WO2005085265A1 - 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 - Google Patents

縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 Download PDF

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WO2005085265A1
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alkoxy
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Nobuhiko Fushimi
Hideki Fujikura
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a fused heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicinal use thereof, which are useful as a medicament.
  • the present invention has a human SGLT activity inhibitory activity, which is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications or obesity.
  • the present invention relates to a fused heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicinal use thereof.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in dietary habits and lack of exercise. Therefore, diet therapy and exercise therapy are performed for diabetic patients, but when it is difficult to continuously perform a sufficient control, pharmacotherapy is used in combination.
  • large-scale clinical studies have confirmed that long-term strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progression of chronic complications by treating diabetes (see, for example, Reference 1 and 2).
  • many epidemiological studies on glucose intolerance--macrovascular disorders show that, in addition to diabetes, borderline glucose intolerance is also a risk factor for macrovascular disorders, and it is necessary to correct postprandial hyperglycemia. (See, for example, Reference 3 below).
  • SGLT1 sodium-dependent glucose transporter 1
  • SGL-1 human SGL-1
  • mLT and protein levels of SGLT1 are increased and that absorption of glucose and the like is enhanced in LETF rats and streptozotocin-induced diabetic rats (for example, see Reference 13 below).
  • diabetes patients generally have enhanced digestion and absorption of carbohydrates.
  • mRNA and protein of SGLT1 are highly expressed in human small intestine (for example, Sentence below See page 15). Therefore, by inhibiting human SGLT1, it is possible to inhibit the absorption of carbohydrates such as glucose in the small intestine and thereby suppress the rise in blood sugar level. It is thought that postprandial hyperglycemia can be corrected. Therefore, in order to reduce or eliminate the above-mentioned problems, early development of a therapeutic agent for diabetes having a new mechanism of action and having a human SGLT activity inhibitory effect has been desired.
  • the fused heterocyclic derivative according to the present invention is a completely novel compound, and the derivative has SGLT1 inhibitory activity and / or SGLT2 inhibitory activity, and exhibits absorption of Darco-sugagalactose in the small intestine. It has not been reported to be useful as a drug that inhibits or suppresses excessive reabsorption of glucose in the kidney.
  • Bunnan 1 The Diabetes Control and Complicates Trial Research Group, "N. Engl. J. Med.”, September 1993, Vol. 329, No. 14, p. 977-986; Reference 2: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, September 1998, Vol. 352, No. 9131, p. 837-853;
  • Literature 5 Hiroyuki Odaka, 3 others, "Journal of Japan Society of Nutrition and Food", 1992, Vol. 45, No. 1, p. 27;
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that expresses a human SGLT activity inhibitory action.
  • a certain fused heterocyclic derivative represented by the following general formula (I) was converted into human SGLT 1 as shown below.
  • And / or SGLT2 inhibitory activity was found to be an excellent drug having a blood sugar level-suppressing action or a blood sugar-lowering action, and the present invention has been accomplished.
  • the present invention provides a novel compound exhibiting a human SGLT activity inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the compound, and a pharmaceutical use thereof.
  • R 1 and R 4 are a general formula
  • R 5 and R 6 are independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, c 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, an alkoxy group, c 2 _ 6 Arukeniruokishi group, an alkylthio group , C 2 - 6 alkenylthio group, a halo (Cw alkyl) group, a halo (C, _ 6 alkoxy) group, a halo (C, - 6 alkylthio) group, hydroxy '(( ⁇ ⁇ - 6 alkyl) group, a hydroxy ( C 2 - 6 7 alkenyl) group, a hydroxy (C ⁇ alkoxy) group, hydrin proxy (C, _ 6 alkylthio) group, a carboxy group, a carboxy (( ⁇ ⁇ "6 alkyl) group, a carboxy (C 2 _ 6 al
  • XXV an aromatic cyclic amino group
  • XXV i an aromatic cyclic amino ((:
  • XXV ii an aromatic cyclic amino (C1 -fi alkoxy) group
  • J is a C 1-6 alkylene group which may have a hydroxyl group, or a C 2 _ 6 alkenylene group;
  • U is — ⁇ , 1 S— or a single bond (however, when U is — ⁇ — or —S—, V and W are not simultaneously a single bond);
  • V is which may have a hydroxyl group c, - 6 alkylene group, a c 2 _ 6 alkenylene group or a single bond;
  • R 7 , R and RD each independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ 6 alkyl group optionally having 1 to 5 arbitrary groups selected from the following substituent group i3, or the following substituent group:
  • the following substituents (XXiX) to (XXXii) which may have 1 to 3 arbitrary groups selected from:
  • Z and R 7 combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 optional groups selected from the following substituent groups;
  • Is R e and R D combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 optional groups selected from the following substituent groups;
  • R B is, C 2-7 alkoxy Cal Poni Le group, ( ⁇ ⁇ _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, ⁇ 6 -
  • R E, R F and R G are independently a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 - 7 ⁇ Sil group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group. Ariru (C M alkoxycarbonyl) group, a nitro groups, C WINCH 6 alkylsulfonyl group, Surufuamido group, forces Rubamimidoiru group, or the following substituent group) even though any group selected from 3 1 has five A good alkyl group; or
  • R E and R F combine to form an ethylene group
  • R F and R G combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group which may have an arbitrary group selected from the following substituent group ⁇ ;
  • Q is one 6 alkylene one, - C 2 - 6 alkenylene -, -C 2 - 6 alkynylene - one Arukiren ⁇ _ one 6 alkylene one S-, - ⁇ one C l-6 alkylene one, - S _ ( : Myu6 alkylene one, one C, - 6 alkylene one O-C, _ 6 alkylene one, single 6 alkylene down -S- ⁇ bets 6 alkylene -, -CON (R 8) one, -N (R 8) CO- Al Killen one CON (R 8) one, or one CON (R 8) -C l- 6 alkylene -; and
  • R 8 is a hydrogen atom or _ 6 alkyl group
  • Ring A is. Aryl or heteroaryl
  • a group represented by the other is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, C alkyl 'group, ⁇ ⁇ 6 alkoxy group, Shiano group, a carboxy group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group , mono- or di (Cw alkyl) amino group, a halo (- 6 al kill) groups, hydroxy (C 6 alkyl) group, shea ' ⁇ Bruno (- 6 alkyl) group, carboxy sheet (C Bok 6 alkyl) groups, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (Ci_ 6 alkyl) group, carbamo I le (C ⁇ 6 alkyl) group, Amino (( ⁇ _ 6 alkyl) group, a mono- or di-alkyl) Amino (C, - 6 alkyl) group, eight neck (C 6 alkoxy) group, a hydroxy alkoxy) group, carboxy (
  • R 2 antiferromagnetic beauty R 3 is independently hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, C M ⁇ alkyl group, C, _ 6 alkoxy group, Shiano group, a carboxy group, C 2 _ 7 alkoxy force Lupo two group, forces Rubamoiru group, mono- or di (c h6 alkyl) amino group, eight neck ((: ⁇ 6 alkyl Le) group, hydroxy (C, - 6 alkyl) group, Shiano (Cw alkyl) group, a carboxy
  • R 9 is a hydrogen atom or C, be a _ s alkyl group
  • E 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a hydroxyl group
  • E 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group; [Substituent group ⁇ ]
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, ( ⁇ ⁇ _ 6 alkyl groups, C alkoxy groups, halo (C
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an alkylthio group, a halo (C 1-6 alkoxy) group, a halo alkylthio) group, a hydroxy (C, - 6 an alkoxy) group, hydroxy (C, - 6 alkylthio) group, amino (Cw alkoxy ') groups, amino (C lS alkylthio) group, a mono- or di (C _ 6 alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (c, - 6 alkyl)] amino group, a ureido group, Surufuamido group , mono- or di-alkyl ') ureido group, a mono or di [hydroxy'(CH; alkyl)] urethane id group, mono- or di-alkyl) Surufuamido group, mono- or di [hydroxy (C, - 6 alkyl)] Surufuamid
  • R H and R 1 each independently may have a hydrogen atom or 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group a (whether it is a ⁇ - 6 alkyl group; or
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, C, - 6 alkoxy group, a halo alkoxy) group, hydroxy '(C alkoxy) group, Amino (C l-6 alkoxy) group, a mono or di (alkyl) amino group, a mono- or di [hydroxy (Cw alkyl)] amino group, a ureido group, Surufuamido group, mono- or di (c, _ 6 alkyl) ureido group, a mono or di [hydroxy (C ⁇ alkyl)] ureido group, a mono- or di-alkyl) sul Fuamido group, mono- or di [hydroxy (( ⁇ ⁇ - 6 alkyl)] Surufuamido groups, C 2 - 7 ⁇ Shiruamino group, Amino (C 2 _ 7 ⁇ Ruamino) group, ( ⁇ ⁇ _ 6 alkylsulphonyl groups, C
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, halo (C 1-6 alkyl) group, a halo ( ⁇ mu 6 alkoxy) group, a hydroxy (Cw alkyl) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C l- 6 alkyl) group, a hydroxy (- fi alkoxy) group, Amino (C, - 6 alkyl) group, Amino (C alkoxy) group, a mono- or di (Cw al Kill) amino group, mono- or di [hydroxy (C alkyl)] amino group, ( ⁇ ⁇ - 6 Al alkylsulfonyl group, C, _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, an alkylsulfonyl ⁇ Mino (c, _ 6 alkyl) group , carboxy group, c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, sulfa sulfam
  • Ri and R K is independently hydrogen atom, or a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (C ⁇ 6 alkyl) amino group, any group that is selected from C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, and force Rubamoiru group Or a C M alkyl group optionally having 1 to 3 amino acids; or a hydroxyl group, an amino group, a mono- or di- (C M alkyl) amino group, CH ; alkyl group, hydroxy (C M alkyl) group, C 2 _ 7 ⁇ alkoxycarbonyl group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl (c, _ 6 alkyl) group, and Cal Bamoiru group; ⁇ et select any group that is Form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3
  • [5] and R 6, independently, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, C 6 alkyl le group, C 2 _ fi alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, 6 alkoxy group, (: 2 _ beta alkenyl Oxy group, ⁇ , _ 6 alkylthio group, C 2- (i alkenylthio group, octa (C 6 alkyl) group, 'octa (Cw alkoxy) group, octa (C alkylthio) group, hydroxyalkyl) group , hydroxy (C 2 _ 6 alkenyl) groups, hydroxy (C lS alkoxy) group, or hydroxy (C, - 6 alkylthio) group, wherein [1] heterocyclic inducing member to condensation according or a pharmacologically Acceptable salts, or prodrugs thereof;
  • a fused heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof according to any one of the above [1] to [6], which is a group represented by:
  • a pharmaceutical composition comprising the fused heterocyclic derivative according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient;
  • a human S GLT activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the fused heterocyclic derivative according to any one of the above [1] to [7], a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • a human SGLT activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the fused heterocyclic derivative according to any one of the above [1] to [7], a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • the human SGLT according to the above [9] which is an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.
  • the human SGLT activity inhibitor according to [12] which is a disease selected from the group consisting of atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout;
  • Hyperglycemia comprising administering an effective amount of the condensed heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of [1] to [7].
  • a method for preventing or treating a disease caused by a disease comprising administering an effective amount of the condensed heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of [1] to [7].
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders
  • the method according to [18], wherein the disease is selected from the group consisting of atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout;
  • a sugar tolerance comprising administering an effective amount of the fused heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any one of the above [1] 'to [7]. How to prevent people with dysfunction from transitioning to diabetes;
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, hypertrophy, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, The use according to [22], wherein the disease is selected from the group consisting of atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout;
  • '-Aminobutyric acid receptor antagonist sodium channel antagonist, transcription factor NF- ⁇ inhibitor, lipid peroxidase inhibitor, ⁇ -acetylation-linkin-acid-beptidase inhibitor, insulin-like growth factor I, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analog, epidermal growth factor, nerve growth factor, carnitine derivative, pyridine, 5-hydroxy_1-methylhydantoin, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, ⁇ — 1 28, antidiarrheal drug, laxative, hydroxymethyldaryl rilcoenzyme ⁇ reductase inhibitor, fibrate compound, monoadrenergic receptor agonist, ashicilkoenzyme A: cholesterol-lucayltransferase inhibitor , Probucol, thyroid hormone receptor agonist, cholesterol absorption inhibitor, Lysease inhibitor, microsomal triglyceride transfafaprotein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, carn
  • Insulin sensitivity enhancers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Beptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphos Fatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1-analog, glucagon Like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproduct formation inhibitor,
  • Insulin sensitivity enhancers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Beptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase I ⁇ inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase Glucagon-like peptide, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1 glucagon-like peptide 1 _ analog, glucagon-like Peptides—1 agonist, amylin, amylin analogs, Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproduct formation inhibitor, protein kin
  • Insulin sensitizers carbohydrate-absorbing agents, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, Triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor Fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1-analog , Glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, Amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproduct formation inhibitor
  • Insulin sensitivity enhancer insulin sensitivity enhancer, sugar absorption inhibitor, biguanide, insulin secretagogue, SGLT2 activity inhibitor, insulin or insulin analog, glucagon receptor agonist, insulin receptor kinase stimulant, Tryptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 ⁇ inhibitor, glycogen phosphatase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose —Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase—3 inhibitor, glucagon-like peptide—1, analog of glucagon-like peptide 1, glucagon -Like peptide-1 agonist, amylin ', amylin analog, Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproduct
  • [C 30] For producing a pharmaceutical composition for suppressing postprandial hyperglycemia, (A) the fused heterocyclic derivative or the pharmacologically acceptable derivative thereof according to any one of the above [1] to [7]. Salts or their prodrugs, and (B) insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, Insulin receptor kinase inhibitor, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16- Phosphatase inhibitor, Fluk 1 subbisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, Hepatic gluconeogenesis inhibitor, D—Chiroino Sitol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like
  • a method for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia comprising: ( ⁇ ) the fused heterocyclic derivative or the fused heterocyclic derivative according to any one of the above [1] to [7]; A pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof, and ( ⁇ ) an insulin sensitivity enhancer, a glucose absorption inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor, insulin or an insulin analogue.
  • Glucagon receptor antagonist insulin receptor kinase inhibitor, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 ⁇ inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor Drugs, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic glycone Bioinhibitor, D-potency-irono-sitol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1 homolog, glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, amylinagonist, al Dose reductase inhibitor, advanced glycation end product formation inhibitor, protein kinase C inhibitor, aminobutyric acid receptor antagonist, sodium channel antagonist, transcription factor NF- ⁇ B inhibitor, lipid peroxidase inhibitor
  • a pharmaceutical composition for preventing a glucose intolerant from transitioning to diabetes (A) the fused heterocyclic derivative or the drug thereof according to any one of the above [1] to [7].
  • a physiologically acceptable salt or a prodrug thereof (B) an insulin sensitizer, a glucose absorption inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor, insulin or an insulin analogue, or glucagon receptor.
  • Antagonists insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6- Phosphatase inhibitor, full Glucagon-like peptide, Glucagon-like peptide-1, Glucagon-like peptide-1, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, C-tose-bisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor 1-analog, glucagon-like peptide 1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, terminal glycation endogenous product formation inhibitor, protein kinase C inhibitor, feraminobutyric acid receptor antagonist Evening gonist, Sodium channel antagonist, Transcription factor NF_ ⁇ B
  • the alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a tert-pentyl group
  • Halire C 1 -C 6 alkylene is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propylene, and 1,1-dimethylethylene.
  • Hydroxy (C, _ 6 alkyl) is a base, the CH substituted by a hydroxyl group; refers to an alkyl group.
  • Dihydroxy (C, - 6 alkyl) and the group 2, 3-dihydroxypropyl group, 1, 3-dihydroxy - refers to 2-propyl above alkyl group substituted by two hydroxyl groups such as.
  • An amino (CL -6 alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with an amino group, such as an aminomethyl group or a 2-aminoethyl group.
  • a carbamoyl (C w alkyl) group refers to the above C, _ 6 alkyl group substituted by a levamoyl group.
  • Alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, erer-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert- refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • Hydroxy and (C L-6 alkoxy) group refers to substituted the ( ⁇ _ 6 alkoxy group, a hydroxyl group.
  • the force Rubamoiru (C alkoxy) group the c is replaced by the force Rubamoiru group refers to _ 6 alkoxy group.
  • Amino (c, _ 6 alkoxy) the group, the _ substituted with Amino groups 6 means an alkoxy group
  • C aralkylthio group means methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, er-butylthio, pentylthio, isopentylthio.
  • a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as a neopentylthio group, a t ⁇ rt-pentylthio group, and a hexylthio group.
  • Dorokishi (C, - 6 alkylthio) The group refers to the c l-6 alkylthio group substituted by a hydroxy group the carboxy ((: The ⁇ 6 alkylthio) group, The above alkylthio group substituted by a carboxy group.
  • amino (C M alkylthio) group means the above C alkylthio group substituted with an amino group.
  • the C 2 _ 6 alkenylene group or one C 2 _ 6 alkylene group refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms such as a vinylene group and a probenylene group.
  • the C 2-4 alkenylene group is a linear or branched alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms such as a vinylene group and a probenylene group.
  • Hydroxy - The (C 2 6 alkenyl) group means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted by a hydroxy group.
  • a carboxy (C 2 _ 6 alkenyl) group is a carboxy substituted C
  • ⁇ ⁇ means an alkenyl group.
  • the Shiano (c 2-6 alkenyl) group means the above c 2 _ 6 alkenyl group substituted with Shiano group.
  • a C 2 _ 6 alkenylthio group is a group having 2 to 2 carbon atoms such as a vinylthio group, an arylthio group, a 1-probenylthio group, an isoprobenylthio group, a 1-butenylthio group, a 2-butenylthio group, and a 2-methylarylthio group.
  • the C 2 _ 6 alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • _C 2 _ 4 alkynylene refers to a linear or branched alkynylene group having 2 to 4 carbon atoms such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • the mono- or di- (C ⁇ alkyl) amino group refers to an amino group mono-substituted with the above-described alkyl group or an amino group di-substituted with the above-mentioned C alkyl group of the same or different kind.
  • the mono- or di (0? ⁇ _ 6 alkyl) Amino (C w alkyl) group means the mono- or di (C, _ 6 alkyl) Amino the C l-6 alkyl group substituted with a group.
  • the mono or di (C 1-6 alkyl) amino 6 alkoxy) group is
  • Hi alkyl) Amino above C is substituted with a group, - it refers to 6 alkoxy groups.
  • the mono- or di [hydroxy (C s alkyl)] Amino group, the hydroxy (C w alkyl) group In refers to mono-substituted Amino group or any of the above hydroxy (C, _ 6 alkyl) di substitution amino group with a group.
  • the mono- or di (C ⁇ alkyl) ureido group refers to a disubstituted ureido groups in which the C w alkyl group mono-substituted Ureido group or any of the above ( ⁇ ⁇ _ 6 alkyl group.
  • the hydroxy (C 6 alkyl) monosubstituted ureido groups some have any of the above hydroxy (c, _ 6 alkyl) di-substituted ureido group group group the say.
  • the mono or di (C alkyl) Surufuamido group refers to the c, _ 6 alkyl group mono-substituted sulfamide groups, or any of the above c, _ 6 alkyl group disubstituted sulfa bromide group .
  • Surufuamido groups Suireuamido group or any of the above hydroxy which is mono-substituted by the above hydroxy (c 6 alkyl) group Refers to C alkyl) disubstituted Surufuamido group group.
  • the C 2 _ 7 Ashiruamino group refers to ⁇ amino group substituted by the above C 2 _ 7 Ashiru group.
  • aminoacetyl ⁇ amino group, 3- ⁇ amino such as propionyl Rua amino group refers to the C 2 _ 7 Ashirua amino group substituted with amino groups and the C 1-6 alkylsulfinyl group
  • main stealth sulfinyl Group refers to a linear or branched alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as an alkylsulfinyl group, etc.
  • An alkylsulfonyl group is a methanesulfonyl group or an ethanesulfonyl group Refers to a straight-chained or branched alkyl sulfonyl Le group of from 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkylsulfonyl ⁇ amino group refers to replacement amino group in the above _ 6 alkylsulfonyl group.
  • Force Rubamoiru C the w alkylsulfonyl ⁇ amino
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • (C) alkyl group refers to the above C pursue 6 substituted with 1 to 3 of any of the above halogen atoms Refers to an alkyl group.
  • the octacyclic (C alkoxy) group refers to the above-mentioned alkoxy group substituted with 1 to 3 of any of the above-mentioned halogen atoms.
  • Halo (C alkylthio) group, 1 in any of the above halogen atoms trisubstituted the C, - it refers to 6 alkylthio group.
  • a C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group is a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, er er — 2 to 2 carbon atoms such as butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, ter_pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. 7 means a linear or branched alkoxycarbonyl group.
  • C 2 _ 7 alkoxycarbonyl ( ⁇ ⁇ 6 alkyl) group the CH substituted with the above Symbol
  • C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group refers to an alkyl group.
  • the c 2 _ 7 alkoxycarbonyl (c l-6 alkyl thio) group means the above alkyl Chio group substituted by the above C.
  • the C M alkoxycarbonyl (C 2 _ 6 alkenyl) group means the above c 2 _ 6 alkenyl group substituted by the above C 2 _ 7 ⁇ alkoxycarbonyl group.
  • c 3 _ 7 cycloalkyl group or c 3 _ 7 cycloalkyl- means cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group or cycloheptyl group
  • the C 3 _ 7 cycloalkyloxy group refers to a hydroxyl group substituted with the above C 3 _ 7 cycloalkyl group.
  • the C 3 _ 7 cycloalkyl alkyl) group means the above c l-6 alkyl group substituted by the above C 3 _ 7 cycloalkyl group.
  • the (-. ⁇ 7 refers to substituted the alkoxy group with a cycloalkyl group C 3 _ 7 cycloalkyl (C, _ 6 alkylthio) the group, still at the C 3 _ 7 cycloalkyl refers to conversion has been the C Bok 6 alkylthio group.
  • the terrorist consequent opening alkyl one to heterocycloalkyl groups or, morpholine, thiomorpholine, tetrahydrofuran, Tetorahi Doropiran, aziridine, Azechijin, pyrrolidine, imidazolidine, Okisazori down, Pi Any heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen derived from peridine, piperazine, virazolidine, pyrroline, imidazoline, etc.
  • indrin isoindoline, tetrahydroindoline, tetrahydroisoindrin, hexahydroindoline, hexahydroisoindoline
  • Heterocycloalkyl (C, _ 6 alkyl) and the group refers to the c l-6 alkyl group substituted by heterocycloalkyl group to above.
  • heterocycloalkyl (C M alkoxy) group refers to the C alkoxy group substituted with the heterocycloalkyl group.
  • Heteroshi Black alkyl (c, _ 6 alkylthio) the group refers to the 6 alkylthio group substituted by heterocycloalkyl group to above.
  • Ariru group or C e Ariru - refers to phenyl group, it refers to an aromatic cyclic hydrocarbon group having a carbon number of 6 or 1 0, such as naphthyl. ⁇ 6 _
  • the arylsulfonylamino group refers to a sulfonylamino group having the above Caryl group, such as a benzenesulfonylamino group.
  • C «H. Ariru - The (C 2 7 alkoxy force Ruponiru) group means the replacement has been the c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group in the C HFL ⁇ Li Ichiru group.
  • a heteroaryl group or a heteroaryl is defined as thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrol, thiophene, imidazole, pyrazole, oxaziazole, thiodizazole, 5- or 6-membered aromatic heterocycle derived from tetrazole, furazane, etc.
  • Heteroari one Le and (C w alkyl) group refers to the C, _ 6 alkyl group substituted with a heteroaryl group described above.
  • the heteroaryl (C, negligence 6 alkoxy) group refers to the above-mentioned ClB alkoxy group substituted by the above-mentioned heteroaryl group
  • the heteroaryl (C w alkylthio) group refers to the above-mentioned alkylthio group substituted by the above-mentioned heteroaryl group Say.
  • a lunar cyclic amino group is a binding site such as a morpholino group, a thiomorpholino group, a 1-aziridinyl group, a 1-azetidinyl group, a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-piperazinyl group, and a virazolidinyl group.
  • a 5- or 6-membered alicyclic amino group which may have one hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring in addition to the nitrogen atom.
  • An aromatic cyclic amino group refers to a compound having one to three nitrogen atoms in addition to a nitrogen atom at a binding site, such as a 1-imidazolyl group, a 1-pyrrolyl group, a pyrazolyl group, and a 1-tetrazolyl group.
  • the aromatic cyclic amino (C M alkyl) group means the above _ 6 alkyl group substituted by the above aromatic cyclic amino group.
  • the aromatic cyclic amino (C ⁇ alkoxy) group means the above c, _ 6 alkoxy group substituted by the above aromatic cyclic amino group.
  • the aromatic cyclic amino (C M alkylthio) group refers to the c alkylthio group substituted with the aromatic cyclic amino group.
  • Hydroxyl protecting groups include methyl, benzyl, methoxymethyl, acetyl, pivatyl, benzoyl, t.ert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, aryl Etc. means a protecting group for a hydroxyl group generally used in an organic synthesis reaction.
  • protecting group for an amino group refers to a protecting group for an amino group, such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, an acetyl group or a trifluoroacetyl group, which is generally used in an organic synthesis reaction.
  • carboxy group-protecting group refers to a protecting group for a hydroxyl group commonly used in organic synthesis reactions such as a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a tsr-butyldimethylsilyl group and an aryl group.
  • the bonding site on the left side means bonding to the condensed nitrogen-containing ring
  • the bonding site on the right side means bonding to the ring.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method or a method analogous thereto, or a method described in other documents or a method analogous thereto.
  • E la is hydrogen atom in the formula, a fluorine atom, or a base Njiruokishi group
  • E 2a is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or base Nji Ruo carboxymethyl group
  • L 1 is a hydrogen atom, chlorine atom, bromine It is or iodine atom; be M Habe Njiru group; G 1 has the formula
  • G 2 is the above-mentioned G in which a hydroxyl group is protected by a benzyl group; RR 4 A 1 , a 2 and G have the same meaning as before Symbol. However, in each compound, hydroxyl group, amino group and Z or carboxy When a group is present, a group having a protecting group may be appropriately used.
  • the compound represented by the general formula (II) is lithiated in an inert solvent using a lithiation reagent such as 73-butyllithium, sec-butyllithium, ter-butyllithium, lithium diisopropylamide, and the like.
  • a lithiation reagent such as 73-butyllithium, sec-butyllithium, ter-butyllithium, lithium diisopropylamide, and the like.
  • the compound represented by the general formula (III) can be produced.
  • the solvent used for example, tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be used, and the reaction temperature is usually from 110 ° C. to room temperature, and the reaction time is based on the source material used. It is usually 1 minute to 3 hours, depending on the substance, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula (IV) can be produced.
  • the solvent to be used include tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C. to room temperature, and the reaction time is based on the starting materials and solvent used. It usually varies from 5 minutes to 5 hours, depending on the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IV) is reduced using an agent such as triethylsilane or triisopropylsilane in an inert solvent in the presence of a trifluorosilyl boron / ethyl ether complex to obtain a hydroxyl group at the anomeric position.
  • an agent such as triethylsilane or triisopropylsilane in an inert solvent in the presence of a trifluorosilyl boron / ethyl ether complex to obtain a hydroxyl group at the anomeric position.
  • a compound represented by the general formula (V) can be produced.
  • the solvent used include: acetonitrile, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to room temperature, The reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day! 3
  • the compound represented by the general formula (V) is subjected to 1) a catalytic reduction effect using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent, or 2) a reagent such as ethanethiol in an inert solvent.
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent
  • a reagent such as ethanethiol in an inert solvent.
  • boron trifluoride 'Jetyl ether The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by removing the benzyl group by treating in the presence.
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time Although it varies depending on the starting material used, the solvent and the reaction temperature, it is usually 1 hour to 2 days.
  • Examples of the solvent used in the acid treatment include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the starting material in the above-mentioned production method can be produced according to the method described in the literature or a method analogous thereto. Further, among the compounds represented by the general formula (II), the compound represented by the following general formula (IIa), (IIb) or (IIc) may be produced according to the following steps 5 to 9. it can.
  • a group represented by the other is a hydrogen atom, a halogen atom, C M alkyl group, halo (C, _ 6 alkyl) group, a hydroxy (Cw alkyl) group, dihydroxy (Cw alkyl) group, C, _ 6 alkoxy groups, C 2 - 7 alkoxycarbonyl (C M alkyl) group, carboxy sheet (C, - 6 alkyl) group, C 3-7 cycloalkyl group or C 3 - 7 cycloalkyl (C, _ 6 Al kills) a group Yes;
  • R 12 and R 1 ' 3 is a general formula
  • a group represented by the other is a hydrogen atom, a halogen atom, C M alkyl group, halo (C
  • R "and R 15 are either is formyl and the other is hydrogen atom, halogen atom, C , _ 6 alkyl group, halo (C, _ 6 alkyl) group, a hydroxy ( ⁇ Myu6 'alkyl) group, dihydroxy (C, - 6 alkyl) group, an alkoxy group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl (C 1-6 An alkyl) group, a carboxy (C 1 -ralkyl) group, a C 3-7 cycloalkyl group or a C 3 _ 7
  • R 16 and R 17 is a general formula In a group represented by the other is a hydrogen atom, a halogen atom, C, _ 6 alkyl group, halo (C Bok 6 alkyl) group, a hydroxy (- 6 alkyl) group, dihydroxy (C l-6 alkyl) group, C _ 6 alkoxy group, c 2 _ 7 alkoxycarbonyl (c, _ 6 alkyl) group, carboxy sheet (C l-6 alkyl) group, C 3 - 7 cycloalkyl group or C 3-7 cycloalkyl (C _ 6 be Al kill) group;
  • Q 1 is an vinyl group or Echiniru group;
  • Q 2 is a single bond, - C, - 4 Al Killen -, - C 2 - 4 alkenylene one one C 2 _ 4 alkynylene -, - C, - 4 alkylene - O one, - C, - 4 alkylene one
  • a palladium catalyst such as bistriphenylphosphinepalladium dichloride, triethylamine, N, V-diisopropylethylamine in the presence or absence of a ligand such as tris (2-methylphenyl) phosphine and triphenylphosphine.
  • the compound represented by the above general formula (IIa) is produced by conducting a reaction or a bacterial head reaction. can do.
  • the solvent used include acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, triethylamine, N, diisopropylethylamine, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is preferably although it depends on the starting material, solvent, reaction temperature, etc., it is usually 1 hour to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (IIa) is obtained by diimide reduction using a reagent such as 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonylhydrazide in the presence or absence of a base such as diisopropylethylamine or the like. Can be manufactured.
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature. The time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 1 hour to 2 days.
  • As the solvent used in the diimide reduction for example, tetrahydrofuran, dimethyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature. It usually varies from 1 hour to 3 days, depending on the solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (VI) is reacted with 1) an inert solvent in the presence of an additive such as N, N, ⁇ ′, N′-tetramethylethylenediamine, hexamethylphosphoramide, or After lithiation using a base such as / 2-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium in the absence of, or in an inert solvent, an additive such as iodine or 1,2-dibromoethane
  • a compound represented by the general formula (VIII) can be produced by preparing a Grignard reagent using magnesium in the presence and then 2) formylating using N, TV-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to the reflux temperature in the reaction 1), and the reaction temperature is in the reaction 2).
  • the reaction time is usually from 100 ° C to room temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but it is usually 1 minute to 1 hour in reaction 1), and usually 30 minutes to 1 hour in reaction 2) One day.
  • Process 8 The compound represented by the above general formula (VIII) is reacted in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium ter-butoxide, / -butyllithium, ter-butyllithium, and the like.
  • the compound represented by the general formula (lie) can be produced by carrying out a Wittig reaction or a Hornems reaction using the compound represented by the formula (IX).
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, N, iV-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, acetonitrile, water, and a mixed solvent thereof. It is the reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (lie) can be reduced to 1) the ability to catalytically reduce using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent, or 2) triethylamine, N, N—
  • a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent
  • N, N— triethylamine
  • diimide reduction using a reagent such as 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl hydrazide in the presence or absence of a base such as diisopropylethylamine
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature. The time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 1 hour to 2 days.
  • Examples of the solvent used in the diimide ⁇ include tetrahydrofuran, ethyl ether ', and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is based on the starting material, solvent, It usually varies from 1 hour to 3 days, depending on the reaction temperature.
  • L 5 is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; R is a methyl group or an ethyl group, or both combine to form an ethylene group or a trimethylene group; R ls is a methyl R ′ to R 4 have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (XI) is reacted with a compound represented by the general formula (X) in an inert solvent in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, and diisopropylethylamine.
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, and diisopropylethylamine.
  • the compound represented by the general formula (XII) can be produced by performing 5-alkylation using the compound represented by the formula (XII).
  • the solvent used include N, V-dimethylformamide, acetone, salted methylene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time Although it depends on the starting material used, the solvent and the reaction temperature, it is usually 30 minutes to 1 day.
  • the benzothiophene derivative represented by the general formula (lid) can be produced by cyclizing the compound represented by the general formula (XII) in the presence of polyphosphoric acid in an inert solvent.
  • the solvent used include benzene, benzene, toluene, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature. Usually, it is one hour to one day.
  • the compound represented by the general formula (XI II) is converted into an inert solvent in the presence of an additive such as N, N, N,, N'-tetramethylethylenediamine or hexamethylphosphoramide. Or lithiation using a base such as 7-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide or the like in the absence of, 2) formylation using N, 7-dimethylformamide
  • the compound represented by the general formula (XIV) can be produced.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually -100 to 0 ° C in the reaction 1), and is usually in the reaction 2).
  • the reaction time is usually from 10 oC to room temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but it is usually 30 minutes to 5 hours in reaction 1) and usually 30 minutes in reaction 2). Minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XIV) is converted into an inert solvent in the presence of a base such as triethylamine, N, TV-diisopropylethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium er-butoxide, and sodium hydride.
  • a base such as triethylamine, N, TV-diisopropylethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium er-butoxide, and sodium hydride.
  • the benzothiophene derivative represented by the general formula (XVI) can be produced by cycling using a mercaptoacetic acid ester represented by the general formula (XV).
  • the solvent used include ⁇ , iV-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, and 3-butanol.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature. The reaction time depends on the starting materials and solvent used.
  • the reaction time is usually 1 hour to 1 day, depending on the reaction temperature.
  • a carboxylic acid derivative represented by the general formula (XVII) is obtained.
  • a basic substance such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a carboxylic acid derivative represented by the general formula (XVII) is obtained.
  • the solvent to be used include methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is used. The time is usually 1 hour to 1 day, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (Lid) can be produced by decarboxylation of the compound represented by the general formula (XVII) using a catalyst such as copper powder in an inert solvent. It can.
  • a catalyst such as copper powder in an inert solvent.
  • the solvent used include quinoline.
  • the reaction temperature is usually from 10 ° C. to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, and the like. 30 minutes to 1 day.
  • L 1 is a hydrogen atom
  • one of R 1 and R 4 is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and the other is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • L 6 and L 7 are either is M gC K MgB r or Mg l, the other is a hydrogen atom, a halogen atom, C, - 6 alkyl group, halo (C, - 6 alkyl) group, a hydroxy (C w alkyl) group, dihydroxy (c 1-6 alkyl) group, c 1-6 alkoxy group, c 2 - 7 alkoxide aryloxycarbonyl (c + 6 alkyl) group, a carboxy (c 6 alkyl) group, c 3 _ 7 Sik mouth alkyl or C 3 _ 7 cycloalkyl (C, _ 6 alkyl) group
  • Q 4 are a single bond, - C, - 5 alkylene mono-, one C 2 - 5 Aruke two alkylene mono-, one C 2 - 5 alkynylene One, one alkylene one 0—, _C 1-5 alkylene one S—, one five alkylene
  • R R and R 2 i are a general formula
  • the other is a hydrogen atom, a halogen atom, C M alkyl group, haloalkyl) group, hydrin proxy (C w alkyl) group, dihydroxy (( ⁇ ⁇ - 6 alkyl) group, C - 6 alkoxy group, C M alkoxycarbonyl (C 1-6 alkyl) group, carboxy (C w alkyl) group, C 3-7 cycloalkyl group or C 3-7 cycloalkyl (C ⁇ alkyl) group; ring A, Ai, A 2 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 8 have the same meaning as described above.)
  • the compound represented by the general formula (XIX) is reacted with a metal magnesium in an inert solvent in the presence of a catalytic amount of an activator such as iodine to react with the compound represented by the general formula (XVIII).
  • Grignard reagents can be produced.
  • the solvent to be used include getyl ether, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is based on the starting materials and solvent used. The reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the reaction temperature.
  • the alcohol derivative represented by the general formula (XX) is reacted.
  • a Grignard reagent represented by the general formula (XIX) in an inert solvent By reacting the compound represented by the general formula (XXI) with a Grignard reagent represented by the general formula (XIX) in an inert solvent, the alcohol derivative represented by the general formula (XX) is reacted.
  • the solvent to be used include getyl ether, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to reflux temperature, and the reaction time depends on the starting material used, the solvent and the reaction temperature. It is usually 30 minutes to 1 day.
  • the benzene represented by the general formula (lie) is reduced.
  • Zothiophene derivatives can be produced.
  • the solvent used include, for example, acetonitrile.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, the solvent, the reaction temperature and the like. Minutes to 1 day.
  • a compound represented by the following general formula (IIf) can also be produced according to the following step 19.
  • Q 5 is - (gamma I _ 6 is alkylene one; Q 6 is an oxygen atom, a sulfur atom, - 0- C, _ 6 ⁇ alkyl - or -S- C, be a _ 6 alkyl one; R 5 , R 6 and ring a is a group represented by having.) as defined above, the other is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, C, _ 6 alkyl, C l-6 alkoxy group, Shiano group, a carboxy group, C 2 - 7 alkoxy Shikaruponiru group, forces Rubamoiru group, mono- or di (- 6 alkyl) amino group, a halo (C Myu6 alkyl) group, a hydroxy '(Cw alkyl) group, Shiano (C M alkyl) group, C-alkoxy (C 6 alkyl) group, C 2-7 alkoxycarbonyl (C + 6
  • L 8 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group or a tosyloxy group; Q 5 has the same meaning as described above), and the other is a hydrogen atom, a hydroxyl group , an amino group, a halogen atom, C, _ 6 alkyl groups, (:
  • the compound represented by the general formula (XXII) is reacted with the compound represented by the general formula (XXI) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, and cesium carbonate.
  • a base such as sodium hydride, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, and cesium carbonate.
  • the compound represented by the general formula (IIf) can be produced.
  • the solvent used in the condensation reaction include tetrahydrofuran, N, TV-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, methanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, and the like, but is usually 1 hour to 1 day.
  • a compound having a hydroxyl group, an amino group, and a ′′ ′′ or carboxy ′ group can be subjected to a reaction after optionally introducing a protecting group according to a conventional method as needed.
  • the protecting group can be appropriately removed in a later step according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase It can be isolated and purified by an extraction method or the like.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • compounds having an unsaturated bond include cis (Z) isomers, which are two geometric isomers, although there are trans () -form compounds, any of these compounds may be used in the present invention.
  • compounds having an asymmetric carbon atom excluding a sugar moiety include two kinds of optical isomers, Compound and compound having S configuration Force existing in the present invention, any of the optical isomers may be used, or a mixture of these optical isomers may be used.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as a halogenated compound.
  • a group constituting a prodrug into one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group, an amino group, and a cyclic amino group (pyrazole ring, piperazin, etc.) according to a conventional method, and optionally, It can be produced by isolation and purification according to the method.
  • Alkoxy (C 2 - 7 Ashiru) The group means an substituted previous remarks himself C M Ashiru group by the _ 6 alkoxy 'group, and c 2 _ 7 alkoxycarbonyl (c 2-7 Ashiru) group, wherein C 2 _ 7 alkoxycarbonyl wherein is ⁇ a carbonyl group C 2 - 7 Ashiru refers to the group, and the C 6 an alkoxy (c 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, wherein c, which is substituted by _ 6 alkoxy group wherein
  • C 2 - 7 refers to an alkoxycarbonyl group, and (C 2 _ 7 Ashiruokishi) methyl group, a C
  • (c 3 _ 7 cycloalkyl) Okishikarubo
  • a darcopyranosyl group or a galactopyranosyl group can be exemplified.
  • a darcopyranosyloxy group or a galactopyranosyloxy group is introduced into the 4- or 6-position hydroxyl group. It is more preferable to introduce the compound into the hydroxyl group at the 4- or 6-position of the darcopyranosyloxy group.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention for example, showed potent human SGLT 1 or SGLT 2 activity inhibitory activity in the following test for inhibiting human SGLT 1 or SGLT 2 activity. . Therefore, the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits an excellent SGLT1 activity inhibitory action in the small intestine or an excellent SGLT2 activity inhibitory action in the kidney, It can markedly suppress an increase in blood sugar level or significantly reduce blood sugar level. Therefore, the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof are useful in suppressing postprandial hyperglycemia and abnormal glucose tolerance.
  • Inhibitors of the transition to diabetes and SGLT 1 activity in the small intestine and SGLT 2 activity in the kidney such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, Ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema ,. It is extremely useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as hyperuricemia and gout.
  • hyperglycemia such as hyperuricemia and gout.
  • the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one of the following drugs.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, and glucagon receptors.
  • Gonist insulin receptor kinase stimulant, triptydyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate Dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol (D-chiroinosito 1), glycogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 11, 1, dargongon-like peptide 11 analog, Glucagon-like peptide 1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced g 1 ycati on endproducts production inhibitor, protein kinase.
  • ⁇ Aminobutyric acid receptor antagonist sodium channel antagonist
  • transcription factor N F— ⁇ inhibitor lipid peroxidase inhibitor
  • lipid peroxidase inhibitor —acetylation— ⁇ -linked to acid-dipeptidase ( ⁇ -acetylated— ⁇ -1 inked—acid—dipeptidase) inhibitor
  • insulin-like growth factor— I platelet-derived growth factor (PDGF), platelet-derived growth factor (PDGF) analogs (eg, PDGF-AA, PDGF-BB, PDG F-AB), epidermal growth factor (EGF), nerve growth factor, carnitine derivatives, Peridine, 5-hydroxy_1-methylhydantoin, EGB_761, bimoclomol (bimoclomol), sulodexide sulodexide), Y-128> Antidiarrheal, laxative, hydroxymethyl daloxylcoenzyme A reduction Enzyme inhibitor, fibrate compound, / 33 3 —Ad
  • the present invention provides for simultaneous administration as a single formulation, co-administration as a separate formulation through the same or different routes of administration, and separate administration as separate formulations.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug may be administered in the form of a single preparation, as described above, including any of the administration forms of the same or different administration routes at different intervals as a preparation. And administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Or, similarly, the amount of use can be reduced as compared with the case of using the drug alone, or the side effect of the drug used in combination can be avoided or reduced.
  • Insulin sensitizers include Torodari evening, pioglitazone hydrochloride, rosiglitazone maleate, Dardari evening, sodium GI, GI_262570, isag litaz one, LG-100641, NC-2100, T 1 174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, Sigli Yuzon, Englitazone Nastream, NIP 221 etc.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor agonists GW — 9578, BM—170744 and other peroxisome proliferator-activated receptor agonists, GW—409544, KRP—297, NN—622, CLX—0940, LR-90, SB—219994, DRF—4158, DRF—Peroxisome proliferator-activated receptor agonists such as MDX8, agonists, ALRT—268, AGN—4204, MX-6054, AGN—194204, LG—100754, and retinoid X receptors such as bexa rote ne Agonist, and reglixan, ONO 5816, MBX One 102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM_13125, BM_501050, HQL-975 CLX- 0900, MBX-668, MBX675, S-15261, Other insulin sensitizers such as GW
  • Insulin sensitizers are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atheromatous It is preferable for the treatment of arteriosclerosis and improves abnormalities in the insulin stimulatory transmission mechanism in peripheral disease, thereby promoting uptake of blood glucose into tissues and lowering blood glucose levels. More preferred for the treatment of insulinemia.
  • sugar absorption inhibitors examples include acarbose, voglibose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, migrigose, MDL-73, 945, etc.
  • ⁇ -amylase inhibitors compounds such as SGLT1 activity inhibitors described in International Publication WO 02/099883 pamphlets, International Publication WO 2004/014932 pamphlets and the like.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and inhibit the enzyme digestion of carbohydrates contained in food in the digestive tract. Since it delays or inhibits the absorption of glucose and the like into the body, it is more preferable for treatment of impaired glucose tolerance.
  • biguanide drugs examples include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • the biguanide drug is particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications and hyperinsulinemia.It also suppresses gluconeogenesis in the liver, promotes anaerobic glycolysis in tissues and improves insulin resistance in peripheral exclusion. Since it lowers blood glucose by its action, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetatehexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), dali Clazide, 1-Bul-13-methanilylurea, Carpamide, Glipollnulide, Glipizide, Glyquidone, Darisoxepide, Glibthiazol, Daribuzole, Glihexamide, Glymidine Sodium, Glipinamide, Fenbumidamide, Tolicimid, Glimepiride And mitiglinide calcium hydrate, repaglidide and the like, and also include darcokinase activators such as R0-28-1675. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications. Therefore, it is more preferable for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • SGLT2 activity inhibitors examples include 10-1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, International Publication WO 01/16147, Pan fret, International Publication WOO 1Z27128, Pfret, International WOO 1/68660 pamphlet, international publication WOO 1/74834 pamphlet, international publication WO 01 74835 pamphlet, international publication W ⁇ 02.28872 pamphlet, international publication WOO 2/36602 pamphlet, international publication WO 02, / 44192 pamphlet, WO WO 2 53573 pamphlet, WO WO 3/000712 pamphlet, WO WO 3/020737, pamphlets and the like.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly glucoseuria.
  • insulin or an insulin analog examples include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogs. These drugs are particularly preferred for treating diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications, and are more preferred for treating diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687, and the like.
  • triptydil Peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP728A, TSL-225, P-132 / 98, and protein tyrosine.
  • examples of the phosphatase 1B inhibitor include PTP-112, OC-86839, PNU-177496 and the like
  • examples of the daricogen phosphorylase inhibitor include NN-4201 and CP-368296.
  • fructos-bisphosphatase inhibitors include R-132917
  • examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-7545.
  • Examples of hepatic gluconeogenesis inhibitors include FR- Examples of glucagon-like peptide-1 analogs include exendin-4 (exend in-4) and CJC-1131.
  • Glucagon-like peptide-1 agonists include AZM-134, LY -315902, amylin The amylin analogue or amylin ⁇ Gore Marianist include mosquitoes, etc. pramlintide acetate.
  • These drugs, glyrecose-6-phosphatase inhibitor, D-potency-iron-inositol, dalicogen synthase kinase-3 inhibitor and glucagon-like peptide-1 are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications. It is preferable for the treatment of hyperinsulinemia, and more preferable for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP_1447, IDD-598, fidalestat, sorbine, and ponalrestat. restat), risarestat (risarestat), zenarestat (zena restat), minaresuto (mi na lrestat), metsol vinyl, AL-1567, imirestat (i, mirestat), M-16209, TAT, AD- 5467, Zoporrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-1811, Lindlrestat (1 ind ⁇ 1 restat).
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to progression of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemia observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase This is particularly desirable for treating diabetic complications. That's right.
  • Examples of the advanced glycation end product inhibitor include pyridoxamine, OPB_9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous inhibitor is particularly preferred for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in diabetic conditions, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, midostaurin and the like.
  • the protein kinase C inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it suppresses the increase in protein kinase C activity observed due to continuous hyperglycemia in the diabetic state.
  • 7'-Aminobutyric acid receptor antagonists include tovilamat, sodium channel antagonists such as mexiletine hydrochloride and oxcarbazepine, and transcription factor NF- ⁇ inhibitors such as dexlipotam (dex Lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate, and the like; V-acylated- ⁇ -linked-acid-dipidase inhibitors include: GPI_5693 and the like.
  • carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, repocarnitine chloride, lesvocarnitine, and ST-261.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epidermal growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin EGB-761
  • bimoclomol sulodexine And ⁇ -128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Antidiarrheal or laxatives include polycarbophil calcium, albuminate, min, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for the treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
  • Hydroxymethyldaltarylcoenzyme reductase inhibitors include ceribas evening water, brapastatin sodium, mouth bath evening water (1 oV astatin), simvastatin water, fluvastatin sodium, atorvastatin calcium water Japanese, SC—45355, SQ—33600, CP_83101, BB—47 6, L-669262, S—2468, DM P—565, U—20685, BAY-I x—2678, BAY—10-2987, Pi-basin chin-calcium, Rossbath chin-calcium, cholestron (co 1 esto 1 on e), Darvas evening chin (da 1 V astati ⁇ ), acimate, Mebas evening chin, crillva evening chin (cril va statin), BMS- 180431, BMY- 21950, Spotify bass evening chin, Calvas evening chin, BMY- 22089, bervastatin and the like.
  • Hydroxymethyldaryl rilcoenzyme A reductase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, abnormal lunar metabolism, and atherosclerosis. It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis, since it lowers blood cholesterol by inhibiting lugurenil rilcoenzyme A reductase.
  • fibrate-based compounds include bezafibrate, veclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, fenofibrate, gemfib, and nicofib.
  • Rat pyrifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, AHL-157 and the like.
  • Fibrates are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis and in the liver.
  • the ability to lower blood triglyceride by activating lipoprotein lipase and increasing fatty acid oxidation is more preferable for treating hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis.
  • Adrenergic receptor agonists include BRL—28410, SR—58611 A, ICI-198 157, ZD-2079, BMS—194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-1750355 , BMS—187413, SR_59062A, BMS—210285, LY—3 77604, SWR—0342SA, AZ—40140, SB—226552, D-1114, BRL-351 35, FR—149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, Y178.
  • Adrenergic receptor agonists are particularly preferred for the treatment of obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and in fat). 3- Stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, which is more preferable for the treatment of hypertrophy and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme II NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676 as cholesterol acyltransferase inhibitors , P—06139, CP-1138 18, RP-73163, FR—12 9169, FY—038, EAB-309, KY—455, LS—3115, FR—145237, T—2591, J—104 127, R— 755, FCE—28654, YIC—C8—434, Avasimibe (a V asimibe), CI-976, RP—64477, F—1394, Elda Simibe (eld acimibe), CS—505, CL—283546, YM— 17 E, recimidide (1 ecimibide), 447 C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-0 O4, eflucimib (ef 1 ucimibe) and the like.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism. A: It is more preferable for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia since it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, levoti mouth, xinnatridium, KB-2611, and the like.
  • cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, and the like.
  • lipase inhibitors examples include Orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004, and the like.
  • Carnitine palmitoyltransferase inhibitor includes etomoxil, and squalene synthase inhibitor includes SDZ- 268—198, BMS—188494, A—87049, RPR—101821, ZD—9720 , RPR-107393, ER-27856, TAK-475 and the like.
  • nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, niceritro
  • Bile acid adsorbents such as cholestyramine, cholestyrane, colesevelam hydrochloride, GT-102-279, and the like; sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264 ⁇ 94; S-8921, SD-5613 and the like, and cholesterol ester transfer protein inhibitors include PNU-107368E, SC-795, JTT_705, CP-529414 and the like.
  • These drugs, probucol, microsomal toridari seride transfer protein inhibitors, lipoxygenase inhibitors and low-density lipoprotein receptor potentiators are especially hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipids Preferred for treatment of metabolic disorders.
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, serotonin agonists (especially 5HT 2C —agonists), norepinephrine reuptake inhibitors, norepinephrine release stimulants, and adrenaline receptors
  • monoamine reabsorption inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reabsorption inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, fluvoxamine maleate, sertraline hydrochloride and the like.
  • serotonin agonist include inotributane ', (+) norfenfluramine and the like.
  • noradrenaline reabsorption inhibitor include bupropion and GW-320659.
  • noradrenaline release stimulant examples include rolipram and YM 992, and the like, / 3 2 - adrenoreceptor Agonisuto, amphetamine, dextroamphetamine en Hue evening Min, phentermine, Benzufue evening Min, methamphetamine, Fenjimetora Jin, phenmetrazine, Jefferies chill propionic Phenylpropanolamine, kubenzorekkusu and the like, dopaminegonist includes ER-230, dobrexin, promocribtin mesylate, and cannapinoid receptor antagonist include rimonabant, and the like.
  • Examples of the ⁇ -aminobutyric acid receptor antagonist include topiramate, etc., and examples of the 3 / 3 -histamine antagonist include GT-2394, and examples of leptin, lebutin analog or lebutin receptor agonist include: LY-355101 and the like.
  • Cholecystokinin agonists include SR-146131, S SR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI- 248573, GW-7178..GI-1 81771, GW-7854, A-71 378, etc., and as a neuropeptide Y angonist, SR-120 819 A, PD_ 160170, NGD- 95_1, BI BP- 3226, 12 29 - U- 91, CGP - 71683, BIB_ ⁇ -3304, CP- 671906 -01, J- l 15814 and the like.
  • Appetite suppressants are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis Suitable for the treatment of hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, and suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamine ⁇ bioactive peptide in the brain in the central appetite control system It is more preferable for the treatment of obesity, because it reduces the energy intake.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalabril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinobulil sodium, perindopril erbumine Examples include tipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolapril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moex ipri 1), and lentil april. Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors there are omapatrilat, MDL-1002 40, fasiditol (fasid 0 tri 1), sampatrilat, GW-66 0511X, mixampril (mixanpri1), SA-7060, E-40 30, SLV—306, ecadotril, etc.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists include dysartan cilexetil, dysartan cilexetil Z hydrocloth thiazide, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174 L-158809, EXP-3312, Holmesartan, Yusosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Endoselin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-3506.6, SM-19712, and the like, and endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610.
  • the diuretics include chloridridone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochlorotiazide, penflutidezide, meticlotiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, semitamide, ethasemide, and ethazolide , Bumedinide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, ciclelenine hydrochloride, LLU-H, PNU-80873A, isosorbide, D-mannitol, D-sorbyl], fructose, glycerin Acetozolamide, methazolamide, FR-179544, OPC_31260, lixivaptan, and conivabutane hydrochloride.
  • Diuretics are especially good for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also to increase urine output to lower blood pressure or improve edema, to increase blood pressure, congestion More preferred for the treatment of heart failure and edema.
  • Calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, dissol dipine, nitrendipine, difuedipin, nilva 'dipine, foradipine, amlodipine besylate, , Lercanidipine hydrochloride, isradipine, ergodipine, azelnidipine, rasidipine, vaunidinipin hydrochloride, remildipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepripamil hydrochloride, etc.
  • vasodilator antihypertensives examples include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like.
  • Guanabenes guanfacine hydrochloride, moxonidine (moXonidine), lofexidine (loiexidine), lipoxole hydrochloride and the like. These agents are particularly preferred for the treatment of hypertension.
  • antihypertensives examples include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, cylosporinol, icosapentyl acid ethyl ester, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, beraprost sodium and aspirin.
  • Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include alapurinol and oxypurinol; uric acid excretion enhancers include benzbromarone and probenecid; urinary alcohol inhibitors include sodium bicarbonate and citrate Potassium and sodium citrate. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with the compound of the present invention, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon Receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphaylose-1B inhibitor, glycogen phosphorylase Inhibitor, glucose-6-phosphorase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase — 3 inhibitors, glucagon-like peptide 1 and glucagon-like peptide 1 Body, glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amyl
  • insulin sensitizers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, Insulin receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-1 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1 , Glucagon-like peptide-11 analog, glucagon-like peptide-1 agoni Strike, amylin, amiline analog, amirin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, and insulin receptors Kinase stimulant, tripeptidyl peptidase-II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-IB inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-ho Spharose inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like beptide 1, Glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 agonist, a Mirin, amylin analogues # :, Ami Rinagonisuto, /
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, International Publication No. WO99Z10010 pamphlet, International Publication No. WO99, (Japanese Patent Publication No. 26606 / Pamphlet, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-25767).
  • compositions may be used in the form of a suitable excipient, disintegrant, binder, lubricant, diluent, buffer, isotonic agent, preservative, It can be produced by appropriately mixing or diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent and a solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent and a solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method.
  • it can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the dose of the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, which is an active ingredient thereof is given.
  • ⁇ power determined oral administration for adults approximately 0.1 to 1000 mg per day, parenteral administration for adults 1 It can be administered once or several times as appropriate in the range of approximately 0.01 to 30 Omg per day.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 2mo 1ZL hydrochloric acid (4 OmL) and ethyl acetate (2 OmL) were added, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • the insoluble material was removed by filtration from the mixture, and the organic layer was separated from the filtrate.
  • the aqueous layer of the filtrate was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed with 2 mo of hydrochloric acid, water and saturated saline in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: -hexane) to give the title compound (0.55 g).
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane) to obtain a mixture of the starting material and the title compound (0.43 g). This was dissolved in triethylamine (2.04 mL) and tetrahydrofuran (18 mL), 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonylhydrazide (3.28 g) was added, and the mixture was heated and refluxed overnight under an argon atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 2 mol 1 ZL hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • the mixture was poured into water and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: -hexane) to obtain the title compound (0.4 g).
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a Grignard reagent was prepared from 7-bromobenzo [b] thiophene (1.0 g), magnesium (0.13 g), a catalytic amount of iodine and tetrahydrofuran (3 mL) according to a conventional method.
  • a solution of 4-methylbenzaldehyde (0.62 g) in tetrahydrofuran (5 mL) was added to the Grignard reagent solution at 0 ° C under an argon atmosphere.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature under reduced pressure, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with getyl ether.
  • the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Trimethylsilyl chloride (1.5 g) was added to a suspension of sodium iodide (2.0 g) in acetonitrile (15 mL) at room temperature. After the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, benzo [b] thiophene-1-yl-p-tolylmethanol (0.68 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with hexane. The organic layer was washed with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: / 2-hexane) to give the title compound (0.57 g) as a colorless oil.
  • RNA from human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • a cDNA library for PCR amplification.
  • the nucleotide sequence from No. 1 to No. 2005 of human SGLT1 (ACC ES SION: M24847) reported by Hediger et al. was amplified by PCR, and PcDNA3. 1 (—) (In V itrogen) was inserted into the multicloning site. The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT1 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CH0-K1 cells by the lipofection method (Effectene Transcription on Reagent: QIAGEN). .
  • Neomycin-resistant cell lines were obtained using lmgZmL G18 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl-1-D-darcopyranoside was measured by the method described below. The strain showing the strongest uptake activity was selected as CS1_5—11D, and then cultured in the presence of 200 ⁇ gZmL of G418.
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to a buffer containing ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -MG to prepare a buffer for measurement.
  • Measurement buffer without test compound was used for the control group, and sodium chloride was used for basal uptake measurement.
  • a buffer for measuring basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in place of the trim.
  • the culture medium of the cultured CS1 was removed, and a buffer for pretreatment (buffer for basic uptake without ⁇ -MG) was added at 180 L per well, and the plate was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the pretreatment buffer was removed, and the measurement buffer and the basal uptake buffer were added at 75 iL / well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. After 1 hour, the measurement buffer was removed, and the wells were washed twice with 180 L of washing buffer per well (basal uptake buffer containing 1 OmM non-labeled Hi-MG).
  • Basal uptake buffer containing 1 OmM non-labeled Hi-MG Cells were lysed with 75 L / well of 0.2 mo 1 ZL sodium hydroxide, and the solution was transferred to a picoplate (Packar cl). 150 x L of micro scintill 40 (Pac card) was added and mixed, and the radioactivity was measured with a micro scintillation counter-top count (Packard).
  • the value obtained by subtracting the amount of basal uptake from the uptake of the control group was defined as 100%, and the amount of uptake of methyl-Q! -D_darcopyranoside at each concentration of the test compound was calculated.
  • Test compound uptakes methyl- ⁇ '-D-dalcopyranoside at 50 ° /.
  • the inhibitory concentrations (IC 5. Values) were calculated by mouth JIT plot. Table 6 shows the results.
  • RNA from human kidney was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • a cDNA library for PCR amplification.
  • the salt of human SGLT2 (A CCES SI ⁇ N: M95549, M95299) from No. 2 to 2039 reported by RG We11s et al.
  • the base sequence was amplified by the PCR method and inserted into the multiple cloning site of pcDNA3.1 (-) (Invitrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the lipofection method (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN) is applied to CH-1K1 cells. Introduced. Neomycin-resistant cell lines were obtained with lmg / mL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl- ⁇ -D-darcopyranoside was measured by the method described below. The strain showing the strongest uptake activity was selected to be CS2_5 ⁇ , and then cultured in the presence of 200 gZ'mL of G418.
  • CS 2—5 ⁇ was seeded on a 96-well plate at 3 ⁇ 10 4 cells / well and cultured for 2 days before use for uptake experiments.
  • Uptake buffer 140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM 2_ [4- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane
  • the final concentration of the non-radioactive label (Sigma) and the ' 4 C-labeled (Amersh am Pharmamacia Biotech) in the buffer pH 7.4) will be ImM. And mixed.
  • test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, appropriately diluted with distilled water, and added to an uptake buffer containing 1 mM heat MG to prepare a measurement buffer.
  • a measurement buffer containing no test compound was prepared, and for the basal uptake measurement, a basal uptake buffer containing 14 OmM choline chloride was used instead of sodium chloride.
  • the medium of the cultured cells was removed, and a buffer for pretreatment (a buffer for basal uptake without ⁇ -MG) was added at 180 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the buffer for uptake was removed, and a buffer for measurement or a buffer for basal uptake was added in an amount of 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C. After 1 hour, the measurement buffer is removed, and 180 L of the washing buffer (10 mM unlabeled a-MG containing (Buffer for incorporation). The cells were lysed with 75 L / well of 0.2 ml of sodium hydroxide and the solution was transferred to a picoplate (Pac card). 150 L of micro scintillant 40 (Packar cl) was added and mixed, and the radioactivity was measured with a microphone mouth scintillation counter top count (Packard).
  • a buffer for measurement or a buffer for basal uptake was added in an amount of 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C. After 1 hour, the measurement buffer is removed, and 180 L of the washing buffer (10 mM unlabeled a-MG containing (Buffer for incorporation). The cells were lysed with 75 L / well of
  • the value obtained by subtracting the basal uptake from the control uptake was taken as 100%, and the uptake of methyl- ⁇ -D-darcopyranoside at each concentration of the test compound was calculated.
  • the concentration (IC 5 value) at which the test compound inhibited the uptake of methyl-D-darcopyranoside by 50% was calculated by mouth git plot. Table 7 shows the results.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit a human SGLT activity inhibitory action, and exhibit a sugar such as glucose in the small intestine.

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Description

明細書 縮合へテロ環誘導体、 それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 技術分野
本発明は、医薬品として有用な縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物およびその医薬 用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併 症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、 ヒ卜 S G L T活性阻害作用を有する縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用 途に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故 、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント口一リレゃ 継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 また、 糖尿病の治療により 慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロール が必要であることが大規模臨床試験により確認されている （例えば、下記文献 1及 び 2参照） 。 更には、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの疫学研究は、 糖尿病 に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示してお り、 食後高血糖是正の必要性が着目されている （例えば、 下記文献 3参照） 。 現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発 されており、 ビグアナィド薬、 スルホニルゥレア薬、 ィンスリン感受性増強薬やひ 一ダルコシダ一ゼ阻害薬などの糖尿病治療薬力使用されている。 しかしな力 Sら、 ビ グアナイド薬には乳酸アシドーシス、 スルホニルゥレア薬には低血糖、 インスリン 感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させ ることが懸念されている。 また、 小腸における糖質の消化 ·吸収を遅延させる Q!— ダルコシダ一ゼ阻害薬が食後高血糖改善のために使用されており、その一つである ァカルボースには、耐糖能異常者に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は 遅延させる効果があることが報告されている （例えば、 下記文献 4参照） 。 しかし ながら、 α—ダルコシダ一ゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇 には作用しないため （例えば、 下記文献 5参照） 、 最近における食事中の糖質構成 の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用が要請されている。
また、近年、 腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで尿糖の排 泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推 進されている （例えば、 下記文献 6参照） 。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT2 (ナトリウム依存性ダルコ一ス輸送担体 2) が存在し、 この SGLT2 が糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告され ている （例えば、 下記文献 7参照） 。 それ故、 ヒト SGLT2を阻害することによ り腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを排泄さ せて血糖値を正常化することができる。 また、 このような尿糖排泄促進薬は過剰な 血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防 止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。 更には、 高血糖症に起因し、 糖尿病や肥 満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
更には、 糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT1 (ナトリウム依存性グルコース 輸送担体 1 ) が存在することが知られている。 また、 ヒト S G L Τ 1の先天的異常 による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となること が報告されており （例えば、 下記文献 8〜 10参照） 、 SGLT1はグルコースと ガラクト一スの吸収に関与することが確認されている （例えば、下記文献 11及び 12参照） 。 加えて、 〇 L E T Fラットやストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットに おいて S GLT 1の mRN Αや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が亢進している ことが確認されている （例えば、 下記文献 13及び 14参照） 。 また、 糖尿病患者 は、 一般的に糖質の消化 '吸収が亢進しており、 例えば、 ヒト小腸において、 SG LT 1の mRN Aや蛋白が高発現していることが確認されている （例えば、 下記文 献 15参照） 。 それ故、 ヒト SGLT1を阻害することにより小腸でのグルコース 等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機 作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 従って、 上述の問題を軽減又は解消すべく、 ヒト SGLT活性阻害作用を有する 、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されている。
本発明記載の縮合へテロ環誘導体は全く新規な化合物であり、当該誘導体が S G L T 1阻害活性及び,/又は S G L T 2阻害活性を有しており、小腸においてダルコ —スゃガラクト一スの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグルコースの再吸収 を抑制する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
文南 1 ： The Diabetes Control and Compl icat ions Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med. 」 ， 1993年 9月， 第 329巻， 第 14号， p. 977— 986 ; 文献 2 ： UK Prospective Diabetes Study Group, ι ランセッ卜 (Lancet) 」 ， 1998年 9月， 第 352巻， 第 9131号， p. 837— 853 ;
文献 3 :富永真琴， 「 内分泌 ·糖尿病科」 ， 2001年 11月， 第 13巻， 第 5号， p. 534- 542 ；
文献 4 ： Jean-Louis Chiassoru 外 5名， 「 ランセッ卜 （Lancet) 」 ， 200 2年 6月， 第 359巻， 第 9323号， p. 2072-2077 ；
文献 5 ：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， 1992年， 第 45 卷， 第 1号， p. 27 ；
文献 6 ： LucianoRossetti、 外 4名， 「 J. CI in. Invesし」 ， 1987年 5月， 第 79巻， p. 1510- 1515
文献 7 ： YoshikatsuKanai, 外 4名， 「 J. Clin. Invest.」 , 1994年1月， 第 93巻， p. 397-404
文献 8 ：馬場忠雄、 外 1名， 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 ， 19 98年， 第 19号， p. 552 - 554 ；
文献 9 ：笠原道弘、 外 2名， 「最新医学」 ， 1996年 1月， 第 51巻， 第 1 号， p. 84-90 ；
文献 10 ：土屋友房、 外 1名， 「 日本臨牀」 ， 1997年 8月， 第 55卷， 第 8号， p. 2131 - 2139 ;
文献 11 ：金井好克， 「腎と透析」 ， 1998年 12月， 第 45巻， 臨時増刊 号， p. 232— 237 ;
文献 12 ： E.Turk、 外 4名， 「ネィチヤ一 （Nature) 」 ， 1991年 3月， 第 350巻， p. 354-356 ；
文献 13 ： Y. Fujita、 外 5名， 「 Diabetologia」 ， 1998年， 第 41巻， p. 1459- 1466 ；
文献 14： J.Dyer, 外 5名， 「 Biochem. Soc. Trans. 」 ， 1997年， 第 25 巻， p. 479 S ；
文献 15 ： J.Dyer, 外 4名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 2002年 2月， 第 28 2卷， 第 2号， p. G241 -G248 発明の開示
本発明者らは、ヒト SGLT活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検 討した結果、 下記一般式 (I) で表されるある種の縮合へテロ環誘導体が、 下記の 如くヒト S G L T 1及び/又は S GL T 2阻害活性を発現し、血糖値上昇抑制作用 若しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに 至った。
本発明は、 ヒト SGLT活性阻害作用を発現する新規な化合物、それを含有する 医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
即ち、 本発明は、
[1] 下記一般式 (I) で表される縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000006_0001
〔式中
R1及び R4は、 どちらか一方が一般式
Figure imgf000007_0001
(式中
R5及び R6は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 c2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 アルコキシ基、 c2_6アルケニルォキシ 基、 アルキルチオ基、 C2-6アルケニルチオ基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 ハロ (C,_6アルコキシ） 基、 ハロ （C,-6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ' （(ΓΊ-6アルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2-67ルケニル） 基、 ヒドロキシ （C^アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （C,_6アルキルチオ） 基、 カルボキシ基、 カルボキシ （(ΓΊ„6アルキル） 基、 カルボキシ （C2_6アルケニル） 基、 カルボキシ （C アルコキシ'） 基、 カルボキシ
(Cwアルキルチオ） 基、 c2— 7アルコキシカルポニル基、 c2_7アルコキシ力ルポ二 ル （(ΓΊ-6アルキル） 基、 C2_7アルコキシ 'カルボニル （C2_sアルケニル） 基、 Cwァ ルコキシカルボニル （Ci_6アルコキシ） 基、 c2_7アルコキシカルボニル （cl-6アル キルチオ） 基、 C アルキルスルフィニル基、 C1-6アルキルスルホニル基、 -U- V-W-N (R7) 一 Z、 又は環置換基として下記置換基群 αから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 ( i) 〜 （X X V i i i) であり ； ( i ) 。ァリール基、 （ i i ) C<H。ァリ一ルー O—、 （ i i i ) C6— ,。ァリール _S―、 ( i v) C6_l0ァリ一リレ （C 6アルキル） 基、 （v) C6—l0ァリ一ル （C1-6 アルコキシ） 基、 （V i ) 。ァリ一ル （(：ト6アルキルチオ） 基、 （V i i ) へテ ロアリール基、 （v i i i ) ヘテロァリール— O—、 （ i x) ヘテロァリ一ルー S ―、 （X) ヘテロァリ一ル （Cl-6アルキル） 基、 （X i ) ヘテロァリール （Cい 6ァ ルコキシ） 基、 （X i i ) ヘテロァリ一ル （Cl-6アルキルチオ） 基、 i i i) C3-7シクロアルキル基、 （X i V) C3— 7シクロアルキル一〇一、 （X V) C3— 7シク 口アルキル一 S―、 （X V i ) C3_7シクロアルキル （C,-6アルキル） 基、 （X V i i) C3-7シクロアルキル （C,— 6アルコキシ） 基、 （X V i i i) C3—マシクロアルキ ル （C,— 6アルキルチオ） 基、 （X i x) ヘテロシクロアルキル基、 （X X) ヘテロ シクロアルキル一 0—、 （X X i) ヘテロシクロアルキル一 S—、 （X X i i) へ テロシクロアルキル （(ΓΊ_6アルキル） 基、 （XX i i i) ヘテロシクロアルキル （ アルコキシ） 基、 （X X i V) ヘテロシクロアルキル （C Hiアルキルチオ） 基
、 （X X V) 芳香族環状アミノ基、 （X X V i) 芳香族環状アミノ （(：|-6アルキル ) 基、 （X X V i i ) 芳香族環状アミノ （Cl-fiアルコキシ） 基又は （XX V i i i
) 芳香族環状アミノ （C アルキルチオ） 基
Jは、 水酸基を有していてもよい C1-6アルキレン基、 又は C2_6アルケニレン基 であり ；
Uは、 —〇一、 一 S—又は単結合であり （但し、 Uがー〇—又は—S—の場合 、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい c,—6アルキレン基、 c2_6アルケニレン基又は 単結合であり ；
Wは、 —CO—、 一 S02—、 一 C (=NH) 一又は単結合であり ；
Zは、 独立して、 水素原子、 CMアルコキシカルボニル基、 C6-1Qァリール （C 2-7アルコキシカルボニル） 基、 ホルミル基、 _RA、 一 CORB、 — S02RB、 一 CO N (Rc) RD、 -CSN (Rc) RD、 一 S02NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり ；
R7、 R 及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 i3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C μ6アルキル基、 又は下記置換基群ひから選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X i X) 〜 （X X X i i ) であり ；
(xx i x) C6— ,。ァリ一ル基、 （X X X) ヘテロァリ一ル基、 （X XX i) C3.7 シクロアルキル基又は （X X X i i ) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z及び R7が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は Re及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2-7アルコキシカルポニル基、 （ΓΊ_6アルキルスルホニルァミノ基、 〇6—|0 ァリ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群 /3から選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい C卜6アルキル基、又は下記置換基群 αから選択される任意の基を ：!〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X X i i i ) 〜 （X X X V i ) であり ； (x x x i i i ) 。ァリ一ル基、 （x x x i v) ヘテロァリ一ル基、 （x x x v ) C3-7シクロアルキル基又は （xxxv i ) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2— 7ァ シル基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 。ァリール （CMアルコキシカルボニル ) 基、 ニトロ基、 C卜 6アルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル 基、 又は下記置換基群) 3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい アルキル基であるか；或いは
RE及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Qは、 一 6アルキレン一、 — C2-6アルケニレン—、 —C2— 6アルキニレン—、 一 アルキレンー〇_、 一 6アルキレン一 S—、 —〇一 Cl-6アルキレン一、 — S _(:μ6アルキレン一、 一 C,-6アルキレン一 O— C,_6アルキレン一、 一 6アルキレ ン—S—〇ト6アルキレン—、 —CON (R8) 一、 -N (R8) CO—、 アル キレン一 CON (R8) 一、 又は一 CON (R8) —Cl-6アルキレン—であり ；
R8は、 水素原子又は _6アルキル基であり ；
. 環 Aは、 。ァリ一ル基又はへテロアリール基である）
で表される基であり、 他方が、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 C アルキル'基、 〇μ6アルコキシ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （Cwアルキル） アミノ基、 ハロ （ -6アル キル） 基、 ヒドロキシ （C 6アルキル） 基、 シ 'ァノ （ -6アルキル） 基、 カルボキ シ （C卜 6アルキル） 基、 C2_7アルコキシカルボニル （Ci_6アルキル） 基、 カルバモ ィル （C^ 6アルキル） 基、 ァミノ （(^_6アルキル） 基、 モノ又はジ アルキル ) ァミノ （C,— 6アルキル） 基、 八口 （C 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ アル コキシ） 基、 カルボキシ （Cwアルコキシ） 基、 C2-7アルコキシカルポニル （C アルコキシ） 基、 力ルバモイル アルコキシ） 基、 ァミノ （C アルコキシ） 基、 モノ又はジ （C,_6アルキル） ァミノ （C,_6アルコキシ） 基、 C3_7シクロアルキ ル基、 C3_7シクロアルキルォキシ基、 C3_7シクロアルキル （(ΓΊ_6アルキル） 基、 又 は c3_7シクロアルキル （CMアルコキシ） 基であり ；
R2反び R3は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 CMァ ルキル基、 C,_6アルコキシ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシ力ルポ二 ル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （ch6アルキル） アミノ基、 八口 （(：μ6アルキ ル） 基、 ヒドロキシ (C,-6アルキル) 基、 シァノ （Cwアルキル） 基、 カルボキシ
；アルキル） 基、 c2_7アルコキシカルボニル （ct_6アルキル） 基、 力ルバモイ ル （Cwアルキル） 基、 ァミノ （C卜 6アルキル） 基、 モノ又はジ （(^_6アルキル） ァミノ （C Hiアルキル） 基、 ハロ （ -6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （cl-6アルコ キシ） 基、 カルポキシ （CMアルコキシ） 基、 C2-7アルコキシカルボニル （CL-6ァ ルコキシ） 基、 力ルバモイル （(ΓΊ-6アルコキシ） 基、 ァミノ （cl-6アルコキシ） 基 、 モノ又はジ （c,_6アルキル） ァミノ （c,_6アルコキシ） 基、 c3_7シクロアルキル 基、 c3—7シクロアルキルォキシ基、 c3_7シクロアルキル （CMアルキル） 基、 又は c3_7シクロアルキル （c,_6アルコキシ） 基であり ；
ま、 0、 S又は NR9であり.；
A2【ま、 CH又は Nであり ；
R9は、 水素原子又は C,_sアルキル基であり ；
Gは、 式
Figure imgf000010_0001
また (ま式
Figure imgf000011_0001
で表される基であり ；
E1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ； 〔置換基群 α〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 （ΓΊ_6アルキル基、 C アルコキシ基、 ハロ （C
,-6アルキル） 基、 ハロ アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C!— 6アルキル） 基、 C
2_7アルコキシカルボニル （C,-6アルキル） 基、 ヒドロキシ （(^_6アルコキシ） 基、 ァミノ （C^アルキル） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 モノ又はジ （CH;アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ -6アルキル） 〕 アミノ基、 アル キルスルホニル基、 CMアルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ （Cwアルキル） 基、 カルボキシ基、 c2-7アルコキシカルボニル基、 スルファ モイル基、 及び一 CON (RH) R1
〔置換基群3〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ (C1-6アルコキシ） 基、 ハロ アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C,-6アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （C,-6アルキルチオ） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ'） 基、 アミ ノ （Cl-Sアルキルチオ） 基、 モノ又はジ （C _6アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （c,-6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ 6アルキル'） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ' （CH;アルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ 6アルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ C,-6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2-7ァシルァミノ基、 ァミノ （CMァシルアミ ノ） 基、 アルキルスルホニル基、 cl-6アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル 6アルキルスルホニルァミノ） 基、 カルボキシ基、 C2-7アルコキシカルボ ニル基、 一 CON (RH) R 及び前記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X X V i i) 〜 （： xxxxv i i i ) ； (xxxv i i ) C6—107リール基、 （xxxv i i i) Cfi— |0ァリール一〇_、 （ xx x i x) C6-l()ァリール （C ,—6アルコキシ） 基、 （xx xx) C6— ,。ァリール （C ト6アルキルチオ） 基、 （x x x x i ) ヘテロァリール基、 （X X X X i i ) ヘテロ ァリール— O—、 （xxxx i i i ) (：37シクロアルキル基、 （xxxx i v) C 3— 7シクロアルキル—〇一、 （xx XX V) ヘテロシクロアルキル基、 （x x X X V i) ヘテロシクロアルキル—0_、 （xxxxv i i) 脂環式ァミノ基又は （xx
XX V i i i ) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜3個有していてもよい (ΓΊ—6アルキル基であるか；或いは
両者が¾合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群 r〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C,— 6アルコキシ基、 ハロ アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ' （C アルコキシ） 基、 ァミノ （Cl-6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （ 6アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （c,_6アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （C^アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ 6アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （(ΓΊ-6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2— 7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァ ルァミノ） 基、 （ΓΊ_6アルキルスルホニル基、 C,-6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル （(ΓΊ_βアルキルスルホニルァミノ） 基 、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 スルファモイル基及び—CON ( RJ) RK
〔置換基群 <5〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C 1-6アルキル） 基、 ハロ （〇μ 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルボニル （Cl-6アルキル） 基、 ヒドロキシ （ — fiアルコキシ） 基、 ァミノ （C,— 6アルキル） 基、 ァミノ （C アルコキシ） 基、 モノ又はジ （Cwアル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 アミノ基、 （ΓΊ-6アル キルスルホニル基、 C,_6アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ （c,_6アルキル） 基、 カルボキシ基、 c2_7アルコキシカルボニル基、 スルファ モイル基及び—CON (RJ) RK
Ri及び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C μ6アルキル） アミノ基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい CMアルキル基であるか；或いは 両者が糸吉合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C Mアルキル） アミノ基、 CH;アルキル基、 ヒドロキシ （CMアルキル） 基、 C2_7ァ ルコキシカルボニル基、 C2-7アルコキシカルボニル （c,_6アルキル） 基、 及びカル バモイル基；^ら選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する；
[2] Q力 Sメチレン基、 エチレン基、 一 OCH2—、 一 CH20—、 -S CH2- 又は— CH2 S—である、 前記 [1] 記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[3] Qがエチレン基である、 前記 [2] 記載の縮合へテロ環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[4] Q力 Sメチレン基である、 前記 [2] 記載の縮合へテロ環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[5] 及び R6が、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 C 6アルキ ル基、 C2_fiアルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 6アルコキシ基、 （:2_βアルケニル ォキシ基、 〇,_6アルキルチオ基、 C2-(iアルケニルチオ基、 八口 （C 6アルキル）基、 '八口 （Cwアルコキシ） 基、 八口 （C アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ アル キル） 基、 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （Cl-Sアルコキシ） 基又 はヒドロキシ （C,-6アルキルチオ） 基である、 前記 [1] 記載の縮合へテロ環誘導 体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[6] 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 前記 [1] 〜 [5] 記載の縮合 縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラ ッグ；
[7] Gが式
Figure imgf000014_0001
で表される基である、 前記 [1] 〜 [6] 記載の縮合へテロ環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[8] 前記 [1] 〜 [7] の何れか記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組 成物；
[9] 前記 [1] 〜 [7] の何れか記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GLT活性阻害剤； ヒト SGLT活性阻害剤；
[11] 食後高血糖抑制剤である、 前記 [9] 記載のヒト SGLT活性阻害剤； [12] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 [9] 記載のヒ 卜 SGLT活性阻害剤；
[13] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮齓 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [12]記載の ヒト SGLT活性阻害剤；
[14] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 前記 [9] 記載のヒト S GLT活性阻害剤；
[15] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [8] 記載の医薬組成物；
[16] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [ 9 ] 記載のヒト S G L T活性阻害剤； [17] 前記 [1] 〜 [7] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからな る、 食後高血糖の抑制方法；
[18] 前記 [1] 〜 [7] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからな る、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
[19] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [18]記載の 予防又は治療方法；
[20] 前記 [1]'〜 [7] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからな る、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
[21] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 前記 [1] 〜 [7] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いは それらのプロドラッグの使用；
[22]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 前記 [1] 〜 [7] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[23] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血 、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [22]記載の 使用；
[24] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 前記 [1] 〜 [7] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそ^ Lらのプロドラッグの使用； [ 2 5 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルク！ ^一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 月 f糖新生阻害薬、 D—力イロイノシト一ル、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ？ '—アミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν - ァセチル化— ーリンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リ Λ—ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 8 ] 記載の医薬組成物；
[ 2 6 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース― 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチルイヒー ο;—リンクト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドぺプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 9 ] 記載のヒ卜 S G L T活性阻害剤；
[ 2 7 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I λ阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァ一アミノ酉各酸受容体アン夕ゴニス卜、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化—ひ一リンクト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G Β— 7 6 1、 ピモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 7 ] 記載の食後高血糖の抑制方法；
[ 2 8 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸 i|又阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害集、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F - κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー α—リンク卜—ァシッドージぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 .血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 > ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 —アドレナリン受容体ァゴニス卜、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一リレ、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 8 ] 記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は 治療方法；
[ 2 9 ] ィンスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスおリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン'、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化— α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、インスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 9 ] 記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止 方法；
C 3 0 ] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 7 ] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B ) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害 薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン 又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナ ーゼ刺激薬、 卜リぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホ リラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルク 1 スービスホ スファ夕一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D— カイロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ ,チドー 1、 グルカゴン様ペプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニス ト、アミリン、ァミリン類縁体、ァミリンァゴニス卜、アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体ァ ンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F _ z B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化ーひ '一リンクト一ァシッドージべプチダー ゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子 類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロ キシー 1—メチルヒダン卜イン、 E G B— 7 6 1、 ピ乇クロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵 素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシル コェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺 ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロ ソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食 欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドぺプチダーゼ阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受 容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡弓艮性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤の使用；
[ 3 1 ]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （Α) 前記 [ 1 ] 〜 [ 7 ] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （Β) インスリン感 受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2 活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺ プチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファタ一ゼ— 1 Β阻害 薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類緣体、 グルカゴン様 ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アル ドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転 写因子 N F— κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 —ァセチル化ー α—リンクト 一ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長 因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導 体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Υ—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタ リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ）33—アドレナリン 受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファ一プロティン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 ス クアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁 酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステ ル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェン ドぺプチダ一ゼ阻害薬、 アンジ才テンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管 拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニ スト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；
[ 3 2 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 7 ] の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性 増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性 阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァンタゴニスト、 ィ ンスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプ チジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フル クトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、月 f糖 新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ぺプ チドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドー ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァー ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニス卜、 転写因 子 N F _ κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化— α—リンクト―ァ シッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム 酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /3「アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移醇素阻害薬、 プ ロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ —ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポ キシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗藥、 エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ '「アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；等に関するものである。
本発明において、 アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t一ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 _6アルキレ ン基又は—C 6アルキレン—とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 C ,_4アルキレン基又は一 C卜4アル キレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 プ ロピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜4の直鎖状または枝分か れ状のアルキレン基をいう。 ヒドロキシ （C ,_6アルキル） 基とは、 水酸基で置換さ れた上記 C H;アルキル基をいう。 ジヒドロキシ （C ,-6アルキル） 基とは、 2 , 3— ジヒドロキシプロピル基、 1， 3—ジヒドロキシ— 2—プロピル基等の二つの水酸 基で置換された上記 アルキル基をいう。 ァミノ （C L-6アルキル） 基とは、 アミ ノメチル基、 2—アミノエチル基等の、 ァミノ基で置換された上記 アルキル基 をいう。 力ルバモイル （C wアルキル） 基とは、 力ルバモイル基で置換さ lた上記 C ,_6アルキル基をいう。 カルボキシ （C wアルキル） 基とは、 カルボキシ基で置換 された上記 C ,_6アルキル基をいう。
アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 ί e r —ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t— ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルコキシ基をいう。 ヒドロキシ （C L-6アルコキシ） 基とは、 水酸基で置換され た上記 (^_6アルコキシ基をいう。 カルポキシ （C wアルコキシう 基とは、 カリレポキ シ基で置換された上記 アル::キシ基をいう。 力ルバモイル （C アルコキシ） 基とは、 力ルバモイル基で置換された上記 c,_6アルコキシ基をいう。 ァミノ （c,_6 アルコキシ） 基とは、 ァミノ基で置換された上記 _6アルコキシ基をいう。 C ァ レキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピル チォ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 e r —ブ チルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t β r t一ペンチルチオ基、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分^ Λれ状 のアルキルチオ基をいう。 ヒドロキシ （C ,-6アルキルチオ） 基とは、 水酸基で置換 された上記 cl-6アルキルチオ基をいう。 カルボキシ （(：μ6アルキルチオ） 基とは、 カルボキシ基で置換された上記 アルキルチオ基をいう。 ァミノ （C Mアルキル チォ） 基とは、 ァミノ基で置換された上記 C アルキルチオ基をいう。
c2—6アルケニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニ ル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C2_6アルケニレン基又は一 C 2_6ァ ルケ二レン一とは、 ビニレン基、 プロべ二レン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または 枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 C2-4アルケニレン基とは、 ビニレン基、 プロ ベニレン基等の炭素数 2〜 4の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をレ う。 ヒドロキシ （C2— 6アルケニル） 基とは、 水酸基で置換された上記 C2_6アルケニル基 をいう。 カルボキシ （C2_6アルケニル） 基とは、 カルポキシ基で置換された上言己 C
Μアルケニル基をいう。 シァノ （c2-6アルケニル） 基とは、 シァノ基で置換された 上記 c2_6アルケニル基をいう。 c2-6アルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ基、 ァ リルォキシ基、 1—プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 1ーブテニル ォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 2—メチルァリルォキシ基等の炭素数 2〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニルォキシ基をいう。 C2_6アルケニルチオ基とは 、 ビニルチオ基、 ァリルチオ基、 1—プロべ二ルチオ基、 イソプロべ二ルチオ基、 1 -ブテニルチオ基、 2—ブテニルチオ基、 2—メチルァリルチオ基等の炭素数 2 〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニルチオ基をいう。 C2_6アルキニル基とは 、 ェチニル基、 2—プロピニル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のァ ルキニル基をいう。 _ C2_4アルキニレン—とは、 ェチニレン基、 プロピニレン基等 の炭素数 2〜 4の直鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。
モノまたはジ （C ^アルキル) .ァミノ基とは、 上記 アルキル基でモノ置換さ れたァミノ基或いは異種又は同種の上記 C アルキル基でジ置換されたァミノ基 をいう。 モノまたはジ （0?Ί_6アルキル） ァミノ （C wアルキル） 基とは、 上記モノ またはジ （C ,_6アルキル） ァミノ基で置換された上記 C l-6アルキル基をいう。 モノ 又はジ （C l-6アルキル） ァミノ 6アルコキシ） 基とは、 上記モノまたはジ （C
Hiアルキル） ァミノ基で置換された上記 C ,-6アルコキシ基をいう。 モノまたはジ 〔 ヒドロキシ （C sアルキル） 〕 ァミノ基とは、 上記ヒドロキシ （C wアルキル） 基 でモノ置換されたァミノ基或いは任意の上記ヒドロキシ （C ,_6アルキル） 基でジ置 換されたアミノ基をいう。 モノまたはジ （C ^アルキル） ウレイド基とは、 上記 C wアルキル基でモノ置換されたゥレイド基或いは任意の上記 (ΓΊ_6アルキル基でジ 置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 ウレ ィド基とは、 上記ヒドロキシ （C 6アルキル） 基でモノ置換されたゥレイド基或い は任意の上記ヒドロキシ （c ,_6アルキル） 基でジ置換されたウレイド基をいう。 モ ノまたはジ （C アルキル） スルフアミド基とは、 上記 c ,_6アルキル基でモノ置換 されたスルファミド基或いは任意の上記 c ,_6アルキル基でジ置換されたスルファ ミド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 スルフアミド基とは 、 上記ヒドロキシ （c 6アルキル） 基でモノ置換されたスルフアミド基或いは任意 の上記ヒドロキシ （C アルキル） 基でジ置換されたスルフアミド基をいう。 c2_7 ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレ リル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ 状のァシル基をいう。 C2_7ァシルァミノ基とは、 上記 C2_7ァシル基で置換されたァ ミノ基をいう。 ァミノ （CM7シルァミノ） 基とは、 2 —アミノアセチルァミノ基 、 3—ァミノプロピオニルァミノ基等の、 ァミノ基で置換された上記 C2_7ァシルァ ミノ基をいう。 C 1-6アルキルスルフィニル基とは、 メテルスルフィニル基、 ェチル スルフィニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルフィ ニル基をいう。 アルキルスルホニル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンスル ホニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホ二ル基を いう。 アルキルスルホニルァミノ基とは、 上記 _6アルキルスルホニル基で置 換されたアミノ基をいう。 力ルバモイル （C wアルキルスルホニルァミノ） 基とは 、 力ルバモイルメタンスルホニルァミノ基等の、 力ルバモイル基で置換された上記 C |-6アルキルスルホニルァミノ基をいう。 C ,_6アルキルスルホニルァミノ （ C μ6ァ ルキル） 基とは、 上記〇卜6アルキルスルホニルァミノ基で置換された上記 C ,_6アル キル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ハ 口 アルキル） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 C„6 アルキル基をいう。 八口 （C アルコキシ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1 〜3置換された上記 アルコキシ基をいう。 ハロ （C アルキルチオ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 C ,-6アルキルチオ基をいう。 C2_7 アルコキシカルボニル基とは、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プ 口ポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルポニル基、 ィ ソブチルォキシカルボニル基、 s e c一ブトキシカルボニル基、 ί e r —ブトキ シカルボ二ル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 ィソペンチルォキシカルボニル基 、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r _ペンチルォキシカルボニル基、 へ キシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルボニル基をいう。 c2— 7アルコキシカルボニル （〇μ6アルキル） 基とは、 上 記 C2_7アルコキシカルボニル基で置換された上記 C H;アルキル基をいう。 c2_7アル コキシカルボニル （c ,_6アルコキシ'） 基とは、 上記 c2_7アルコキシカルポニル基で 置換された上記 C Mアルコキシ基をいう。 c2_7アルコキシカルボニル （c l-6アルキ ルチオ） 基とは、 上記 C.Mアルコキシカルポニル基で置換された上記 アルキル チォ基をいう。 CMアルコキシカルボニル （C2_6アルケニル） 基とは、 上記 C2_7ァ ルコキシカルボニル基で置換された上記 c2_6アルケニル基をいう。
c3_7シクロアルキル基又は c3_7シクロアルキル—とは、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基またはシクロへプチル基をいう
。 C3_7シクロアルキルォキシ基とは、 上記 C 3_7シクロアルキル基で置換された水酸 基をいう。 C3_7シクロアルキル アルキル） 基とは、 上記 C3_7シクロアルキル 基で置換された上記 c l-6アルキル基をいう。 c3_7シクロアルキル （c ^アルコキシ
) 基とは、 上記 (：^7シクロアルキル基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 C3_7シクロアルキル （C ,_6アルキルチオ） 基とは、 上記 C3_7シクロアルキル基で置 換された上記 C卜 6アルキルチオ基をいう。 ヘテロシクロアルキル基又はへテ口シク 口アルキル一とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒ ドロピラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリ ン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ビラゾリジン、 ピロリン、 イミダゾリン等から派生 される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1 〜 2個結合部位以外の環内に含む 3〜 7員環の脂肪族へテロ環基、又はィンドリン 、 イソインドリン、 テトラヒドロインドリン、 テトラヒドロイソィンドリン、 へキ サヒドロインドリン、 へキサヒドロイソインドリン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以 外の環内に含む 5又は 6員環と 6員環力縮合した脂月繊ヘテロ環基をいう。ヘテロ シクロアルキル （C ,_6アルキル） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換され た上記 c l-6アルキル基をいう。 ヘテロシクロアルキル （C Mアルコキシ） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 C アルコキシ基をいう。ヘテロシ クロアルキル （c ,_6アルキルチオ） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換さ れた上記 6アルキルチオ基をいう。
。ァリール基又は C eァリール—とは、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環状炭化水素基をいう。 〇6_|()ァリール （C ,_6アルキル） 基とは 、 上記 。ァリ一ル基で置換された上記 C L-6アルキル基をいう。 C <H。ァリール（C μ 6アルコキシ） 基とは、 上記 。ァリール基で置換された上記 アルコキシ基を レ 。 C6-,。ァリール （C ,_6アルキルチオ） 基とは、 上記 C6-l。ァリール基で置換され た上記 アルキルチオ基をいう。 ァリールスルホニルァミノ基とは、 ベンゼ ンスルホニルァミノ基等の、上記 Cァリール基を有するスルホニルァミノ基をい う。 C «H。ァリール （C 2— 7アルコキシ力ルポニル） 基とは、 上記 C HFLァリ一ル基で置 換された上記 c2_7アルコキシカルボニル基をいう。ヘテロァリール基又はへテロア リ一ルーとは、 チアゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソチアゾール、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 チォフェン、 イミダゾ ール、 ピラゾール、 ォキサジァゾール、 チォジァゾ一ル、 テトラゾール、 フラザン 等から派生される、酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテ 口原子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテロ環基、又 はインドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチオフ ェン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 インダゾール、 ベンゾイミダゾー ル、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シノリン 、 インドリジン、 ナフチリジン、 プテリジン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を.1〜 4個結合き |5位以外の環 内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテ口環基をいう。ヘテロァリ一 ル （C wアルキル） 基とは、 上記へテロアリール基で置換された上記 C,_6アルキル 基をいう。 ヘテロァリール （C ,„6アルコキシ） 基とは、 上記へテロアリール基で置 換された上記 C l-Bアルコキシ基をいう。 ヘテロァリール （C wアルキルチオ） 基と は、 上記へテロアリール基で置換された上記 アルキルチオ基をいう。
月旨環式ァミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1—ァジリジニル基、 1 _ァゼチジニル基、 1—ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 1—イミダゾリジニル 基、 1ーピペラジニル基、 ビラゾリジニル基等の、 結合部位の窒素原子の他に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有してい てもよい、 5又は 6員環の脂 環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ基とは、 1 _イミダゾリル基、 1 _ピロリル基、 ピラゾリル基、 1—テトラゾリル基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子を 1〜 3個環内に有していてもよい 5員環の 芳香族環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ （C Mアルキル） 基とは、 上記芳香 族環状アミノ基で置換された上記 _6アルキル基をいう。 芳香族環状アミノ （C ^ アルコキシ） 基とは、 上記芳香族環状アミノ基で置換された上記 c,_6アルコキシ基 をいう。 芳香族環状アミノ （CMアルキルチオ） 基とは、 上記芳香族環状アミノ基 で置換された上記 c アルキルチオ基をいう。
水酸基の保護基とは、 メチル基、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ピバ口ィル基、 ベンゾィル基、 t. e r t -ブチルジメチルシリル基、 t e r t—づ チルジフエニルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる 水酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルボニル基、 t e r _ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル 基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。カルボ キシ基の保護基とは、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 t s r —ブチルジメチ ルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる力ルポキシ基 の保護基をいう。 また、 置換基 Qにおいて、 左側の結合部位が含窒素縮合環との結 合を意味し、 右側の結合部位が環 Αとの結合を意味する。 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 以下の方法或いはそれらに準じ た方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造するこ とができる。
Figure imgf000031_0001
〔式中の E laは水素原子、 フッ素原子又はべンジルォキシ基であり； E2aは水素原子 、 フッ素原子、 メチル基又はべンジルォキシメチル基であり L 1は水素原子、 塩 素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり ； Mはべンジル基であり ； G1は、 式
Figure imgf000031_0002
又は式
Figure imgf000031_0003
(式中の M、 E la及び E2aは前記と同じ意味をもつ。 ） で表される基であり ； G2は 水酸基がベンジル基で保護されている前記 Gであり； R R4 A1, A2及び Gは前 記と同じ意味をもつ。 但し、 各化合物中に水酸基、 アミノ基及び Z又はカルボキシ 基が存在する場合、 適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。 〕 工程 1
前記一般式 （I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 73—ブチルリチウム、 s e c一ブチルリチウム、 t e r —ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルァ ミド等のリチウム化試薬を用いてリチウム化することにより、前言己一般式（I I I ) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、それらの混合溶媒などを举げることがで き、 反応温度は通常一 1 0 o °c〜室温であり、 反応時間は使用する源料物質や溶媒 、 反応温度などにより異なるが、 通常 1分間〜 3時間である。
工程 2
前記一般式 ( I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 前 ΐ己一般式 (G a ) 又は （G b ) で表される糖ラクトンと縮合することにより、 前記一般式 （I V) で 表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒として 、 例えば、 テト ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常一 1 0 0 °C〜室温であり、 反応時間は使用する原 物質や溶媒、 反 応温度などにより異なるが、 通常 5分間〜 5時間である。
工程 3
前記一般式 ( I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 三フツイ匕ホウ素 ·ジェ チルエーテル錯体の存在下、 トリェチルシラン、 卜リイソプロピルシラン等の試薬 を用いて還元し、 ァノマ一位の水酸基を除去することにより、 前言己一般式 (V) で 表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒として ：、 例えば、 ァセ トニトリル、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 それらの混^溶媒などを挙 'げることができ、 反応温度は通常一 2 0 °C〜室温であり、 反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日！3 である。
工程 4
前記一般式 （V) で表される化合物を、 1 ) 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末 等のパラジウム系触媒を用いて接触還元する力 或いは、 2 ) 不活性溶媒中、 エタ ンチオール等の試薬を用いて、三フッ化ホウ素'ジェチルエーテル 昔体等の酸の存 在下に処理して、 ベンジル基を除去することにより、 本発明の前記一般式 （I ) で 表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒として は、 例えば、 メタノール、 ェタノ一ル、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °c〜還流温度であり 、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間 〜2日間である。酸処理において用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン 、 1 , 2—ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒などを挙げること ができ、 反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
前記製造方法における出発原料は、文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等 に従い製造することができる。 また、 前記一般式 ( I I ) で表される化合物の内、 下記一般式 （I I a ) 、 （I I b ) 又は （I I c ) で表される化合物は、 下記工程 5〜 9に従い製造することもできる。
Figure imgf000033_0001
(式中の 及び L3は、 どちらか一方カ冰素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素 原子であり、 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 C Mアルキル基、 ハロ （C アルキ ル） 基、 ヒドロキシ （(ΓΊ-6アルキル） 基、 ジヒドロキシ （C ^アルキル） 基、 6 アルコキシ基、 C2-7アルコキシカルボニル （(ΓΊ_6アルキル） 基、 カルボキシ （C アルキル） 基、 c3_7シクロアルキル基又は c3-7シクロアルキル （cl-6アルキル） 基 であり ； L4は一P (=〇） (OR0) 2又は一 P+ (PPh3) 3X—であり R。は C,_6 アルキル基であり； Ρ1Ίはフエニル基であり ； Xは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素 原子であり ； R1Q及び R11は、 どちらか一方が、 一般式
Figure imgf000034_0001
で表される基であり、 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 CMアルキル基、 ハロ （C ,_6アルキル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 ジヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 C,_6アルコキシ基、 C2— 7アルコキシカルボニル （CMアルキル） 基、 カルボキ シ （C,-6アルキル） 基、 C3-7シクロアルキル基又は C3-7シクロアルキル （C,_6アル キル） 基であり ； R12及び R1'3は、 どちらか一方が、 一般式
Figure imgf000034_0002
で表される基であり、 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 CMアルキル基、 ハロ （C
,_6アルキル） 基、 ヒドロキシ （CH;アルキル） 基、 ジヒドロキシ （c 6アルキル） 基、 CH;アルコキシ基、 C2— 7アルコキシカルボニル （Cwアルキル） 基、 カルボキ シ （C 6アルキル） 基、 C3_7シクロアルキル基又は C3_7シクロアルキル （C^ 6アル キル）基であり； R"及び R15は、 どちらか一方がホルミル基であり、 他方が水素原 子、 ハロゲン原子、 C,_6アルキル基、 ハロ （C,_6アルキル） 基、 ヒドロキシ （〇μ6 'アルキル） 基、 ジヒドロキシ （C,— 6アルキル） 基、 アルコキシ基、 C2-7アルコ キシカルボニル （C1-6アルキル） 基、 カルボキシ （C1-r ルキル） 基、 C3-7シクロ アルキル基又は C3_7シクロアルキル （C アルキル） 基であり ；
R16及び R17は、 どちらか一方が、 一般式
Figure imgf000035_0001
で表される基であり、 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 C ,_6アルキル基、 ハロ （C 卜6アルキル） 基、 ヒドロキシ （ — 6アルキル） 基、 ジヒドロキシ （C l-6アルキル） 基、 C _6アルコキシ基、 c2_7アルコキシカルボニル （c ,_6アルキル） 基、 カルボキ シ （Cl-6アルキル） 基、 C3— 7シクロアルキル基又は C3-7シクロアルキル （C _6アル キル） 基であり ； Q1はビニル基又はェチニル基であり ； Q2は単結合、 — C ,-4アル キレン—、 — C2-4アルケニレン一、 一 C2_4アルキニレン—、 —C ,— 4アルキレン— O 一、 — C ,-4アルキレン一 S—、 一 アルキレン一 0—C ,— 6アルキレン—又は—C ,_4アルキレン一 S— C 6アルキレン—であり； Q3はビニレン基又はェチニレン基で あり ； R2、 R R5、 R6、 A1, A2及び環 Aは前記と同じ意味をもつ。 ） 工程 5
前記一般式 (V I ) で表される化合物を前記一般式 （V I I ) で表される化合物 と、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢酸パラジウム、 テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム、 ジベンジリデンアセトンパラジウム、 ビストリフエニル ホスフィンパラジウムジクロリド等のパラジウム系触媒を用いて、 トリス （2—メ チルフエニル） ホスフィン、 トリフエニルホスフィン等の配位子の存在下又は非存 在下、 トリェチルァミン、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン、 ナトリウム i e r —ブトキシド、 カリウム f e r ί—ブトキシド、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 フッ化セシ'ゥム等の塩基の存在下、 及びヨウ化第一銅の存在下又は非存在下に H e c k反応又は菌頭反応を行うことにより、 前記一般式 （ I I a ) で表される化 合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル 、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 トリェチルァミン、 N, ージイソプロピルェ チルァミン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還 流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが 、 通常 1時間〜 1日間である。 工程 6
前記一般式 (I I a) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 パラジウム炭素 粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元する力 或いは、 2) 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, —ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下又は非 存在下、 2， 4， 6—トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド等の試薬を 用いてジイミド還元することにより、 前記一般式 (l i b) で表される化合物を製 造することができる。 接触還元において用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノ ール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 酢酸、 それらの混合溶媒な どを挙げることができ、 反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。 ジ イミド還元において用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温虔は通常室温〜 還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なる が、 通常 1時間〜 3日間である。
工程 7
前記一般式 (V I) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 N, N, Ν' , N ' ーテトラメチルエチレンジァミン、 へキサメチルホスホラミド等の添加剤の存在 下又は非存在下、 /2—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t—づチ ルリチウム等の塩基を用いてリチォ化した後、 或いは、 不活性溶媒中、 ヨウ素、 1 , 2—ジブロモェタン等の添加剤の存在下、 マグネシウムを用いて Gr i g n a r d試薬を調製した後、 2) N, TV—ジメチルホルムアミドを用いてホルミル化する ことにより、 前記 般式 （V I I I) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それ らの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は反応 1) においては通常— 10 0°C〜還流温度で、 反応 2) においては通常一 100°C〜室温であり、 反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 反応 1) においては通常 1分間〜 1時間であり、 反応 2) においては通常 30分間〜 1日間である。
工程 8 前記一般式 （V I I I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化ナトリウム 、 水酸化ナトリウム、 カリウム t e r —ブトキシド、 / —ブチルリチウム、 t e r 一ブチルリチウム等の塩基の存在下、 前記一般式 (I X) で表される化合物を 用いて Wi t t i g反応又は Ho r n e r— Emmon s反応を行うことにより、 前記一般式 (l i e) で表される化合物を製造することができる。 反応に用いられ る溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 N， iV—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 水、 それらの 混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時 間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日 間である。
工程 9
前記一般式 （l i e) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 パラジウム炭素 粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元する力 或いは、 2) 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下又は非 存在下、 2， 4， 6—トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド等の試薬を 用いてジイミド還元することにより、 前記一般式 (l i b) で表される化合物を製 造することができる。 接触還元において用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノ ール、 エタノール、 酢酸エヂル、 テトラヒドロフラン、 酢酸、 それらの混合溶媒な どを挙げることができ、反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。 ジ イミド^において用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル'、それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜 還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なる が、 通常 1時間〜 3日間である。
前記一般式 (I I) で表される化合物の内、 A1が硫黄原子であり ； A2が炭素原 子であり ； L1が水素原子である化合物は、 下記工程 10〜1 1又は 12〜15に 従い製造することもできる。
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
(式中の L5は塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり ； Rはメチル基又はェチ ル基であるか、或いは両者が結合してエチレン基又はトリメチレン基を形成し； R lsはメチル基又はェチル基であり ； R '〜R4は前記と同じ意味をもつ。 )
工程 1 0 ,
前記一般式 （X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸セシ ゥム、 トリェチルァミン、 N, ージイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下 、 前記一般式 （X I ) で表される化合物を用いて 5—アルキル化することにより、 前記一般式 （X I I ) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒 としては、 例えば、 N, V—ジメチルホルムアミド、 アセトン、 塩ィ匕メチレン、 そ れらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間 〜1日間である。
工程 1 1 前記一般式 (X I I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 ボリリン酸の存在下 に環化させることにより、 前記一般式 (l i d)で表されるベンゾチォフェン誘導 体を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 クロ口 ベンゼン、 トルエンなどを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時 間〜 1日間である。
工程 12
前記一般式 （XI I I) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 N, N, N, ， N' —テトラメチルエチレンジァミン、 へキサメチルホスホラミド等の添加剤の 存在下又は非存在下、 7—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t_ ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を用いてリチォ化した後 、 2) N, 7 —ジメチルホルムアミドを用いてホルミル化することにより、 前記一 般式 （XIV) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒として は、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒などを挙 げることができ、 反応温度は反応 1 ) においては通常— 100〜 0 °Cで、 反応 2 ) においては通常一 10 o°c〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反 応温度などにより異なるが、 反応 1) においては通常 30分間〜 5時間であり、 反 応 2 ) においては通常 30分間〜 1日間である。
工程 13
前記一般式 （X IV) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, TV—ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 カリウム e r —ブトキシド、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 前記一般式 (XV) で 表されるメルカプト酢酸エステルを用いて環ィ匕させることにより、 前記一般式（X VI)で表されるベンゾチォフェン誘導体を製造することができる。用いられる溶 媒としては、 例えば、 Ν, iV—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テ トラヒドロフラン、 メタノ一ル、 エタノール、 /3—ブタノールなどを挙げることが でき、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒
、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 工程 14
前記一般式 (XV I ) で表される化合物を、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム 等の塩基性物質の存在下に加水分解させることにより、 前記一般式 （XV I I ) で 表されるカルボン酸誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例 えば、 メタノール、 エタノール、 2 _プロパノール、 テトラヒドロフラン、 水、 そ れらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。
工程 15
前記一般式 (XV I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 銅粉末等の触媒を 用いて脱炭酸することにより、 前記一般式 (l id)で表される化合物を製造する ことができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 キノリンなどを挙げることがで き、反応温度は通常 10 o°c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
前記一般式 （I I ) で表される化合物の内、 L1が水素原子であり、 R1及び R4 がどちらか一方が塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 他方が水素原子、 ハ ロゲン原子、 C,-6アルキル基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 ヒドロキシ （CH;アルキ ル） 基、 ジヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 （ΓΊ-6アルコキシ基、 c2— 7アルコキシ カルボニル （Cl-6アルキル） 基、 カルボキシ （Ci— 6アルキル） 基、 c3-7シクロアル キル基又は C3_7シクロアルキル.（〇卜6アルキル） 基であり、 R9が C アルキルで ある化合物は、 下記工程 16〜18に従い製造することもできる。
Figure imgf000041_0001
(式中の L4及び L5は、どちらか一方が塩素原子、臭素原子又はョゥ素原子であり、 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 C,_6アルキル基、 ハロ （C,— 6アルキル） 基、 ヒド ロキシ (Cwアルキル)基、 ジヒドロキシ（CH;アルキル）基、 （：|-6アルコキシ基、 C2-7アルコキシカルボニル 6アルキル） 基、 カルポキシ （ _6アルキル） 基、
C3— 7シクロアルキル基又は C3_7シクロアルキル （CMアルキル） 基であり ；式中の
L 6及び L 7は、 どちらか一方が M gC K MgB r又は Mg lであり、 他方が水素 原子、 ハロゲン原子、 C,— 6アルキル基、 ハロ （C,— 6アルキル） 基、 ヒドロキシ (C wアルキル） 基、 ジヒドロキシ （c1-6アルキル） 基、 c1-6アルコキシ基、 c2-7アル コキシカルボニル （c+6アルキル） 基、 カルボキシ （c 6アルキル） 基、 c3_7シク 口アルキル基又は C3_7シクロアルキル （C,_6アルキル） 基であり Q4は単結合、 — C,-5アルキレン一、 一 C2— 5ァルケ二レン一、 一 C2-5アルキニレン一、 一 アル キレン一 0—、 _C1-5アルキレン一 S―、 一 5アルキレン一 o— c,_6アルキレン —、一 アルキレン—S— CH;アルキレン一、又は— C1-5アルキレン— CON(R 6) —であり ； R18及び R19は、 どちらか一方が一般式
Figure imgf000041_0002
で表される基であり、 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 C1-6アルキル基、 ハロ （C μ6アルキル） 基、 ヒドロキシ （C,— 6アルキル） 基、 ジヒドロキシ （Cl-6アルキル） 基、 c,-6アルコキシ基、 c2_7アルコキシカルボニル （CMアルキル） 基、 カルボキ シ 6アルキル） 基、 C3-7シクロアルキル基又は C3_7シクロアルキル （C wアル キル） 基であり ； R∞及び R2iは、 どちらか一方が一般式
Figure imgf000042_0001
他方が水素原子、 ハロゲン原子、 CMアルキル基、 ハロ アルキル） 基、 ヒド ロキシ（C wアルキル）基、 ジヒドロキシ（(ΓΊ-6アルキル）基、 C -6アルコキシ基、 CMアルコキシカルボニル （C l-6アルキル） 基、 カルボキシ （C wアルキル） 基、 C3-7シクロアルキル基又は C3-7シクロアルキル （C ^アルキル） 基であり ；環 A、 Ai、 A2、 R2、 R3、 R5、 R6及び R8は前記と同じ意味を持つ。）
工程 1 6
前記一般式 （XV I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 触媒量のヨウ素 等の活性化剤の存在下、金属マグネシウムを反応させることにより、前記一般式（X I X) で表されるグリニヤーリレ試薬を製造することができる。用いられる溶媒とし ては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒等を挙 げることができ、 反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 1 7
前記一般式 (XX I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 前記一般式（X I X) で表されるグリニャール試薬と反応させることにより、 前記一般式 (XX) で表さ れるアルコール誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等を挙げることができ、 反応温度は通常一 2 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などによ り異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 1 8
前記一般式 （X X) で表されるアルコール誘導体を、 不活性溶媒中、 ヨウ化トリ メチルシランの存在下に還元する事により、 前記一般式 （l i e ) で表されるベン ゾチォフェン誘導体を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル等を挙げることができ、反応温度は通常一 20 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 5分間 〜1日間である。
前記一般式 ( I I ) で表される化合物の内、 下記一般式 ( I I f) で表される化 合物は、 下記工程 1 9に従い製造することもできる。
Figure imgf000043_0001
〔式中の R 22及び R 23はどちらか一方が一般式
Figure imgf000043_0002
(式中
Q5は、 —（ΓΊ_6アルキレン一であり ； Q6は、 酸素原子、 硫黄原子、 — 0— C,_6ァ ルキル—又は—S— C,_6アルキル一であり ； R5, R6及び環 Aは前記と同じ意味を もつ。） で表される基であり、 他方が、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原 子、 C,_6アルキル基、 Cl-6アルコキシ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 C2— 7アルコキ シカルポニル基、力ルバモイル基、モノ又はジ（ — 6アルキル） アミノ基、ハロ (C μ6アルキル） 基、 ヒドロキシ' （Cwアルキル） 基、 シァノ （CMアルキル） 基、 力 ルポキシ （C卜 6アルキル） 基、 C2-7アルコキシカルボニル （C+ 6アルキル） 基、 力 ルバモイル （C 6アルキル） 基、 ァミノ （C1-6アルキル） 基、 モノ又はジ （CH; アルキル） ァミノ （Cl-6アルキル）基、 ハロ (C,_6アルコキシ)基、 ヒドロキシ (C μ6アルコキシ） 基、 カルボキシ （Cl-6アルコキシ） 基、 C2_7アルコキシカルボニル (CH;アルコキシ） 基、 力ルバモイル （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （Cl-6アルコ キシ） 基、 モノ又はジ （C アルキル） ァミノ （CH;アルコキシ） 基、 C3_7シクロ アルキル基、 C3— 7シクロアルキルォキシ基、 C3 シクロアルキル （c,_6アルキル） 基、 又は シクロアルキル （C 6アルコキシ） 基であり ； R24及び R25はどちら か一方が一般式 — Q— L
(式中 L8は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ 基であり； Q5は前記と同じ意味をもつ。）で表される基であり、他方が、水素原子、 水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、 C,_6アルキル基、 （：|-6アルコキシ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （CM アルキル） アミノ基、 ハロ （C1-6アルキル） 基、 ヒドロキシ （C,— 6アルキル） 基、 シァノ （Cl-fiアルキル） 基、 カルポキシ （Cwアルキル） 基、 c2_7アルコキシカル ボニル （C1-6アルキル） 基、 力ルバモイル （Cl-6アルキル） 基、 ァミノ （C+ 6アル キル） 基、 モノ又はジ （C1-6アルキル） ァミノ （CH;アルキル） 基、 ハロ （C,-6 アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （c,_6アルコキシ） 基、 カルボキシ（c,_6アルコキシ） 基、 c2-7アルコキシカルボニル （ 6アルコキシ） 基、 力ルバモイル 6アルコ キシ） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 モノ又はジ （C,_6アルキル） ァミノ （C
,-6アルコキシ） 基、 c3— 7シクロアルキル基、 c3-7シクロアルキルォキシ基、 c3— 7 シクロアルキル （CH;アルキル） 基、 又は C3-7シクロアルキル （C 6アルコキシ） 基であり ； A A2、 R2及び R3は前記と同じ意味をもつ。〕
工程 19 .
前記一般式 （XX I) で表される化合物を不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 水 酸ィ匕カリウム、 t e r —ブトキシカリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下、 前 記一般式 (XX I I) で表される化合物を縮合させることにより、 前記一般式 (I I f ) で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒とし ては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 N, TV—ジメチルホルムアミド、 ジメチルス ルホキシド、 アセトン、 メタノール、 それらの混合溶媒等を挙げることができ、 反 応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温 度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 前記製造方法において、水酸基、 アミノ基及び, '' '又はカルボキシ'基を有する化合 物においては、 必要に応じて、 適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供 することができる。また保護基は後の工程にて適宜常法に従い除去することができ る。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物は、 '»用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽 出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される縮合へテロ環誘導体は、 常法により、 その 薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化 水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸
、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ^一トルエンスルホン酸、 プロピオン 酸、 クェン酸、 コノ、ク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイ ン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付 加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 TV—メチルー D—グルカミ ン、 N, N， —ジベンジルエチレンジァミン、 2—アミノエ夕ノール、 卜リス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付加塩を挙 げることができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物には、 水やエタノール等の医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（ I )で表される縮合へテロ環誘導体およびそのプロドラッ グのうち、 不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体である、 シス （Z) 体の化合物及びトランス （ ） 体の化合物が存在するが、 本発明においてはそのい ずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I )で表される縮合へテロ環誘導体およびそのプロドラッ グのうち、糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 2種類の光学異性体で ある、 配置の化合物及び S配置の化合物力存在する力 本発明においてはそのい ずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であつても構わ ない。 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物のプロドラッグは、 相当するハロゲ ン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表され る化合物における水酸基、 ァミノ基および環状アミノ基 （ピラゾール環、 ピペラジ ン還等） から選択される 1以上の任意の基に、 常法に従い適宜プロドラッグを構成 する基を導入した後、所望に応じ、 適宜常法に従い単離精製することにより製造す ることができる。水酸基ゃァミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基 としては、 例えば、 C2_7ァシル基、 6アルコキシ （c2_7ァシル） 基、 c2_7アルコ キシ'カルポニル （C2-7ァシル） 基、 C2— 7アルコキシカルポニル基、 C ^ァリール （ c2— 7アルコキシ力ルポニル） 基、 c,_6アルコキシ （c2_7アルコキシカルボニル） 基 等を挙げることができ、環状アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する 基としては、 例えば、 c2_7ァシル基、 。μ6アルコキシ （c2— 7ァシル） 基、 CMアル コキシカルボニル （c2_7ァシル） 基、 c2-7アルコキシカルボニル基、 c6-1。ァリール (c2_7アルコキシカルボニル） 基、 cl-6アルコキシ （c2_7アルコキシカルボニル） 基、 （C2_7ァシルォキシ） メチル基、 1一 （C2-7ァシルォキシ'） ェチル基、 (C2_7 ア レコキシカルポニル） ォキシメチル基、 1一 〔 （C2_7アルコキシカルボニル） ォ キシ〕 ェチル基、 （C3— 7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシメチル基、 1— 〔 （c3_7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシ〕 ェチル基等を挙げることがで きる。 アルコキシ （C2— 7ァシル） 基とは、 前記 _6アルコキシ '基で置換された 前言己 CMァシル基をいい、 c2_7アルコキシカルボニル （c2-7ァシル） 基とは、 前記 C2_7アルコキシカルボニル基で霉換された前記 C2— 7ァシル基をいい、 C 6アルコキ シ （c2_7アルコキシカルボニル） 基とは、 前記 c,_6アルコキシ基で置換された前記
C2—7アルコキシカルボニル基をいい、 （C2_7ァシルォキシ） メチル基とは、 前記 C
2_7ァシル基で σ—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1一 （cMァシルォキシ
) ェチル基とは、 前記 C2_7ァシル基で O—置換された 1—ヒドロキシェチル基をい レ (C2_7アルコキシカルボニル） ォキシメチル基とは、 前記 C2_7アルコキシカル ボニル基で o_置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1— 〔 （c2-7アルコキシ力 ルポニル） ォキシ〕 ェチル基とは、 前記 c2_7アルコキシカルボニル基で ο—置換さ れた 1—ヒドロキシェチル基をいう。 また、 （c3_7シクロアルキル） ォキシカルボ ニル基とは、前記 C3_7シクロアルキル基を有する環状アルコキシカルボニル基をい い、 (C3_7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシメチル基とは、 上記 （C3-7シ クロアルキル） ォキシカルポニル基で o—置換されたヒドロキシメチル基をいレ
1 - C (C3— 7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシ〕 ェチル基とは、 上記 （C 3— 7シクロアルキル）ォキシカルボニル基で Ο—置換された 1ーヒドロキシェチル基 をいう。 更には、 プロドラッグを構成する基として、 ダルコビラノシル基又はガラ クトピラノシル基を挙げることができ、例えば、 ダルコピラノシルォキシ基又はガ ラクトビラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するの力好ましく、ダル コピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが更に好ましい。 本発明の前記一般式 （I ) で表される縮合へテロ環誘導体は、 例えば、 下記ヒト S G L T 1又は S G L T 2活性阻害作用確認試験において、強力なヒト S G L T 1 又は S G L T 2活性阻害作用を示した。 それ故、 本発明の前記一般式 （I ) で表さ れる縮合へテロ環誘導体は、小腸において優れた S G L T 1活性阻害作用を発現し 、或いは腎臓において優れた S G L T 2活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕 著に抑制し、 若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。 それ故、 本発明の 前記一般式 ( I ) で表される縮合へテロ環誘導体、 その薬理学的に許容される塩及 びそれらのプロドラッグは、 食後高血糖抑制剤、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻 止剤、並びに小腸における S G L T 1活性並びに腎臓における S G L T 2活性に関 連する、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症 （例えば、 網膜症、 神経障 害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレス テロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、.高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の 予防または治療剤として極めて有用である。
また、 本発明の化合物は、 少なくとも 1種の下記薬剤と適宜組み合わせて使用す ることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ ターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 _ホスフ ァ夕ーゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール （D— c h i r o i n o s i t o 1 ) 、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド 一 1、 ダル力ゴン様ぺプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終 末糖ィ匕産物 (a d v a n c e d g 1 y c a t i on e n d p r odu c t s) 生成阻害薬、 プロテインキナーゼ. C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト 、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂質過酸化 酵素阻害薬、 —ァセチル化— α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ (Ν- a c e t y l a t e d— α— 1 i n k e d— a c i d— d i p e p t i d a s e)阻 害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子 （PDGF) 、 血小板由来 成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDG F-AB) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシ _ 1—メチルヒダントイン、 EGB_ 7 6 1、 ビモクロモル （ b imo c l omo l ) 、 スロテ干シド s u l o d e x i d e) 、 Y— 1 28 > 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フ ィブラート系化合物、 /33—ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグ リセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチン パルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ 蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トラ ンスポータ一阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕 ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸お泄促進薬、 尿アル力リ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、 本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与 経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔 をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わ せてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わ せた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて使用する ことにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることがで きる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり 、 或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなぐ具体 的な化合物においてはそのフリ一体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を 含む。
インスリン感受性増強薬としては、 トロダリ夕ゾン、塩酸ピオグリタゾン、 マレ ィン酸ロシグリタゾン、 ダルダリ夕ゾンナトリゥム、 G I _262570、 ィサグ リ夕ソ 'ン （ i s ag l i t a z one) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T一 1 74、 DRF— 2189、. CLX— 0921、 CS— 01 1、 GW- 192 9、 シグリ夕ゾン、 エングリタゾンナ卜リゥム、 N I P _ 221等のペルォキシソ ーム増殖薬活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 BM— 170744等の ペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ひァゴニスト、 GW— 409544、 KRP — 29 7、 NN— 622、 CLX— 0940、 LR - 90、 SB— 219994、 DRF— 41 58、 DRF— MDX8等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ひ アァゴニスト、 ALRT— 268、 AGN— 4204、 MX- 6054, AGN — 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （b e xa r o t e ne) 等 のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO— 5816、 MBX 一 102、 CRE - 1625、 FK - 614、 CLX— 0901、 CRE - 163 3、 NN— 2344、 BM_ 13125、 BM_ 501050、 HQL- 975 CLX— 0900、 MB X— 668、 MB X 675、 S - 15261、 GW_ 5 44、 AZ— 242、 LY— 510929、 AR— H049020、 GW— 501 516等のその他のィンスリン感受性増強薬力 S挙げられる。ィンスリン感受性増強 薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるィンスリン刺激伝達機構 の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを宂進し血糖値 を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処置に更に好ま しい。
糖吸又阻害薬とじては、 ァカルボ一ス、 ボグリボース、 ミグリトール、 CKD— 711、 エミグリテート、 MDL— 25， 637、 力ミグリポース、 MDL— 73 , 945等のひ—ダルコシダーゼ阻害薬、 AZM- 127等の α_アミラーゼ阻害 薬、 国際公開 WO 02 / 098893号パンフレツト、 国際公開 WO 2004/ 0 14932号パンフレツト等記載の SGLT 1活性阻害薬等の化合物が挙げられ る。 糖吸収阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高ィ ンスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における 酵素消 ί匕を阻害し、 体内へのグルコース等の吸収を遅延または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホルミン 等が挙げられる。 ビグアナィド薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症 、高インスリン血症の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制作用や組織で の嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改善作用などによ り、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処置 に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザミド 、 ァセ卜へキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド） 、 ダリ クラジド、 1—ブヂル一3—メタ二リルウレァ、 カルプタミド、 グリポルヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾ一ル、 ダリブゾール、 グ リへキサミド、 グリミジンナトリウム、 グリピナミド、 フェンブ夕ミド、 トルシク ラミド、 グリメピリ ド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシウム水和物、 レパグリ 二ド等が挙げられ、 また R0— 28— 1675等のダルコキナーゼ活性化薬も含ま れる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処 置に好ましく、また.13萃 J]蔵 β細胞に作用しィンスリン分泌を増加させることにより血 糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
SGLT2活性阻害薬としては、 Τ— 1095を始め、 特開平 10— 23708 9号公報、特開 20 01 -288178号公報、 国際公開 WO 01 / 16147号 パンフレツト、 国際公開 WOO 1Z27128号パンフレツト、 国際公開 WOO 1 / 68660号パンフレツト、 国際公開 WOO 1/74834号パンフレツト、 国 際公開 WO 01 74835号パンフレツト、国際公開 W〇 02. 28872号パ ンフレツト、 国際公開 WOO 2/ 36602号パンフレツト、 国際公開 WO 02,/ 44192号パンフレツト、 国際公開 WOO 2 " 53573号パンフレツト、 国際 公開 WOO 3/000712号パンフレツト、国際公開 WOO 3/020737号 パンフレット等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、特には糖 尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく 、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低 下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に 好ましい。
ィンスリン又はィンスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、 動物由来のィンス リン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、 特に は糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の 処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NNC— 92 - 1687等力 S挙げられ、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、 T E R 一 1741 1、 L一 783281、 KRX- 613等が挙げられ、 トリぺプチジル ぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等力 t挙げられ、 ジぺプチジル ぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP728A、 TSL— 225、 P 一 32 /98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬とし ては、 PTP— 112、 OC— 86839、 P NU— 177496等が挙げられ、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296 等が挙げられ、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬としては、 R— 1329 17等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬としては、 AZD-754 5等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬としては、 FR- 225659等が挙げられ、 グ ルカゴン様ペプチド— 1類縁体としては、 ェキセンジン— 4 (exend i n— 4 ) 、 C J C一 1131等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド― 1ァゴニストとして は、 AZM— 134、 LY- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体 またはアミリンァゴニストとしては、 酢酸プラムリンチド等カ挙げられる。 これら の薬剤、 グリレコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、 ダリ コゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬及びグルカゴン様べプチドー 1は、特には糖尿 病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレスタツト 、 ェパルレスタツト、 ADN—138、 BAL— AR I 8、 ZD- 5522, AD N— 311、 GP_1447、 IDD— 598、 フィダレスタツト、 ソルビニール 、 ポナルレスタツト （pona l. r e s t a t) 、 リサレスタツト （ r i s a r e s t a t) 、 ゼナレスタツト （z ena r e s t a t) 、 ミナルレス夕ット （m i na l r e s t a t) 、 メ卜ソルビニール、 AL— 1567、 イミレスタツト （ i ,m i r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 AD- 5467, ゾポルレスタツ ト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG—210、 JTT一 81 1、 リンドルレ スタツト （ 1 i n d ο 1 r e s t a t) が挙げられる。 アルド一ス還元酵素阻害薬 は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール 代謝経路の宂進により過剰に蓄積される細胞内ソルピトールをアルドース還元酵 素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ま しい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB_9195、 ALT -946, ALT— 711、 塩酸ピマゲジン等力挙げられる。 終末糖化産物生成阻 害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻 害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ま しい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドスタウリン等 が挙げられる。 プロテインキナ一ゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖 により認められるプロテインキナ一ゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
7 '—ァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、 トビラマ一ト等が挙げられ、 ナ トリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、 オクスカルバゼ ピン等力 S挙げられ、 転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポタム （dex 1 i po t am)等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラ ザド等が挙げられ、 V—ァセヂル化— α—リンクト—ァシッド―ジぺプチダーゼ阻 害薬としては、 GP I _ 5693等が挙げられ、 カルニチン誘導体としては、 カル 二チン、 塩酸レバセカルニン'、 塩化レポカルニチン、 レ'ボカルニチン、 ST- 26 1等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因 子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒ ドロキシー 1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル、 スロデキシ ド及び Υ— 128は、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、 .ポリカルボフィルカルシウム、 夕ンニン酸アルブ ,ミン、 次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病等に伴う下 痢、 便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬としては、セリバス 夕チンナトリゥム、 ブラパスタチンナトリゥム、 口バス夕チン （ 1 o V a s t a t i n) 、 シンバス夕チン、 フルバスタチンナトリウム、 アトルバスタチンカルシゥ ム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP_83101、 BB— 47 6、 L-669262, S— 2468、 DM P— 565、 U— 20685、 BAY 一 x— 2678、 BAY— 1 0— 2987、 ピ夕バス夕チンカルシウム、 ロスバス 夕チンカルシウム、 コレストロン （c o 1 e s t o 1 on e) 、 ダルバス夕チン （ d a 1 V a s t a t i η) , ァシテメート、 メバス夕チン、 クリルバス夕チン （c r i l va s t a t i n) 、 BMS— 180431、 BMY— 21950、 ダレン バス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY— 22089、 ベルバス夕チン （b e r v a s t a t i n)等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元 酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症 、 月旨質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチ ルグル夕リルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロール を低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬 化症の処置に更に好ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一ト、 ビニフィ ブラ一卜、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフ イブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエノフィブラ —ト、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフィブラー ト、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL—157等が挙げられる。 フィ ブラ一ト系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血 症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症の処置に好ま しぐまた肝臓におけるリポ蛋白リパ一ゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中ト リグリセリドを低下させること力 ^ら、 高脂質血症、 高トリグリセリド血症、 ァテロ —ム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL—28410、 SR— 5 8611 A、 I C I - 198 157, ZD- 2079, BMS— 194449、 B RL-37344, CP - 3 31679、 CP - 114271、 L一 750355 、 BMS— 187413、 SR_59062A、 BMS - 210285, LY - 3 77604、 SWR—0342SA、 AZ— 40140、 SB— 226552、 D 一 7114、 BRL-351 35, FR— 149175、 BRL-26830A, CL一 316243、 AJ - 9677、 GW - 427353、 N— 5984、 GW -2696, Y 178等力挙げられる。 |33—ァドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高卜リグ リセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また脂肪における )33—アドレナ リン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥 満症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。
ァシルコェンザィム Α：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NT E— 122、 MCC - 147、 PD - 132301 - 2、 DUP— 129、 U - 7 3482、 U - 76807、 RP - 70676、 P— 06139、 CP - 1138 18、 RP-73163, FR— 12 9169、 FY— 038、 EAB - 309、 KY— 455、 LS— 3115、 FR— 145237、 T— 2591、 J一 104 127、 R— 755、 FCE— 28654、 Y I C— C8— 434、 アバシミブ （ a V a s i m i b e ) , C I - 976, RP— 64477、 F— 1394、 エルダ シミブ （e l d ac imi be) 、 CS— 505、 CL— 283546、 YM— 1 7 E、 レシミビデ （ 1 e c i m i b i d e ) 、 447 C 88、 YM- 750, E— 5324、 KW- 3033、 HL—0 O 4、 エフルシミブ （e f 1 u c i m i b e ) 等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代 謝異常の処置に好ましく、 またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血 症、 高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レボチ口 ,キシンナトリゥム、 KB— 2611等力挙げられ、 コレステロール吸収阻害薬とし ては、 ェゼチミブ、 SCH— 4846 1等が挙げられ、 リパーゼ阻害薬としては、 オルリスタツ卜、 AT L— 962、 AZM— 131、 RED- 103004等が挙 げられ、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬としては、 エトモキシ ル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD— 9720 、 RPR— 107393、 ER— 27 856、 TAK— 475等が挙げられ、 ニコ チン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 ニコモール、 ニセリトロ
—ル、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁酸吸着薬としては、 コレス チラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT— 102— 279等が挙げられ 、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポータ一阻害薬としては、 264λΥ94、 S-8 921、 SD- 5613等が挙げられ、 コレステロールエステル転送タンパク阻害 薬としては、 PNU— 107368 E、 SC— 795、 JTT_ 705、 CP- 5 29414等が挙げられる。 これらの薬剤、 プロブコール、 ミクロソームトリダリ セリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ 蛋白受容体増強薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロ トニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5HT2C—ァゴニスト） 、 ノルァ ドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 アドレナリン受容 体ァゴニスト、 /3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ド一パミンァゴニスト、 力 ンナビノイド受容体アンタゴニスト、 ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 3 —ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L—ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レブ チン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特に MC3—Rァゴニ スト、 MC4— Rァゴニスト） 、 α_メラニン細胞刺激ホルモン、 コカイン一アン ドアンフエ夕ミン一レギユレ一テド卜ランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェン テロス夕チンァゴニスト、 力ルシトニン、 力ルシト二ン遺伝子関連べプチド、 ボン ベシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK— Αァゴニスト） 、 コルチコト 口ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコ卜口ピン放 出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデニレ一トシクラーゼ活性化べプチド 、 脳由来神経成長因子、 シリアリーニュートロピックファクター、 サイロトロピン 放出ホルモン、 ニューロテンシン、 ソ一バジン、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニス ト、 ォピオイドペプチドアン夕ゴニス卜、 ガラニンアン夕ゴニス卜、 メラニン一コ ンセントレイティングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受容体アン夕ゴニスト等力 S挙げられる。具体的には、 モノアミン再吸収 阻害薬としては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンァゴ二ストとしては 、 イノトリブタン'、 （+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレナリン 再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げられ、 ノルァ ドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙げられ、 /32— アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デキストロアンフエ夕 ミン、 フェンテルミン、 ベンズフエ夕ミン、 メタアンフェタミン、 フェンジメトラ ジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエニルプロパノールァミン、 ク 口べンゾレツクス等が挙げられ、 ド一パミンァゴニストとしては、 E R— 230、 ドブレキシン、 メシル酸プロモクリブチンが挙げられ、 カンナピノイド受容体アン タゴニストとしては、 リモナバント等が挙げられ、 τ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴ 二ストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 /3—ヒスタミンアンタゴニストと しては GT— 2394等が挙げられ、 レプチン、 レブチン類縁体またはレブチン受 容体ァゴニストとしては、 LY- 3551 01等が挙げられ、 コレシストキニンァ ゴニスト （特に CCK— Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 S SR- 125180、 BP- 3. 200、 A- 7 1623、 FPL— 15849、 G I - 248573、 GW— 7178..G I - 1 81771、 GW- 7854、 A - 71 378等力挙げられ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120 819— A、 PD_ 160170、 NGD— 95_1、 B I BP— 3226、 12 29 - U— 91、 CGP - 71683、 B I B〇—3304、 CP— 671906 -01, J- l 15814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能 異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセ リド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮 腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系における脳内モノ アミンゃ生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑 制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の処置に更に好ましい。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナラブ リル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸イミダブ リル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フオシノブリル ナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシウム、 塩酸キナプ リル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 卜ランドラプリル、 ゾフエノプリル カルシウム、 塩酸モエキシプリル （mo ex i p r i 1) 、 レンチアプリル等が挙 げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の 処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MDL— 1002 40、 ファシドトリル （ f a s i d 0 t r i 1 ) 、 サムパトリラート、 GW— 66 0511 X、 ミキサンプリル （mi xanp r i 1 ) 、 S A— 7060、 E— 40 30、 SLV— 306、 ェカドトリル等が挙げらォ 1る。 中性ェンドぺプチダ一ゼ阻 害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。 . アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、 力ンデサルタンシレキセチル、 力 ンデサルタンシレキセチル Zヒドロクロ口チアジド、 口サルタンカリウム、 メシル 酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP— 3 174、 L一 158809、 EXP— 3312、 ホルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT-3-671, GA— 0113、 RU-642 76、 EMD - 90423、 B R- 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿 病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
ェンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS— 3506 .6、 SM- 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アン夕ゴニストとしては 、 L— 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 BQ— 610、 TA— 0201、 SB— 215355、 PD— 18 0988、 シ夕クセンタンナト リウム （s i t ax s e n t an) 、 BMS- 19 3884、 ダルセンタン （d a r u s e n t an) 、 TBC— 3711、 ボセンタン、 テゾセンタンナトリウム （ t e z o s en t an) 、 J一 104132、 YM—598、 S_0139、 SB 一 234551、 RPR - 118031 A、 ATZ— 1993、 R〇一 61— 17 90、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 BMS— 207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置 に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロル夕リドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリクロ ルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロク ロロチアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレタニド、 フロセミド、 ブメ夕ニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラクトン、 トリアムテレ ン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU—ひ、 PNU— 80873A、 ィ ソソルビド、 D—マンニトール、 D—ソルビ] ル、 フルクト一ス、 グリセリン、 ァセ卜ゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 179544、 OPC_31260、 リキ シバプタン （l i x i vap t an) 、 塩酸コニバブタンが挙げられる。 利尿薬は 、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また 尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カルジピ ン、 塩酸バルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソル ジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルバ'ジピン、 フエロジピン、 べシル酸 アムロジピン、 ブラニジピン、 塩酸レルカニジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン 、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バ夕ニジピン、 レミルジピン、 塩酸ジルチア ゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S—べラパミール、 塩酸フ ァスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げられ、 血管拡張性降圧薬とし ては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒドララジン、 力ドララジン、 ブド ララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬としては、 塩酸ァモスラロール、 塩酸テラ ゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロブラ ノロ一ル、 ァテノロール、 酒石酸メトプロロール、 カルベジロール、 二プラジ口一 ル、 塩酸セリプロ口一ル、 ネビボロール、 塩酸べタキソロール、 ピンドロール、 塩 酸夕一夕トロール、 塩酸べバントロール、 マレイン酸チモロ一ノレ、 塩酸カルテオ口 ール、 フマル酸ピソプロロール、 マロン酸ポピンドロ一ル、 二プラジロール、 硫酸 ペンブト口一ル、 塩酸ァセブトロール、 塩酸チリソロ一ル、 ナドローリレ、 ゥラピジ ル、 インドラミン等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等力挙げられ 、 ひ2—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 C H F - 1 0 3 5、 酢酸グアナべンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （m o X o n i d i n e ) 、 ロフエキシジン （l o i e x i d i n e ) 、 塩酸夕リぺキソ ール等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小 としては、 塩酸チクロピジン、 ジピリダモ一ル、 シ'ロス夕ゾール、 ィ コサペン卜酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラピジル、 ベラプ ロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特にはァテロ一ム 性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノール、 ォキシプリノール等力挙げられ、 尿 酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿アル力 リ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に好ましい。 例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害藥、 プロテインチロシンホスファ 夕一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスフ ァ夕一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素 キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁 体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリン ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤と 組合わせるのが好ましく、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類 縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファターゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダルコ一ス一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシト一 ル、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 ァ ミリン類縁体およびアミリンァゴニス卜からなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤と組合わせるの力更に好ましぐィンスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬 、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびィンスリ ン又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿病性合併症の処置においては、 インスリン 感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス ト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファタ一ゼー 1 B 阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害 薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害 薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴ ン様ぺプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害 薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト 、 転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチルイ匕一ひーリン クト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 アンジォテンシン変 換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗 薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、ァ ルドース還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ —ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 また、 肥満症の処置におい ては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌 促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受 容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ —ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホス ファタ—ゼ— I B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホ スファ夕ーゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒ ドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド― 1 類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁 #：、 アミ リンァゴニスト、 /33—ァドレナリン受容体ァゴニス卜および食欲抑制薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、糖吸収阻害 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ）3「アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好まし い。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが 使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤などを挙げる ことができ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の医薬組成'物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、 国際公開第 W0 9 9 Z 1 0 0 1 0号パンフレツト、 国際公開第 WO 9 9 , 2 6 6 0 6号パンフレツト、 特開 2 0 0 1 - 2 5 6 7号公報） も含まれる。 これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 - 溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 他の薬斉 [Jと 組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様 に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一 Ιδ式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により;^ 決定される力、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. l〜1000mgの範困で 、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、 一回 または数回に分けて適宜投与することができる。 また、他の薬剤と組合わせて使用 する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することが できる。 実施例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する力 本発明はその内容に限定されるものではない。
(参考例 1 )
2—ブロモ— 6—フルォロベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン （2. 65mL) のテトラヒドロフラン （30mL) 溶液 に、 — 78°Cアルゴン雰囲気下 —ブチルリチウム （2. 44mo \ L n—へ キサン溶液、 7. 03mL) を加え、 同温で 5分間撹拌した。 反応混合物に 3—ブ ロモフルォロベンゼン （3 g) を加え、 同温で 1時間撹拌した。 反応混合物に iV， V—ジメチルホルムアミド （1. 45mL) を加え同温で 10分間撹拌後、 飽禾ロ塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 氷冷下 5分間撹拌した。 混合物を水中に注ぎ、 ジェ チルェ一テルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去することにより標記化合物 （3. 43 g) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 p pm :
7.1-7.2 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 10.36 (1H， s)
(参考例 2)
4一ブロモベンゾ 〔b〕 チォフェン
水素化ナトリウム （55。 1. 1 1 g) のジメチルスルホキシド （20mL) 懸濁液に、 室温下チォグリコール酸メチル （1. 53mL) を加え、 15分間撹拌 した。 反応混合物に 2—プロモー 6—フルォロベンズアルデヒド （3. 43 g) の ジメチルスルホキシド （4mL) 溶液を加え、 5分間室温で撹拌した。 反応混合物 を氷水中に注ぎ、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄後、 減圧下乾燥して 2—メトキ シカルボ二ルー 4 _ブロモベンゾ 〔b〕 チォフェン （1. 52 g) を得た。 これを メタノール （2 OmL) 一水 （1 OmL) 混合溶媒に懸濁し、 水酸化ナトリウム （ 0. 91 g) を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 2mo 1/ L塩酸を加え酸性とし、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄後、 減圧下乾燥して 2— カルボキシベンゾ [b] チォフェン （1. 27 g) を得た。 これに銅粉末 （0. 4 2 g) およびキノリン （1 OmL) を加え、 190°Cで 1時間撹拌した。 反応混合 物を室温に冷却し、 2mo 1ZL塩酸 (4 OmL) および酢酸ェチル （2 OmL) を加え、 15分間撹拌した。 混合物より不溶物を濾去し、 濾液より有機層を分離し た。 濾液の水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 2 mo し 塩酸、 水 および飽和食塩水で順次洗浄後、.無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： —へキサン） で精製することにより標記化合物 （0. 55 g) を得た。
,'H-NMR (CDC 13) δ p pm：
7.15-7.25 (m， m)， 7.45-7.6 (3H， m), 7.82 (1H, d, J=8.2Hz)
(参考例 3 )
7—ブロモベンゾ 〔b〕 チォフェン
2—プロモチオフエノ一ル （5 g) および 2—プロモメチルー 1， 3—ジォキソ ラン （2. 98mL) ( N, V—ジメチルホルムアミド （5 OmL) 混合物に室温 下炭酸カリウム （5. 48 g) を加え、 一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水、 lmo 1ZL7K酸化ナトリウム水溶液 、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去して （2—ブロモフエ二ルチオメチル） —1, 3—ジォキソラン （7. 25 g) を得た。 ポリリン酸 (20 g) とクロ口ベンゼン （40mL) の混合物に 10 0°Cで （2—ブロモフエ二ルチオメチル） — 1， 3—ジォキゾラン （7. 25 g) のクロ口ベンゼン （20mL) 溶液を加え、 8時間加熱還流した。 反応混合物を室 温まで冷却し、 上澄みを採取した。 残渣にトルエンを加え、 撹拌後再度上澄みを採 取した。 上澄みを合わせ減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： —へキサン） で精製することにより標記化合物 （2. 27 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) <5 p pm：
7.25 (1H, t， J=7.8Hz)， 7.44 (1H， d， J=5.6Hz), 7.45-7.55 (2H， m), 7.77 (1H, d, J=7.8Hz)
(参考例 4)
4- C (E) — 2 _フエ二ルビニル〕 ベンゾ 〔b〕 チォフェン
4一ブロモベンゾ 〔b〕 チォフェン （0. 55 g；) 、 スチレン （0. 89mL) 、 トリェチルァミン （1. 81mL) 、 酢酸パラジウム （I I) (59mg) およ びトリス （2—メチルフエ二ル） .ホスフィン （0. 16 g) のァセトニトリル （1 OmL)混合物をアルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物をジェチルェ一 テルで希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液を lmo し 塩酸、 水および飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n -へキサン〜 π—へキサン. /酢 酸ェチル =5Z1) で精製して標記化合物 （0. 56 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
7.2-7.45 (6H， m), 7.51 (1H， d, J=5.5Hz), 7.55-7.7 (4H， m)， 7.81 (1H， d， J-7.8Hz) (参考例 5)
7- C (E) 一 2—フエ二ルビニル〕 ベンゾ 〔b〕 チォフェン
4一ブロモベンゾ 〔b〕 チォフェンの代わりに 7—ブロモベンゾ 〔b〕 チォフエ ンを用いて参考例 4と同様の方法で標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 p pm：
7.25-7.45 (7H， m)， 7.5 (1H， d, J=5.7Hz), 7.55-7.65 (3H， m), 7.77 (1H, dd, J=7.9Hz, 1.1Hz)
(参考例 6)
4一 （2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
4一 〔 (E) — 2—フエ二ルビニル〕 ベンゾ 〔b〕 チォフェン （0. 56 g) お よびトリェチルァミン （2. 63mL) のテトラヒドロフラン （25mL) 溶液に 2, 4， 6—トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド （5 g) を加え、 ァ ルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、 2mo l/'L塩 酸を加え、 1 0分間撹拌した。 混合物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した 。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： —へ キサン） で精製して原料と標記化合物の混合物 （0. 43 g) を得た。 これをトリ ェチルァミン （2. 04mL) およびテトラヒドロフラン （1 8mL) に溶解し、 2, 4, 6—トリイソプロピルべンゼンスルホニルヒドラジド （ 3. 28 g ) を加 え、 アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、 2mo 1 ZL塩酸を加え、 1 0分間撹拌した。 混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽 出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： —へキサン） で精製して標記化合物 （0. 4 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
3.0-3.05 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 7.1-7.35 (7H, ηι), 7.4-7.5 (2H, m), 7.75 (1H, d， J=8.0Hz)
(参考例 7) 7— （2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
4一 C (E) 一 2 _フエ二ルビニル〕 ベンゾ 〔b〕 チォフェンの代わりに 7 _ 〔 (E) 一 2—フエ二ルビニル〕 ベンゾ 〔b〕 チォフェンを用いて参考例 6と同様の 方法で標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 p pm：
3.05-3.15 (2H, m)， 3.15-3.25 (2H, m), 7.1-7.35 (7H, m), 7.38 (1H， d， J=5.4Hz), 7.44 (1H， d， J=5.4Hz), 7.7 (1H， d， J=7.9Hz)
(参考例 8)
2— （2, 3, 4， 6—テトラー O—ベンジルー) 3— D—ダルコピラノシル） _4 - (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
4一 （2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン （0. 4 g) のテトラヒド 口フラン （1 5mL) 溶液に— 7 8°Cアルゴン雰囲気下 n—ブチルリチウム （2. 44mo 1 , L へキサン溶液、 0. 6 9 mL) を加え、 同温で 30分間撹拌 した。 反応混合物に 2， 3, 4, 6—テトラー O—べンジルー D—グルコノ _ 1, 5—ラクトン （0. 8 2 g) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液を加え、 氷冷下 1 0分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液中に注ぎ、 ジェチル エーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： —へキサン/酢酸ェチル = 4/1) で精製して 2 , 3 , 4, 6—テ トラー O—ベンジル一 1— 〔4— (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン _2—ィル〕 一 D—ダルコピラノース （1. 02 g) を得た。 これをァセトニトリ ル （1 3mL) に溶解し、 トリェチルシラン （0. 42mL) を加え、 — 20°Cで 三フッ化ホウ素'ジェチルエーテル錯体 (0. 1 8mL) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出し た。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： — へキサン/酢酸ェチル =8 '1) で精製することにより標記化合物 （0. 58 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 p pm :
2.9-3.05 (2H, m), 3.1-3.25 (2H, m)， 3.6-3.7 (2H， m)， 3.75-3.9 (4H， m), 4.11 (IH, d, J-10.4Hz), 4.55-4.75 (5H, m)， 4.88 (1H， d, J=10. 7Hz)， 4.92 (1H， d, J-ll.OHz), 4.96 (IH, d， J=11.0Hz), 6.9-7.0 (2H, m)， 7.05-7.4 (25H, m)， 7.47 (IH, s)， 7.7 (IH, d， J-8.1Hz)
(参考例 9 )
2— (2， 3， 4， 6—テトラ— O—ベンジル— 3_D—ダルコピラノシル） —7 - (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
4一 （2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェンの代わ りに 7— (2—フエ ニルェチル） ベンゾ〔b〕 チォフェンを用いて参考例 8と同様の方法で標記化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
3.0-3.2 (4H, ni), 3.6-3.7 (2H, m), 3.75-3.9 (4H, m), 4.11 (IH, d， J=10.3Hz), 4.5-4.75 (5H, m)， 4.87 (IH, d， J=10.7Hz), 4.92 (1H， d, J=11.0Hz)， 4.97 (IH, d, J=11.0Hz)， 6.95-7.0 (2H, m)， 7.1-7.45 (26H, m), 7.62 (IH, d, J=7.8Hz) (実施例 1 )
2- (/3— D_ダルコピラノシル） 一 4— (2—フエ二ルェチル） ベンゾ 〔b〕 チ ォフェン
2— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ベンジル一 /3—D—ダリレコピラノシル） 一 4一 （2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン （0. 5 8 g) およびェ夕ン チオール （1. 13mL) の塩ィ匕メチレン （1 OmL) 溶液に室温下三フッ化ホウ 素 ·ジェチルェ一テル錯体 (1. 43mL) を加え、 3時間撹拌した。 反応混合物 に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽 物を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メダノール = 10/1) で精製して標記化合物 （94nig) を得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ p pm：
2.95-3.05 (2H, m)， 3.15-3.25 (2H， m), 3.35-3.55 (4H， m), 3.72 (IH, dd, J=12.1Hz, 6.0Hz), 3.92 (1H, dd， J=12.1Hz, 2.1Hz), 4.55 (1H, d， J=8.8Hz)， 7.06 (1H, d, J=6.8Hz)， 7.1-7.3 (6H, m), 7.54 (1H， s), 7.66 (1H, d, J=8.3Hz)
(実施例 2)
2— （/3— D—ダルコピラノシル） _7— （2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チ ォフェン
2- (2, 3， 4, 6—テ卜ラー 0—ベンジル _/3_D—ダルコピラノシル） 一 4- (2—フエニルェチル） ベンゾ 〔b〕 チォフェンの代わりに 2 _ (2， 3, 4 ， 6—テトラ一 O—べンジル—)3_D—ダルコピラノシル） 一 7— （2—フエニル ェチル） ベンゾ〔b〕 チォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で標記化合物を得 た。
Ή-NMR (CD3OD) (5 p pm：
3.0-3.1 (2H， m), 3.1-3.2 (2H, m)， 3.35-3.55 (4H, m), 3.73 (1H, dd， J=\2.1Hz, 5.8Hz), 3.93 (1H, dd， J-12.1Hz, 2.0Hz), 4.54 (1H, d, J=8.6Hz), 7.06 (1H, d, J=6.5Hz)， 7.1-7.3 (6H, m), 7.41 (1H, s)， 7.55-7.65 (1H, m)
(実施例 3)
第 1工程
ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 7—ィルー p—トルィルメタノール
7—ブロモベンゾ 〔b〕 チォフェン （1. 0 g)、 マグネシウム （0. 13g)、 触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフラン（3mL)から常法に従いグリニャール 試薬を調製した。 4—メチルベンズアルデヒド （0. 62 g) のテトラヒドロフラ ン （5mL) 溶液をアルゴン雰囲気下 0°Cでグリニャール試薬溶液に加えた。 反応 混合物を室温でー晚撹拌し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：テトラヒドロフラン） で精製した。 さらにシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （溶出溶媒： —へキサン/酢酸ェチル =6, 1) で精製し、黄色油状 物として、標記化合物 （0. 68g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 p pm： 2.32 (3H, s)， 2.38 (1H, d, J=3.6Hz), 6.11 (1H， d， J=3.4Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m)， 7.45-7.50 (1H， m), 7.70-7.80 (1H， m)
第 2工程
7— （4一メチルベンジル） 一べンゾ 〔b〕 チォフェン
ョゥ化ナトリウム （ 2. 0 g) のァセトニトリル （ 15 mL) 懸濁液に室温でト リメチルシリルクロリド（ 1. 5 g)を加た。混合物を室温で 15分間撹拌した後、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 7—ィルー p—トルィルメタノール （0. 68 g) を加 え室温で 1 5分間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、へキサンで抽出した。 有機 層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去レ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： /2—へキサン） で精製して無色油状物として標記化合物 （0. 57 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) (5 p pm：
2.31 (3H， s)， 4.20 (2H， s), 7.05-7.14 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m)， 7.25-7.45 (3H， m)， 7.65-7.75 (1H, m)
第 3工程
2, 3, 4, 6—テトラー ベンジルー 1— 〔7_ (4—メチルベンジル） ベン ゾ 〔b〕 チォフェン一 2ィル〕 一 D—ダルコビラノース
7— (4—メチルベンジル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン （0. 57 g) のテトラヒ ドロフラン （10mL) 溶液に、一 78°Cアルゴン雰囲気下、 —ブチルリチウム (2. 7 lmo 1/L テトラヒドロフラン溶液、 0. 88mL) を加えた。 同温 で 30分間撹拌し、 2, 3, 4， 6—テトラ一0—ベンジル—D—ダルコノ— 1，
5—ラクトン （1. 2 g) のテ卜ラヒドロフラン （5mL) 溶液を加えた。 反応混 合物を 0°Cに昇温し 10分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液 に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一（溶出溶媒： n一へキサン/酢酸ェチル = 4.,' 1 )で精製し標記化合物（ 1.
2 g) を得た。
第 4工程 2— (2, 3， 4, 6—テトラー O—べンジルー |3—D—ダルコピラノシル） 一 7 一 （4一メチルベンジル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
2, 3, 4， 6—テトラー O—べンジルー 1一 〔7— （4一メチルベンジル） ベ ンゾ 〔b〕 チォフェン _ 2 _ィル〕 一D—ダルコピラノース （1. 2 g) およびト リエチルシラン （0. 49mL) のァセトニトリル （1 5mL) 溶液に、 — 20°C で三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 （2. OmL) を加え 1時間撹拌した。 飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： —へキサン/酢酸ェチル = 6/1) で精製し標記化合物 （0. 9 5 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.28 (3H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 3.75-3.85 (4H, m), 4.09 (1H, d, J-10.5Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 4.52 (1H, d, J=10.4Hz), 4.56-4.62 (2H， m), 4.62-4.72 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m)， 7.00-7.40 (25H, m), 7.55-7.65 (1H, m)
第 5工程
2— (/3_D—ダルコピラノシル） 一 7— （4一メチルベンジル） ベンゾ 〔b〕 チ ォフェン
2- (2, 3, 4， 6—テトラ一Ο—べンジル _iS—D—ダルコピラノシル） 一 7— （4—メチルベンジル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン （0. 9 5 g) およびェ夕ン チオール（1. 8mL)の塩化メチレン（1 5mL)溶液に室温で三フッ化ホウ素 · ジェチルェ一テル錯体（2. lmL)を加えた。反応混合物を室温で 3時間撹拌し、 飽和炭酸力リウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン. /''メ夕ノ一ル= 1 0 / 1 ) で 精製し標記化合物 （0. 1 6 g) を得た。
JH-NMR (CD3OD) ό p pm：
2.27 (3H， s), 3.30-3.50 (4H; m), 3.69 (1H, dd， J=5.9, 12.1Hz), 3.90 (1H, dd， J=2.0, 12.1Hz), 4.10-4.15 (2H， m)， 4.50 (1H, d, J=9.0Hz), 7.00-7.15 (5H, m), 7.25-7.35 (1H, m)， 7.35-7.40 (1H, m), 7.55-7.70 (1H， m)
(実施例 4一実施例 1 1)
出発原料として対応する化合物を用いて、実施例 3と同様の方法で表 1又は 2記 載の化合物を得た。
[表 1]
Figure imgf000073_0001
2]
Figure imgf000074_0002
(実施例 12—実施例 16)
出発原料として対応する化合物を用いて、実施例 1と同様の方法で表 3又は 4記 載の化合物を得た。
[表 3]
Figure imgf000074_0001
[表 4]
Figure imgf000075_0001
表 5に記載の化合物は上記実施例や参考例に記載の方法と同様にして製造する ことができる。
ほ 5]
Figure imgf000075_0002
(試験例 1 ) ヒト S G L T 1活性阻害作用確認試験
1 ) ヒト S GL Τ 1のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総 RNA (Or i ge ne) を、 オリゴ d Tをプライマ一とし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 He d i ge rらにより報告されたヒト SGLT1 (ACC ES S I ON： M24847)の 1番から 2005番までの塩基配列を P C R法に より増幅し、 P c DNA3. 1 (—） （ I n V i t r o g e n) のマルチクロー二 ング部位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は、 報告されていた塩基配列と完 全に一致していた。
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立
ヒト SGLT 1発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH 0— K 1細胞にリポフエクション法（E f f e c t ene Tr an s f e c t i on Re a g e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G 18 ( L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、 後述する 方法にてメチルー 一 D—ダルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 1 _ 5— 11 Dとし、 以後、 200 X gZ mLの G418存在下で培養した。
3) メチルーひ— D—ダルコピラノシド （ひ '—MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに C S 1— 5— 11 Dを 3 X 104個 z穴で播種し、 2日間培養 した後に取り込み実験に供した σ 取り込み用緩衝液 （ 14 OmM塩化ナトリゥム、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 1 OmM 2- 〔4— (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5 mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) には、 非 放射ラベル体 （S i gma) と14 Cラベル体 （Ame r s h am P h a rma c i a B i o t e c h)の a— M G混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和し て添加した。試験ィヒ合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、 蒸留水にて適宜希 釈して ΙιτιΜο;— MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、 測定用緩衝液とした。対 照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナ トリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調 製した。 培養した CS 1の培地を除去し、 前処置用緩衝液（α— MGを含まない基 礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37°Cで 10分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および 基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 75 iLずつ加え 37°Cで静置した。 1時間後 に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液（1 OmM非ラベ ル体ひ一 MGを含む基礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 L の 0. 2 mo 1 ZL水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （P a c k a r cl) に移した。 150 x Lのマイクロシンチ 40 (Pac ka r d) を 加えて混和し、 マイクロシンチレ一シヨンカウンタ一 トップカウント （Pa c k a r d) にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引 いた値を 100%として、試験化合物の各濃度におけるメチル—Q!— D_ダルコピ ラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチルー α'— D—ダルコピラノシ ドの取り込みを 50°/。阻害する濃度 （I C5。値） を、 口ジットプロットにより算出 した。 その結果は表 6の通りである。
6]
Figure imgf000077_0001
(試験例 2)
ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT2のクローニングおよび発現べクタ一への組み換え
ヒト腎臓由来の総 RNA (Or i g e ne) を、 オリゴ dTをプライマ一とし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 R. G. We 1 1 sらにより報告されたヒト SGLT2 (A CCES S I〇N： M95549， M 95299 ) の 2番から 2039番までの塩 基配列を PC R法により増幅し、 pcDNA3. 1 (-) (I nv i t rogen ) のマルチクローニング部位に挿入した。 挿入した DN Aの塩基配列は、 報告され ていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト S G L T 2安定発現株の樹立
ヒト SGLT2発現ベクターを Sc a Iで消化して直鎖状 DN Aとした後、 CH 〇一 K 1細胞にリポフエクション法（Ef f ec t ene Tr ans f ec t i on Re a g e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmg/mL G418 ( L IFE TECNOLOG I ES)にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチル— α— D—ダルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 2 _ 5 Εとし、 以後、 200 gZ'mLの G418存在下で培養した。
3) メチルーひ— D—グ コピラノシド （α— MG) 取り込み阻害活性の測定
96穴プレートに C S 2— 5 Εを 3 X 104個. /'穴で播種し、 2日間培養した後 に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 （140 mM塩化ナトリゥム、 2 mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2_ 〔 4- (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMト リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 p H 7. 4) には、 非放射ラ ベル体 (S i gma)と'4 Cラベル体（Ame r s h am Pha rmac i a B i o t e c h)のひ一 MGを最終濃度が ImMとなるように混和して添加した。試 験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して 1 mM ひ— MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、 測定用緩衝液とした。対照群用には試 験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替 えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細 胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （α—MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37°Cで 10分間静置した。 同一操作をもう 1度繰 り返した後、 取り込み用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液 を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去 し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液（ 10 mM非ラベル体 a一 MGを含む基 礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2 m 0 し 水 酸化ナトリゥムで細胞を溶解し'、 その液をピコプレート （Pac k a rd) に移し た。 150 Lのマイクロシンチ 40 (P a c k a r cl) を加えて混和し、 マイク 口シンチレ一シヨンカウンター トップカウント （Pac k a rd) にて放射活性 を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%とし て、試験化合物の各濃度におけるメチルー《— D—ダルコピラノシドの取り込み量 を算出した。試験化合物がメチルーひ _ D—ダルコピラノシドの取り込みを 50 % 阻害する濃度 （I C5。値） を、 口ジットプロットにより算出した。 その結果は表 7 の通りである。
[表 7]
Figure imgf000079_0001
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 (I) で表される縮合複素環誘導体、 その薬理学的に許容さ れる塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト SGLT活性阻害作用を発現し、 小腸 でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのグルコースの再吸収を抑制 して、 血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。 それ故、 本発 明により、 糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症等の、 高血 糖症に起因する疾患に対する優れた予防または治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 ( I ) で表される縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000080_0001
R1及び R4は、 どちらか一方が一般式
Figure imgf000080_0002
(式中
R5及び R6は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 アルコキシ基、 C2— 6アルケニルォキシ 基、 C,-6アルキルチオ基、 C2-6アルケニルチオ基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 ハロ (Cwアルコキシ） 基、 八口 （C,_6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2— sアルケニル） 基、 ヒドロキシ アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （C,_6アルキルチオ） 基、 カルボキシ基、 カルポキシ 6アルキル） 基、 カルポキシ （c2_6アルケニル） 基、 カルボキシ （c 6アルコキシ） 基、 カルボキシ (Cwアルキルチオ） 基、 c2-7アルコキシカルボ二ル基、 c2_7アルコキシカルボ二 ル （C1-6アルキル） 基、 C2_7アルコキシカルボニル （C2— 6アルケニル） 基、 C2— 7ァ ルコキシカルボニル （C,_6アルコキシ'） 基、 C2— 7アルコキシカルボニル （C.,-6アル キルチオ） 基、 アルキルスルフィニル基、 C1-6アルキルスルホニル基、 -U- V-W-N (R7) 一 Z、 又は環置換基として下記置換基群 αから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （i) 〜 （X X V i i i) であり ； ( i) C6—107リール基、 （i i ) C6-107リ一ルー〇_、 （ i i i ) C6_10ァリール 一 S—、 ( i v) 。ァリ一ル （Cl-6アルキル） 基、 （v) C6 。ァリール （Cl-6 アルコキシ） 基、 （V i ) C6—l0ァリ一ル （C,— 6アルキルチオ） 基、 （V i i) へテ ロアリール基、 (v i i i ) ヘテロァリ一ルー〇_、 （ i x) ヘテロァリ一ルー S ―、 （X) ヘテロァリール （C,-6アルキル） 基、 （X i ) ヘテロァリール （C 6ァ ルコキシ） 基、 （X i i ) ヘテロァリール （(：ト6アルキルチオ） 基、 （X i i i) C3_7シクロアルキル'基、 （X i V) C3— 7シクロアルキル一〇一、 （χ λΓ) C3-7シク 口アルキル— S―、 （X V i ) C3_7シクロアルキル （CH;アルキル） 基、 （X V i i ) C3-7シクロアルキル （Cwアルコキシ） 基、 （X V i i i ) (：3-7シクロアルキ ル （C1-6アルキルチオ） 基、 （X i X) ヘテロシクロアルキル基、 （X X) ヘテロ シクロアルキル— O—、 （X X i) ヘテロシクロアルキル— S―、 （X X i i) へ テロシクロアルキル （C,_6アルキル） 基、 （X X i i i ) ヘテロシクロアルキル （ (:Ί_6アルコキシ） 基、 （X X i V) ヘテロシクロアルキル （C,— 6アルキルチオ） 基 、 （X X V) 芳香族環状アミノ基、 （X XV i ) 芳香族環状アミノ （CH;アルキル ) 基、 （X X V i i) 芳香族環状アミノ （C,— 6アルコキシ） 基又は （X X V i i i ) 芳香族環状アミノ （C,-6アルキルチォ） 基
Jは、 水酸基を有していてもよい c,_6アルキレン基、 又は c2_6アルケニレン基 であり ；
Uは、 ― O—、 一 S—又は単結合であり （但し、 uが _o—又は— S—の場合 、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい C アルキレン基、 c2_fiアルケニレン基又は 単結合であり ；
Wは、 一 CO_、 ― S02_、 ― C (=NH) 一又は単結合であり ；
Zは、 独立して、 水素原子、 C2_7アルコキシカルボニル基、 C6-,。ァリール （C 2-7アルコキシカルボニル） 基、 ホルミル基、 一 RA、 —C〇RB、 —S02RB、 -CO N (Rc) RD、 -CSN (Rc) RD、 一 S02NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり ；
R RA、 Re及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 /3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい アルキル基、 又は下記置換基群 α'から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X i X)〜（X X X i i ) であり ；
(X X i x) C6-l。ァリ一ル基、 （X X X) ヘテロァリール基、 （X XX i) C3—7 シクロアルキル基又は （X X X i i) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z及び R7が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は
RG及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2_7アルコキシカルボニル基、 C |-6アルキルスルホニルァミノ基、 C6— 10 ァリ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群 iSから選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい C,„6アルキル基、又は下記置換基群ひから選択される任意の基を 丄〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X X i i i )〜（x xx v i ) であり ； (xxx i i i ) 。ァリ一ル基、 （x x x i v) ヘテロァリール基、 （xxxv ) C3— 7シクロアルキル基又は （x x x v i ) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2— 7ァ シル基、 C 2— 7アルコキシカルボニル基、 。ァリ一ル （C2_7アルコキシカルボニル ) 基、 ニトロ基、 C,_6アルキルスルホニル基、 スルフアミド基、 力ルバミミドイル 基、 又は下記置換基群 3から選択される任意の基を 1〜5個有していてもよい アルキル基であるか；或いは
RE及び が結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Qは、 _C Η;アルキレン一、 一 C2-67ルケ二レン一、 — C2— 6アルキニレン—、 一 アルキレン一〇一、 一Cwアルキレン一 S—、 一 O— (^_6アルキレン一、 一S - C Mアルキレン—、 一 C アルキレン一 0— C 6アルキレン—、 — C Mアルキレ ン— S—（ ト 6アルキレン一、 一 CON (R8) ―、 -N (R8) CO—、 — C,_ 6アル キレン一 CON (R8) 一、 又は一 CON (Rs) — (：ト6アルキレン—であり ； R8は、 水素原子又は アルキル基であり ； ' 環 Aは、 C6-,。ァリール基又はへテロアリール基である）
で表される基であり、 他方が、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 C,_6 アルキル基、 CMアルコキシ基、 シァノ基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシ力ルポ ニル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （CH;アルキル） アミノ基、 ハロ アル キル） 基、 ヒドロキシ （(^_6アルキル） 基、 シァノ （C1-6アルキル） 基、 カルボキ シ （C,_6アルキル） 基、 C2— 7アルコキシカルボニル （C,-6アルキル） 基、 カルバモ ィル （C アルキル） 基、 ァミノ （C,_6アルキル） 基、 モノ又はジ （CL-6アルキル ) ァミノ （C.,-6アルキル） 基、 ハロ （C,— 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ アル コキシ） 基、 カルポキシ （Cl-6アルコキシ） 基、 C2_7アルコキシカルポニル （(?Ί_6 アルコキシ） 基、 力ルバモイル （C^アルコキシ） 基、 ァミノ 6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （CMアルキル） ァミノ （CMアルコキシ） 基、 〇3-7シクロアルキ ル基、 c3_7シクロアルキルォキシ基、 c3_7シクロアルキル （c,_6アルキル） 基、 又 は C3— 7シクロアルキル （Cl-6アルコキシ） 基であり ；
R2及び R3は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 ァ ルキル基、 （^_6アルコキシ '基、 シァノ基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （(ΓΊ_6アルキル） アミノ基、 ハロ （CH;アルキ ル） 基、 ヒドロキシ （C1-6アルキル） 基、 シァノ （(ΓΊ_6アルキル） 基、 カルポキシ (C1-6アルキル） 基、 C2_7アルユキシカルボニル （C卜 6アルキル） 基、 力ルバモイ ル' （Cl-6アルキル） 基、 ァミノ （Cwアルキル） 基、 モノ又はジ （ _6アルキル） ァミノ 6アルキル） 基、 ハロ （C 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （c,_6アルコ キシ） 基、 カルボキシ （c,-6アルコキシ） 基、 c2_7アルコキシカルボニル （C ァ ルコキシ） 基、 力ルバモイル （Cl-6アルコキシ） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基 、 モノ又はジ （C1-6アルキル） ァミノ （C,_6アルコキシ） 基、 C3_7シクロアルキル 基、 C3-7シクロアルキルォキシ基、 C3_7シクロアルキル fiアルキル） 基、 又は C3-7シクロアルキル （Cl-6アルコキシ） 基であり ；
A1は、 〇、 S又は NR9であり ； A2は、 CH又は Nであり ；
R9は、 水素原子又は アルキル基であり ；
Gは、 式
Figure imgf000084_0001
で表される基であり ；
E1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ； 〔置換基群 α〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 6アルキル基、 （：1-6アルコキシ基、 ハロ （C い 6アルキル） 基、 ハロ （Cl-6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （CMアルキル） 基、 C 2— 7アルコキシカルボニル （Cl-6アルキル） 基、 ヒドロキシ （CMアルコキシ） 基、 ァミノ （CMアルキル） 基、 ァミノ （Cい 6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （CHアル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキ ） 〕 アミノ基、 C,-6アル キルスルホニル基、 c,_6アルキルスルホニルァミノ基、 cl-6アルキルスルホニルァ ミノ （C卜 6アルキル） 基、 カルボキシ基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ 'モイル基、 及び—CON (RH) R'
〔置換基群 /3〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ (C— 6アルコキシ） 基、 ハロ （C 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C+6アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （C,_6アルキルチオ） 基、 ァミノ 6アルコキシ） 基、 アミ ノ （C アルキルチオ） 基、 モノ又はジ （C^アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （C^アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （CH;アルキル） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （CM_6アルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （Cwアルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2— 7ァシルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァシルアミ ノ） 基、 （：卜6アルキルスルホニル基、 （:Ί_6アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル （Cwアルキルスルホニルァミノ） 基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシ力ルポ ニル基、 —CON (RH) RK 及び前記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X X V i i) 〜 （xxxx V i i i ) ； (xxxv i i ) C6— |0ァリール基、 （xxxv i i i) C6—10ァリ—ルー O -、 （ xxx i x) C6— |0ァリール （Cト 6アルコキシ） 基、 （X X X X) C6一 10ァリール （C H;アルキルチオ） 基、 （xxxx i ) ヘテロァリ一ル基、 （xxxx i i ) ヘテロ ァリ一ルー〇—、 （xxxx i i i) C3— 7シクロアルキル基、 （xxxx i v) C
3— 7シクロアルキル _0—、 （X X X X V) ヘテロシクロアルキル基、 ( xx V i ) ヘテロシクロアルキル一〇一、 （x xx xv i i) 脂環式ァミノ基又は （xx
X X V i i i ) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい C卜 6アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 3から選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 ハロ （c 6アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （CMアルコキシ） 基、 ァミノ （〇,-6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （ C.,-6アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cl-6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （C^アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （C卜 6アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （CMアルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cl-fiアルキル） 〕 スルフアミド基、 C2— 7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2-7ァシルァミノ） 基、 C Η;アルキルスルホニル基、 CM アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル （Cl-6アルキルスルホニルァミノ） 基 、 カルボキシ基、 C2— 7アルコキシカルボニル基、 スルファモイル基及び一 CON ( RJ) RK
〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 C,-6アルコキシ基、 ハロ （C μ6アルキル） 基、 ハロ 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 C
2_7アルコキシカルボニル （C,_6アルキル） 基、 ヒドロキシ （C,_6アルコキシ） 基、 ァミノ （C Hiアルキル） 基、 ァミノ （c,_6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （c,_6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,_6アルキル） 〕 アミノ基、 6アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 C アルキルスルホニルァ ミノ （C卜 6アルキル） 基、 カルボキシ基、 c2_7アルコキシカルボニル基、 スルファ モイル基及び—CON (RJ) RK
R及び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C 卜 6アルキル） アミノ基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい C アルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C μ6アルキル） アミノ基、 -6アルキル基、 ヒドロキシ （C アルキル） 基、 C2-7ァ ルコキシカルボニル基、 C2_7アルコキシカルポニル （CH;アルキル） 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する。
2. Qがメチレン基、 エチレン基、 _OCH2_、 _CH20—、 — SCH2— 又は— CH2 S—である、 請求項 1記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
3. Qがエチレン基である、請求項 2記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
4. Qがメチレン基である、 請求項 2記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
5. R5及び R6が、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 〇μ6アルキ ル基、 c2_6アルケニル基、 c2-6アルキニル基、 c1-6アルコキシ基、 c2-6アルケニル ォキシ基、 アルキルチオ基、 C2-6ァルケ二ルチオ基、ハロ （Cwアルキル）基、 ハロ （Cwアルコキシ） 基、 ハロ （c,_6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （c,—6アル キル） 基、 ヒドロキシ （C2-6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基又 はヒドロキシ （C1-6アルキルチオ） 基である、 請求項 1記載の縮合へテロ環誘導体 またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
6. 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、請求項 1〜 5記載の縮合縮合へ テロ環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
7. Gが式
Figure imgf000087_0001
で表される基である、，請求項 1〜 6記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学 的に言午容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
8. 請求項 1〜 Ίの何れか記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
9. 請求項 1〜 7の何れか記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S G L T 活性阻害剤。
,
1 0. SGLTが SGLT1'及び Z又は SGLT2である、 請求項 9記載のヒ ト S GLT活性阻害剤。
1 1. 食後高血糖抑制剤である、 請求項 9記載のヒト SGLT活性阻害剤。 + 1 2. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項 9記載のヒ卜 SGL T活性阻害剤。
1 3. 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血疽、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 2記載のヒ ト S G L T活性阻害剤。
1 4. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、請求項 9記載のヒト S G L T活性阻害剤。
1 5 . 剤形が徐放性製剤である、 請求項 8記載の医薬組成物。
1 6 . 剤形が徐放性製剤である、 請求項 9記載のヒト S G L T活性阻害剤。 1 7 . 請求項 1〜 7の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 食 後高血糖の抑制方法。
1 8 . 請求項 1〜 7の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
1 9 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 8記載の予 防又は治療方法。
2 0 . 請求項 1〜 7の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 耐 糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
2 1 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、請求項 1〜 7の何れ かに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれら のプロドラッグの使用。
2 2 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、.請求項 1〜 7の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 3 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 »糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血定および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 2 2記載の使 用。
2 4 . 而 ί糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1〜 7の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、 いはそれらのプロドラッグの使用。
2 5 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン 分泌促進藥、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファタ一ゼ— 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲ'ナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D _カイロイノシト一ル、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ c阻害薬、 ァ—アミノ酉各酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチルイ匕一ひ—リンクト—ァシッド―ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ）3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 一アドレナリン受容体ァゴニス卜、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 8記載の医薬組成物。
2 6 . ィンスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルク ] ^一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D _カイロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ—アミノ酉各酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N- ァセチル化一 α—リンクト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリダリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 9記載のヒト S G L T活性阻害剤。
2 7 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I λ阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 Β阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダルコ一スー 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 fF糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド _ 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— アセチルイ匕一 α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソーム卜リグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a ーァドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 請求項 1 7記載の食後高血糖の抑制方法。
2 8 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ c阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—/ c B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー α;—リンクトーアシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血 zJ、板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カジレニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ）83—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 1 8記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は治 療方法。
2 9 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害藥、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 7 '—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチルイ匕一ひ—リンクト一ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子- I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 t —アドレナリン'受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 1 9記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方 法。
3 0 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A) 請求項 1〜 7 の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いは それらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビ グァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィ ンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス卜、 インスリン受容体キナーゼ刺 激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻 害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一 ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファ 夕一ゼ阻害薬、 ピジレビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロ イノシト一ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 ァミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末 糖化産'物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニス卜、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂 質過酸 ί匕酵素阻害薬、 Ν—ァセチル化ー ο;—リンクトーアシッド一ジぺプチダーゼ 阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類 縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキ シー 1ーメチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y 一 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素 阻害薬、 フイブラート系化合物、 3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコ ェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホ ルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ —ム卜リグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸卜ランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食 欲抑制藥、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受 容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤の使用。
. 3 1 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （Α) 請求項 1〜7の何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（Β ) ィンスリン感受性増 強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻 害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 イン スリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチ ジルぺプチダ一ゼ I λ阻害薬、 プロティンチロシンホスファターゼー 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フル クトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖 新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ぺプ チドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 7 - ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因 子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化—α—リンクト―ァ シッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダン卜イン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 33—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ —ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポ キシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換抻経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
3 2 . 耐糖倉 g異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A)請求項 1〜 Ίの何れかに記載の縮合へテロ環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（B )インスリン感受性増強薬、 糖吸 4又阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス卜、 インスリン 受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺ プチタ'ーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコ ゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース—6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトー スービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻 害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカ ゴン.様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元 酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ c阻害薬、 ァ—アミノ 酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F 一 K. B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化一 α'—リンクト―ァシッド -ジぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小 板由来成長因子類縁体、'上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェン ザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 33—アドレナリン受容体ァゴ ニス卜、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブ コー '、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ 阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシ ゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン 合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスボーター阻害薬、コレステロールエステル転送タン パク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ —ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α' 2—アドレナリン受容体ァゴニス卜、 抗血 小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
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