WO2005084661A1 - 抗腫瘍剤 - Google Patents
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- A23L11/00—Pulses, i.e. fruits of leguminous plants, for production of food; Products from legumes; Preparation or treatment thereof
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- A23L11/65—Soy drinks
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
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- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
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- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
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- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
Definitions
- the present invention relates to an antitumor agent containing 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid as an active ingredient.
- the present invention also relates to an antitumor food and drink and feed containing 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid as an active ingredient.
- Malignant neoplasms have been the top-ranked age-adjusted mortality rate in 1981 in the Ministry of Health, Labor and Welfare's "Demographic Statistics" by major cause of death in Japan, The mortality rate has not been decreasing until recently, and has been flat or slightly increased. For this reason, much research has been conducted to develop treatments suitable for treating cancer and reducing symptoms, but in the field of chemotherapy, antibiotics, antimetabolites, alkylating agents, hormonal agents, etc. Have been found as effective antitumor agents for cancer cells, but these antitumor agents not only attack cancer cells but also act on normal cells, resulting in vomiting, nausea, anorexia, hair loss, etc. There is a problem that the side effects of the disease may occur, and the development of new therapeutic agents with few side effects is desired.
- conjugated linoleic acid in natural products includes minor 9-trans, 11-trans-conjugated linoleic acid, but the antitumor effect of this 9-trans, 11-trans-conjugated linoleic acid is completely unknown. Did not.
- Patent Document 1 JP-A-2003-171272
- Non-Patent Document 1 Cancer Research, 51, 6118-6124, 1991
- Non-Patent Document 2 Proc. So Exp. Biol. Med., 223, 8-13, 2000 Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted intensive studies on antitumor active substances, and as a result, it has been reported that among the isomers of conjugated linoleic acid, the isomers having excellent antitumor activity already show high antitumor activity. 9 cis, 11 trans-conjugated linoleic acid and 10 trans, 12 cis-conjugated linoleic acid, 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid The present invention has been completed.
- the present invention relates to an antitumor agent comprising 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid as an active ingredient, more specifically, a fatty acid, a fatty acid ester or a metal salt of 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid, or
- the present invention relates to an antitumor agent containing another pharmacologically acceptable form as an active ingredient.
- the present invention also relates to an antitumor food and drink and feed containing 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid.
- the present invention is intended to provide an antitumor agent which has excellent antitumor activity, is highly safe and has few side effects, and is effective for treating various types of cancer (derived from different tissues and the like). Can be. Further, the present invention can provide an antitumor food and drink and feed containing 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid.
- FIG. 1 shows the effect of four different conjugated linoleic acids on the survival rate of human colon cancer Caco-2 cells.
- FIG. 2 shows the concentration dependence of the effect of 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid on the survival rate of human colon cancer Caco_2 cells.
- Furanyl ring represents 9,12-mark oxy-9, loctadecanoic acid.
- FIG. 3 shows the concentration dependence of the effects of 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid and 9 cis, 11 trans-conjugated linoleic acid on the ability to induce apoptosis.
- the control represents the control without conjugated linoleic acid.
- the present invention is an antitumor agent, an antitumor food / beverage product, and feed containing 9-trans, 11-trans-conjugated linoleic acid, which is an isomer of conjugated linoleic acid, as an active ingredient.
- 9-trans, 11-trans-conjugated linoleic acid is obtained from linoleic acid or a linoleic acid-containing material such as edible oils and fats by using a method known in the art to selectively obtain the desired isomer or free linoleic acid. Since a high-purity product is commercially available as a form, it can be used.
- the form of 9-trans, 11-trans-conjugated linoleic acid may be a fatty acid or a fatty acid ester or a metal salt.
- ester include fatty acids of 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid, alcohols having 1 to 38 carbon atoms, preferably 110 to 110 carbon atoms (eg, aliphatic alcohols and higher alcohols), ethylene glycol, propylene glycol, and the like.
- glycerin one or more alcohols, polyglycerin, sterols (/ 3-sitosterol, etc.), saccharides (monosaccharide, disaccharide, oligosaccharide, polysaccharide, etc.), ascorbin Esters with an acid and the like are included.
- the metal salts include one or more metal salts selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts, calcium salts, zinc salts, magnesium salts, and the like.
- the 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid used in the present invention may be any other pharmacologically acceptable form such as amide per phospholipid in addition to the above ester or metal salt form. You may.
- a 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid-containing fat or oil such as a dairy-derived fat or oil is subjected to 9 trans, 11 trans-
- the conjugated linoleic acid-rich fats and oils can be obtained by separation and fractionation.
- linoleic acid-containing fats and oils are converted to 9-trans, 11-trans-conjugate Linoleic acid-containing fats and oils may be obtained.
- the antitumor agent, antitumor food / beverage product and feed according to the present invention contain 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid, and are preferably in the form of an oil or fat product comprising a fatty acid glyceride.
- the form of the fatty acid the 9-trans, 11-trans-conjugated linoleic acid-containing fatty acid obtained as described above can be used.
- the form of glyceride the fatty acid obtained as described above and glycerin can be used. Those esterified with lipase by a usual method can be used.
- the 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid may be in the form of other various esters, metal salts, other pharmacologically acceptable forms or a mixture thereof. It is as expected.
- the antitumor agent of the present invention When used as a pharmaceutical, its form is not particularly limited, and an injection solution, an injection liquid, Various forms such as suppositories, ointments, tablets, capsules, powders, granules, drinks and the like can be appropriately selected. Therefore, the above-described antitumor agent of the present invention can be used as a medicament as it is, and, if necessary, various kinds of conventional admixtures such as carriers, diluents or excipients (eg, sugars, starches). , Alcohols, gum arabic, etc.).
- the intake or dosage of the antitumor agent according to the present invention is a therapeutically effective amount, and cannot be stated unconditionally depending on the type of tumor, but in the case of an adult weighing 60 kg, the above 9 trans, 11
- the amount of trans-conjugated linoleic acid is usually 10-5000 mg, preferably 20-3000 mg.
- the antitumor agent of the present invention can be used in combination with a known antitumor agent or another therapeutic agent.
- Antitumor agents, antitumor foods and drinks or feeds can be used in the form of oils and fats containing 9-trans, 11-trans-conjugated linoleic acid as exemplified above.
- Compositions vegetable fats, animal fats, processed fats, etc.
- edible emulsified fats and oils compositions margarine, mayonnaise, etc.
- bakery products bread, cakes
- cooked foods side dishes
- beverages juices, soft drinks
- feed feed
- the blending amount when blended in a general food, slightly varies depending on the fat content in the food or drink, but the amount of 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid in the food is usually 11 It is about 5% by weight. If less than 1% by weight, the effect is weak. If it exceeds 5% by weight, lipid components may be oxidized at room temperature or in a refrigerator.
- a cancer cell growth inhibition test was performed using 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid.
- 9 trans 11 trans-conjugated linoleic acid
- many articles have reported growth inhibition effects as comparative examples.
- Three conjugated linoleic acid isomers were used: monooleic acid, 10 trans, and 12 cis-conjugated linoleic acid.
- FIG. 1 shows the results.
- all conjugated linoleic acid (CLA) isomers caused the survival rate to decrease over time.
- CLA conjugated linoleic acid
- the medium supplemented with 9 trans and 11 trans-conjugated linoleic acid was cultured for 24 hours after addition.
- the survival rate was over 30% at the earliest, and the survival rate was close to 0% when cultured for 72 hours after the addition, indicating a remarkable growth inhibitory effect.
- the other conjugated linoleic acid isomers caused a decrease in survival rate over time, the survival rates in the 24-hour culture after addition were all 60-80%, and the culture was continued for 72 hours after addition. Survival rate at Only 15-55%.
- FIG. 2 shows the results.
- a concentration-dependent effect of 50-200 was shown for all of 9-trans and 11-trans-conjugated linoleic acids.
- the effect of 9,12-mark oxy_9,11 octadecanoic acid, which is expected to convert conjugated linoleic acid is comparable to that of 9 cis, 11 trans-conjugated linoleic acid used as a comparative example, and is used in the present invention.
- the effects of 9 trans and 11 trans-conjugated linoleic acids were inferior.
- Humans cultured in MEM medium for 24 hours as in Test Example 1 Tongue colon cancer Add 50 ⁇ l, 100 ⁇ l, and 200 ⁇ l of 9-trans, 11-trans-conjugated linoleic acid to the fragmented DNA of Caco_2 cells, and then add 12, 24, and 48 hours after the addition. The amount of DNA fragmented later was measured.
- the amount of fragmented DNA in human colon cancer Caco_2 cells was measured using a cell death detection ELISA kit (Roche's Diagnostics Co., Ltd.) using anti-DNA antibodies and anti-histone antibodies.
- a cell death detection ELISA kit Roche's Diagnostics Co., Ltd.
- measurement was performed in the same manner as for 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid.
- FIG. 3 shows the results.
- 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid caused DNA fragmentation over time in a concentration-dependent manner. This effect was also significantly more pronounced than with 9cis, 11 trans-conjugated linoleic acid. Therefore, it became clear that 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid had a remarkable apoptosis-inducing ability than 9 cis, 11 trans-conjugated linoleic acid.
- the medium supplemented with 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid was cultured for 24 hours after the addition, and the survival rate of human colon cancer Caco-2 cells was as early as 30 days. %, And after 72 hours of addition, the survival rate was close to 0%, indicating a remarkable growth inhibitory effect.
- a concentration-dependent growth inhibitory effect could be confirmed.
- a test in which the amount of fragmented DNA was added to fragmented DNA of human colon cancer Caco-2 cells and measured over time also resulted in concentration-dependent and time-dependent DNA fragmentation.
- antitumor agents were prepared according to the formulations shown in Table 1.
- Table 1 All raw materials except refined soybean oil and 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid were dissolved in water and mixed using a stirring blade.
- Purified soybean oil and 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid were added to the mixture, and the mixed solution was heated to 80 ° C. Then use a homomixer Then, the mixture was stirred at 5000 rpm for 10 minutes. Next, the mixture was homogenized at 150 kg m 2, concentrated, and spray-dried to prepare a powdery antitumor agent of the present invention.
- Raw materials were mixed in the formulation shown in Table 4 to produce an antitumor dog breeding feed (Doddah Food) by a conventional method.
- an antitumor agent having excellent antitumor activity, being highly safe and having few side effects, and being effective for treating various types of cancers (different tissues, etc.). can do. Further, it is possible to provide an antitumor food and drink and feed containing 9 trans, 11 trans-conjugated linoleic acid.
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Abstract
9トランス,11トランス-共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤及び抗腫瘍用飲食品及び飼料を提供する。9トランス,11トランス-共役リノール酸は、例えば脂肪酸、または該脂肪酸のエステル、金属塩、その他の薬理学上許容される形態物またはこれらの混合物の形態を有効成分とする。9トランス,11トランス-共役リノール酸を含有してなる、抗腫瘍剤及び抗腫瘍用飲食品及び飼料は優れた抗腫瘍活性を有し、かつ安全性が高く、副作用が少ない。
Description
明 細 書
抗腫瘍剤
技術分野
[0001] 本発明は、 9トランス， 11トランス-共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤に関す る。また、 9トランス, 11トランス-共役リノール酸を有効成分として配合した抗腫瘍用飲 食品及び飼料に関する。
背景技術
[0002] 厚生労働省の「人口動態統計」における日本人の主要死因別年齢調整死亡率に おいて、昭和 56年から現在に至るまで悪性新生物（癌）が第一位となっており、癌に よる死亡率は近年まで低下傾向を示さず、横ばいか、微増を示している。このため、 癌の治療及び症状の軽減に適した治療方法を開発するために多くの研究が行われ ているが、化学治療の分野においては、抗生物質、代謝拮抗物質、アルキル化剤、 ホルモン剤などが癌細胞に有効な抗腫瘍剤として見いだされているものの、これらの 抗腫瘍剤は、癌細胞を攻撃するだけでな 正常細胞にも作用することから、嘔吐、 悪心、食欲不振、脱毛などの副作用を弓 Iき起こす問題が発生しており、これらの副作 用が少ない新規な治療薬の開発が望まれている。
[0003] 最近、合成の共役リノール酸が乳癌抑制作用を有する旨の報告がなされている（例 えば、非特許文献 1参照）。更に、共役リノール酸の異性体である、 9シス， 11トランス- 共役リノール酸、および 10トランス， 12シス-共役リノール酸がいずれも同等の発ガン 抑制効果を有する旨の報告 (例えば、非特許文献 2参照）や、 10トランス, 12シス-共役 リノール酸が高い抗腫瘍活性を示すという報告 (例えば、特許文献 1参照）がなされて いる。一方、天然物中の共役リノール酸にはマイナーな 9トランス， 11トランス-共役リノ ール酸が含まれるが、この 9トランス， 11トランス -共役リノール酸の抗腫瘍効果に関し ては全く知られていなかった。
特許文献 1：特開 2003-171272号公報
非特許文献 1： Cancer Research, 51， 6118-6124, 1991
非特許文献 2 : Proc. So Exp. Biol. Med. , 223, 8-13， 2000
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、優れた抗腫瘍活性を有し、かつ安全性が高く副作用の少ない抗腫瘍剤 、及び抗腫瘍用飲食品及び飼料を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者等は抗腫瘍活性物質について鋭意研究を重ねた結果、共役リノール酸 の異性体の中で優れた抗腫瘍活性を有するのは、既に高い抗腫瘍活性を示すと報 告されている 9シス, 11トランス-共役リノール酸や 10トランス， 12シス-共役リノール酸で はなぐ 9トランス， 11トランス-共役リノール酸に高い抗腫瘍作用があることを見出し、こ の知見を基に本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、 9トランス， 11トラン ス-共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤、さらに具体的には 9トランス, 11トランス -共役リノール酸の脂肪酸、あるいは脂肪酸エステルもしくは金属塩、またはその他 の薬理学上許容される形態物を有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。また、 本発明は、 9トランス， 11トランス -共役リノール酸を配合した抗腫瘍用飲食品及び飼料 に関するものである。
発明の効果
[0006] 従来、共役リノール酸の 2種の異性体である 9シス， 11トランス-共役リノール酸及び
10トランス， 12シス-共役リノール酸が生物活性を有すると報告されていた力 9トランス ,11トランス -共役リノール酸の方がこれらの異性体より顕著に高い抗腫瘍効果を示す ことは想到し得なかったことである。本発明によれば、優れた抗腫瘍活性を有し、か つ安全性が高く副作用の少ない、種々のタイプの癌（由来する組織などが異なる）の 治療に有効な抗腫瘍剤を提供することができる。また、 9トランス, 11トランス-共役リノ 一ル酸を配合した抗腫瘍用飲食品及び飼料を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0007] [図 1]4種の異なる共役リノール酸の、ヒト結腸癌 Caco-2細胞の生残率に及ぼす影響 を示す。 9tlltCLA ; 9トランス, 11トランス -共役リノール酸、 9cl ltCLA; 9シス, 11トラン ス-共役リノール酸、 9cllcCLA; 9シス, 11シス-共役リノール酸、 10tl2cCLA; 10トラン
ス, 12シス-共役リノール酸
[図 2]9トランス, 11トランス -共役リノール酸の、ヒト結腸癌 Caco_2細胞の生残率に及ぼ す影響の濃度依存性を示す。フラニル環は 9，12-印 oxy-9，l l octadecanoic acidを 表す。
[図 3]9トランス, 11トランス -共役リノール酸と 9シス， 11トランス-共役リノール酸の、アポト 一シス誘導能に及ぼす影響の濃度依存性を示す。コントロールは共役リノール酸無 添加のものを表す。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明は、共役リノール酸の異性体である 9トランス, 11トランス-共役リノール酸を有 効成分とする抗腫瘍剤及び抗腫瘍用飲食品及び飼料である。 9トランス， 11トランス- 共役リノール酸は、食用油脂などのリノール酸あるいはリノール酸含有材料を原料と し、当分野では公知の方法を用いて目的の異性体を選択的に得る力、あるいは遊離 の形態として高純度品が市販されているのでそれを使用することもできる。
[0009] 9トランス, 11トランス -共役リノール酸の形態としては、脂肪酸のままでもよぐまた脂 肪酸エステルもしくは金属塩の形態であってもよレ、。エステルとしては、 9トランス， 11ト ランス-共役リノール酸の脂肪酸と、炭素数 1一 38、好ましくは 1一 10のアルコール (例 えば脂肪族アルコール、高級アルコールなど）、エチレングリコール、プロピレングリコ ールおよびグリセリンからなる群から選ばれた 1種または 2種以上のアルコール類、ポ リグリセリン、ステロール類（/3—シトステロールなど）、糖類（単糖、二糖、オリゴ糖、多 糖など）、ァスコルビン酸等とのエステルなどが挙げられる。また、金属塩としては、ナ トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩およびマグネシウム塩などからなる群か ら選ばれた 1種又は 2種以上の金属塩などが挙げられる。さらに、本発明に使用され る 9トランス， 11トランス-共役リノール酸は、上記のエステルもしくは金属塩の形態の他 に、アミドゃリン脂質など薬理学上許容される他の任意の形態物であってもよい。本 発明の抗腫瘍剤の有効成分の具体的態様の一例として、乳製品由来の油脂などの 9トランス， 11トランス-共役リノール酸含有油脂をカラムクロマトグラフィーを用いて、 9ト ランス， 11トランス -共役リノール酸高含有油脂を分離分取して得ることができる。もち ろん、リノール酸含有油脂をアルカリ共役化反応によって、 9トランス, 11トランス-共役
リノール酸含有油脂を得てもよい。
[0010] 本発明による抗腫瘍剤、抗腫瘍用飲食品及び飼料は、 9トランス, 11トランス-共役リ ノール酸を含有してなるものであり、脂肪酸ゃグリセリドからなる油脂製品の形態が好 ましい。脂肪酸の形態としては、上記のようにして得られた 9トランス， 11トランス-共役リ ノール酸含有脂肪酸を使用することができ、グリセリドの形態としては上記のようにし て得られた脂肪酸とグリセリンを通常の方法によりリパーゼを用いてエステル化したも のを用いることができる。また本発明においては、 9トランス, 11トランス -共役リノール 酸が他の種々のエステル、金属塩、その他の薬理学上許容される形態物またはこれ らの混合物の形態であってもよいことは前記した通りである。
[0011] 本発明の抗腫瘍剤を医薬品として用いる場合、その形態は特に制限されるもので はなぐ投与方法や適用される腫瘍の種類、形状および存在部位などの条件に応じ て、注射液、座薬、軟膏、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ドリンク剤などの種々の形 態を適宜選択することができる。従って、上記したような本発明の抗腫瘍剤をそのま ま医薬として用いることができるほか、必要に応じて担体、希釈剤もしくは賦形剤など 通常の種々の添カ卩物（例えば糖類、デンプン類、アルコール類、アラビアゴムなど）と 組合せること力 Sできる。
[0012] 本発明による抗腫瘍剤の摂取もしくは投与量は、治療上有効な量であり、腫瘍の種 類などにより一概に言えないが、体重 60Kgの成人の場合、 1日当たり上記 9トランス , 11トランス -共役リノール酸の量として通常 10— 5000mg、好ましくは 20— 3000mgであ る。また本発明の抗腫瘍剤は公知の抗腫瘍剤あるいは他の治療剤と併用することも できる。
[0013] 本発明の 9トランス， 11トランス-共役リノール酸を飲食品に配合して抗腫瘍用飲食品 とするには、例えば、食用油、マーガリン、バターその他の油脂に、 9トランス, 11トラン ス -共役リノール酸を直接配合してもよ また、 9トランス, 11トランス -共役リノール酸を 水と混合して乳化物を調製し、これをソース、ドレッシング、チーズフード、菓子、パン 、麵類、飲料、スナック食品等の飲食品に配合してもよい。さらに、 9トランス， 11トラン ス -共役リノール酸をゼラチン等でカプセル化し、このカプセルをサプリメント食品とし て用いたり、飲料、菓子、ガム、キャンディ一等に配合してもよい。このように、本発明
による抗腫瘍剤、抗腫瘍用飲食品あるいは飼料 (ペットフードを含む）は、上記に例 示したような 9トランス, 11トランス -共役リノール酸含有油脂製品の形態で用いることが できるほか、食用油脂組成物 (植物性油脂、動物性油脂、加工油脂など）、食用乳化 油脂組成物（マーガリン、マヨネーズなど）、ベーカリー製品（パン、ケーキ類）、調理 食品（惣菜など）、飲料 (ジュース、ソフトドリンク類)などの飲食品や飼料 (サイレージ 、ペットフードなど）に混合して用いてもよい。
[0014] 本発明において、一般食品中に配合する場合は、配合量は飲食品中の油脂含量 によって多少変動するが、食品中、 9トランス， 11トランス-共役リノール酸の量として通 常 1一 5重量％程度である。 1重量％に満たないと効果が弱ぐ 5重量％を超えると常 温乃至冷蔵庫中で脂質成分の酸化が起きることがある。
なお、本明細書において、％表示は特に断りのない限り重量％基準である。
[0015] 以下の試験例、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこの試 験例、実施例によって限定されるものではない。
試験例 1
[0016] 9トランス, 11トランス -共役リノール酸を用いてガン細胞の増殖抑制試験を行った。 9 トランス， 11トランス -共役リノール酸と比較するために、比較例として多くの論文で増 殖抑制効果が報告されている、 9シス, 11トランス -共役リノール酸、 9シス， 11シス-共役 リノ一ノレ酸、 10トランス， 12シス-共役リノール酸の 3種の共役リノール酸異性体を用い た。 MEM培地で 24時間培養したヒト結腸癌 Caco-2細胞に、 9トランス, 11トランス -共役 リノ一ノレ酸、 9シス， 11トランス-共役リノール酸、 9シス， 11シス-共役リノール酸、 10トラン ス, 12シス-共役リノール酸をそれぞれ 200 μ Μ添カ卩し、添加後 24時間、 48時間、及び 72時間培養し、ヒト結腸癌 Caco-2細胞の生残率を測定した。
[0017] 結果を図 1に示す。試験の結果、何れの共役リノール酸（CLA)異性体も経時的に 生残率の低下を引き起こした力 中でも、 9トランス, 11トランス-共役リノール酸を添カロ した培地は添加後 24時間培養で、生残率が早くも 30%強となり、添加後 72時間培養 では生残率力 0%近くになり、顕著な増殖抑制効果を示している。比較した他の共役 リノール酸異性体も経時的に生残率の低下を引き起こしてはいるものの、添加後 24 時間培養での生残率はいずれも 60— 80%であり、添加後 72時間培養での生残率は
15— 55%にとどまっている。多くの論文で顕著な増殖抑制効果が報告されている 9シ ス, 11トランス -共役リノール酸、 9シス， 11シス-共役リノール酸、 10トランス， 12シス-共役 リノール酸よりも、本発明で用いる 9トランス， 11トランス -共役リノール酸の方が顕著な 増殖抑制効果を持つことが明らかとなった。
試験例 2
[0018] 9トランス, 11トランス-共役リノール酸の増殖抑制効果を調べるために、その濃度依 存性について調べた。試験例 1と同様に MEM培地で 24時間培養したヒト結腸癌 Caco-2細胞を用レ、、 9トランス, 11トランス-共役リノール酸をそれぞれ 50 μ Μ、 100 μ Μ 、及び 200 μ Μ添加し、増殖抑制試験を行った。添加後、 24時間、 48時間、及び 72時 間培養し、ヒト結腸癌 Caco-2細胞の生残率を測定した。比較例として、多くの論文で 顕著な増殖抑制効果が報告されている 9シス， 11トランス -共役リノール酸を 200 μ M添 加したものと、共役リノール酸からの変換が予想されているフラニル環をもつ
9, 12-epoxy-9, l l octadecanoic acidについても細胞生残率へ与える影響を調べた
[0019] 結果を図 2に示す。試験の結果、 9トランス, 11トランス -共役リノール酸のいずれにつ いても、 50 — 200 まで濃度依存的な効果が示された。一方、共役リノール酸 力 の変換が予想されている 9， 12-印 oxy_9， 11 octadecanoic acidの効果は比較例 として用いた 9シス, 11トランス -共役リノール酸と同程度であり、本発明で用いる 9トラン ス, 11トランス -共役リノール酸の効果には及ばなかった。
[0020] また、 9シス, 11トランス -共役リノール酸よりもカルボキシル基側に炭素鎖長が 2つ長 い 11シス， 13トランス- eicosadienoic acidが細胞生残率へ与える影響についても調べ た力 その効果は 9シス, 11トランス-共役リノール酸と同程度であり、 9トランス， 11トラン ス-共役リノール酸の効果には及ばな力つた。したがって、 Caco-2細胞生残率への影 響は、共役脂肪酸の二重結合構造によって大きく異なり、特にトランス,トランス構造を 持つ 9トランス， 11トランス-共役リノール酸が効果的であることが明らかとなった。 試験例 3
[0021] 9トランス, 11トランス -共役リノール酸と 9シス， 11トランス-共役リノール酸のアポトーシ ス誘導能を比較する試験を行った。試験例 1と同様に MEM培地で 24時間培養したヒ
ト結腸癌 Caco_2細胞の断片化 DNAに、 9トランス, 11トランス -共役リノール酸をそれぞ れ 50 μ Μ、 100 μ Μ、 200 μ Μ添加し、添加後、 12時間、 24時間、及び 48時間後の断 片化 DNA量を測定した。ヒト結腸癌 Caco_2細胞の断片化 DNA量は、抗 DNA抗体及 び抗ヒストン抗体を用いた細胞死検出 ELISAキット（ロシュ'ダイァグノスティック株式 会社製）により測定した。比較例として、多くの論文で顕著な増殖抑制効果が報告さ れている 9シス， 11トランス-共役リノール酸を 100 μ Μ、及び 200 μ Μ添加したものと、コ ントロールとして Caco-2細胞の断片化 DNAに共役リノール酸を添加しないものを用い 、 9トランス, 11トランス-共役リノール酸と同様に測定した。
[0022] 結果を図 3に示す。試験の結果、 9トランス, 11トランス-共役リノール酸は、濃度依存 的、経時的に DNA断片化を引き起こした。また、この効果は 9シス, 11トランス -共役リノ ール酸よりもかなり顕著であった。従って、 9シス, 11トランス-共役リノール酸よりも 9トラ ンス, 11トランス-共役リノール酸の方が顕著なアポトーシス誘導能を有することが明ら かとなつた。
[0023] 以上の試験結果から明らかなように、 9トランス, 11トランス-共役リノール酸を添加し た培地は添加後 24時間培養で、ヒト結腸癌 Caco-2細胞の生残率が早くも 30%強とな り、添加後 72時間培養では生残率力 0%近くになり、顕著な増殖抑制効果を示してい る。経時的な増殖抑制効果に加えて、濃度依存的な増殖抑制効果も確認することが できた。さらに、ヒト結腸癌 Caco-2細胞の断片化 DNAに添加し経時的に断片化 DNA 量を測定した試験も、濃度依存的、経時的に DNA断片化を引き起こす結果となった 。しかも、特筆すべきことに、多くの論文で顕著な増殖抑制効果が報告されている 9シ ス, 11トランス -共役リノール酸、 9シス， 11シス-共役リノール酸、 10トランス， 12シス-共役 リノール酸よりも、本試験で用いた 9トランス， 11トランス-共役リノール酸の方力 格別 に顕著な Caco_2細胞の増殖抑制効果を持つことが明らかとなった。
実施例 1
[0024] 9トランス, 11トランス-共役リノール酸を用いて、表 1に示す配合に従い、抗腫瘍剤を 調製した。調製は、精製大豆油と 9トランス, 11トランス -共役リノール酸以外の全原材 料を、水に溶解後、攪拌羽根を用いて混合した。精製大豆油と 9トランス， 11トランス- 共役リノール酸を添カ卩し、混合溶液を 80°Cまで加温した。その後、ホモミキサーを用
いて、 5000回転 Z分で 10分間攪拌処理を行なった。次に 150kgん m2にて均質化処理 を行ない濃縮した後、噴霧乾燥して本発明の粉末状抗腫瘍剤を調製した。
[表 1] 原材料名 重量％
乳糖 13.4
脱脂粉乳 10.7
酸カゼイン 3.9
WPC 2.0
精製大豆油 10.5
9トランス、 1 1トランス一共役リノール酸 3.0
水 56.5
100.0 実施例 2
[0026] 9トランス, 11トランス -共役リノール酸を用いて、表 2に示す配合に従い、油脂含有食 品を調製した。調製は、バターオイルと 9トランス， 11トランス-共役リノール酸以外の全 原材料を水に溶解し、攪拌羽根を用いて混合した。バターオイルと 9トランス, 11トラン ス -共役リノール酸を添カ卩し、混合溶液を 80°Cまで加温した。その後、ホモミキサーを 用いて、 5000回転 Z分で 10分間攪拌処理を行なった。次いで 150kgん m2にて均質化 処理を行ない本発明の油脂含有食品を調製した。この油脂含有食品は、抗腫瘍用 コーヒー用クリームとして用いられる。
[0027] [表 2]
原材料名 重量％
バターオイル 25.0
9トランス、 1 1トランス一共役リノール酸 3.0
レシチン 0.4
モノグリセリン脂肪酸エステル 0.2
リン酸塩 0.1
ショ糖脂肪酸エステル 0.2
乳糖 9.5
脱脂粉乳 4.0
水 57.6
100.0 実施例 3
[0028] 9トランス, 11トランス -共役リノール酸を用いて、表 3に示す配合に従い、油脂含有食 品を調製した。調製は、表 3に示した配合で原料を混合した後、 85°Cで乳化して、本 発明の抗腫瘍用プロセスチーズを製造した。
[0029] [表 3]
[0030] 表 4に示した配合で原料を混合して、常法により、抗腫瘍用ィヌ飼育飼料（ドッダフ ード)を製造した。
[0031] [表 4]
原材料名 重量％ 大豆粕 12.0
脱脂粉乳 14.5
大豆油 4.0
9トランス、 1 1トランス一共役リノール酸 2.0
パ一厶油 28.0
トウモロコシでんぷん 14.5
小麦粉 9.0
ふすま 2.0
ビタミン混合物 9.0
ミネラル混合物 2.0
セル口一ス 3.0
100.0 産業上の利用可能性
本発明によれば、優れた抗腫瘍活性を有し、力つ安全性が高く副作用の少なレ、、 種々のタイプの癌（由来する組織などが異なる）の治療に有効な抗腫瘍剤を提供す ることができる。また、 9トランス， 11トランス -共役リノール酸を配合した抗腫瘍用飲食 品及び飼料を提供することができる。
Claims
[1] 9トランス, 11トランス-共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤。
[2] 9トランス, 11トランス-共役リノール酸が、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは金属塩、ま たはその他の薬理学上許容される形態物のいずれかである、請求項 1に記載の抗腫 瘍剤。
[3] 9トランス, 11トランス-共役リノール酸を配合した抗腫瘍用飲食品及び飼料。
[4] 9トランス, 11トランス-共役リノール酸が、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは金属塩、ま たはその他の薬理学上許容される形態物のいずれかである、請求項 3に記載の抗腫 瘍用飲食品及び飼料。
[5] 9トランス, 11トランス-共役リノール酸を通常の食品よりも高濃度で含有する油脂製 品の形態である、請求項 3— 4のレ、ずれかに記載の抗腫瘍用飲食品及び飼料。
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