
  • the microwave was cut to reduce the degree of pressure reduction, and the pressure was maintained at 0.7 kPa for 3 minutes.
  • the degree of pressure reduction was returned to 7 kPa, and microwave irradiation was performed for 8 minutes at an output of 0.2 kW to heat the hollow fiber membrane bundle.
  • the degree of vacuum was reduced to 0.5 kPa and maintained for 5 minutes to condition the hollow fiber membrane bundle and finish drying.
  • the maximum temperature reached on the surface of the hollow fiber membrane bundle was 65 ° C.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle before drying is 330% by mass
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the first stage is 34% by mass
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the second stage is 15% by mass. %
  • the water content of the hollow fiber membrane bundle after the third stage was 1.6% by mass.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane bundle was 199 ⁇ and the film thickness was 29 xm.
  • the obtained hollow fiber membrane bundle was divided equally into ten pieces each of 2.7 cm in the longitudinal direction, and a dried hollow fiber membrane bundle lg was weighed from each site, and hydrogen peroxide was quantified. Hydrogen peroxide was stable at low levels at all sites. The quantitative values are shown in Tables 1 and 2.
  • a blood purifier was assembled using the thus obtained bundle of hollow fiber membranes, and a leak test was performed. As a result, no adhesion failure due to the adhesion of the hollow fiber membranes was observed.
  • the blood purifier was filled with RO water, and irradiated with ⁇ -rays at an absorbed dose of 25 kGy to perform a crosslinking treatment.
  • a hollow fiber membrane bundle was cut out from the blood purifier after ⁇ -ray irradiation and subjected to an elution test.
  • the elution amount of PVP was 5 ppm, and the maximum amount of hydrogen peroxide was 2 ppm, which was no problem.
  • the storage stability of the hollow fiber membrane bundle obtained in this example is good, and the maximum of the UV (220 to 350 nm) absorbance, which is the standard for manufacturing a dialysis-type artificial kidney device, of the hollow fiber membrane bundle after storage for one year.
  • the value was 0.06, which was below the reference value of 0.10.
  • the blood purifier was filled with pressurized air at a pressure of 0. IMPa, and a product that passed the leak test with a pressure drop of 3 OmmAq or less for 10 seconds was used for the subsequent tests.
  • a product that passed the leak test with a pressure drop of 3 OmmAq or less for 10 seconds was used for the subsequent tests.
  • the hollow fiber membrane bundle was taken out from the blood purifier and the outer surface was observed with a microscope, no defects such as scratches were observed.
  • Example 1 a polybierpyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 500 ppm was used as a raw material, the kneading and dissolving temperature was set at 85 ° C, the nitrogen supply in the raw material supply system and the dissolving tank was stopped, and the hollow fiber membrane bundle was dried.
  • a hollow fiber membrane bundle was obtained in the same manner as in Example 1, except that was dried by irradiating microwaves under normal pressure. Microwave irradiation was performed at 2 kW until the water content in the hollow fiber membrane bundle reached 65% by mass, and then 0.8 kW thereafter, and dried until the water content became 0.5% by mass.
  • the hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example can maintain the maximum value of UV (220-350 nm) absorbance of 0-10 or less, which is the standard for dialysis-type artificial kidney device production, after storage for about 8 months. lost.
  • Tables 1, 2, and 3 show the results.
  • Comparative Example 1 except that the Froude number and the stirring Reynolds number during dissolution of Polybierpyrrolidone were 1.7 and 260, respectively, and that the washing of the hollow fiber membrane bundle was stopped, the comparative example was changed. A hollow fiber membrane bundle and a blood purifier were obtained in the same manner as in 1. In this comparative example, the Froude number and the stirring Reynolds number of Polybierpyrrolidone at the time of dissolution were too high, so that the dissolved raw material scattered in the tank and adhered to the wall, and bubbles were trapped in the solution during dissolution. An undesirable phenomenon has occurred. Tables 1 and 2 show the characteristics of the obtained hollow fiber membrane bundle and blood purifier.
  • the pressure in the system was reduced to 1700 mmHg using a vacuum pump, and then the dissolution tank was sealed and left as it was for 10 minutes so that the solvent and the like did not evaporate and the composition of the film forming solution did not change.
  • This operation was repeated three times to defoam the film forming solution.
  • the above polybulpy lidone one having a hydrogen peroxide content of 100 ppm was used, and the supply tank in the raw material supply system and the dissolution tank were replaced with nitrogen gas.
  • the Froude number and the stirring Reynolds number at the time of dissolution were 1.1 and 120, respectively.
  • the resulting film-forming solution was passed through a 15 / im, 15 ⁇ m two-stage filter, and then heated to 70 ° C.
  • the treated 50% by mass 0 MAc aqueous solution was discharged at the same time as the 50 ° C aqueous solution, and after passing through a 350 mm air gap section cut off from the outside air by the spinning tube, solidified in 60 ° C water.
  • the nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle used was 45 ⁇ m on average, 45.5 ⁇ m maximum, / J ⁇ 44.5 / im, and the ratio of the maximum and minimum slit widths was 1.02. And the draft ratio was 1.2.
  • the hollow fiber membrane bundle lifted from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C for 45 seconds to remove the solvent and excess polybierpyrrolidone, and then wound up. After winding the same polyethylene film as in Example 1 around the bundle of about 10,000 hollow fiber membranes, the membrane was immersed and washed twice in a 40 vol% aqueous solution of isopropanol at 30 ° C. for 30 minutes.
  • the obtained wet hollow fiber membrane bundle was introduced into a microwave irradiation type drier having a structure in which a reflecting plate was placed in an oven and uniform heating was performed, and dried under the following conditions. After heating the hollow fiber membrane bundle at 1.5 kW output under a reduced pressure of 7 kPa for 30 minutes, the microwave irradiation was stopped and the pressure was reduced to 1.5 kPa and maintained for 3 minutes. Next, reduce the pressure to 7 kPa After returning, the hollow fiber membrane bundle was heated by irradiation with microwaves at a power of 0.5 kW for 10 minutes, the microwaves were cut off, the degree of vacuum was reduced, and 0.7 kPa was maintained for 3 minutes.
  • the degree of pressure reduction was returned to 7 kPa, and microwave irradiation was performed for 8 minutes at an output of 0.2 kW to heat the hollow fiber membrane bundle.
  • the degree of vacuum was raised to 0.5 kPa and maintained for 5 minutes to condition the hollow fiber membrane bundle and finish drying.
  • the maximum temperature reached on the surface of the hollow fiber membrane bundle was 65 ° C.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle before drying is 315% by mass
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the first stage is 29% by mass
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the second stage is 16%. %
  • the water content of the hollow fiber membrane bundle after the third stage was 2.8% by mass.
  • the roller used to change the yarn path during the spinning process used a mirror-finished surface, and the fixed guide used a matte-finished surface.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane bundle is 200 zm, and the film thickness is 27 ⁇ m.
  • the obtained dried hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces of 2.7 cm each in the longitudinal direction, and the dried hollow fiber membrane bundle lg was weighed from each site, and the amount of hydrogen peroxide eluted was quantified. . The eluted amount of hydrogen peroxide was stable at a low level at all sites. The quantitative values are shown in Tables 1 and 2.
  • a blood purifier was assembled using the thus obtained hollow fiber membrane bundle. As a result of the leak test, no poor bonding caused by adhesion between the hollow fiber membranes was found.
  • the blood purifier was filled with RO water, and irradiated with ⁇ -rays at an absorbed dose of 25 kGy to perform a crosslinking treatment.
  • a hollow fiber membrane bundle was cut out from the blood purifier after ⁇ -ray irradiation and subjected to an elution test.
  • the elution amount of PVP was 6 ppm, and the maximum elution amount of hydrogen peroxide was 2 ppm, which was no problem.
  • the storage stability of the hollow fiber membrane bundle obtained in this example is good, and the maximum value of UV (220_350 nm) absorbance, which is the standard for dialysis type artificial kidney device production approval, of the hollow fiber membrane bundle after storage for one year. was 0.06, which was below the standard value of 0.1.
  • UV (220_350 nm) absorbance which is the standard for dialysis type artificial kidney device production approval
  • the hollow fiber membrane bundle was taken out of the blood purifier and the outer surface was observed with a microscope, no defects such as scratches were observed. No blood cell leak was found in a blood leak test using bovine blood. Table 3 shows the analysis results.
  • Polyethersulfone (Sumika Etacel (registered trademark) 5200P, manufactured by Sumika Chemtex Co., Ltd.) 1 6 Weight 0/0, polyvinylpyrrolidone (BASF Corp. Kollidon (R) K one 90) 5.4 Weight 0/0, dimethyl ⁇ Seto amide (DMAc) 75. 6 wt%, have the agitator of water 3%
  • the mixture was charged directly into the melting tank and melted at 75 ° C. At this time, the dissolution Froude number and the stirring Reynolds number were 1.0 and 120, respectively.
  • the pressure inside the system was reduced to 1 500 mmHg using a vacuum pump, and then the system was immediately sealed and left for 15 minutes so that the solvent etc.
  • the mixture was discharged at the same time and passed through a dry section of 600 mm, which was cut off from the outside air by a spinning tube, and then coagulated in a DMAc aqueous solution with a concentration of 10% by mass and 60 ° C.
  • the nozzle slit width of the used tube orifice nozzle is 100 ⁇ on average, the maximum l / O / im, the minimum 90 / im, the ratio of the maximum value and the minimum value of the slit width are 1.22, and the draft ratio is 2.4.
  • the obtained hollow fiber membrane bundle was passed through a water washing tank at 40 ° C.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane bundle was 197 ⁇ , and the film thickness was 29 / im.
  • the eluted amounts of hydrogen peroxide and polyvinylpyrrolidone in the hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example have a high level, and the eluted amounts of hydrogen peroxide vary greatly depending on sampling points.
  • a blood purifier was assembled using the thus obtained hollow fiber membrane bundle.
  • Example 2 the cross-linking treatment by ⁇ -ray irradiation was not performed.
  • the amount of PVP eluted was 12 ppm
  • the maximum amount of hydrogen peroxide eluted was 20 ppm.
  • the hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example was inferior in storage stability due to the high elution amount of hydrogen peroxide.
  • the hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example can maintain the maximum value of the UV (220-350 nm) absorbance, which is the standard for dialysis-type artificial kidney device production, below 0.10 after storage for about 3 months. I can no longer do it.
  • the blood purifier was filled with pressurized air at a pressure of 0.1 IMPa, and a module having a pressure drop of 30 mmAq or less for 10 seconds was used for the test.
  • a blood leak test using bovine blood 2 out of 30 modules Had a blood cell leak. It is considered that pinholes and / or tears occurred due to the small thickness deviation and the excessively large outer surface pore diameter.
  • the ratio of the values was 1.03 and the draft ratio was 1.1.
  • the hollow fiber membrane bundle withdrawn from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C for 45 seconds, and the solvent and excess polybutylpyrrolidone were used. Approximately 10,000 bundles of the hollow fiber membranes were immersed in pure water and washed with an autoclave at 121 ° C. for 1 hour. After winding the same polyethylene film as in Example 1, the container was placed in a container and replaced with nitrogen, and irradiated with ⁇ -rays at an absorbed dose of 25 kGy to perform crosslinking treatment.
  • the maximum amount of hydrogen peroxide eluted in the membrane bundle was 2 ppm, followed by drying in the same manner as in Example 1.
  • the surface was mirror-finished.
  • the fixing guide used had a matte surface as the fixed guide.
  • the hollow fiber bundle had an inner diameter of 201 zm and a thickness of 43 m.As is clear from Tables 1 and 2, the amount of eluted hydrogen peroxide was stable at a low level at all sites.
  • a blood purifier was assembled. As a result of the leak test, no poor bonding caused by adhesion between the hollow fiber membranes was found. RO water was filled in the blood purifier.
  • the elution amount of PVP was 7 ppm, and the maximum elution amount of hydrogen peroxide was 3 pp. m, which was no problem.
  • the blood purifier was filled with pressurized air at a pressure of 0. IMPa, and a product that passed the leak test with a pressure drop of 30 mmAq or less for 10 seconds was used for the subsequent tests.
  • the storage stability of the hollow fiber membrane bundle obtained in this example is good, and the maximum of the UV (220_350 nm) absorbance, which is the approval standard for the production of dialysis-type artificial kidney devices, of the hollow fiber membrane bundle after storage for one year is excellent.
  • the value was 0.06, which was below the reference value of 0.1.
  • Table 3 shows the analysis results.
  • polysulfone Amoko Co. P- 1700 17 wt%
  • polyvinyl Rupiroridon BASF Corp. Kollidon (R) K one 60) 5 mass 0/0, dimethyl ⁇ Seto amide (DMA C )
  • a film-forming solution comprising 73% by mass and 5% by mass of water was prepared.
  • the polyvinyl pyrrolidone used had a hydrogen peroxide content of 120 ppm.
  • the resulting film-forming solution was passed through a 15 ⁇ m, 15 / im two-stage filter, and then heated to 40 ° C using a tube-in-orifice nozzle.
  • the hollow fiber membrane bundle lifted from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess polybutylpyrrolidone, and then wound up. About 10,000 bundles of the hollow fiber membranes were immersed in pure water and subjected to a washing treatment at 121 ° C. for 1 hour using an auto turret.
  • the wet hollow fiber membrane bundle wrapped with the film is placed on a rotary table in a drying device in a 48 ⁇ 2 stage. Set it up, irradiate it with 12 kW microwave, and reduce the pressure inside the dryer to 7 kPa. Heat treatment was performed for minutes. Subsequently, the microwave irradiation was stopped, and the pressure was reduced to lkPa, and the water was evaporated by maintaining the pressure for 3 minutes. Next, the degree of pressure reduction was returned to 7 kPa, microwave irradiation was performed, and heat treatment was performed at 3.5 kW output for 7 minutes.
  • the irradiation of the microphone was stopped, and the degree of reduced pressure was reduced to 0.8 kPa and maintained for 3 minutes. Further, the pressure reduction was returned to 7 kPa, and microwave irradiation was restarted.After reheating at an output of 2.5 kW for 5 minutes, the microwave irradiation was stopped, the pressure reduction was reduced to 0.5 kPa, and drying was performed for 7 minutes. Was done. Further, the hollow fiber membrane bundle was subjected to a moisture content equalization treatment at 35 ° C. for 3 hours in a ventilation dryer.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle before drying in the mouth mouth was 338% by mass
  • the moisture content after the first stage was 27% by mass
  • the moisture content after the second stage was 14% by mass
  • after the third stage Had a moisture content of 5.5% by mass and a moisture content after completion of the ventilation drying of 1.7% by mass.
  • the highest temperature of the hollow fiber membrane bundle during the drying process was 56 ° C.
  • the roller used for changing the yarn path during the spinning process used a mirror-finished surface, and the fixed guide used was a matte-finished surface.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane bundle was 200 ⁇
  • the film thickness was 43 / m.
  • a blood purifier was assembled using the hollow fiber membrane bundle obtained in this manner. As a result of the leak test, no poor bonding caused by adhesion between the hollow fiber membranes was found.
  • the blood purifier was filled with RO water, and irradiated with ⁇ -rays at an absorbed dose of 25 kGy to perform a crosslinking treatment.
  • a hollow fiber membrane bundle was cut out from the blood purifier after ⁇ -ray irradiation and subjected to an elution test.
  • the elution amount of PVP was 7 ppm, and the maximum elution amount of hydrogen peroxide was 2 ppm, which was no problem.
  • the blood purifier was filled with pressurized air at a pressure of 0.
  • the quality of the hollow fiber membrane bundle can be examined from many viewpoints.
  • the hollow fiber membrane bundle is cut into 27 cm in the longitudinal direction, divided into 10 equal portions at 2.7 cm intervals, and the elution amount of hydrogen peroxide is measured at each site.
  • the difference A is determined based on the maximum and minimum elution volumes.
  • the average elution amount is calculated by averaging the elution amount of hydrogen peroxide at each site.
  • the maximum value B of the difference between the maximum or minimum elution amount and the average elution amount shall be the degree of quality variation.
  • FIG. 1 shows a state of variation in the first embodiment. In the case of Comparative Example 1, it can be similarly obtained.
  • Table 2 summarizes the values calculated in this way.
  • the maximum value of the hydrogen peroxide elution amount is 5 ppm or less, the dispersion of the hydrogen peroxide elution amount is suppressed, and the stability of the hollow fiber membrane bundle and the blood purifier during long-term storage is maintained. You can see that it has world significance.
  • Fig. 3 shows a hollow fiber membrane bundle in which the elution amount of polybierpyrrolidone from the hollow fiber membrane bundle was suppressed to lOppm or less and the amount of hydrogen peroxide eluted from the hollow fiber membrane bundle was suppressed to 5ppm or less.
  • the behavior of UV absorbance when stored for one year is shown. When the amount of hydrogen peroxide eluted was kept to 5 ppm or less, the UV absorbance was kept to 0.1 or less even after long-term storage. Therefore, it can be seen that suppressing the hydrogen peroxide content in the hollow fiber membrane bundle to 5 ppm or less significantly contributes to quality stability.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 1 Example 2 Example 3 Raw material P V P
  • Thickness deviation 0.7 1 0 0.90 0 0.8 2 0 8 8 0.7 0.7 1 0.7 1 0.4 1 Blood leak
  • the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle of the present invention has a reduced amount of hydrogen peroxide eluted, the polybutyrrolidone caused by the hydrogen peroxide when the hollow fiber membrane bundle is stored for a long period of time. Etc. are suppressed. Therefore, even after long-term storage, it is possible to maintain the maximum value of UV (220-350 nm) absorbance, which is the standard for the production of dialysis-type artificial kidney devices, at 0.10 or less. Therefore, it is suitable for a hemodialysis hollow fiber type blood purifier having high water permeability and used for treatment of chronic renal failure.
  • the above hollow fiber membrane bundle is economically and stably Can be manufactured.

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Abstract

　本発明は、安全性や性能の安定性が高く、特に血液浄化器用等に適したポリスルホン系選択透過性中空糸膜束及びその製造方法、並びに血液浄化器に関する。

Description

明 細 書
ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束及びその製造方法
技術分野
[0001] 本特許出願は日本国特許出願第 2004—85799号にっレ、て優先権を主張するも のであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものと する。
本発明は、安全性や性能の安定性が高ぐ特に血液浄化器用等に適したポリスル ホン系選択透過性中空糸膜束及びその製造方法、並びに血液浄化器に関する。 背景技術
[0002] 腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する 目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート 、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタタリレート 、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用い た血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用さ れている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の 低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点か ら透析器分野での重要度が高レ、。
[0003] 上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高い ポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場 合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しぐエアー口 ック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
[0004] 上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性ポリマーを配合し製 膜することにより、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレ ングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文 献 1 , 2参照)。
特許文献 1 :特開昭 61 - 232860号公報
特許文献 2：特開昭 58 - 114702号公報 [0005] また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献 3, 4参照）。
特許文献 3：特公平 5 - 54373号公報
特許文献 4：特公平 6 - 75667号公報
[0006] 特に、後者のポリビュルピロリドンを用いた方法が安全性や経済性の点より注目さ れており、該方法により上記した課題は解決される。し力、しながら、ポリビュルピロリド ンを配合することによる親水性化技術に於いては、透析時にポリビュルピロリドンが溶 出し浄化された血液に混入するという課題が発生する。該ポリビュルピロリドンの溶出 量が多くなると、人体にとって異物であるポリビュルピロリドンの長期透析時の体内蓄 積が増え、副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。そこで、ポリビニルピロリド ンの溶出量に関しては、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められている。 該基準においては、ポリビュルピロリドン等の溶出量は UV吸光度で定量されている
。該基準を用いて溶出量制御の効果を判定する技術が開示されている (例えば、特 許文献 5— 7参照)。
特許文献 5 :特許第 3314861号公報
特許文献 6 :特開平 6 - 165926号公報
特許文献 7：特開 2000 - 350926号公報
[0007] また、特許文献 8には、親水性高分子の半透膜中からの溶出量が lOppm以下であ る血液処理用半透膜が開示されている。該文献は、血液処理用半透膜からの親水 性高分子の溶出を抑える方法について開示しているが、中空糸膜の保存にまで及 ぶ経時的な親水性高分子の劣化 ·分解に関わる過酸化水素の影響については全く 言及されていない。
特許文献 8 :特開 2001 - 170171号公報
[0008] ポリビュルピロリドンの架橋処理によりポリビュルピロリドンの溶出量を低減させる方 法は上記の特許文献 7や 8等で開示されている。しかし、これらの文献では、選択性 分離膜中の過酸化水素の存在はもとより、架橋処理時における過酸化水素の影響 やその生成に関しては、全く配慮がなされていない。
また、特許文献 9一 19にも同様に、膜からのポリビニリルピロリドン溶出を抑制したこ とは記載されているが、上記特許文献と同様、選択性分離膜の保存安定性に関して は全く配慮されていない。
特許文献 9：特開平 6 - 339620号公報
特許文献 10：特開平 9 - 70524号公報
特許文献 11 :特開平 9 - 70525号公報
特許文献 12：特開平 9 - 70526号公報
特許文献 13：特開平 9 - 103664号公報
特許文献 14：特開平 10 - 66864号公報
特許文献 15：特開平 10 - 230148号公報
特許文献 16 :特開 2001 - 170167号公報
特許文献 17：特開 2003 - 201383号公報
特許文献 18：特開 2003 - 245526号公報
特許文献 19：特許第 3474205号公報
また、中空糸膜束の乾燥を、マイクロ波を照射して乾燥する場合に、平均含水率が 20— 70質量％になる時点でマイクロ波の照射出力を低下させる方法が提案されて いる（特許文献 20— 22参照）。これらの文献においては、最初 30kW、次いで 21kW 程度の出力で乾燥することが具体的には示されているものの、減圧下でマイクロ波を 照射するという手法については認識されていない。また、通常の乾燥工程とマイクロ 波を用いることも開示されているが、マイクロ波に減圧という手段を併用するという手 法は示されていない。
また、該文献では、乾燥時の過酸化水素の生成や乾燥された中空糸膜束の保存 安定性に関しても配慮がなされてレ、なレ、。
特許文献 17 :特開 2003 - 175320号公報
特許文献 18 :特開 2003 - 175321号公報
特許文献 19 :特開 2003 - 175322号公報
特許文献 20 :特開 2003 - 175320号公報
特許文献 21 :特開 2003 - 175321号公報
特許文献 22：特開 2003 - 175322号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明者等は該ポリビュルピロリドンの溶出挙動について、詳細に検討した結果、 上記の透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法で溶出された溶 出液中には、従来公知の UV吸光度では測定できない過酸化水素が含まれているこ とを見出した。過酸化水素が血液浄化器内および選択透過性分離膜内に存在する と、例えばポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進し、中空糸膜束を保存した時に該 ポリビニルピロリドンの溶出量が増加するという保存安定性が悪化することを見出した
[0011] 上記した特許文献 5 7に開示された方法は、いずれも選択透過性分離膜の特定 部位について評価したものである。例えば、モジュール組み立て等において中空糸 膜を乾燥する等の処理を行うと乾燥条件の変動等の影響により上記の溶出量が大き く変動するため、特定部位のみの評価では高度な安全性の要求に応えられないこと が判明した。特に、過酸化水素は選択透過性分離膜の特定部位に存在しても、その 個所より選択透過性分離膜素材の劣化反応が開始され選択透過性分離膜の全体に 伝播していくため、モジュールと用いられる選択透過性分離膜の長さ方向の含有量 が全領域に渡り、過酸化水素を一定量以下に維持すべきであることを、本発明者ら は明らかにした。
[0012] 従って、本発明は、安全性や性能の安定性が高ぐ慢性腎不全の治療に用いる高 透水性能を有する血液浄化器用として好適なポリスルホン系選択透過性中空糸膜 束及びその製造方法，並びに長期保存安定性の高い血液浄化器を提供することを 課題とする。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明は、ポリビュルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束 であって、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた溶出試験を実施した とき、該中空糸膜束からの過酸化水素の溶出量が 5ppm以下であるポリスルホン系 選択透過性中空糸膜束に関する。
また、本発明は、中空糸膜束を長手方向に 10個に分割し、各々について透析型人 ェ腎臓装置製造承認基準により定められた溶出試験を実施したとき、すべての溶出 液における過酸化水素濃度が 5ppm以下である前記ポリスルホン系選択透過性中空 糸膜束に関する。
また、本発明は、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた溶出試験を 実施したとき、該中空糸膜束からのポリビュルピロリドンの溶出量が lOppm以下であ る前記ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束に関する。
更に、本発明は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法であって、ポリ スルホン系高分子、ポリビュルピロリドン、および溶媒を含む溶液を紡糸するプロセス を含み、かつ、該ポリビュルピロリドンの過酸化水素含有量は 300ppm以下である方 法に関する。
発明の効果
[0014] 本発明のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束は、過酸化水素溶出量が抑制さ れており、該過酸化水素により引き起される中空糸膜束を長期に渡り保存した場合 のポリビエルピロリドン等の劣化が抑制される。従って、長期保存をしても透析型人工 腎臓装置製造承認基準である UV (220— 350nm)吸光度の最大値を 0. 10以下に 維持するができる。このため、本発明のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束は、慢 性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する血液浄化器用等として好適として好 適である。
また、本発明の製造方法により、上記した中空糸膜束が、経済的に、かつ安定して 製造できる。
また、本発明の血液浄化器は、充填されているポリスルホン系選択透過性中空糸 膜束の過酸化水素溶出量が抑制されており、該過酸化水素により引起される血液浄 化器を長期に渡り保存した場合、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束中のポリビ ニルピロリドン等の劣化が抑制される。従って、長期保存をしても透析型人工腎臓装 置製造承認基準である UV (220-350nm)吸光度の最大値を 0. 10以下に維持す ること力 Sでき、血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できる。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]中空糸膜を 10等分したときの、各部位の過酸化水素溶出量を示す模式図であ る。
[図 2]中空糸膜束内の品質のバラツキ度を示す模式図である。
園 3]中空糸膜束の過酸化水素含有量と保存後の UV吸光度の関係を示す模式図 である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の中空糸膜束は、ポリビュルピロリドンを含有するポリスルホン系樹脂からな る。本発明におけるポリスルホン系樹脂とはスルホン結合を有する樹脂の総称であり 、特に限定されないが、例えば、
[化 1]
Figure imgf000008_0001
で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂力 ポリ スルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
[0017] 本発明に用いられるポリビエルピロリドンは、 N_ビエルピロリドンをビエル重合させ た水溶性の高分子化合物であり、例えば BASF社より「ルビテック」、 ISP社より「プラ スドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各 種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率の観点では低分子量のも の、一方、溶出量を低くする観点では高分子量のものを用いるのが好適である力 最 終製品の中空糸膜の要求特性に応じて適宜選択される。また、単一の分子量のもの を用いてもよいし、分子量の異なる製品を 2種以上混合して用いてもよい。また、市販 の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いてもよい。
[0018] 本発明の中空糸膜束は、ポリビュルピロリドンとして過酸化水素含有量が 300ppm 以下のものを用いて製造することが好ましレ、。 250ppm以下がより好ましぐ 200ppm 以下がさらに好ましぐ 150ppm以下がよりさらに好ましい。原料として用いるポリビニ ルピロリドン中の過酸化水素含有量を 300ppm以下にすると、製膜後の中空糸膜束 中の過酸化水素溶出量を容易に 5ppm以下に安定させることが可能となり、中空糸 膜束の品質安定化を達成できるので好ましい。
[0019] 上記した原料として用いるポリビュルピロリドン中に過酸化水素が存在すると、ポリ ビニルピロリドンの酸化劣化の引き金となり、酸化劣化の進行に伴い爆発的に増加し
、さらにポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進するものと考えられる。従って、過酸化 水素含有量を 300ppm以下にすることは、選択透過性中空糸膜束の製造工程でポ リビュルピロリドンの酸化劣化を抑えるための第一の手段であり得る。
また、原料段階でのポリビュルピロリドンの搬送や保存時の劣化を抑える手段を採 用することも有効であり推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて、遮光し、 かつ窒素ガス等の不活性ガスで封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存するこ とが好ましい実施態様である。また、該包装体を開封し小分けする場合の計量や仕 込みは、不活性ガス置換をして行い、かつその保存についても上記の対策を行うの が好ましい。
また、中空糸膜束の製造工程において、原料供給系での供給タンク等を不活性ガ スに置換する等の手段を採用することも、好ましい実施態様として推奨される。また、 再結晶法や溶出法で過酸化水素量を低下させたポリビュルピロリドンを用いても構わ ない。
[0020] 本発明の選択透過性中空糸膜束の製造方法は何ら限定されるものではないが、例 えば特開 2000—300663号公報で知られるような方法で好ましく製造し得る。例えば 、該特許文献に開示されているポリエーテルスルホン (4800P、住友化学社製） 16 質量部とポリビュルピロリドン (K_90、 BASF社製） 5質量部、ジメチルァセトアミド 74 質量部、水 5質量部を混合溶解し、脱泡したものを製膜溶液として、 50%ジメチルァ セトアミド水溶液を芯液として使用し、これを 2重管オリフィスの外側、内側より同時に 吐出し、 50cmの空走部を経て、 75°C、水からなる凝固浴中に導き中空糸膜を形成 し、水洗後まきとり、 60°Cで乾燥する方法が例示できる。 [0021] 本発明において、ポリスルホン系高分子に対するポリビュルピロリドンの膜中の構成 割合は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であればよい。 ポリスルホン系高分子が 99一 80質量％、ポリビエルピロリドンが 1一 20質量％である ことが好ましい。ポリスルホン系高分子に対するポリビュルピロリドンの割合が低すぎ る場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性がある。従って、該割合は、 1. 5質 量％以上がより好ましぐ 2. 0質量％以上がさらに好ましぐ 2. 5質量％以上がよりさ らに好ましい。一方、該割合が高すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつポリビニ ルピロリドンおよび Zまたは酸化劣化物の膜からの溶出量が増大し、後述するように 、ポリビュルピロリドンの膜からの溶出量が lOppmを超える場合がある。したがって、 より好ましくは 18質量％以下、さらに好ましくは 15質量％以下、よりさらに好ましくは 1 3質量％以下、特に好ましくは 10質量％以下である。
[0022] 本発明においては、過酸化水素の溶出量が 5ppm以下であって、かつ中空糸膜束 力 のポリビニルピロリドンの溶出量が lOppm以下であることが好ましい。
[0023] ポリビニルピロリドンの溶出量が lOppmを超えた場合は、この溶出するポリビエルピ 口リドンによる長期透析時の副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を満足さ せる方法は限定無く任意であるが、例えば、ポリスルホン系高分子に対するポリビニ ルピロリドンの構成割合を上記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化 する等により達成できる。より好ましいポリビエルピロリドンの溶出量は 8ppm以下、さ らに好ましくは 6ppm以下、よりさらに好ましくは 4ppm以下である。
該ポリビニルピロリドンの溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試 験法に準じた方法で溶出された溶出液を用いて定量される。すなわち、乾燥状態の 中空糸膜束力 任意に中空糸膜を取り出し 1. Ogをはかりとり、これに 100mlの RO 水をカ卩え、 70°Cで 1時間溶出を行って溶出液を得る。
また、該溶出量は架橋処理により変化するため、架橋処理を行う場合は、架橋処理 後に定量する。架橋処理はモジュール組み立て後に行われることもあるので、組み 立て後のモジュールから中空糸膜束を取り出して評価することも可能である。
[0024] 該ポリビュルピロリドンの溶出量を減ずる方策として、ポリビュルピロリドンを架橋す ることにより不溶化することも好ましい実施態様である。架橋方法としては、例えば、 γ線または電子線による架橋、熱的または化学的架橋などが挙げられる力 中でも、 開始剤などの残留物が残らず、材料浸透性が高い点で、 γ線や電子線による架橋 が好ましい。 γ線や電子線による架橋の場合、水の共存により架橋が促進されるの で、該架橋処理は湿潤状態の中空糸膜束について行うのが好ましい実施態様であ る。
また、該架橋処理時に酸素が存在すると、ポリビュルピロリドンの劣化が促進されポ リビニルピロリドンの溶出量が増大すると共に過酸化水素の生成が促進される。従つ て、できるだけ低酸素濃度の環境下で実施するのが好ましい。上記のように湿潤状 態の中空糸膜束について架橋処理を行うことは、この点でも好ましく推奨される。 ドライの中空糸膜束にっレ、て架橋処理を実施する場合は、雰囲気の湿度を高めた り、あるいは中空糸膜束の含水率を高めたりするのも有効である。窒素ガス等の不活 性ガス雰囲気中で行うとか、脱酸素剤で脱酸素した雰囲気中で行う等、ポリビニルビ 口リドンの酸化劣化を抑制するよう配慮することが好ましい。架橋処理は、中空糸膜 束を血液浄化器に組み込む前またはモジュールに組み込んだ後のどちらでも行い 得る。
本発明におけるポリビニルピロリドンの架橋による不溶化は、架橋後の膜における ジメチルホルムアミドに対する溶解性で判定される。すなわち、架橋後の膜 10gを取 り、 100mlのジメチルホルムアミドに溶解した溶液を、遠心分離機によって 1500rpm 、 10分間分離を行った後、上澄みを除去する。残った不溶物に、再度、 100mlのジ メチルホルムアミドを添加して、撹拌を行った後、同条件で遠心分離操作を行い、上 澄みを除去する。再び、 100mlのジメチルホルムアミドを添加して撹拌し、同様の遠 心分離操作を行った後、上澄みを除去する。残った固形物を蒸発乾固して、その量 力、ら不溶物の含有率を求める。
該不溶物の含有率は 0. 5— 40質量％が好ましい。 1一 35質量％がより好ましい。 モジュールに液体が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、次に、透 析液側流路に純水を 500mLZminで 5分間流した後、血液側流路に同じように純 水を 200mLZminで 5分間流す。最後に、血液側から透析液側へ膜を透過するよう に 200mL/minの純水を通液し、洗浄処理を終了する。得られたモジュールより中 空糸膜束を取り出し、フリーズドライしたものを不溶物測定用サンプノレとする。乾燥中 空糸膜束モジュールの場合も、同様の洗浄処理を行レ、測定用サンプノレとする。 本発明において、モジュールに液体が充填されたモジュール中の中空糸膜束を対 象とする場合は、ポリビュルピロリドン溶出量、過酸化水素溶出量および透析型人工 腎臓装置製造承認基準により設定されている UV (220_350nm)吸光度の測定の レ、ずれにっレ、ても、同様に処理したサンプルで測定する。
[0026] 過酸化水素の溶出量は 5ppm以下が好ましい。 4ppm以下がより好ましぐ 3ppm 以下がさらに好ましい。該過酸化水素の溶出量が 5ppmを超えた場合は、前記したよ うに該過酸化水素によるポリビニルピロリドンの酸化劣化のために保存安定性が悪化 し、例えば、長期保存した場合にポリビュルピロリドンの溶出量が増大することがある 。保存安定性に関しては、該ポリビュルピロリドンの溶出量の増加が最も顕著な現象 である。その他、ポリスルホン系高分子の劣化が引き起こされて中空糸膜が脆くなると 力、モジュール組み立てに用いるポリウレタン系接着剤の劣化を促進しウレタンオリゴ マー等の劣化物の溶出量が増加し、安全性の低下に繋がる可能性がある。長期保 存における過酸化水素の酸化作用により引き起こされる劣化に起因する溶出物量の 増加は、透析型人工腎臓装置製造承認基準により設定されている UV (220-350n m)吸光度の測定により評価できる。
[0027] 過酸化水素の溶出量もまた、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に 準じた方法で溶出された溶出液を用いて定量される。
[0028] 本発明においては、前記したポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の長手方向に 10個に分割し、各々について測定した時の過酸化水素の溶出量が全ての部位で 5p pm以下であることが好ましい実施態様である。先述したように、過酸化水素は中空 糸膜束の特定部位に存在しても、その個所より中空糸膜束素材の劣化反応が開始さ れ中空糸膜束の全体に伝播していくため、モジュールと用いられる中空糸膜束の長 さ方向の含有量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。すなわち、特 定部位の過酸化水素により開始されたポリビニルピロリドンの酸化劣化が連鎖的に中 空糸膜束の全体に広がって行き、劣化により過酸化水素量がさらに増大すると共に、 劣化したポリビュルピロリドンは分子量が低下するために、中空糸膜束力 溶出し易 くなる。この劣化反応は連鎖的に進行する。従って、該中空糸膜束を長期保存すると 、過酸化水素やポリビニルピロリドンの溶出量が増大し、血液浄化器用として使用す る場合の安全性の低下に繋がることがある。
[0029] 架橋処理時にはポリビュルピロリドンの劣化によって過酸化水素が発生すると共に 、架橋時に存在する過酸化水素によりその生成が促進される。従って、架橋処理に おいては、前記のような過酸化水素を抑制するための処置を施すことが重要である。 また、中空糸膜束を長手方向に 10個に（略等分に)分割し、各々について測定した 時の過酸化水素の溶出量が全ての部位で 3ppm以下である選択透過性中空糸膜束 を架橋処理することが好ましい実施態様である。このことにより、本発明の第一の要 件である選択透過性中空糸膜束を長手方向に 10個に分割し、各々について測定し た時の過酸化水素の溶出を全ての部位で 5ppm以下とすることが達成可能となる。 過酸化水素の溶出を全ての部位で 2ppm以下とすることがより好ましい。
[0030] また、本発明の中空糸膜束は、中空糸膜束を室温で 1年間保存した後に透析型人 ェ腎臓装置製造承認基準により定められた溶出試験を実施したとき、溶出液の波長 範囲 220— 350nmにおける UV吸光度の最大値が 0. 10以下であることが好ましい 。波長範囲 220— 350nmにおける UV吸光度の最大値は 0. 08以下であることがよ り好ましい。該特性は、前記した中空糸膜束を長手方向に 10個に分割した全ての部 位で過酸化水素の溶出量を 5ppm以下にすることにより付与することができる。
[0031] 過酸化水素の溶出量を上記の規制された範囲に制御する方法としては、例えば、 前記したごとく原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素量を 300ppm以 下にすることが有効な方法である。し力 ながら、過酸化水素は上記したように中空 糸膜の製造過程でも生成するので、該中空糸膜の製造条件を厳密に制御することが 重要である。特に、中空糸膜を製造する際の乾燥工程における生成は溶出量への 寄与が大きいので、乾燥条件の最適化が重要である。この乾燥条件の最適化は、特 に、中空糸膜の長手方向の溶出量の変動を小さくすることに関して有効な手段となり 得る。
[0032] 紡糸溶液の溶解工程に関しては、例えば、ポリスルホン系高分子、ポリビュルピロリド ン、溶媒を含んでなる紡糸溶液を撹拌、溶解する際、ポリビュルピロリドン中に過酸 化水素が含まれていると、溶解タンク内に存在する酸素の影響および溶解時の加熱 の影響により、過酸化水素が爆発的に増加することがわかった。したがって、溶解タ ンクに原料を投入する際には、予め不活性ガスにて置換された溶解タンク内に原料 を投入するのが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴンなどが好適に用いら れる。また、溶媒、場合によっては非溶媒を添加することもあるが、これら溶媒、非溶 媒中に溶存している酸素を不活性ガスで置換して用いるのも好適な実施態様である
[0033] また、過酸化水素の発生を抑制する他の方法として、製膜溶液を溶解する際、短時 間に溶解することも重要である。そのためには、通常、溶解温度を高くすることおよび /または撹拌速度を上げることが有効である。し力、しながら、そうすると温度および撹 拌線速度、剪断力の影響により、ポリビュルピロリドンの劣化 '分解が進行する傾向に ある。事実、本発明者らの検討によれば、製膜溶液中のポリビュルピロリドンの分子 量は溶解温度の上昇に従い、分子量のピークトップが分解方向に移動（低分子側に シフト）し、または低分子側に分解物と思われるショルダーが現れる現象が認められ た。従って、原料の溶解速度を向上させる目的で温度を上昇させると、ポリビニルピロ リドンの劣化分解を促進し、ひいては選択透過性分離膜中にポリビエルピロリドンの 分解物がブレンドされてしまうため、例えば、得られた中空糸膜を血液浄化に使用す る場合、血液中に分解物が溶出するなど、製品の品質安全上、優れたものとはなら なかった。
そこで、本発明者らは、ポリビニルピロリドンの分解を抑制する目的で、低温で原料 を混合することを試みた。低温溶解ではあっても、氷点下となるような極端な条件に するとランニングコストもかかるため、通常、 5°C以上 70°C以下が好ましい。 60°C以下 力はり好ましい。しかし、単純に溶解温度を下げると、溶解時間の長時間化によるポリ ビュルピロリドン劣化分解、操業性の低下や設備の大型化を招くことになるため、ェ 業的に実施する上では問題がある。特に、ポリビニルピロリドンを低温で溶解をしょう とすると、ポリビュルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、 均一溶解に長時間を要する課題が生じる。
[0034] 本発明者らは、低温で時間をかけずに溶解するための溶解条件にっレ、て検討を行 つた結果、溶解に先立ち紡糸溶液を構成する成分を混練した後に溶解させることが 好ましいことを見出し、本発明に到達した。該混練はポリスルホン系高分子、ポリビニ ルピロリドンおよび溶媒等の構成成分を一括して混練してもょレ、し、ポリビエルピロリド ンとポリスルホン系高分子とを別個に混練してもよい。前述のごとくポリビュルピロリド ンは酸素との接触により劣化が促進され、過酸化水素を発生する。従って、該混練時 におレ、ても不活性ガスで置換した雰囲気で行う等、酸素との接触を抑制する配慮が 重要であり、別ラインで行うのが好ましい。混練はポリビュルピロリドンと溶媒のみとし てポリスルホン系高分子は予備混練をせずに直接溶解槽に供給する方法も本発明 の範疇に含まれる。
[0035] 溶解槽とは別に混練ラインを設けて混練を実施し、次レ、で混練したものを溶解槽に 供給してもよいし、混練機能を有する溶解槽で混練と溶解の両方を実施してもよい。 前者の別個の装置で実施する場合の、混練装置の種類や形式は限定されない。回 分式、連続式のいずれであっても構わなレ、。スタチックミキサー等のスタチックな方法 であってもよいし、ニーダーゃ攪拌式混練機等のダイナミックな方法であってもよい。 混練の効率からは後者が好ましい。後者の場合の混練方法も限定なぐピンタイプ、 スクリュータイプ、攪拌器タイプ等いずれの形式でもよい。スクリュータイプが好ましい 。スクリューの形状や回転数も、混練効率と発熱とのバランスから適宜選択すればよ レ、。
一方、混練機能を有する溶解槽を用いる場合の溶解槽の形式も限定されないが、 例えば、 2本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練 効果を発現する形式の混練溶解機が推奨される。例えば、井上製作所社製のプラネ タリュームミキサーやトリミックス等が本方式に該当する。
[0036] 混練時におけるポリビュルピロリドンやポリスルホン系高分子等の樹脂成分と溶媒と の比率も限定されない。樹脂/溶媒の質量比として 0. 1— 3が好ましい。 0. 5 2が より好ましい。
[0037] 前述のごとくポリビュルピロリドンの劣化を抑制し、かつ効率的な溶解を行うことが、 本発明の技術ポイントである。従って、少なくともポリビュルピロリドンが存在する系は 、窒素雰囲気下、 70°C以下の低温で混練および溶解することが好ましい実施態様で ある。ポリビニルピロリドンとポリスルホン系高分子を別ラインで混練する場合、ポリス ルホン系高分子の混練ラインに上記方法を適用してもよい。混練や溶解の効率と発 熱とは二律背反現象である。該二律背反をできるだけ回避した装置や条件の選択が 、本発明の重要な要素となる。そういう意味で混練機構における冷却方法が重要で あり配慮が必要である。
[0038] 引き続き前記方法で混練されたものの溶解を行う。溶解方法は限定されないが、例 えば、攪拌式の溶解装置による溶解方法を適用できる。低温'短時間（3時間以内） で溶解するためには、フルード数 (Fr=n2dZg)が 0. 7以上 1. 3以下、攪拌レイノル ズ数（Re =nd2 p / z )が 50以上 250以下であることが好ましレ、。ここで nは翼の回 転数 (rps)、 Pは密度 (KgZm3)、 μは粘度（Pa' s)、gは重力加速度（ = 9. 8m/s2 )、 dは撹拌翼径 (m)である。フルード数が大きすぎると、慣性力が強くなるためタンク 内で飛散した原料が壁や天井に付着し、所期の製膜溶液組成が得られないことがあ る。したがって、フルード数は 1. 25以下がより好ましぐ 1. 2以下がさらに好ましぐ 1 . 15以下がよりさらに好ましい。また、フルード数が小さすぎると、慣性力が弱まるた めに原料の分散性が低下し、特にポリビエルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解 することが困難となったり、均一溶解に長時間を要することがある。したがって、フル 一ド数は 0. 75以上がより好ましぐ 0. 8以上がさらに好ましい。
[0039] 本発明における製膜溶液は所謂低粘性流体であるため、撹拌レイノルズ数が大き すぎると、撹拌時、製膜溶液中への気泡のかみこみによる脱泡時間の長時間化や脱 泡不足が起こるなどの問題が生ずることがある。そのため、撹拌レイノルズ数はより好 ましくは 240以下、さらに好ましくは 230以下、よりさらに好ましくは 220以下である。 また、撹拌レイノルズ数が小さすぎると、撹拌力が小さくなるため溶解の不均一化が 起こりやすくなること力 Sある。したがって、撹拌レイノルズ数は、 35以上がより好ましぐ
40以上がさらに好ましぐ 55以上がよりさらに好ましぐ 60以上が特に好ましい。さら に、このような紡糸溶液で中空糸膜を製膜すると、気泡によって曳糸性が低下して操 業性が低下し、品質面でも、中空糸膜への気泡の嚙み込みによりその部位が欠陥と なり、膜の気密性やバースト圧の低下などを引き起こして問題となることがわかった。 紡糸溶液の脱泡は効果的な対処策だが、紡糸溶液の粘度コントロールや溶剤の蒸 発による紡糸溶液の組成変化を伴うこともありうるので、脱泡を行う場合には慎重な対 応が必要となる。
[0040] さらに、ポリビュルピロリドンは空気中の酸素の影響により酸化分解を起こす傾向に あることから、紡糸溶液の溶解は不活性気体封入下で行うのが好ましい。不活性気 体としては、窒素、アルゴンなどが挙げられるが、窒素を用いるのが好ましい。このと き、溶解タンク内の残存酸素濃度は 3%以下であることが好ましい。窒素封入圧力を 高めると溶解時間短縮が望めるが、高圧を形成するには設備費用が嵩む点、また作 業安全性の面から、不活性気体の封入圧力は大気圧以上 2kgfZcm2以下が好まし レ、。
[0041] 本発明において用い得る撹拌翼は、低粘性製膜溶液の溶解に用いられる形状の 撹拌翼であり、ディスクタービン型、パドル型、湾曲羽根ファンタービン型、矢羽根タ 一ビン型などの放射流型翼、プロペラ型、傾斜パドル型、ファウドラー型などの軸流 型翼が挙げられる力 特にこれらに限定されるものではない。
[0042] 以上のような低温溶解方法を用いることにより、親水性高分子の劣化分解が抑制さ れた安全性の高い中空糸膜を得ることが可能となる。さらに付言すれば、製膜には、 原料溶解後の滞留時間が 24時間以内の紡糸溶液を使用することが好ましい。なぜ なら製膜溶液が保温されている間に熱エネルギーを蓄積し、原料劣化を起こす傾向 が認、められたためである。
[0043] 過酸化水素の溶出量を上記の規制された範囲に制御する方法としては、乾燥工程 においても酸素との接触を低減することが重要である。例えば、不活性ガスで置換し た雰囲気で乾燥することが挙げられる力 経済性の点で不利である。経済性のある 乾燥方法として、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する方法が有効であり推奨され る。被乾燥物から液体を除去して所謂乾燥を行うことにおいて、減圧およびマイクロ 波を照射することはそれぞれ単独では公知である。しかし、減圧とマイクロ波の照射 を同時に行うことは、マイクロ波の特性を勘案すると通常併用しがたい組合せである。 本発明者らは、ポリビュルピロリドンの酸化劣化の防止と中空糸膜からの溶出物量の 低減による安全性の向上、生産性の向上を達成するべぐこの困難性を伴う組み合 わせを採用し、乾燥条件を最適化することによって、経済的にも有利である方法によ つて課題の解決が可能であることを見出した。
[0044] 該乾燥方法の乾燥条件としては、 20KPa以下の減圧下で出力 0. 1— 100KWのマ イク口波を照射することが好ましレ、。また、マイクロ波の周波数を 1, 000— 5, 000M Hzとし、乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度を 90°C以下とすることが好ましい 。減圧という手段を採用すれば、それだけでも水分の乾燥が促進されるので、マイク 口波の照射の出力を低く抑え、照射時間も短縮できる利点があり、カロえて、温度の上 昇も比較的小さく抑えることができるので、総合的に、中空糸膜束の性能に与える影 響が少ない。さらに、減圧を伴う乾燥は、乾燥温度を比較的下げることができる利点 があり、特に親水性高分子の劣化分解を著しく抑えることができる点で優れている。 従って、乾燥温度は 20 80°Cが好適であり、より好ましくは 20 60°C、さらに好まし くは 20 50°C、よりさらに好ましくは 30— 45°Cである。
[0045] 減圧を伴うということは、中空糸膜束の中心部および外周部に均等に減圧が作用 することを意味し、水分の蒸発が均一に促進され、中空糸膜の乾燥が均一になされ るため、乾燥の不均一に起因する中空糸膜束の障害を回避し得る。また、マイクロ波 によるカロ熱も、中空糸膜束の中心および外周全体にほぼ等しく作用するため、均一 な加熱と減圧が相乗的に機能する結果、中空糸膜束の乾燥において特有の効果を 奏し得る。減圧度については、マイクロ波の出力、中空糸膜束の有する総水分含量 および中空糸膜束の本数に応じて適宜設定し得る。乾燥中の中空糸膜束の温度上 昇を防ぐため、減圧度は 20kPa以下とするのが好ましぐより好ましくは 15kPa以下、 さらに好ましくは lOkPa以下である。減圧度が高いと水分蒸発効率が低下するばかり でなぐ中空糸膜束を形成するポリマーの温度が上昇して劣化を生じる可能性がある 。また、減圧度は低い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高めるためには好ましいが、 装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので 0. lkPa以上が好ましい 。より好ましくは 0. 25kPa以上、さらに好ましくは 0. 4kPa以上である。
[0046] 乾燥時間を短縮するためにはマイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えばポリ ビュルピロリドンを含有する中空糸膜束では、過乾燥や過加熱によるポリビュルピロリ ドンの劣化、分解や、使用時の濡れ性の低下等の問題が生じる可能性があるため、 出力はあまり上げないのが好ましい。また、 0. lkW未満の出力でも中空糸膜束を乾 燥することは可能である力 乾燥時間が延びることにより処理量が低下する可能性が ある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜束の保有水分量およ び中空糸膜束の処理本数に応じて、適宜、決定し得る。
本発明における乾燥条件を満足させるための一応の目安としては、例えば、中空 糸膜束 1本当たり 50gの水分を有する中空糸膜束を 20本乾燥する場合、総水分含 量 1 , 000g ( = 50g X 20本）に対し、マイクロ波の出力を 1. 5kW、減圧度を 5kPaと するのが適当である。
[0047] マイクロ波出力は 0. 1 80kW力より好ましく、 0. 1 60kWがさらに好ましレ、。マイ クロ波の出力は、例えば、中空糸膜の総数と総含水量により決定される。しかしなが ら、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥が終了するものの、中空 糸膜が部分的に変性し縮れのような変形を生じることがある。例えば、中空糸膜が保 水剤のようなものを含む場合、高出力で或いはマイクロ波を用いて過激に乾燥するこ とは保水剤の飛散による消失の原因となり得る。また従来、減圧下でマイクロ波を照 射することが意図されることはなかった。本発明において、減圧下でマイクロ波を照射 すると、水性液体の蒸発が比較的温度が低い状態においてすら活発になるため、高 出力マイクロ波および高温によるポリビュルピロリドンの劣化や中空糸膜の変形等の 中空糸膜の損傷を防ぐという二重の効果を奏し得る。
[0048] 本発明において、減圧下におけるマイクロ波による乾燥は、マイクロ波の出力を一 定とする一段乾燥のみならず、別の好ましい実施態様として、乾燥の進行に応じてマ イク口波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥をも包含する。そこで、多 段乾燥に関して以下に説明する。
減圧下で、し力、も 30 90°C程度の比較的低い温度で、マイクロ波による乾燥を行 う場合、中空糸膜束の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げて レ、く多段乾燥方法は優れた方法であり得る。乾燥すべき中空糸膜の総量、工業的に 許容できる適正な乾燥時間などを考慮して、減圧の程度、温度、マイクロ波の出力お よび照射時間を決めればよい。
多段乾燥は、例えば、 2— 6段など任意の段数であり得るが、生産性を考慮してェ 業的に適正な段数は 2— 4段である。中空糸膜束に含まれる水分の総量が比較的多 い場合、多段乾燥は、例えば、 90°C以下の温度で 5— 20kPa程度の減圧下に、例 えば、一段目を 30— lOOkWの範囲、二段目を 10— 30kWの範囲、三段目を 0· 1— 10kWというように、マイクロ波の照射時間をカ卩味して決めることができる。マイクロ波 の出力の較差が大きい場合、例えば、高い段では 90kW、低い段で 0. lkWのような 場合、出力を下げる段数を例えば 4一 8段と多くすればよい。本発明においては、減 圧操作をマイクロ波照射と組み合わせて用い得るため、比較的マイクロ波の出力を下 げた状態でも乾燥できる点で有利である。例えば、一段目は 10— 20kWのマイクロ 波により 10 100分程度、二段目は 3 10kW程度で 5— 80分程度、三段目は 0. 1 一 3kW程度で 1一 60分程度という段階で乾燥し得る。各段のマイクロ波の出力およ び照射時間は、中空糸膜に含まれる水分の総量の減り具合に連動して下げていくこ とが好ましい。この乾燥方法は、中空糸膜束に対して非常に穏やかな乾燥方法であ つて、前掲の特許文献 8 10の先行技術においては期待できないものである。
中空糸膜束の水分総量が比較的少ない場合、例えば、含水率が 400質量％以下 の場合には、 12kW以下の低出力マイクロ波による照射が優れることがある。例えば 、一度に乾燥を行う中空糸膜束の水分総量が 1一 7kg程度と比較的少量の場合には 、 80°C以下、好ましくは 60°C以下の温度で、 3— lOkPa程度の減圧下、 12kW以下 、例えば 1一 5kW程度の出力のマイクロ波で 10— 240分程度、 0. 5— lkW未満の マイクロ波で 1一 240分程度、好ましくは 3— 240分程度、 0. 1— 0. 5kW未満のマイ クロ波で 1一 240分程度照射するというように、乾燥の程度に応じてマイクロ波の照 射出力および照射時間を調整することにより、乾燥を均一に行い得る。減圧度は、各 段において、一応 0. 1— 20kPaという条件を設定し得る力 中空糸膜束の水分総量 および含水率の低下の推移を考慮して、各段の減圧度を状況に応じて適正に設定 し得る。例えば、中空糸膜の水分含量の比較的多い一段目は減圧度を下げ (例えば 0. 1一 5kPa)、マイクロ波の出力を高め（例えば 10— 30kW)ておき、二段目、三段 目を、一段目よりやや高い圧力下でマイクロ波を照射（例えば 5 20kPaの減圧下で 0. 1一 5kWの出力）してよい。このように、各段において、減圧度を変える操作は、 減圧下でマイクロ波を照射するとレ、う本発明における特徴をさらに意義深レ、ものとし 得る。勿論、マイクロ波照射装置内におけるマイクロ波の均一な照射および排気には 常時配慮することも重要である。
[0050] 中空糸膜束の乾燥において、減圧下でマイクロ波を照射する乾燥方法と、通風向 きを交互に逆転する乾燥方法を併用することも、工程が煩雑にはなるものの、本発明 にとつて有効である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法にはそれぞれ一 長一短があり、高度の品質が求められる場合には、これらを併用することができる。乾 燥の最初の段階では通風交互逆転方法を採用し、平均含水量が 20 60質量％程 度に進行したら、次の段階では減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することも可能で ある。この場合、マイクロ波を照射して乾燥した後、次に通風向きを交互に逆転する 乾燥方法を併用することもできる。併用の方法は、乾燥により得られる中空糸膜の品 質、特に中空糸膜の長さ方向に部分固着のないポリスルホン系選択透過性中空糸 膜束の品質を考慮して決めることができる。これらの乾燥方法を同時に行うこともでき るが、装置の煩雑さ、複雑さ、価格の高騰などの不利な点があるため実用的ではな レ、。しかし、本発明の乾燥方法において、遠赤外線等の有効な加熱方法を併用して も構わない。
[0051] 乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は、中空糸膜束を保護するフィルム側面に 不可逆性のサーモラベルを貼り付けて乾燥を行い、乾燥後にこれを取り出して表示 を確認することによって測定することができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高 到達温度は 90°C以下が好ましぐ 80°C以下に抑えることがより好ましい。さらに好ま しくは 70°C以下である。最高到達温度が高いと、膜構造が変化しやすくなり性能低 下や酸化劣化を引き起こす場合がある。特にポリビュルピロリドンを含有する中空糸 膜束では、熱によるポリビニルピロリドンの分解等が起こりやすいので、温度上昇をで きるだけ防ぐことが重要である。温度上昇を防ぐためには、減圧度とマイクロ波出力の 最適化と断続的に照射することが有効である。また、乾燥温度は低い方が好ましいが 、減圧度の維持コスト、乾燥時間短縮の面から 30°C以上が好ましい。
[0052] マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔 より押出す効果などを考慮すると、 1 , 000 5， 000MHzが好ましい。より好ましくは 1 , 500 4， OOOMHz、さらに好ましくは 2, 000— 3, 000MHzである。
該マイクロ波照射による乾燥においては、中空糸膜束を均一に加熱し乾燥すること が重要である。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波照射時に付随発生す る反射波により不均一加熱が生じるため、該反射波による不均一加熱を低減する手 段を講じることが重要である。該方策は限定されないが、例えば、特開 2000-3403 56号公報に開示されているように、オーブン中に反射板を設けて反射波を反射させ 加熱の均一化を行う方法は、好ましい実施態様として採用し得る。
[0053] さらに、中空糸膜は絶乾しないのが好ましい。絶乾してしまうと、ポリビュルピロリドン の劣化が促進され、過酸化水素の生成が大幅に増大することがある。また、使用時 の再湿潤化において濡れ性が低下したり、ポリビュルピロリドンが吸水しにくくなつて 中空糸膜力 溶出しやすくなる可能性がある。乾燥後の中空糸膜の含水率は 1質量 %以上が好ましぐ飽和含水率未満が好ましい。 1. 5質量％以上がより好ましい。中 空糸膜の含水率が高すぎると、保存中に菌が増殖しやすくなつたり、中空糸膜の自 重により糸潰れが発生したり、モジュール組み立て時に接着剤の接着障害が発生す る可能性がある。従って、中空糸膜の含水率は 10質量％以下が好ましぐより好まし くは 7質量％以下である。
[0054] また、上記のごとく原料ポリビニルピロリドンから混入したり、中空糸膜束の製造工程 において生成した過酸化水素を、洗浄により除去する方法も、中空糸膜束からの過 酸化水素溶出量を 5ppm以下に抑える方法として有効である。
[0055] 本発明においては、上記したように、ポリビニルピロリドンの溶出と内毒素であるェン ドトキシンの血液側への浸入を阻止し、また中空糸膜を乾燥する折の中空糸膜同士 の固着を防止する等の作用をバランスするため、中空糸膜の外表面におけるポリビ ニルピロリドンの含有量を特定範囲にすることが重要である。これを実現するために、 例えば、ポリスルホン系高分子に対するポリビュルピロリドンの構成割合を特定の範 囲にすること、中空糸膜の製膜条件を最適化すること等を採用し得る。また、製膜さ れた中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズノレ出口の エアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒と の組成比等の最適化が、また、洗浄工程の導入が有効である。
[0056] 内部凝固液としては、 0— 80質量％のジメチルァセトアミド（DMAc)水溶液が好ま しい。より好ましくは、 15— 70質量％、さらに好ましくは 25— 60質量％、よりさらに好 ましくは 30— 50質量％である。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層 が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。また内部凝固液濃度が高す ぎると、緻密層の形成が不完全になりやすぐ分画特性が低下する可能性がある。外 部凝固液としては、 0 50質量％の DMAc水溶液を使用するのが好ましい。外部凝 固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなり すぎ、透析使用時にエンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低 下を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは 40質量％ 以下、さらに好ましくは 30質量％以下、よりさらに好ましくは 25質量％以下である。ま た、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸溶液から持ち込まれる溶媒を希釈す るために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。 そのため、外部凝固液濃度の下限はより好ましくは 5質量％以上、さらに好ましくは 1 0質量％以上、よりさらに好ましくは 15質量％以上である。
[0057] 本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実 質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸をかけないとは、ノズルから吐 出された製膜溶液に過度の弛みや緊張が生じさせないことを意味し、このためには、 例えば紡糸工程中のローラー速度をコントロールする。吐出線速度/凝固浴第一口 一ラー速度の比（ドラフト比）は 0· 7- 1. 8が好ましい範囲である。ドラフト比が低いと 、走行する中空糸膜に弛みが生じ生産性の低下に繋がることがある。そのため、ドラ フト比は 0. 8以上がより好ましぐ 0. 9以上がさらに好ましぐ 0. 95以上がよりさらに 好ましレ、。ドラフト比が高すぎる場合は、中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破 壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは 1. 7以下、さらに好ましく は 1. 6以下、よりさらに好ましくは 1. 5以下、特に好ましくは 1. 4以下である。ドラフト 比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血 中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現する ことが可能となる。
[0058] 本発明においては、上述のごとぐ過酸化水素の溶出量を低減したり、中空糸膜の 外表面におけるポリビュルピロリドンの含有量を特定範囲にするための手段として、 中空糸膜束の製造過程において、前記の乾燥工程の前に洗浄工程を導入すること が重要である。例えば、水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま総に卷き取り
、 3, 000— 20, 000本の束にする。次いで、得られた中空糸膜を洗浄し、過剰の溶 媒、ポリビニルピロリドンを除去する。中空糸膜の洗浄方法としては、本発明では、 70 一 130°Cの熱水、または室温一 50°Cの 10— 40vol%エタノールまたはイソプロパノ ール水溶液に中空糸膜を浸漬して処理するのが好ましい。
(1)熱水洗浄の場合は、中空糸膜を過剰の R〇水に浸漬し 70 90°Cで 15 60分 処理した後、中空糸膜を取り出し遠心脱水を行う。この操作を、 RO水を更新しながら 3、 4回繰り返して洗浄処理を行う。
(2)加圧容器内の過剰の RO水に浸漬した中空糸膜を 121°Cで 2時間程度処理する 方法を採用することもできる。
(3)エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、 （1)と同様の操作を 繰り返すのが好ましい。
(4)遠心洗浄器に中空糸膜を放射状に配列し、 40°C— 90°Cの洗浄水を回転中心 力 シャワー状に吹きつけながら 30分一 5時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法 である。
前記洗浄方法は 2つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、 処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋 力 ¾ことがある。また、処理温度が高すぎるとポリビエルピロリドンの分解が加速し、逆 に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面におけるポリビ ニルピロリドンの含有量が適正化され、固着の抑制や溶出物量の低減が可能となると ともに、過酸化水素溶出量の低減にも繋がる。
[0059] 本発明の血液浄化器は、上記したポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が充填さ れたものである。特に、上記した方法で製造されたポリビュルピロリドンを含有するポ リスルホン系選択透過性中空糸膜束が充填されてなる血液浄化器であって、ポリス ルホン系選択透過性中空糸膜束を長手方向に 10個に分割し、各々について測定し た時の過酸化水素の溶出量が全ての部位で 5ppm以下である血液浄化器は、本発 明の目的にとって好適である。
[0060] また、本発明の好ましレ、実施態様では、該血液浄化器を室温で 1年間保存した後 に透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた溶出試験を実施したとき、溶 出液の波長範囲 220— 350nmにおける UV吸光度の最大値が 0. 10以下である。 波長範囲 220— 350nmにおける UV吸光度の最大値は、 0. 08以下であることがよ り好ましい。
[0061] 本発明の血液浄化器は、前述のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を用いてモ ジュールィ匕することにより、具備すべき特性が付与され得る。従って、本発明の血液 浄化器に充填されるポリスルホン系選択透過性中空糸膜束は、過酸化水素の溶出 量は 4ppm以下がより好ましぐ 3ppm以下がさらに好ましい等、前述した本発明のポ リスルホン系選択透過性中空糸膜束が具備すべき好ましい特性を有するのが好まし い実施態様である。また、本発明に用いられるポリスルホン系選択透過性中空糸膜 束は、前述の製造方法により安定して、かつ経済的に製造することができる。
[0062] 本発明の中空糸膜束を血液浄化器用として用レ、る場合、用いる中空糸膜束のバー スト圧が 0. 5MPa以上であること、および該血液浄化器の透水率が 150ml/m2/h r/mmHg以上であることが好ましレ、。バースト圧が 0. 5MPa未満では、後述するよ うな血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる可能性がある。ま た、透水率が低すぎると、透析効率が低下することがある。透析効率を上げるために は、細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり 欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。従って、外表面の孔径を最適化するこ とにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたも のであることが好ましい。より好ましい透水率の範囲は 200ml/m2/hr/mmHg以 上、さらに好ましくは 250ml/m2/hr/mmHg以上、よりさらに好ましくは 300ml/ m2/hr/mmHg以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コ ントロールがしにくくなるため、 2000ml/m2/hrZmmHg以下が好ましレ、。より好ま しくは 1800ml/m2Zhr/mmHg以下、さらに好ましくは 1500ml/m2/hrZmm Hg以下、よりさらに好ましくは 1300ml/m2/hr/mmHg以下である。
[0063] 通常、血液浄化に用いるモジュールは、製品となる最終段階で、中空糸膜やモジュ ールの欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリ ークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、モジュールは不良 品として、廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力 は血液透析器の保証耐圧（通常 500mmHg)の数倍であることが多レ、。しかしながら 、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検 出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程 (主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱レ、（開梱や、プライミン グなど）時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血 液がリークする等のトラブルの原因になっていることを本発明者らは見出した。該トラ ブルはバースト圧を前記特性にすることで回避ができることが判明した。
また中空糸膜束の偏肉度を小さくすることは、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に 対して有効である。
[0064] 本発明におけるバースト圧とは、中空糸膜を用いてモジュールを形成後の中空糸 膜束の耐圧性能の指標である。すなわち、中空糸膜束の内側を気体で加圧し、加圧 圧力を徐々に上げていき、中空糸膜が内部圧に耐えきれずに破裂 (バースト）したと きの圧力である。バースト圧は高いほど、使用時の中空糸膜束の切断やピンホール の発生が少なくなるので、 0. 5MPa以上が好ましぐ 0. 55MPa以上がさらに好まし く、 0. 6MPa以上がよりさらに好ましレ、。バースト圧が 0. 5MPa未満では潜在的な欠 陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を 高めることに主眼に置き、膜厚を大きくしすぎたり、空隙率を下げすぎると、所望の膜 性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場 合には、バースト圧は 2. OMPa未満が好ましレ、。より好ましくは、 1. 7MPa未満、さら に好ましくは 1. 5MPa未満、よりさらに好ましくは 1. 3MPa未満、特に好ましくは 1. 0 MPa未満である。
[0065] 本発明における偏肉度とは、中空糸膜束モジュール中の 100本の中空糸膜束断 面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。 100本の中 空糸膜の最小の偏肉度は 0. 6以上であることが好ましい。本発明では、 100本の中 空糸膜に 1本でも偏肉度 0. 6未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使 用時のリーク発生となることがある。従って、本発明における偏肉度は平均値でなぐ 100本の最小値を表す。偏肉度は高い方が、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在 化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは 0. 7以上、さらに好ましくは 0 . 8以上、よりさらに好ましくは 0. 85以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕 在化しやすぐ前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる可能性がある
[0066] 偏肉度を 0. 6以上にするためには、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリ ット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜束の紡糸ノズノレとしては、一般 的に、紡糸溶液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有 するチューブインオリフィス型ノズノレが用いられる。スリット幅とは、前記紡糸溶液を吐 出する外側環状部の幅をさす。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸され た中空糸膜束の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値 の比を 1. 00以上 1. 11以下とし、最大値と最小値の差を 10 x m以下とすることがより 好ましぐ 7 x m以下とすること力 Sさらに好ましく、よりさらに好ましくは 5 z m以下、特に 好ましくは 3 μ m以下である。
また、ノズル温度を最適化するのも重要である。ノズル温度は 20— 100°Cが好まし レ、。ノズノレ温度が低いと室温の影響を受けやすくなり、ノズル温度が安定せず、紡糸 溶液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズノレ温度は 30°C以上がより好ましぐ 35°C以上がさらに好ましぐ 40°C以上がよりさらに好ましい。またノズノレ温度が高いと 紡糸溶液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドン の熱劣化 '分解が進行する可能性がある。よって、ノズノレ温度は、より好ましくは 90°C 以下、さらに好ましくは 80°C以下、よりさらに好ましくは 70°C以下である。
[0067] さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷を少なくし潜在的な欠 陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の 製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立 て時に中空糸膜をモジュール容器に揷入する時に容器と中空糸膜との接触あるレ、 は中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。
本発明では、使用するローラーとしては、中空糸膜力 Sスリップして中空糸膜表面に 傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。ま た、ガイドとしては、中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地 加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。
中空糸膜をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜を直接モジュール容器に 挿入するのではなぐ例えば、中空糸膜との接触面がエンボス加工されたフィルムを 中空糸膜に卷ぃたものをモジュール容器に揷入し、揷入した後、フィルムのみモジュ ール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましレ、。
[0068] 中空糸膜束への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、 製膜用の紡糸溶液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空 糸膜束の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸溶液をろ過してからノズノレ より吐出するのが好ましい。具体的には、均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノ ズノレまで導く間に設けられた孔径 10 50 a mの焼結フィルターを通過させる。ろ過 処理は、少なくとも 1回行えばよいが、ろ過処理を何段階かに分けて行う場合は、後 段になるに従いフィルターの孔径を小さくしていくのがろ過効率およびフィルタ一寿 命を延ばすために好ましレ、。フィルターの孔径は 10— 45 μ ΐηがより好ましぐ 10— 4 0 / mがさらに好ましい。フィルタ一孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ち ること力 Sある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を 行うのが有効である。紡糸溶液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いること ができる。この場合、溶解タンク内を- 100—- 750mmHgに減圧した後、タンク内を 密閉し 5分一 30分間静置する。この操作を数回繰り返して脱泡処理を行う。減圧度 が高すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため、処理に長時間を要する こと力 Sある。また減圧度が低すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなること がある。トータルの処理時間は 5分一 5時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎ ると、減圧の影響によりポリビュルピロリドンが分解、劣化することがある。処理時間が 短すぎると、脱泡の効果が不十分になることがある。
実施例
[0069] 以下、本発明の有効性について実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限 定されるものではなレ、。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通り である。
[0070] 1.透水率 透析器の血液出口部回路 (圧力測定点よりも出口側）を鉗子で挟んで流れを止め、 全ろ過とした。 37°Cに保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力 を制御しながら、 37°C高温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出し た濾液量をメスシリンダーで測定した。膜間圧力差 (TMP)は
TMP= (Pi + Po) /2
とする。ここで Piは透析器入り口側圧力、 Poは透析器出口側圧力である。 TMPを 4 点変化させて濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率 (mLZhrZmmH g)を算出した。このとき TMPと濾過流量の相関係数は 0. 999以上でなくてはならな レ、。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、 TMPは lOOmmHg以下の範 囲で測定した。中空糸膜の透水率は、膜面積と透析器の透水率から算出した。
UFR (H) = UFR (D) /A
ここで UFR (H)は中空糸膜の透水率（mL/m2/hr/mmHg)、 UFR (D)は透析 器の透水率 (mL/hr/mmHg)、 Aは透析器の膜面積 (m2)である。
[0071] 2.膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸膜の内径基準として求めた。
Α = η Χ π X d X L
ここで、 nは透析器内の中空糸膜本数、 πは円周率、 dは中空糸膜の内径 (m)、 Lは 透析器内の中空糸膜の有効長 (m)である。
[0072] 3.バースト圧
約 10, 000本の中空糸膜束を装填したモジュールの透析液側を水で満たし、栓を した。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み、 1分間に 0. 5MPaの割合 で加圧した。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂 (バースト）し、透析 液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。
[0073] 4.偏肉度
中空糸膜 100本の断面を 200倍の投影機で観察した。一視野中で最も膜厚差のあ る一本の糸断面にっレ、て、最も厚レ、部分と最も薄レ、部分の厚さを測定した。
偏肉度 =最薄部/最厚部
偏肉度 = 1で、膜厚が完璧に均一となる。 [0074] 5.ポリビニルピロリドンの溶出量
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法に従って溶出液を得、該溶出液 中のポリビュルピロリドンを比色法で定量した。
乾燥中空糸膜モジュールの場合には、中空糸膜束 lgに純水 100mlを加え、 70°C で 1時間溶出した。得られた溶出液 2. 5ml, 0. 2モルクェン酸水溶液 1. 25ml, 0. 0 06規定のヨウ素水溶液 0. 5mlをよく混合し、室温で 10分間放置した後、 470nmで の吸光度を測定した。定量は、標品のポリビュルピロリドンを用いて上記方法に従い 測定することによって求めた検量線を用いて行った。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を 5 OOmLZminで 5分間通液し、次いで血液側流路に 200mLZminで通液した。その 後、血液側から透析液側に 200mLZminでろ過を施しながら 3分間通液した後に、 フリーズドライして乾燥膜を得た。該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
[0075] 6· UV (220— 350nm)吸光度
「ポリビニルピロリドンの溶出量」の項に記載した方法で得た溶出液を、分光光度計 (日立製作所製、 U-3000)を用いて波長範囲 200— 350nmの吸光度を測定し、こ の波長範囲での最大の吸光度を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に 2. 7cmずつ 10個に等分し、各々の部位から 乾燥状態の中空糸膜束 lgをはかりとり、全サンプノレについて測定した。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、 「ポリビニルピロリドン溶出量」の項に記載した 方法と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。
[0076] 7.過酸化水素の定量
「ポリビュルピロリドンの溶出量」の項に記載した方法で得た溶出液 2. 6mlに、塩化 アンモニゥム緩衝液（PH8. 6) 0. 2mlとモル比で当量混合した TiC14の塩化水素溶 液と 4_ (2—ピリジルァゾ）レゾルシノールの Na塩水溶液との混合液を加え、さらに 0. 4mMに調製した発色試薬 0. 2mlを加え、 50°Cで 5分間加温後、室温に冷却し 508 nmの吸光度を測定した。標品を用レ、て同様に測定して求めた検量線を利用して、 過酸化水素を定量した。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に 2. 7cmずつ 10個に等分し、各々の部位から 乾燥状態の中空糸膜束 lgをはかりとり、全サンプノレについて測定した。 湿潤中空糸膜モジュールの場合は、「ポリビニルピロリドン溶出量」の項に記載した 方法と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。
[0077] 8.血液リークテスト
クェン酸を添加し、凝固を抑制した 37°Cの牛血液を、血液浄化器へ 200mLZmin で送液し、 20mLZminの割合で血液をろ過した。このとき、ろ液は血液に戻し、循 環系とした。 60分間後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤 色を目視で観察した。この血液リーク試験について、各実施例、比較例ともに、各 30 本の血液浄化器を用い、血液リークしたモジュール本数を調べた。
[0078] 9. 中空糸膜束の保存安定性
各実施例および比較例で得られた乾燥状態の中空糸膜約 10， 000本をポリエチレ ン製パイプに揷入し、所定の長さに切断しバンドルとした。得られたバンドルを充填 率 60vol%でケースに充填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出し、中空 糸膜面積が 1. 5m2のモジュールとした。該モジュールに RO水を充填し、 25kGyの 吸収線量で γ線を照射し、架橋処理を行った。 γ線照射後のモジュールを室温で一 年間保存した後、前記した方法で UV (220-350nm)吸光度を測定した。該保存に よる UV (220-350nm)吸光度の増加度で安定性を判定した。中空糸膜束を長手 方向に 10個に等分し、それぞれのサンプノレについて該増加度を測定し、その最大 値で安定性を判定した。最大値が 0. 10を超えないものを合格とした。なお、架橋処 理済みの中空糸膜束の場合は、上記の架橋処理を取り止めて保存し評価した。
[0079] 10.不溶成分量
y線照射後の中空糸膜を 10g取り、室温で 100mlのジメチルホルムアミドに溶解し た。遠心分離機で 1500rPm、 10分間分離した後、上澄みを除去した。残った不溶 物に、再度、 100mlのジメチルホルムアミドを添加して、撹拌を行った後、同条件で 遠心分離操作を行い、上澄みを除去した。再び、 100mlのジメチルホルムアミドを添 カロして撹拌し、同様の遠心分離操作を行った後、上澄みを除去した。残った固形物 を蒸発乾固して、その量から不溶物の含有率を求めた。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、「ポリビュルピロリドン溶出量」の項に記載した 方法と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。
[0080] (実施例 1)
2本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を 発現する形式の混練溶解機に、ポリエーテルスルホン (住化ケムテックス社製、スミカ エタセル（登録商標） 4800P) 1質量部、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン（登 録商標） K90) 0. 144質量部およびジメチルァセトアミド（DMAc) 1質量部を仕込み 、 2時間攪拌し混練を行った。引き続き 3. 02質量部の DMAcと R〇水 0. 16質量部 の混合液を、 1時間を要して添加した。攪拌機の回転数を上げてさらに 1時間攪拌を 続行し均一に溶解した。このとき、混練および溶解は窒素雰囲気下で行なった。混練 および溶解時の温度は 40°Cを超えなレ、ように冷却した。最終溶解時の攪拌のフル ード数および撹拌レイノルズ数は、それぞれ 1. 0および 100であった。次いで真空ポ ンプを用いて系内を一 500mmHgまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液の組 成が変化しないように、直ぐに系内を密閉し 15分間放置した。この操作を 3回繰り返 して製膜溶液の脱泡を行った。脱泡が完了した後、系内は再度窒素置換を行い弱 加圧状態で維持した。なお、上記ポリビエルピロリドンは、過酸化水素含有量 130pp mのものを用いた。得られた製膜溶液を 30 /i m、 15 /i mの 2段の焼結フィルターに 順に通した後、 75°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として 予め一 700mmHgで 30分間脱気処理した 50°Cの 53質量％DMAc水溶液とともに 吐出、紡糸管により外気と遮断された 400mmの乾式部を通過後、 60°Cの 20質量％ DMAc水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま総に捲き上げた。使用したチューブイ ン才リフィスノズノレのノズノレスリット幅は、平均 60 μ mであり、最大 61 μ m、最 /Jヽ 59 μ m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1. 03、ドラフト比は 1. 1であった。紡糸工程 中、中空糸膜束が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイドは全 て表面が梨地力卩ェされたものを使用した。該中空糸膜約 10, 000本の束の周りに中 空糸束側表面がエンボス加工されたポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、 27c mの長さに切断し、 80°Cの熱水中で 30分間 X 4回洗浄した。
[0081] 得られた湿潤中空糸膜束を、オーブン中に反射板を設置し均一加熱ができるような 構造を有したマイクロ波照射方式の乾燥器へ導入し、以下の条件で乾燥した。 7kPa の減圧下、 1. 5kWの出力で 30分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停 止すると同時に減圧度 1. 5kPaに下げ 3分間維持した。つづいて減圧度を 7kPaに 戻し、かつマイクロ波を照射し 0. 5kWの出力で 10分間中空糸膜束を加熱した後、 マイクロ波を切断し減圧度を下げ 0. 7kPaを 3分間維持した。さらに減圧度を 7kPaに 戻し、 0. 2kWの出力で 8分間マイクロ波の照射を行い、中空糸膜束を加熱した。マ イク口波切断後、減圧度を 0. 5kPaに下げ 5分間維持することにより中空糸膜束のコ ンディショユングを行い、乾燥を終了した。この際の中空糸膜束表面の最高到達温度 は 65°Cであった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は 330質量％、 1段目終了後の中 空糸膜束の含水率は 34質量％、 2段目終了後の中空糸膜束の含水率は 15質量％ 、 3段目終了後の中空糸膜束の含水率は 1. 6質量％であった。得られた中空糸膜束 の内径は 199 μ πι、膜厚は 29 x mであった。
[0082] 得られた中空糸膜束を長手方向に 2. 7cmずつ 10個に等分し、各々の部位から乾 燥状態の中空糸膜束 lgをはかりとり、過酸化水素を定量した。過酸化水素は全部位 において低レベルで安定していた。該定量値を表 1、 2に示した。
[0083] このようにして得られた中空糸膜束を用いて血液浄化器を組み立て、リークテストを 行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。 該血液浄化器内に RO水を充填し、 25kGyの吸収線量で γ線を照射し架橋処理を 行った。 γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供した ところ、 PVP溶出量は 5ppm、過酸化水素溶出量の最大値は 2ppmであり問題ない レベルであった。また、本実施例で得られた中空糸膜束の保存安定性は良好であり 、 1年間保存後の中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準である UV (220 _350nm)吸光度の最大値は 0. 06であり、基準値の 0. 10以下が維持されていた。
[0084] 該血液浄化器に、 0. IMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 3 OmmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中 空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されな かった。また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200mL/min、ろ過速度 10mL/mi nで血液浄化器に流した力 血球リークはみられなかった。これらの分析結果を表 3 に示した。 [0085] (比較例 1)
実施例 1において、過酸化水素含有量が 500ppmのポリビエルピロリドンを原料とし 、混練および溶解温度を 85°Cとし、原料供給系や溶解槽の窒素ガス置換を取り止め 、かつ中空糸膜束の乾燥を常圧下でマイクロ波を照射して乾燥するように変更した以 外は、実施例 1と同様にして中空糸膜束を得た。マイクロ波の照射は中空糸膜束中 の含水率が 65質量％になるまでは 2kW、それ以降は 0. 8kWとし含水率が 0. 5質 量％になるまで乾燥した。また、乾燥開始時から乾燥終了時までの間、各中空糸膜 束の下部から 8mZ秒の風速にて除湿空気 (湿度 10%以下）を糸束の下部から上部 へと通風した。該乾燥時の中空糸膜束の最高到達温度は 65°Cであった。得られた 中空糸膜束および血液浄化器の特性を表 1および 2に示す。本比較例で得られた中 空糸膜束の過酸化水素溶出量はレベルが高ぐかつ過酸化水素溶出量のサンプリ ング個所による変動が大きく低品質であった。また、本比較例の中空糸膜束は過酸 化水素溶出量が高いため、保存安定性が劣っていた。本比較例で得られた中空糸 膜束は約 8ヶ月の保存で既に透析型人工腎臓装置製造承認基準である UV (220— 350nm)吸光度の最大値を 0· 10以下に維持することができなくなった。これらの結 果を表 1、 2、 3に示す。
[0086] (比較例 2)
比較例 1におレ、て、ポリビエルピロリドンの溶解時のフルード数および撹拌レイノル ズ数をそれぞれ 1. 7および 260とし、かつ中空糸膜束の洗浄を取り止めるように変更 した以外は、比較例 1と同様にして中空糸膜束および血液浄化器を得た。本比較例 では、ポリビエルピロリドンの溶解時のフルード数および撹拌レイノルズ数が高すぎた ため、溶解原料がタンク内で飛散し壁に付着したり、溶解時に溶液への気泡のかみ こみが起こる等の好ましくない現象が発生した。得られた中空糸膜束および血液浄 化器の特性を表 1および 2に示す。本比較例で得られた中空糸膜束の過酸化水素 およびポリビュルピロリドンの溶出量が比較例 1のものと同様に、共にレベルが高ぐ かつ過酸化水素溶出量のサンプリング個所による変動が大きかった。また、本比較 例の中空糸膜束は過酸化水素溶出量が高いため、保存安定性が劣っていた。本比 較例で得られた中空糸膜束は約 6ヶ月の保存で既に透析型人工腎臓装置製造承認 基準である UV (220-350nm)吸光度の最大値を 0· 10以下に維持することができ なくなった。これらの結果を表 1、 2、 3に示す。
[0087] (実施例 2)
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル（登録商標） 4800Ρ) 1 質量部、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン（登録商標） Κ_90) 0. 21質量部、 DMAcl . 5質量部を 2軸のスクリュータイプの混練機で混練した。得られた混練物を DMAc2. 57質量部および水 0. 28質量部を仕込んだ攪拌式の溶解タンク内に投 入し、 3時間攪拌し溶解した。混練および溶解は内温が 30°C以上に上がらないよう に冷却した。次いで真空ポンプを用いて系内を一 700mmHgまで減圧した後、溶媒 等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに溶解タンクを密閉し 10分間放 置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビュルピ 口リドンとしては、過酸化水素含有量 lOOppmのものを用レ、、原料供給系での供給タ ンクゃ前記の溶解タンクを窒素ガス置換した。また、溶解時のフルード数および撹拌 レイノルズ数は、それぞれ 1 · 1および 120であった。得られた製膜溶液を 15 /i m、 1 5 μ mの 2段のフィルターに通した後、 70°Cに加温したチューブインオリフィスノズノレ 力 中空形成剤として予め- 700mmHgで 2時間脱気処理した 50°Cの 50質量％0 MAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 350mmのエアギャップ 部を通過後、 60°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノ ズノレスリット幅は、平均 45 μ mであり、最大 45. 5 μ m、最 /Jヽ 44. 5 /i m、スリット幅の 最大値、最小値の比は 1. 02、ドラフト比は 1. 2であった。凝固浴から引き揚げられた 中空糸膜束は、 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ、溶媒と過剰のポリビエルピロリド ンを除去した後、巻き上げた。該中空糸膜約 10， 000本の束の周りに実施例 1と同 様のポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、 30°Cの 40vol%イソプロパノール水 溶液で 30分 X 2回浸漬洗浄した。
[0088] 得られた湿潤中空糸膜束を、オーブン中に反射板を設置し均一加熱ができるような 構造を有したマイクロ波照射方式の乾燥器へ導入し、以下の条件で乾燥した。 7kPa の減圧下、 1. 5kWの出力で 30分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停 止すると同時に減圧度 1. 5kPaに下げ 3分間維持した。つづいて減圧度を 7kPaに 戻し、かつマイクロ波を照射し 0. 5kWの出力で 10分間中空糸膜束を加熱した後、 マイクロ波を切断し減圧度を下げ 0. 7kPaを 3分間維持した。さらに減圧度を 7kPaに 戻し、 0. 2kWの出力で 8分間マイクロ波の照射を行い、中空糸膜束を加熱した。マ イク口波切断後、減圧度を 0. 5kPaに上げ 5分間維持することにより中空糸膜束のコ ンディショユングを行い、乾燥を終了した。この際の中空糸膜束表面の最高到達温度 は 65°Cであった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は 315質量％、 1段目終了後の中 空糸膜束の含水率は 29質量％、 2段目終了後の中空糸膜束の含水率は 16質量％ 、 3段目終了後の中空糸膜束の含水率は 2. 8質量％であった。紡糸工程中の糸道 変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が 梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜束の内径は 200 z m、膜厚は 27 μ mであつ 7こ。
[0089] 得られた乾燥中空糸膜束を長手方向に 2. 7cmずつ 10個に等分し、各々の部位 から乾燥状態の中空糸膜束 lgをはかりとり、過酸化水素溶出量を定量した。該過酸 化水素溶出量は全部位において低レベルで安定していた。該定量値を表 1、 2に示 した。
[0090] このようにして得られた中空糸膜束を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテス トを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかつ た。該血液浄化器内に RO水を充填し、 25kGyの吸収線量で γ線を照射し架橋処 理を行った。 γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供 したところ、 PVP溶出量は 6ppm、過酸化水素溶出量の最大値は 2ppmであり問題 ないレベルであった。また、本実施例で得られた中空糸膜束の保存安定性は良好で あり、 1年間保存後の中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準である UV ( 220_350nm)吸光度の最大値は 0. 06であり、基準値の 0. 1以下が維持されてい た。また血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ 傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークは みられなかった。分析結果を表 3に示した。
[0091] (比較例 3)
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル（登録商標） 5200P) 1 6質量0 /0、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン（登録商標） K一 90) 5· 4質量0 /0、 ジメチルァセトアミド (DMAc) 75. 6質量％、水 3質量％を攪拌機を有した溶解タンク に直接仕込み、 75°Cで溶解した。このとき、溶解のフルード数および撹拌レイノルズ 数は、それぞれ 1. 0および 120で行った。次いで真空ポンプを用いて系内を一 500 mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しなレ、ように直ぐに 系内を密閉し 15分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。 なお、上記ポリビュルピロリドンとしては、過酸化水素含有量 450ppmのものを用レ、、 原料供給系での供給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換しなかった。この製 膜溶液を 30 μ mのフィルターに通した後、 60°Cに加温したチューブインオリフィスノ ズルから中空形成剤として予め _700mmHgで 2時間脱気処理した 50°Cの 30質量 %DMAc水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された 600mmの乾 式部を通過後、濃度 10質量％、 60°Cの DMAc水溶液中で凝固させた。使用したチ ユーブインオリフィスノズノレのノズルスリット幅は、平均 100 μ ΐηであり、最大 l lO /i m 、最小 90 /i m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1. 22、ドラフト比は 2. 4であった。 得られた中空糸膜束は 40°Cの水洗槽を 45秒間通過させ、溶媒と過剰のポリビニル ピロリドンを除去した後、湿潤状態のまま巻き上げ、比較例 1と同様にして乾燥した。 得られた中空糸膜束の内径は 197 μ ΐη、膜厚は 29 /i mであった。本比較例で得ら れた中空糸膜束の過酸化水素およびポリビニルピロリドン溶出量はレベルが高ぐか つ過酸化水素溶出量のサンプリング個所による変動が大きい。
このようにして得られた中空糸膜束を用いて、血液浄化器を組み立てた。実施例 2 におレ、て行った γ線照射による架橋処理を行なわなかった。血液浄化器より中空糸 膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 12ppm、過酸化水素溶 出量の最大値は 20ppmであった。本比較例で得られた中空糸膜束は過酸化水素 溶出量が高いため、保存安定性が劣っていた。本比較例で得られた中空糸膜束は 約 3力月の保存で既に透析型人工腎臓装置製造承認基準である UV (220— 350nm )吸光度の最大値を 0. 10以下に維持することができなくなった。該血液浄化器に、 0 . IMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 30mmAq以下のモジュ ールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール 30本中、 2本 に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピ ンホールの発生及び/または破れが発生したものと思われる。分析結果を表 1、 2、 3 に示した。
[0093] (実施例 3)
実施例 2と同様の方法で、ポリスルホン（ァモコ社製 P—3500) 18質量％、ポリビニ ルピロリドン（BASF社製コリドン（登録商標） K—60) 9質量％、ジメチルァセトアミド（ 01^八(）68質量％、水 5質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビュル ピロリドンとしては、過酸化水素含有量 lOOppmのものを用いた。得られた製膜溶液 を 15 μ m、 15 μ mの 2種のフィルターに通した後、 40°Cに加温したチューブインオリ フィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した 60°Cの 55質量％DMAc水溶 液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmのエアギャップ部を通過 後、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズノレのノズルスリット 幅は、平均 60 μ mであり、最大 61 μ m、最小 59 μ m、スリット幅の最大値、最小値の 比は 1. 03、ドラフト比は 1. 1であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜束は、 8 5°Cの水洗槽を 45秒間通過させ、溶媒と過剰のポリビュルピロリドンを除去した後、 巻き上げた。該中空糸膜約 10, 000本の束を純水に浸漬し、 121°C X 1時間オート クレープにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例 1と同様のポリ エチレン製のフィルムを卷きつけた後、容器に入れて窒素置換をした状態で 25kGy の吸収線量で γ線を照射し架橋処理を行った。架橋処理前の中空糸膜束中の過酸 化水素溶出量は最大値で 2ppmであった。引き続き実施例 1と同様にして乾燥した。 紡糸工程中の糸道変更のためのローラーとしては、表面が鏡面加工されたものを使 用し、固定ガイドとしては、表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸 膜束の内径は 201 z m、膜厚は 43 mであった。表 1、 2より明らかなごとぐ過酸化 水素溶出量は全部位において低レベルで安定していた。
[0094] このようにして得られた中空糸膜束を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテス トを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかつ た。該血液浄化器内に RO水を充填した。血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶 出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 7ppm、過酸化水素溶出量の最大値は 3pp mであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、 0. IMPaの圧力で加圧空気を 充填し、 10秒間の圧力降下が 30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に 用いた。また、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察した ところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200m L/min,ろ過速度 lOmLZminで血液浄化器に流した力 血球リークはみられなか つた。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり 、問題ないレベルであった。また、本実施例で得られた中空糸膜束の保存安定性は 良好であり、 1年間保存後の中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であ る UV (220_350nm)吸光度の最大値は 0. 06であり、基準値の 0. 1以下が維持さ れていた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良 は認められなかった。分析結果を表 3に示した。
[0095] (実施例 4)
実施例 2と同様の方法で、ポリスルホン（ァモコ社製 P— 1700) 17質量％、ポリビニ ルピロリドン（BASF社製コリドン（登録商標） K一 60) 5質量0 /0、ジメチルァセトアミド（ DMAC) 73質量％、水 5質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニル ピロリドンとしては、過酸化水素含有量 120ppmのものを用いた。得られた製膜溶液 を 15 μ m、 15 /i mの 2段のフィルターに通した後、 40°Cに加温したチューブインオリ フィスノズル力ゝら、中空形成剤として減圧脱気された 60°Cの 35質量％DMAc水溶液 と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmのエアギャップ部を通過後 、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズノレのノズルスリット幅 は、平均 60 μ mであり、最大 61 μ m、最 /Jヽ 59 μ m、スリット幅の最大値、最 /J、値の 匕 は 1. 03、ドラフト比は 1. 1であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜束は、 85 °Cの水洗槽を 45秒間通過させ、溶媒と過剰のポリビュルピロリドンを除去した後、卷 き上げた。該中空糸膜約 10, 000本の束を純水に浸漬し、 121°C X 1時間オートタレ ーブにて洗浄処理を行った。
[0096] 洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、フィルム で包装された湿潤状態の中空糸膜束を、乾燥装置内の回転テーブルに 48本 X 2段 にセットし、 12kWのマイクロ波を照射するとともに、乾燥装置内を 7kPaに減圧し、 15 分間加熱処理を行った。つづいてマイクロ波照射を停止するとともに減圧度を lkPa に下げ、 3分間維持することにより水分を蒸発させた。次に減圧度を 7kPaに戻すとと もにマイクロ波を照射し、出力 3. 5kWにて 7分問加熱処理を行った。加熱後、マイク 口波照射を停止し、減圧度を 0. 8kPaに下げて 3分間維持した。さらに、減圧度を 7k Paに戻してマイクロ波照射を再開し、出力 2. 5kWにて 5分間再加熱したのち、マイク 口波照射を停止し減圧度を 0. 5kPaに下げて 7分間乾燥処理を行った。さらに、該中 空糸膜束を、通風乾燥器において 35°Cにて 3時間、含水率均一化処理を行った。マ イク口波乾燥前の中空糸膜束の含水率は 338質量％、 1段目終了後の含水率は 27 質量％、 2段目終了後の含水率は 14質量％、 3段目終了後の含水率は 5. 5質量％ 、通風乾燥終了後の含水率は 1. 7質量％であった。乾燥処理中の中空糸膜束の最 高到達温度は 56°Cであった。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーとしては、表 面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドとしては、表面が梨地処理されたもの を使用した。得られた中空糸膜束の内径は 200 μ ΐη、膜厚は 43 / mであった。表 1、 2より明らかなごとぐ過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定していた このようにして得られた中空糸膜束を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテス トを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかつ た。該血液浄化器内に RO水を充填し、 25kGyの吸収線量で γ線を照射し架橋処 理を行った。 γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供 したところ、 PVP溶出量 7ppm、過酸化水素溶出量の最大値は 2ppmであり問題な いレベルであった。該血液浄化器に、 0. IMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒 間の圧力降下が 30mmAq以下のリークテスト合格品を、以後の試験に用いた。また 、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等 の欠陥は観察されなかった。また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200mLZmin、 ろ過速度 lOmLZminで血液浄化器に流した力 血球リークはみられなかった。中 空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題な レ、レベルであった。また、本実施例で得られた中空糸膜束の保存安定性は良好であ り、 1年間保存後の中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準である UV (22 0— 350nm)吸光度の最大値は 0· 07であり、基準値の 0. 10以下が維持されていた 。分析結果を表 3に示した。
[0098] 従来、中空糸膜束において、過酸化水素の挙動に着目した品質管理の手法は全く 知られていない。中空糸膜束の品質の良さについては、多くの観点から検討し得る。 例えば、中空糸膜束を長手方向に 27cmに切断し、それを 2. 7cmの間隔に 10等分し 、それぞれの部位で過酸化水素の溶出量を測定する。最大溶出量、最小溶出量をも とに、較差 Aが求められる。また、それぞれの部位における過酸化水素の溶出量を平 均することにより平均溶出量を算定する。また、最大溶出量または最小溶出量と、平 均溶出量の較差の最大値 Bを品質のバラツキ度の程度とする。図 1は、実施例 1のバ ラツキの状態を示す。比較例 1の場合も同様に求めることができる。このようにして算 定した値を表 2に纏める。
[0099] 中空糸膜束からの過酸化水素溶出量 (最大値)と中空糸膜束の品質バラツキ度 (最 大平均溶出量較差）との関係について、図 2にプロットした。過酸化水素溶出量が多 くなると、中空糸膜束を 10等分した各部位からの過酸化水素溶出量の較差も大きく なる傾向が見られる。中空糸膜束内で過酸化水素の溶出量にバラツキが生じると、 中空糸膜の性質、機能にも影響を与えるため、品質管理上好ましくない。過酸化水 素の溶出量の最大値が 5ppm以下であれば、過酸化水素溶出量のバラツキを抑制し 、中空糸膜束および血液浄化器の長期保存時の安定性を維持するという意味で臨 界的な意義があることがわかる。
[0100] 図 3は、中空糸膜束からのポリビエルピロリドンの溶出量を lOppm以下に抑え、かつ 中空糸膜束からの過酸化水素の溶出量を 5ppm以下に抑えた中空糸膜束を、 1年保 存した場合の UV吸光度の挙動を示す。過酸化水素の溶出量を 5ppm以下に抑えた ものは、長期間保存した場合でも、 UV吸光度を 0. 1以下に抑えることができた。従 つて、中空糸膜束中の過酸化水素含有量を 5ppm以下に抑えることは、品質の安定 に著しく寄与することがわかる。
[0101] [表 1] 過酸化水素の溶出量 （ppm)
Figure imgf000042_0001
N D not detectable
[0102] [表 2]
表 2 過酸化水素およひ "PVPの溶出量
Figure imgf000042_0002
[0103] [表 3]
実施 実施 実施 実施 比較 比較 比較 例 1 例 2 例 3 例 4 例 1 例 2 例 3 原料 P V P中
過酸化水素含有量 1 3 0 1 0 0 1 0 0 1 20 5 0 0 5 00 4 5 0
(ppm)
製膜溶液調製時
有 有 有 有 有 ίΕΕ iEE の混練
製膜溶液溶解温度
3 5 30 30 30 7 5 7 5 7 5
(°C)
不活性ガス置換 有 有 有 有 無 無 無 フルード数 1. 0 1. 1 1. 1 1 , 1 1. 0 1. 7 1. 0 撹拌レイノルズ数 1 0 0 1 2 0 1 2 0 1 20 1 0 0 2 6 0 1 2 0 乾燥時
最高到達温度 6 5 6 5 6 5 5 6 6 5 6 5 6 5
(°C)
中空糸膜束含水率
1. 6 2. 8 1. 6 1 , 7 0. 5 0. 5 0. 5
(質量％)
P V P溶出量
8 6 7 7 8 8 1 5
(ppm)
透水率
5 1 0 34 2 6 0 2 2 90 5 0 5 5 08 48 8 (ml/m'/hr/mrnHg)
バース ト圧
0. 6 0. 6 0. 7 0. 6 0. 6 0. 6 0. 3 (MPa)
偏肉度 0. 7 1 0. 9 0 0. 8 2 0. 8 8 0. 7 1 0. 7 1 0.4 1 血液リーク
0 0 0 0 0 0 2 (本）
保存安定性
0. 04 0. 0 5 0. 0 5 0, 0 6 0. 1 5 0. 1 9 0. 2 3 (UV最大値）
保存安定性
〇 〇 〇 〇 X X X
(実用性）
不溶物含有率
1 5 1 7 1 7 1 8 1 5 1 6 0
(質量％) 産業上の利用可能性
本発明のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束は、過酸化水素溶出量が抑制さ れているため、中空糸膜束を長期に渡り保存した場合の該過酸化水素によって引起 されるポリビュルピロリドン等の劣化が抑制される。そのため、長期保存をしても透析 型人工腎臓装置製造承認基準である UV(220_350nm)吸光度の最大値を 0.10 以下に維持するができる。従って、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する 血液透析法中空糸型血液浄化器用等として好適である。
また、本発明の製造方法によれば、上記した中空糸膜束を、経済的に、かつ安定し て製造し得る。

Claims

請求の範囲
[1] ポリビュルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束であって、透 析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた溶出試験を実施したとき、該中空 糸膜束からの過酸化水素の溶出量が 5ppm以下であるポリスルホン系選択透過性中 空糸膜束。
[2] 中空糸膜束を長手方向に 10個に分割し、各々について透析型人工腎臓装置製造 承認基準により定められた溶出試験を実施したとき、すべての溶出液における過酸 化水素濃度が 5ppm以下である請求項 1に記載のポリスルホン系選択透過性中空糸 膜束。
[3] 透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた溶出試験を実施したとき、該 中空糸膜束からのポリビニルピロリドンの溶出量が lOppm以下である請求項 1又は 2 に記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
[4] ポリビニルピロリドンが架橋している請求項 1一 3のいずれかに記載のポリスルホン 系選択透過性中空糸膜束。
[5] ポリビニルピロリドンが不溶化している請求項 1一 4のいずれかに記載のポリスルホ ン系選択透過性中空糸膜束。
[6] 中空糸膜束を室温で 1年間保存した後に透析型人工腎臓装置製造承認基準によ り定められた溶出試験を実施したとき、溶出液の波長範囲 220 350nmにおける U
V吸光度の最大値が 0. 10以下である請求項 1一 5のいずれかに記載のポリスルホン 系選択透過性中空糸膜束。
[7] ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法であって、ポリスルホン系高分 子、ポリビュルピロリドン、および溶媒を含む溶液を紡糸するプロセスを含み、かつ、 該ポリビュルピロリドンの過酸化水素含有量は 300PPm以下である方法。
[8] 前記構成成分を予備混練し、混練 (混合)物を溶解槽にて攪拌して溶解することを 含む請求項 7に記載の方法。
[9] 前記構成成分を、混練機能を有する溶解槽にて溶解することを含む請求項 7に記 載の方法。
[10] 少なくともポリビュルピロリドンの混練および/または溶解を、窒素雰囲気下、 70°C 以下の温度で行うことを含む請求項 8又は 9に記載の方法。
[11] 溶解を、フルード数が 0. 7— 1. 3、撹拌レイノルズ数が 50— 250の条件で行う請求 項 8— 10のいずれかに記載の方法。
[12] 中空糸膜束を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することを含む請求項 7 11の いずれかに記載の方法。
[13] 乾燥を、 0. 1一 20kPaの減圧下、 20kW以下の低出力マイクロ波を照射して行う請 求項 12に記載の方法。
[14] 乾燥を、中空糸膜束の含水率の低下に伴い順次マイクロ波の出力を低下させて行 う請求項 12又は 13に記載の方法。
[15] 中空糸膜束を長手方向に 10個に分割し、各々について透析型人工腎臓装置製造 承認基準により定められた溶出試験を実施したとき、すべての溶出液における過酸 化水素濃度が 3ppm以下である中空糸膜束を架橋処理することを含む請求項 7— 1
4のレ、ずれかに記載の方法。
[16] 請求項 1一 6のいずれかに記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が充填さ れてなる血液浄化器。
[17] 血液浄化器を室温で 1年間保存した後に透析型人工腎臓装置製造承認基準によ り定められた溶出試験を実施したとき、溶出液の波長範囲 220— 350nmにおける U V吸光度の最大値が 0. 10以下である請求項 16に記載の血液浄化器。
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