WO2005085195A1 - 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents

神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物 Download PDF

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neuropathy
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Yoshinobu Yamazaki
Takahiro Imamura
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful for preventing or treating overactive bladder associated with neuropathy.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula
  • R in the formula may have a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or one or more halogen atoms as a substituent, and may have an unsaturated bond.
  • It may have an aliphatic acyl group, a hydroxy lower alkyl group, an aliphatic acyloxy alkyl group, a lower alkoxy group as a substituent, a phenol group, a lower alkoxy carbonyl group, an aryl substituted lower alkoxy carbonyl group, a rubamoyl group
  • a lower alkyl group having a mono- or di-lower alkyl-substituting ability such as a rubamoyl group or a cyano group, an aromatic acyl group optionally having one or more halogen atoms as a substituent, a furoyl group or a pyridylcarbonyl group.
  • R 1 is Xia amino group or force Rubamoiru group
  • R 2 is a substituent Or an indoline derivative represented by the formula (I) or an alkyl group which may have one or more halogen atoms) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating overactive bladder associated with neuropathy. Background art
  • Overactive bladder is a disease defined based on symptoms of urinary urgency and frequent urination, usually with or without urge incontinence. This is a definition proposed in a new terminology standard reported by the International Contraindicated Society (ICS) (see Non-Patent Document 1), From epidemiological surveys conducted as a research project of the academic society, it is estimated that more than 8 million overactive bladder patients are presently present (see Non-Patent Document 2).
  • overactive bladder In addition to essential overactive bladder whose cause is not clear, overactive bladder often appears due to neuropathy, lower urinary tract obstruction disease and the like, and there are various treatment methods depending on its causes (Non-patent Documents) 3). In overactive bladder due to neuropathy, nervous lesions caused by cerebrovascular disorders, Parkinson's disease, and spinal cord injury cause abnormal urination control and impaired perception, resulting in overactive bladder. Therefore, various treatments have been attempted for urinary urgency and frequent urination in overactive bladder, but in many cases, sufficient effects are not always obtained. It is hoped that new treatment methods will be established.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a selective inhibitory action on urethral smooth muscle contraction, and suppresses intraurethral pressure without significantly affecting blood pressure. It has been reported that the compound is extremely useful as a therapeutic agent for reducing urinary disorders associated with benign prostatic hyperplasia (see Patent Document 1). However, there is no description or suggestion that the compound represented by the general formula (I) is useful for preventing or treating overactive bladder associated with neuropathy.
  • Patent Document 1 JP-A-6-220015
  • Non-Patent Document 1 Y. Homma et al., “Terminology for Lower Urinary Tract Function: Report of the International Standardization Committee of the Continuing Society”, Journal of the Japan Association of Urinary Function, 2003, Vol. 14, No. 2, p. 278- 289
  • Non-Patent Document 2 Y.Honma et al., "Epidemiological Study on Urination", Journal of the Japan Association of Urinary Function, 2003, Vol. 14, No. 2, p. 266-277
  • Non-Patent Document 3 Osamu Yamaguchi, “Mechanism of Overactive Bladder”, PHARMACIA SCOPE, Fanore Macia Co., Ltd., 2003, Vol. 42, No. 4, p. 12-13
  • Non Patent Literature 4 Osamu Nishizawa, "What is Overactive Bladder (OAB)?", PHARMACIA SCOPE, Fanoremasia Co., Ltd., 2003, Vol. 42, No. 1, p. 14-15
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful for preventing or treating overactive bladder associated with neuropathy.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound useful for the prevention or treatment of overactive bladder associated with neuropathy. As a result, the compound represented by the general formula (I) was The present inventors have found that the frequency of occurrence of involuntary contractions is remarkably suppressed, and that the present invention has an effect of prolonging the interval between urinations.
  • the present invention provides:
  • R in the formula may have a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or one or more halogen atoms as a substituent, and may have an unsaturated bond.
  • acyl group which may have an aliphatic acyl group, a hydroxy lower alkyl group, an aliphatic acyloxy alkyl group, a lower alkoxy group as a substituent, a carboxy group, a lower alkoxy carbonyl group, an aryl substituted lower alkoxy carbonyl group, a carbamoyl group
  • a lower alkyl group having a mono- or di-lower alkyl-substituting ability such as a rubamoyl group or a cyano group, an aromatic acyl group optionally having one or more halogen atoms as a substituent, a furoyl group or a pyridylcarbonyl group.
  • R 1 is Xia amino group or force Rubamoiru group
  • R 2 is a substituent Shiano group, Ariru group or one Or a lower alkyl group which may have a halogen atom or more), or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the active ingredient is (_) _ 1_ (3-hydroxypropyl) _5 _ ((2R) _2 ⁇ ⁇ [2 _ ( ⁇ 2 _ [(2,2,2-tritrifluoroethyl) oxy] phenyl] oxy) ethyl ] Amino ⁇ propyl) -2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide or a pharmacologically acceptable salt thereof; the pharmaceutical composition according to the above (1);
  • neuropathy is cerebrovascular disorder, Parkinson's disease, spinal cord disorder, peripheral neuropathy or multiple sclerosis;
  • Drugs whose other drugs used for overactive bladder due to neuropathy are selected from anticholinergics, anxiolytics, cholinergic drugs, cholinesterase inhibitors, antispasmodics, anti-inflammatory drugs, and antibacterial drugs.
  • overactive bladder associated with neuropathy refers to overactive bladder defined by the above-mentioned new term standard of ICS, which is caused by neuropathy.
  • the neuropathy include cerebrovascular disorders such as cerebral infarction or cerebral hemorrhage, spinal cord disorders such as Parkinson's disease and spinal cord injury, peripheral neuropathy associated with diabetes and the like, and multiple sclerosis.
  • Overactive bladder associated with neuropathy includes neuropathic bladder (e.g., due to cerebrovascular disorder, spinal cord disorder, diabetic neuropathy, multiple sclerosis, etc.) and unstable bladder, but prostate enlargement It does not include those caused by lower urinary tract obstruction diseases such as infectious diseases.
  • the present inventors have shown in a pharmacological test using a spinal cord-injured rat that the compound represented by the general formula (I) has an inhibitory effect on the involuntary contraction frequency during urine collection and a prolonged effect on the urination interval.
  • These results support the usefulness of the compound for urinary urgency and frequent urination in overactive bladder associated with neuropathy.
  • the compound represented by the general formula (I) shows that It was shown to be extremely useful in preventing or treating active bladder.
  • lower alkyl means methyl, ethyl, A straight-chain or branched alkyl having 16 carbon atoms such as pill, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. Linear and branched alkoxy are referred to, and cycloalkyl is a 5- to 7-membered cyclic alkyl.
  • arylene refers to aromatic hydrocarbon groups such as phenyl and naphthyl
  • aromatic acyl refers to the carboxylic acid acyl having the above aryl
  • aliphatic acyl that may have an unsaturated bond refers to carbon atoms having 2 carbon atoms.
  • a straight-chain and branched alkyl carboxylic acid consisting of 7 or a straight-chain or branched alkenyl carboxylic acid consisting of 3 to 7 carbon atoms is referred to as an aliphatic acyloxyalkyl.
  • the above-mentioned lower alkyl having a hydroxyl group substituted by the above-mentioned aliphatic acryl group is the same.
  • furoyl is 2-furoyl and 3-furoyl
  • pyridylcarbonyl is 2_pyridylcarbonyl
  • halogen is fluorine, chlorine and bromine.
  • iodine atoms respectively.
  • preferred compounds include, for example, (1) _1_ (3-hydroxypropyl) -15-((2R) -2-[[2 _ ( ⁇ 2_ [ (2,2,2_Trifluoroethyl) oxy] phenyl ⁇ oxy) ethyl] amino ⁇ propyl) -1,2,3-dihydro-1H-indolinone 7_carboxamide and its pharmacologically acceptable salts (Of these, dihydrobromide is hereinafter referred to as compound 1).
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) include salts with inorganic bases such as sodium, potassium, calcium and the like, morpholine, piperidine and the like.
  • the compounds represented by the general formula (I) include pharmaceutically acceptable products such as hydrates and ethanol. And solvates with the solvent used.
  • the compound of the present invention includes a single crystal polymorph, a mixture of two or more crystal polymorphs, and a mixture thereof with an amorphous substance, regardless of an amorphous substance or a crystal substance.
  • the compound represented by the above general formula (I) has at least one asymmetric carbon, and has two (R) and (S) configurations at each asymmetric carbon.
  • compounds of any configuration may be used, and mixtures thereof are also included.
  • those having an unsaturated bond include geometric isomers of E and Z.
  • any of the compounds is used.
  • the compound represented by the general formula (I) may be used in combination with one or more other drugs used for overactive bladder accompanying neuropathy.
  • Other drugs that can be used in combination include, for example, anticholinergics (tolterodine, oxyptinin, propiverine, etc.), anxiolytics, cholinergic drugs (bethanechol chloride, etc.), cholinesterase inhibitors (distigmine bromide, etc.), antispasmodics Drugs (flavoxate, etc.), anti-inflammatory drugs, antibacterial drugs, etc. can be mentioned.
  • the present invention relates to simultaneous administration as a single preparation and separate preparations
  • the above-mentioned compound of the present invention and the above-mentioned other drugs are included in any of the above-mentioned administration forms, that is, simultaneous administration by the same or different administration routes, and administration at different intervals by the same or different administration routes as separate preparations.
  • the pharmaceutical composition used in combination includes a dosage form as a single preparation as described above and a dosage form in which separate preparations are combined.
  • the compound represented by the general formula (I) can be used in an appropriate combination with one or more other drugs described above to provide an additive effect in preventing or treating the above diseases.
  • the advantageous effect of can be obtained.
  • the use amount can be reduced as compared with the case of using alone, or the side effect of the above-mentioned drug used in combination can be avoided or reduced.
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, and dry syrups. Tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, and are administered orally or parenterally.
  • compositions can be prepared by using a suitable excipient, disintegrant, binder, lubricant, diluent, buffer, isotonic agent, etc. according to the method used in pharmacy depending on the dosage form. It can be produced by mixing or diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersing agents, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method. When other drugs are used in combination, they can be manufactured by simultaneously or separately formulating the respective active ingredients in the same manner as described above.
  • a powder is prepared by adding an appropriate excipient, lubricant and the like to the compound represented by the above general formula (I) as needed and mixing well.
  • tablets are prepared by adding a suitable excipient, disintegrant, binder, lubricant and the like to the compound represented by the above general formula (I), if necessary, and compressing the mixture according to a conventional method. Tablets.
  • the tablets can be coated, if necessary, to give film-coated tablets, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets and the like.
  • a capsule is prepared by adding a suitable excipient, a lubricant and the like to a compound represented by the above general formula (I) if necessary, and then filling the mixture into an appropriate capsule. Make capsules. Further, after the granules or fine granules are formed by an ordinary method, they may be filled.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I), which is an active ingredient thereof depends on the weight, age, sex, disease, and treatment of the patient.
  • oral administration is generally in the range of 0.5 to 500 mg / day for adults
  • parenteral administration is in the range of 0.05 to 100 mg / day for adults once or several times a day. It can be divided and administered as appropriate.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an excellent improving effect on the frequency of involuntary contractions and urination interval as indicators of urgency and urinary frequency in overactive bladder due to neuropathy such as spinal cord injury.
  • a physician useful for the prevention or treatment of overactive bladder associated with neurological disorders according to the present invention A drug composition can be provided.
  • FIG. 1 shows the effect of a rat spinal cord injury overactive bladder model on urination interval.
  • the mouth indicates the data before administration, and the country indicates the data of compound 1.
  • the vertical axis shows the urination interval relative to the value before drug administration in percentage.
  • FIG. 2 shows the effect of the rat spinal cord injury overactive bladder model on the frequency of involuntary contractions occurring during urine collection.
  • the mouth indicates the data before administration, and the country indicates the data of compound 1.
  • the vertical axis indicates the frequency of occurrence of involuntary contraction relative to the value before drug administration, as a percentage.
  • the spinal cord of a female rat under ether anesthesia was cut at the ThlO site and spinal injury was performed.
  • the rats were anesthetized with pentobarbital, and a catheter filled with a saline solution was inserted into the bladder, ligated, pulled out from the back of the neck, and stoppered.
  • a catheter filled with heparinka saline was inserted into the jugular vein, ligated, pulled out from the back of the neck, and plugged.
  • cystometry was performed on rats that were not awake.
  • Physiological saline was infused into the bladder at a flow rate of 12 mL / hr.
  • Drugs were administered from a jugular vein catheter derived from the back of the neck. As a result, involuntary contraction was observed during urine collection in the female rat spinal cord model. Intravenous administration of Compound 1 (0.1 mg / kg) prolonged the voiding interval in the same model by about 20% (Figure 1) and reduced the frequency of involuntary contractions that occurred during urination by about 20% ( Figure 2). .
  • the compound represented by the general formula (I) has an effect on the frequency of involuntary contractions and urination interval as indicators of urgency and frequent urination. It showed an excellent ameliorating effect and was extremely useful for preventing or treating overactive bladder associated with neuropathy.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits excellent urinary urgency and frequent urination, and It is extremely useful as an agent for preventing or treating overactive bladder due to a disorder.

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Abstract

　神経障害に伴う過活動膀胱を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。 　下記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。該医薬組成物は、脳血管障害、パーキンソン病、脊髄障害等の神経障害に伴う過活動膀胱の予防又は治療に有用である。式中のＲは置換可脂肪族アシル基、置換可低級アルキル基、置換可芳香族アシル基等、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基、Ｒ２は置換可低級アルキル基を表す。 　  

Description

神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物 技術分野
[0001] 本発明は、神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療に有用な医薬組成物に 関するものである。
[0002] 更に詳しく述べれば、本発明は、一般式
[0003] [化 1]
明
田
Figure imgf000002_0001
(式中の Rは置換基として水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキ シカルボニル基、シクロアルキル基、ァリール基または 1個ないしそれ以上のハロゲン 原子を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシノレ基、ヒドロキシ低 級アルキル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、力 ノレボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ァリール置換低級アルコキシカルボニル 基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基またはシァノ基 を有する低級アルキル基、置換基として 1個ないしそれ以上のハロゲン原子を有して いてもよい芳香族ァシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基であり、 R1はシァ ノ基または力ルバモイル基であり、 R2は置換基としてシァノ基、ァリール基または 1個 ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基である）で表され るインドリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物に関するものである。 背景技術
[0004] 過活動膀胱（〇AB)とは、切迫性尿失禁の有無にかかわらず、尿意切迫感に通常 頻尿を伴う症状に基づいて定義される疾患である。国際禁制学会 (ICS)から報告さ れた新たな用語基準において提唱された定義であり（非特許文献 1参照）、排尿機能 学会の研究事業として行われた疫学調査からは、現在 800万人以上の過活動膀胱 患者がレ、ると推定されてレ、る (非特許文献 2参照)。
[0005] 過活動膀胱は、原因が明確でない本態性過活動膀胱に加え、神経障害、下部尿 路閉塞疾患等に伴って現れることが多ぐその成因により治療方法も様々である（非 特許文献 3参照)。神経障害に伴う過活動膀胱においては、脳血管障害やパーキン ソン病、脊髄損傷等の原因疾患に起因する神経病変により、排尿コントロール異常 や知覚障害等が生じ、過活動膀胱が引き起こされる。従って、過活動膀胱における 尿意切迫感や頻尿等に対しては、種々の治療方法が試みられているが、必ずしも十 分な効果が得られない場合も多ぐその原因疾患や病態に適した新たな治療方法の 確立が望まれている。
[0006] 現在、神経障害に伴う過活動膀胱の治療方法として、排尿習慣をつける時間排尿 、骨盤底筋体操、もしくは患者教育等による行動療法と、薬物療法との併用が一般 的である。しかし、薬物療法の中心となる抗コリン薬は、ロ渴、便秘、排出障害、中枢 神経症状等の副作用が危惧され、治療効果も不十分な場合があるため、安全かつ 有効性の高い新たな薬剤の早期開発が切望されている (非特許文献 4参照)。
[0007] 前記一般式 (I)で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、選択 的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響することなく尿道内圧を低 下させ、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療剤としてきわめて有用な化合物であ ることが報告されている（特許文献 1参照）。しかしながら、前記一般式 (I)で表される 化合物が、神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療において有用であることに ついては、全く記載も示唆もない。
[0008] 特許文献 1 :特開平 6— 220015号公報
非特許文献 1：本間之夫ほか、「下部尿路機能に関する用語基準:国際禁制学会標 準化部会報告」、 日本排尿機能学会誌、 2003年、第 14卷、第 2号、 p. 278-289 非特許文献 2 :本間之夫ほか、「排尿に関する疫学的研究」、 日本排尿機能学会誌、 2003年、第 14卷、第 2号、 p. 266-277
非特許文献 3 :山口脩、「過活動膀胱のメカニズム」、 PHARMACIA SCOPE,ファノレ マシア株式会社、 2003年、第 42卷、第 4号、 p. 12-13 非特許文献 4 :西澤理、「過活動膀胱（OAB)とは何か」、 PHARMACIA SCOPE、ファ ノレマシア株式会社、 2003年、第 42卷、第 1号、 p. 14-15
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療に有用な医薬組 成物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療に有用な化合物を 見出すべく鋭意研究を行った結果、前記一般式 (I)で表される化合物が、蓄尿時の 不随意収縮の発生頻度を顕著に抑制し、また排尿間隔を延長する効果を有するとい う知見を得、本発明を成すに至った。
[0011] すなわち、本発明は、
(1)一般式
[0012] [化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中の Rは置換基として水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキ シカルボニル基、シクロアルキル基、ァリール基または 1個ないしそれ以上のハロゲン 原子を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシノレ基、ヒドロキシ低 級アルキル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、力 ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ァリール置換低級アルコキシカルボニル 基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基またはシァノ基 を有する低級アルキル基、置換基として 1個ないしそれ以上のハロゲン原子を有して いてもよい芳香族ァシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基であり、 R1はシァ ノ基または力ルバモイル基であり、 R2は置換基としてシァノ基、ァリール基または 1個 ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基である）で表され るインドリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物；
(2)有効成分が、（_)_1_(3—ヒドロキシプロピル )_5_((2R)_2~{[2_({2_[(2， 2, 2—ト リフロロェチル)ォキシ]フエ二ル}ォキシ)ェチル]アミノ}プロピル)— 2, 3—ジヒドロ— 1H— インドールー 7—カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩である、前記（1) 記載の医薬組成物；
(3)神経障害が、脳血管障害、パーキンソン病、脊髄障害、末梢神経障害または多 発性硬化症である、前記（1)または（2)記載の医薬組成物；
(4)神経障害に伴う過活動膀胱に対して用レ、られる他の薬剤を 1種以上組み合わせ て使用される、前記（1)一 (3)のレ、ずれかに記載の医薬組成物；
(5)神経障害に伴う過活動膀胱に対して用いられる他の薬剤が、抗コリン薬、抗不安 薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、鎮痙薬、抗炎症薬、抗菌薬から選択さ れる薬剤である、前記 (4)記載の医薬組成物；等に関するものである。
[0013] 本発明において、神経障害に伴う過活動膀胱とは、上記 ICSの新たな用語基準に より定義される過活動膀胱のうち、神経障害に起因するものをいう。神経障害として は、脳梗塞もしくは脳出血等の脳血管障害、パーキンソン病、脊髄損傷等の脊髄障 害、糖尿病等に伴う末梢神経障害または多発性硬化症等が挙げられる。神経障害 に伴う過活動膀胱には、神経因性膀胱 (例えば、脳血管障害、脊髄障害、糖尿病性 神経障害、多発性硬化症等によるものを含む)や不安定膀胱は含まれるが、前立腺 肥大症等の下部尿路閉塞疾患に起因するものは含まれない。
[0014] 本発明者らは、脊髄損傷ラットを用いた薬理試験により、前記一般式 (I)で表される 化合物が、蓄尿時の不随意収縮頻度に対する抑制作用および排尿間隔に対する延 長作用を示すことを確認した。これらの結果は、神経障害に伴う過活動膀胱における 尿意切迫感および頻尿に対する当該化合物の有用性を裏付けるものであり、前記一 般式 (I)で表される化合物は、神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療に極め て有用であることが示された。
[0015] 前記一般式（I)で表される化合物において、低級アルキルとはメチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキ シル等の炭素数 1一 6の直鎖状および分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭 素数 1一 6の直鎖状および分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは 5— 7員環の環 状アルキルをそれぞれいう。また、ァリーノレとはフエ二ノレ、ナフチル等の芳香族炭化 水素基を、芳香族ァシルとは上記ァリールを有するカルボン酸のァシルを、不飽和 結合を有することもある脂肪族ァシルとは炭素数 2 7からなる直鎖状および分枝状 のアルキルカルボン酸または炭素数 3— 7からなる直鎖状および分枝状のアルケニ ルカルボン酸のァシルを、脂肪族ァシルォキシアルキルとは炭素数 4一 13の上記脂 肪族ァシル基で置換された水酸基を有する上記低級アルキルをそれぞれレ、う。さら に、フロイルとは、 2—フロイル、 3—フロイルを、ピリジルカルボニルとは、 2_ピリジルカ ルボニル、 3_ピリジルカルボニルおよび 4_ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とは 、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子をそれぞれいう。
[0016] 前記一般式 (I)で表される化合物において、好ましい化合物としては、例えば、（一） _1_(3—ヒドロキシプロピル)一 5— ((2R)— 2— {[2_({2_[(2, 2, 2_トリフロロェチル)ォキ シ]フエ二ル}ォキシ)ェチル]アミノ}プロピル)一 2, 3—ジヒドロ—1H—インドーノレ一 7_カル ボキサミドおよびその薬理学的に許容される塩 (このうち二臭化水素酸塩を、以下、 化合物 1という）が挙げられる。
[0017] 前記一般式 (I)で表される化合物の製法は種々知られており、文献記載の方法等 により容易に製造することができる (前記特許文献 1参照)。
[0018] 前記一般式 (I)で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナ トリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピぺリジン等の 有機ァミンとの塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸との塩、メタンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸、酢酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、 2， 4—ジ メチルベンゼンスルホン酸、 2, 5—ジメチルベンゼンスルホン酸、 2, 4, 6_トリメチノレ ベンゼンスルホン酸、（+ )—カンファースルホン酸、（一）—カンファースルホン酸、 4_ クロ口ベンゼンスルホン酸、 2—ナフタレンスルホン酸、 1—ブタンスルホン酸、フマル酸 、グノレタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との塩等を挙げることができる。
[0019] 前記一般式 (I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容 される溶媒との溶媒和物も含まれる。また、本発明の当該化合物には、非晶物、結晶 物を問わず、また単一の結晶多形もしくは二以上の結晶多形の混合物またはそれら と非晶形の混合物も含まれる。
[0020] 前記一般式 (I)で表される化合物は少なくとも 1個の不斉炭素を有しており、それぞ れの不斉炭素において (R)配置および（S)配置の 2つの立体配置が存在する力 本 発明においてはいずれの配置の化合物でもよぐまたそれらの混合物も含まれる。
[0021] 前記一般式 (I)で表される化合物のうち、不飽和結合を有するものには、 Eおよび Z の幾何学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの化合物を使用してもよ レ、。
[0022] また、前記一般式 (I)で表される化合物は、神経障害に伴う過活動膀胱に対して用 レ、られる他の薬剤を 1種以上組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用 できる他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬（トルテロジン、ォキシプチニン、プロピ ベリン等）、抗不安薬、コリン作動薬 (塩化べタネコール等）、コリンエステラーゼ阻害 薬 (臭化ジスチグミン等）、鎮痙薬 (フラボキセート等）、抗炎症薬、抗菌薬等を挙げる こと力 Sできる。
[0023] 前記一般式 (I)で表される化合物と上記の他の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わ せて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての 同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の当該化 合物と上記の他の薬剤を組合わせて用いられる医薬組成物とは、上記の如く単一製 剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
[0024] 前記一般式 (I)で表される化合物は、 1種類又はそれ以上の上記の他の薬剤と適 宜組合わせて使用することにより、上記の疾患の予防又は治療上相加効果以上の有 利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその 使用量を減少させたり、或いは併用する上記の薬剤の副作用を回避又は軽減させる こと力 Sできる。
[0025] 本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のもの が使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロッ プ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤等を挙げることがで き、経口または非経口的に投与される。
[0026] これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳 化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈 -溶 解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤を組合わ せて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤 ィ匕することにより製造すること力 Sできる。
[0027] 例えば、散剤は、前記一般式 (I)で表される化合物に、必要に応じ、適当な賦形剤 、滑沢剤等を加えよく混和して散剤とする。
[0028] 例えば、錠剤は、前記一般式 (I)で表される化合物に、必要に応じ、適当な賦形剤 、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。錠剤はまた必 要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすること ができる。
[0029] 例えば、カプセル剤は、前記一般式 (I)で表される化合物に、必要に応じ、適当な 賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とす る。更に、常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。
[0030] 本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般 式 (I)で表される化合物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患および治療の 程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0.5— 500 mgの 範囲で、非経口投与の場合は、成人 1日当たり概ね 0.05 mg— 100 mgの範囲で一回 または数回に分けて適宜投与することができる。また、上記の他の薬剤を組合わせて 使用する場合、本発明の当該化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量 すること力 Sできる。
発明の効果
[0031] 本発明の医薬組成物は、脊髄障害等の神経障害に伴う過活動膀胱における尿意 切迫感および頻尿の指標としての不随意収縮頻度と排尿間隔に対し、優れた改善 作用を示す。本発明により神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療に有用な医 薬組成物を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0032] [図 1]ラット脊髄損傷過活動膀胱モデルの排尿間隔に対する作用を示す。口は、投 与前、國は、化合物 1のデータを示す。縦軸は、薬物投与前値に対する排尿間隔を 百分率で示す。
[0033] [図 2]ラット脊髄損傷過活動膀胱モデルの蓄尿時に生じた不随意収縮の発生頻度に 対する作用を示す。口は、投与前、國は、化合物 1のデータを示す。縦軸は、薬物投 与前値に対する不随意収縮の発生頻度を百分率で示す。
発明を実施するための最良の形態
[0034] 本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明する。
実施例 1
[0035] 脊髄損傷過活動膀胱モデルにおける排尿動態に対する作用
エーテル麻酔下の雌ラットの脊髄を ThlO部位で切断し、脊損手術を行った。脊損 手術約 1ヶ月後、ラットをペントバルビタールにて麻酔し、膀胱に生理食塩液を満たし たカテーテルを挿入し結紮し、頸背部より導出し栓をした。カテーテル挿入約 7日後 に、頸静脈にへパリンカ卩生理食塩液を満たしたカテーテルを挿入結紮し、頸背部より 導出し栓をした。翌日に、覚醒無拘束のラットにてシストメトリーを行った。膀胱内には 12 mL/hrの流速で生理食塩液を注入した。頸背部より導出された頸静脈カテーテル より薬物を投与した。その結果、雌ラット脊損モデルでは、蓄尿時に不随意収縮が認 められた。化合物 1の静脈内投与（0.1 mg/kg)は、同モデルの排尿間隔を約 20%延長 し（図 1)、蓄尿時に生じた不随意収縮の発生頻度を約 20%抑制した（図 2)。
[0036] 以上のように、前記一般式 (I)で表される化合物は、脊髄損傷過活動膀胱モデルに おいて、尿意切迫感および頻尿の指標としての不随意収縮頻度と排尿間隔に対し 優れた改善作用を示し、神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療に極めて有 用であることが示された。
産業上の利用可能性
[0037] 本発明の医薬組成物は、優れた尿意切迫感および頻尿の改善作用を示し、神経 障害に伴う過活動膀胱の予防または治療剤として極めて有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式
[化 1]
Figure imgf000011_0001
(式中の Rは置換基として水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキ シカルボニル基、シクロアルキル基、ァリール基または 1個ないしそれ以上のハロゲン 原子を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシノレ基、ヒドロキシ低 級アルキル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、力 ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ァリール置換低級アルコキシカルボニル 基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基またはシァノ基 を有する低級アルキル基、置換基として 1個ないしそれ以上のハロゲン原子を有して いてもよい芳香族ァシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基であり、 R1はシァ ノ基または力ルバモイル基であり、 R2は置換基としてシァノ基、ァリール基または 1個 ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基である）で表され るインドリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物。
[2] 有効成分が、（_)_1_(3—ヒドロキシプロピル )_5_((2R)_2~{[2_({2_[(2， 2, 2_トリフ ロロェチル)ォキシ]フエ二ル}ォキシ)ェチル]アミノ}プロピル)— 2， 3—ジヒドロ—1H—イン ドール一 7—カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項 1記載 の医薬組成物。
[3] 神経障害が、脳血管障害、パーキンソン病、脊髄障害、末梢神経障害または多発性 硬化症である、請求項 1または 2記載の医薬組成物。
[4] 神経障害に伴う過活動膀胱に対して用いられる他の薬剤を 1種以上組み合わせて使 用される、請求項 1一 3のいずれかに記載の医薬組成物。 神経障害に伴う過活動膀胱に対して用いられる他の薬剤が、抗コリン薬、抗不安薬、 コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、鎮痙薬、抗炎症薬、抗菌薬から選択される 薬剤である、請求項 4記載の医薬組成物。
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ES05719421.9T ES2436608T3 (es) 2004-03-05 2005-02-23 Composición medicinal para la prevención o el tratamiento de la vejiga hiperactiva asociada a un trastorno nervioso
JP2006510642A JP5004215B2 (ja) 2004-03-05 2005-02-23 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物
US10/598,533 US20070167511A1 (en) 2004-03-05 2005-02-23 Medicinal composition for prevention or treatment of overactive bladder accompanying nervous disorder
CN2005800071364A CN1930123B (zh) 2004-03-05 2005-02-23 用于预防或治疗伴有神经障碍的膀胱过度活动症的医药组合物

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1800677A1 (en) * 2004-10-05 2007-06-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for urine collection disorder accompanying lower urinary tract obstruction
EP1806136A1 (en) * 2004-10-06 2007-07-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for prevention of transition to operative treatment for prostatic hypertrophy

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
US20080242717A1 (en) * 2007-02-28 2008-10-02 Fumiyasu Sato Methods for treating benign prostatic hyperplasia
JP4497192B2 (ja) 2007-11-08 2010-07-07 船井電機株式会社 光ディスク装置
RU2585727C1 (ru) * 2014-12-12 2016-06-10 Наталья Борисовна Гусева Способ лечения детей с гиперактивным мочевым пузырем

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1432007A (en) 1920-07-09 1922-10-17 Ajax Metal Company Tilting mechanism for furnaces and the like
JPH06220015A (ja) 1992-12-02 1994-08-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン誘導体
WO1999015202A1 (fr) 1997-09-22 1999-04-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate
WO1999048530A1 (en) 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
JP2000247998A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kissei Pharmaceut Co Ltd α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤
JP2001288115A (ja) 2001-02-07 2001-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
WO2004022538A1 (ja) 2002-09-06 2004-03-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬
WO2004054574A1 (ja) 2002-12-16 2004-07-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 経口固形医薬

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994294A (en) * 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6294517B1 (en) * 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
US6410554B1 (en) * 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1432007A (en) 1920-07-09 1922-10-17 Ajax Metal Company Tilting mechanism for furnaces and the like
JPH06220015A (ja) 1992-12-02 1994-08-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン誘導体
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
WO1999015202A1 (fr) 1997-09-22 1999-04-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate
WO1999048530A1 (en) 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
JP2000247998A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kissei Pharmaceut Co Ltd α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤
JP2001288115A (ja) 2001-02-07 2001-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
WO2004022538A1 (ja) 2002-09-06 2004-03-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬
WO2004054574A1 (ja) 2002-12-16 2004-07-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 経口固形医薬

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIYAMA K. ET AL., JAPANESE JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 90, no. 2, 2002, pages 131 - 137
AKIYAMA K. ET AL: "Effects of KMD-3213, a uroselective <SYM97>1-adrenoceptor antagonist of the tilt-induced blood pressure response in Pharmacology.", JAPANESE JOURNAL OF PHARMACOLOGY., vol. 90, no. 2, 2002, pages 131 - 137, XP002992442 *
ISHIDURA O. ET AL., GERIATRIC MEDICINE, vol. 41, no. 8, 2003, pages 1149 - 1153
ISHIDURA O. ET AL: "Koreisha no Zenritsusen Shikkan Zenritsusen Shikkan to Kakatsudo Boko.", GERIATR.MED., vol. 41, no. 8, 2003, pages 1149 - 1153, XP002992447 *
ISHIZUKA O. ET AL., BR.J. PHARMACOL., vol. 117, no. 5, 1996, pages 962 - 966
ISHIZUKA O. ET AL: "Micturition in concious rats with and without bladder outlet obstruction: role of spinal alpha-adrenoceptors.", BR.J. PHARMACOL., vol. 117, no. 5, 1996, pages 962 - 966, XP002992446 *
OHASHI T. ET AL: "Hainyo Shogai to Nyo Shikkin (Ge).", HEKKAN HONDANREN., no. 591, 1998, pages 57 - 60, XP002992445 *
OKASHI T. ET AL.: "Urination Disorders and Incontinence", 1998, pages: 57 - 60
OKURA T. ET AL., JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 54, no. 7, 2002, pages 975 - 998
OKURA T. ET AL: "Selective and sustained occupancyof prostatic <SYM97>1Aadrenoceptor antagonist by oral administration of KMD-3213 and its plasma concentration in rats.", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY., vol. 54, no. 7, 2002, pages 975 - 998, XP002992444 *
OSAMU NISHIMURA: "PHARMACIA SCOPE", vol. 42, 2003, PHARMACIA COMPANY, article "What is overactive bladder (OAB)?", pages: 14 - 15
OSAMU YAMAGUCHI: "PHARMACIA SCOPE", vol. 42, 2003, PHARMACIA COMPANY, article "Mechanism of overactive bladder", pages: 12 - 13
R.A. APPELL, REVIEWS IN UROLOGY, vol. 5, no. 8, 2003, pages 537 - 541
YAMADA S. ET AL., LIFE SCIENCE, vol. 62, no. 17-18, 1998, pages 1585 - 1589
YAMADA S. ET AL: "In vivo receptor binding of novel <SYM97>1-adrenoceptor antagonist for treatment of benign prostatic hyperplasia.", LIFE SCIENCE., vol. 62, no. 17-18, 1998, pages 1585 - 1589, XP002992441 *
YOSHIDA M. ET AL., FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA, vol. 121, no. 5, 2003, pages 307 - 316
YOSHIDA M. ET AL: "Kabu Nyoro Kino Kenkyu no Saikin no Shinpo: Kiso Kenkyu o Rinsho Oyo ni Tsugu 3 Kabu Nyoro Heikatsukin Kino ni Kakawaru Shinkei Dentatsu Busshitsu no Yakurigakuteki Bunseki.", FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA., vol. 121, no. 5, 2003, pages 307 - 316, XP002992443 *
YUKIO HONMA: "Epidemiologic survey on urination", JOURNAL OF NEUROGENIC BLADDER SOCIETY, vol. 14, no. 2, 2003, pages 266 - 277
YUKIO HONMA: "The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the standardization sub-committee of the international continence society", JOURNAL OF NEUROGENIC BLADDER SOCIETY, vol. 14, no. 2, 2003, pages 278 - 289

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1800677A1 (en) * 2004-10-05 2007-06-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for urine collection disorder accompanying lower urinary tract obstruction
EP1800677A4 (en) * 2004-10-05 2008-04-02 Kissei Pharmaceutical AGENT FOR THE PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC TREATMENT OF URINE COLLECTION DISORDERS IN BLADDER OF THE BLADDER OF THE LOWER URINARY CANAL
EP1806136A1 (en) * 2004-10-06 2007-07-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for prevention of transition to operative treatment for prostatic hypertrophy
EP1806136A4 (en) * 2004-10-06 2008-03-12 Kissei Pharmaceutical THERAPEUTIC PREPARATION TO ELIMINATE THE TRANSITIONAL STEP TOWARDS THE OPERATIVE TREATMENT OF PROSTATIC HYPERTROPHY

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