WO2005075475A1 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するナフチリジン誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するナフチリジン誘導体 Download PDF

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WO2005075475A1
WO2005075475A1 PCT/JP2005/001454 JP2005001454W WO2005075475A1 WO 2005075475 A1 WO2005075475 A1 WO 2005075475A1 JP 2005001454 W JP2005001454 W JP 2005001454W WO 2005075475 A1 WO2005075475 A1 WO 2005075475A1
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WO
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optionally substituted
substituted
lower alkyl
amino
alkyl
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PCT/JP2005/001454
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French (fr)
Inventor
Teruhiko Taishi
Yukio Tada
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Naphthyridine derivatives having HIV integrase inhibitory activity having HIV integrase inhibitory activity
  • the present invention relates to a novel compound having an antiviral activity, more specifically, a naphthyridine derivative having an HIV integrase inhibitory activity, and a medicament containing the same, particularly an anti-HIV drug.
  • HIV Immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • a 1,6-naphthyridine derivative As a compound having an HIV integrase inhibitory activity, a 1,6-naphthyridine derivative is known (see Patent Literatures 11 to 17).
  • the derivative has a cyclic group such as aryl or heteroaryl at the end of the 7-position side chain.
  • Patent document 1 WO2002Z30426
  • Patent Document 2 WO2002Z30930
  • Patent document 3 02002 30931
  • Patent Document 6 WO 2003/77850
  • Patent Document 7 WO 2003/77857
  • Patent Document 8 PCT / JP03Z10212
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies and have found that a novel naphthyridine derivative is strong! / ⁇ Has been found to have HIV integrase inhibitory activity. Further, the compound of the present invention and a medicine containing them are used as antiviral drugs (eg, antiretroviral drugs, antiHIV drugs, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1)). Drugs, anti-FIV (Feline immunodeficiency virus) drugs, (Simian immunodeficiency virus), and in particular, have been found to be useful as anti-HIV agents, anti-AIDS agents, or therapeutic agents for diseases related thereto, and have completed the present invention.
  • antiviral drugs eg, antiretroviral drugs, antiHIV drugs, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1)
  • Drugs, anti-FIV (Feline immunodeficiency virus) drugs, (Simian immunodeficiency virus) and in particular, have been found to be useful as anti-HI
  • the present invention relates to the following inventions.
  • R 1 is an optionally substituted aralkyl
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted amine-substituted alkyl group, or an optionally substituted Lucoxy (provided that each substituent related to "optionally substituted” is an acyclic group);
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted carboxy, optionally substituted formylamino, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino (provided that “optionally substituted formylamino”
  • the substituents on the amino of “optionally substituted alkamoyl” and “optionally substituted amino” may be substituted together with an adjacent N atom! /.
  • V may form a heterocycle containing an N atom, V)), substituted V, may be! /, Alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, or substituted Get it! / Hey, it's a heterogeneity;)
  • the compound (IA) is an amide type example compound having a 1,6 naphthyridine skeleton described in PCTZJP03 / 10212.
  • R 2 is hydrogen; R 3 is substituted! /, Or V, alkyl (substituents: lower-alkoxy, lower-hydroxy, carboxy- or lower-alkyl which may be substituted by lower alkyl) 2.
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is CH CH OCH, CH CH OEt, CH CH COOCH, CH CH
  • a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof A compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 4 is substituted V, may, carboxy, substituted V, may be! /, Carpamoyl (provided that the substituent on the amino is taken together with the adjacent N atom, (Which may form an optionally substituted N-atom-containing heterocycle), optionally substituted formylamino, optionally substituted, alkyl, optionally substituted, optionally V, alkenyl or substituted 2.
  • Substituent power in ⁇ optionally substituted forsyleamino '' Lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, optionally substituted rubamoyl lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, substituted A good Amy or substituted, or even carpamoyl;
  • substituent in “substituted V may be alkyl" or “substituted V, may be! /, Alkenyl" is hydroxy, halogen, an optionally substituted heterocyclic group, Optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted amino, optionally substituted carbamoyl, or optionally substituted carboxy;
  • Substituent power in "substituted V, may! /, Aryl" or “substituted V, may V, heteroaryl" hydroxy, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, substituted Optionally substituted aminoalkyl, optionally substituted carbamoyl lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted amino, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted Good alkenyl, optionally substituted carboxy, optionally substituted carboxyalkyl, optionally substituted, sulfamoyl, or substituted V, optionally V, sulfamoylalkyl (provided that “ Optionally substituted formylamino ",” optionally substituted amino "or” substituted V, The substituents on the amino of the “lvamoyl” may be combined with an adjacent N atom to form an optionally substituted N-atom-containing heterocyclic ring), the compound described in 1 above, or
  • R 1 is p-fluorobenzyl; R 2 is hydrogen; R 3 is CH CH OCH
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above items 110, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound of the present invention has an integrase inhibitory activity and / or a cell growth inhibitory activity against viruses, particularly HIV. Therefore, it is useful for prevention or treatment of various diseases related to integrase, such as virus infection (eg, AIDS).
  • virus infection eg, AIDS
  • Alkyl means a straight or branched alkyl group, preferably having 11 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butynole.
  • n_pentynole isopentynole, neopentynole, tert-pentynole, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n_nor, n_decyl and the like.
  • they are lower alkyl (1-16 carbon atoms), more preferably lower alkyl having 114 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutynole, sec -Butynole, tert-butynole, n_pentynole, isopentynole, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl.
  • Alkyl means a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds in the above “alkyl”. -2-butul, 1-butul, 2-butul, 3-butul, 1,3-butagel, 3-methyl-2-butul, etc.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropinole, cyclobutynole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctyl and the like. Preferably, it is a cycloalkyl having 36 carbon atoms.
  • alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”, and examples of “alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like. No.
  • Aryl refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon group (phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (for example, trinaphthyl, 2-naphthyl, trianthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, triphenanthryl, -Phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.).
  • phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl) power is used.
  • Alkyl means an alkyl to which “aryl” is bonded, and examples include benzyl, phenyl, phenylpropyl, a or ⁇ -naphthylmethyl. Preferably, it is benzyl.
  • Heterocyclic group means “heterocycle” or “heteroaryl”.
  • Heterocycle refers to a non-aromatic heterocyclic group having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in a ring and having a bond at any substitutable position (preferably 5-7 Ring), for example, topyrolinyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl,
  • non-aromatic heterocyclic group may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic.
  • Heteroaryl means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group is a monocyclic aromatic heterocyclic group which may contain one to four oxygen atoms, sulfur atoms, and ⁇ or nitrogen atoms in the ring.
  • Rank Means a group which may have a bond at the position.
  • a fused aromatic heterocyclic group may contain 1-4 oxygen, sulfur, and Z or nitrogen atoms in the ring 58 8-membered aromatic ring force 1-4 1-4 5-membered Condensed with an aromatic carbocycle or another 5- to 8-membered aromatic heterocycle! /, Or a group having a bond at any substitutable position, or .
  • Heteroaryl includes, for example, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), chel (eg, 2-phenyl, 3-phenyl), pyrrolyl (eg, topirolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl) , Imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), virazolyl (eg, topyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole_1_yl) , 2, 4 _ Toriazoru _ 3 _ I le, 2, 4 _ Toriazoru _ 4 _ I le), Te Torazoriru (e.g., Bok tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), Okisazoriru (eg example, 2- Okisazoriru, 4-oxazolyl, 5-ox
  • the substituents may be the same or different from each other, and may be 114 substituents selected from Substituent Group B below.
  • Substituent group B hydroxy, carboxy, halogen, Cl, Br, 1), haloalkyl (eg, CF, CHCF, CHCC1, etc.), alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), substituted Optionally substituted alkenyl (eg, vinyl), optionally substituted alkynyl (eg, ethynyl), hydroxy lower alkyl, alkoxyalkyl, optionally substituted amino lower alkyl, optionally substituted Lower alkyl, cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl), optionally substituted alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkenylo Xy (for example, vinyloxy, aryloxy, etc.), alkoxycarbonyl (for example, methoxy Carboyl,
  • R 1 is substituted or optionally aralkyl, preferably substituted V is optionally substituted or benzyl.
  • substituents include one or more substituents such as halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, substituted amino (examples of substituents: lower alkyl), lower alkyl, and lower alkoxy, which are selectively selected.
  • halogen Preferably halogen.
  • R 1 is more preferably at least substituted with halogen, or benzyl, even more preferably 41 F-benzyl.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted amino, optionally substituted alkyl, or optionally substituted alkoxy.
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is optionally substituted alkyl, optionally substituted amino, optionally substituted alkenyl, or optionally substituted alkoxy.
  • R 3 is optionally substituted alkyl, substituted V, optionally substituted or substituted V, optionally amino.
  • Each substituent related to “optionally substituted” in R 2 and R 3 is an acyclic group.
  • the acyclic group include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, hydroxy, hydroxy lower alkyl, amino, and substituted amino (eg, lower alkylamino with formylamido, lower alkylamino with lower alkylamino, lower Alkylaminothiocarbo-amino), lower alkylamino, lower alkyl, halogen, carboxy, lower alkoxyl, CN, SOH, lower alkylthio, lower
  • One or more same or different groups are exemplified.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, or optionally substituted amino.
  • R 3 is preferably amino (optionally substituted with lower alkoxy (eg, OCH 3), CN, mono- or di-lower alkyl)
  • COOCH COOCH force A group force which is substituted with a selected substituent to form V, or a lower alkyl
  • Preferably it is C1-C6, more preferably C2 C4 alkyl). More preferably, CH C
  • it is an amino substituted with one or two lower alkyls (eg, N (CH 3)).
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted carboxy, optionally substituted formylamino, optionally substituted carpamoyl, optionally substituted amino (provided that “substituted or , Formylamino "," substituted, may V, carpamoyl "and” substituted
  • the substituents on the amino of the "optionally substituted amino" may be substituted with an adjacent N atom to form a! / Or a heterocyclic ring containing an N atom V) , Substituted V, may be! /, Alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl.
  • Each substituent related to “optionally substituted” in R 4 may be an acyclic group, a cyclic group, or a substituted! /,,,,, ⁇ /
  • Aryloxy lower alkyl force may be any of rubonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted heteroarylcarbonyl and the like.
  • the cyclic group is an optionally substituted saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring (eg, aryl (eg, phenyl) or heteroaryl).
  • Examples of the acyclic group include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, hydroxy lower alkoxy lower alkyl, hydroxy, hydroxy lower alkyl, amino, and substituted amino (eg, formylamino, lower alkylcarbonylamino, lower alkylamino, Lower alkylaminothiocarbonylamino), lower alkylamino, lower alkyl, halogen, carboxy, lower alkoxycarbonyl, CN, SOH, low
  • R 4 is preferably an optionally substituted carboxy, an optionally substituted formylamino, an optionally substituted rubamoyl (provided that the substituent on the amino is combined with an adjacent N atom, To form an optionally substituted N-atom-containing heterocyclic ring), substituted, substituted, substituted V, alkyl, substituted substituted V, substituted, aryl, substituted or substituted. V It may be a hetero reel.
  • R 4 is more preferably an optionally substituted formylamido-substituted optionally substituted rubamoyl (provided that the substituent on the amino is taken together with an adjacent N atom to be optionally substituted N Which may form an atom-containing heterocyclic ring), optionally substituted alkyl, or optionally substituted! /, Alcohol.
  • R 4 substituted /, even I /, carboxy
  • -COOR R is a hydrogen or a substituent
  • said R is preferably lower alkyl (eg: CH), hydroxy Lower alkyl (eg C
  • P-amino lower alkyl (example of substituent: lower alkanoyl (example: acetyl); specific example: CHCHNHCOCH) or an optionally substituted heterocyclic group (example: substituted
  • Formylamino of R 4 means “one NHCOH” in which one or two hydrogens may be substituted, and the substituent is preferably a lower alkyl ( Example: CH),
  • Alkyl specific examples: CH 2 CH 2 CON (CH 2)), optionally substituted lower alkoxy (CH 2) (CH 2)), optionally substituted lower alkoxy (CH 2)
  • Cyclic groups eg, furan, tetrahydrofuran
  • lower alkoxycarbol e.g, furan, tetrahydrofuran
  • lower alkyl e.g, CH (CH) COOCH
  • optionally substituted rubamoyl examples of substituents:
  • Lower alkoxy eg, OCH
  • lower alkyl eg, CH
  • lower alkylamino eg, N
  • Substituents in “substituted V, optionally, carpamoyl” of R 4 are preferably 1) lower alkyl (eg, CH, CH (CH)), 2) optionally substituted lower alkyl (Substituent: Hyd
  • NHMe optionally substituted lower alkoxy, carpamoyl, aryloxy
  • 3) cycloalkyl 4) cycloalkyl lower alkyl, 5) optionally substituted heterocyclic group (substituent: nodogen, OH, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl with amine
  • heterocycles thiophene, villazolidine, morpholine furan, tetrahydrofuran, piperidine, thiazole, pyrrolidine
  • 7) optionally substituted aryl examples of substituent: halogen, OH, lower alkyl, lower alkoxy) , Amino, lower alkyl amino
  • V aryloxy lower alkyl (examples of substituents: halogen, OH, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkylamino), 9) optionally substituted aralkyl (examples of substituents: halogen, OH , Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino with amino), 10) optionally substituted rubamoyl lower alkyl (eg, CH CON (CH)), 11) optionally substituted lower alkoxy (eg, OCH) , 12
  • V may be V amino (eg N (CH), NHCOCH, NHCH CH OH), 13
  • Optionally substituted alkenyl 14) optionally substituted alkynyl (eg CH C
  • R 4 is preferably a lower alkyl (eg, CH
  • R 4 ⁇ substituted V optionally, alkyl '' or ⁇ substituted V, optionally, alkenyl '' is preferably hydroxy, halogen, optionally substituted heterocyclic Formula group (eg, morpholino), substituted V, lower alkoxy (eg, OCH 3), substituted
  • amino an example of a substituent: lower alkyl, lower alkylcarbonyl (eg, COCH)),
  • R 4 "substituted, may be, aryl" or “substituted, may be V, heteroaryl
  • hydroxy, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, optionally substituted aminoalkyl, optionally substituted carpamoyl lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, Replaced hand! /, May be! / Pamino (eg, NHMs), may be substituted, may be V, may be bamoyl (eg, CON (CH)), may be optionally substituted, may be substituted. May also be carboxy, substituted
  • Carboxyalkyl optionally substituted sulfamoyl (eg, SO N).
  • N-atom-containing heterocyclic ring is preferably a 5- to 8-membered aromatic or aliphatic ring, and N, 0, S, SO, etc. may be further interposed in the ring. More preferably morpholine, piperazine
  • heterocycle may be substituted with oxo, lower alkyl (eg, methyl) and the like.
  • R 4 is more preferably, for example, a group shown below or a substituent corresponding to R 4 in each compound described in Example B-30.
  • R 1 is preferably an aralkyl which may be substituted, more preferably benzyl which may be substituted, particularly preferably at least a benzyl which may be substituted.
  • Benzyl eg, 4-F-benzyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is substituted, Optionally substituted alkyl, optionally substituted amine-substituted alkenyl, or optionally substituted alkoxy, more preferably lower alkoxy (eg, OCH 3);
  • N amino optionally substituted with mono- or di-lower alkyl (eg, NHCH, N (CH)
  • R 4 is preferably carboxy, optionally substituted
  • Optionally substituted formylamino optionally substituted carpamoyl (provided that the substituent on the amino is combined with an adjacent N atom to form an optionally substituted N-atom-containing heterocyclic ring. )
  • Optionally substituted alkyl optionally substituted alkenyl or substituted V, heteroaryl.
  • the present invention also provides pharmaceutically acceptable salts of compound (I) and solvates thereof. All theoretically possible tautomers, geometric isomers and the like of the compound of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include, as basic salts, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine Salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, brocaine salts, medalmine salts, diethanolamine salts or aliphatic amine salts such as ethylenediamine salts; ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine Aralkylamine salts such as mine and benetamine salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyl Triethylammoni Arugiyun
  • the acidic salt examples include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, and perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, and the like.
  • Organic salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and P-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate;
  • solvates of the compound of the present invention include alcoholates and hydrates.
  • a typical general production method of the compound of the present invention will be described below.
  • the 8-hydroxy-1,6-naphthyridine skeleton is preferably constructed by the method described in Example A-1 below or according to it. Thereafter, the modification of the side chain at the 5-position or the 7-position, the deprotection reaction of the protecting group for the 8-position hydroxyl group, etc. may be performed according to methods well known to those skilled in the art.
  • the compound (I-13) is amidated to produce the compound (I-12).
  • This step can be preferably carried out by reacting an amine (HNR 2 R 3 ) in a solvent in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbopimide hydrochloride and the like can be used. If necessary, a reagent such as trihydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide can be added.
  • the reaction temperature is 0 100 ° C, preferably 20 30 ° C.
  • reaction solvent a wide range of aprotic solvents can be used, and tetrahydrofuran, N, N-dimethinolefo / remamide, dichloromethane and the like are preferable.
  • R 4 ′ moiety is a leaving group such as halogen in the above reaction
  • the leaving group is converted to a carboxy, carboxy ester, substituted amino or the like according to the method of (3) described below after amidation at the 7-position. It may be converted to R 4.
  • This step can be carried out by heating in a reaction solvent in the presence of a trialkylsilyl halide and an alkali metal iodide.
  • trialkylsilyl halide trimethylsilyl chloride or the like can be used.
  • alkali metal iodide for example, Nal or KI can be used.
  • the reaction temperature is between room temperature and 100 ° C, preferably 70-90 ° C.
  • reaction solvent for example, acetutrile or the like, which is preferably a polar solvent, can be used.
  • This step can also be performed under heating using hydrogen bromide Z acetic acid.
  • the process may further involve the use of BBr at 0 ° C—room temperature or
  • Ra is hydrogen or hydroxy protecting group; Ra is OH, ester residue (eg lower alkoxy), or NR 3 )
  • the compound (1-5) is reacted with a halogen (eg, bromine), preferably in an acetic acid solvent in the presence of sodium acetate or the like, to obtain a compound (1-5).
  • a halogen eg, bromine
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C-100 ° C, preferably about 20 ° C-30 ° C.
  • Compound (I-15) is subjected to a carbon monoxide introduction reaction to obtain compound (1-7).
  • the compound (1_5) is reacted with carbon monoxide in a solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of palladium acetate (11), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, triethylamine and water. It can be done by doing.
  • the reaction temperature is usually between room temperature and 100 ° C, preferably room temperature. (3rd step)
  • Compound (I-5) is subjected to a carbon monoxide introduction reaction according to the second step to obtain compound (I-6).
  • an alcohol having an R 'moiety may coexist.
  • Compound (I-18) is obtained by treating compound (I-17) with difluorophosphoric acid azide and triethylamine, preferably in a solvent such as dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually about 70 ° C 80 ° C.
  • the compound (1-8) is subjected to N-alkylation, N-acylation, N-sulfonylation and the like to obtain a compound (1-9).
  • the reaction temperature is generally about 0 ° C-100 ° C, preferably about 0 ° C-room temperature.
  • Compound (I-19) can also be obtained by amidating compound (I-17).
  • Examples of the hydroxy-protecting group represented by R include alkyl having 18 to 18 carbons (methyl, methoxymethyl, ethyl, ethoxymethyl, odoethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ethoxyshetyl, methylthioethyl, methanesulfonylethyl, Trichloroethyl, t-butyl, etc.), alkenyl having 3 to 8 carbon atoms (such as propyl, aryl, isoprenyl, hexenyl, phenylpropyl, dimethylhexenyl), and aralkyl having 719 carbon atoms (benzyl).
  • alkyl having 18 to 18 carbons methyl, methoxymethyl, ethyl, ethoxymethyl, odoethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
  • Methylbenzyl dimethylbenzyl, methoxybenzyl, ethoxybenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, diphenylmethyl, phenylethyl, trityl, di-butylhydroxybenzyl, phthalidyl, phenacyl, etc.
  • Tono Rail diisopropinolepheninole, xylinole, trichloromethyl phenyl, pentachlorophenyl, indanyl, etc., an amino group having 11 to 12 carbon atoms (acetone oxime, acetphenone oxime, acetoaldoxime, N-hydroxy) Groups that form esters with succinimide, N-hydroxyphthalimide, etc.), hydrocarbon silyls with 3-12 carbon atoms (such as trimethylsilyl, dimethylmethoxysilyl, and t-butyldimethylsilyl), and hydrocarbons with 3-12 carbon atom
  • the compound of the present invention obtained by the above method can be further modified by methods well known to those skilled in the art.
  • a salt or a reactive derivative may be used, if desired.
  • a functional group e.g., amino, hydroxy, In this case, it may be protected in advance.
  • the compound of the present invention is useful, for example, as a drug such as an antiviral drug.
  • the compound of the present invention has a remarkable inhibitory effect on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a preventive or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that produce at least integrase and proliferate during infection in animal cells.
  • retroviruses eg, HIV- 1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • useful as anti-HIV drugs eg, HIV- 1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • the compounds of the present invention can also be used in combination therapy in combination with anti-HIV drugs having different mechanisms of action, such as reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors.
  • anti-HIV drugs having different mechanisms of action, such as reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors.
  • integrase inhibitors have not been marketed, be used in combination therapy in combination with the present compounds and reverse transcriptase enzyme inhibitors and / / or protease inhibitor are useful.
  • the above-mentioned use includes not only a combination drug for anti-HIV but also a combination drug such as cocktail therapy which increases the anti-HIV activity of another anti-HIV drug.
  • the compound of the present invention is used in the field of gene therapy when a retrovirus vector based on HIV or MLV is used to prevent the spread of a retrovirus vector infection to a tissue other than the target tissue. be able to.
  • a retrovirus vector based on HIV or MLV is used to prevent the spread of a retrovirus vector infection to a tissue other than the target tissue. be able to.
  • the compound of the present invention is administered in advance, unnecessary infection in the body can be prevented.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention may be used in the usual preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules, etc .; solutions, oily suspensions, or solutions such as syrups or elixirs. It can also be used as a power dosage form.
  • the compounds of the present invention can be used as aqueous or oily suspension injections and nasal drops.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be optionally used.
  • an oral preparation is particularly preferred.
  • the formulation of the present invention comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. It is manufactured by combining (for example, mixing) with an agent.
  • Formulations of the compounds of the present invention are prepared by known procedures using well-known, readily available ingredients.
  • the active ingredient may be mixed with a carrier, diluted with a carrier, or placed in a carrier in the form of a capsule, sash, paper, or other container. .
  • the carrier When the carrier acts as a diluent, the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a vehicle, and may be tablets, pills, powders, lozenges, elixirs, suspensions, emulsions, solutions. It can be a syrup, aerosol (solid in liquid medium), ointment and contain, for example, up to 10% of the active compound.
  • the compound of the present invention is preferably formulated before administration.
  • Suitable carriers known to those skilled in the art can be used for this formulation.
  • the carrier is a solid, liquid, or mixture of a solid and a liquid.
  • the compound of the present invention is dissolved in a 4% dextrose ZO. 5% aqueous sodium citrate solution to a concentration of 2 mgZml.
  • Solid preparations include powders, tablets and capsules.
  • a solid carrier is one or more substances that also serve as ingredients for flavoring, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, tablet disintegrants, capsules.
  • Tablets for oral administration include calcium carbonate and sodium carbonate, together with a crushing agent such as corn starch and alginic acid, and / or a binder such as gelatin and lycacia, and a lubricant such as magnesium stearate, stearic acid and talc. And suitable excipients, such as ratatoses, calcium phosphate and the like.
  • a crushing agent such as corn starch and alginic acid, and / or a binder such as gelatin and lycacia
  • a lubricant such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • suitable excipients such as ratatoses, calcium phosphate and the like.
  • the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided active component.
  • the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired.
  • the powders and tablets contain from about 1 to about 99% by weight of the active ingredient, a novel compound of the present invention.
  • Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxy methinoresenolerose, low melting wax, cocoa putter.
  • Liquid preparations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the active ingredient can be a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both. Can be dissolved or suspended therein.
  • the active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example, aqueous propylene glycol.
  • suitable organic solvent for example, aqueous propylene glycol.
  • Other compositions may be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in aqueous starch, sodium carboxymethyl cellulose solution, or a suitable oil.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the method of administration, the age, weight, condition and type of disease of the patient.In general, in the case of oral administration, it is about 0.05 mg to 3000 mg, preferably about 0.05 mg / day for an adult per day. lmg-lOOOOmg can be given in divided doses if needed. In the case of parenteral administration, about 0 to 1000 mg / day, preferably about 0.05 mg to 500 mg / day for an adult.
  • Trifluoroacetic acid (2.9 ml) was added to the above compound II (293 mg, 0.583 mmol) to dissolve and left at room temperature. After 1.5 hours, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the mixture was distilled again. Chloroform was added to the obtained residue, dissolved and poured into ice water. A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (2 ml) was added to shake the mixture to pH 8.60, and then a 10% aqueous solution of citric acid (2.5 ml) was added. The solution was separated at pH 5.36, washed with water once, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetone-ethyl ether to obtain Al (174 mg, 72.5%). .
  • N_ [8_ benzyloxy-3- (4-fluorobenzyl) -7- (2-methoxyethylcarbamoyl) was obtained from the above compound 17 (183 mg, 0.375 mmol).
  • [1,6] Naphthyridin-5-yl] - ⁇ '-methyloxalamide 18 (107 mg) was obtained in a 52% yield.
  • Compound A-5--A-8 was synthesized according to the method of Example A-1.
  • Example A-7 7- ( ⁇ ′, ⁇ ′-dimethylhydrazinocarbonyl) -3- (4-fluorobenzyl) -8-hydroxy [1,6] naphthyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Example A-8 7- ( ⁇ ′, ⁇ ′-dimethylhydrazinocarbol) -3- (4-fluorobenzyl) -8-hydroxy [1,6] naphthyridine-5-carboxylic acid 2-methoxy Chill ester
  • Example A-3 8-benzyloxy-3- (4-fluorobenzyl) -5-methyl [1,6] was obtained from the above compound b-4 (815 mg, 1.96 mmol).
  • Example A-1 According to the method of 9) in Example A-1, from the above compound b-5 (201 mg, 0.5 mmol), 8-benzyloxy-3- (4-fluorobenzyl) -5-methyl [1,6] Naphthyridine-7-carboxylic acid (2-methoxyl) amide b-6 (180 mg) was obtained in a yield of 78.3%.
  • Compound B-5-B-16 was synthesized according to the method of Example B-1.
  • Example B-6 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy-5- (2-methoxyacetylamino) [1,6] naphthyridine-7-carboxylic acid (2-diisopropylaminoethyl) amide
  • Example B-8 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy-5- (2-methoxyacetylamino) [1,6] naphthyridine-7-carboxylic acid (2-cyanoethyl) amide
  • Example B-9 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy-5- (2-methoxyacetylamino) [1,6] naphthyridine-7-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) amide
  • Example B-10 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy-5- (2-methoxyacetylamino) [1,6] naphthyridine-7-carboxylic acid (2-hydroxy-1-methylethyl) amide
  • Example B-16 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy-5- (2-methoxyacetylamino) [1,6] naphthyridine-7-carboxylic acid (2-methoxyethyl) methylamide Melting point: 66-68 ° C
  • Compound B-17 was synthesized according to the method of Example B-2.
  • Example B-17 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy-5-methyl [1,6] naphthyridine-7-force rubonic acid N ′, ⁇ , -dimethylhydrazide
  • Compound B-18 was synthesized according to the method of Example B-3.
  • Example B-18 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy-5- (trihydroxyethyl) [1,6] naphthyridine-7-carboxylic acid N ′, ⁇ , -dimethylhydrazide
  • Compound B-19-20 was synthesized according to the method of Example B-4.
  • Example B-21 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy [1,6] naphthyridine-5,7-dicarboxylic acid 5-tert-butylamide 7-[(2_hydroxybutyl) amide]
  • Example B-22 3- (4-Fluorobenzyl) -8-hydroxy [1,6] naphthyridine-5,7-dicarboxylic acid 7-[(2-hydroxybutyl) amide] 5-[(2-methoxyethyl) Amide]
  • Example B-23 3- (4-fluorobenzyl) -8-hydroxy [1,6] naphthyridine-5,7-dicarboxylic acid 7-[(2-hydroxybutyl) amide] 5- ⁇ [3- (2 -Oxopyrrolidine-1-yl) propyl] ami ⁇
  • Compound B-25-B-29 was synthesized according to the method of Example A-3.
  • Example B-25 ⁇ - [7- ( ⁇ ,, ⁇ '-dimethylhydrazinocarbol) -3- (4-fluorobenzyl) -8-hydroxy [1,6] naphthyridin-5-y - ⁇ '-(2-Methoxyethyl) oxalamide Melting point: 167-169 ° C
  • Example B-28 N- [3- (4-fluorobenzyl) -8-hydroxy-7- (2-hydroxy-1-methylethylcarbamoyl) [1,6] naphthyridin-5-yl] - ⁇ '- Methyl oxalamide
  • the integrase inhibitory activity was examined based on the Atssey method shown below.
  • a substrate DNA solution (2 pmol / il) and a target DNA solution (5 pmol / ⁇ 1) were prepared. After boiling each solution, the temperature was gently lowered to allow complementary strands to equilibrate with each other.
  • the sequences of the substrate DNA and the target DNA are as described in the test example.
  • Streptavidin (manufactured by Vector Laboratories) was dissolved in a 0.1 M carbonate buffer solution (composition: 90 mM Na 2 CO 3, 10 mM NaHCO 3) to a concentration of 40 ⁇ g / ml. Add 50 ⁇ l of this solution to each
  • a buffer composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 ⁇ g / ml bovine serum
  • NC negative control
  • a diluent composition: 20 mM MOPS (pH 7.2), 400 mM potassium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M) urea
  • a calorie plate mixer As a negative control (NC), a diluent (composition: 20 mM MOPS (pH 7.2), 400 mM potassium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M) urea) was mixed well using a calorie plate mixer.
  • buffer composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MgCl, 50 mM
  • an alkaline phosphatase-labeled anti-digoxigenin antibody (Hidge Fab fragment: manufactured by Boehringer) was diluted 2000-fold with an antibody diluent, added 100, and allowed to bind at 30 ° C for 1 hour. Washing was performed twice with an acid buffer and once with a phosphate buffer.
  • an alkaline phosphatase color buffer composition: 10 mM para-trophyl phosphate (manufactured by Vector Laboratories)
  • 5 mM MgCl 2 100
  • Inhibition rate (o / 0 ) 100 [group ⁇ (C abs-NC abs.) I (PC abs.- NC abs.) ⁇ ]
  • NC abs . Absorbance of NC PC abs .: Absorbance of PC
  • the HIV cell growth inhibitory activity is measured by the Atsey method shown below.
  • HIV HTLV-IIIB strain
  • Molt-4 clone8 was cultured in 10% fetal calf serum-supplemented Caro RPM 1640 medium, and the supernatant was filtered to measure the virus titer. And stored at _80 ° C.
  • each of the anti-human immunodeficiency virus active substances was diluted with the above culture medium to a predetermined concentration, and was dispensed into a 96-well microphone plate at a ratio of 501.
  • MT-4 cell suspension was dispensed to each 100 ⁇ 1 (3.5 X 10 4 cells), further that the HIV-containing supernatant diluted with the culture medium of the 5 0 ⁇ l (60pi (plaque forming unit >>.
  • active ingredient means a compound of the present invention, its tautomers, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates.
  • Hard gelatin capsules are made using the following ingredients:
  • Tablets are prepared using the following ingredients:
  • the ingredients are mixed and compressed into tablets, each weighing 665 mg.
  • Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00
  • the active ingredient and ethanol are mixed, the mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then supplied to a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
  • a tablet containing 60 mg of the active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh US sieve and mixed thoroughly.
  • the aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone is mixed with the obtained powder, and the mixture is then passed through a No. 14 mesh US sieve.
  • the granules thus obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve.
  • Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc that have been previously passed through a No. 60 mesh U.S. sieve are added to the granules, mixed, and compressed using a tablet machine to give tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • Suppositories containing 225 mg of the active ingredient are prepared as follows:
  • a suspension containing 50 mg of the active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient is sifted through a No. 45 mesh U.S. sieve and mixed with sodium carboxymethyl cellulose and syrup to a smooth paste.
  • the benzoic acid solution and flavor are diluted with some of the water and added with stirring. Then add enough water to the required volume
  • An intravenous formulation is prepared as follows:
  • Solutions of the above components are typically administered intravenously to a patient at a rate of 1 ml per minute.

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Description

明 細 書
HIVインテグラーゼ阻害活性を有するナフチリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、抗ウィルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、 HIVインテグラー ゼ阻害活性を有するナフチリジン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗 HIV薬に 関する。
背景技術
[0002] ウィルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（Human
Immunodeficiency Virus,以下 HIVと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immnodeficiency syndrome,以下エイズ (AIDS)と略す）の原因となることが知られて いる。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤 (AZT、 3T C等)とプロテアーゼ阻害剤 (インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作 用や耐性ウィルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズム を有する抗 HIV薬の開発が期待されて Vヽる。
また、エイズの治療においては、耐性ウィルスが容易に出現するという理由から、現 在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗 HIV薬としては、逆転写酵 素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の 2種が臨床で使用されているが、同じ作用メカュズ ムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異 なった作用メカニズムの抗 HIV薬の開発が要望されて！/ヽる。
HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物として、 1, 6—ナフチリジン誘導体は 公知である (参照:特許文献 1一 7)。該誘導体は、 7位側鎖末端にァリールやへテロ ァリール等の環状式基を有する。
また本発明化合物と構造類似の 1, 6—ナフチリジン誘導体は、本出願人によって国 際出願されて！/、る (参照：特許文献 8)
特許文献 1： WO2002Z30426号
特許文献 2： WO2002Z30930号
特許文献 3 : 02002 30931号 特許文献 6 : WO 2003/77850号
特許文献 7 : WO 2003/77857号
特許文献 8： PCT/JP03Z10212号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意、研究した結果、新規なナフチリジン誘導体が強！/ヽ HIVインテグ ラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれらを含有す る医薬が、抗ウィルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗 HIV薬、抗 HTLV— 1 (Human T cell leukemia virus type 1：ヒト T細胞白血病ウィルス 1型）薬、抗 FIV (Feline immunodeficiency virus：不コエイズウイルス)薬、
Figure imgf000004_0001
(Simian immunodeficiency virus：サルエイズウイルス）薬）、特に抗 HIV薬、抗 AIDS薬、またはその関連疾患の 治療薬等として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の発明に関する。
(1)式：
[化 1]
Figure imgf000004_0002
(式中、
R1は、置換されていてもよいァラルキル；
R2および R3はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいアミ入置換されていてもよいァルケ-ル、または置換されていてもよいァ ルコキシ（但し、「置換されていてもよい」に係る各置換基は非環式基である）；
R4は、水素、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホルミルァミノ、 置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアミノ（但し、「置換されて いてもよいホルミルァミノ」、「置換されていてもよい力ルバモイル」、および「置換され ていてもよいァミノ」のァミノ上の置換基は、隣接する N原子と一緒になつて、置換さ れて！/、てもよレ、N原子含有複素環を形成してもよ V、）、置換されて V、てもよ!/、アルキ ル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいァリール、または置換さ れて！/、てもよレ、ヘテロァリ一ノレである；）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 (但し、以下 の表 1に記載の化合物 (I一 A)を除く）。
[表 1]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
( ]\1 6 =メチル ； i -Pr=イソプロピル ； E t = チル ； M s =メタンスル ホニル； thiophene=チォフェン ； P h =フエ二ル） 上記化合物（I A)は、 PCTZJP03/10212号に記載の 1, 6 ナフチリジン骨格 を有するアミドタイプの実施例化合物である。
(2) R1が p フルォロベンジルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
(3) R2が水素； R3が置換されて!/、てもよ V、アルキル (置換基：低級アルコキシ、低級ァ ルキルで置換されていてもよいアミ入シァ入ヒドロキシ、カルボキシ、または低級ァ ルコキシカルボニル）、または置換されて V、てもよ V、ァミノ（置換基：低級アルキル）で ある、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(4) R2が水素； R3が CH CH OCH、 CH CH OEt、 CH CH COOCH、 CH CH
2 2 3 2 2 2 2 3 2
CH OCH、 CH CH CH O (i- Pr)、 N (CH ) 、 CH CH CN、 CH CH N (CH )
2 2 3 2 2 2 3 2 2 2 2 2 3
、 CH CH N (i-Pr) 、 CH CH CH N (CH ) 、 CH CH CH N (Et) 、 CH (CH )
2 2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 3
CH OH、 CH (CH ) COOCHまたは CH CH (OH) CH CHである上記 1記載の
2 3 3 2 2 3
化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(5) R4が置換されて V、てもよレ、カルボキシ、置換されて V、てもよ!/、カルパモイル (但し 、ァミノ上の置換基は、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい N原子 含有複素環を形成してもよい）、置換されていてもよいホルミルァミノ、置換されてい てもよレ、アルキル、置換されてレ、てもよ V、アルケニルまたは置換されてレ、てもよ 、へ テロアリールである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
(6) R4において、
「置換されていてもよいカルボキシ」における置換基力 低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキ ル、または置換されて V、てもよレ、複素環式基であり；
「置換されていてもよいホルシレアミノ」における置換基力 低級アルキル、ヒドロキシ 低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよい力ルバモイル低 級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミ人ま たは置換されて 、てもよ 、カルパモイルであり；
「置換されていてもよいカルパモイル」における置換基力 低級アルキル、置換され ていてもよい低級アルキル（置換基:ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよ ぃァミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、力ルバモイル）、置換されていてもよ い複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていても よいァラルキル、置換されていてもよい力ルバモイル低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいアルケュ ル、または置換されて！、てもよ!/、アルキニルであり；
「置換されていてもよいアミノ」における置換基力 低級アルキル、ヒドロキシ低級ァ ルキル、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置 換されてレヽてもよ V、カルパモイル低級アルキルであり；
「置換されて V、てもよ 、アルキル」または「置換されて V、てもよ!/、ァルケニル」におけ る置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよい複素環式基、置換されてい てもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよい力ルバ モイル、または置換されていてもよいカルボキシであり；
「置換されて V、てもよ!/、ァリール」または「置換されて V、てもよ V、ヘテロァリール」にお ける置換基力 ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ 低級アルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいカルバモ ィル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミ ノ、置換されていてもよいカルパモイル、置換されていてもよいアルケニル、置換され ていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいカルボキシアルキル、置換されていて もよ 、サルファモイル、または置換されて V、てもよ V、サルファモイルアルキルである（ 但し、「置換されていてもよいホルミルアミノ」、「置換されていてもよいァミノ」または「 置換されて V、てもよレ、力ルバモイル」のァミノ上の置換基は、隣接する N原子と一緒 になって、置換されていてもよい N原子含有複素環を形成していてもよい）、上記 1記 載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(7) R4が以下に示される基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[化 2] -Ac
O丄 0'Me 人〜 OMe 0よ。〜 OH 。よ。〜 Me 。よ。
O
O Me2
Figure imgf000008_0001
0丄 。 她 人 O e
Figure imgf000008_0002
(式中、 Meはメチル； Acはァセチル； Msはメタンスルホ -ルを表わす）
(8) R1が p—フルォロベンジル; R4が上記 5記載の基である、上記 1記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 (9) R1が p—フルォロベンジル; R4が上記 7記載の基である、上記 1記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(10) R1が p—フルォロベンジル； R2が水素； R3が CH CH OCH
2 2 3、 N (CH )
3 2、 CH C 2
H CN、 CH CH N (CH )、 CH CH CH N (CH ) 、または CH CH (OH) CH C
2 2 2 3 2 2 2 2 3 2 2 2
H ； R4が上記 7記載の基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま
3
たはそれらの溶媒和物。
(11)上記 1一 10のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
(12) HIVインテグラーゼ阻害剤である上記 11記載の医薬組成物。
発明の効果
[0005] 本発明化合物は、ウィルス、特に HIVに対して、インテグラーゼ阻害活性および/ または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患ゃゥ ィルス感染症 (例：エイズ)等の予防または治療に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一 緒になって以下の意味を有する。
「アルキル」は、好ましくは炭素数 1一 10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意 味し、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n_ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ 、 n-へキシル、イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n_ノ -ル、 n_デシル等が挙 げられる。より好ましくは、低級アルキル (炭素数 1一 6個）、より好ましくは炭素数 1一 4個の低級アルキルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブ チノレ、イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n_ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチ ル、 tert-ペンチル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
「アルケュル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2— 10個の直鎖状又は分枝状のァルケ-ルを意味し、例えば、ビュル、卜プロべ- ル、 2_プロぺュル、 1-ブテュル、 2-ブテュル、 3-ブテュル、 1,3-ブタジェュル、 3-メチ ル -2-ブテュル等が挙げられる。 「シクロアルキル」は、炭素数 3— 10個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、 シクロプロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シ クロォクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3 6個のシクロアルキルである。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」とし ては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブト キシ、 tert-ブトキシなどが挙げられる。
「ァリール」は、単環芳香族炭化水素基 (フエニル)及び多環芳香族炭化水素基 (例 えば、卜ナフチル、 2-ナフチル、卜アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、卜フエナン トリル、 2-フエナントリル、 3-フエナントリル、 4-フエナントリル、 9-フエナントリル等）を意 味する。好ましくは、フエニル又はナフチル（1-ナフチル、 2-ナフチル）力挙げられる。
「ァラルキル」は、 「ァリール」が結合したアルキルを意味し、ベンジル、フエ二チル、 フエニルプロピル、 aまたは βナフチルメチルなどが例示される。好ましくはべンジル である。
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロァリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、及び 又は硫黄原子を少なくとも 1個 以上環內に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基 (好ましくは 5— 7員環）を意味し、例えば、卜ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロリニル、
1-ピロリジニル、 2-ピロリジ -ル、 3-ピロリジニル、 1-イミダゾリニル、 2-イミダゾリニル、 4-イミダゾリニル、 1-イミダゾリジ -ル、 2-イミダゾリジ -ル、 4-イミダゾリジ -ル、 1-ビラ ゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ビラゾリニル、卜ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル、 4-ビラ ゾリジニル、ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、卜ピペラジニル、
2-ピぺラジュル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロビラ-ル等 が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であって もよく、不飽和であってもよい。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Ζ又は窒素原子を環内 に 1一 4個含んでいてもよい 5 8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任意の位 置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1一 4個含んでいてもよい 5 8員の芳香環力 1一 4個の 5— 8員の芳香族炭素環 もしくは他の 5— 8員の芳香族へテロ環と縮合して!/、る、置換可能な任意の位置に結 合手を有して 1、てもよ 、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリル）、チェュル（ 例えば、 2-チェニル、 3-チェニル）、ピロリル（例えば、卜ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル）、イミダゾリル（例えば、 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例えば、卜ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル (例えば、 1， 2, 4- トリァゾール _1_ィル、 2, 4_トリァゾール _3_ィル、 2, 4_トリァゾール _4_ィル）、テ トラゾリル (例えば、卜テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル (例 えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾリル (例えば、 3- イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2-チアゾリ ル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3-イソチ ァゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル (例えば、 2-ピリジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリジル）、ピリダジニル (例えば、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル）、ピリミジ ニル（例えば、 2-ピリミジニル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジニル）、フラザニル (例えば、 3-フラザ二ル）、ビラジニル（例えば、 2-ピラジ二ル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1 , 3 , 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ [b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリ ル）、ベンゾチェニル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェニル、 3-ベンゾ [b]チェ-ル、 4_ベン ゾ [b]チェニル、 5-ベンゾ [b]チェニル、 6-ベンゾ [b]チェ-ル、 7_ベンゾ [b]チェ-ル） 、ベンズイミダゾリル（例えば、卜べンゾイミダゾリル、 2_ベンゾイミダゾリル、 4-ベンゾ イミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリ ル (例えば、 2-キノキサリエル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリエル）、シンノリ-ル (例 えば、 3_シンノリ-ル、 4_シンノリエル、 5-シンノリ-ル、 6_シンノリ-ル、 7_シンノリ- ル、 8_シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2_キナゾリニル、 4-キナゾリ-ル、 5-キナゾ リニル、 6-キナゾリ-ル、 7_キナゾリ-ル、 8_キナゾリ-ル）、キノリル（例えば、 2-キノリ ル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル）、フタラジ ュル（例えば、 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、 6-フタラジュル）、イソキノリル (例え ば、卜イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6-イソキノリル、 7- イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジュル（例えば、 2-プテリジエル、 4-プテ リジュル、 6-プテリジエル、 7-プテリジュル）、カルバゾリル、フエナントリジュル、アタリ ジ-ル（例えば、卜アタリジュル、 2-アタリジ-ル、 3-アタリジュル、 4-アタリジュル、 9- アタリジニル）、インドリル (例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリ ル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、フアナジニル（例えば、 1-フエナジニル、 2-フエナジニル）又はフエノチアジニル（例えば、卜フエノチアジ二 ル、 2-フエノチアジニル、 3-フエノチアジニル、 4-フエノチアジニル）等が挙げられる。 「複素環」は、上記同様の環が例示される。
各基が置換基を有する場合、該置換基は以下の置換基群 Bから選択される同一又 は異なる 1一 4個の置換基であり得る。
置換基群 B :ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 1)、ハロアルキル（例えば 、 CF、 CH CF、 CH CC1等）、アルキル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、 tert-ブチル等）、置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ビニル）、置換されてい てもよいアルキニル（例えば、ェチニル）、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシアルキ ル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよい力ルバモイル低 級アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケ-ル（例えば、シ クロプロぺニル）、置換されていてもよいアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、ブトキシ等）、アルケニルォキシ（例えば、ビニルォキシ、ァリルォキシ等）、ァ ルコキシカルボ-ル（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert-ブトキシ カルボ-ル等）、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、 ニトロソ、置換されていてもよいアミノ (例えば、アミ人アルキルアミノ (例えば、メチル ァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ等）、ァシルァミノ（例えば、ァセチルァミノ、ベンゾ ィルァミノ等）、ァラルキルァミノ（例えば、ベンジルァミノ、トリチルァミノ）、ヒドロキシァ ミ入低級アルキルカルボ-ルァミノ、低級アルケニルァミノ等）、アジド、ァリール (例 えば、フエ-ル等）、ァラルキル（例えば、ベンジル等）、シァノ、イソシァ人イソシアナ ト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ (例えば、メチルチオ等 )、ヒドロキシアルキルチオ、アルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、エタンス ルホ -ル）、置換されていてもよい力ルバモイル（例えば、アルキル力ルバモイル（例 えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等）、ス ルファモイル、ァシル（例えば、ホルミル、低級アルキルカルボュル (例：ァセチル等） )、ホルミルォキシ、ハロホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルポキシ、ジチォ カルボキシ、チォカルバモイル、スルフィ入スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド
、ウレイド、アミジノ、グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、ィミノ、 -SO OH、 COCONH
2 2
、 CSNH、低級アルキルで置換されていてもよいチォカルボニル、シァノ低級アル
2
キルカルボニル、シァノ低級アルケニル、低級アルケニルァミノカルボニル、低級ァ ルケニルアミノチォカルボニル、置換低級アルキル (置換基: CN、 =0、および Zま たは = NH)、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいカルボキシ、 置換されていてもよいカルボキシアルキル、置換されていてもよいサルファモイル、お よび置換されてレ、てもよ V、サルファモイルアルキル。
(より好ましい態様）
R1は置換されて 、てもよ 、ァラルキルであり、好ましくは置換されて V、てもよレ、ベン ジルである。該置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シァノ、ニトロ、ァミノ、置換アミ ノ（置換基の例：低級アルキル）、低級アルキル、および低級アルコキシなど力 選択 される 1またはそれ以上の置換基が例示され、好ましくはハロゲンである。 R1はより好 ましくは少なくともハロゲンで置換されてレ、てもよ 、ベンジルであり、さらに好ましくは 4 一 F—べンジルである。
R2および R3はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァミノ、置換されていてもよいァルケ-ル、または置換されていてもよい アルコキシである。好ましくは R2が水素； R3が置換されていてもよいアルキル、置換さ れていてもよいァミノ、置換されていてもよいァルケ-ル、または置換されていてもよ いアルコキシである。さらに好ましくは、 R3が置換されていてもよいアルキル、置換さ れて V、てもよレヽァルケ-ルまたは置換されて V、てもよレ、ァミノである。
R2および R3における「置換されていてもよい」に係る各置換基は、非環式基である。 該非環式基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ァミノ 、置換アミノ（例：ホルミルアミ入低級アルキルカルボ-ルアミ入低級アルキルアミノ 、低級アルキルアミノチォカルボ-ルァミノ）、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ ゲン、カルボキシ、低級アルコキシ力ルポュル、 CN、 SO H、低級アルキルチオ、低
3
級アルキルチオ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルチオ、低級アルケュルォキシ 、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、 COCONH、 CSNH、低級アルキ
2 2
ルで置換されていてもよいチォカルボニル、シァノ低級アルキルカルボニル、シァノ 低級アルケニル、ホルミル、低級アルケニルァミノカルボニル、低級アルケニルァミノ チォカルボニル、低級アルケニルアミノチォカルボニルァミノ、置換低級アルキル (置 換基の例： CN、 =0、 =NH、 OH)、置換されていてもよい低級アルキルで置換され ていてもよいカルパモイル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、 N Oなどからなる群選択される、 1または 2以上の同一または異なる基が例示される。
2
より好ましくは、 R2が水素、 R3が置換されていてもよいアルキル、置換されていても よいアルケ-ルまたは置換されていてもよいァミノである。 R3は好ましくは、低級アル コキシ（例： OCH ) , CN,モノまたはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ（
3
例： NHCH、 N (CH ) )、 OH、カルボキシ、および低級アルコキシカルボニル（例：
3 3 2
COOCH )力 なる群力 選択される置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル（
3
好ましくは C1一 C6、より好ましくは C2 C4アルキル）である。より好ましくは、 CH C
2
H OCH、 CH CH OEt、 CH CH COOCH、 CH CH CH OCH、 CH CH C
2 3 2 2 2 2 3 2 2 2 3 2 2
H O (i-Pr)、 N (CH ) CH CH CNゝ CH CH N (CH ) 、 CH CH N (i- Pr) 、 C
2 3 2、 2 2 2 2 3 2 2 2 2
H CH CH N (CH ) 、 CH CH CH N (Et) 、 CH (CH ) CH OH、 CH (CH ) C
2 2 2 3 2 2 2 2 2 3 2 3
OOCHまたは CH CH (OH) CH CHである。該「置換されていてもよいァミノ」は
3 2 2 3
好ましくは、 1または 2個の低級アルキルで置換されたァミノ（例： N (CH ) )である。
3 2
R4は、水素、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホルミルアミノ 、置換されていてもよいカルパモイル、置換されていてもよいアミノ（但し、「置換され て 、てもよ V、ホルミルァミノ」、「置換されてレ、てもよ V、カルパモイル」および「置換され ていてもよいァミノ」のァミノ上の置換基は、隣接する N原子と一緒になつて、置換さ れて!/、てもよレ、N原子含有複素環を形成してもよ V、）、置換されて V、てもよ!/、アルキ ル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいァリール、または置換さ れていてもよいへテロアリールである。
R4における「置換されていてもよい」に係る各置換基は、非環式基、環式基、置換さ れて！/、てもよレ、ァリールォキシ、置換されて V、てもよ！/ヽァリールォキシ低級アルキル力 ルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されていてもよいへテロア リールカルボニルなどのいずれでもよい。 該環式基としては、置換されていてもよい 飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環（例：ァリール (例：フエニル)またはへテロ ァリール）である。該非環式基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコ キシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低 級アルキル、ァミノ、置換アミノ（例：ホルミルァミノ、低級アルキルカルボニルァミノ、 低級アルキルァミノ、低級アルキルアミノチォカルボニルァミノ）、低級アルキルアミノ 低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、 CN、 SO H、低
3 級アルキルチオ、低級アルキルチオ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルチオ、低 級ァルケニルォキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級ァ ルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、 COCONH、 C
2
SNH、低級アルキルで置換されていてもよいチォカルボニル、シァノ低級アルキル
2
カルボ-ル、シァノ低級ァルケ レ、ホルミル、低級アルケ-ルァミノカルボ-ル、低 級アルケニルアミノチォカルボニル、低級アルケニルアミノチォカルボニルァミノ、置 換低級アルキル（置換基の例： CN、 =0、 =NH、 OH)、置換されていてもよい低級 アルキルで置換されていてもよいカルパモイル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン 化低級アルコキシ、 NOなど力もなる群選択される、 1または 2以上の同一または異
2
なる基が例示される。
R4は好ましくは、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホルミル ァミノ、置換されていてもよい力ルバモイル (但し、ァミノ上の置換基は、隣接する N原 子と一緒になつて、置換されていてもよい N原子含有複素環を形成してもよい）、置 換されてレ、てもよ V、アルキル、置換されて V、てもよレ、ァルケ-ルまたは置換されて V、 てもよいへテロァリールである。
R4はより好ましくは、置換されていてもよいホルミルアミ入置換されていてもよい力 ルバモイル (但し、ァミノ上の置換基は、隣接する N原子と一緒になつて、置換されて いてもよい N原子含有複素環を形成してもよい）、置換されていてもよいアルキル、ま たは置換されて 、てもよ!/、アルケュルである。
R4の「置換されて!/、てもよ!/、カルボキシ」とは、 -COOR (Rは水素または置換基）を 意味し、該 Rは好ましくは、低級アルキル（例： CH )、ヒドロキシ低級アルキル（例： C
3
H CH OH)、低級アルコキシ低級アルキル（例： CH CH OCH )、置換されていて
2 2 2 2 3
もよぃァミノ低級アルキル (置換基の例：低級アルカノィル (例：ァセチル）；具体例： C H CH NHCOCH )、もしくは置換されていてもよい複素環式基（例：置換されてい
2 2 3
てもよレ、ピペリジル (置換基の例：低級アルキルカルボニル (例：ァセチル）、低級アル キルスルホニル（例：メタンスルホニル）））である。
R4の「置換されて V、てもよ!/、ホルミルァミノ」とは、 1または 2個の水素が置換されて いてもよい「一 NHCOH」を意味し、置換基は好ましくは、低級アルキル（例： CH )、ヒ
3 ドロキシ低級アルキル（例： CH CH (OH) CH )、低級アルコキシ低級アルキル（例：
2 3
CH OCH )、置換されていてもよいカルパモイル低級アルキル（置換基の例：低級
2 3
アルキル；具体例： CH CH CON (CH ) )、置換されていてもよい低級アルコキシ（
2 2 3 2
例： OCH )、置換されていてもよいアミノ（例： N (CH ) )、置換されていてもよい複
3 3 2
素環式基 (例：フラン、テトラヒドロフラン）、低級アルコキシカルボ-ル低級アルキル（ 例： CH (CH ) COOCH )、および置換されていてもよい力ルバモイル（置換基の例：
3 3
低級アルコキシ (例： OCH )、低級アルキル（例： CH )、低級アルキルアミノ（例： N (
3 3
CH ) )、低級アルコキシ低級アルキル）から選択される。
3 2
R4の「置換されて V、てもよレ、カルパモイル」における置換基は好ましくは、 1)低級ァ ルキル (例： CH、 CH (CH ) )、 2)置換されていてもよい低級アルキル（置換基：ヒド
3 3 2
口キシ、低級アルコキシ (例： OCH )、ハロゲン、シァ人置換されていてもよいアミノ（
3
例： NHMe)、置換されていてもよい低級アルコキシ、カルパモイル、ァリールォキシ） 、 3)シクロアルキル、 4)シクロアルキル低級アルキル、 5)置換されていてもよい複素 環式基（置換基:ノヽロゲン、 OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アミ入低級アルキ ルァミノ、ォキソ； 複素環の例：チォフェン、ビラゾリジン、モルホリ入フラン、テトラヒ ドロフラン、ピぺリジン、チアゾール、ピロリジン）、 6)置換されていてもよい複素環式 基低級アルキル（置換基:ハロゲン、 OH、低級アルキル、低級アルコキシ、ァミノ、低 級アルキルアミ入ォキソ；複素環の例： 5)と同じ）、 7)置換されていてもよいァリール (置換基の例：ハロゲン、 OH、低級アルキル、低級アルコキシ、ァミノ、低級アルキル ァミノ）、 8)置換されて！/、てもよ Vヽァリールォキシ低級アルキル（置換基の例：ハロゲン 、 OH、低級アルキル、低級アルコキシ、ァミノ、低級アルキルァミノ）、 9)置換されて いてもよいァラルキル（置換基の例：ハロゲン、 OH、低級アルキル、低級アルコキシ、 アミ入低級アルキルァミノ）、 10)置換されていてもよい力ルバモイル低級アルキル（ 例： CH CON (CH ) )、 11)置換されていてもよい低級アルコキシ（例： OCH )、 12
2 3 2 3
)置換されて V、てもよ Vヽァミノ（例： N (CH ) 、 NHCOCH、 NHCH CH OH)、 13
3 2 3 2 2
)置換されていてもよいアルケニル、 14)置換されていてもよいアルキニル（例： CH C
2
≡CH )である。
R4の「置換されて V、てもよ!/、ァミノ」の置換基は好ましくは、低級アルキル（例： CH
2
CH )、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル（例： CH CH OCH )
3 2 2 3
、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい力ルバモイル低級アルキ ルが例示される。
R4の「置換されて V、てもよレ、アルキル」または「置換されて V、てもよレ、ァルケニル」に おける置換基は好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよい複素環式基（ 例：モルホリノ）、置換されて Vヽてもよレ、低級アルコキシ（例： OCH )、置換されてレ、て
3
もよ 、ァミノ（置換基の例：低級アルキル、低級アルキルカルボニル（例： COCH ) )、
3 置換されて V、てもよレ、力ルバモイル、置換されて V、てもよレ、カルボキシ（例：低級アル コキシカルボ-ル)である。より好ましくは、ヒドロキシ、低級アルコキシ (例： OCH )で
3 ある。
R4の「置換されて 、てもよレ、ァリール」または「置換されてレ、てもよ V、ヘテロァリール
」における置換基は好ましくは、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていて もよいカルパモイル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換され て！/、てもよ!/ヽァミノ（例： NHMs)、置換されてレ、てもよ V、力ルバモイル（例： CON (CH ) )、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいカルボキシ、置換され
3 2
ていてもよいカルボキシアルキル、置換されていてもよいサルファモイル（例： SO N
2
H )、または置換されていてもよいサルファモイルアルキルである
2
上記「置換されて V、てもよ!/、ホルミルァミノ」、「置換されてレ、てもよ！/、ァミノ」または「 置換されていてもよい力ルバモイル」において、ァミノ上の置換基は、隣接する N原子 と一緒になつて、置換されていてもよい N原子含有複素環を形成していてもよい。該 N原子含有複素環は、好ましくは 5— 8員の芳香族環または脂肪族環であり、該環に はさらに N、 0、 S、 SO等が介在していてもよい。より好ましくはモルホリン、ピぺラジ
2
ンが例示される。該複素環は、ォキソ、低級アルキル (例:メチル)などで置換されて いてもよい。
R4はさらに好ましくは、例えば以下に示す基や、実施例 B— 30に記載の各化合物 における R4に対応する置換基である。
[化 3]
Figure imgf000019_0001
化合物（I)において好ましくは、 R1が置換されていてもよいァラルキルであり、より好 ましくは置換されていてもよいベンジル、特に好ましくは、少なくともハロゲンで置換さ れて 、てもよレ、ベンジル（例： 4-F-ベンジル）であり； R2が水素； R3が置換されて 、て もよいアルキル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいァルケ-ル、また は置換されていてもよいアルコキシ、より好ましくは、低級アルコキシ（例： OCH )、 C
3
N、モノまたはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ（例： NHCH、 N (CH )
3 3
)、 OH、カルボキシ、および低級アルコキシカルポュル（例： COOCH )からなる群
2 3
から選択される置換基で置換されてレ、てもよ V、低級アルキル (好ましくは C1一 C6、よ り好ましくは C2— C4アルキル）であり、かつ R3の「置換されて！/、てもよ V、」係る各置換 基は、好ましくは前記の非環式基であり、 R3はより好ましくは、 CH CH OCH、 CH
2 2 3 2
CH OEt、 CH CH COOCH、 CH CH CH OCH、 CH CH CH 0 (i- Pr)、 N (
2 2 2 3 2 2 2 3 2 2 2
CH ) CH CH CN、 CH CH N (CH ) 、 CH CH N (i- Pr) 、 CH CH CH N (C
3 2、 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2
H ) 、 CH CH CH N (Et) 、 CH (CH ) CH OHゝ CH (CH ) COOCHまたは C
3 2 2 2 2 2 3 2 3 3
H CH (OH) CH CHであり； R4は好ましくは、置換されていてもよいカルボキシ、置
2 2 3
換されていてもよいホルミルァミノ、置換されていてもよいカルパモイル (但し、ァミノ 上の置換基は、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい N原子含有 複素環を形成してもよい）、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァ ルケニルまたは置換されて V、てもよレ、ヘテロァリールである。
本発明は、化合物 (I)の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。 本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範 囲內である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム 塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類 金属塩；アンモニゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルアミ ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン 塩、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩 ； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩 、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアン モユウム塩、テトラエチルァモユウム塩、ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、ベンジル トリェチルアンモニゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモユウム塩、テトラプチルアンモユウム塩等の第 4級アンモユウム塩；アルギユン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。 本発明化合物の代表的な一般的製造法を以下に説明する。 8-ヒドロキシ -1，6-ナフ チリジン骨格は、好ましくは後記実施例 A— 1記載の方法またはそれに準じて構築さ れる。その後、当業者に周知の方法に従い、 5位や 7位の側鎖の修飾、 8位水酸基の 保護基の脱保護反応等を行えばよい。
(1) 7位アミド基の形成
[化 4]
Figure imgf000021_0001
(Rは水素またはヒドロキシ保護基; R4，は R4または脱離基 (例：ハロゲン) ) 化合物 (I一 3)をアミドィ匕して化合物 (I一 2)を製造する。 本工程は、好ましくはァミン 類 (HNR2R3)を縮合剤の存在下、溶媒中で反応させることにより行うことができる。 縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジィミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、卜ヒドロキシべ ンゾトリアゾールや N-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬を添加することもできる。 反応温度としては、 0 100°C、好ましくは 20 30°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、 N，N-ジメ チノレホ /レムアミド、ジクロロメタン等が好ましい。
なお上記反応で R4'部分がハロゲン等の脱離基である場合は、 7位アミドィ匕後、後 記（3)の方法に準じて該脱離基をカルボキシ、カルボキシエステル、置換アミノ等の R4に変換してもよい。
[0010] (2) 8位水酸基の保護基の脱保護
[化 5]
Figure imgf000022_0001
(Rはヒドロキシ保護基）
化合物 (I - 2)を脱保護して化合物 (I)を製造する。
本工程は、トリアルキルシリルハライド及び沃化アルカリ金属の存在下、反応溶媒中 で加熱することにより行うことができる。
トリアルキルシリルハライドとしては、トリメチルシリルクロライド等を使用することがで きる。
沃化アルカリ金属としては、例えば、 Nal、 KIを使用することができる。
反応温度としては、室温一 100°C、好ましくは 70— 90°Cである。
反応溶媒としては、極性溶媒が好ましぐ例えば、ァセトュトリル等を使用することが できる。
本工程は、臭化水素 Z酢酸を使用し、加熱下で行うこともできる。
臭化水素 Z酢酸としては、 47%臭化水素/酢酸が好まし！/、。
本工程はさらに、 0°C—室温で BBrを使用するか、あるいは 150 220°Cでピリジ
3
ニゥムクロリドを使用しても行える。またトリフルォロ酢酸で処理しても脱保護可能であ る。
[0011] (3) 5位置換ァミノ基の導入
[化 6]
Figure imgf000023_0001
(Rは水素またはヒドロキシ保護基; Raは OH、エステル残基 (例：低級アルコキシ）、ま たは NR 3)
(第 1工程）
化合物 (I一 4)を、好ましくは酢酸溶媒中、酢酸ナトリウム等の存在下で、ハロゲン（ 例:臭素）と反応させることにより、化合物 (1-5)を得る。反応温度は通常約 0°C— 10 0°C、好ましくは約 20°C— 30°Cである。
(第 2工程）
化合物 (I一 5)を一酸化炭素導入反応に付して化合物 (1-7)を得る。好ましくはィ匕合 物（1_5)をジメチルスルホキシド等の溶媒中、酢酸パラジウム（11)、 1, 3—ビス（ジフエ -ルホスフイノ）プロパン、トリェチルァミン、および水の存在下、一酸化炭素と反応さ せることにより行うことができる。反応温度は通常室温一 100°C、好ましくは室温であ る。 (第 3工程）
化合物 (I - 5)を第 2工程に準じて一酸化炭素導入反応に付して化合物 (I - 6)を得 る。この場合、 R'部分を有するアルコールなどを共存させればよい。
(第 4工程）
化合物（I一 7)を好ましくはジメチルホルムアミド等の溶媒中、ジフヱュルリン酸アジド およびトリェチルァミンで処理することにより、化合物 (I一 8)を得る。反応温度は通常 約 70°C 80°Cである。
(第 5工程）
化合物（1—8)を N—アルキル化、 N—ァシル化、 N—スルホニル化等することによりィ匕 合物（1—9)を得る。反応温度は通常約 0°C— 100°C、好ましくは約 0°C—室温である 。なお化合物 (I一 7)をアミド化することにより化合物 (I一 9)を得ることもできる。
Rで示されるヒドロキシ保護基としては、例えば炭素数 1一 8のアルキル (メチル、メト キシメチル、ェチル、エトキシメチル、ョードエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、エトキシェチル、メチルチオェチル、メタンスルホニルェチル、トリクロロェ チル、 t一ブチルなど）、炭素数 3— 8のアルケニル（プロぺニル、ァリル、イソプレニル 、へキセニル、フエ-ルプロべニル、ジメチルへキセニルなど）、炭素数 7 19のァラ ルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシべ ンジル、ニトロベンジル、ァミノベンジル、ジフエ二ルメチル、フエニルェチル、トリチル 、ジー tーブチルヒドロキシベンジル、フタリジル、フエナシルなど）、炭素数 6 12のァ リーノレ（フエ二ノレ、トノレィル、ジイソプロピノレフェニノレ、キシリノレ、トリクロ口フエニル、ぺ ンタクロロフエニル、インダニルなど）、炭素数 1一 12のァミノ基（アセトンォキシム、ァ セトフエノンォキシム、ァセトアルドキシム、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 N—ヒドロキシ フタルイミドなどとエステルを形成する基)、炭素数 3 12の炭化水素化シリル (トリメ チルシリル、ジメチルメトキシシリル、 tーブチルジメチルシリルなど）、炭素数 3— 12の 炭化水素化スタ-ル (トリメチルスタニルなど)などが例示される。
上記方法により得られる本発明化合物は、さらに当業者に周知の方法によりィ匕学修 飾し得る。また各反応の原料として、所望により塩または反応性誘導体を使用しても よい。さらに各反応に際して官能基 (例:ァミノ、ヒドロキシ、力ルポキシ)が存在する場 合には、あらかじめ保護しておいてもよい。
本発明化合物は、例えば抗ウィルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物 は、ウィルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合 物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウィルス に起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウィル ス（例、 HIV-1、 HIV-2、 HTLV- 1、 SIV、 FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として 有用であり、抗 HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および 又はプロテアーゼ阻害剤等の 異なる作用メカニズムを有する抗 HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもでき る。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵 素阻害剤および / /又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いること は有用である。
さらに、上記の使用としては、抗 HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のよう に、他の抗 HIV薬の抗 HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。 また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、 HIVや MLVをもとにしたレト ロウィルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が 広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管內で細胞等にベクタ 一を感染しておいて力も体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与し ておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による 場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の 固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のレ、ずれ 力の剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水 性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣 用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、 安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗 HIV薬としては、特に経口剤が好まし い。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈 剤とともに組み合わせる (例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の 製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。 本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は 担体で希釈されるか、カプセル、サッシエー、紙、あるいは他の容器の形態をしてい る担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半 固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤 、懸濁剤、エマルジヨン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤 (液体媒質中の固体） 、軟膏にすることができ、例えば、 10%までの活性化合物を含む。本発明化合物は 投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体は!/、ずれもこの製剤のために使用できる。このような 製剤では担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射 のために本発明化合物を 2mgZmlの濃度になるよう、 4%デキストロース ZO. 5%ク ェン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを 包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壌剤、カブ セル剤にする材料としても役立つ 1又はそれ以上の物質である。経口投与のための 錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壤剤、および/又はゼラチン、了 カシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑 沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラタトース、リン酸カルシウムなどの適当 な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細カゝく粉砕された活性成分と混合された、細カゝく粉砕された固 体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合 されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約 1一約 99重 量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭 酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デキス トリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ メチノレセノレロース、低融点ワックス、ココアパターである。
液体製剤は懸濁剤、ェマルジヨン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性 成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体 中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えば プロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカル ポキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細カゝく砕!/ヽた活性成分を散布する ことによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類 によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 05mg-3000mg 、好ましくは、約 0. lmg— lOOOmgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非 経口投与の場合、成人 1日あたり約 0· Olmg— 1000mg、好ましくは、約 0. 05mg 一 500mgを投与する。
実施例
(略号）
Me =メチル； Bn =ベンジル； Bz =ベンゾィル； Boc = tert-ブトキシカルポュル； Cbz = ベンジルォキシカルボュル； DMSO =ジメチルスルホキシド
実施例 A- 1
[化 7]
Figure imgf000027_0001
A-1. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -7-(2-メトキシェチルカルバモイル) [1,6] ナフチリジン- 5-カルボン酸メチル
1)文献（Chem. Commun., 1984, 1287)記載の方法に準じて、 4-フルォロヨ一ドベン ゼン（50 g， 225 mmol)とァリルアルコール（23 ml, 337 mmol)を酢酸パラジウム存在下 、 Heck反応に付し、減圧蒸留（94-96°C, 7mmHg)によって 3_(4_フルオロフェ -ル)プ 口ピオナール 2 (27.5 g)を収率 80%で得た。
NMR(CDC1 ) δ 2.73-2.79(2H, m), 2.93(2H, t, J=7.4Hz), 6.94— 7.00(2H, m),
7.12-7.17(2H, m), 9.81(1H, t, J=1.2Hz).
2)上記化合物 2 (53 g， 348 mmol)を 37%ホルマリン（31.2 ml)と、ジェチルァミン塩酸 塩 (38.3 g)中で、 110°C1時間加熱した後、エーテルを加え、 3回水洗した。無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧蒸留（101-103°C， 8mmHg)によって、 2_(4_フルォ口べ ンジル )-2-プロペナール 3 (45.3 g)を収率 79%で得た。
NMR(CDC1 ) δ 3.54(2H, s), 6.07(1H, d, J=0.6Hz), 6.11(1H， t, J=1.4Hz),
6.94-7.01(2H, m), 7.11— 7.16(2H, m), 9.59(1H, s).
3)文献 (特開昭 64-16764)記載の方法に準じて、上記化合物 3 (253g, 1.54 mol)と、 文献（Chem. Pharm. Bull., 1989, 37， 3236.)既知化合物 2-アミノブタンジカルボン酸 ジェチルエステル（240 g, 1.28 mol)を反応させた後、水酸化ナトリウム（154g, 3.85 mol)水溶液（600 ml)でアルカリ加水分解して、 2_(4_フルォロベンジル)ピリジン- 2,3- ジカルボン酸 4 (150 g)を収率 43%で得た。
NMR (DMSO-d ) δ： 4.09(2H, s), 7.11- 7.18(2H, m), 7.32- 7.38(2H, m), 8.05(1H, d,
J=2.0Hz), 8.68(1H, d, J=2.0Hz), 13.50(2H, br s).
4)上記化合物 4 (120 g, 466 mmol)を無水酢酸中、 120°Cで 2時間加熱後、溶媒を留 去し、得られた酸無水物を文献 (J. Med. Chem., 1989, 32, 827.)記載の方法に準じ て、加イソプロピルアルコール分解、続く酸塩化物の還元によって 5-(4-フルォロベン ジル) -3-ヒドロキシメチルピリジン- 2-カルボン酸イソプロピルエステル 5 (32.1 g)を収 率 35%で得た。
NMR (CDC1 ) δ： 1.45(6H, d, J=6.2Hz), 3.63(1H, br s), 4.01(2H, s), 4.76(2H, s),
5.34(1H, sep, J=6.2Hz)， 6.69- 7.03(2H, m), 7.00-7.15(2H, m), 7.61(1H, d, J=2.1Hz), 8.54(1H, d, J=2.1Hz).
5)上記化合物 5 (59. 0 g， 195 mmol)を文献 (WO02/30930)記載の方法に準じて、 N-トシルグリシン メチルエステルと光延反応に付した後、 1Mナトリウムメトキシドで閉 環させ、 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -1,6-ナフチリジン- 7-カルボン酸メチ ルエステル 6 (50.3 g)を収率 83%で得た。
NMR(CDC1 ) δ 4.13(3H, s), 4.23(2H, s), 7.02— 7.08(2H, m), 7.17— 7.23(2H, m),
7.97(1H, m), 8.77(1H, s), 9.08(1H, d, J=2.1Hz), 11.77(1H, s).
6)上記化合物 6 (3.56 g， 11.4 mmol)のジメチルホルムアミド溶液（200 ml)に、 N-ョー ドスクシンイミド (3.06 g， 13.6 mmol)を加え、室温でー晚攪拌した。反応液を減圧留 去し、残渣に、クロ口ホルムをカ卩え、 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄 し、 3-(4_フルォロベンジル )_8-ヒドロキシ- 5-ョード [1 ,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メ チルエステル 7 (4.97 g)を収率 99%で得た。
NMR(CDC1 ) δ 4.10(3H, s), 4.27(2H, s), 7.03- 7.09(2H, m), 7.18- 7.23(2H, m),
8.10(1H, m), 8.99(1H, d, J=1.8Hz), 11.76(1H, s).
7)上記化合物 7 (8.76 g, 20 mmol)のジメチルホルムアミド懸濁液（80 ml)に、 DBU ( 4.48 ml, 30 mmol)と臭化べンジル（3.56 ml, 30 mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した 。反応液に、 0.5Mクェン酸水溶液、 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェ チルで 2回抽出した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られる残渣を、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル で洗浄して、 8-ベンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5-ョード [1,6]ナフチリジン- 7- カルボン酸メチルエステル 8 (7.64 g)を収率 72%で得た。
NMR(CDC1 ) δ 3.94(3H, s), 4.26(2H, s), 5.54(2H, s), 7.03— 7·09(2Η, m),
7.19-7.26(2H, m), 7.32— 7.41(3H, m), 7.55— 7.57(2H, m), 8.13(1H, m), 8.97(1H, d， J=2.1Hz).
8)上記化合物 8(20.0g， 37.86mmol)にテトラヒドロフラン (100ml)及びメタノール (100ml) をカロえ懸濁し、室温攪拌下、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (24.6ml, 49.2mmol)を力卩ぇ入 れ攪拌を続けた。 4時間後、 2N塩酸 (24.6ml, 49.2mmol)を加え入れた後、反応液を減 圧濃縮しクロ口ホルム (150ml)と水 (150ml)を加え振とう分液し飽和炭酸水素ナトリウム で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥 U¾圧留去した。残渣 (20.8g)にジイソプロピルエー テル (80ml)と n-へキサン (80ml)をカ卩ぇ水浴上で加温し結晶化後、濾取しジイソプロピ ルエーテル： n-へキサン (1： 1)で洗浄し、 8-ベンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5- ョード [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 9(19.41g, 99.7%)の収率で得た。
融点： 132-134°C
NMR(CDC1 ) δ 4.28(2H, s)， 5.69(2H, s)， 7.05— 7.11(2H， m)， 7.20-7.26(2H, m)，
7.31— 7.39(3H， m), 7.59— 7.62(2H， m)， 8.13— 8.14(1H， m)， 9.03(1H, d, J=2.1Hz), 10.80(1H, brs).
9)上記化合物 9(7.0g， 13.6mmol)、卜ヒドロキシベンゾトリアゾール (208mg， 1.36mmol) にジクロルメタン (75ml)を加え懸濁し窒素気流中、氷冷攪拌下、 2—メトキシェチルアミ ン (1.42ml， 16.3mmol)を加え続いて 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジ イミドハイド口クロライド (3· 13g, 16.3mmol)を加えいれ、 30分後に室温攪拌を行った。 3 時間後、反応液を減圧留去し残渣 (12g)に酢酸ェチル (150ml)及び水 (100ml)を加え 溶解し、 2N塩酸水溶液 (5.7ml, 11.4mmol)を加え振とう分液して水洗 1回更に塩化ナト リウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。得られた残渣 (7.97g) にメタノール (5ml)を加え溶解し、加温下、ジイシプロピルエーテル (35ml)を少しずつ 加え室温放置後、濾取しジイシプロピルエーテルで洗浄し 10(6.31g, 81.1%)を得た。 又、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し更に 8-ベンジロキシ -3-(4-フル ォロベンジル) -5-ョード [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 (2-メトキシェチル)アミド 10(437mg, 5.6%)を得た。
N R(CDC1 ) δ :3.38(3H, s), 3.56- 3.59(2H, m), 3.64- 3.70(2H, m), 4.25(2H, s),
5.52(2H, s), 7.03-7.10(2H, m), 7.19-7.24(2H, m)， 7.31-7.39(3H, m), 7.64-7.66(2H, m), 7.98(1H, m), 8.09_8.10(1H, m), 8.97(1H, d, J=2.1Hz).
10)上記化合物 10(400mg, 0.7mmol)及びパラジウムアセテート (8mg, 0.035mmol)をジ メチルホルムアミド (11ml)に溶解し、メタノール (0.29ml, 7.16mmol)続いてトリェチルァ ミン (0.30ml, 2.15mmol)を加えて力 反応容器内を一酸ィ匕炭素で 3回脱気置換を繰り 返し実施後、一酸化炭素存在下、室温攪拌を行った。 6時間後、反応混合物に酢酸 ェチル (40ml)、水 (30ml)、 10%クェン酸 (4ml)を加え、振とう分液し水層を更に酢酸ェ チルで 1回抽出後、酢酸ェチル層を水洗 2回行い硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去し た。得られた残渣 (0.38g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し結晶性 8-ベンジ ロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -7-(2-メトキシェチルカルバモイル) [1,6]ナフチリジン -5-カルボン^チルエステル 1 l(296mg, 84.1%)を得た。
融点： 94°C
NMR(CDC1 ) δ 3.373Η, s), 3.56- 3·59(2Η， m), 3.65_3.71(2Η， m)， 4.04(3Η, s)，
3
4.22(2Η, s)， 5.67(2Η, s), 7.01— 7·07(2Η， m)， 7.19— 7.24(2Η, m), 7.30— 7·39(3Η， m), 7.61— 7.64(2Η， m), 8.08(1Η, m)， 9·03(1Η, d, J=2.1Hz), 9·10(1Η， m).
11)上記化合物 ll(293mg, 0.583mmol)にトリフルォロ酢酸（2.9ml)を加え溶解し室温 放置した。 1.5時間後、反応液を減圧留去し残渣にトルエンを加え再び留去した。得 られた残渣にクロロフオルムを加え溶解し氷水中に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液（2ml)を加え振とうし pH8.60とし、その後 10%クェン酸水溶液（2.5ml)を加え入 れ、振とうし pH5.36とし分液した後、水洗 1回行い硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去 し得られた残渣をアセトンージェチルエーテルから再結晶し、 A-l(174mg, 72.5%)を 得た。
融点： 168-169°C
元素分析： C H FN 0として
21 20 3 5
計算値 (%): C, 61.01; H, 4.88; F, 4.60; N, 10.16.
分析値 (%): C, 61.15; H, 4.76; F, 4.44; N, 10.26.
NMR(CDC1 ) δ 3.44(3H, s), 3.62— 3.66(2H, m), 3.70-3.76(2H, m), 4.02(3H, s),
3
4.22(2H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.17-7.22(2H, m)， 8.34(1H, m), 9.02(1H, d, J=2.1Hz), 9.11(1H, d, J=2.1Hz), 13.88(1H, brs).
実施例 A- 2
[化 8]
Figure imgf000031_0001
A-2. 5-ァセチルァミノ- 3_(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ [1 ,6]ナフチリジン- 7-力 ルボン酸 2-メトキシェチルアミド
l) 10 (571mg, lmmol)及び酢酸アミド（89mg, 1.5mmol)にジォキサン（12ml)を加え溶 解し、窒素気流中、室温攪拌下、炭酸セシウム (488mg, 1.5mmol)、 4,5-ビス (ジフヱュ ルホスフイノ) -9,9-ジメチルキサンセン（88mg, 0.152mmol)更に酢酸パラジウム（ 24mg, 0.107mmol)を加え入れ、 70°C油浴中で 5時間加熱攪拌を行った。混合物に 酢酸ェチル、水及び塩化アンモユウム水溶液をカ卩ぇ抽出し、塩化ナトリウム水溶液で 洗浄後、硫酸ナトリウムデ乾燥し留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一を行った後、アセトンージイソプロピルエーテルより再結晶し、 5-ァセチルァミノ- 8- ベンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) [1，6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 (2-メトキシェ チル)アミド 12(245mg, 80.9%)を無色結晶で得た。
融点： 147-149°C
NMR(CDC1 ) δ 2.31(3H, brs), 3.28(3H, s), 3.46(2H, t, J=5.1Hz), 3.58(2H, t,
3
J=5.1Hz), 4.21(2H, s), 5.53(2H, s), 7.00— 7.06(2H, m), 7.19- 7.23(2H, m),
7.36-7.39(3H, m), 7.57— 7.59(2H, m), 8.12(1H, brs), 8.20(1H, m), 8.46(1H, brs), 9.00(1H, d, J=1.8Hz).
2) 実施例 A-lの 11)の方法に準じて、上記化合物 10 (390mg, 0.776 mmol)力ら A_2
(271mg)を 85%の収率で得た。
融点： 216-217°C
元素分析： C H FN 0として
21 20 4 4
計算値（%)： C, 61.16; H, 5.13; F, 4.61; N, 13.59.
分析値 (%): C, 61.06; H, 5.17; F, 4.38; N, 13.43.
NMR(CDC1 ) δ 2.30(3H, brs), 3·43(3Η, s), 3.59_3·63(2Η, m), 3.66-3.72(2Η, m),
3
4.20(2Η, s), 6.99-7.05(2Η, m), 7.15— 7·20(2Η, m)， 7.67(1Η, brs), 7.97(1Η, brs), 8.06(1Η, m), 9.00(1Η, d, J=2.1Hz), 13.21(1H, brs).
実施例 A- 3
[化 9]
Figure imgf000033_0001
A-3. N-[3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -7-(2-メトキシェチルカルバモイル )[1,6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν'-メチルオギザルアミド
1)実施例 A-1の 10)の方法に準じて上記化合物 8 (30g， 56.8 mmol)力 8-ベンジロ キシ -3-(4-フルォロベンジル) [1, 6]ナフチリジン- 5,7-ジカルボン酸 7-メチルエステ ル 13 (21.1 g)を 83%の収率で得た.
NMR (CDC1 ) δ： 3.96 (3Η, s), 4.26 (2H, s), 5.77 (2H, s), 7.04 (2H, m), 7.23 (2H,
3
m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.51-7.42 (2H, m), 9.07 (1H， d, J=2.1 Hz), 9.74 (1H, m), 11.4 (1H, s).
2)上記化合物 13 (9.49 g, 21.3 mmol)、ジフエニルリン酸アジド（5.72 ml, 25.5 mmol) 、トリェチルァミン（4.14 ml, 29.7 mmol)、 2- (トリメチルシリル）エタノール（4.26 ml, 29.7 mmol)のテトラヒドロフラン (95 ml)溶液を、窒素気流下 3時間加熱還流した。室 温に戻した反応液に 10%クェン酸水溶液、酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで 3回抽出 した。抽出液を 10%クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して化合物 14の粗生成物を (14.31 g )油状物質として得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
3)上記化合物 14の粗生成物（14.31 g)のテトラヒドロフラン (95 ml)溶液に 1Mフッ化テ トラブチルアンモ-ゥムーテトラヒドロフラン溶液（32 ml)とフッ化カリウム（1.86 g)をカロ え、室温下終夜攪拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液、酢酸ェチルを加え、酢酸ェ チルで 3回抽出した。抽出液を 10%クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、酢酸ェチルージイソプロピルエーテル で再結晶し、 5-ァミノ- 8-ベンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) [1,6]ナフチリジン- 7- カルボン酸メチルエステル 15 (7.48 g)を収率 84%で得た。更に 2番晶として 431 mgを 得た。
融点： 159-160°C
NMR (CDCl ) δ :3.91 (3Η， s), 4.19 (2Η, s), 5.28 (2Η, br. s)， 5.35 (2H, s)， 7.03 (2H,
3
t like, J=8.7Hz), 7.16-7.24 (2H， m)， 7.30-7.40 (3H， m), 7.56-7.63 (2H， m)， 7.86 (1H, br.s), 9.01 (1H， d， J=2.1Hz).
4)上記化合物 15 (1.0 g, 2.40 mmol)とピリジン (0.49 ml, 6.00 mmol)のテトラヒドロフラ ン (20 ml)溶液を- 10°Cに冷却し、オギザリルクロライド (0.42 ml, 4.80 mmol)を加え 20 分間撹拌した.同温度で 40%メチルァミン水溶液 (1.9 ml)を加え、さらに 10分間撹拌し た.反応液に水と 2M塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した.抽出液を水、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製した.得られた固形物をメタノールで洗浄し、 8-ベン ジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5- (メチルァミノオギザリルァミノ) [1,6]ナフチリジン -7-カルボン酸メチルエステル 16(908 mg)を 75%の収率で得た.
NMR (CDC1 ) δ 3.01(3H, d, J=5.4Hz), 3.94(3H, s), 4.20(2H, s), 5.54(2H, s),
3
7.00-7.06(2H, m), 7.16- 7.22(2H, m), 7.30— 7.45(3H, m), 7.56— 7.61(2H, m), 7.98(1H, s), 9.03(1H, d, J=2.1Hz), 9.81(1H, br s).
5)上記化合物 16(388 mg, 0.772 mmol)をジメチルホルムアミド (5 ml)に溶かし 5M水 酸化ナトリウム水溶液 (0.46 ml, 2.30 mmol)を加え、室温で 4時間撹拌した.反応液に 5M塩酸 (0.46 ml, 2.30 mmol)を加え中和し、さらに 2M塩酸 (0.5 ml)で酸性とした後に、 水を加えクロ口ホルムで抽出した.抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た.減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン一メタノールで再結晶した . 8-ベンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5- (メチルァミノオギザリルァミノ) [1,6]ナフ チリジン- 7-カルボン酸 17(271 mg)を 72%の収率で得た.
N R(D SO-d ) δ： 2.78(3H, d, J=4.9Hz), 4.26(2H, s), 5.47(2H, s)， 7.11— 7.19(2H, m), 7.35-7.44(5H, m), 7.56_7.61(2H, m), 8.30(1H, s), 8.92(1H, d, J=4.9Hz), 9.18(1H, d, J=2.1Hz), 11.18(1H, s), 13.44(1H, s).
6)実施例 A-1の 9)の方法に準じて、上記化合物 17(183 mg, 0.375 mmol)から N_[8_ ベンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -7-(2-メトキシェチルカルバモイル) [1,6]ナフ チリジン- 5-ィル] -Ν'-メチルオギザルアミド 18(107 mg)を 52%の収率で得た.
NMR (CDC1 ) δ 3.02(3H, d, J=5.1 Hz), 3.34 (3H， s)， 3.49— 3.55(2H， m),
3
3.61-3.66(2H， m)， 4.20(1H, s)， 5.54(1H, s)， 7.00_7.07(2H， m), 7.16- 7.23(3H， m), 7.43-7.48(lH, m)， 7.61-7.66(2H, m), 8.06(1H, s)， 8.10- 8.14(1H， m), 9.03(1H, d, J=2.1Hz).
7)実施例 A-1の 11)の方法に準じて、上記化合物 18(100mg, 0.183 mmol)カ^) A_3 (64 mg)を 77%の収率で得た.
NMR(DMSO-d ) δ 2.77(3H, d, J=4.8Hz), 3.28(3H, s), 3.52(4H, s)， 4.25(2H, s),
6
7.10— 7.18(2H, m), 7.32- 7.39(2H, m), 8.23(1H, s)， 8.84- 8.95(2H, m), 9.09(1H, s), 11.00(1H, s), 13.71(1H, s).
実施例 A- 4
[化 10]
Figure imgf000035_0001
A-4. 3_(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5,7-カルボン酸 5_[(3_ ヒドロキシプロピル)アミド] 7-K2-メトキシェチル)アミド]
1)実施例 A-1の 10)の方法に準じて、上記化合物 10(3.00 g, 5.25 mmol)力 8_ベン ジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -7-(2_メトキシェチルカルバモイル) [1,6]ナフチリジ ン -5-カルボン酸 19(1.56 g)を 61%の収率で得た. NMR (CDCl ) δ： 3.29(3H, s),l 3.42- 3.50(2H, m), 3.57- 3.64(2H, m), 4.25(2H, s),
3
5.79(2H, s), 7.00-7.08(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.34-7.43(3H, m), 7.48-7.53(2H, m), 8.09_8·13(1Η, m), 9.05(1H, d, J=2.1Hz), 9.74(1H, d, J=2.1Hz).
2)実施例 A-lの 9)の方法に準じて、上記化合物 19(200 mg, 0.409 mmol)から 8-ベン ジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -7-(2-メトキシェチルカルバモイル) [1，6]ナフチリジ ン- 5-カルボン酸 3-ヒドロキシプロピルエステル 20(176 mg)を 77%の収率で得た. NMR (CDC1 ) δ :1.87— 1.95(2H， m)， 3.40(3H, s)， 3.57— 3.61(2H， m)， 3.64— 3.73(4H，
3
m)， 3.94(2H, t, J=5.3Hz), 4.21(2H, s), 5.63(2H, s), 6.97- 7.06(2H， m)，
7.15— 7.26(2H， m)， 7.27— 7.39(3H， m), 7.61— 7.66(2H， m)， 8.33(1H, t, J=5.4Hz),
9.02(1H, d, J=2.2Hz), 9.36- 9.40(1H, m), 9.94(1H, s).
3)実施例 A-lの 11)の方法に準じて、上記化合物 20(170 mg, 0.311 mmol)力ら A-4(82 mg)を 58%の収率で得た.
NMR (CDC1 ) δ 1.89— 1.98(2H, m), 3.49(3H, s), 3.62— 3.71(4H, m), 3.72— 3.79(2H,
3
m), 4.05(2H, t, J=5.0Hz), 4.20(2H, s), 6.95-7.04(2H, m), 7.15-7.23(2H, m)， 8.48— 8.54(1H, m), 8.99(1H, d, J=2.2Hz), 9.50(1H, br s), 9.90(1H, d, J=2.2Hz), 13.40(1H, s).
実施例 A- 5— A- 8
実施例 A-lの方法に準じて、化合物 A-5— A-8を合成した.
[化 11]
Figure imgf000036_0001
実施例 A-5. 3-(4_フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -7-(2_メトキシェチルカルバモイ ル) [1,6]ナフチリジン- 5-カルボン酸 2-メトキシェチルエステル
融点： 139-141°C
元素分析： C H FN 0として
23 24 3 6
計算値 (%): C, 60.39; H, 5.29; F, 4.15; N, 9.19. 分析値 (%): C, 60.20; H, 5.21; F, 4.06; N, 9.29.
NMR(CDC1 ) δ 3.44(3H, s), 3.46(3H, s), 3.61- 3.65(2H, m), 3.70- 3.75(2H, m),
3.78-3.81(2H, m), 4.21(2H, s), 4.57- 4.60(2H, m), 6.70- 7.06(2H, m), 7.17- 7.22(2H, m)， 8.36- 8.40(1H, m), 9.02(1H, d, J=2.4Hz), 9.08(1H， d, J=2.4Hz), 13.88(1H, brs). 実施例 A-6. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -7-(2-メトキシェチルカルバモイ ル) [1，6]ナフチリジン- 5-カルボン酸卜ァセチルビペリジン- 4-ィルエステル 融点： 92-94°C
元素分析： C H FN O 0.7H Oとして
計算値 (%): C, 60.39; H, 5.29; F, 4.15; N, 9.19.
分析値（%)： C, 60.20; H, 5.21; F, 4.06; N, 9.29.
NMR(CDC1 ) δ 1.80-1.95(2H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.15(3H, s), 3.41(3H, s),
3.47-3.54(lH, m), 3.63— 3.75(6H, m), 3.85_3.91(1H, m), 4.23(2H, s), 5.32- 5.39(1H, m), 7.01-7.07(2H, m), 7.18— 7.23(2H, m), 8.34- 8.38(1H, m), 9.04(1H, d, J=2.1Hz), 9.07(1H, d, J=2.1Hz), 13.84(1H, brs).
実施例 A-7. 7-(Ν' ,Ν'-ジメチルヒドラジノカルボニル) -3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒ ドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5-カルボン酸メチルエステル
融点： 169-170°C
元素分析： C H FN 0として
計算値 (%): C, 60.39; H, 5.29; F, 4.15; N, 9.19.
分析値 (%): C, 60.20; H, 5.21; F, 4.06; N, 9.29.
NMR(CDC1 ) δ 2.82(6H, s), 4.03(3H, s), 4.22(2H, s), 7.00— 7·06(2Η, m),
7.17-7.22(2H, m), 8.77(1H, brs), 9.03(1H, d, J=2.1Hz), 9.07(1H, d, J=2.1Hz), 13.60(1H, brs).
実施例 A-8. 7-(Ν' ,Ν'-ジメチルヒドラジノカルボ-ル) -3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒ ドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5-カルボン酸 2-メトキシェチルエステル
融点： 138(wet)-210°C
元素分析： C H FN 0として
計算値 (%): C, 60.39; H, 5.29; F, 4.15; N, 9.19. 分析値 (%): C, 60.20; H, 5.21; F, 4.06; N, 9.29.
NMR(CDC1 ) δ 2.79(6H, s), 3.47(3H, s), 3.78— 3.81(2H, m), 4.21(2H, s),
3
4.58-4.61(2H, m), 7.00— 7.06(2H, m), 7.17— 7.22(2H, m), 8.76(1H, brs), 9.02(1H, d J=2.1Hz), 9.05(1H， m)， 13.68(1H, brs).
実施例 A- 9— A- 10
実施例 A-3の方法に準じて、化合物 A-9— A-10を合成した.
[化 12] -H -H -H -H
Figure imgf000038_0001
■Me
A-9. N-[3- (4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -7- (2-メトキシェチルカルバモイル )[1,6]ナフチリジン- 5-ィル] _Ν'-メトキシオギザルアミド
NMR(DMSO-d ) δ 3.28(3H, s), 3.52(4H, s), 3.71(3H, s), 4.26(2H, s)，
6
7.10— 7.18(2H, m), 7.33- 7.38(2H, m), 8.26(1H, s)， 8.86(1H, br s), 9.10(1H, d, J=1.8Hz), H. lKlH, s), 12.34(1H, s)， 13.71(1H, br s).
A-10. N-[7-(N',N'_ジメチルヒドラジノカルボニル) -3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロ キシ [1,6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν'-メトキシオギザルアミド
N R(D SO-d ) δ： 2.62(6H, s), 3.71(3H, s), 4.25(2H, s), 7.11- 7.18(2H, m),
6
7.33-7.38(2H, m), 8.24(1H, s), 9.09(1H, d, J=2.1Hz), 9.83(1H, br s), 11.03(1H, br s), 12.35(1H, br s), 13.70(1H, br s).
A-11. N-[7-(N， ,Ν'-ジメチルヒドラジノカルポニル) -3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロ キシ [1,6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν'-メチルオギザルアミド
NMR (CDC1 ) δ： 2.82(6H, s), 3.04(3H, d, J=5.2Hz), 4.20(2H, s), 6.98-7.07(2H, m),
3
7.13-7.21(2H, m), 7.46— 7.54(1H, m), 7.93(1H, d, J=1.8Hz), 8.61(1H, br s)， 9.03(1H, d, J=1.8Hz), 9.66(1H, s), 12.95(1H, br s).
A-12. 2-(N',N，-ジメチルヒドラジノ) -N-[7-(N',N，-ジメチルヒドラジノカルボ-ル )-3_(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5_ィル] -2-ォキソァセトアミ NMR (CDC1 ) δ 2.73(6H, s), 2.78(6H, s), 4.21(2H, s), 6.99— 7.07(2H, m),
3
7.13-7.21(2H, m), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.10(1H, br s), 8.47(1H, s), 9.04(1H, d, J=2.0Hz), 9.61(1H, s)， 13.11(1H, br s).
A-13. N-[3-(4-フルォロベンジル) - 8-ヒドロキシ -7- (2-メトキシェチルカルバモイル
)[1,6]ナフチリジン- 5-ィル] -N'-(2-メトキシェチル)オギザルアミド
NMR (CDC1 ) δ 3.42(3H, s)， 3.44(3H, s)， 3.55_3.65(6H， m), 3.65-3.73(2H, m)，
3
4.21(2H, s)， 6.98-7.07(2H, m)， 7.13— 7·21(2Η, m)， 7.72-7.79(lH, m)， 7.94(1H, d, J=2.1Hz), 8.05-8.12(lH, m), 9.03(1H, d, J=2.1Hz), 9.61(1H， s), 13.34(1H, s). A-14. 5-[(N',N，-ジメチルヒドラジノオギザリル)ァミノ] -3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒド ロキシ [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-メトキシェチル)アミド
NMR (CDC1 ) δ： 2.73(6H, s), 3.43(3H, s), 3.58-3.67(2H, m), 3.66-3.73(2H, m),
3
4.21(2H, s), 6.98-7.07(2H, m), 7.14— 7·20(2Η, m)， 7.87(1H, d, J=2.1Hz),
8.46-8.16(m, 2H), 9.03(1H, d, J=2.1Hz), 9.60(1H, s), 13.36(1H, s).
A-15. N-[3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -7-(2-メトキシェチルカルパモイル
)[1,6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν',Ν'-ジメチルオギザルアミド
NMR (CDC1 ) δ 3.13(3H, s), 3.42(6H, s), 3.58- 3.63(2H, m), 3.65-3.71(2H, m),
3
4.20(2H, s), 6.98-7.06(2H, m), 7.14-7.22(2H, m)， 7.89(1H, s), 8.09(1H， br s), 9.03(1H, d, J=2.1Hz), 9.61(1H, br s), 13.31(1H， s).
実施例 A- 16— A- 19
実施例 A-4の方法に準じて、化合物 A-16— A-l 19を合成した.
[化 13]
Figure imgf000039_0001
A-16. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5,7-ジカルボン酸ビ ス [(2-メトキシェチル)アミド] ° )挲 止 ε ΗΝ—
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S.17S.0/S00Z OAV [表 2]
Figure imgf000041_0001
[表 3] [確
Figure imgf000042_0001
S.17S.0/S00Z OAV
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i^sMoo/soozdf/xad S .17S.0/SOOZ OAV ]
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i^sMoo/soozdf/xad S .17S.0/SOOZ OAV a
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i^sMoo/soozdf/xad S.17S.0/S00Z OAV
Figure imgf000046_0001
実施例 B-l
[化 15]
Figure imgf000047_0001
B-1. 3-(4_フルォ口べンジル )_8-ヒドロキシ- 5-(2-メトキシァセチルァミノ) -[1，6]ナフチ リジン- 7-カルボン酸（2-ヒドロキシブチル)アミド
1)化合物 15(8.5g, 20.4mmol)とピリジン (2.47ml, 30.6mmol)のジクロロメタン (100ml)溶 液を氷冷し、塩化メトキシァセチル (2.23ml, 24.5mmol)を加え、同温度で 50分撹拌し
、さらに室温で 1時間撹拌した。 0.5Mクェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した 。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して 得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。得られた結晶をメタノ ールで洗浄し、 8-ベンジロキシ- 3-(4-フルォロベンジル) - 5-(2-メトキシァセチルァミノ )-[1 ,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル b_l(8.1 lg)を収率 81 %で得た。
NMR(CDC1 ) δ 3.55(3H, s), 3.94(3H, s), 4.13(2H, s), 4.21(2H, s), 5.52(2H, s),
7.00-7.06(2H, m), 7.19- 7.27(2H, m), 7.33- 7.43(3H, m), 7.57- 7.61(2H, m), 8.06(1H, s), 8.98(1H, br s), 9.01(1H, d, J=1.8Hz).
2)実施例 A-3の 5)の方法に準じて、上記化合物 b-1 (7.86 g, 16.1 mmol)から、 8_ベ ンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5-(2-メトキシァセチルァミノ) -[1,6]ナフチリジン -7-カルボン酸 b_2(6.85g)を収率 90%で得た。
NMR(CDC1 ) δ 3.57(3H, s), 4.15(2H, s), 4.23(2H, s), 5.72(2H, s), 7.00-7.08(2H, m), 7.18-7.23(2H, m), 7.34— 7.39(3H, m), 7.56— 7.60(2H, m), 8.09(1H, s), 9.06(1H, d, J=2.1Hz), 9.06(1H, br s).
3)実施例 A-lの 9)の方法に準じて、上記化合物 b-2(200 mg, 0.421 mmol)力 8-ベ ンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5-(2-メトキシァセチルァミノ) -[1,6]ナフチリジン -7-カルボン酸（2-ヒドロキシブチル)アミド b-3(223 mg)を 97%の収率で得た. NMR (DMSO-d ) δ 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.48(2H, qui, J=7.4Hz), 3.21-3.31(1H,
6
m), 3.51-3.67(2H, m), 3.55(3H, s), 4.16(2H, s), 4.21(2H, s), 5.56(2H, s),
6.99- 7.08(2H, m), 7.18- 7.24(2H, m), 7.35- 7.43(3H, m), 7.56- 7.60(2H, m),
8.11(1H, br s)， 8.20— 8.24(1H， m)， 9.00(1H, d, J=1.8Hz), 9.03(1H, br s).
4)実施例 A-lの 11)の方法に準じて、上記化合物 b-3(215mg， 0.408 mmol)から B-1
(126 mg)を 68%の収率で得た.
融点： 75-77°C
NMR (CDC1 ) δ :1.03(3Η, t, J=7.4Hz), 1.5ト 1.67(2Η， m)， 3.37(lh, ddd, J=14.0,
3
7.9, 5.9hz), 3.57(3H, s)， 3.72(1H, ddd, J=14.0, 6.9， 3.0Hz), 3·78_3.85(1Η， m)， 4.12(2H, s), 4.20(2H, s), 6.98— 7.07(2H, m), 7.14— 7.20(2H, m), 7.92(1H, s), 8.20(1H, t, J=6.1Hz), 8.69(1H, s), 8.98(1H, d, J=2.1Hz), 13.18(1H, br s).
実施例 B- 2
[化 16]
Figure imgf000048_0001
B-2. 3-(4_フルォロベンジル )_8-ヒドロキシ -5-メチル [1,6]ナフチリジン _7-カルボン酸 (2-メトキシェチル)アミド
1)化合物 8(2.113g, 4.0mmol)及びリン酸カリウム (4.24g, 20mmol)を反応コルベンに入 れ、真空乾燥後、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (462mg, 0.4mmol)、メチ ルボロン酸 (599mg, lOmmol)をカ卩ぇジォキサン (48ml)に懸濁し、室温攪拌下、真空脱 気を行レヽ 100°C油浴中にて加熱攪拌を行う。 3. 5時間後、 1晚室温放置する。翌日、 反応混合物に酢酸ェチルエステル (150ml)及び水 (150ml)、 10%クェン酸 (60ml)をカロえ 振とう分液し食塩水で 1回洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去する。得られた 残渣 (2.58g)をノヽィフラッシュカラムクロマト（へキサン：酢酸ェチルエステル (2:1))を行 い、集めたフラクションを合併し留去した。残渣 (467mg)にジイソプロピルエーテルを 加え結晶化を行!/、、黄土色結晶 8-ベンジロキシ -3-(4_フルォロベンジル) -5-メチル [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル b-4(407mg)を収率 24.4%で得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.90(3H, s), 3.95(3H, s)， 4.23(2H, s)， 5.50(2H, s)， 7.02-7.08(2H, m)， 7.19- 7.23(2H, m), 7.32- 7.41(3H， m), 7.58— 7.61(2H， m), 8.13(1H, m)， 9.04(1H, d, J = 2.1 Hz).
2)実施例 A-3の 5)の方法に準じて、上記化合物 b-4 (815mg， 1.96 mmol)から、 8-ベ ンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5-メチル [1， 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 b- 5(740mg)を収率 93.9%で得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.87(3H, s), 4.25(2H, s), 5.62(2H, s), 7.03-7.09(2H, m),
7.18— 7.23(2H, m), 7.31- 7.38(3H, m), 7.64- 7.66(2H, m), 8.13(1H, m), 9.09(1H, d， J = 2.1 Hz).
3)実施例 A-1の 9)の方法に準じて、上記化合物 b-5 (201mg, 0.5 mmol)から、 8-ベン ジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5-メチル [1 ,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-メト キシェチル)アミド b-6(180mg)を収率 78.3%で得た。
NMR (D SO-d ) δ :2.88(3H, s), 3.36(3H, s), 3.54-3.58(2H, m), 3.64-3.70(2H, m),
4.22(2H, s), 5.48(2H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.18— 7.23(2H, m), 7.31- 7.40(3H, m), 7.65-7.67(2H, m), 8.11(1H, m)， 8.24(1H, m), 9.03(1H, d, J = 2.1 Hz).
4)実施例 A-1の 11)の方法に準じて、上記化合物 b-6 (177mg, 0.385 mmol)力ゝら、化 合物 B-2(109mg)を収率 76.8%で得た。
融点： 167-168°C
元素分析： C H FN 0として
計算値 (%): C, 65.03; H, 5.46; F, 5.14; N, 11.38.
分析値 (%): C, 64.91; H, 5.51; F, 5.08; N, 11.26.
NMR (CDC1 ) δ： 12.76(3H, s), 3.44(3H, s), 3.61- 3.64(2H, m), 3.68—3.73(2H, m),
4.21(2H, s), 7.01-7.06(2H, m), 7.16— 7·21(2Η, m)， 8.03(1H, d, J = 2.1 Hz), 8.40(1H, m), 9.01(1H, d, J = 2.1 Hz), 13.09(1H, s).
実施例 B-3 [化 17]
Figure imgf000050_0001
B-3. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(卜ヒドロキシェチル) [1,6]ナフチリジン -7-カルボン酸（2-メトキシェチル)アミド
1)化合物 8(1.585g, 3mmol)にトルエン (60ml)を加え溶解し窒素気流中、室温攪拌下 、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (522mg, 0.452mmol)続いてトリブチル (1- エトキシビュル)スズ (2.04ml, 6.04mmol)をカ卩えいれ、 100°C油浴中で加熱攪拌を行う。 4時間後室温放置し翌日、反応混合物を減圧留去し、テトラヒドロフラン (60ml)を加え 室温攪拌下、二規定塩酸 (6ml)を加え 30分攪拌後、酢酸ェチルエステル (140ml)及び 水 (100ml)を加え振とう分液し、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮しフッカカリウム (4g) の水 (20ml)水溶液を加え、 30分室温攪拌して析出した不溶物を濾去し、酢酸ェチル エステルで洗浄して濾洗液を合併し分液後、水洗 1回行！、硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去する。得られた残渣 (2.65g)をハイフラッシュカラムクロマト（へキサン:酢酸ェ チルエステル (7:1))を行い、集めたフラクションを合併し留去した。得られた残渣をジ イソプロピルエーテルで結晶化を行！/ヽ、黄色粉末の 5-ァセチル -8-ベンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル b-7(1.164g)を 87.3% の収率で得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.85(3H, s), 3.96(3H, s), 4.21(2H, s), 5.70(2H, s), 7.00— 7.06(2H, m), 7.19-7.24(2H, m), 7.33— 7.40(3H, m), 7.53— 7.56(2H, m), 9.01(1H, d, J = 2.1 Hz), 9.33(1H, m).
2)上記化合物 b-7(441mg, 0.992mmol)にメタノール (40ml)をカ卩ぇ水浴上で加温してか ら、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム (38mg, 1.004mmol)を一時に加えいれ、その まま攪拌を行う。 2時間後、反応液を塩ィ匕アンモユウム水溶液と氷水中に注入し酢酸 ェチルエステルで抽出し食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去する。得 られた残渣 (0.56g)をハイフラッシュカラムクロマト（トルエン:アセトン (9:1》を行い、集 めたフラクションを合併し留去した。得られた残渣を酢酸ェチルエステルに溶解し二 規定の塩酸及び水を加え振とう分液し水洗続いて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 後、更に水洗 1回行い、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去する。 8-ベンジロキシ -3-(4- フルォロベンジル) -5- (卜ヒドロキシェチル) [1 ,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル b-8(406mg)をオイルとして 91.6%の収率で得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.55(3H, d, J = 6.6 Hz), 3.94(3H, s), 4.23(3H, s), 4.68(1H, bs),
5.44(1H, m), 5.52(2H, s), 7.03— 7.08(2H, m),n 7.17— 7.22(2H, m), 7.34- 7.44(3H, m), 7.58-7.60(2H, m), 8.15(1H, d, J = 2.1 Hz), 9.06(1H, d, J = 2.1 Hz).
3)実施例 A-3の 5)の方法に準じて、上記化合物 b-8 (480mg, 1.08 mmol)から、 8-ベ ンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5-(1-ヒドロキシェチル) [1 ,6]ナフチリジン- 7-力 ルボン酸 b-9(420mg)を収率 90.3%で得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.63(3H, d, J = 6.6 Hz), 4.25(2H, s), 5.49(1H, quart, J = 6.6 Hz),
5.69(2H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.18-7.23(2H, m)， 7.35-7.38(3H, m), 7.59-7.62(2H, m), 8.36(1H, m), 9.08(1H， d, J = 2.1 Hz).
4)実施例 A-lの 9)の方法に準じて、上記化合物 b-9 (200mg, 0.463 mmol)力 、 N R (DMSO-d ) δ 8-ベンジロキシ -3_(4_フルォロベンジル) -5- (卜ヒドロキシェチ ル) [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-メトキシェチル)アミド b-10(201mg)を収率 88.9%で得た。
NMR (DMSO-d ) δ :1·58(3Η, d, = 6.6 hz), 3.34(3H, s)， 3.52-3.55(2H, m),
3.63-3.67(2H, m), 4.23(2H, s), 4.45(1H, bs), 5.43- 5.56(1H, m), 5.50(1H, d， J = 10.5 Hz), 5.54(1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02-7.08(2H, m), 7.18- 7.22(2H, m),
7.33-7.41(3H, m), 7.63- 7.65(2H, m), 7.96(1H, m), 8.18(1H, d, J = 2.1 Hz), 9.05(1H, d, J = 2.1 Hz).
5)実施例 A-lの 11)の方法に準じて、上記化合物 b-10 (198mg, 0.404 mmol)から、 化合物 B-3(136mg)を収率 84%で得た。
融点： 179°C
元素分析： C H FN 0として
21 22 3 4
計算値 (%): C, 63.15; H, 5.55; F, 4.76; N, 10.52.
分析値 (%): C, 63.15; H, 5.61; F, 4.66; N, 10.38.
NMR (CDC1 ) δ :1.56(3H, d，J = 6.6 Hz), 3.43(3H, s), 3.61-3.64(2H, m),
3
3.70-3.75(2H, m)， 4.22(2H, s)， 5.40(1H, quart, J = 6.6 Hz), 7.01— 7.07(2H， m)， 7.16— 7.20(2H, m), 8.15(1H, m)， 8.14— 8.17(1H, m), 9.04(1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例 B- 4
[化 18]
Figure imgf000052_0001
B-4. 3-(4_フルォロベンジル )_8-ヒドロキシ- 5_(3-メトキシプロぺ-ル )[1 ,6]ナフチリジ ン -7-カルボン酸（2-メトキシェチル)アミド
1)化合物 10(286mg, 0.5mmol)及ぴテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (30mg, 0.026mmol)に 2-((E)_3-メトキシ-プロぺ-ル )-4,4,5,5-テトラメチル [1,3,2]ジォキサボ ロラン (142mg, 0.65mmol)のジメチルホルムアミド (4ml)溶液を加え、続いて 2モルの炭 酸カリウム水溶液 (0.66ml, 1.32mmol)を加え、室温攪拌下、真空で脱気を行ってから 窒素置換して 100°C油浴中で加熱攪拌を行う。 3時間後、反応混合物に酢酸ェチル 及び水を加え溶解し 10%クェン酸 (8ml)をカ卩えいれ、振とう分液し、水洗 2回行い硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧留去する。残渣をノヽィフラッシュカラムクロマトし、（トルエン: アセトン (4 : 1) )得られた残渣 (170mg)をジイシプロピルエーテルで結晶化を行い、 8- ベンジロキシ -3-(4-フルォロベンジル) -5-(3-メトキシプロべ-ル) [1,6]ナフチリジン -7-カルボン酸（2-メトキシェチル)アミド b-1 l(135mg)を 52.3%の収率で得た。 N R(CDC1 ) δ :3.38(3H， s)， 3.50(3H， s)， 3.56— 3.59(2H， m)， 3.66— 3.71(2H， m),
4.21(2H, s)， 4.27(2H, dd， J = 1.8， 4.5 Hz), 5.50(2H， s)， 7.01- 7.39(9H， m),
7.67— 7.70(2H， m), 8.21(1H， m)， 8.31(1H， d, J = 1.8 Hz), 9.01(1H， d， J = 1.8 Hz).
2)実施例 A-1の 11)の方法に準じて、上記化合物 b-ll (200mg， 0.388 mmol)から、 化合物 B-4(140mg)を収率 84.8%で得た。
融点： 125-126°C
元素分析： C H FN 0として
計算値 (%): C， 64.93; H， 5.69; F， 4.47; N， 9.88.
分析値（%)： C， 64.78; H， 5.54; F， 4.24; N， 9.75.
N R (CDC1 ) δ :3.44(3H, s)， 3.49(3H, s)， 3.62— 3·65)2Η， m), 3.69— 3.74(2H， m)，
4.21(2H, s)， 4.24(2H, dd， J = 1.8， 5.1 Hz), 6.89_6·97(1Η, m)， 7.00-7.07(2H, m)， 7.15- 7.26(3H, m), 8.25(1H， d, J = 1.8 Hz), 8.39(1H, m), 9·00(1Η， d， J = 2.1 Hz), 13.27(1H, s).
実施例 B-5— B-16
実施例 B-lの方法に準じて、化合物 B-5— B-16を合成した.
[化 19]
Figure imgf000053_0001
B8; ； R2- H, R3- ^CN B14: R2= H, R3= ^^0
Me O
B9: R2= H, R3= Me B 5: R2; H, R3= OMe
OH
B10: R2= H， R3= B16: R2= Me, R3= 実施例 B_5. 3-(4-フルォ口べンジル )_8-ヒドロキシ -5_(2-メトキシァセチルァミノ) [1,6] ナフチリジン- 7-カルボン酸（3-メトキシプロピル)アミド 融点： 159-160°C
元素分析： C H FN Oとして
計算値（%)： C, 60.52; H, 5.52; F, 4.16; N, 12.27.
分析値 (%): C, 60.47; H, 5.60; F, 4.09; N, 12.23.
NMR(CDC1 ) δ 1.90— 1·98(2Η， m)， 3.41(3H, s)， 3.55-3.64(5H, m)， 3.57(3H, s)，
4.13(2H, s)， 4.20(2H, s), 6.99— 7.05(2H， m)， 7.15— 7.20(2H, m), 7.94(1H, s)， 8.23— 8.27(1H， m)， 9.00(1H， d, J=2.0Hz), 13.37(1H, brs).
実施例 B -6. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(2-メトキシァセチルァミノ) [1，6 ]ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-ジイソプロピルアミノエチル)アミド
融点： 69-70°C
元素分析： C H FN 0として
計算値（%)： C, 63.39; H, 6.70; F, 3.71; N, 13.69.
分析値 (%): C, 60.69; H, 6.65; F, 3.34; N, 13.10.
NMR(CDC1 ) δ 1.07(12H, d, J=5.8Hz), 2.73(2H, brs), 3.08(2H, brs), 3.44(2H, brs),
3.58(3H, s), 4.12(2H, s), 4.20(2H, s), 6.99— 7.05(2H, m), 7.15— 7.19(2H, m), 7.97(1H, s), 8.34(1H, brs), 8.62(1H, brs), 8.99(1H, d, J=2.1Hz), 13.39(1H, brs). 実施例 B-7. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ- 5-(2-メトキシァセチルァミノ) [1,6] ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-イソプロポキシェチル)アミド
融点： 149-150°C
元素分析： C H FN 0として
計算値（%)： C, 61.27; H, 5.78; F, 4.04; N, 11.91.
分析値（%)： C, 61.16; H, 5.88; F, 3.92; N, 11.79.
N R(CDC1 ) δ 1.21(6H, d, J=6.1Hz), 3·58(3Η, s), 3.62— 3·70(5Η, m), 4.13(2Η, s),
4.20(2Η, s), 6.99-7.05(2Η, m), 7.15— 7·20(2Η, m)， 7.95(1Η, s), 8.16(1Η， brs), 8.64(1Η, s), 8.99(1Η, d, J=1.9Hz), 13.26(1H, brs).
実施例 B-8. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ- 5-(2-メトキシァセチルァミノ) [1,6] ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-シァノエチル)アミド
融点： 173-175°C NMR(CDC1 ) δ 2.79(2H, t, J=6.4Hz), 3.59(3H, s), 3.78(2H, q, J=6.4Hz), 4.14(2H, s), 4.21(2H, s), 6.99-7.06(2H, m), 7.94(1H, d, J=2.1Hz), 8.21(1H, t, J=6.1Hz), 8.69(1H, s), 9.02(1H, d, J=2.1Hz), 12.79(1H, br s).
実施例 B-9. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ- 5-(2-メトキシァセチルァミノ) [1，6] ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-ジメチルアミノエチル)アミド
融点： 164-166°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.21(6H, s)， 2.45- 2.51(2H， m), 3.39(3H， s)， 3.43_3.50(2H， m)，
4.15(2H, s), 4.25(2H, s), 7.12— 7.19(2H， m)， 7.32— 7.38(2H， m), 8.12(1H, s), 8.76(1H, t, J=5.6Hz), 9.08(1H, d， J=1.8Hz), 10.26(1H, s), 13.49(1H, br s).
実施例 B-10. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(2-メトキシァセチルァミノ )[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-ヒドロキシ -1-メチルェチル)アミド
融点： 85-87°C
NMR(CDC1 ) δ 1.36(3H, d, J=6.9Hz), 3.58(3H, s), 3.71(1H, dd, J=ll.l, 5.8Hz),
3.84(1H, dd, J=ll.l, 3.8Hz), 4.13(2H, s), 4.20(2H, s), 4.25- 4.35(1H, m),
6.99- 7.06(2H, m), 7.15- 7.21(2H, m), 7.91(1H, s)， 7.93(1H, s), 8.67(1H, s), 8.99(1H, d, J=2.1Hz), 13.18(1H, br s).
実施例 B-11. 2-{[3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(2-メトキシァセチルァミノ
)[1,6]ナフチリジン- 7-カルボニル]アミノ}プロピオン酸メチル
融点： 181-182°C
元素分析： C H FN 0として
計算値 (%): C, 58.72; H, 4.93; F, 4.04; N, 11.91.
分析値 (%): C, 58.62; H, 4.84; F, 3.80; N, 11.86.
N R (CDC1 ) δ :1.58(3H, s), 3.59(3H, s), 3.82(3H, s), 4.14(2H, s), 4.20(2H, s),
4.77-4.87(lH, m), 7.00-7.05(2H, m), 7.15— 7.20(2H, m), 7.94(1H, m), 8.26(1H, d， J
= 7.8 Hz), 8.66(1H, s), 9.00(1H, d, J = 2.1 Hz), 12.95(1H, s).
実施例 B-12. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(2-メトキシァセチルァミノ
)[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸（3-ジェチルァミノプロピル)アミド
NMR (CDC1 ) δ :1.13(3H, d, J = 6 Hz), 1.25(6H, trip, J = 6.9 Hz), 2.06(2H, bs), 2.94(6H, bs), 3.58(3H, s), 3.58— 3.67(2H, m), 4.13(2H, s), 4.20(2H, s),
6.99- 7.05(2H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7.96(1H, s), 8.65(1H, bs), 8.74(1H, bs), 8.99(1H, d, J = 2.1 Hz), 13.15(1H, bs).
実施例 B-13. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(2-メトキシァセチルァミノ
)[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸（3 -ジメチルァミノプロピル)アミド
NMR (CDC1 ) δ :1.96-2.00(2H, m)， 2.51(6H, s)， 2.71— 2.75(2H, m)， 3.56— 3.60(2H， m)， 3.58(3H， s)， 4.13(2H, s), 4.20(2H, s)， 6.99— 7.05(2H， m), 7.15— 7.20(2H， m)，
7.96(1H, m)， 8.67(1H, bs), 8.70(1H, s)， 8.99(1H, d, J = 2.1 Hz), 13.30(1H， bs). 実施例 B-14. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(2-メトキシァセチルァミノ
)[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-エトキシェチル)アミド
融点： 175-177°C
元素分析： C H FN 0として
計算値 (%): C, 60.52; H, 5.52; F, 4.16; N, 12.27.
分析値 (%): C, 60.59; H, 5.38; F, 3.93; N, 12.17.
NMR(CDC1 ) δ 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 3.56_3.62(5H, m), 3.64—3.73(4H， m),
4.14(2H, s), 4.20(2H, s), 6.99— 7.04(2H, m), 7.15— 7.22(2H, m), 7.95(1H， s), 8.12(1H, m), 8.64(1H, s), 9.00(1H, s), 13.26(1H, s).
実施例 B-15. 3-{[3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(2-メトキシァセチルァミノ
)[1,6]ナフチリジン- 7-カルボ-ル]アミノ}プロピオン酸メチル
融点： 16 8- 170°C
元素分析： C H FN 0として
計算値 (%): C, 58.72; H, 4.93; F, 4.04; N, 11.91.
分析値 (%): C, 58.56; H, 4.83; F, 3.90; N, 11.80.
N R(CDC1 ) δ 2.72(2H, t, J=6.2Hz), 3.74- 3.81(5H, m), 4.13(2H, s), 4.21(2H, s),
6.99- 7.05(2H, m), 7.15- 7.20(2H, m), 7.93(1H, s)， 8.22(1H, m), 8.63(1H, s), 9.00(1H, s), 13.18(1H, s).
実施例 B-16. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(2-メトキシァセチルァミノ )[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸（2-メトキシェチル)メチルアミド 融点： 66-68°C
元素分析： C H FN Oとして
23 23 4 6
計算値 (%): C, 58.72; H, 4.93; F, 4.04; N, 11.92.
分析値 (%): C, 58.56; H, 4.83; F, 3.90; N, 11.80.
NMR(CDC1 ) δ 3·36(6Η， s), 3·55(3Η， s)， 3.72(2H, t, J=5.2Hz), 4.11(2H, s),
3
4.20(2H, s)， 6.99-7.05(2H, m)， 7.15— 7.20(2H， m)， 7.92(1H, s)， 8.66(1H， bs) 8.98(1H, s).
実施例 B-17
実施例 B-2の方法に準じて、化合物 B-17を合成した.
[化 20]
Figure imgf000057_0001
実施例 B-17. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-メチル [1,6]ナフチリジン- 7-力 ルボン酸 N ' ,Ν，-ジメチルヒドラジド
融点： 137-139°C
元素分析： C H FN 0として
19 19 4 2
計算値 (%): C, 64.40; H, 5.40; F, 5.36; N, 15.81.
分析値（%)： C, 64.14; H, 5.30; F, 5.24; N, 15.51.
NMR (CDC1 ) δ :2.76(3H, s)， 2·80(6Η， s), 4.22(2Η, s)， 7.01- 7·06(2Η， m)，
3
7.16-7.21(2Η, m), 8.03(1H, m), 8.80(1H, bs), 9.02(1H, d, J = 2.1 Hz), 12.91(1H, bs).
実施例 B-18
実施例 B-3の方法に準じて、化合物 B-18を合成した.
[化 21]
Figure imgf000058_0001
B-18
実施例 B-18. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5- (卜ヒドロキシェチル) [1,6]ナフ チリジン- 7-カルボン酸 N ' ,Ν，-ジメチルヒドラジド
融点： 114-116°C
元素分析： C H FN O 0.9H Oとして
20 21 4 3. 2
計算値 (%): C, 59.96; H, 5.74; F, 4.74; N, 13.99.
分析値 (%): C, 60.05; H, 5.68; F, 4.94; N, 13.70.
NMR (CDC1 ) δ :1.57(3H, d, J = 6.3Hz), 2.82(6H, s), 3.59(1H, bs), 4.22(2H, s),
3
5.39(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.01— 7.07(2H, m), 7.16— 7.20(2H, m), 8.04(1H, s), 8.57(1H, bs), 9.04(1H, s), 13.16(1H, bs).
実施例 B-19— B-20
実施例 B-4の方法に準じて、化合物 B-19— 20を合成した.
[化 22]
Figure imgf000058_0002
実施例 B-19. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(3-メトキシプロべ-ル) [1,6]ナ フチリジン- 7_カルボン酸 N ' ,Ν，-ジメチルヒドラジド
融点： 115-116°C
元素分析： C H FN 0として
22 23 4 3
計算値 (%)： C, 64.38; H, 5.65; F, 4.63; N, 13.65.
分析値 (%)： C, 64.23; H, 5.65; F, 4.35; N, 13.34.
NMR (CDC1 ) δ :2.82(6H, s), 3.49(3H, s), 4.21(2H, s), 4.24(1H, d, J = 1.8 Hz),
3
4.26(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.86— 6.94(1H, m), 7.00— 7.06(2H, m), 7.15— 7.25(3H, m), 8.24(1H, d, J = 1.84 Hz), 8.77(1H, bs), 9.01(1H, d, J = 1.8 Hz), 13.07(1H, bs). 実施例 B-20. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -5-(3-メトキシプロぺ-ル )[1,6]ナ フチリジン- 7-カルボン酸（2-ジメチルアミノエチル)アミド塩酸塩一水和物 融点： 156-158°C
元素分析： C H FN 0 .HC1.H 0として
計算値 (%)： C, 58.47; H, 6.13; C1, 7.19; F, 3.85; N, 11.37.
分析値 (%): C, 58.39; H, 6.16; C1, 7.22; F, 3.99; N, 11.36.
NMR (d6-DMSO)) δ :2.85(6H, s)， 3.38(3H, s)， 3.74— 3.76(2H， m)， 4.23— 4.27(4H， m)， 7.13— 7.18(2H， m), 7.30— 7.52(4H， m), 8.79(1H, s)， 9.07(1H, m), 9.32— 9.36(1H， m), 9.80(1H, bs), 13.35(1H， bs).
実施例 B- 21— B- 24
実施例 A-4の方法に準じて、化合物 B-21— B-24を合成した.
[化 23]
Figure imgf000059_0001
実施例 B-21. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5, 7-ジカルボ ン酸 5-tert-ブチルアミド 7-[(2_ヒドロキシブチル)アミド]
NMR(CDC1 ) δ 1.05(3H, t, J=7.5Hz), 1·53(9Η, s), 1.58- 1·74(2Η, m),
3.30- 3.40(1H, m), 3.79- 3.90(2H, m), 4.20(2H, s), 6.96- 7.04(2H, m), 7.16- 7.21(2H m), 7.52(1H, s), 8.13- 8.17(1H, m), 8.98(1H, d, J=2.2Hz), 9.78(1H, d, J=2.2Hz), 13.59(1H, br s).
実施例 B-22. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5, 7-ジカルボ ン酸 7-[(2-ヒドロキシブチル)アミド] 5-[(2-メトキシェチル)アミド]
NMR(CDC1 ) δ 1·05(3Η， d, J=7.5Hz), 1.54-1.70(2H, m), 3.33-3.42(lH, m)， 3.42(3H, s), 3.60— 3.64(2H, m), 3.66-3.72(2H, m), 3.76— 3.91(2H, m), 4.19(2H, s),
6.97- 7.04(2H, m), 7.16- 7.21(2H, m), 8.05_8.11(1H, m), 8.29- 8.36(1H, m),
8.98(1H, d, J=2.1Hz), 9.70(1H, d, J=2.1Hz), 13.69(1H, br s).
実施例 B-23. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5，7-ジカルボ ン酸 7-[(2-ヒドロキシブチル)アミド] 5-{[3- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル)プロピル]アミ }
NMR(CDC1 ) δ 1.03(3H, d, J=7.4Hz), 1.54-1.64(2H, m), 1.78-1.86(2H, m)，
3
2.08-2.19(2H, m)， 2.53- 2.56(2H， m), 3.33- 3.56(7H， m)， 3.73_3.85(2H， m)， 4.20(2H, s)， 6.95-7.04(2H, m)， 7.17-7.22(2H, m)， 9.00(1H, d, J=2.1Hz),
9.04-9.1 K1H, m), 9.19(1H, t, J=6.3Hz), 9.94(1H, d, J=2.1Hz), 14.03(1H, s). 実施例 B-24. 3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5，7-ジカルボ ン酸 7-[(2-ヒドロキシブチル)アミド] 5- [(テトラヒドロフラン- 2-ィルメチル)アミド] NMR(CDC1 ) δ 1.05(3H, t, J=7.5Hz), 1.56-1.72(2H, m), 1.90_2.01(3H， m),
3
2.01-2.18(1H, m), 3.31— 3.43(2H, m), 3.76— 3.98(5H, m), 4.09— 4.20(1H, m), 4.20(2H, s), 6.97-7.04(2H, m), 7.16-7.22(2H, m)， 8.11-8.18(1H, m), 8.41(1H, br s), 8.99(1H, d, J=2.0Hz), 9.73(1H, s), 13.67(1H, br s).
実施例 B- 25— B- 29
実施例 A-3の方法に準じて、化合物 B-25— B-29を合成した.
[化 24]
Figure imgf000060_0001
実施例 B-25. Ν-[7-(Ν，，Ν'-ジメチルヒドラジノカルポ-ル)- 3-(4-フルォ口べンジル )-8-ヒドロキシ [1，6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν'-(2-メトキシェチル)オギザルアミド 融点： 167-169°C
NMR(CDC1 ) δ 2.79(6H, s), 3.43(3H， s)， 3.55- 3.67(4H， m), 4.21(2H, s)，
3
6.99- 7.06(2H， m)， 7.15-7.20(2H, m), 7.74- 7.80(1H， m)， 7.94(1H, d， J=1.4Hz), 8.52(1H, br s), 9.03(1H, d, J=2.1Hz), 9.63(1H, s), 13.08(1H, br s). 実施例 B-26. N-[7-(N'，ジメチルヒドラジノカルボ-ル) -3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒ ドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν',Ν'-ジメチルオギザルアミド
融点： 125-128°C
NMR(CDC1 ) δ 2.78(6H, s), 3·13(3Η， s)， 3·43(3Η, s)， 4.21(2H, s)， 6.98— 7.06(2H， m)， 7.15-7.21(2H, m), 7.88(1H， s)， 8.56(1H, br s)， 9.04(1H, d, J=2.0Hz), 9.66(1H, br s)， 13.07(1H, br s).
実施例 B-27. N-[3-(4-フルォロベンジル) - 8-ヒドロキシ -7-(2-ヒドロキシェチルカル パモイル) [1，6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν'-メチルオギザルアミド
融点： 136-137°C
NMR(CDC1 ) δ 3.02(3H, d, J=5.2Hz), 3.65-3.71(2H, m), 3.87— 3.93(2H, m),
4.19(2H, s), 6.98-7.05(2H, m), 7.13— 7·19(2Η, m)， 7.53(1H, d, J=5.2Hz), 7.92(1H, s), 8.17- 8.23(1H, m), 9.01(1H, d, J=2.0Hz), 13.19(1H, s).
実施例 B-28. N-[3-(4-フルォロベンジル) - 8-ヒドロキシ -7-(2-ヒドロキシ -1-メチルェ チルカルバモイル) [1,6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν'-メチルオギザルアミド
融点： 131-133°C
NMR(CDC1 ) δ 1.36(3H, d, J=6.7Hz), 3.03(3H, d, J=5.2Hz), 3.71(1H, dd, J=l l. l,
5.9Hz), 3.84(1H, dd, J=l l . l , 3.8Hz), 4.19(2H, s), 4.26- 4.35(1H, m), 6.98-7.06(2H, m), 7.14-7.19(2H, m), 7.49(1H, d, J=5.2Hz), 7.92(1H, d, J=2.0Hz), 9.02(1H, d, J=2.0Hz), 9.65(1H， s), 13.21(1H, s).
実施例 B-29. N-[7-(3-ジメチルァミノプロピルカルパモイル)- 3-(4-フルォロベンジル
)-8-ヒドロキシ [1,6]ナフチリジン- 5-ィル] -Ν'-メチルオギザルアミド
N R(CDC1 ) δ 1.83(2H, m), 2.33(6H, s), 2.49— 2.55(2H, m), 3.03(3H, d, J=5.2Hz),
3.54-3.63(2H, m), 4.19(2H, s), 6.98-7.05(2H, m)， 7.13-7.19(2H, m), 7.49(1H, br s), 7.94(1H, s), 8.86(1H, br s), 9.02(1H, s), 9.62(1H, br s), 13.52(1H, br s).
実施例 B-30
以下の化合物を合成した。
[化 25]
Figure imgf000062_0001
^ 00 OAV
Figure imgf000063_0001
^9
SZ.t'SZ.O/SOOi OAV [82q ]
Figure imgf000064_0001
Z9
t7SM00S00∑df/X3d SZ. SZ.0/S00i OAV
Figure imgf000065_0001
試験例 1
インテグラーゼ阻害作用を以下に示すアツセィ法に基づき調べた。
(1) DNA溶液の調製
WO2004Z024693号の試験例 1に記載の方法と同一の方法で、基質 DNA溶液（ 2 pmol/ i l)およびターゲット DNA溶液 (5 pmol/ μ 1)を調製した。各溶液は、ー且煮沸 後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をァユーリングさせて力 用いた。基質 DNA とターゲット DNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
(2)阻害率 (IC 値)の測定
50
Streptavidin (Vector Laboratories社製）を 0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na CO , 10 mM NaHCO )に溶かし、濃度を 40 μ g/mlにした。この溶液、各 50 μ 1をィ
2 3 3
ムノプレート（NUNC社製）のゥエルに加え、 4°Cで一夜静置、吸着させる。次に各ゥェ ルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KC1, 0.43 mM Na HPO， 0.14
2 4 mM KH PO )で 2回洗浄後、 1%スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 mlを加え
2 4
、 30分間ブロッキングした。さらに各ゥエルをリン酸バッファーで 2回洗浄後、基質 DNA溶液 (2 pmol/ μ ΐ) 50 μ 1を加え、振盪下、室温で 30分間吸着させた後、リン酸 バッファーで 2回、次いで蒸留水で 1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ゥエルに、バッファー（組成： 150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MnCl , 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum
2
albumin -fraction V) 12 μ 1、蒸留水 39 μ 1から調製した反応溶液 51 μ 1を加えた。次 にインテグラーゼ溶液（30 ρΓηο1) 9 ί 1を加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ NC)としてのゥエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP— 40， 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea) 9mlをカロ えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを 30 °Cで 60分インキュベート後、反応液を捨て、 250 1の洗浄バッファー（ 糸且成： 150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V)で 3回洗净した。
次に各ゥエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl , 50 mM
2
2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 ^ 1、蒸留水 41 1から調製した反応溶液 53 1を加える。さらに各ゥエルに被検化合 物の DMSO溶液 6 μ ΐを加え、ポジティブコントロール (PC)としてのゥエルには、 DMSO 6 μ 1を加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを 30 °Cで 30分インキュ ベート後、ターゲット DNA (5 pmol/ μ 1)1 μ 1を加え、プレートミキサーを用いてよく混合 した。
各プレートを 30 °Cで 10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで 2 回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体 (ヒッジ Fab フラグメント：ベーリンガー社製)を抗体希釈液で 2000倍に希釈して 100 1加え、 30 °Cで 1時間結合させた後、 0.05 % Tween20を含むリン酸バッファーで 2回、リン酸バ ッファーで 1回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成 : 10 mMパラ-トロフエ-ルホスフェート (Vector Laboratories社製)， 5 mM MgCl , 100
2 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸 (pH 9.5))を 150 ml加えて 30 °Cで 2時間反応させ、 IN Na〇H溶液 50 μ 1をカ卩ぇ反応を止めた後、各ゥエルの吸光度（〇D405nm)を測定し、 以下の計算式に従い阻害率 (IC )を求めた。
50
阻害率（o/0) = 100 [卜 {(C abs - NC abs.) I (PC abs.- NC abs.)}]
C abs. ;化合物のゥエルの吸光度
NC abs. : NCの吸光度 PC abs. : PCの吸光度
試験例 2
HIV細胞増殖阻害活性を以下に示すアツセィ法で測定する。
(1) HIV(HTLV-IIIB株)持続感染ヒト T細胞株 Molt-4 clone8を、 10%牛胎児血清添カロ RPMト 1640培地で培養し、上清を濾過してウィルスの力価を測定し、 _80°Cで保存し た。一方、各抗ヒト免疫不全ウィルス活性物質を上記の培養培地で所定の濃度にな るように希釈し、 96ウェルマイク口プレートに 50 1ずつ分注した。ついで、 MT-4細胞 浮遊液を 100 μ 1 (3.5 X 104細胞)ずつを分注し、更に上記 HIV含有上清を上記の培養 培地で希釈したものを 50 μ l(60pi (plaque forming unit》ずつ加えた。
(2)炭酸ガス培養器内で 37°Cで 4曰間培養した後、すべてのゥエルに 3-(4,5-ジメチ ルチアゾール -2-ィル) -2,5 -ジフエニルテトラゾリゥムブロマイド (MTT)5mg/ml)、 PBSを 30 μ ΐずつ加え、更に 1時間培養した。このとき、生存する細胞は ΜΤΤを還元してフォ ルマザンを析出するので、すべてのゥェルカ 細胞上清を 150 1ずつ取り除き、代わ りに 150 μ 1の溶解液 (10%トリトン X-100および 0.4%(v/v)HCl添加イソプロパノール)をカロ え、プレートミキサーで振とうしてフオルマザンを溶出した。フオルマザンをマイクロリ 一ダーを用いて OD 560nmと 690nm (参照波長)で測定し、結果を被対照と比較した。 ウィルスによる細胞障害を 50%抑制する化合物濃度を EC とした。
上記試験結果を以下に示す。
[表 8]
Figure imgf000068_0001
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
(製剤例 1)
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセル）
活性成分 250 デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
(製剤例 2)
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸化ケイ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5
合十 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
(製剤例 3)
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部に加え、 -30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
(製剤例 4)
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液） 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 lmg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。 (製剤例 5)
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 (製剤例 6)
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S. のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。 (製剤例 7)
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分
ナトリウムカルボキシメチルセル口
シロップ
安息香酸溶液
香料
色素
精製水を加え合計
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする
(製剤例 8)
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。

Claims

Figure imgf000072_0001
(式中、
R1は、置換されていてもよいァラルキル;
R2および R3はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいアミ入置換されていてもよいァルケ-ル、または置換されていてもよいァ ルコキシ（但し、「置換されていてもよい」に係る各置換基は非環式基である）； R4は、水素、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホルミルアミ入 置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアミノ（但し、「置換されて いてもよいホルミルァミノ」、「置換されていてもよい力ルバモイル」、および「置換され ていてもよいァミノ」のァミノ上の置換基は、隣接する N原子と一緒になつて、置換さ れて 、てもよレ、N原子含有複素環を形成してもよ V、）、置換されて V、てもよ!/、アルキ ル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいァリール、または置換さ れて 、てもよレ、ヘテロァリ一ノレである；）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 (但し、以下 の表 1に記載の化合物 (I一 A)を除く）。
[表 1]
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
(Me-メチル ； i -Pr=イソプロピル； ：ェチル； Ms =スタンスル ホニル： thiophene =チォフェン ： Ph ニル）
R1が p—フルォ口べンジルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。
R2が水素； R3が置換されて!/、てもよ V、アルキル (置換基：低級アルコキシ、低級アル キルで置換されていてもよいアミ入シァ入ヒドロキシ、カルボキシ、または低級アル コキシカルボ-ル）、または置換されて V、てもよ！/ヽァミノ（置換基：低級アルキル)であ る、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
R2が水素； R3が CH CH OCH、 CH CH OEt、 CH CH COOCH、 CH CH C
2 2 3 2 2 2 2 3 2 2
H OCH、 CH CH CH 0(i- Pr)、 N(CH ) 、 CH CH CN、 CH CH N(CH ) 、
2 3 2 2 2 3 2 2 2 2 2 3 2
CH CH N(i-Pr) 、 CH CH CH N(CH ) 、 CH CH CH N(Et) 、 CH(CH )C
2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 3
H OH、 CH(CH ) COOCHまたは CH CH(OH) CH CHある、請求項 1記載の
2 3 3 2 2 3
化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 [5] R4が置換されて！/、てもよレ、カルボキシ、置換されて V、てもよ！/、力ルバモイル (但し、ァ ミノ上の置換基は、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい N原子含 有複素環を形成してもよい）、置換されていてもよいホルミルアミ入置換されていても よ!/、アルキル、置換されて!/、てもよ！/、アルケュルまたは置換されて！、てもよ V、ヘテロ ァリールである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
[6] R4において、
「置換されていてもよいカルボキシ」における置換基力 低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキ ル、または置換されて V、てもよ!/、複素環式基であり；
「置換されていてもよいホルミルァミノ」における置換基力 低級アルキル、ヒドロキシ 低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよい力ルバモイル低 級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァミノ、ま たは置換されて 、てもよ!/、カルパモイルであり；
「置換されていてもよいカルパモイル」における置換基力 低級アルキル、置換され ていてもよい低級アルキル（置換基:ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シァノ、 置換されていてもよいアミ人置換されていてもよい低級アルコキシ、カルパモイル、 ァリールォキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよ い複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていても よいァラルキル、置換されていてもよい力ルバモイル低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいァルケ- ル、または置換されて V、てもよレ、アルキ-ルであり；
「置換されていてもよいアミノ」における置換基力 低級アルキル、ヒドロキシ低級ァ ルキル、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置 換されてレヽてもよ V、カルパモイル低級アルキルであり；
「置換されて V、てもよ 、アルキル」または「置換されて V、てもよレ、ァルケ-ル」におけ る置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよい複素環式基、置換されてい てもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバ モイル、または置換されていてもよいカルボキシであり；
「置換されて V、てもよ!/、ァリール」または「置換されて！/、てもよ V、ヘテロァリール」にお ける置換基力 ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ 低級アルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいカルバモ ィル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミ ノ、置換されていてもよいカルパモイル、置換されていてもよいアルケニル、置換され ていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいカルボキシアルキル、置換されていて もよ!/、サルファモイル、または置換されて V、てもよ V、サルファモイルアルキルである（ 但し、「置換されていてもよいホルミルアミノ」、「置換されていてもよいァミノ」または「 置換されて V、てもよレ、力ルバモイル」のァミノ上の置換基は、隣接する N原子と一緒 になって、置換されていてもよい N原子含有複素環を形成していてもよい）、請求項 1 記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
R4が以下に示される基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
[化 2]
Figure imgf000076_0001
。〜 OMe 0よ。〜 OH 0よ。〜 Me 人,
Figure imgf000076_0002
Oハ NMe2
(式中、 Meはメチル； Acはァセチル； Msはメタンスルホ -ルを表わす）
[8] R1が p フルォロベンジル; R4が請求項 5?己載の基である、請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 [9] R1が p-フルォロベンジル; R4が請求項 7記載の基である、請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[10] R1が p—フルォロベンジル； R2が水素； R3が CH CH OCH
2 2 3、 N (CH )
3 2、 CH CH C 2 2
N、 CH CH N (CH )、 CH CH CH N (CH ) 、または CH CH (OH) CH CH；
2 2 3 2 2 2 2 3 2 2 2 3
R4が請求項 7記載の基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[11] 請求項 1一 10のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する、医薬組成物。
[12] HIVインテグラーゼ阻害剤である請求項 11記載の医薬組成物。
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