WO2005068427A1 - カルボキサミド誘導体およびその用途 - Google Patents

カルボキサミド誘導体およびその用途 Download PDF

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Yoshinori Ikeura
Junya Shirai
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a novel carboxamide derivative having an excellent tachycun receptor antagonism and its use.
  • Tachykinin is a collective term for a group of neuropeptides.
  • substance P substance P
  • neurokun-1 A neurokun-1 A
  • neurokun-1 B neurokun-1 B
  • these peptides are the receptors that exist in living organisms. It is known that various physiological actions can be exerted by binding to (Neurocyn-1, Neurocyn-1 2, Neurocyn-1 3).
  • SP is one of the longest-established and well-studied neuropeptides, and was identified in pest intestinal extracts in 1931. It is a peptide consisting of 11 amino acids whose structure was determined in one year.
  • SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems.In addition to its function as a transmitter of primary sensory neurons, vasodilatory action, vascular hyperpermeability, smooth muscle contraction, nerve cell excitability, salivation It has physiological effects such as action, diuretic enhancement, and immunity.
  • SP released from the terminal end of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses transmits pain information to the secondary neuron, and that SP released from the peripheral terminal causes an inflammatory response to its receptor. ing.
  • SP may be used for various conditions (eg, pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, cardiovascular modulation, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, asthma or allergic disease).
  • Respiratory diseases including rhinitis, ulcerative colitis and intestinal inflammatory diseases including Crohn's disease, eye damage and eye inflammatory diseases, reproductive vitreoretinopathy, irritable bowel syndrome, pollakiuria, psychosis, vomiting, etc.
  • Respiratory diseases including rhinitis, ulcerative colitis and intestinal inflammatory diseases including Crohn's disease, eye damage and eye inflammatory diseases, reproductive vitreoretinopathy, irritable bowel syndrome, pollakiuria, psychosis, vomiting, etc.
  • R a halogen atom or CI_ 4 alkyl group, 1 ⁇ is hydrogen atom or - an alkyl group
  • an R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is Torifuruoro methyl group, Ci-4 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, (CH 2) qR 7 group or (CH 2) r CO (CH 2) pR 7 group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino, a 5-membered heteroaromatic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen or 1
  • R 7 is a hydrogen atom, hydroxy or NR 8 R 9 (R 8 and R 9 are independently substituted with a hydrogen atom or a hydroxy
  • m is an integer of 0 or 1 to 3
  • n is an integer of 0 or 1 to 3
  • p and r are each independently an integer of 0 or 1 to 4
  • q is Indicates an integer from 1 to 4.
  • pharmaceutically acceptable salts and solvates are provided.
  • the pamphlet of WO 02/081457 includes the formula
  • R is hydrogen or Ci-4 alkyl, is hydrogen or C ⁇ 4 alkyl
  • R 2 is trifluoromethyl, C -4 alkyl, dialkoxy, trifluoromethoxy or halogen; R 3 is halogen or.
  • Trialkyl R 4 is hydrogen, nitrogen, C 4 alkyl or C (O) R fi , R c is hydrogen, alkyl or Is a C 3 _ 7 cycloalkyl represented together with,
  • R 6 is a 5-membered member containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino, oxygen, sulfur, and nitrogen the heteroaromatic ring group or a 1-6 membered heteroaromatic ring group containing three nitrogen raw potatoes, the integer m or n is 0 or 1 to 3 independently, X and Y are NR 7 independently or methylene, R 7 is hydrogen, alkyl or C 3 7 Shikuroa alkyl, provided that, X is Y is methylene when NR 7, Y when X is methylene indicates a is NR 7.
  • Ar represents an aryl group, an aralkyl group, or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent
  • X represents an oxygen atom or an imino group optionally having a substituent
  • Z represents a methylene group optionally having a substituent
  • A represents a heterocyclic group optionally having a substituent
  • the ring represents a piperidine ring optionally having a substituent
  • the ring B represents an aromatic ring optionally having a substituent.
  • Z is a methylene group substituted with an oxo group
  • R 1 is not a methyl group
  • ring B represents an aromatic ring having a substituent. Or a salt thereof.
  • An object of the present invention is to provide a carboxamide derivative having a tachycun receptor antagonism and the like, which has a different chemical structure from a known compound including the above compound, and a urinary abnormality improving agent containing the compound.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, have found that the lipoxamide derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof has an unexpectedly strong tachykinin receptor based on its unique chemical structure. It has been found that it has a body antagonism (especially SP receptor antagonism) and the like, and is sufficiently satisfactory as a medicament. Based on these findings, the present invention has been completed. That is, the present invention
  • ring A is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent
  • ring B and ring C are each an aromatic ring which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom
  • a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent
  • Z is a C i 6 alkyl group which may be halogenated
  • Y is a substituent M and n each represent an integer of 0 to 5, m + n represents an integer of 2 to 5, and — represents a single bond or a double bond.
  • compound (I) or a salt thereof
  • a ring is Any ring represented by
  • Ring B is a phenyl group which may be substituted
  • a phenyl group in which the ring C may have, as a substituent, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom,
  • Z is an alkyl group
  • a ring is Any ring represented by
  • Ring B is (1) a halogen atom
  • a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from
  • C ring is a phenyl group which may have Ci_ which may be substituted with a halogen atom 6 alkyl group as a substituent,
  • R 1 is (1) a hydrogen atom
  • a 5- to 7-membered aromatic compound which may have 1 or 2 oxo as a substituent and contains 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms
  • Ci alkyl group having an aromatic or non-aromatic heterocyclic group as a substituent or
  • Oxo It may have 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl, phenyl, C ⁇ 6 alkyl monocarbonyl and Ci- 6 alkyl monocarbonylamino, and contains 1 or 2 nitrogen atoms other than carbon atoms 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group,
  • a C ⁇ e alkyl group optionally having a substituent selected from
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Z is — 6 alkyl group
  • a preventive and therapeutic agent for lower urinary tract dysfunction, gastrointestinal disorders or central nervous system disorders (6) the pharmaceutical according to the above,
  • ring A is a 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A,
  • Substituent group A (1) halogen atom, (2) nitro, (3) cyano, (4) Ci—e alkyl optionally having 1 to 5 halogen atoms, (5) 1 to 3 C 2 _ 6 alkenyl optionally having a halogen atom, (6) C 2 _ 6 alkynyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, (7) 1 to 5 halogen atoms which may have C 3 _ 6 cycloalkyl, (8) C 6 _ 14 7 reels, (9) C 7 _ 16 Ararukiru, (10) human Dorokishi, (11) 1 a stone three halogen atoms optionally having C ⁇ e-alkoxy, (12) C 6 _ 14 Ari Ruokishi, (13) mercapto, (14) 1 to 3 substituents C ⁇ 6 alkylthio optionally having halogen atom, (15 ) C 6 4 Ariruchio, (16) Amino, (17) mono one CI- 6 Al Kirua
  • Ring B the above-mentioned substituent group A (1) to (50) from 1 to 3 atoms selected optionally substituted C 6 14 Ariru group or the above-mentioned substituent group A, (1) And may have 1 to 3 substituents selected from (50), and in addition to a carbon atom, one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4
  • Ring C may have 1 to 3 substituents selected from (1) to (50) of the above-mentioned Substituent Group A, or a C 6 ⁇ 4 aryl group, or (1) ) To (50), which may have one to three substituents.
  • substituents selected from (1) to (50) of the above-mentioned Substituent Group A, or a C 6 ⁇ 4 aryl group, or (1) ) To (50), which may have one to three substituents.
  • one or two hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms,
  • the substituent group A and the heterocyclic group which may have a substituent may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A.
  • Each of which may have a substituent Ci-e alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 6 _ 14 aryl group or C Aralkyl group,
  • the substituent group A and the heterocyclic group which may have a substituent may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A;
  • a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms 1 to 3 the number of substituents may be respectively, CI- 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 Arukini Le group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 6 _ 14 Ariru group or a C 7 _ 16
  • (c) It may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, and contains 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms.5 Or a 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C i _ 6 alkyl group
  • the substituent group A and a heterocyclic group optionally having a substituent may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A; A 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms) the three substituents may have each, C - 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 Arukini Le group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 6 _ 14 Ariru group or C 7 16 ⁇ La alkyl group or,
  • () May have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, Represents a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms.
  • Z is an optionally halogenated Ci—e alkyl group
  • ring A is Any ring represented by
  • Ring B is (1) a halogen atom
  • a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from
  • C ring is a phenyl group which may have Ci_ which may be substituted with a halogen atom 6 alkyl group as a substituent,
  • (c) (i) may have 1 to 3 substituents selected from oxo, —6 alkyl, phenyl, — 6 alkyl-carbonyl and C 6 alkyl-carbonylamino, 5 to 7-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen
  • a CH alkyl group which may have a substituent selected from
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ e alkyl group. Wherein Z is a 6- alkyl group,
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention has high tachycun receptor antagonistic activity, particularly high substance P receptor antagonistic activity, low toxicity, and is safe as a medicine. Therefore, the compound (I) or a salt thereof of the present invention is useful as a medicine, for example, a tachycun receptor antagonist, a dysuria improving agent and the like.
  • ring A represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent, m and n represents an integer of 0 to 5, m + n represents an integer of 2 to 5, and —— represents a single bond or a double bond. That is, the ring A contains one nitrogen atom and 4 to 7 carbon atoms as ring constituent atoms, and the RB ring and the partial structure:
  • Examples of the substituent on the ring A include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) nitro, (3) cyano, (4) 1 to 5 (preferably Alkyl which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethinole, 2-bromoethyl, 2,2,2_trifluoroethyl) Tyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluoroethyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, pentyl, isopentinole, Neopenchinore, 5, 5, 5-triflate Ruo b hexyl pentyl to,, 6, 6, hexyl
  • the B ring and the C ring each represent an aromatic ring which may have a substituent.
  • the “aromatic ring” includes an aryl group or an aromatic heterocyclic group.
  • aryl group for example, a C6 ⁇ 4 aryl group such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like are used, and phenyl is preferable.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, 5 or 6 containing one to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms.
  • Membered aromatic heterocyclic groups for example, furyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc. are used.
  • Ring B is preferably a phenyl group which may be substituted, and (1) a C ⁇ e alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And (2) a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) is more preferable, and (1) an alkyl group and ( 2) A phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom is more preferable.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the C ring includes (1) an alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and (2) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, A phenyl group having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of iodine is preferred.
  • the ring C is preferably a phenyl group which may have, as a substituent, 1 to 3 alkyl groups which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an optionally substituted group, a heterocyclic group or an acyl group.
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 examples include, for example, an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. And those having 1 to 16 carbon atoms are preferable. Specifically, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl and aralkyl are used.
  • alkyl for example, Ji 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, prop Honoré, isopropylidene / Les, Buchinore, Isobuchinore, sec- Buchinore, tert - Petit / Les, Penchinore, hexyl etc.) and the like are preferable, d_ 4 Alkyl is more preferred.
  • the "Arukeyuru”, for example, C 2 _ 6 alkenyl e.g., Bulle, Ariru, I Sopurobe - Honoré, 1 one Buteninore, 2 Buteninore, 3 _ Buteninore, 2- Mechinore one 2-pro pair alkenyl, 1 _ methyl 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl e.g., Bulle, Ariru, I Sopurobe - Honoré, 1 one Buteninore, 2 Buteninore, 3 _ Buteninore, 2- Mechinore one 2-pro pair alkenyl, 1 _ methyl 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, etc.
  • alkynyl for example, C 2 - 6 alkynyl (e.g., Echuru, Puroparu Gill, 1 Buchuru, 2-heptynyl, 3-Buchuru, Kishuru like to 1) or the like is preferably les.
  • Cycloalkyl for example C 3 _ 8 cycloalkyl (e.g., Shikuropuro pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexane) and the like are preferable, C 3 _ 6 cyclo alkyl is more preferable.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl e.g., Shikuropuro pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexane
  • C 3 _ 6 cyclo alkyl is more preferable.
  • the "Ariru”, for example C 6 _ 1 4 Ariru e.g., phenyl, 1-naphthyl Le, 2 _ naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3- Bifueyurinore, 4 Bifue two Rinore, 2 - anthryl etc.
  • Ariru e.g., phenyl, 1-naphthyl Le, 2 _ naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3- Bifueyurinore, 4 Bifue two Rinore, 2 - anthryl etc.
  • Ararukiru for example, C 7 - 1 6 Ararukiru (e.g., benzyl, Fuene chill, Jibuwenirumechiru, 1 one naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2, 2-diphenyl Eniruechiru, 3 Hue - Rupuropiru, 4- Fueninorebuchiru, 5-Fe / Repentinole etc.) are preferred.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 1 , for example, one or two or more selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) monocyclic to tricyclic (preferably mono- or 2-cyclic) containing 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms of the species Or an aromatic or non-aromatic heterocyclic group of the formula: For example, 2- or 3-phenyl, 2- or 3-furyl, 1, 2- or 3-pyrrolyl, 1-1, 2- or 3-pyrrolidininole, 2-, 4- or 5-oxazolinolene, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-birazolizyl , 2—, 4— or 5— ⁇ T-midazo
  • a 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms is preferred.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 include the substituents on the above-mentioned ring A. One to three substituents as described above are used.
  • the substituent when is a “hydrocarbon group which may have a substituent”, the substituent may be a “heterocyclic group which may have a substituent”.
  • the "optionally substituted heterocyclic group” as a substituent on the hydrocarbon group is exemplified as the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 1 above. Things.
  • it may have 1 or 2 oxo as a substituent, and has 5 to 10 members including 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms ( Preferably a 5- to 7-membered, more preferably a 5- or 6-membered) aromatic or non-aromatic heterocyclic group, for example, 1H- or 2H-tetrazolyl, 1,2-, or 4-imidazolyl- , Piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 11, 2- or 3-pyrrolidinyl, 4,5-dihydro-1,2,4-triazolyl and the like.
  • 1H- or 2H-tetrazolyl 1,2-, or 4-imidazolyl-
  • Piperidino 2-, 3- or 4-piperidyl, 11, 2- or 3-pyrrolidinyl, 4,5-dihydro-1,2,4-triazolyl and the like.
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, a Ci_ 6 alkoxy group, a carpamoyl group, ⁇ e Alkoxy monocarbonyl group or C 6 alkyl monocarbamoyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a 6- alkyl group
  • R 4 is a hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent.
  • an optionally substituted heterocyclic group
  • R 2 and "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 4 and as “optionally substituted heterocyclic group” have a "substituent represented by R 1
  • the same as those described for the "optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” can be used.
  • the “0 ⁇ 6 alkoxy group” represented by R 2 includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the “. ⁇ 6 alkoxy monocarbonyl group” represented by R 2 includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbol, tert-butoxy Cicarbol, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • Examples of the ⁇ di- 6- alkyl-carbamoyl group '' represented by R 2 include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butyrcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, and tert-butylcarbamoyl. And pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl and the like.
  • R 3 Represented by R 3 as " ⁇ 6 alkyl group", for example, methyl, Echiru, prop Honoré, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isobuchinore, sec- butylene, tert- Buchinore, Penchinore, hexyl, and the like to.
  • ⁇ 6 alkyl group for example, methyl, Echiru, prop Honoré, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isobuchinore, sec- butylene, tert- Buchinore, Penchinore, hexyl, and the like to.
  • a CH alkyl group which may have a substituent selected from
  • R 3 represents a hydrogen atom or a —6 alkyl group. Is preferred.
  • R 1 is
  • Hydrogen atom (b) It may have 1 to 3 substituents selected from oxo, C 6 alkyl, phenyl, Ci-s alkyl-carbonyl and alkyl-carbonylamino, and has one or more nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group. ] It is a sacyl group represented by these. In the above formula, Z represents an alkyl group which may be halogenated.
  • the “optionally halogenated C ⁇ e alkyl group” represented by Z includes alkynoles which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, methyl , Chloromethinole, difluoromethinole, trichloromethyl, trifrenole romele, echinole, 2-bromoethinole, 2,2,2-trifnoleolotineol, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3_trifluoropropyl, Isopropyl, Butynole, 4,4,4_Triphnoreolobutyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butylinole, ⁇ Pentinole, isopentinole, neopentyl, 5,5,5-trif / leo pliers / re, hexyl, 6,6,6-trifluo hexyl,
  • Z is preferably a C 6 alkyl group, more preferably a C 4 alkyl group such as methyl.
  • Y represents a methylene group which may have a substituent.
  • Y is optionally a methylene group is preferred as a substituent a CI_ 4 alkyl group, a methylene group is more preferable.
  • a ring is Any ring represented by
  • Ring B is a phenyl group which may be substituted
  • a phenyl group in which the ring C may have, as a substituent, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom,
  • Z is a Ci-e alkyl group
  • a ring is The ring shown by
  • Ring B is (1) a halogen atom
  • a phenyl group which may be substituted with a selected substituent A phenyl group in which the ring C may have, as a substituent, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom,
  • substituents selected from oxo, Ci- 6 alkyl, phenol, — 6 alkyl monocarbonyl and — 6 alkyl monocarbonyl, and oxygen atom other than carbon atom
  • a CH alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of
  • Bok 6 alkoxy one carboxylate 1 or 2 may have a substituent group C 3 _ 8 cycloalkyl group selected from Niruamino group Contact Yopi Amino groups,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ e alkyl group. Wherein Z is an alkyl group,
  • Y is, CI_ be substituted with alkyl group is also optionally methylene compound (I).
  • a ring is The ring shown by
  • Ring B is (1) halogen atom
  • a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from
  • a phenyl group in which the ring C may have a Ci-e alkyl group optionally substituted with a halogen atom as a substituent,
  • R 1 is (1) a hydrogen atom
  • a 5- to 7-membered aromatic compound which may have 1 or 2 oxo as a substituent and contains 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms It has an aromatic or non-aromatic heterocyclic group as a substituent. ⁇ 4 alkyl group, or
  • Ci-e alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ e alkyl group.
  • Z is a Ci-6 alkyl group
  • Y is, CI_ be substituted with alkyl group is also optionally methylene compound (I).
  • N-Methylpiperidine_4 A compound selected from the group consisting of lipoxamide and repoxamide, or a salt thereof.
  • Examples of the salt of compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an organic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like.
  • the metal salt include alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferred examples of salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, asparaginic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) Salts, ammonium salts, etc .
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfo And salts with organic acids such as acid.
  • a prodrug of the compound (I) of the present invention or a salt thereof is a compound that is converted into the compound (I) of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidizing, reducing, hydrolyzing A compound which is converted to the compound (I) of the present invention by decomposition or the like, or a compound which is converted to the compound (I) of the present invention by hydrolysis or the like by stomach acid or the like.
  • a compound in which the amino group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated, or phosphorylated for example, the amino group of the compound (I) of the present invention is eicosanol
  • a compound in which the hydroxyl group of the compound (I) of the present invention has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated for example, the compound of the present invention (I) ) Is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloylated, succinylated, fumarylated, oxidized, dimethylaminomethyl
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention can be prepared under the physiological conditions described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198, under physiological conditions. ).
  • the present invention includes within its scope solvates of the compounds of formula (I) and salts thereof, for example, hydrates.
  • the compound represented by the formula (I) is an isotope (eg,
  • the compound (I) according to the present invention may be an enantiomer or a dianomer. Isomers such as stereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. In some cases, isomers due to conformation are formed, and such isomers or a mixture thereof are also included in the compound (I) or a salt thereof of the present invention.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention can be produced by the following Method A, Method B, Method C or Method D.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof has the formula
  • each symbol is as defined above.
  • compound (IIa) or (Ilb) or a salt thereof, which is subjected to an alkylation reaction or an acylation reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se.
  • the compound (Ila) or (lib) is a compound represented by the formula
  • R la represents a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R la represents a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R la As a reactive derivative of the compound represented by R la —OH or a salt thereof, for example, a compound represented by the formula R la — L 1 (X) [In the formula, L 1 represents a leaving group, and R la has the same meaning as described above. Or a salt thereof (hereinafter, simply referred to as a reactive derivative).
  • Examples of the leaving group represented by L 1 include a hydroxyl group, a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) and a substituted sulfonyloxy group (methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.) - e alkylsulfonyl O dimethylvinylsiloxy groups; benzenesulfonic Ruhoniruokishi, p- toluenesulfonyl O carboxymethyl Flip like 6 - 1 4 ⁇ reel sulfonyl Okishi group; and C y-i 6 ⁇ Lal kill sulfonyl O alkoxy group such as benzylsulfonyl O carboxymethyl) , An acyloxy group (acetoxy, benzoyloxy, etc.), a heterocycle or an aryl group substituted by an aryl group (
  • the reaction using the above reactive derivative as an alkylating agent can be usually carried out by reacting the compound (IIa) or (IIb) with the reactive derivative in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol), ethers (eg, dimethoxetane, dioxane, tetrahydrobran), ketones (eg, acetone), nitriles (eg, acetonitrile), amides (eg, N , N-dimethylformamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), water and the like, and may be used by being appropriately mixed.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol
  • ethers eg, dimethoxetane, dioxane, tetrahydrobran
  • ketones eg, acetone
  • nitriles
  • Bases include, for example, organic bases (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.), inorganic bases (potassium carbonate, sodium carbonate, hydroxylated rim, Sodium hydroxide).
  • organic bases trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.
  • inorganic bases potassium carbonate, sodium carbonate, hydroxylated rim, Sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reactive derivative for example, halides (chloride, bromide, iodide, etc.), sulfates, sulfonates (methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc.) are used. Are preferably used.
  • the amount of the reactive derivative to be used is, for example, about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • additives can be added to accelerate the reaction.
  • additives include iodide salts (such as sodium iodide and potassium iodide).
  • the used amount is about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually about 110 to 200, preferably about 0 to about 110 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0 ⁇ ⁇ About 5 hours to 16 hours.
  • the leaving group L 1 in the above reactive derivative is a hydroxyl group, according to the method described in such as JP-5 8 _ 4 3 9 7 9 No.
  • the presence of a base, organic phosphorus can also be performed by acting a compound.
  • organophosphorus compound used herein include anolequinole 0-phenylene phosphate such as methylphenylene phosphate and ethyl o-phenylene phosphate (EPPA), and phenyl 0-phenylene phosphate.
  • An aryl 0-phenylene phosphate such as p-chloro-opening phenylene 0-phenylene phosphate is used, and EPPA is particularly preferred.
  • Examples of the base include alkylamines such as trimethylenamine, triethynoleamine, diisopropylethylamine, tri (n-butyl) amine, di (n-butyl) amine, diisobutylamine and dicyclohexylamine. Cyclic amines such as pyridine and 2,6-lutidine and the like are used, and among them, organic tertiary amines such as diisopropylethylamine are preferable.
  • the amount of the reactive derivative, base and organophosphorus compound used depends on the compound (IIa) or (IIb) used, the type of the reactive derivative, base and solvent, and other reaction conditions.
  • the amount is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), ethers (dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane) ), Hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.) and mixtures thereof Of these, halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, etc.) are preferred.
  • the reaction temperature is, for example, about ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is the same as that of the compound (IIa) used.
  • the reaction The time varies depending on the type of the sex derivative, the base and the solvent, and other reaction conditions, and is, for example, about 1 to 72 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • the reaction using the above reactive derivative as the acylating agent varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, but is usually performed in a solvent, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane).
  • esters eg, ethyl acetate
  • amides eg, N, N-dimethylformamide
  • aromatic amines eg, pyridine
  • water and the like
  • the base include, for example, alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, hydration power, etc.), carbonates (sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), Acetates (eg, sodium acetate); tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine); aromatic amines (eg, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline).
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • acylating agent for example, carboxylic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, carbonic acid or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc.), isocyanate ester, Isothiocyanate and the like.
  • the amount of these acylating agents to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is generally about _10 to 150 ° C, preferably about 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually about 15 minutes to 24 hours, preferably. About 30 minutes to about 16 hours.
  • Compound (I) or a salt thereof can also be produced by reacting compound (Ila) or (lib) with an aldehyde, and subjecting the resulting imine or iminium ion to a reduction reaction.
  • the reaction for producing imine or immine ion is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvents include, for example, aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated carbon Hydrides (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (methanol, ethanol,
  • aldehyde examples include formalin, an optionally substituted 5- alkyl monoaldehyde (eg, acetoaldehyde), and an optionally substituted aromatic aldehyde (eg, benzaldehyde).
  • the amount used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction can be advantageously promoted by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.). ), Lewis acids (such as aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride), acetates (such as sodium acetate and potassium acetate), molecular sieves (molecular sieves 3A, 4) A, 5 A, etc.).
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C .: up to 200 ° C., preferably about 20 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably About 0.5 to 24 hours.
  • the reduction reaction of imine or imminium ion can be performed by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method by a catalytic hydrogenation reaction.
  • metal hydride examples include metal hydrides (sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, Dibutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.), and borane complex (borane-tetrahydrofuran complex, catecholborane, etc.).
  • metal hydrides sodium borohydride, sodium cyanoborohydride Lium, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction solvent includes, for example, aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (Eg, acetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), alcohols (eg, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol), nitriles (eg, acetonitrile), and amides (eg, N, N-dimethyl) For example, formamide) and sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide) are used.
  • the reaction temperature is usually about 180 ° C to 80 ° C, preferably about ⁇ 40 ° C to 40 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably Is about 1-24 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include palladiums (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickels (Raney nickel, etc.), platinums (platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodiums (rhodium acetate, etc.), etc.
  • the amount is about 0.01 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.) ), Ethers (eg, acetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran), esters (eg, ethyl acetate), amides (eg, N, N-dimethylformamide), carboxylic acids (eg, acetic acid), water, or Is used.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C, preferably about 20 to 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5. It takes about 40 hours.
  • Compound (I) can also be obtained directly from compound (IIa) or (IIb).
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4-5.
  • the compound (IIa) or (IIb) used as a starting compound in the method A may be a deacylation reaction of the compound (Ia) or (lb) or a salt thereof obtained by the method B, C or D described below. It can be produced by subjecting it to a dealkylation reaction.
  • Such a deacylation reaction can be performed according to a known method.
  • the reaction is usually performed in the presence of an acid or a base, if necessary, in a solvent that does not adversely affect the reaction, depending on the type of the substrate.
  • Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (Aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) and the like, and if necessary, a mixture of two or more kinds may be used.
  • the amount of the acid used depends on the type of the solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more per 1 mol of the compound (la) or (Ib), and the acid can be used as a solvent. .
  • the base examples include inorganic bases (such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate). Salts, alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine) etc. Of these, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide and the like are preferable.
  • inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Salts alkoxides such as sodium methoxide and sodium
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ia) or (lb). About 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is, for example, about —50 to 200, preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is the kind of the compound (Ia) or (Ib) or a salt thereof.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is, for example, about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • Dealkylation reaction may be carried out by known methods, for example, Wiley- Interscience, Inc. 1 9 9 9 annual "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene Peter GM Wuts Author) methods are described in, e.g., Alternatively, it can be carried out by a method equivalent thereto. For example, a method involving treatment with an acid, a base, ultraviolet light, a transition metal catalyst, or the like, a method such as an oxidation reaction, a reduction reaction, an acylyl reaction followed by hydrolysis, or a combination thereof can be used.
  • the compound represented by the compound (lb) or a salt thereof can be produced by Method D described later.
  • This reaction is a reaction in which the compound (Ib) is converted to the compound (Ia) by subjecting it to a reduction reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, by subjecting a compound (lb) to a reduction reaction with a metal and a metal salt, a reduction reaction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst, or the like. (La) can be produced.
  • metal and metal salt used in "reduction reaction with metal and metal salt” For example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), other metals (zinc, chromium, titanium, iron, samarium, selenium, etc.), metal salts (zinc-amalgam, Zinc-copper alloy, aluminum-amalgam, sodium hydrosulfite, etc.) are preferred.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • solvent used in the reaction examples include alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, t-butanol, benzyl alcohol, etc.), amines (liquid ammonia, methylamine, ethylamine, ethylenediamine, etc.), ethers (diethylate). ⁇ ⁇ , tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane), mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), amides (hexamethylphosphamide), water, etc. These solvents can be used alone or as a mixture.
  • the reaction temperature is usually about -80 to: 150, preferably about -80 to 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 50 hours. About 24 hours.
  • transition metal catalyst used in the “reduction reaction by catalytic hydrogenation using a transition metal catalyst” examples include palladiums (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickels (Raney nickel, etc.), platinum (Platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodiums (rhodium acetate, etc.) and the like, the amount of which is used is about 0.001-1 equivalent, preferably about 0.01-1. is there.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • Examples of such a solvent include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (Eg, acetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran), esters (eg, ethyl acetate), amides (eg, N, N-dimethylformamide), carboxylic acids (eg, acetic acid), water, and mixtures thereof.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C (preferably, about 20 to 100 ° C)
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 hours. About 40 hours.
  • R ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the Grignard reagent represented by the formula (XI) is commercially available, or a method known per se, for example, “The 4th Edition Experimental Chemistry Course 24, Organic Chemistry” edited by The Chemical Society of Japan, 1991 VI ”and the like, or a method analogous thereto. '
  • the reaction can be advantageously advanced by adding an additive, if necessary.
  • additives include, for example, copper salts (eg, copper chloride, copper bromide, copper iodide, copper cyanide, etc.), lithium salts (eg, lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, etc.), Examples include Lewis acids (eg, boron trifluoride, trimethylsilyl, aluminum chloride, etc.), Lewis bases (eg, tributylphosphine, triphenylphosphine, dimethylethylenediamine, etc.) or mixtures thereof. Among them, copper bromide, copper iodide, copper cyanide and the like are preferable.
  • the amount of the additive to be used is about 0.001 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the Grignard reagent represented by the formula (XI).
  • This step is performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent examples include hydrocarbons (hexane, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.). ) Or mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually about 180 to 50 ° C, preferably about ⁇ 35 to 0 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 2 hours. About 4 hours.
  • This step is a reaction for converting the compound (Va) into a compound (IVa) by subjecting it to hydrolysis.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, but is usually carried out in the presence of an acid or a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the acid include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (Aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide Etc.), and two or more types may be mixed as necessary.
  • the amount of the acid to be used varies depending on the type of the solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more per 1 mol of compound (Va), and the acid can be used as a solvent.
  • the base examples include inorganic bases (eg, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide, alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, and carbonate).
  • Metal carbonates such as potassium, alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethyl) Cyclic amines such as aminopyridine) are used, among which lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide and the like are preferable.
  • the amount of the base used depends on the type of the solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 molar equivalent, per 1 mol of the compound (Va). About 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is, for example, about 150 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is the kind of the compound (V a) or a salt thereof, the reaction temperature, etc.
  • L00 hours preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This reaction is carried out by reacting the compound (IVa) or a salt thereof with a compound represented by the formula (XII)
  • Compound (XII) or a salt thereof is commercially available or can be produced according to a known method.
  • the amount of use is about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IVa).
  • the dehydration-condensation method is a method known per se, for example, the method described in The Chemical Society of Japan, edited by The Chemical Society of Japan, 1991, “Fourth Edition Experimental Chemistry Course 22, Organic Synthesis IV”, or It can be performed by a method according to it. Examples of such methods include a method using a condensing agent, a method using a reactive derivative, and the like.
  • condensing agent used in the “method using a condensing agent” examples include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and the like. Hydrochloride, benzotriazole-1-yloxocitris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate, diphenylphosphoryl azide and the like. These may be used alone or with additives (eg, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or 3-hydroxy-14-oxo-1,3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine).
  • the amount of the condensing agent to be used is about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IVa).
  • the amount of the additive to be used is about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IVa).
  • the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • solvent examples include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, etc.). , Dichloromethane and the like), amides (N and N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like, and may be appropriately mixed.
  • hydrocarbons benzene, toluene, etc.
  • ethers getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • esters ethyl acetate, etc.
  • halogenated hydrocarbons chloroform, etc.
  • Dichloromethane and the like Dichloromethane and the like
  • amides N and N-dimethylformamide and the like
  • aromatic amines pyridine and the like
  • Examples of the base include, for example, alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, Potassium hydroxide, etc.) bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetate (sodium acetate, etc.), tertiary amines (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.) and the like.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually about 180 to 150 ° (: preferably about 0 to 50), and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0 to 48 hours. It is about 5 to 16 hours.
  • Examples of the reactive derivative shown in the “method via a reactive derivative” include an acid halide, an acid anhydride, a mixed acid anhydride, an active ester and the like.
  • the conversion into the reactive derivative can be carried out according to a method known per se.
  • a method using an acid halide eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.
  • Examples include a method using phosphorus and a halide of phosphoric acid (eg, phosphorus trichloride, pentachloride, etc.).
  • the reaction using the reactive derivative varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, but is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction, and is added with a convenient base to promote the reaction. Is also good.
  • the type and amount of the solvent and the base used in the reaction, the amount used, the reaction temperature, and the reaction time are the same as those described in the above “Method Using Condensing Agent”.
  • the leaving group represented by L 2 includes, for example, a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a substituted sulfoeroxy group (a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a toluene Substituted with sulfonyloxy group, benzylsulfonyloxy group, etc., acyloxy group (acetoxy group, benzoyloxy group, etc.), heterocycle or aryl group (imidosuccinate, benzotriazole, quinoline, 4-nitrophenyl, etc.) Oxy group, heterocycle (imidazole And the like, and a halogen atom is particularly preferable.
  • the amount of compound (XIII) to be used is, for example, about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3
  • This reaction can be usually carried out by reacting compound (Ilia) with compound (XIII) or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include alcohols (such as methanol, ethanol, and propanol), ethers (such as dimethoxetane, dioxane, and tetrahydrofuran), ketones (such as acetone), nitriles (such as acetone), and amides (N , N-dimethylformamide, etc.), sulfoxides (such as dimethylsulfoxide), water and the like, and they may be used as an appropriate mixture.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • ethers such as dimethoxetane, dioxane, and tetrahydrofuran
  • ketones such as acetone
  • nitriles such as acetone
  • amides N , N-dimethylformamide, etc.
  • Bases include, for example, organic bases (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.), inorganic bases (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide). Thorium, etc.) and alkali metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.).
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the substrate.
  • additives can be added to accelerate the reaction.
  • additives include iodide salts (sodium iodide, potassium iodide, etc.), and the amount of the additive is about 0.1 to 1 mol per 1 mol of the compound (IIla). 10 molar equivalents, preferably about 0:! To about 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 10 to 200 ° C., preferably about 0 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours. It is.
  • reaction is carried out by reacting compound (I Va) or a salt thereof with a compound represented by the formula
  • Each symbol in the formula is as defined above.
  • This is a step of producing the compound (la) by dehydrating the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • Compound (XIV) or a salt thereof is commercially available or can be produced according to a known method (for example, International Publication No. 01 25219).
  • the amount of compound (XIV) used is 1 mol based on 1 mol of compound (IVa) It is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents.
  • This reaction can be carried out in the same manner as in the method described in Step 3 of Method C.
  • T f is a trifluoromethanesulfonyl group, and the others are as defined above.
  • This step is a process for producing a compound (VII) or a salt thereof by triflating the compound (VIII) or a salt thereof.
  • This step is carried out according to a method known per se, for example, the method described in The Chemical Society of Japan, edited by The Chemical Society of Japan, 1991, "4th Edition Experimental Chemistry Course 24, Organic Synthesis VI", or a method analogous thereto.
  • the reaction can be carried out, for example, by allowing a triflating agent to act in the presence of a base in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Examples of the base used include, for example, organic amines (trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline, etc.), alkali metal salts (sodium hydrogen carbonate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metal hydrides (potassium hydride, hydrogen hydride) Sodium chloride, etc.).
  • organic amines such as triethylamine and diisopropylamine, and metal hydrides such as sodium hydride are preferable.
  • the amount of the base to be used is about 0 ⁇ :!-10 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
  • the solvent used may be any solvent that does not adversely affect the reaction, such as hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), Esters (such as ethyl acetate), nitriles (such as acetonitrile), ethers (dimethoxetane, tetrahydrofuran), aprotic polar solvents (N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide) Etc.) or a mixture thereof.
  • hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Esters such as ethyl acetate
  • nitriles such as acetonitrile
  • ethers diimethoxetane
  • Triflating agents include sulfonic anhydrides (eg, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.), sulfuric halides (eg, trifluoromethanesulfonyl chloride, etc.), sulfonimides (eg, N-phenylbis (trifluoromethane, etc.) Sulfonic acid esters (eg, ethyl trifluoromethanesulfonate) and the like.
  • sulfonic anhydrides such as trifluoromethanesulfonic anhydride and N-phenylbis ( Sulfonimides such as trifluoromethanesulfonimide are preferred.
  • the amount of the triflating agent to be used is about 0.1-10 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
  • the reaction temperature is usually about 180 to 100 ° C., preferably about ⁇ 80 to 20 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to 48 hours, preferably about 5 minutes to 8 hours.
  • This step can be performed according to a method known per se (eg, Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, p. 2457).
  • the reaction is carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base. It can be carried out in a solvent that does not adversely affect it.
  • the transition metal catalyst to be used for example, a palladium catalyst (palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.), a nickel catalyst (silicon chloride nickel, etc.) and the like are used. If necessary, a ligand (triphenyl) is used. Phosphine, tri-t-butylphosphine, etc.) may be added, or metal oxides (copper oxide, silver oxide, etc.) may be used as a co-catalyst.
  • the amount of the catalyst to be used varies depending on the type of the catalyst, but is usually about 0.0001 to:! 0001 to 1 mol of the compound (VII).
  • the molar equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 molar equivalent, and the amount of the ligand to be used is generally about 0.0001 to 4 molar equivalents, preferably about 0.5 to 1 mol of compound (VII).
  • the amount of the cocatalyst to be used is about 0.001 to 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
  • Examples of the base used include, for example, organic amines (trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendene-1-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline, etc.), alkali metal salts (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), Metal hydrides (potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-t-butoxide, potassium-t-ptoxide, etc.), alkali disilazide (lithium) Mdisilazide, sodium disilazide, potassium disilazide, etc.).
  • organic amines trimethylamine, triethylamine, di
  • alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium-t-butoxide and potassium-t-butoxide
  • organic amines such as triethylamine and diisopropylamine. It is suitable.
  • the amount of the base to be used is about 0.1-10 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII).
  • the solvent used may be any solvent that does not adversely affect the reaction, such as hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), Nitriles (acetonitrile, etc.), ethers (dimethoxetane, tetrahydrofuran), alcohols (methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphospho) Loamide, etc.), water or a mixture thereof is used.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 10 to 200 ° C., preferably about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours. Degrees.
  • This reaction is a step of converting the compound (Vb) to a compound (IVb) by subjecting it to hydrolysis, and can be carried out by a method similar to the method described in Step 2 of Method C. (Process 4)
  • This reaction is carried out by reacting compound (IVb) or a salt thereof with a compound represented by the formula
  • reaction is carried out by reacting the compound (I I I b)
  • This reaction is carried out by reacting compound (IVb) or a salt thereof with a compound represented by the formula
  • the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent in each reaction of the target compound and the starting material synthesis
  • these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. May be.
  • the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary.
  • protecting groups for example, include those described in Wiley-Interscience, Inc. 1 9 9 9 annual "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. J (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) Can be
  • Examples of the protecting group for an amino group include a formyl group, an alkyl monocarbonyl group (such as an acetyl or propionyl group), a phenylcarponyl group, a C w alkyl monooxy carbonyl group (such as a methoxy carbonyl or ethoxy carbonyl group), and an aryloxy carbonyl group. (such as phenylalanine O alkoxycarbonyl group), C 7 _ ,.
  • Examples include an aralkyl monocarbonyl group (such as a benzyloxycarbyl group), a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, and a phthaloyl group.
  • These protecting groups may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom (such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine atom), a Cw alkyl-carbonyl group (such as acetyl, propionyl, and butylcarbonyl group), and a nitro group.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include an alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), a phenyl group, Examples include a trityl group and a silyl group, and these protecting groups may have a substituent.
  • substituents for example, a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine), formyl group, C M alkyl - group (Asechiru, propionyl, etc. butyl ylcarbonyl group), etc. Yutoro group and the like
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include an alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), a fuel group, and the like.
  • Aralkyl groups such as benzyl groups
  • formyl groups C w alkyl-carbonyl groups (such as acetyl and propionyl groups)
  • aryloxycarbonyl groups such as phenylcarboxy group
  • Examples include an aralkyl monocarbonyl group (such as a benzyloxycarbonyl group), a vinyl group, a furanyl group, and a silyl group.
  • These protecting groups may have a substituent.
  • substituents include, for example, a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine atom, etc.), a C alkyl group, a phenyl group, and the like. Examples include aralkyl groups and nitro groups, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • Removal of the protecting groups are according known or Wiley- Interscience Co. 1 9 9 9 9 annual Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. "(Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) methods are described, for example, or to, It can be done by a method. For example, a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, or the like can be used.
  • an inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • an organic acid methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid
  • the compound (I) of the present invention produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotamers, these are also contained as compound (I), and are synthesized by known synthesis methods and separation methods (concentration methods). , Solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). For example, when the compound (I) has an optical isomer, the compound (I) also includes the optical isomer separated from the compound.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the racemic final product according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, or the like is used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-1) monomandenoleic acid,
  • a method in which a racemate or its salt is applied to an optical isomer separation column (chiral column) to separate it.
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANT I O-OVM (manufactured by Tosoh) or CHIRAL series manufactured by Daicel, and water, various buffers (phosphorus)
  • the optical isomers are separated by developing a solution of an organic solvent (e.g., an acid buffer) or an organic solvent (e.g., ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, or ethylamine) alone or as a mixture.
  • an organic solvent e.g., an acid buffer
  • an organic solvent e.g., ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, or ethylamine
  • CP-Ch irasi Separate using a chiral column such as
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is converted into a single substance through ordinary separation means (fractionated recrystallization, chromatography, etc.), and then subjected to a chemical reaction such as hydrolysis.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl or a primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (MTPA [a-methoxy-1- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid) , (1) -menthoxyacetic acid, etc.) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively.
  • MTPA optically active organic acid
  • the compound (I) when the compound (I) has a carboxylic acid group, the compound and an optically active amine or an alcohol reagent are subjected to a condensation reaction to obtain an amide or ester diastereomer, respectively.
  • the separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or a basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) or a salt thereof may be a crystal.
  • Crystals of compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as crystals of the present invention) can be obtained by subjecting compound (I) or a salt thereof to crystallization by applying a known crystallization method. Can be manufactured.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from steam, and a crystallization method from a melt.
  • the “crystallization method from solution” includes changing the factors related to the solubility of the compound (solvent composition, ⁇ ⁇ , temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a non-saturated state to a supersaturated state is used. Specifically, for example, a concentration method, a cooling method, a reaction method (a diffusion method, an electrolytic method, etc.), a hydrothermal growth method, a flux method, etc. And so on.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), and saturated hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.).
  • Ethers getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane ), Nitrinoles (acetonitrile, etc.), ketones (acetone, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), esters (ethyl acetate, etc.) , Alcohols (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like are used. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more at an appropriate ratio (for example, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (such as a sealed tube method and a gas flow method), a gas phase reaction method, and a chemical transport method.
  • Examples of the “crystallization method from a melt” include a normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method, etc.), a zone melting method (zone leveling method, float zone method, etc.), a special growth method. (VLS method, liquid phase epitaxy method, etc.).
  • compound (I) or a salt thereof is dissolved in a suitable solvent (alcohol such as methanol or ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C, and the resulting solution is dissolved.
  • a suitable solvent such as methanol or ethanol
  • a method of cooling to below the temperature at the time eg, 0 to 50, preferably 0 to 20 ° C.
  • crystals of the present invention can be isolated, for example, by filtration.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring instrument (Janaco, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR 6000).
  • a trace melting point measuring instrument Janaco, MP-500D type
  • a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus SEIKO, EXSTAR 6000.
  • the peak by powder X-ray diffraction is, for example, a Cu—Kc 1 ray (tube voltage: 4 OKV; tube current: 5 OmA) as a radiation source, RINT2100 type (Rigaku Denki), etc.
  • a Cu—Kc 1 ray tube voltage: 4 OKV; tube current: 5 OmA
  • RINT2100 type Raku Denki
  • the specific rotation ([c] D ) is measured using, for example, a polarimeter (JASCO, P-1030 type polarimeter (No.AP-2)) or the like. Specific rotation.
  • the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may vary depending on the measurement equipment, measurement conditions, and the like.
  • the crystals in the present specification may be Or a crystal having a value different from the melting point or the peak by powder X-ray diffraction described in (1).
  • the crystals of the present invention are excellent in physicochemical properties (melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (pharmacokinetics (absorptivity, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.) and are extremely useful as pharmaceuticals. And useful.
  • the compound (I) of the present invention or a salt or a prodrug thereof (hereinafter, may be abbreviated as the compound of the present invention) is used not only for producing capsaicin-induced increase in tracheal vascular permeability but also for producing tachycun receptor. It has body antagonism, especially substance P receptor antagonism and neurocun A receptor antagonism.
  • the compounds of the present invention have low toxicity and are safe.
  • the compounds of the present invention having excellent substance P receptor antagonism, neurocun A receptor antagonism and the like can be used in mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, dogs, higgies). , Monkeys, humans, etc.) can be used as safe preventive and therapeutic agents for the following substance P-related diseases.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, dogs, higgies.
  • Lower urinary tract dysfunction e.g., overactive bladder, interstitial cystitis, abnormal urination (e.g., frequent urination, urinary incontinence, urgency due to overactive bladder, hypotonic bladder with overactive bladder, etc.) , Pelvic visceral pain etc.)
  • Gastrointestinal disorders e.g., abnormalities caused by irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive helical gram-negative bacteria (e.g., Helicobacter pylori, etc.) (e.g., gastritis, gastric ulcer) Etc), stomach cancer, post-stomach surgery disorder, indigestion, esophageal ulcer, knee's inflammation, colon polyp, cholelithiasis, hemorrhoids disease, peptic ulcer, local ileitis, vomiting, nausea, NUD, non-ulcer dyspepsia ) Such ⁇
  • Inflammatory or allergic diseases eg, inflammatory bowel disease, allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, sputum, retinopathy, surgery Inflammation after trauma, remission of J3 movement, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • Bone and joint diseases For example, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, refracture, osteomalacia, bone loss Destruction, bone Behcet's disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of the knee, and destruction of joint tissue in similar diseases
  • rheumatoid arthritis rheumatoid arthritis
  • osteoarthritis rheumatoid myelitis
  • osteoporosis abnormal proliferation of cells
  • fracture fracture
  • refracture osteomalacia
  • osteomalacia bone loss Destruction
  • bone Behcet's disease ankylosing myelitis
  • osteoarthritis of the knee and destruction of joint tissue in similar diseases
  • Respiratory diseases e.g., cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis, pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, cough Such ⁇
  • Infectious diseases HIV infection, cytomegalovirus, influenza virus, virus virus, etc., rickettsial infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, Pneumocystis pneumonia, Helicobacter pylori infection Disease, systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute pateria meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxin shock, toxin shock Symptom group etc.
  • pain for example, primary, metastatic or recurrent, breast, prostate, knee, stomach, lung, colon (colon, rectum, anal), esophageal, duodenal, head and neck Cancer (tongue cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer), ovary Cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangiomas, malignant lymphomas, malignant melanomas, thyroid cancer, bone tumors, hemangiomas, angiofibromas, retinal sarcomas, penile cancers, pediatric solid cancers, lipopositive sarcomas, acquired immunity Cystic sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, uter
  • Symptom, asymptomatic cerebrovascular disorder, transient ischemic attack, hypertensive encephalopathy, cerebral blood barrier disorder, etc., recurrence and sequelae of cerebrovascular disorder eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, everyday
  • Circulatory disease eg, acute coronary syndrome (eg, acute myocardial infarction)), dysfunction of central nervous system after cerebral vascular occlusion, impairment or abnormality of cerebral circulation and renal circulation autoregulation, etc.
  • Unstable angina pectoris Unstable angina pectoris
  • peripheral artery occlusion Reino's disease
  • Purger's disease coronary artery intervention (percutaneous coronary angioplasty (PTCA), arterectomy (DCA), stent placement, etc.)
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • DCA arterectomy
  • stent placement etc.
  • Restenosis after coronary artery bypass surgery other interventions in peripheral arteries (angioplasty, atherectomy,
  • Pain e.g., migraine, neuralgia, etc.
  • Autoimmune disease e.g., collagen disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarthritis, myasthenia gravis, multiple sclerosis, siedalen Syndrome, Behcet's disease, etc.
  • Liver disease e.g., hepatitis, including chronic, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.
  • Knee disease e.g., spleenitis including chronic
  • Kidney disease e.g., nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microvascular disease, complications of dialysis, organ damage including radiation-induced nephropathy, diabetic nephropathy, etc.
  • Metabolic diseases e.g., diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, obesity, benign prostatic hyperplasia, Functional dysfunction, etc.)
  • Endocrine disease e.g., Addison's disease, Cushing's syndrome, brown cell J3 triplet, primary aldosteronism, etc.
  • Other diseases e.g., osis, osis, osis, osis, osis, osis, osis, osis, osis, osis, osis, osis, osis, etc.
  • Other diseases e.g., Addison's disease, Cushing's syndrome, brown cell J3 triplet, primary aldosteronism, etc.
  • Graft rejection e.g., rejection after transplantation, erythrocytosis after transplantation, high blood pressure, organ damage, vascular hypertrophy, graft-versus-host disease, etc.
  • abnormal properties of blood and blood cell components e.g., increased platelet aggregation, abnormal erythrocyte deformability, increased leukocyte adhesion, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, Disseminated intravascular coagulation (DIC), multiple myelopathy, etc.
  • Gynecological disorders for example, menopause, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, breast disease, etc.
  • Skin diseases eg, keloids, hemangiomas, psoriasis, pruritus, etc.
  • Eye diseases eg, glaucoma, ocular hypertension, etc.
  • Otorhinolaryngological disease eg, Menuel's syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, balance disorder, dysphagia, etc.
  • the compound of the present invention includes a tachycun receptor antagonist, an agent for improving lower urinary dysfunction such as pollakiuria and urinary incontinence, a therapeutic agent for these lower urinary tract dysfunction and irritable bowel disease, It is particularly useful as a therapeutic for digestive disorders such as ulcerative colitis.
  • the pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules and suppositories, and liquid preparations such as syrups, emulsions, injections and suspensions.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulating, tableting, coating, sterilizing treatment, and milking according to the form of the preparation.
  • each section of the Japanese Pharmacopoeia Act general rules for drug products can be referred to.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention It may be formed into a sustained-release preparation containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the preparation of the sustained release agent can be in accordance with the method described in JP-A-9-1265355.
  • the content of the compound of the present invention or a salt thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0. It is about 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the compound of the present invention when used as the above-mentioned pharmaceutical preparation, it may be used as such or as a suitable pharmaceutically acceptable carrier, for example, an excipient (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), a binder (Eg, starch, gum arabic, carboxymethinolecellulose, hydroxypropyl senorelose, crystalline senorelose, alginic acid, gelatin, polybierpyrrolidone, etc.), lubricants (eg, stearic acid, magnesium stearate) , Calcium stearate, talc, etc., disintegrants (eg, calcium carboxymethylcellulose, talc, etc.), diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), and additives (stabilizers, preservatives, coloring agents) as necessary , Fragrance, dissolution aid, emulsifier, buffer Or tonic orally or parent
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the route of administration, the condition, the age of the patient, and the like.For example, when administered orally to an adult patient with dysuria About 0.05 to 50 mg, preferably about 0.05 to: 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg of the compound of the present invention per kg of body weight per day :! Can be divided into 3 to 3 doses.
  • the dose is determined by the type and content of compound (I) or a salt thereof, the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (eg, human, rat) Mammals such as mice, cats, dogs, dogs, puppies, cattle, and pigs), but vary depending on the purpose of administration. For example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 100 mg / week The compound (I) or a salt thereof may be released from the administration preparation.
  • the compounds of the present invention can be used in appropriate amounts or in combination with other pharmaceutically active ingredients as appropriate.
  • the dose can be reduced as compared with the case where the compound of the present invention or other pharmaceutically active ingredient is administered alone. More specifically, when the compound of the present invention is used in combination with an anticholinergic agent or a NK-2 receptor antagonist, the dose of the compound is lower than when the anticholinergic agent or the NK-2 receptor antagonist is administered alone. Therefore, for example, it is possible to reduce side effects such as roasting.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.).
  • the treatment period can be set longer.
  • a drug hereinafter abbreviated as a concomitant drug
  • a concomitant drug a drug that can be combined with or used in combination with the compound of the present invention.
  • Insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from spleen of pigs and pigs; human insulin preparations genetically engineered using E. coli and yeast; insulin zinc; protamine zinc zinc; insulin fragments or derivatives (Eg, INS-1 etc.) etc.), insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rhodiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP — 297, FK_614, CS—Oil, etc., ⁇ -Darcosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylprea Agents (eg, tolptamide, dalibenclamide, dalicla
  • Aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (AR1-509), CT-112, etc.
  • neurotrophic factors eg, NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT_945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacyl thiazolidumbumid (ALT-766), EXO-226, etc.
  • active oxygen scavengers eg, thioctic acid, etc.
  • cerebral vasodilation Agents eg, Tioprid etc.
  • Statin compounds that are cholesterol / resynthesis inhibitors (eg, pravastatin, simpastatin, oral pastatin, atonolepastatin, funorepastatin, cerivastatin or their salts (eg, sodium salt, etc.)), squalene synthase inhibitor And fibrate compounds having triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
  • cholesterol / resynthesis inhibitors eg, pravastatin, simpastatin, oral pastatin, atonolepastatin, funorepastatin, cerivastatin or their salts (eg, sodium salt, etc.)
  • squalene synthase inhibitor And fibrate compounds having triglyceride lowering action eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonists eg, manidipine, difedipin, amlodipine, efonidipine) , Nicardipine etc.
  • clonidine eg, clonidine etc.
  • Central anti-obesity drugs eg, dexfuyunfluamine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexan phenamine, mazindore, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.
  • lipase inhibitors E.g., orlistat, etc.
  • ⁇ 3 agonist e.g., CL-316243, SR-5861 1-A, U L-TG-307, AJ-9677, AZ40140 etc.
  • Peptide anorectics eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.
  • cholecystokinegonist eg, lynch tribute, F PL—15849 etc.
  • Xanthine derivatives eg, sodium theopromine salicylate, calcium thiomide, etc.
  • thiazide-based preparations eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydroclothiazide, penfluthidide, penfluthidide) , Methyclothiazide, etc.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolatone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • Azosemide isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetide, furosemide, etc.
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, , Vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • cisplatin etopoxide, etc., among which, among others, 5-t-fluoroperacyl derivatives such as furtuzun or neoflutane.
  • Microbial or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picipaniel, etc.
  • polysaccharides with immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • cytotoxicity obtained by genetic methods eg, Feron, interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factors eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1, IL-2, IL-12 etc.
  • Progesterone derivatives eg, Megsterol Acetate
  • Metoc mouth pramides tetrahydro Cannabinol drugs (all references are the same as above)
  • Fat metabolism improvers eg, eicosapentaenoic acid, etc.
  • growth hormone IGF-1
  • IGF-1 or a factor that induces cachexia TNF-c, LIF, IL-16, oncostatin M antibody, etc.
  • Steroids eg, dexamethasone, etc.
  • sodium hyaluronate e.g., sodium hyaluronate
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, amploxicam, celecoxib, oral fuecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors e.g., ALT- 71 1, etc.
  • nerve regeneration promoting drugs e.g., Y- 128, VX8 53, pr 0 sa ptide etc.
  • central nervous system agents e.g., Deshiburamin, Amitori Puchirin, imipramine, fluoxetine , Paroxetine, doxepin, etc.
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT-594
  • endothelin receptor antagonists eg, Eg, ABT-627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • indolamine uptake inhibitors eg, floxetine, paroxetine
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • obioid receptor full agonists e
  • GABA GABA
  • GAB Alpha uptake inhibitors e.g., Ji Agabin
  • alpha 2 receptor agonists e.g., clonidine
  • local analgesics e.g., Kapusaishi down
  • Protein kinase C inhibitors e.g, LY-333531
  • anxiolytics e.g, benzodiazepines
  • phosphodiesterase inhibitors eg, sildenafil
  • dopamine receptor agonists eg, apomorphine
  • dopamine receptors Antagonists eg, haloperidol
  • serotonin receptor agonists eg, tandospirone quenate, sumatriptan
  • serotonin receptor antagonists eg, cyproheptadine hydrochloride, ondansetron
  • serotonin uptake inhibitors eg, malein Fluvoxamine acid, floxetine, paroxetine
  • Eg, L-dopa multiple sclerosis prevention 'therapeutic agents
  • histamine receptor inhibitors eg, promethazine hydrochloride
  • proton pump inhibitors eg, lansoprazole, omebrazole
  • Antithrombotic drugs eg, aspirin, cilostazol
  • NK-2 receptor antagonists drugs for treating HIV infection (saquinavir, zidovudine, lamivudine, nevirabine), drugs for treating chronic obstructive pulmonary disease (salmeterol, thiotoporium bromide, Cilomilast) etc.
  • Anticholinergic agents include, for example, atopin, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclobentrato, butyl scopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenactidium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pyrensebine, bromide Ipratopium, trihexyfudil, oxybutynin, propiverine, darifuenasin, tolterodine, temiverine, chloridium trospium or its salt (eg, succinolamine hydrochloride, scopolamine hydrobromide, fomatopine hydrobromide, cyclopentol hydrochloride) Flavoxate hydrochloride, pyrensebine hydrochloride, trihexyphenidyl hydrochloride, oxobutynin chloride, tolterodine tartrate, etc.), among which oxybutynin, propiverine and darifuzi
  • NK-2 receptor antagonists examples include GR 159897, GR 149 861, SR 48968 (saredutant), SR 144190, YM 35375, YM 38336, ZD7944, L-743986, MDL 105212A, ZD6021, MDL 1051 72A, SCH 205528, S CH62373 R-1 132 81 and other piperidine derivatives, RPR-106145 and other perhydroisoindole derivatives, SB-414240 and other quinoline derivatives, ZM-253270 and other pyrropyrimidine derivatives, MEN1 1420 (nepadutant), S CH 217048, L — 659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN 10376, S 16474 And pseudopeptide derivatives such as, for example, GR 100679, DNK333, GR 94800, UK-224671, MEN 10376, MEN 10627, or salts thereof.
  • compositions comprising the compound of the present invention and a concomitant drug, or (1) a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and a concomitant drug, which are singly formulated, (2) the present invention And the concomitant drug are separately formulated.
  • the concomitant drug of the present invention are collectively abbreviated as the concomitant drug of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention is obtained by mixing the active ingredient of the compound of the present invention and the concomitant drug separately or simultaneously, as it is, or by mixing it with a pharmaceutically acceptable carrier or the like, as in the above-mentioned pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention. Can be formulated.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention depends on the severity of symptoms, age, sex, weight, susceptibility difference of administration subject, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc.
  • the dose of the compound of the present invention is not particularly limited within a range that does not cause a problem of side effects, and is usually about 0.005 to 1 mg / kg body weight of a mammal by oral administration: L 00 mg, preferably about 0.05 to 50 mg. And more preferably about 0.2 to 3 Omg, which is usually administered once to three times a day.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects are not problematic.
  • the daily dose of the compound of the present invention or the concomitant drug may include the degree of symptoms, age, sex, body weight, sensitivity difference of administration subject, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, and active ingredient.
  • the amount of the active ingredient varies depending on the type and the like, but is not particularly limited. Usually, the amount of the active ingredient is, for example, about 0.001 to 200 mg / kg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 mg / kg body weight of a mammal by oral administration. It is about 10 Omg, which is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but the compound of the present invention may be administered after the concomitant drug is administered first.
  • the compound of the present invention may be administered first, and then the concomitant drug may be administered.
  • administration is carried out with a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug is administered first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Those who administer the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour Law.
  • Methods include administering the concomitant drug within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and about 15 minutes later, about 0.005 to 5% of the compound of the present invention formed into an oral administration preparation is prepared.
  • the content of the compound of the present invention relative to the whole preparation varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • Boc tert—butinoleoxycanoleboninole
  • Solvent solution A; water containing 0.05% trifluoroacetic acid, solution B; acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid
  • Solvent solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid, solution B; acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid
  • Injection volume 10 / zL
  • flow rate 1. OmL / min
  • detection method UV220 nm
  • Step white powder obtained in 3 (4. 60 g) in DMF (45 mL) was added WSC 'HC 1 (4. 31 g ), HOB t - H 2 0 (3. 44 g) and [3, 5- Bis (trifluoromethyl) benzyl] amine (4.40 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a mixed solution of the compound obtained in step 1 (1.7 g) in a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml) and ethanol (30 ml) was heated under reflux for 20 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and washed with Et 2 O.
  • the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue in DMF (15 mL) was added WSC ⁇ HC 1 (1. 5 4 g), HOB t ⁇ H 2 O (1.
  • Example 2 To the (3R *, 4S *) combined (0.49 g) obtained in Example 1, a 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.9 OmL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. Reaction mixture under reduced pressure After concentration, the title compound is crystallized with diisopropyl ether to give the title compound as a white powder.
  • Table 4 shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in Examples 8 to 14. (Table 4)
  • Example 19 A solution of the compound obtained in Example 19 (0.90 g) and 10% palladium on carbon (0.60 g) in ethanol (30 mL) was stirred at 70 ° C. for 16 hours under a hydrogen atmosphere at 5 atm. After removing the catalyst by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in acetonitrile (2 OmL), and Et 3 N (0.38 mL) and Boc 2 O (0.48 mL) were added. g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate.
  • Example 20 Using the compound obtained in Example 20, the following compounds were obtained in the same manner as in the methods described in Examples 21 to 22.
  • Example 8 The compound obtained in Example 8 (0. 15 g) and E t 3 N (0. 044mL) of ⁇ acetonitrile (3. OML) solution of methyl iso Xia sulfonate (0. 045mL) was added to the 14 hours at room temperature Stirred. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 ⁇ 5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound as a white powder (0.14 g, 88%).
  • Example 9 Using the compound obtained in Example 9, the following compound was obtained in the same manner as in the method described in Example 28.
  • Examples 8 to The following compounds were obtained in the same manner as described in Example 30, using the compounds obtained in 14, 18 to 24 and the corresponding haponic acids.
  • Example 1 1 obtained compound (0. 30 g) and 1% H 2 0- DMF potassium carbonate (0. 083m g) (5. OmL ) was added 5- (chloromethyl) one 2, 4- Dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (0.096 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HP LC. The product obtained is converted to 1 equivalent of 4N hydrogen chloride / Ethyl acetate solution gave the title compound as a white powder (0.30 g, 89%).
  • Table 11 shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in Examples 53 to 54.
  • Example 36 A solution of the compound obtained in Example 36 (0.40 g), methyl iodide (0.18 mL) and potassium carbonate (0.19 g) in DMF (5.OmL) was stirred at 60 ° C for 2 hours. did. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as a white powder (0.40 g, 98%).
  • Table 12 shows the chemical structural formula of the compound obtained in Example 55.
  • Table 14 shows the chemical structural formula of the compound obtained in Example 59.
  • Table 15 shows the chemical structural formula of the compound obtained in Example 60.
  • Example 60 A solution of the compound obtained in Example 60 (0.34 g) and 10% palladium monocarbon (0.20 g) in acetic acid (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours under a hydrogen atmosphere at 5 atm. After filtering off the catalyst, the filtrate is diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and dried. The solvent is concentrated under reduced pressure to give the title compound ( 0.31 g, 92%) as a pale yellow oil.
  • the title compound was obtained as a white amorphous solid (0.20 g, 82%) by reacting and treating the compound obtained in Example 62 in the same manner as in the method described in Example 30.
  • Example 62 To a solution of the compound obtained in Example 62 (0.20 g) and Et 3 N (0.1 OmL) in acetonitrile (5. OmL) was added 4-nitrophenyl chloroformate (0.089 g) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated saline After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. To a DMF (5.
  • the title compound was obtained as a white powder by reacting and treating the compound (0.20 g) obtained in Example 62 and 3-bromopropioyl chloride in the same manner as described in Example 65. Was.
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (0. 20 g), ( 2- Okisopirorijin one 1 over I le) acetic acid in DMF (0. 13 g) and E t 3 N (0. 07 OmL ) (5. OmL) solution WSC. HC 1 (0. 14 g ) and HOB t ⁇ H 2 O a (0. 12 g) was added and stirred for 24 hours at room temperature. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as a white powder (0.15 g, 62%).
  • Example 6 Using the compound obtained in Example 12 and the corresponding carboxylic acid, Example 6
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (0. 30 g) and E t 3 N CH 2 C 1 2 (1 OmL) solution Echiru chloro glyoxylic acid (0. 12mL) (0. 20mL) at 0 ° C The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a white powder (0.33 g, 97%).
  • Example 72 Using the compound obtained in Example 72 and a 40% aqueous solution of methylamine, the following compounds were obtained in the same manner as in the method described in Example 73.
  • Triphosgene (0.17 g) was added to a solution of the compound (0.15 g) obtained in Example 12 and Et 3 N (0.082 mL) in THF (3 mL) at 0 ° C, and the mixture was added at 20 ° C. After stirring for 28 minutes, 28% aqueous ammonia (1. OmL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 12 Using the compound obtained in Example 12 and a 40% aqueous solution of methylamine, the following compounds were obtained in the same manner as in the method described in Example 75.
  • Example 78 The following compound was obtained in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 12 and (2,6-dioxopiperidine-4-yl) capillonic acid.
  • Example 78 The following compound was obtained in the same manner as in Example 77 using the compound obtained in Example 12 and (2,6-dioxopiperidine-4-yl) capillonic acid.
  • Example 12 Using the compound obtained in Example 12 and an aqueous solution of O-methylhydroxyamine, the following compounds were obtained in the same manner as in the method described in Example 75.
  • Table 18 shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in Examples 67 to 80.
  • the above (1) to (6) were mixed and tableted with a tableting machine to obtain tablets.
  • Test Example 1 Radioligand receptor binding inhibitory activity (Binding inhibitory activity using receptor from human lymphoblastoid cells (IM-9))
  • Receptors were prepared from human lymphoblastoid cells (IM-9). After inoculation of IM-9 cells (2 ⁇ 10 5 cells / mL), the cells were cultured (1 liter) for 3 days, and then centrifuged at 500 ⁇ G for 5 minutes to obtain a cell pellet. The obtained pellet was washed once with a phosphate buffer (Flow Laboratories, CAT. No.
  • This sample was treated with a reaction buffer [5 OmM Tris' hydrochloric acid buffer (pH 7.4), 0.02% bovine serum albumin, ImM phenylmethylsulfonyl fluoride to a protein concentration of 0.5 mg / mL. , 2 ⁇ g ZmL chymostatin, 40 / zg / mL pacitracin, 3 mM manganese chloride], and 100 1 volume was used for the reaction.
  • a sample, 125 1 -BHSP (0.46 KB q) was added, and the mixture was reacted in 0.2 mL of a reaction buffer with 25 ⁇ for 30 minutes. The amount of non-specific binding was determined by adding substance P so as to be 2 X 1 O ⁇ M.
  • Radio ligand refers to substance P labeled with [ 12S I].
  • Table 19 shows that the compound of the present invention has an excellent substance P receptor antagonistic action.

Description

明細書
カルボキサミド誘導体およびその用途
技術分野
本発明は、 優れたタキキュン受容体拮抗作用を有する新規なカルボキサミド誘導体 および用途に関する。
背景技術
タキキニンとは一群の神経べプチドの総称であり、 哺乳類ではサブスタンス P ( S P ) 、 ニューロキュン一 A、 ニューロキュン一 Bが知られており、 これらのペプチド は、 生体内に存在するそれぞれの受容体 （ニューロキュン一 1、 ュユーロキュン一 2、 ニューロキュン一 3 ) に結合することによって、 様々な生理作用を発揮することが知 られている。
その中で、 S Pは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、 詳細に研究されているも のの 1つであり、 1 9 3 1年にゥマ腸管抽出物中に存在が確認され、 1 9 7 1年に構 造決定されたアミノ酸 1 1個からなるペプチドである。
S Pは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、 一次知覚ニューロンの伝達物 質としての機能のほか、 血管拡張作用、 血管透過性亢進作用、 平滑筋収縮作用、 神経 細胞興奮作用、 唾液分泌作用、 利尿亢進作用、 免疫作用などの生理作用を有する。 特 に、 痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離された S Pが二次ュユーロンに痛 み情報を伝えること、 末梢終末より遊離された S Pがその受容体に炎症反応を惹起す ることが知られている。 このようなことから、 S Pは種々の病態 （例えば、 痛み、 頭 痛、 特に偏頭痛、 アルツハイマー病、 多発性硬化症、 心血管変調、 慢性関節リウマチ のような慢性炎症性疾患、 喘息あるいはアレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、 潰瘍性 大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、 眼球の損傷および眼球の炎症疾患、 増 殖性硝子体網膜症、 過敏性腸症候群、 頻尿、 精神病、 嘔吐など） に関与していると考 えられている （例えば、 フイジォロジカル レヴューズ （Physiological Reviews) ， 1993年， 第 73卷， p . 229-308、 ジャーナル ォブ オートノミック ファーマコ口 ジー （Journal of Autonomic Pharmacology) , 1993 年， 第 13 卷， ρ . 23-93 参 照。 ） 。
現在、 S P受容体拮抗作用を有する化合物として、 国際公開第 01/25219号パンフ
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rはハロゲン原子あるいは Ci_4アルキル基を、 1^は水素原子あるいは —4アルキル基を、 R2は水素原子あるいは アルキル基を、 R3はトリフルォロ メチル基、 Ci-4アルキル基、 じ 4アルコキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 ある いはハロゲン原子を、 R4は水素原子、 （CH2) qR7基あるいは （CH2) r CO (CH2) pR7基を、 R5は水素原子、 C 4アルキル基、 COR6基を、 R6は水素 原子、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 1〜3個の酸素、 硫黄、 窒素から選ばれるヘテロ原子を含む 5員複素芳香環基もしくは 1〜3個の窒素原子を 含む 6員複素芳香環基を、 R7は水素原子、 ヒ ドロキシあるいは NR8R9を （R8お よび R9は独立して水素原子あるいはヒドロキシあるいはァミノ基で置換されていて も良い Ci_4アルキル基） 、 1^。は水素原子を、 mは 0もしくは 1〜3までの整数を、 nは 0もしくは 1〜3までの整数を、 pと rはそれぞれ独立して 0もしくは 1〜4ま での整数を、 qは 1〜4までの整数を示す。 〕 で表される化合物および薬学的に許容 な塩ならびに溶媒和物が記載されている。
また、 国際公開第 02/081457号パンフレットには、 式
Figure imgf000004_0002
〔式中、 Rは水素あるいは Ci-4アルキルを、 は水素あるいは C ^4アルキルを、
R2はトリフルォロメチル、 C -4アルキル、 じ アルコキシ、 トリフルォロメ ト キシあるいはハロゲンを、 R3はハロゲンあるいは。 ト アルキルを、 R4は水素、 ノヽ ロゲン、 C 4アルキルあるいは C (O) Rfiを、 Rcは水素、 アルキルあるい は と一緒になって表される C 3_ 7シクロアルキルを、 R 6はヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 酸素、 硫黄、 窒素から独立して選ばれる 1〜 3個の ヘテロ原子を含む 5員複素芳香環基あるいは 1〜 3個の窒素原芋を含む 6員複素芳香 環基を、 mあるいは nは独立して 0もしくは 1〜3までの整数を、 Xおよび Yは独立 して N R 7もしくはメチレンを、 R 7は水素、 アルキルあるいは C 3 7シクロア ルキルを、 ただし、 Xが N R 7のとき Yはメチレンであり、 Xがメチレンのとき Yは N R 7である、 を示す。 〕 で表される化合物および薬学的に許容な塩ならびに溶媒和 物が記載されている。
さらに、 国際公開第 03/101964号パンフレットには、 式
Figure imgf000005_0001
( I)
〔式中、 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基または 芳香族複素環基を、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル 基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換基を有して いてもよいイミノ基を、 Zは置換基を有していてもよいメチレン基を、 A環は更に置 換基を有していてもよいピぺリジン環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を 示す。 但し、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R 1はメチル基でなく、
Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換基を有した芳香環を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩が記載されている。
発明の開示
本発明は、 前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、 タキキュン受容 体拮抗作用等を有するカルボキサミ ド誘導体および該化合物を含む排尿異常改善剤等 を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記式 （I ) で表される力 ルポキサミ ド誘導体またはその塩が、 その特異な化学構造に基づいて予想外にも強い タキキニン受容体拮抗作用 （特に、 S P受容体拮抗作用） 等を有し、 医薬として十分 に満足できるものであることを見出し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
〔1〕 式
Figure imgf000006_0001
(I)
〔式中、 A環は、 更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を、 B環および C環は それぞれ置換基を有していてもよい芳香環を、 R 1は水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Zはハロ ゲン化されていてもよい C i 6アルキル基を、 Yは置換基を有していてもよいメチレ ン基を、 mおよび nはそれぞれ 0ないし 5の整数を、 m + nは 2ないし 5の整数を、 —— は単結合または二重結合を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （I ) と略記する場合がある） またはその塩、
〔2〕 A環が、
Figure imgf000006_0002
で示されるいずれかの環であり、
B環が、 置換されていてもよいフヱニル基、
C環が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基を置換基として有し ていてもよいフエニル基、
Zが、 アルキル基、
Yが、 アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である第 〔1〕 項記載の 化合物、
〔3〕 A環が、
Figure imgf000006_0003
で示されるいずれかの環であり、
B環が、 （1) ハロゲン原子および
(2) 6アルキル基
力 ら選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基、
C環が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci_6アルキル基を置換基として有し ていてもよいフエニル基、
R1が、 (1) 水素原子、
(2) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基を置換 基として有する Ci アルキル基、 または
(3) 式：一（C = 0)_R2'、 一（C = O)— OR2'もしくは
— (C = O)— NR2' R3
〔式中、 R2'は
(a) 水素原子
(b) ォキソ、 。 6アルキル、 フエニル、 C^ 6アルキル一カルボニル および Ci- 6アルキル一カルボニルァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子を 1 または 2個含む 5ないし 7員の非芳香族複素環基、
(c) ( i ) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員 の芳香族または非芳香族複素環基、
( i i ) — 6アルキル一カルボ-ルァミノ基、
( i i i ) モノ一またはジ一じェ アルキルアミノ基、 および ( i V) C — 6アルコキシ基
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい C^eアルキル基、
(d) 6アルコキシ基、
(e) C，— 6アルキル—カルボニルァミノ基、 じェ アルコキシ一カルボ ニルァミノ基およびアミノ基から選ばれる 1または 2個の置換基 を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、
( f ) 力ルバモイル基、
(g) じ 6アルコキシ—カルボュル基、 または
(h) Ci_6アルキル—カルパモイル基、
R3は水素原子または アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、
Zが、 — 6アルキル基、
Yが、 アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である第 〔1〕 項記載の 化合物、
〔4〕 (3 R*, 4 S*) — 1— [ (1—ァセチルビペリジン一 4—ィル） 力ルポ- ノレ] -N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メチルー 3—フ ェニルビペリジン— 4—カルボキサミド （実施例 30) 、
(3 R*, 4 R*) -N- [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3 - (4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 N—メチル一 1一 [ (5—ォキソ一 4， 5—ジヒドロ一 1H— 1， 2， 4—トリァゾール一 3—ィル） メチル] ピぺリジン一 4 _カルボキサミ ド （実施例 54) 、
(3 R*, 4 R*) - 1 - [ァミノ （ォキソ） ァセチル] — N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] —3— (4 _フルオロー 2 _メチルフエュル） 一 N—メチルビペリジンー4一カルボキサミド （実施例 73) 、
(3 R*, 4R*) -N4- [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3 一 （4—フルオロー 2 _メチルフエニル） — N4—メチルビペリジン _ 1 , 4—ジカ ルポキサミド （実施例 75) 、 および
(3 R*, 4 R*) — 1— (N—ァセチルダリシル） 一 N— [3, 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] -3- (4 _フルオロー 2—メチルフエニル） 一N—メ チルピペリジン _4_カルボキサミ ド （実施例 77) から選ばれる化合物またはその 塩、
〔5〕 第 〔1〕 項記載の化合物のプロドラッグ、
〔6〕 第 〔1〕 項記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬、
〔7〕 タキキュン受容体拮抗剤である第 〔6〕 項記載の医薬、
〔8〕 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療剤である第 〔6〕 項記載の医薬、
〔9〕 過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔吐、 悪心、 うつ病、 不安神経 症、 不安症状、 骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防 ·治療剤である第 〔6〕 項記載 の医薬、
〔10〕 哺乳動物に対して、 第 〔1〕 項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効 量を投与することを特徴とする、 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患 の予防 ·治療方法、
〔1 1〕 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療剤を製造す るための第 〔1〕 項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
さらに本発明は、
〔12〕 A環が、 下記の置換基群 Aから選ばれる 1ないし 3個の置換基を更に有して いてもよい 5ないし 8員の飽和または不飽和含窒素複素環であり、
置換基群 A： (1)ハロゲン原子、 （2)ニトロ、 （3)シァノ、 （4) 1ないし 5個のハロゲン 原子を有していてもよい Ci— eアルキル、 （5) 1ないし 3個のハロゲン原子を有して いてもよい C2_6アルケニル、 （6) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C2_6アルキニル、 （7) 1ないし 5個のハロゲン原子を有していてもよい C3_6シクロ アルキル、 （8)C6_147リール、 （9)C7_16ァラルキル、 （10)ヒ ドロキシ、 （11) 1な いし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C^eアルコキシ、 （12)C6_14ァリー ルォキシ、 （13)メルカプト、 （14) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C^ 6アルキルチオ、 （15) C 6 4ァリールチオ、 （16)ァミノ、 （17)モノ一Ci— 6アル キルァミノ、 （18)モノ一。6 4ァリールァミノ、 （19)ジ一 Ci— 6アルキルァミノ、 (20)ジ一 C6— 14ァリールァミノ、 （21)ホルミル、 （22) アルキル一カルボニル、
(23)じ6_14ァリール一カルボ-ル、 （24)カルボキシ、 （25) C eアルコキシ一カル ボニル、 （26)じ 4ァリールォキシ一カルボニル、 （27)力ルバモイル、 （28)チォカ ルバモイル、 （29)モノ一 C 6アルキル一カルパモイル、 （30)ジ一 C ^6アルキル一 力ルバモイル、 （31)C6_14ァリール一カルパモイル、 （32) C 6アルキルスルホ二 ノレ、 （33) C6_】 4ァリールスルホニル、 （34) Ci— 6アルキルスルフィニル、 （35)C6_14 ァリールスルフィニル、 （36)ホルミルァミノ、 （37) C 6アルキル一カルボニルアミ ノ、 （38)C6_147リール一カルボニルァミノ、 （39) C i— 6アルコキシ一カルボニル ァミノ、 （40) d— 6アルキルスルホニルァミノ、 （41)C6_14ァリールスルホニルァ ミノ、 （42)0^6アルキル一カルボニルォキシ、 （43)C6 14ァリール一カルボニル ォキシ、 （44)0^6アルコキシ一カルボ-ルォキシ、 （45)モノ _C _6アルキル一力 ルバモイルォキシ、 （46)ジ一 C 6アルキル一カルパモイルォキシ、 （47)C6_14ァ リール一力ルバモイルォキシ、 （48) 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫 黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテ口原子を 1ないし 4個含んでレ、 てもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 （49)炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 10員 芳香族複素環基、 （50) Cx_3アルキレンジォキシおよび (51)ォキソ、
B環が、 上記置換基群 Aの（1)ないし（50)から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有し ていてもよい C6 14ァリール基、 または上記置換基群 Aの（1)ないし（50)から選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の芳香族複素環基であり、
C環が、 上記置換基群 Aの（1)ないし（50)から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有し ていてもよい C 6^ 4ァリール基、 または上記置換基群 Aの（1)ないし（50)から選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 およぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の芳香族複素環基であり、
R1が、
(1) 水素原子、
(2) 上記置換基群 Aおよび置換基を有していてもよい複素環基 （当該複素環基は、 上記置換基群 Aから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1な いし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基である） から選ば れる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 Ci-eアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_8シクロアルキル基、 C6_14 ァリ一ル基または C ァラルキル基、
(3) 式：一（C = O)— R2、 一（C = O)— OR2、 一（C = O)— NR2R3、 _( =3)—1^111 2または一302— 1^4
〔式中、 R2は
(a) 水素原子、
(b) 上記置換基群 Aおよび置換基を有していてもよい複素環基 （当該複素環 基は、 上記置換基群 Aから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していて もよく、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれ るへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族 複素環基である） 力ら選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有して いてもよい、 Ci— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニ ル基、 C3_8シクロアルキル基、 C6_14ァリール基または C7_16ァラ ノレキノレ¾、
( c ) 上記置換基群 Aから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基、
(d) Ci 6アルコキシ基、
( e ) カノレパモイノレ基、
(f ) C 6アルコキシ一カルボニル基、 または
(g) Cい 6アルキル—カルパモイル基、
R 3は水素原子または C i _ 6アルキル基、
R4は
(a) 上記置換基群 Aおよび置換基を有していてもよい複素環基 （当該複素環 基は、 上記置換基群 Aから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していて もよく、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれ るへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族 複素環基である） 力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有して いてもよい、 C — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニ ル基、 C3_8シクロアルキル基、 C6_14ァリール基または C7 16ァラ ルキル基、 または
( ) 上記置換基群 Aから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 . 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基 を示す〕 で表されるァシル基であり、
Zが、 ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルキル基であり、
Yが、 上記置換基群 Aから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよいメチレ ン基である第 〔1〕 項記載の化合物、
〔13〕 A環が、
Figure imgf000012_0001
で示されるいずれかの環であり、
B環が、 （1) ハロゲン原子および
(2) C 6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基、
C環が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci_6アルキル基を置換基として有し ていてもよいフエニル基、
R1が、
(1) 水素原子、
(2) C7— 16ァラルキル基、
(3) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有するじ 4アル キル基、 または
(4) 式：—（C = O)— R2'、 —（C = O)_OR2'もしくは—（C = O)— NR2" R3
〔式中、 R2'は
(a) 水素原子、
(b) ォキソ、 — 6アルキル、 フエニル、 6アルキル一カルボニル および アルキル一カルボ-ルァミノから選ばれる 1ないし 3 個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5な いし 7員の芳香族または非芳香族複素環基、
(c) ( i ) ォキソ、 — 6アルキル、 フエニル、 — 6アルキル一カル ボニルおよび Cト 6アルキル—カルボニルァミノから選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外 に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族
(i i) C 6アルキル—カルボニルァミノ基、 (i i i) モノーまたはジ一じ 6アルキルアミノ基、 および ( i v) — 6アルコキシ基
力、ら選ばれる置換基を有していてもよい CHアルキル基、
(d) C^ 6アルコキシ基、
(e) じ 6アルキル—カルボニルァミノ基、 アルコキシ—カルボ ニルァミノ基おょぴァミノ基から選ばれる 1または 2個の置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、
( f ) 力ルバモイル基、
( g ) — 6アルコキシ一カルボニル基、 または
(h) じい 6アルキル—カルパモイル基、
R 3は水素原子または C^eアルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 Zが、 6アルキル基、
Yが、 Ci— 4アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である第 〔1〕 項記載の 化合物を提供する。
本発明の化合物 (I) またはその塩は、 タキキュン受容体拮抗作用、 特にサブスタ ンス P受容体拮抗作用が高く、 毒性が小さく、 医薬として安全である。 そのため、 本 発明の化合物 (I) またはその塩は医薬、 例えばタキキュン受容体拮抗剤、 排尿異常 改善剤等として有用である。
発明を実施するための最良の形態
前記式中、 A環は、 更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 mおよび nはそれぞれ 0ないし 5の整数を、 m+nは 2ないし 5の整数を、 —— は単結合 または二重結合を示す。 即ち、 A環は、 環構成原子として 1個の窒素原子および 4な いし 7個の炭素原子を含有し、 R B環および部分構造：
Figure imgf000014_0001
以外に更に置換基を有していてもよい、 5ないし 8員の飽和または不飽和含窒素複素 環を示す。
A環の置換基としては、 例えば、 （1)ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） 、 （2)ニトロ、 （3)シァノ、 （4) 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の ハロゲン原子を有していてもよい アルキル （例、 メチル、 クロロメチル、 ジフ ルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチノレ、 2—ブロモェチル、 2, 2， 2_トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3， 3, 3 - トリフルォロプロピル、 ィソプロピル、 ブチル、 4， 4, 4—トリフルォロプチル、 イソブチル、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 ペンチル、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6, 6 , 6_トリフルォ口へキシル 等） 、 （5) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C2— 6ァルケニル （例、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテュル、 イソブテュル、 sec-ブテュル、 3， 3， 3—トリフルオロー 1—プロべ-ル、 4, 4， 4—トリフルオロー 1—ブテュル等） 、 (6) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C2-6アルキュル （例、 ェチ- ル、 プロパルギル、 ブチニル、 1—へキシュル、 3， 3, 3—トリフルオロー 1—プ ロビニル、 4， 4, 4—トリフルオロー 1—ブチュル等） 、 （7) 1ないし 5個 （好ま しくは 1ないし 3個） のハロゲン原子を有していてもよい C3_6シクロアルキル （例、 シク口プロピノレ、 シク口ブチノレ、 シク口ペンチノレ、 シク口へキシノレ、 4 , 4—ジク口 ロシクロへキシル、 2， 2, 3, 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4一クロロシ クロへキシル等） 、 （8)C6_14ァリール （例、 フエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチ ノレ、 ビフヱ二リル、 2 _アンスリル等） 、 （9)〇7_16ァラルキル （例、 ベンジル、 フ エネチル、 ジフエ-ルメチル、 1—ナフチノレメチル、 2 _ナフチルメチル、 2, 2 - ジフエニノレエチル、 3 _フエ二ノレプロピル、 4—フエニノレブチノレ、 5 _フエ二ノレペン チル等） 、 （10)ヒドロキシ、 （11) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C i— 6アルコキシ （例、 メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エト キシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ 4， 4, 4—トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ へキシルォキシ等） 、 （12)06^ 4ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 ナフチル ォキシ等） 、 （13)メルカプト、 （14) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい Cj-eアルキルチオ （例、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4, 4, 4—ト リフルォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等） 、 （15)C6— 14ァリールチ ォ （例、 フエュルチオ、 ナフチルチオ等） 、 （16)ァミノ、 （17)モノー C -6アルキル ァミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等） 、 （18)モノ一 C6— 14ァリールァミノ (例、 フエ-ルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等） 、 （19)ジ一C 丄-6アルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 （20)ジ一 C6— 14 ァリールァミノ （例、 ジフエニルァミノ等） 、 （21)ホルミル、 （22)0^6アルキル一 カルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 （23)じ6_14ァリール一カルボ-ル (例、 ベンゾィル、 1_ナフトイル、 2—ナフトイル等） 、 （24)カルボキシ、 （25)C 卜6アルコキシ一カルボニル （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロ ポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等） 、 （26)C6_147リールォキシ一力 ルポ-ル （例、 フエノキシカルボニル等） 、 （27)力ルバモイル、 （28)チォカルバモイ ノレ、 （29)モノー C — 6アルキル一カルパモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカ ルバモイル等） 、 （30)ジ— C -6アルキル—カルパモイル （例、 ジメチルカルパモイ ル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル等） 、 （31)〇6_14ァリール —カルパモイル （例、 フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモイル、 2_ナフ チルカルバモイル等） 、 （32) C】_6アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル、 ェ チルスルホ-ル等） 、 （33) C6_147リールスルホニル （例、 フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等） 、 （34)〇卜 6アルキルスルフ ィニル （例、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィニル等） 、 （35) C6—， 4ァリール スノレフィニル （例、 フエニルスルフィエル、 1—ナフチルスルフィエル、 2_ナフチ ルスルフィエル等） 、 （36)ホルミルァミノ、 （37) Cい 6アルキル一カルボニルァミノ (例、 ァセチルァミノ等） 、 （38)C6一 14ァリール—カルボニルァミノ （例、 ベンゾ ィルァミノ、 ナフトイルァミノ等） 、 （39)0^6アルコキシ一カルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボ-ルァミノ、 プロポキシカルボニルアミ ノ、 ブトキシカルボニルァミノ等） 、 （40) アルキルスルホニルァミノ （例、 メ チルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等） 、 （41) C6_14ァリールスルホ ニノレアミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ、 2 _ナフチルスルホニルァミノ、 1— ナフチルスルホニルァミノ等） 、 （42)0^6アルキル一カルボニルォキシ （例、 ァセ トキシ、 プロピオニルォキシ等） 、 （43) C 6^ 4ァリール一カルボニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ等） 、 （44)0^6アルコキシ一カルボ -ルォキシ （例、 メ トキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキ シカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ等） 、 （45)モノ一 — 6アルキル— カノレバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイ/レオキシ 等） 、 （46)ジ一 アルキル—カルパモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォ キシ、 ジェチルカルパモイルォキシ等） 、 （47) C6_14ァリール一力ルバモイルォキ シ （例、 フエ二ルカルパモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシ等） 、 （48) 1個 の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1また は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ (例、 ピロリジン一 1—ィル、 ピペリジノ、 ピペラジン一 1一ィル、 モルホリノ、 チ オモルホリノ、 へキサヒドロアゼピン一 1ーィル等） 、 （49)炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 10員芳香族複素環基 （例、 2_チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3 _キノリル、 4一キノリル、 5—キノ リル、 8 _キノリル、 1—イソキノリル、 3 Γソキノリル、 4—イソキノリル、 5 —イソキノリル、 1—インドリル、 2 _インドリル、 3 _インドリル、 2—べンゾチ ァゾリル、 2—ベンゾ [b] チェニル、 3_ベンゾ [b] チェニル、 2_ベンゾ [b] フラニル、 3_ベンゾ [b] フラエル等） 、 （50) C^ 3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等） 、 （51)ォキソ等から選ばれる 1ない し 3個が挙げられる。
A環としては、 m= 1で n = 2であるもの、 即ち、
Figure imgf000017_0001
あるいは、 m= n = 2であるもの、 即ち、
Figure imgf000017_0002
が好ましい。
前記式中、 B環および C環はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香環を示す。 「芳香環」 としてはァリール基または芳香族複素環基が挙げられる。
「ァリーノレ基」 としては、 例えば、 フエュル、 ナフチル、 アントリル、 フエナント リル等の C 6 ^ 4ァリール基等が用いられ、 好ましくは、 フエニルである。
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （例えば、 フリル、 チェニル、 ピリジル、 イミダゾリル、 チア ゾリル、 ォキサゾリル、 チアジアゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル等） 等が用い られる。
B環および C環で示される 「芳香環」 の置換基としては、 上記 A環の置換基で例示 した（1)〜（50)の置換基と同様の 1ないし 3個の置換基が用いられる。
B環は、 置換されていてもよいフエニル基が好ましく、 （1) 1ないし 3個のハロ ゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C ^ eアルキル 基および （2) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 力 ら選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよいフエニル基がより好ましく、 （1) ァ ルキル基および （2) ハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していて もよいフエニル基が更に好ましい。 C環は、 （1) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等） を有していてもよい アルキル基および （2) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基を有したフエニル基が好 ましい。 あるいは、 C環は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 1 ないし 3個の — 6アルキル基を置換基として有していてもよいフエ-ル基が好まし レ、。
前記式中、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもょレ、複素環基またはァシル基を示す。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として は、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が 挙げられ、 炭素数 1ないし 1 6個のものが好ましい。 具体的には、 例えばアルキル、 ァルケ-ル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリ一ルおよびァラルキル等が用いられ る。
「アルキル」 としては、 例えばじ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ノレ、 イソプロピ /レ、 ブチノレ、 イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert -プチ/レ、 ペンチノレ、 へ キシル等） 等が好ましく、 d_4アルキルがより好ましい。
「ァルケュル」 としては、 例えば C 2_6アルケニル （例えば、 ビュル、 ァリル、 ィ ソプロべ-ノレ、 1一ブテニノレ、 2—ブテニノレ、 3 _ブテニノレ、 2—メチノレ一 2—プロ ぺニル、 1 _メチル一 2—プロぺニル、 2—メチルー 1—プロぺニル等） 等が好まし い。
「アルキニル」 としては、 例えば C 2— 6アルキニル （例えば、 ェチュル、 プロパル ギル、 1ーブチュル、 2—プチニル、 3—ブチュル、 1—へキシュル等） 等が好まし レ、。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3_ 8シクロアルキル （例えば、 シクロプロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 等が好ましく、 C 3 _6シ クロアルキルがより好ましい。
「ァリール」 としては、 例えば C 6_ 1 4ァリール （例えば、 フエニル、 1—ナフチ ル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエユリノレ、 4—ビフエ二リノレ、 2 - アンスリル等） 等が好ましい。 「ァラルキル」 としては、 例えば C 7— 1 6ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フエネ チル、 ジブヱニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2 , 2—ジフ ェニルェチル、 3—フエ-ルプロピル、 4—フエニノレブチル、 5—フエ二/レペンチノレ 等） 等が好ましい。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2 種の 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 3個） のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 (好ましくは 5ないし 1 0員） の単環式ないし 3環式 （好ましくは単環式または 2環 式） の芳香族または非芳香族複素環基等が挙げられる。 例えば、 2—または 3—チェ ニル、 2—または 3—フリル、 1一、 2—または 3—ピロリル、 1一、 2—または 3 一ピロリジニノレ、 2—、 4一または 5 _ォキサゾリノレ、 3—、 4一または 5—イソォ キサゾリル、 2—、 4一または 5—チアゾリル、 3—、 4一または 5—イソチアゾリ ル、 3—、 4一または 5 _ピラゾリル、 2—、 3—または 4一ビラゾリジ -ル、 2—、 4—または 5—^ Tミダゾリル、 1一、 2—または 4—イミダゾリジュル、 1， 2 , 3— トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル等の炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4 個含む 5員環基、 例えば、 2—、 3—または 4一ピリジル、 N—ォキシドー 2—、 3 一または 4一ピリジル、 2—、 4一または 5—ピリミジニル、 N—ォキシド一 2—、 4一または 5—ピリミジニル、 チオモルホリニル、 モルホリニル、 ピペリジノ、 2—、 3—または 4ーピペリジル、 チォビラニル、 1， 4ーォキサジニル、 1 , 4ーチアジ- ル、 1， 3—チアジニル、 ピペラジニル、 トリアジ-ル、 3—または 4一ピリダジ- ル、 ピラジニル、 N—才キシド—3—または 4ーピリダジニル等の炭素原子以外に酸 素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環 基、 例えば、 インドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノ キサリニル、 インドリジニル、 キノリジニル、 1 , 8—ナフチリジニル、 ジベンゾフ ラニル、 カルバゾリル、 ァクリジニル、 フエナントリジニル、 クロマニル、 フエノチ アジニル、 フエノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子 力 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （好ましく は、 上記の 5ないし 6員環が炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 6員環基 1ないし 2個 と縮合して形成される基） 等が用いられる。 中でも、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄 原子および窒素原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員 （好ま しくは 5または 6員） の芳香族または非芳香族複素環基が好ましい。
R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有して いてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 上記 A環の置換基で例示したものと同 様の 1ないし 3個の置換基が用いられる。
更に、 が 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 である場合、 該置換基は、 「置換基を有していてもよい複素環基」 であってもよい。 炭化水素基上の置換基であ る 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 上記 R1で示される 「置換基を 有していてもよい複素環基」 として例示したものが挙げられる。 好ましくは、 1また は 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 10員 （好まし くは 5ないし 7員、 より好ましくは 5または 6員） の芳香族または非芳香族複素環基 であり、 例えば、 1H—または 2H—テトラゾリル、 1一、 2—または 4—イミダゾ リジ -ル、 ピペリジノ、 2—、 3—または 4—ピペリジル、 1一、 2—または 3—ピ ロリジニル、 4, 5—ジヒ ドロ一 1, 2， 4—トリァゾリル等が挙げられる。
R1で示される 「ァシル基」 としては、 例えば、 式：一（C = O)— R2、
—（C = O)_OR2、 一（C = O)— NR2R3、 一（C = S)— NHR 2または
— SO2_R4 〔式中、 R2は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換 基を有していてもよい複素環基、 Ci_6アルコキシ基、 カルパモイル基、 C^eアル コキシ一カルボニル基または C卜6アルキル一カルパモイル基、 R3は水素原子また はじ _6アルキル基、 R 4は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有 していてもよい複素環基を示す〕 で表されるァシル基が挙げられる。
R2および R4で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換 基を有していてもよい複素環基」 としては、 R1で示される 「置換基を有していても よい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが用い られる。 R2で示される 「0^6アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブト キシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられる。
R2で示される 「。^6アルコキシ一カルボニル基」 としては、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブト キシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカルボ-ル、 tert-ブトキ シカルボ-ル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル等が挙げられ る。
R2で示される 「じト 6アルキル一カルパモイル基」 としては、 メチルカルパモイ ル、 ェチルカルバモイル、 プロピルカルパモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 ブチ ルカルバモイル、 イソブチルカルバモイル、 sec-ブチルカルバモイル、 tert-ブチル 力ルバモイル、 ペンチルカルバモイル、 へキシルカルバモイル等が挙げられる。
R3で示される 「〇 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソブチノレ、 sec-ブチレ、 tert-ブチノレ、 ペンチノレ、 へ キシル等が挙げられる。
R1は、
(1) 水素原子、
(2) C7— 16ァラルキル基 （例、 ベンジル等） 、
(3) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有する アル キル基、 または
(4) 式：一（C = O)— R2'、 _(C = O)— OR2'もしくは一（C = O)— NR2' R3
〔式中、 R2'は
(a) 水素原子、
(b) ォキソ、 C 6アルキル、 フエニル、 アルキル—カルボニル およびじェ アルキル一カルボニルァミノから選ばれる 1ないし 3 個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5な いし 7員の芳香族または非芳香族複素環基、
(c) ( i ) ォキソ、 — 6アルキル、 フエニル、 。 6アルキル一カル ポニルおよび アルキル一カルボニルァミノから選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外 に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族
( i i ) 6アルキル一カルボニルァミノ基、
( i i i ) モノ一またはジー Ci一 6アルキルアミノ基、 および
( i V) い 6アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよい CHアルキル基、
(d) — 6アルコキシ基、
(e) Ci_6アルキル—カルボュルアミノ基、 アルコキシ一カルボ ニルァミノ基おょぴァミノ基から選ばれる 1または 2個の置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、
(f ) カノレバモイル基、
(g) 6アルコキシ一カルボニル基、 または
(h) C卜6アルキル一力ルバモイル基、
R 3は水素原子または — 6アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基が好ま しい
より好ましくは、 R1は、
( 1) 水素原子、
(2) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 4, 5-ジヒドロ- 1H-1，2，4 -ト リアゾール -3-イノレ等） を置換基として有する アルキル基、 または
(3) 式：—（C = O)— R2'、 —（C = O)— OR2'もしくは—（C = O)— NR2' R3
〔式中、 R2'は
(a) 水素原子 (b) ォキソ、 C 6アルキル、 フエニル、 Ci-sアルキル一カルボニル および アルキル一カルボニルァミノから選ばれる 1ないし 3 個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子を 1また は 2個含む 5ないし 7員の非芳香族複素環基 （例、 ピぺリジン- 1_ ィル、 ピぺリジン- 4-ィル、 ピぺラジン- 1-ィル等） 、
(c) (i) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭 素原子以外に窒素原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員の芳 香族または非芳香族複素環基 （例、 1H-テトラゾール -1-ィル、 イミダゾリジン- 4-ィル、 ピぺリジン -1-ィル、 ピ口リジン- 1-ィル等） 、
( i i ) アルキル一カルボニルァミノ基、
(i i i) モノーまたはジ一 Ci— eアルキルアミノ基、 および
( i v) 6アルコキシ基
から選ばれる置換基を有していてもよい C _ 6アルキル基、
(d) じ 6アルコキシ基、
(e) Ci— 6アルキル—力ルポニルァミノ基、 C^ 6アルコキシ—カルボ ニルァミノ基およびァミノ基から選ばれる 1または 2個の置換基を 有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、
( f ) カルパモイル基、
(g) — 6アルコキシ一カルボニル基、 または
(h) d_6アルキル一力ルバモイル基、
R3は水素原子または アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基である。 前記式中、 Zはハロゲン化されていてもよい アルキル基を示す。
Zで示される 「ハロゲン化されていてもよい C^eアルキル基」 としては、 1ない し 5個 （好ましくは 1ないし 3個） のハロゲン原子を有していてもよい アルキ ノレ （例、 メチル、 クロロメチノレ、 ジフルォロメチノレ、 トリクロロメチル、 トリフノレオ ロメチレ、 ェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2, 2, 2—トリフノレオロェチノレ、 ペンタフ ルォロェチル、 プロピル、 3, 3, 3 _トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチ ノレ、 4, 4, 4 _トリフノレオロブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert -ブチノレ、 ぺ ンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチル、 5, 5, 5—トリフ /レオ口ペンチ/レ、 へキシ ル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシル等） 等が挙げられる。
Zは、 C卜 6アルキル基が好ましく、 メチル等の C 4アルキル基がより好ましレ、。 前記式中、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
Yで示される 「置換基を有していてもよいメチレン基」 の 「置換基」 としては、 上 記 A環の置換基で例示したものと同様の 1ないし 3個の置換基が用いられる。
Yは、 Ci_4アルキル基を置換基として有していてもよいメチレン基が好ましく、 メチレン基がより好ましい。
化合物 (I) としては、 以下のものが好ましく用いられる。
[化合物 （ I ) - 1]
A環が、
Figure imgf000024_0001
で示されるいずれかの環であり、
B環が、 置換されていてもよいフエニル基、
C環が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基を置換基として有し ていてもよいフエニル基、
Zが、 Ci-eアルキル基、
Yが、 Ci-4アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である化合物 （I) 。
[化合物 (I) -2]
A環が、
Figure imgf000024_0002
で示されるレ、ずれかの環であり、
B環が、 （1) ハロゲン原子および
(2) じ 6アルキル基
力 選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基、 C環が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基を置換基として有し ていてもよいフエニル基、
R1が、
(1) 水素原子、
(2) C7_167ラルキル基、
(3) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子およぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基を置換基として有する C — 4アル キル基、 または
(4) 式：—（C = O)_R2'、 —（C = O)— OR2'もしくは—（C = O)— NR2' R3
〔式中、 R2'は
(a) 水素原子、
(b) ォキソ、 Ci— 6アルキル、 フエ-ル、 — 6アルキル一カルボニル および — 6アルキル一力ルポニルァミノから選ばれる 1ないし 3 個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5な いし 7員の芳香族または非芳香族複素環基、
(c) ( i ) ォキソ、 じ 6アルキル、 フエニル、 C^eアルキル一カル ボニルおよび C ^6アルキル—カルボニルァミノから選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外 に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるへテロ原 子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族 ; &秦 ≤、
( i i ) Cい 6アルキル一カルボニルァミノ基、
( i i i ) モノ一またはジ一Ci— 6アルキルアミノ基、 および ( i V) — 6アルコキシ基
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい CHアルキル基、
(d) じ 6アルコキシ基、
(e) C,_6アルキル一カルボニルァミノ基、 。卜 6アルコキシ一カルボ ニルァミノ基おょぴァミノ基から選ばれる 1または 2個の置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、
(f ) カルパモイル基、
(g) じ 6アルコキシ一カルボ-ル基、 または
(h) Cい 6アルキル—カルパモイル基、
R 3は水素原子または C^eアルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 Zが、 アルキル基、
Yが、 Ci_4アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である化合物 （I) 。
[化合物 (I) 一 3]
A環が、
Figure imgf000026_0001
で示されるレ、ずれかの環であり、
B環が、 （1) ハロゲン原子おょぴ
(2) じ 6アルキル基
力 ら選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基、
C環が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— eアルキル基を置換基として有し ていてもよいフエニル基、
R1が、 (1) 水素原子、
(2) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基を置換 基として有する。^4アルキル基、 または
(3) 式：一（C = O)— R2'、 一（C = O)— OR2'もしくは
~(C = O)-NR2' R3
〔式中、 R2'は
(a) 水素原子
(b) ォキソ、 じい 6アルキル、 フエニル、 C 一 6アルキル一カルボニル およびじト6アルキル一カルボニルァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子を 1 または 2個含む 5ないし 7員の非芳香族複素環基、
(c) ( i ) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員 の芳香族または非芳香族複素環基、
( i i ) C卜 6アルキル一カルボニルァミノ基、
( i i i ) モノ一またはジ一 C -6アルキルアミノ基、 および ( i V) 6アルコキシ基
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基、
(d) C^ 6アルコキシ基、
(e) — 6アルキル—カルボニルァミノ基、 Ci— 6アルコキシ—カルボ ニルァミノ基おょぴァミノ基から選ばれる 1または 2個の置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、
(f ) 力ルバモイル基、
(g) Ci— 6アルコキシ一カルボニル基、 または
(h) C -6アルキル—力ルバモイル基、
R 3は水素原子または C^eアルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 Zが、 Ci— 6アルキル基、
Yが、 Ci_4アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である化合物 （I) 。
[化合物 （I) 一 4]
(3 R*, 4 S*) — 1— [ (1一ァセチルビペリジン一 4 _ィル） カルボニル] -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メチル一3—フエ二 ルビペリジン一 4—カルボキサミ ド、
(3 R*, 4R*) -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3 一 （4一フルオロー 2—メチルフエニル） 一 N—メチルー 1一 [ (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 1H— 1, 2, 4 _トリァゾール一 3—ィル） メチル] ピぺリジン一 4 _カルボキサミ ド、
(3 R*， 4 R*) - 1 - [ァミノ （ォキソ） ァセチル] —N— [3， 5—ビス (トリフノレオロメチル） ベンジル] 一 3— （4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 N—メチルビペリジン一 4一カルボキサミ ド、
( 3 R *, 4 R *) — N 4— [ 3 , 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3 - ( 4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一N4—メチルビペリジン一 1 , 4ージカ ルポキサミド、 および
( 3 R *. 4 R *) - 1 - (N—ァセチルダリシル） - N - [ 3 , 5—ビス （トリ フノレオロメチノレ） ベンジル] —3— ( 4 _フルオロー 2—メチルフエ-ル） 一N—メ チルピペリジン _ 4一力/レポキサミ ドから選ばれる化合物またはその塩。
化合物 （I ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無 機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属 塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩；カル シゥム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等 が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ルチジン、 エタノールァミン、 ジエタ ノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキシルァ ミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩 の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げ られる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙 げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァ スパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基を有 する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金 属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモユウ ム塩等： また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホ ン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物 (I) またはその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条件下 で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物 (I) に変換する化合物、 すなわち 酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして本発明の化合物 （I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物 (I) に変化する化合物をいう。 本発明の化合物 (I) のプロドラッグとしては、 本発明の化合物 （I) のァミノ基 がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 本発明の化合物 （I) の ァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボュル化、 （5—メ チルー 2—ォキソ一1, 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボニル化、 テト ラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピパロィルォキシメチル化、 t—ブチル 化された化合物等） ；本発明の化合物 （I) のヒドロキシル基がァシル化、 アルキル ィヒ、 リン酸化、 ホウ酸ィヒされた化合物 （例えば、 本発明の化合物 （I) のヒドロキシ ル基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシエル化、 フマリル化、 ァラ-ル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物等） ；本 発明の化合物 (I) のカルボキシ基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 本発明の化合物 (I) のカルボキシ基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 力 ルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメ チノレエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル ィ匕、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル ィ匕、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合 物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物 (I) から製造することができる。
また、 本発明の化合物 (I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の 開発」 第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で本 発明の化合物 （I) に変化するものであってもよい。
本発明は、 式 （I) で表される化合物およびその塩の溶媒和物、 例えば、 水和物を その範囲内に包含する。 また、 式 （I) で表される化合物は、 同位元素 （例、
3¾,】251など） などで標識されていてもよい。
本発明による化合物 （I) が不斉中心を有する場合、 ェナンチォマーあるいはジァ ステレオマ一などの異性体が存在しうる。 このような異性体おょぴそれらの混合物は すべて本発明の範囲內に包含される。 また、 コンホメーシヨンによる異性体が生成す る場合があるが、 このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物 （I) また はその塩に含まれる。
次に、 本発明の化合物 (I) またはその塩の製造法について説明する。
本発明の化合物 （I) またはその塩は、 下記 A法、 B法、 C法あるいは D法を用い て製造することができる。
[A法]
本発明の化合物 (I) またはその塩は、 式
Figure imgf000030_0001
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （I I a) もしくは （I l b) と称する） またはその塩をアルキル化反応あるいはァシル化 反応に付すことにより製造することができる。 本反応は、 それ自体公知の方法により 行うことができるが、 例えば、 化合物 （I l a) もしくは （l i b) をアルキルィ匕剤 またはァシル化剤である式
Rla-OH (I X)
〔式中、 Rlaは置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有し ていてもよい複素環基を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはその反応性 誘導体と反応させることによって行うことができる。
Rl aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基 を有していてもよい複素環基」 としては、 R1で示されるそれらと同様のものが用い られる。
Rla—OHで表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、 例えば、 式 Rla— L1 (X) 〔式中、 L 1は脱離基を、 R l aは上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそ の塩 （以下、 単に反応性誘導体と称する） が用いられる。
L 1で示される脱離基としては、 例えば、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子 （塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子など） 、 置換スルホニルォキシ基 （メタンスルホ-ルォキ シ、 エタンスルホニルォキシなどの C i - eアルキルスルホニルォキシ基；ベンゼンス ルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシなどのじ6—1 4ァリールスルホニル ォキシ基；ベンジルスルホニルォキシなどの C y—i 6ァラルキルスルホニルォキシ基 など） 、 ァシルォキシ基 （ァセトキシ、 ベンゾィルォキシなど） 、 ヘテロ環あるいは ァリール基 （コハク酸イミド、 ベンゾトリアゾール、 キノリン、 4 _ニトロフエニル など） で置換されたォキシ基、 ヘテロ環 （イミダゾールなど） などが用いられる。 アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存 在下、 化合物 ( I I a ) もしくは （I I b ) を反応性誘導体と反応させることにより 行うことが出来る。 溶媒としては例えば、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 プロパノールなど） 、 エーテル類 （ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロブ ランなど） 、 ケトン類 （アセトンなど） 、 二トリル類 （ァセトニトリルなど） 、 アミ ド類 （N, N—ジメチルホルムアミ ドなど） 、 スルホキシド類 （ジメチルスルホキシ ドなど） 、 水などを挙げることが出来、 適宜混合して用いても良い。 塩基には、 例え ば、 有機塩基 （トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリ ジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニリンなど） 、 無機塩基 （炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥムなど） が含まれる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル当量、 好ましくは約 1〜約 1 0モ ル当量程度である。
反応性誘導体としては、 例えば、 ハライド類 （クロリ ド、 ブロミ ド、 ョーダイドな ど） 、 硫酸エステル類、 スルホン酸エステル類 （メタンスルホネート、 p—トルエン スルホネート、 ベンゼンスルホネートなど） などが用いられ、 特にハライド類が好ま しく使用される。 反応性誘導体の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して約 1〜5モ ル当量、 好ましくは約 1〜 3モル当量程度である。
必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加物と しては、 例えば、 ヨウ化物塩 （ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなど） などが挙げ られ、 その使用量は基質 1モルに対して約 0. 1〜 1 0モル当量、 好ましくは約 0 . 1〜 5モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約一 1 0 〜2 0 0 、 好ましくは約 0で〜 1 1 0 °C程度であ り、 反応時間は、 通常、 約 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは約 0 . · 5時間〜 1 6時 間程度である。
また、 上記反応性誘導体において脱離基 L 1がヒドロキシル基である場合には、 例 えば特開昭 5 8 _ 4 3 9 7 9号などに記載された方法に従って、 塩基の存在下、 有機 リン化合物を作用させることによつても行われうる。 ここで用いられる有機リン化合 物としては、 例えば、 メチル フエ二レンホスフェイト、 ェチル o -フエ二レンホス フェイト （E P P A) などのァノレキノレ 0-フエ二レンホスフェイト、 フエニル 0-フ ェニレンホスフェイト、 p—クロ口フエ-ノレ 0-フエ二レンホスフェイトなどのァリ ール 0-フエ二レンホスフェイトなどが用いられるが、 特に E P P Aが好適である。 塩基としては、 例えば、 トリメチノレアミン、 トリェチノレァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 トリ （n—プチル） ァミン、 ジ （n—ブチル） ァミン、 ジイソブチルアミ ン、 ジシクロへキシルァミンなどのアルキルアミン類、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン などの環状ァミンなどが用いられるが、 なかでもジィソプロピルェチルァミンなどの 有機 3級ァミンが好適である。 上記反応性誘導体、 塩基および有機リン化合物の使用 量は用いられる化合物 （I I a ) もしくは （I I b ) 、 上記反応性誘導体、 塩基およ び溶媒の種類、 さらにその他の反応条件により異なり、 通常、 基質 1モルに対してそ れぞれ約 1〜1 0モル当量、 好ましくは約 1〜 5モル当量程度である。 反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 例えば、 ハロゲン化炭化水素類 (ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなど） 、 二トリル類 （ァセトニト リルなど） 、 エステル類 （酢酸ェチルなど） 、 エーテル類 （ジメ トキシェタン、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど） 、 炭化水素類 （ベンゼン、 トルエンなど） 、 アミ ド類 （N， N—ジメチルホルムアミ ド、 へキサメチルホスホロアミ ドなど） 、 スルホ キシド類 （ジメチルスルホキシドなど） およびそれらの混合物が用いられるが、 なか でもハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン、 ジクロロェタンなど） が好適である。 反応温度は、 例えば、 約— 7 8 °C〜 2 0 0 °C、 好ましくは約— 2 0 °C〜 1 5 0 °C程 度の範囲であり、 反応時間は用いられる化合物 （I I a ) もしくは （I I b ) 、 反応 性誘導体、 塩基および溶媒の種類、 さらにその他の反応条件により異なり、 例えば、 約 1〜7 2時間、 好ましくは約 1〜2 4時間程度である。
ァシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、 反応性誘導体あるいは基質 の種類によっても異なるが、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基を添 加しても良い。 溶媒としては、 例えば、 炭化水素類 （ベンゼン、 トルエンなど） 、 ェ 一テル類 （ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなど） 、 エステル類 (酢酸ェチルなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） 、 エステル類 （酢酸ェチルなど） 、 アミド類 （N, N—ジメチルホルムアミ ドなど） 、 芳香族ァミン類 （ピリジンなど） 、 水などが例示でき、 適宜混合して用いても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 アルカリ金属水酸化物 （水酸ィヒナトリウム、 水酸化力 リゥムなど） 、 炭酸塩 （炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどの炭酸水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど） 、 酢酸塩 （酢酸ナトリウムなど） 、 3級ァミン 類 （トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなど） 、 芳香族ァ ミン類 （ピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニリンなど） などが挙げられる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜1 0 0モル当量、 好ましくは 約 1〜1 0モル当量程度である。
ァシル化剤としては、 例えば、 カルボン酸、 スルホン酸、 リン酸、 炭酸あるいはそ れらの反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性エステル など） 、 イソシアン酸エステル、 イソチォシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらァシル化剤の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して約 1〜1 0モル当量、 好 ましくは約 1〜 3モル当量程度である。 反応温度は、 通常、 約_ 1 0〜1 5 0 °じ、 好 ましくは約 0〜1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 約 1 5分間〜 2 4時間、 好 ましくは約 3 0分間〜 1 6時間程度である。
また、 化合物 （I ) またはその塩は、 化合物 （I l a ) もしくは （l i b ) をアル デヒド類と反応させ、 生成したィミンあるいはイミニゥムイオンを還元反応に付すこ とによっても製造することが出来る。
ィミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない 溶媒中で行なわれる。 このような溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水素類 （トルェ ン、 キシレンなど） 、 脂肪族炭化水素類 （ヘプタン、 へキサンなど） 、 ハロゲン化炭 化水素類 （クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） 、 エーテル類 （ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、
2—プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアルコールなど） 、 二トリル類 （ァセトニ トリルなど） 、 アミ ド類 （N, N—ジメチルホルムアミ ドなど） 、 スルホキシド類 (ジメチルスルホキシドなど） などが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混 合して用いてもよい。 ァ デヒドとしては、 例えば、 ホルマリン、 置換基を有してい ても良いじ 5アルキル一アルデヒド （ァセトアルデヒドなど） 、 置換基を有してい ても良い芳香族アルデヒド （ベンズアルデヒドなど） などが用いられ、 使用量は、 例 えば基質 1モルに対して約 1〜1 0 0モル当量、 好ましくは約 1〜5モル当量程度で ある。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 このよ うな触媒としては、 例えば、 鉱酸類 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン酸類 (ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） 、 スルホン酸類 （メタンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸類 （塩ィ匕アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三フッ化ホウ素、 塩化チタンなど） 、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリ ゥムなど） 、 モレキュラーシーブス （モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 触媒の使用量は、 基質 1モルに対して、 例えば、 約 0. 0 1〜5 0モ ル当量であり、 好ましくは約 0 . 1〜1 0モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約 0 ΐ：〜 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0で〜 1 5 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜4 8時間、 好ましくは約 0 . 5〜2 4時間程度である。 ィミンあるいはイミニゥムイオンの還元反応は、 それ自体公知の方法により行うこ とが出来るが、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が 挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、 例えば、 金属水素化物 （水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジブ チルアルミニウム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウムなど） 、 ボラ ン錯体 （ボラン-テトラヒ ドロフラン錯体、 カテコールボランなど） などが挙げられ る。 好ましい金属水素化物には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。 還元剤の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して約 1〜5 0モル当量、 好ましくは約 1〜1 0モル当量程 度である。 また、 反応溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水素類 （トルエン、 キシレ ンなど） 、 脂肪族炭化水素類 （ヘプタン、 へキサンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 (クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） 、 エーテル類 （ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど） 、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 2—プロ パノール、 ブタノール、 ベンジルアルコールなど） 、 二トリル類 （ァセトニトリルな ど） 、 アミ ド類 （N, N—ジメチルホルムアミ ドなど） 、 スルホキシド類 （ジメチル スルホキシドなど） などが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用い てもよい。 反応温度は、 通常、 約一 8 0 °C〜8 0 °C、 好ましくは約— 4 0 °C〜4 0 °C 程度であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜 4 8時間、 好ましくは約 1〜2 4時間程 度である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いられる 触媒としては、 例えば、 パラジウム類 （パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パ ラジウムなど） 、 ニッケル類 （ラネーニッケルなど） 、 白金類 （酸化白金、 白金炭素 など） 、 ロジウム類 （酢酸ロジウムなど） などが挙げられ、 その使用量は約 0 . 0 0 1〜1当量、 好ましくは約 0. 0 1〜0 . 5当量程度である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 アルコ ール類 （メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ルなど） 、 炭化水素類 (ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど） 、 エーテル類 （ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフ ランなど） 、 エステル類 （酢酸ェチルなど） 、 アミド類 （N, N—ジメチルホルムァ ミ ドなど） 、 カルボン酸類 （酢酸など） 、 水あるいはそれらの混合物が用いられる。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜 1 0気圧 程度である。 反応温度は、 通常、 約 0〜1 5 0 °C、 好ましくは約 2 0〜1 0 0 °C程度 であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜 7 2時間、 好ましくは約 0. 5〜4 0時間程 度である。
本工程において， 中間体であるィミンあるいはイミニゥムイオンを単離することな く、 上記ィミンあるいはィミニゥムイオンの生成反応および還元反応を同時に行い、 化合物 ( I I a ) もしくは （I I b ) から直接化合物 ( I ) を得ることも出来る。 こ の場合、 反応混合物の p Hは、 約 4〜 5とするのが好ましい。
A法において原料化合物として用いる化合物 （I I a ) もしくは （I I b ) は後述 の B法， C法あるいは D法により得られる化合物 ( I a ) もしくは （l b ) あるいは それらの塩を脱ァシル化反応あるいは脱アルキル化反応に付すことにより製造するこ とが出来る。
このような脱ァシル化反応は、 公知の方法に準じて行うことが出来る。 例えば、 基 質の種類によっても異なるが、 通常、 酸あるいは塩基の存在下、 必要に応じ反応に悪 影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、 例えば、 鉱酸類 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン酸類 （酢 酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸など） 、 スルホン酸類 （メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸類 （塩化アルミニウム、 塩化スズ、 臭化亜鉛な ど） などが用いられ、 必要に応じ 2種以上を混合して用いても良い。 酸の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異なるが、 通常、 化合物 （l a ) もしくは （I b ) 1モルに対して約 0 . 1モル当量以上であり、 溶媒として用いることもできる。 塩基としては、 例えば、 無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアル カリ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸 水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメ ト キシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど） あるいは有機塩基 （トリメ チルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどのアミン類、 ピリ ジン、 4ージメチルァミノピリジンなどの環状ァミンなど） などが用いられ、 なかで も水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムエトキシドなどが好適である。 塩基の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異なり、 通常、 化合物 ( I a ) もしくは （l b ) 1モルに対して約 0 . 1〜1 0モル当量、 好ましくは約 0 . 1 〜 5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 アルコール類 （メタノール、 ェ タノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 イソブタノール、 tーブ タノールなど） 、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 脂肪族 炭化水素類 （へキサン、 ヘプタンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど） 、 エーテル類 （ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t
—ブチルメチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンな ど） 、 二トリル類 （ァセトニトリルなど） 、 エステル類 （酢酸ェチルなど） 、 カルボ ン酸類 （酢酸など） 、 アミド類 （N, N—ジメチルホルムアミドなど） 、 スルホキシ ド類 （ジメチルスルホキシドなど） 、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以 上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 例えば、 約_ 5 0〜2 0 0で、 好ましくは約 0〜1 0 0 °C程度の範囲 であり、 反応時間は化合物 （I a ) もしくは （I b ) またはその塩の種類、 反応温度 などによって異なり、 例えば、 約 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは約 0 . 5〜2 4時 間程度である。
脱アルキル化反応は、 公知の方法、 例えば Wiley- Interscience 社 1 9 9 9年刊 「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」 (Theodora W. Greene Peter G. M. Wuts 著） などに記載されている方法、 あるいはそれに準じる方法により行う ことができる。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 遷移金属触媒などで処理する方法または 酸化反応、 還元反応、 ァシルイヒ反応後加水分解などの方法あるいはこれらを組み合わ せた方法が利用できる。
[ B法]
Figure imgf000037_0001
[式中の各記号は上記と同意義を示す。 ]
化合物 （l b ) で表される化合物もしくはその塩は後述する D法により製造するこ とができる。
本反応は化合物 （l b ) を還元反応に付すことにより化合物 （l a ) へ変換する反 応である。 本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、 例えば、 化合物 ( l b ) を金属および金属塩による還元反応、 遷移金属触媒を用いた接触水素化によ る還元反応などに付すことにより化合物 （l a ) を製造することができる。
「金属および金属塩による還元反応」 において使用される金属および金属塩として は、 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナトリウム、 カリウムなど） 、 アルカリ土類 金属 （マグネシウム、 カルシウムなど） 、 その他金属 （亜鉛、 クロム、 チタン、 鉄、 サマリウム、 セレンなど） 、 金属塩 （亜鉛一アマルガム、 亜鉛一銅合金、 アルミ-ゥ ム一アマルガム、 ハイドロサルファイトナトリウムなど） などが好ましい。 還元剤の 使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜5 0モル当量、 好ましくは約 1〜5 モル当量程度である。
反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 t—ブタノール、 ベンジルアルコールなど） 、 ァミン類 （液体ァ ンモユア、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エチレンジァミンなど） 、 エーテル類 （ジ ェチルエーテ Λ^、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンなど） 、 鉱酸 類 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン酸類 （酢酸など） 、 アミド類 （へキサ メチルホスホアミド） 、 水などが例示でき、 これらの溶媒は単独でまたは混合して使 用できる。
反応温度は通常、 約— 8 0〜： 1 5 0で、 好ましくは約— 8 0〜1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜 4 8時間、 好ましくは約 1〜2 4時間程度である。
「遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元反応」 において使用される遷移金属 触媒としては、 例えば、 パラジウム類 （パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パ ラジウムなど） 、 ニッケル類 （ラネーニッケルなど） 、 白金類 （酸化白金、 白金炭素 など） 、 ロジウム類 （酢酸ロジウムなど） などが挙げられ、 その使用量は約 0 . 0 0 1〜1当量、 好ましくは約 0. 0 1〜0. 5当量程度である。 接触水素化反応は通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 アルコール類 (メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなど） 、 炭化水素類 （ベンゼ ン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン、 クロロホ ルムなど） 、 エーテル類 （ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフランな ど） 、 エステル類 （酢酸ェチルなど） 、 アミド類 （N, N—ジメチルホルムアミ ドな ど） 、 カルボン酸類 （酢酸など） 、 水あるいはそれらの混合物が用いられる。 反応が 行われる水素圧は、 通常、 約 1〜5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜1 0気圧程度で ある。 反応温度は、 通常、 約 0〜1 5 0 ° ( 、 好ましくは約 2 0〜1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5〜4 0時間程度である。
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
(la) (Ilia)
[式中、 R' は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 その他の各記号は上記と同 意義を示す。 ]
(工程 1)
本工程は、 化合物 (V I) またはその塩と、 式
Figure imgf000039_0003
(XI)
[式中、 Xはハロゲン原子を、 その他の各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される 化合物もしくはその塩を付加させることによって化合物 (Va) を製造する工程であ る。
原料である化合物 （V I) またはその塩は市販であるか、 それ自体公知の方法 [例、 n=m= 1で表される化合物を製造する場合、 ジャーナル ォブ メディシナル ケ ミストリー (Journal of Medicinal Chemistry) 1992年、 35 (2) 卷、 233 — 241頁； n = 2、 m= 1で表される化合物を製造する場合、 ジャーナル ォブ ザ ケミカル ソサイエティ一、 パーキン トランザクション 1 ：オーガニック ァ ンド バイオ一オーガニック ケミストリー （1972— 1999) (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) ) 1 9 8 1年、 6卷、 1 7 5 4— 1 7 6 2頁] に準じて製造 することができる。
式 （X I ) によって表される Grignard試薬は、 市販であるか、 それ自体公知の方 法、 例えば、 社団法人 日本化学会編 1 9 9 1年刊 「第 4版 実験化学講座 2 4、 有 機合成 V I」 などに記載されている方法、 あるいはそれに準じる方法により調製する ことができる。 '
本工程は必要に応じ、 添加物を加えることにより、 反応を有利に進行させることが できる。 このような添加物としては、 例えば、 銅塩 （例、 塩化銅、 臭化銅、 ヨウ化銅、 シアン化銅など） 、 リチウム塩 （例、 塩ィヒリチウム、 臭化リチウム、 ヨウ化リチウム など） 、 ルイス酸 （例、 三フッ化ホウ素、 塩ィ匕トリメチルシリル、 塩ィ匕アルミニウム など） 、 ルイス塩基 （例、 トリブチルホスフィン、 トリフエニルホスフィン、 ジメチ ルエチレンジァミンなど） あるいはそれらの混合物などが挙げられ、 なかでも臭化銅、 ヨウ化銅、 シアン化銅などが好適である。 添加物の使用量は式 （X I ) によって表さ れる Grignard試薬 1モルに対して約 0 . 0 0 1〜 1 0モル当量、 好ましくは約 0 . 1〜 2モル当量程度である。
本工程は、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 炭化水素類 （へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素 類 （ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど） 、 エーテル類 （ジェチルエーテル、 ジォキ サン、 テトラヒドロフランなど） あるいはそれらの混合物が用いられる。 反応温度は、 通常、 約一 8 0〜5 0 °C、 好ましくは約— 3 5〜0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜 4 8時間、 好ましくは約 1〜 2 4時間程度である。
(工程 2 )
本工程は化合物 (V a ) を加水分解に付すことにより化合物 ( I V a ) へ変換する 反応である。 本反応は、 それ自体公知の方法により行うことができるが、 通常、 酸あ るいは塩基の存在下、 必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、 例えば、 鉱酸類 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン酸類 （酢 酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸など） 、 スルホン酸類 （メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸 （塩化アルミニウム、 塩化スズ、 臭化亜鉛な ど） などが用いられ、 必要に応じ 2種類以上を混合しても良い。 酸の使用量は、 溶媒 の種類、 その他の反応条件により異なるが、 通常、 化合物 (V a ) 1モルに対して約 0 . 1モル当量以上であり、 溶媒として用いることもできる。
塩基としては例えば、 無機塩基 （水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ムなどのアルカリ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどのアル 力リ金属炭酸水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムなどのアル力リ金属炭酸塩、 ナ トリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど） あるいは有機 塩基 （トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどのァ ミン類、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンなどの環状アミン類など） などが用 いられ、 なかでも水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウム エトキシドなどが好適である。 塩基の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件によ り異なるが、 通常、 化合物 （V a ) 1モルに対して約 0. 1〜1 0モル当量であり、 好ましくは約 0 . 1〜 5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばアルコール類 （メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 イソブタノール、 t—プタ ノールなど） 、 炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 ヘプタンな ど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど） 、 エーテル類 (ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテレ、 tーブチノレメチルエーテノレ、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンなど） 、 ュトリノレ類 （ァセトニトリノレ など） 、 カルボン酸類 （酢酸など） 、 アミ ド類 （N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドなど） 、 スルホキシド類 （ジメチルスルホキシドなど） 、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ レ、。
反応温度は、 例えば、 約一 5 0〜 2 0 0 °C、 好ましくは約 0〜 1 0 0 °C程度の範囲 であり、 反応時間は化合物 （V a ) またはその塩の種類、 反応温度などによって異な り、 例えば、 約 0 . 5〜： L 0 0時間、 好ましくは約 0 . 5〜2 4時間程度である。 (工程 3 )
本反応は化合物 （I V a ) あるいはその塩と、 式 (XII)
[式中の各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩を脱水縮 合させることによって化合物 ( I l i a ) を製造する工程である。
化合物 (X I I ) またはその塩は、 市販であるか、 公知の方法に準じて製造するこ とができる。 その使用量は化合物 （I V a ) 1モルに対して、 約 1〜 1 0モル当量で あり、 好ましくは約 1 ~ 2モル当量程度である。
脱水縮合させる方法とは、 それ自体公知の方法、 例えば、 社団法人 日本化学会編 1 9 9 1年刊 「第 4版 実験化学講座 2 2、 有機合成 I V」 などに記載されている方 法、 あるいはそれに準じる方法により行うことができる。 それらの方法としては、 例 えば、 縮合剤を用いる方法、 反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
「縮合剤を用いる方法」 において使用される縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへ キシルカルボジイミ ド、 ジイソプロピルカルポジイミ ド、 N—ェチルー N ' —3—ジ メチルァミノプロピルカルボジィミドおよびその塩酸塩、 ベンゾトリァゾールー 1― ィルォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート、 ジフエニルホスホリルアジドなどが挙げられる。 これらは単独で、 もしくは添加剤 (例、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは 3—ヒドロキシ一4—ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 1 , 2， 3—ベンゾトリアジンな ど） と組み合わせて用いることもできる。 縮合剤の使用量は化合物 ( I V a ) 1モル に対して、 約 1〜1 0モル当量であり、 好ましくは約 1〜 2モル当量程度である。 添 加剤の使用量は化合物 （I V a ) 1モルに対して、 約 1〜1 0モル当量であり、 好ま しくは約 1〜 2モル当量程度である。 上記反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。 溶媒としては、 例え ば、 炭化水素類 （ベンゼン、 トルエンなど） 、 エーテル類 （ジェチルエーテル、 ジォ キサン、 テトラヒドロフランなど） 、 エステル類 （酢酸ェチルなど） 、 ハロゲン化炭 化水素類 （クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） 、 アミ ド類 （N， N—ジメチルホル ムアミ ドなど） 、 芳香族ァミン類 （ピリジンなど） 、 水などが例示でき、 適宜混合し ても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 アルカリ金属水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） 、 炭酸水素塩 （炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） 、 炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど） 、 酢酸塩 （酢酸ナトリウムなど） 、 3 級ァミン類 （トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなど） 、 芳香族ァミン類 （ピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニリンなど） などが挙げ られる。 塩基の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して、 約 1〜1 0 0モル当量、 好ま しくは約 1〜 5モル当量程度である。 反応温度は、 通常、 約一 8 0〜1 5 0 ° (：、 好ま しくは約 0〜5 0で程度であり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜4 8時間、 好ましく は約 0 . 5〜 1 6時間程度である。
「反応性誘導体を経る方法」 において示される反応性誘導体としては、 例えば、 酸 ハライド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性エステルなどが挙げられる。 反応性誘導体 への変換は、 それ自体公知の方法に準じて行うことができるが、 例えば、 酸ハライド への変換としては、 酸ハロゲン化物 （例、 塩化チォニル、 塩化ォキサリルなど） を用 いる方法、 リンおよびリン酸のハロゲン化物 （例、 三塩化リン、 五塩ィヒリンなど） を 用いる方法などが挙げられる。 上記反応性誘導体を用いる反応では、 反応性誘導体あ るいは基質の種類によっても異なるが、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行 われ、 反応促進のため便宜の塩基を添カ卩しても良い。 反応で使用される溶媒および塩 基の種類、 使用量、 反応温度ならびに反応時間は、 上記 「縮合剤を用いる方法」 にお いて記載した内容と同様である。
(工程 4 )
本工程は化合物 ( I l i a ) と、 式
Z - L 2 (X I I I )
[式中の L 2は脱離基を、 Zは上記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその 塩を反応させることによって化合物 ( I a ) を製造する工程である。
L 2で示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子など） 、 置換スルホエルォキシ基 （メタンスルホニルォキシ基、 エタンスル ホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基、 ベン ジルスルホニルォキシ基など） 、 ァシルォキシ基 （ァセトキシ基、 ベンゾィルォキシ 基など） 、 ヘテロ環あるいはァリール基 （コハク酸イミ ド、 ベンゾトリァゾール、 キ ノリン、 4—ニトロフエニルなど） で置換されたォキシ基、 ヘテロ環 （イミダゾール など） などが用いられ、 特にハロゲン原子が好ましい。 化合物 (X I I I) の使用量 は、 例えば、 化合物 (I l i a) 1モルに対して約 1〜 5モル当量、 好ましくは約 1 〜 3モル当量程度である。
本反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （I l i a) を化合物 （X I I I) またはその塩と反応させることにより行うことが出来る。 溶媒としては、 例えば、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 プロパノールなど） 、 エーテル類 （ジメ ト キシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなど） 、 ケトン類 （アセトンなど） 、 二トリル類 （ァセトュトリルなど） 、 アミ ド類 （N, N—ジメチルホルムアミ ドな ど） 、 スルホキシド類 （ジメチルスルホキシドなど） 、 水などを挙げることが出来、 適宜混合して用いても良い。 塩基には、 例えば、 有機塩基 （トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニ リンなど） 、 無機塩基 （炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナ トリウムなど） 、 アルカリ金属アルコキシド （ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェ トキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドなど） などが含まれる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜100モル 当量、 好ましくは約 1〜10モル当量程度である。
必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加物と しては、 例えば、 ヨウ化塩 （ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなど） などが挙げら れ、 その使用量は化合物 （I I l a) 1モルに対して約 0. 1〜10モル当量、 好ま しくは約 0. ：!〜 5モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約— 10〜200ΐ：、 好ましくは約 0〜110°C程度であり、 反 応時間は、 通常、 約 0. 5〜48時間、 好ましくは約 0. 5〜16時間程度である。
(工程 5)
本反応は化合物 （I Va) あるいはその塩と、 式
Figure imgf000044_0001
(XI )
[式中の各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩を脱水縮 合させることによって化合物 （l a) を製造する工程である。 化合物 （X I V) またはその塩は市販であるか、 公知の方法 （例えば、 国際公開第 01 25219号など） に準じて製造することができ、 その使用量は化合物 (I V a) 1モルに対して約 1〜5モル当量、 好ましくは約 1〜 2モル当量程度である。 本 反応は C法の工程 3において記載した方法と同様に行うことができる。
[D法]
Figure imgf000045_0001
[式中、 T f はトリフルォロメタンスルホ -ル基を、 その他は上記と同意義を示 す。 ]
(工程 1)
本工程は、 化合物 (V I I I) またはその塩を、 トリフラート化することにより化 合物 （V I I) またはその塩を製造する工程である。
原料である化合物 (V I I I) またはその塩は市販であるか、 公知の方法 [例、 n =m= 2で表される化合物を製造する場合、 ヘテロサイクルズ （Heterocycles) 、 1 9 7 8年、 1 1卷、 2 6 7— 2 7 3頁など] に準じて製造することができる。
本工程は、 それ自体公知の方法、 例えば、 社団法人 日本化学会編 1 9 9 1年刊 「第 4版 実験化学講座 2 4、 有機合成 V I」 などに記載されている方法、 あるいは それに準じる方法に従って行うことができ、 例えば、 塩基存在下、 反応に悪影響を及 ぼさない溶媒中で、 トリフラート化剤を作用させることにより実施することができる。 用いられる塩基としては、 例えば、 有機アミン類 （トリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ジイソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなど） 、 アルカリ金属塩 （炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力 リウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） 、 金属水素化物 (水素化カリウム、 水素化ナトリウムなど） などが挙げられる。 なかでも、 トリェチ ルァミン、 ジィソプロピルァミンなどの有機ァミン類、 水素化ナトリウムなどの金属 水素化物などが好適である。 塩基の使用量は化合物 (V I I I ) 1モルに対して約 0 · ：!〜 1 0モル当量、 好ましくは約 1〜 5モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、 例えば、 炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （クロ口 ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなど） 、 エステル類 （酢酸ェチルなど） 、 二トリル 類 （ァセトニトリルなど） 、 エーテル類 （ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン） 、 非プロトン性極性溶媒 （N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へ キサメチルホスホロアミ ドなど） あるいはそれらの混合物が用いられる。
トリフラート化剤としては、 スルホン酸無水物 （例、 トリフルォロメタンスルホン 酸無水物など） 、 ハロゲン化スルホュル類 （例、 塩化トリフルォロメタンスルホニル など） 、 スルホンイミ ド類 （例、 N—フエニルビス （トリフルォロメタンスルホンィ ミ ド） など） 、 スルホン酸エステル類 （例、 トリフルォロメタンスルホン酸ェチルな ど） などが挙げられ、 なかでもトリフルォロメタンスルホン酸無水物などのスルホン 酸無水物、 N—フエニルビス （トリフルォロメタンスルホンイミ ド） などのスルホン イミ ド類が好適である。 トリフラート化剤の使用量は、 化合物 (V I I I ) 1モルに 対して約 0 . 1〜 1 0モル当量、 好ましくは約 1〜 5モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約一 8 0〜1 0 0 °C、 好ましくは約— 8 0〜2 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜 48時間、 好ましくは約 5分間〜 8時間程度である。 (工程 2)
本工程は、 化合物 (V I I) またはその塩を、 式
( B )— B(OH)2
(XV) [式中、 各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とのカップ リング反応に付すことにより化合物 (Vb) を製造する工程である。
本工程は、 それ自体公知の方法 [例、 ケミカル レビューズ （Chemical Reviews) 、 1995年、 95卷、 2457頁など] に準じて行うことができ、 例えば、 遷移金属 触媒および塩基存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、 例えば、 パラジウム触媒 （酢酸パラジウム、 塩 化パラジウム、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウムなど） 、 ニッケル触媒 (塩ィ匕ニッケルなど） などが用いられ、 必要に応じてリガンド （トリフエニルホスフ イン、 トリ一 t—プチルホスフィンなど） を添カ卩したり、 金属酸化物 （酸化銅、 酸ィ匕 銀など） などを共触媒として用いても良い。 触媒の使用量は、 触媒の種類により異な るが、 通常、 化合物 (V I I) 1モルに対して、 約 0. 0001〜：！モル当量、 好ま しくは約 0. 01〜0. 5モル当量程度、 リガンドの使用量は、 通常、 化合物 （V I I) 1モルに対して、 約 0. 0001〜4モル当量、 好ましくは約 0. 01〜2モル 当量程度、 共触媒の使用量は、 化合物 (V I I) 1モルに対して、 約 0. 0001〜 4モル当量、 好ましくは約 0. 01〜2モル当量程度である。
用いられる塩基としては、 例えば、 有機アミン類 （トリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ジイソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一7—ェン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァニリンなど） 、 アルカリ金属塩 （炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸セシウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウムなど） 、 金属水素化物 （水素化カリウム、 水素化ナトリウムなど） 、 ァ ルカリ金属アルコキシド （ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウ ム一 t—プトキシド、 カリウム一 tープトキシドなど） 、 アルカリジシラジド （リチ ゥムジシラジド、 ナトリウムジシラジド、 カリウムジシラジドなど） などが挙げられ る。 なかでも、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸カリウムな どのアルカリ金属塩、 ナトリウム一 tーブトキシド、 カリウム一 t—ブトキシドなど のアルカリ金属アルコキシド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルァミンなどの有機 アミン類などが好適である。 塩基の使用量は化合物 （V I I) 1モルに対して約 0. 1〜10モル当量、 好ましくは約 1〜 5モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、 例えば、 炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （クロ口 ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなど） 、 二トリル類 （ァセトニトリルなど） 、 エー テル類 （ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン） 、 アルコール類 （メタノール、 ェ タノールなど） 、 非プロトン性極性溶媒 （N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 へキサメチルホスホロアミドなど） 、 水あるいはそれらの混合物が用 いられる。 反応温度は、 通常、 約— 10〜200°C、 好ましくは約 0〜150°C程度 であり、 反応時間は、 通常、 約 0. 5〜48時間、 好ましくは約 0. 5〜16時間程 度である。
(工程 3)
本反応は化合物 （Vb) を加水分解に付すことにより化合物 （I Vb) へ変換す る工程であり、 C法の工程 2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (工程 4)
本反応は化合物 (I Vb) あるいはその塩と、 式
Figure imgf000048_0001
(XII)
[式中の各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩を脱水縮 合させることによって化合物 （I I I b) を製造する工程である。 本工程は、 C法の 工程 3に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
(工程 5)
本反応は化合物 （I I I b) と、 式
Z-L2 (X I I I ) [式中の各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩を反応させ ることによって化合物 （l b ) を製造する工程である。 本工程は、 C法の工程 4に記 載した方法と同様の方法により行うことができる。
(工程 6 )
本反応は化合物 ( I V b ) あるいはその塩と、 式
Figure imgf000049_0001
(XIV)
[式中の各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩を脱水縮 合させることによって化合物 （l b ) を製造する工程である。 本工程は、 C法の工程 5において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
目的化合物および原料合成の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ 基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基を有する場合、 これらの基は、 ペプチド化学 などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。 この場合、 反応 後に、 必要に応じて、 保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 このような保護基としては、 例えば、 Wiley-Interscience 社 1 9 9 9年刊 「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. J (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著） に記載されているものが挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 アルキル一カルボニル基 (ァセチル、 プロピオニル基など） 、 フエ二ルカルポニル基、 C wアルキル一ォキシ カルボニル基 （メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル基など） 、 ァリールォキシ カルボニル基 （フエニルォキシカルボニル基など） 、 C7_,。ァラルキル一カルボニル 基 （ベンジルォキシカルボュル基など） 、 ベンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル 基、 フタロイル基などが挙げられ、 これらの保護基は置換基を有していてもよい。 こ れらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子な ど） 、 C wアルキル—カルボニル基 （ァセチル、 プロピオニル、 ブチルカルボニル基 など） 、 ニトロ基などが挙げられ、 置換基の数は 1〜 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 アルキル基 （メチル、 ェチル、 n 一プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 t e r t _ブチル基など） 、 フエニル基、 トリチル基、 シリル基などが挙げられ、 これらの保護基は置換基を有していてもよい。 これらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子 など） 、 ホルミル基、 C Mアルキル—カルボニル基 （ァセチル、 プロピオニル、 ブチ ルカルボニル基など） 、 ュトロ基などが挙げられ、 置換基の数は 1〜 3個程度である。 ヒドロキシル基の保護基としては、 例えば、 アルキル基 （メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 t e r t _ブチル基など） 、 フエ-ル基、 。ァラルキル基 （ベンジル基など） 、 ホルミル基、 C wアルキル—カルボニル基 (ァセチル、 プロピオニル基など） 、 ァリールォキシカルボニル基 （フエュルォキシ カルボ-ル基など） 、 。ァラルキル一カルボニル基 （ベンジルォキシカルボニル 基など） 、 ビラ-ル基、 フラニル基、 シリル基などが挙げられ、 これらの保護基は置 換基を有していてもよい。 これらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子など） 、 C アルキル基、 フエニル基、 。ァラルキル基、 ニトロ基などが挙げられ、 置換基の数は 1〜 4個程度である。
保護基の除去は、 公知または Wiley- Interscience 社 1 9 9 9年刊 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 著） などに記載されている方法、 あるいはそれに準じる方法により行うことができる。 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジ チォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモユウムフルオリ ド、 酢酸パラジゥ ムなどで処理する方法が利用できる。
上記の方法において化合物 ( I ) が遊離化合物として得られる場合、 常法に従って、 例えば、 無機酸 （塩酸、 硫酸、 臭化水素酸など） 、 有機酸 （メタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸な ど） 、 無機塩基 （ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシ ゥムなどのアルカリ土類金属、 アルミニウムまたはアンモニゥムなど） または有機塩 基 （トリメチノレアミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミンまたは N, N， 一ジベンジルエチレンジァミンなど） などとの塩を生成させることもでき、 化合 物 （I ) が塩の形態で得られる場合は、 常法に従って、 遊離の化合物または他の塩に 変換することもできる。 また、 前記の各反応において、 原料化合物が塩を形成し得る場合、 該化合物を塩と して用いてもよい。 このような塩としては、 例えば化合物 (I) の塩として例示した ものが用いられる。
このような方法により生成した本発明の化合物 （I) は、 例えば、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、 精製することができる。
化合物 (I) 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有する場 合には、 これらも化合物 （I) として含有されるとともに、 自体公知の合成手法、 分 離手法 （濃縮、 溶媒抽出、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶など） によりそれぞれ を単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （I) に光学異性体が存在する場合 には、 該化合物から分割された光学異性体も化合物 (I) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学活性 な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学分割すること により光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラム法、 ジァステレオマ一法等が用いられる。
1) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 （例えば、 （+) —マンデル酸、 （一） 一マンデノレ酸、
(+ ) —酒石酸、 （一） 一酒石酸、 （+ ) _ 1—フヱネチルァミン、 （―） — 1ーフ エネチルァミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 ブルシンなど） と塩を形成さ せ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経てフリーの光学 異性体を得る方法。
2) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけて分離す る方法。 例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANT I O-OVM (トーソー 社製） あるいは、 ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキラルカラムに光学異 性体の混合物を添カ卩し、 水、 種々の緩衝液 （リン酸緩衝液など） 、 有機溶媒 （ェタノ ール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチ ルァミンなど） を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、 光学異性 体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP-Ch i r a s i 1 - D e X C B (ジーエルサイエンス社製） などのキラルカラムを使用して分離す る。
3 ) ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合物 とし、 これを通常の分離手段 （分別再結晶、 クロマトグラフィー法など） などを経て 単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切 り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 ( I ) が分子内にヒドロキ シまたは 1、 2級ァミノを有する場合、 該化合物と光学活性な有機酸 (MT P A [ a —メ トキシ一 α— (トリフルォロメチル） フエニル酢酸など〕 、 （一） ーメントキシ 酢酸など） などとを縮合反応に付すことにより、 それぞれエステル体またはアミ ド体 のジァステレオマーが得られる。 一方、 化合物 ( I ) がカルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学活性ァミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 そ れぞれアミ ド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。 分離されたジァス テレオマ一は、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の化合 物の光学異性体に変換される。
化合物 （I ) またはその塩は、 結晶であってもよい。
化合物 ( I ) またはその塩の結晶 （以下、 本発明の結晶と略記することがある） は、 化合物 ( I ) またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化することによつ て製造することができる。
ここで、 結晶化法としては、 例えば、 溶液からの結晶化法、 蒸気からの結晶化法、 溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該 「溶液からの結晶化法」 としては、 化合物の溶解度に関係する因子 （溶媒組成、 ρ Η、 温度、 イオン強度、 酸化還元状態等） または溶媒の量を変化させることによつ て、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、 具体的に は、 例えば濃縮法、 除冷法、 反応法 （拡散法、 電解法など） 、 水熱育成法、 融剤法な どが挙げられる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム など） 、 飽和炭化水素類 （へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサンなど） 、 エーテル類 (ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンな ど） 、 二トリノレ類 （ァセトニトリルなど） 、 ケトン類 （アセトンなど） 、 スルホキシ ド類 （ジメチルスルホキシドなど） 、 アミ ド類 （N, N—ジメチルホルムアミ ドな ど） 、 エステル類 （酢酸ェチルなど） 、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 ィ ソプロピルアルコールなど） 、 水などが用いられる。 これらの溶媒は単独あるいは二 種以上を適当な割合 （例えば、 1 ： 1ないし 1 : 100 (容積比） ） で混合して用い られる。
該 「蒸気からの結晶化法」 としては、 例えば気化法 （封管法、 気流法など） 、 気相 反応法、 化学輸送法などが挙げられる。
該 「溶融体からの結晶化法」 としては、 例えば、 ノルマルフリージング法 （引上げ 法、 温度傾斜法、 ブリッジマン法など） 、 帯溶融法 （ゾーンレべリング法、 フロート ゾーン法など） 、 特殊成長法 （VLS法、 液相エピタキシー法など） などが挙げられ る。
結晶化法の好適な例としては、 化合物 （I) またはその塩を 20〜120°Cの温度 下に、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノールなどのアルコール類など） に溶解し、 得 られる溶液を溶解時の温度以下 （例えば 0〜 50で、 好ましくは 0〜20°C) に冷却 する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、 例えばろ過などによって単離することが できる。
本明細書中、 融点は、 例えば微量融点測定器 （ャナコ、 MP—500D型） または DSC (示差走査熱量分析） 装置 （SE I KO、 EXSTAR 6000) 等を用いて 測定される融点を意味する。
また、 本明細書中、 粉末 X線回折によるピークは、 例えば線源として Cu— Kc 1 線 （管電圧： 4 OKV；管電流： 5 OmA) を用い、 R I NT2 100型 （理学電 気） 等を用いて測定されるピークを意味する。
さらに、 本明細書中、 比旋光度 （ [c ] D) は、 例えば旋光度計 （日本分光 （JA SCO) 、 P— 1030型旋光計 （No. AP-2) ) 等を用いて測定される比旋光 度を意味する。
一般に、 融点および粉末 X線回折によるピークは、 測定機器、 測定条件などによつ て変動する場合がある。 本明細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書 に記載の融点または粉末 X線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。 本発明の結晶は、 物理化学的性質 （融点、 溶解度、 安定性など） および生物学的性 質 （体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 排泄） 、 薬効発現など） に優れ、 医薬として極 めて有用である。
本発明の化合物 ( I ) またはその塩あるいはプロドラッグ （以下、 本発明の化合物 と略記する場合がある） は、 カブサイシンにより誘発される気管血管透過性の亢進抑 制作用の他、 優れたタキキュン受容体拮抗作用、 特にサブスタンス P受容体拮抗作用、 ニューロキュン A受容体拮抗作用を有する。 本発明の化合物は、 毒性が低く、 安全で ある。
従って、 優れたサブスタンス P受容体拮抗作用、 ニューロキュン A受容体拮抗作用 等を有する本発明の化合物は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥ サギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど） に対して、 以下のようなサブス タンス P関連疾患の安全な予防 ·治療薬として使用することができる。 ( 1 ) 下部尿路機能異常 〔例えば、 過活動膀胱、 間質性膀胱炎、 排尿異常 （例えば、 頻尿、 尿失禁、 過活動膀胱による切迫尿意、 過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱など） 、 骨盤内臓痛など〕
( 2 ) 消化器疾患 〔例えば、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 ゥレアー ゼ陽性のラセン状グラム陰性菌 （例えば、 へリコパクター 'ピロリなど） に起因する 異常 （例えば、 胃炎、 胃潰瘍など） 、 胃癌、 胃手術後障害、 消化不良、 食道潰瘍、 膝 '炎、 大腸ポリープ、 胆石症、 痔疾患、 消化性潰瘍、 時局性回腸炎、 嘔吐、 悪心、 NU D 、non- ulcer dyspepsia) など〕
( 3 ) 炎症性もしくはアレルギー性疾患 〔例えば、 炎症性腸疾患、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー、 皮膚炎、 ヘルぺス、 乾癬、 気管支炎、 喀痰、 網膜症、 手術 ·外傷後の炎症、 J3動長の緩解、 咽頭炎、 膀胱炎、 髄膜 炎、 炎症性眼疾患など〕
( 4 ) 骨 ·関節疾患 〔例えば、 関節リウマチ （慢性関節リウマチ） 、 変形性関節炎、 リウマチ様脊髄炎、 骨粗鬆症、 細胞などの異常増殖、 骨折、 再骨折、 骨軟化症、 骨減 少症、 骨ベーチェット病、 硬直性脊髄炎、 変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患にお ける関節組織の破壊など〕
( 5 ) 呼吸器疾患 〔例えば、 かぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 ·肺塞栓、 肺サルコィドーシス、 肺結核、 間質性肺炎、 珪肺、 成人呼吸促迫症候群、 慢性閉塞性 肺疾患、 咳など〕
( 6 ) 感染症 〔H I V感染症、 サイ トメガロウィルス、 インフルエンザウイルス、 へ ルぺスウィルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症、 性感染症、 力 リニ肺炎、 へリコパクター'ピロリ感染症、 全身性真菌感染症、 結核、 侵襲性ブドウ 状球菌感染症、 急性ウィルス脳炎、 急性パクテリア髄膜炎、 エイズ脳症、 敗血症、 セ プシス、 重症セプシス、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 トキシンショック症 候群など〕
( 7 ) 痛 〔例えば、 原発性、 転移性または再発性の、 乳癌、 前立腺癌、 膝癌、 胃癌、 肺癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌、 肛門癌） 、 食道癌、 十二指腸癌、 頭頸部癌 （舌癌、 咽頭癌、 喉頭癌） 、 脳腫瘍、 神経鞘腫、 非小細胞肺癌、 肺小細胞癌、 肝臓癌、 腎臓癌、 胆管癌、 子宮癌 （子宮体癌、 子宮頸癌） 、 卵巣癌、 膀胱癌、 皮膚癌、 血管腫、 悪性リ ンパ腫、 悪性黒色腫、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 血管腫、 血管線維腫、 網膜肉腫、 陰茎癌、 小児固形癌、 力ポジ肉腫、 後天性免疫不全症候群 (A I D S ) に起因する力ポジ肉腫、 上顎洞腫瘍、 線維性組織球腫、 平滑筋肉腫、 横紋筋肉腫、 脂肪肉腫、 子宮筋腫、 骨芽 細胞腫、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 癌性の中皮腫瘍、 白血病などの腫瘍、 ホジキン病など〕 ( 8 ) 中枢神経疾患 〔例えば、 神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 ダウン症、 パ —キンソン病、 クロイツフェルト 'ヤコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症 （A L S ) 、 ハンチントン舞踏病、 糖尿病性ニューロパシー、 多発性硬化症など） 、 精神疾患 （例、 統合失調症 （精神分裂病） 、 うつ病、 躁病、 不安神経症、 脅迫神経症、 恐慌性障害、 てんかん、 アルコール依存症、 不安症状、 不快精神状態など） 、 中枢おょぴ末梢神経 障害 （例、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知覚機能異常、 自律神経機 能障害、 自律神経機能異常、 むち打ち症など） 、 記憶障害 （例、 老年期痴呆、 健忘症、 脳血管痴呆など） 、 脳血管障害 （例、 脳出血、 脳梗塞等の障害及びその後遺症 ·合併 症、 無症候性脳血管障害、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症、 脳血液関門の障害な ど） 、 脳血管障害の再発および後遺症 （例、 神経症候、 精神症候、 自覚症状、 日常生 活動作障害など） 、 脳血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳循環 ·腎循環自動調節能の障 害または異常など〕 (9) 循環器疾患 〔例えば、 急性冠動脈症候群 （例、 急性心筋梗塞、 不安定狭心症な ど） 、末梢動脈閉塞症、 レイノ一病、 パージヤー病、 冠動脈インターペンション （経 皮的冠動脈形成術 （PTCA) 、 ァテレクトミー （DCA) 、 ステント留置等） 後の 再狭搾、 冠動脈バイパス手術後の再狭窄、 その他の末梢動脈におけるインターベンシ ヨン （血管形成術、 ァテレクトミー、 ステント留置等） 及びパイパス手術後の再狭窄、 虚血性心疾患 （例、 心筋梗塞、 狭心症など） 、 心筋炎、 間歇性跛行、 ラタネ梗塞、 動 脈硬化症 （例、 ァテローム性動脈硬化症など） 、 心不全 （急性心不全、 うつ血性を含 む慢性心不全） 、 不整脈、 動脈硬化巣の進展、 血栓症、 高血圧症、 高血圧性耳鳴り、 低血圧症など〕
(10) 疼痛 〔例えば、 偏頭痛、 神経痛など〕 (1 1) 自己免疫疾患 〔例えば、 膠原病、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多発動 脈炎、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 ベーチェット病など〕
(12) 肝疾患 〔例えば、 慢性を含む肝炎、 肝硬変、 間質性肝疾患など〕
(13) 膝疾患 〔例えば、 慢性を含む脾炎など〕
(14) 腎疾患 〔例えば、 腎炎、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微小血 管症、 透析の合併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害、 糖尿病性腎症など〕
(15) 代謝性疾患 〔例えば、 糖尿病 （インスリン依存性糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性細小血管症、 糖尿病性神経障害など） 、 耐糖能異常、 肥満、 前立腺肥大症、 性的機能不全など〕
(16) 内分泌疾患 〔例えば、 アジソン病、 クッシング症候群、 褐色細胞 J3重、 原発性 アルドステロン症など〕 ( 1 7 ) その他の疾患
(i) 移植片拒絶反応 〔例えば、 移植後の拒絶反応、 移植後の赤血球増加症 ·高血 圧 ,·臓器障害 ·血管肥厚、 移植片対宿主疾患など〕
(ii) 血液 ·血球成分の性状異常 〔例えば、 血小板凝集能亢進、 赤血球変形能の異常、 白血球粘着能の亢進、 血液粘度上昇、 赤血球増加症、 血管性紫斑病、 自己免疫性溶血 性貧血、 播種性血管内凝固症候群 （D I C) 、 多発性骨髄症など〕
(iii) 婦人科疾患 〔例えば、 更年期障害、 妊娠中毒、 子宫内膜症、 子宮筋腫、 卵巣 疾患、 乳腺疾患など〕
(iv) 皮膚疾患 〔例えば、 ケロイド、 血管腫、 乾癬、 搔痒など〕 (V) 眼疾患 〔例えば、 緑内障、 高眼圧症など〕
(vi) 耳鼻咽喉疾患 〔例えば、 メヌエル症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めまい、 平衡障 害、 嚥下障害など〕 -
(vii) 環境 ·職業性因子による疾患 〔例えば、 放射線障害、 紫外線 ·赤外線 · レー ザ一光線による障害、 高山病など〕 (viii) 運動失調
(ix) 慢性疲労症候群 本発明の化合物は、 タキキュン受容体拮抗剤、 頻尿、 尿失禁などの下部尿路機能異 常改善剤やこれらの下部尿路機能異常の治療薬および過敏性腸疾患、 潰瘍性大腸炎な どの消化器疾患の治療薬として特に有用である。
本発明の化合物を含む医薬製剤は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 坐剤などの 固形製剤、 シロップ剤、 乳剤、 注射剤、 懸濁剤などの液剤のいずれであってもよい。 本発明の医薬製剤は、 製剤の形態に応じて、 例えば、 混和、 混練、 造粒、 打錠、 コ 一ティング、 滅菌処理、 乳ィヒなどの慣用の方法で製造できる。 なお、 製剤の製造に関 して、 例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。 また本発明の医薬製剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。 該徐放剤の 調製は、 特開平 9一 2 6 3 5 4 5号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の医薬製剤において、 本発明の化合物またはその塩の含有量は、 製剤の形態 によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して約 0 . 0 1〜1 0 0重量％、 好ましく は約 0 . 1〜5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜2 0重量％程度である。
本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、 そのまま、 或いは適宜の薬学 的に許容され得る担体、 例えば、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸カル シゥム、 リン酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例えば、 デンプン、 アラビアゴム、 カル ボキシメチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 結晶セノレロース、 アルギ ン酸、 ゼラチン、 ポリビエルピロリ ドンなど） 、 滑沢剤 （例えばステアリン酸、 ステ アリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルクなど） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 タルクなど） 、 希釈剤 （例えば、 注射用水、 生理食塩水など） 、 必要に応じて添加剤 （安定剤、 保存剤、 着色剤、 香料、 溶解助剤、 乳化剤、 緩衝剤、 等張化剤など） などと常法により混合し、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口 的に投与することができる。
投与量は、 本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、 投与ルート、 症 状、 患者の年令などによっても異なるが、 例えば、 排尿異常の成人患者に経口的に投 与する場合、 1日当たり体重 1 k gあたり本発明の化合物として約 0 . 0 0 5〜5 0 m g、 好ましくは約 0 . 0 5〜： 1 0 m g、 さらに好ましくは約 0 . 2〜4 m gを：！〜 3回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、 化合物 （I ) またはその 塩の種類と含量、 剤形、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物 （例、 ヒ ト、 ラット、 マ ウス、 ネコ、 ィヌ、 ゥサギ、 牛、 豚等の哺乳動物） 、 投与目的により種々異なるが、 例えば非経口投与により適用する場合には、 1 週間に約 0 . 1から約 l O O m gの化 合物 （I ) またはその塩が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の化合物は、 適宜、 他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用するこ ともできる。
本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、 (1) 本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、 その 投与量を軽減することができる。 より具体的には、 本発明の化合物と抗コリン剤また は N K— 2受容体アンタゴニストを併用した場合、 抗コリン剤または N K— 2受容体 アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、 それらの投与量を軽減することができ るので、 例えば、 ロ渴等の副作用の軽減を図ることができる。
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物と併用する薬物を選 択することができる。
( 3 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、 治療期間を長く設定することができる。
(4) 本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、 治療効果の持続を図ることができる。
(5) 本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、 相乗効果が得ら れる、 などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と配合または併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する） として は、 例えば、 以下のようなものが用いられる。
(1) 糖尿病治療剤
インスリン製剤 〔例、 ゥシ、 ブタの脾臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸 菌、 ィーストを用い、 遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリン亜 鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 （例、 I N S— 1等） など〕 、 インスリン感受性増強剤 （例、 塩酸ピオグリタゾン、 トログリタ ゾン、 ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 J TT— 501、 MCC— 555、 YM— 440、 G I— 262570、 KRP— 297、 FK_614、 CS— O i l 等） 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ァカルボース、 ミグリ トール、 エミグリテート等） 、 ビグアナイド剤 （例、 フェンホルミン、 メ トホルミン、 ブホル ミン等） 、 スルホニルゥレア剤 （例、 トルプタミ ド、 ダリベンクラミド、 ダリクラジ ド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミ ド、 グリメ ピリ ド等） やその他のインスリン分泌促進剤 （例、 レバグリニド、 セナグリニド、 ミ チグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP—1、 ナテグリニド等） 、 ジぺプ チジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 NVP— DPP_278、 PT— 100、 P 3 2/98等） 、 β 3ァゴニスト （例、 CL一 3162 ^3、 SR— 586 1 1— Α、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ 40140等） 、 アミリンァゴニス ト (例、 プラムリンチド等） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸 等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホ スファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 S G L T ( sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T_ 1095等） 等。
(2) 糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタツト、 ェパルレスタツト、 ゼナレスタ ット、 ゾポルレスタツト、 フィダレスタツト （SNK—860) 、 ミナルレスタツト (AR 1 -509) 、 CT- 1 12等） 、 神経栄養因子 （例、 NGF、 NT— 3等） AGE阻害剤 （例、 ALT_945、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシル チアゾリゥムブ口ミド （ALT— 766) 、 EXO-226等） 、 活性酸素消去薬 (例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリド等） 等。
(3) 抗高脂血剤
コレステロ一/レ合成阻害剤であるスタチン系化合物 （例、 プラバスタチン、 シンパ スタチン、 口パスタチン、 アトノレパスタチン、 フノレパスタチン、 セリバスタチンまた はそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリ グリセリ ド低下作用を有するフイブラート系化合物 （例、 ベザフイブラート、 クロフ イブラート、 シムフイブラート、 クリノフイブラート等） 等。
(4) 降圧剤
アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプリル 等） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 口サルタン、 カンデサルタン シレキセチル 等） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジ ピン、 二カルジピン等） 、 クロ二ジン等。
(5) 抗肥満剤
中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフユンフルァミン、 フェンフルラミン、 フエンテルミ ン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエタミン、 マジンドーノレ、 フエ- ルプロパノールァミン、 クロべンゾレックス等） 、 腌リパーゼ阻害薬 （例、 オルリス タツト等） 、 β 3ァゴニス ト （例、 CL一 316243、 SR— 5861 1— A、 U L— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等） 、 ぺプチド性食欲抑制薬 (例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシストキュンァゴニス ト （例、 リンチトリブト、 F PL— 15849等） 等。
(6) 利尿剤
キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオプロミン、 サリチル酸カルシゥ ムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンジルヒドロ クロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等） 、 抗アルド ステロン製剤 （例、 スピロノラタトン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 (例、 ァセタゾラミ ド等） 、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 （例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド等） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタ-ド、 フロセミ ド等。
(7) 化学療法剤
アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミ ド、 ィフォスフアミド等） 、 代謝拮抗剤 (例、 メソトレキセート、 5—フルォロウラシル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイト マイシン、 アドリアマイシン等） 、 植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシ ン、 タキソール等） 、 シスプラチン、 カルポプラチン、 エトポキシド等、 なかでも 5 -フルォロゥラシル誘導体であるフルツ口ンあるいはネオフルッ口ン等。
(8) 免疫療法剤
微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジペプチド誘導体、 ピシパニール等） 、 免疫 増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子ェ 学的手法で得られるサイト力イン （例、 インタ一フエロン、 インターロイキン （I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） 等、 なかでも I L— 1、 I L_2、 I L—12等。
(9) 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体 （例、 メグステロールアセテート） 〔ジャーナル'ォブ 'ク リニカル.オンコロジ一 （Journal of Clinical Oncology) 、 第 12卷、 213〜2 25頁、 1994年〕 、 メ トク口プラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬 剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエン酸等） 〔プリティシュ ·ジャーナ/レ ·ォブ ·キャンサー （British Journal of Cancer) 、 第 68卷、 314〜318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは 悪液質を誘導する因子である TNF— c、 L I F、 I L一 6、 オンコスタチン Mに対 する抗体等。
(10) 消炎剤
ステロイド剤 （例、 デキサメサゾン等） 、 ヒアルロン酸ナトリウム、 シクロォキシ ゲナ一ゼ阻害剤 （例、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフェン、 メロキ シカム、 アムピロキシカム、 セレコキシブ、 口フエコキシブ等） 等。
(1 1) その他
糖化阻害剤 （例、 ALT— 71 1等） 、 神経再生促進薬 （例、 Y— 128、 VX8 53、 p r 0 s a p t i d e等） 、 中枢神経系作用薬 （例、 デシブラミン、 アミトリ プチリン、 イミプラミン、 フロキセチン、 パロキセチン、 ドキセピンなどの抗うつ 薬） 、 抗てんかん薬 （例、 ラモトリジン、 カルパマゼピン） 、 抗不整脈薬 （例、 メキ シレチン） 、 アセチルコリン受容体リガンド （例、 ABT—594) 、 エンドセリン 受容体拮抗薬 （例、 ABT—627) 、 モノアミン取り込み阻害薬 （例、 トラマド ル） 、 インドールァミン取り込み阻害薬 （例、 フロキセチン、 パロキセチン） 、 麻薬 性鎮痛薬 （例、 モルヒネ） 、 オビオイド受容体完全作動薬 （例、 ペンタゾシン） 、 ォ ピオイド受容体部分作動薬 （例、 ブプレノルフィン、 ァクソマゾール、 TRK— 13 0) 、 γ—ァミノ酪酸 （GABA) 受容体作動薬、 GAB Α取り込み阻害薬 （例、 チ ァガビン） 、 α2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン） 、 局所鎮痛薬 （例、 カプサイシ ン） 、 プロテインキナーゼ C阻害剤 （例、 LY—333531) ， 抗不安薬 （例、 ベ ンゾジァゼピン類） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 シルデナフィル） 、 ドーパ ミン受容体作動薬 （例、 アポモルフイン） 、 ドーパミン受容体拮抗薬 （例、 ハロペリ ドール） 、 セロ トニン受容体作動薬 （例、 クェン酸タンドスピロン、 スマトリプタ ン） 、 セロトニン受容体拮抗薬 （例、 塩酸シプロヘプタジン、 オンダンセトロン） 、 セロトニン取り込み阻害薬 （例、 マレイン酸フルボキサミン、 フロキセチン、 パロキ セチン） 、 セロトニンノルアドレナリン取り込み阻害薬 （例、 デュロキセチン、 ベン ラフアキシン） 、 睡眠導入剤 （例、 トリァゾラム、 ゾルピデム） 、 抗コリン剤、 α ι 受容体遮断薬 （例、 タムスロシン、 アルフゾシン、 セレドシン） 、 筋弛緩薬 （例、 バ クロフェンなど） 、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 ニコランジル） 、 カルシウムチ ヤンネル遮断薬 （例、 二フエジピン、 ギヤバペンチン） 、 アルツハイマー病予防'治 療薬 （例、 ドネべジル、 リバスチグミン、 ガランタミン） 、 パーキンソン病治療薬
(例、 L—ドーパ） 、 多発性硬化症予防 '治療薬 （例、 インターフェロン /3—1 a) 、 ヒスタミン 受容体阻害薬 （例、 塩酸プロメタジン） 、 プロトンポンプ阻害薬 （例、 ランソプラゾール、 オメブラゾール） 、 抗血栓薬 （例、 アスピリン、 シロスタゾー ル） 、 NK— 2受容体アンタゴニスト、 H I V感染症治療薬 （サキナビル、 ジドブジ ン、 ラミブジン、 ネビラビン） 、 慢性閉塞性肺疾患治療薬 （サルメテロール、 チオト 口ピウムブロミド、 シロミラスト） 等。
抗コリン剤としては、 例えば、 アト口ピン、 スコポラミン、 ホマトロピン、 トロピ カミ ド、 シクロベントラート、 臭化ブチルスコポラミン、 臭化プロパンテリン、 臭化 メチルべナクチジゥム、 臭化メペンゾラート、 フラボキサート、 ピレンセビン、 臭化 ィプラトピウム、 トリへキシフエュジル、 ォキシブチニン、 プロピベリン、 ダリフエ ナシン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩ィ匕トロスピウムまたはその塩 （例、 硫酸アト 口ピン、 臭化水素酸スコポラミン、 臭化水素酸ホマト口ピン、 塩酸シクロペントラー ト、 塩酸フラボキサ—ト、 塩酸ピレンセビン、 塩酸トリへキシフエ二ジル、 塩化ォキ シブチニン、 酒石酸トルテロジンなど） などが用いられ、 なかでも、 ォキシブチニン、 プロピベリン、 ダリフヱナシン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩化トロスピウムまた はその塩 （例、 塩化ォキシプチニン、 酒石酸トルテロジンなど） が好適である。 また、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、 ジスチグミンなど）なども使用することがで さる。
NK— 2受容体アンタゴニストとしては、 例えば、 GR 159897、 GR 149 861、 SR 48968 (saredutant) 、 SR 144190、 YM 35375、 YM 38336、 ZD7944、 L— 743986、 MD L 105212 A、 ZD 602 1、 MD L 1051 72A、 SCH 205528, S CH62373 R— 1 132 81などのピぺリジン誘導体、 RPR— 106145などのペルヒドロイソインドー ノレ誘導体、 S B— 414240などのキノリン誘導体、 ZM— 253270などのピ ロロピリミジン誘導体、 MEN1 1420 (nepadutant) 、 S CH 217048, L — 659877、 PD- 147714 (CAM- 2291)、 MEN 10376, S 16474 などのプソィドペプチド誘導体、 その他、 GR 100679、 DNK333、 GR 9 4800、 UK— 224671、 MEN 10376、 MEN 10627、 またはそれ らの塩などが挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、 （1) 本発明 の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、 （2) 本 発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。 以下、 こ れらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、 本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、 別々にあるいは 同時に、 そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、 上述した本発明 の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
本発明の併用剤の一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受 性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類などによつ て異なり、 特に限定されない。 本発明の化合物として、 その投与量は、 副作用の問題 とならない範囲で、 特に限定されないが、 通常、 経口投与で哺乳動物 1 k g体重あた り約 0.005〜： L 00mg、 好ましくは約 0.05〜50mgであり、 更に好ましく は約 0.2〜3 Omgであり、 これを通常 1日 1〜3回に分けて投与する。
本発明の化合物または併用剤は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量を設 定することも可能である。 本発明の化合物または併用剤としての一日投与量は、 症状 の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性 質、 調剤、 種類、 有効成分の種類などによって異なり、 特に限定されないが、 活性成 分の量として通常、 たとえば経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.001〜2 O O Omg、 好ましくは約 0.01〜500mg、 さらに好ましくは、 約 0. 1〜10 Omg程度であり、 これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投 与してもよいが、 併用薬物を先に投与した後、 本発明の化合物を投与してもよいし、 本発明の化合物を先に投与し、 その後で併用薬物を投与してもよい。 時間差をおいて 投与する場合、 時間差は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 1 0分〜 1日以内、 より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明の化合物を投与する方 法が挙げられる。 本発明の化合物を先に投与する場合、 本発明の化合物を投与した後、
1分〜 1日以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 15分から 1時間 以內に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0.0 01〜20 Omg/k gを経口投与し、 約 15分後に経口投与製剤に製形された本発 明の化合物約 0.005〜10 Omg/k gを 1日量として経口投与する。
本発明の併用剤において、 製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、 製剤の形 態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して 0. 01〜100重量％、 好ましく は 0. 1〜50重量％、 さらに好ましくは 0. 5〜20重量％程度である。
実施例
以下に、 参考例、 実施例、 製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明 するが、 本発明は実施例により限定されるものではなく、 また本発明の範囲を逸脱し ない範囲で変化させてもよレ、。
参考例、 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 特に言及しない限り、 TLC (Th i n La y e r Ch r oma t o g r a p h y、 薄層クロマトグラ フィ一） による観察下に行った。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメル ク （Me r c k) 社製の 60 F 254を用い、 展開溶媒として、 カラムクロマトダラ フィ一で溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。 また、 検出には UV検出器を採用した。 カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、 メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ） を用いた。 室温とあるのは通常約 10°Cから 35 の温度 を意味する。 さらに、 抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用 いた。
実施例、 参考例における略号の意味は以下の通りである。
L C：液体ク口マトグラフィ一
MS ：質量分析スぺク トル
ES I ：エレク トロスプレ一^ fオン化法
M：分子イオンピーク
NMR：核磁気共鳴スぺク トル
Hz：ヘルツ J ：カツプリング定数
m ： マノレチプレツト
q ：クヮノレテツト
t ： トリプレツ ト
d ：ダブレツ ト
s ：シングレット
b r ：ブロード
t B u ： t e r t—ブチル基、 t—ブチル基
B o c ： t e r t—ブチノレオキシカノレボニノレ
R f : リタ一デーシヨン ファクター
R t ： リテンション タイム
N：規定濃度
MP a ：メガパスカル
w t %：重量パ一セント
DMF ： N, N—ジメチルホルムアミ ド
THF ：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
I PE ：ジイソプロピノレエ一テノレ
HOB t · H2O： 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物
WSC . HC 1 ： 1—ェチル一3— （ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩 酸塩
B o c 2O：二炭酸ジー t e r t—ブチル
実施例、 参考例における L C一 M Sは以下の条件により測定した。
LC— MSによる分析
測定機器： ウォーターズ社 LC—MSシステム
HPLC部：アジレント社 HP 1 100
MS部：マイクロマス社 ZMD
HP LC条件
カラム： CAPCELL PAK C 18UG 120、 S— 3 m、 1. 5 X 35m m (資生堂）
溶媒： A液； 0. 05 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 05 %トリフルォロ 酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 90/10) 、 2. 00分 （A液 /B液 =5/95) 、 2. 75分 （A液/ B液 =5/95) 、 2. 76分 （A液/ 8液= 90/10) 、 3. 60分 （A液/ B液 = 90/10)
注入量： 2 L、 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV 220 nm
MS条件
イオン化法： ES I
LCによる分析
測定機器：島津製作所 CLAS S— VPシステム
HPLC条件
カラム ： I n e r t s i 1 ODS— 2、 CAPCELL PAK C 18UG12 0、 5μπι、 4. 6X 150 mm (G L S c i e n c e s I n c. )
溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 70/30) 、 15. 00分 （A 液/：8液= 15/85) 、 15. 01分 （八液/8液=5/95) 、 20. 00分 （A液 /B液 = 5/95) 、 20. 01分 （A液/ 8液= 70/30) 、 25. 00分 （A液/ B液 =70/30)
注入量： 10 /z L、 流速： 1. OmL/m i n、 検出法： UV220 nm
実施例、 参考例における分取 HP LCによる精製は以下の条件により行った。
機器： ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム ： YMC Comb i P r e p ODS— A S _ 5 m、 50 X 20 mm 溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 =95/5) 、 1. 00分 （A液/ B液 =95/5) 、 5. 20分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 40分 （A液/ B液 =5 /95) 、 6. 50分 （A液/ B液 =95/5) 、 6. 60分 （A液/ B液 =95/5) 流速： 25mL/m i n、 検出法： UV 220 nm
参考例 1
(3 R*, 4 S*) -4 - [ [ [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ァミノ] カルボニル] — 3 _フエ-ルビペリジン一 1 _カルボン酸 t e r t_ブチル (3 R*, 4 R*) —4一 [ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ァミノ] カルボニル] —3—フエ二ルビペリジン _1一力ルボン酸 t e r t—ブチル (工程 1)
1—メチル _1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—カルボン酸ェチル （3 2. 2 g) およびヨウ化銅 （I) (7. 62 g) の E t2O (250m L) 溶液に、 ー10。Cで lmo 1/Lフエニルマグネシウムブロミド /THF (360mL) 溶液 をゆっくり加え、 一 10でで 30分間攪拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモユウム 水溶液および酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ別した。 母液より有機層を分離し、 飽和 食塩水で洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を減圧下に蒸留 （9 0-115°C/lmmHg) することにより 1 _メチル一 3—フエ二ルビペリジン一 4一力ルボン酸ェチル （37. 6 g、 76%) がシスおよびトランス混合物として得 られた。 淡黄色油状物。
(工程 2)
工程 1で得られた油状物 （37. 0 g) の 1， 2—ジクロロェタン （117mL) 溶液にクロロギ酸 1_クロ口ェチル （21. 4 g) を加え、 100 Cで 1時間攪拌 した。 反応混合物を減圧下に濃縮した後、 残渣にメタノール （150mL) を加え、 80°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した。 残渣のァセトニトリル (20 OmL) 溶液に E t 3N (2 OmL) および B o c2O (46. 4 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した後、 残渣に水および酢酸ェ チルを加え、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 5→ 10 %酢酸ェ チル /へキサン） にて分離'精製することにより 3—フエ-ルビペリジン一1, 4— ジカルボン酸 4_ェチル 1— t e r t—ブチル （50. 0 g、 99%) がシスおよ びトランス混合物として得られた。 無色油状物。
(工程 3) 工程 2で得られた油状物 （56. 0 g) のエタノール （150mL) 溶液に 2N水 酸化カリウム水溶液 (375mL) を加え、 50 で 8時間攪拌した。 反応混合物を クェン酸水溶液で中性とし、 減圧下に濃縮した。 残渣に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄'乾燥後、 溶媒を減圧下に留去することにより 1 - ( t e r t—ブトキシカルボニル） _ 3—フエ二ルビペリジン一 4—カルボン酸 (36. 7 g、 80%) がシスおよびトランス混合物として得られた。 白色粉末。 (工程 4)
工程 3で得られた白色粉末 （4. 60 g) の DMF (45mL) 溶液に WSC ' H C 1 (4. 31 g) , HOB t - H20 (3. 44 g) および [3, 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] ァミン （4. 40 g) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン 酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 5→ 10 %酢酸ェチル /へキ サン） にて分離 ·精製することにより （3R*, 4 S*) —体 （シス体） の標題化合 物 （1. 35 g、 1 7%) が白色粉末として、 （3 R*， 4R*) —体 （トランス 体） の標題化合物 (3. 71 g、 46%) が白色粉末としてそれぞれ得られた。
(3 R*, 4 S*) —体： MS (E S I +) : 475 (Μ-ιΒ u + 2H)
R f =0. 68 (50 %酢酸ェチル Zへキサン）
(3 R*. 4R*) —体： MS (E S I +) : 475 (M-lB u + 2H)
R f =0. 63 (50 %酢酸ェチルノへキサン）
参考例 1と同様にして、 表 1の化合物を得た。
〔表 1〕
参考例 化合物名 MS (ESI) 番号
(3R*, 4 S*) —4— [ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル) 493 ベンジル] ァミノ] カルボ二ル] —3— （4—フルォロ
フエニル） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチル (M-'Bu+2H)
(3R*. 4R*) -4- [ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル) 493 ベンジル] ァミノ] カルボ-ル] —3— (4—フルォロ
フエ-ル） ピぺリジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチル (M-fBu+2H)
(3R* 4 S*) -4- [ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） 507 ベンジル] ァミノ] カルボニル] 一 3— (4—フルオロー 2—メ
チルフエニル） ピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチル M-
(3R* 4R*) -4- [ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） 507 ベンジル] ァミノ] カルボ-ル] —3— (4—フルオロー 2—メ io U. チルフエニル） ピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチル (M" BU+ H)
(3R", 4 S*) -A- [ [ [3—メチノレ一 5— (トリフノレオロメ 421 チル） ベンジル] ァミノ] カルボ-ル] —3—フエ二ルビ ,u fD ^.u. ペリジン— 1 _カルボン酸 t e r t—ブチル (M- BU+^H)
(3R*, 4R*) -4- [ [ [3—メチル一5— (トリフルォロメ 421 チル） ベンジル] ァミノ] カルボ-ル] —3—フエ二ルビ
ペリジン一 1—カノレポン酸 t e r t—プチル （M- BU+2H) 参考例 5
1 _ベンジル一 5—フエ二ルー 1 2 3 6—テトラヒドロピリジン一 4—カル ボン酸 塩酸塩
(工程 1)
水素化ナトリウム （60%油性、 0. 76 g) の DMF (2 OmL) 溶液に 1 _ベ ンジル一3—ォキソピペリジン一4—カルボン酸ェチル （3. 32 g) を 0°Cで加え、 5分間攪拌した。 N—フエニルビス（トリフルォロメタンスルホンイミ ド） （5. 0 g) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した後、 反応混合物を氷水に注ぎ、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去 した。 得られた残渣のトルエン （5 OmL) および水 （3mL) 混合液にジヒドロキ シフエ二ルポラン （2. 32 g) 、 炭酸カリウム （1. 75 g) およぴテトラキス (トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （0) (1. 46 g) を加え、 アルゴン雰囲 気下 100°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶媒勾配； 5→ 15 %酢酸ェチルズへキサン） にて分離 ·精製することにより 1 —ベンジルー 5—フエニル _ 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一4—カルボン 酸ェチル （4. 02 g) が淡黄色油状物として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 (2. 00 g) の塩酸 （5. OmL) および酢酸 （5. 0 mL) 混合溶液を 10 で 14時間攪拌した。 反応混合液を減圧下に濃縮後、 得ら れた残渣を I PEでろ取して標題ィヒ合物 （1. 03 g) が白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 294 (M—HC 1 +H)
参考例 5と同様にして、 表 2の化合物を得た。
〔表 2〕
参考例
化合物名 MS (ESI) 番号
1—ベンジル一 5— (4—フルオロフェニル） 一1, 2, 3, 6ーテトラ 312
6 ヒドロピリジンー4一力ルボン酸 塩酸塩 (M-HCI+H)
1—ベンジルー 5— (4—フルオロー 2—メチルフエ-ル） 一 1 , 2， 3, 326
7
6—テトラヒ ドロピリジン一 4—カルボン酸 塩酸塩 (M-HCI+H)
参考例 8
4- [ [ [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ァミノ] カルボニル] —5—フエ-ルー 2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 1 H—ァゼピン一 1—カルボン酸 ェチル
(工程 1)
公知の方法 （He t e r o c y c l e s、 1978 (1 1) 267— 273) によ り合成した 5—ォキソァゼパン一 1, 4ージカルボン酸ジェチル （0. 90 g) の D MF (15mL) 溶液に水素化ナトリウム （60%油性、 0. 20 g) を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却した後、 N—フエニルビス（トリフルォロ メタンスルホンイミド） （1. 87 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物 を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 10→60%酢酸ェチル /へキサ ン） にて分離 ·精製することにより無色油状物 （0. 49 g) を得た。 得られた油状 物 （0. 49 g) のトルエン （10mL) および水 （2mL) 混合液にジヒドロキシ フエ二ルポラン （0. 23 g) 、 炭酸カリウム （0. 44 g) およびテトラキス （ト リブ-二ルホスフィン） パラジウム （0) (0. 28 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 100°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 10→60%酢酸ェチル Zへキサン） にて分離'精製することにより 5—フエ-ルー 2, 3, 6， 7—テトラヒ ドロ一 1 H—ァゼピン一 1, 4—ジカルボン酸ジェチル (0. 49 g) が無色油状物として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （ 1. 7 g ) の 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （10m l) およびエタノール （ 30 m L ) 混合溶液を 20時間還流加熱した。 反応混合物を減圧 下に濃縮した後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で希釈後、 E t 2Oで洗浄した。 水層 を塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去した。 得られた残渣の DMF (15mL) 溶液に WSC · HC 1 (1. 5 4 g) 、 HOB t · H2O ( 1. 23 g) および [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] ァミン （1. 95 g) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応混合物 を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去することにより標題 化合物 （1. 25 g) が無色プリズム晶として得られた。
MS (E S I +) : 515 (M+H)
参考例 9
1—ベンジル一 5— (3, 4—ジクロ口フエニル） - 1 , 2, 3, 6—テトラヒド 口ピリジン—4—カルボン酸 塩酸塩
(工程 1)
水素化ナトリウム （60%油性、 1. 83 g) の DMF (4 OmL) 溶液に 1一べ ンジル一3—ォキソピペリジン一 4一力ルボン酸ェチル （8. 00 g) を 0でで加え、 5分間携拌した。 N—フエ二ルビス（トリフルォロメタンスルホンイミ ド） （12. 1 g) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した後、 反応混合物を氷水に注ぎ、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 10→2 0%酢酸ェチル /へキサン） にて分離 '精製することにより茶褐色の油状物 （19. 0 g) を得た。 得られた油状物 （1 9. 0 g) のトルエン （l O OmL) および水 (6mL) 混合液に 3， 4—ジクロロフヱニルボロン酸 （8. 76 g) 、 炭酸力リウ ム （4. 23 g) およぴテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0)
(2. 96 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 100でで 14時間攪拌した。 反応混合物 を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 10→20%酢酸ェチル /へキ サン） にて分離'精製することにより粗 1_ベンジル一 5— (3, 4—ジクロ口フエ -ル） 一1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—カルボン酸ェチル （12. 0 g) が淡黄色油状物として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （1 1. 8 g) の塩酸 （30mL) および酢酸 （30m L) 混合溶液を 1 O Otで 14時間攪拌した。 反応混合液を減圧下に濃縮後、 得られ た残渣を I PEでろ取して標題化合物 (9. 98 g) が白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 362 (M-HC 1 +H)
実施例 1
(3 R*, 4 S*) —4— [ [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] (メチル）ァミノ] カルボニル] ー3—フエ二ルビペリジン一1—カルボン酸 t e r t —ブチノレ
参考例 1で得られた （3R*， 4 S*) 一体 （0. 86 g) の THF ( 1 OmL) 溶液に、 ナトリウム一 t e r t-ブトキシド （0. 3 1 g ) およびヨウ化メチル （ 0. 2 OmL) を 0°Cで加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成 物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10 %クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) にて分離 ·精製することにより標題化合 物 （0. 89 g、 99%) が白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 489 (M-tBu + 2H)
参考例 2〜4で得られた化合物を用い、 実施例 1に記載する方法と同様にして、 以 下の化合物を得た。
実施例 2
(3R*， 4R*) — 4— [ [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] (メチル）ァミノ] カルボニル] _3_フエ二ルビペリジン一 1—カルボン酸 t e r t 一ブチル
実施例 3
(3R*， 4 S*) — 4— [ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル]
(メチル）ァミノ] カルボニル] —3— (4—フノレオロフェニノレ） ピぺリジン一 1—力 ルボン酸 t e r t—ブチル
実施例 4
(3R*， 4 R*) -4- [ [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジノレ] (メチル）ァミノ] カルボニル] —3— (4—フルオロフェニル） ピぺリジン一 1—力 ルボン酸 t e r t一ブチル
実施例 5
(3 R*. 4 R*) 一 4一 [ [ [3, -ビス （トリフルォロメチル） ベンジル]
(メチル）ァミノ] カルボニル] —3— 一フルオロー 2—メチルフエニル） ピペリ ジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチル
実施例 6
(3 R*. 4 S*) 一 4— [ [ [3—メチルー 5— （トリフルォロメチル） ベンジ ル] (メチル）ァミノ] カルボニル] _3—フエ二ルビペリジン _1一力ルボン酸 t e r t一ブチル
実施例 7
(3 R*. 4 R*) -4- [ [ [3—メチル一5— (トリフルォロメチル） ベンジ ノレ] (メチル）ァミノ] カルボ-ル] —3—フエ二ルビペリジン一 1_カルボン酸 t e r t—ブチル
実施例 1〜 7で得られた化合物の化学構造式は表 1の通りである。 〔表 3〕
Figure imgf000075_0001
実施例 8
(3 R*, 4 S*) 一 N_ [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N —メチル一3—フエ二ルビペリジン一 4一カルボキサミド 塩酸塩
実施例 1で得られた （3R*， 4 S*) 一体 （0. 49 g) に 4 N塩化水素/酢酸 ェチル溶液 （0. 9 OmL) を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧下 に濃縮後、 ジィソプロピルエーテルで結晶化することにより標題化合物が白色粉末
(0. 39 g、 90%) として得られた。
MS (ES I +) : 445 (M-HC 1 +H)
実施例 2〜 7で得られた化合物を用い、 実施例 8に記載する方法と同様にして、 以 下の化合物を得た。
実施例 9
(3 R*, 4 R*) -N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N— メチルー 3—フエ二ルビペリジン一 4一カルボキサミ ド 塩酸塩
実施例 10
(3 R*, 4 S*) -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3 一 （4—フルオロフェニル） 一N—メチルビペリジン一 4—カルボキサミ ド 塩酸塩 実施例 1 1
(3 R*, 4 R*) -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3 - (4—フルオロフェニル） 一N—メチルビペリジン _4一カルボキサミ ド 塩酸塩 実施例 12
(3R*, 4 R*) -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3 - (4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一N—メチルビペリジン一4—カルボキサ ミド 塩酸塩
実施例 13
(3 R*, 4 S *) —N—メチルー N— [3—メチルー 5— (トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 3—フエ二ルビペリジン一 4一カルボキサミド 塩酸塩
実施例 14
(3 R*, 4 R*) — N—メチル一N— [3—メチル一 5— （トリフルォロメチ ル） ベンジル] —3—フエ二ルビペリジン一 4一カルボキサミ ド 塩酸塩
実施例 8〜14で得られた化合物の化学構造式は表 4の通りである。 〔表 4〕
Figure imgf000077_0001
実施例 15
1_べンジル一1\[ー [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N—メチ ル一 5_フエエル一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一4—カルボキサミ ド 酸塩 参考例 5で得られた化合物 (0. 50 g) の塩化チォニル （3. OmL) 溶液を 9 01Cで 1時間携拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、 得られた残渣をァセトニトリノレ (2 OmL) に溶解させ、 E t3N (0. 96m L) および [3, 5—ビス （トリフ ルォロメチル） ベンジル] メチルァミン （ 0. 67 g ) を 0 ：で加え、 室温で 14時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 10→8 0%酢酸ェチル /へキサン） にて分離♦精製した。 得られた生成物を 1当量の 4 N塩 化水素/酢酸ェチル溶液で処理することにより標題化合物が淡黄色不定形固体 （ 0. 70 g、 86%) として得られた。
MS (E S I +) : 533 (M-HC 1 +H)
参考例 5で得られた化合物およびそれぞれ対応するァミンを用い、 実施例 15に記 載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。
実施例 16
1_ベンジルー N— [ (1 S) —1— [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） フエ ニル] ェチル] 一 N—メチル一5—フエニル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジ ン一 4—カルボキサミド 塩酸塩
実施例 17
1—ベンジルー N— [ (1R) — 1— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエ ニル] ェチル] 一 N—メチル一 5—フエニル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピリジ ン一 4—カルポキサミド 塩酸塩
実施例 15〜17で得られた化合物の化学構造式は表 5の通りである。
Figure imgf000079_0001
実施例 1 8
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メチル一5—フエ- ルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 _カルボキサミド 塩酸塩
実施例 1 5で得られた化合物 （2. 0 5 g) の 1 , 2—ジクロロエタン （2 Om L) 溶液にクロロギ酸 1 _クロ口ェチル （3. 3mL) を室温で加え、 1 00°Cで 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、 得られた残渣をメタノール （30m L) に溶解させ、 80°Cで 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、 得られた残 渣をァセトニトリル （20mL) に溶解させ、 E t 3N (0. 64mL) および B o c 2O (1. 0 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶媒勾配； 1 0→50%酢酸ェチル /へキサン） にて分離 ·精 製することにより無色油状物 （1. 24 g) が得られた。 得られた油状物 （1. 24 g) のメタノール （1 5mL) 溶液に 4 N塩化水素/ "酢酸ェチル （2. 4mL) 溶液 を加え、 50でで 2時間携拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、 析出物をろ取するこ とにより標題化合物が白色粉末 （1. 06 g、 57%) として得られた。
MS (ES I +) : 443 (M— HC 1 +H)
実施例 16〜： 17で得られた化合物を用い、 実施例 18に記載する方法と同様にし て、 以下の化合物を得た。
実施例 19
N- [ (1 S) — 1— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ェチル] ― N—メチル一5—フエ二ルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン _4一カルボキ サミド 塩酸塩 ,
実施例 20
N- [ (1 R) —1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] —N—メチルー 5—フエニル一 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一4—カルボ キサミド 塩酸塩
実施例 18〜20で得られた化合物の化学構造式は表 6の通りである。
〔表 6〕
Figure imgf000080_0001
¾?J R1 R2 -^^ (^J ^J 付加物 MS (ESI)
Figure imgf000080_0002
実施例 21〜 22
(3 R*, 4 S *) — N— [ (I S) - 1 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ— ル） フエニル] ェチル] —N—メチル一 3—フエ二ルビペリジン一 4—カルボキサミ ド 塩酸塩 （低極性化合物：実施例 21、 高極性化合物：実施例 22 )
(工程 1 )
実施例 19で得られた化合物 (0. 90 g) および 10%パラジウム一炭素 （0. 60 g) のエタノール （30mL) 溶液を 5気圧の水素雰囲気下、 70°Cで 16時間 攪拌した。 触媒をろ別した後、 反応溶液を減圧下に濃縮後、 得られた残渣をァセトニ トリル （2 OmL) に溶解させ、 E t 3N (0. 38m L) および B o c 2O (0. 48 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ァンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶媒勾配； 5→10%酢酸ェチル Zへキサン） にて分離'精製することに より 2種類のジァステレオマーが無色油状物 （0. 33 g、 30%、 R f =0. 77 (33%酢酸ェチル /へキサン） ） ならびに白色粉末 (0. 73 g、 70%、 R f = 0. 36 (33%酢酸ェチル /へキサン） ） としてそれぞれ得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた低極性の無色油状物 （0. 33 g) のメタノール （5mL) 溶液 に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 （0. 6 OmL) を加え、 50 °Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後、 I PEで結晶化することにより標題化合物が白色粉末 ( 0. 28 g、 95%) として得られた。
MS (ES I +) : 459 (M-HC 1 +H)
LC (R t) : 10. 7分
[a] D 26 = - 129. 7° (c l. 0、 MeOH)
(工程 3)
工程 1で得られた高極性の白色粉末 （0. 78 g) のメタノール （5mL) 溶液に 4 N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 （1. 3mL) を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 反 応混合物を減圧下に濃縮後、 I PEで結晶化することにより標題化合物が白色粉末 (0. 54 g、 83%) として得られた。 MS (E S I +) : 459 (M—HC l +H)
LC (R t) : 10. 5分
[a] D 25 = + 1. 9° (c l. 0、 MeOH)
実施例 20で得られた化合物を用い、 実施例 21〜22に記載する方法と同様にし て、 以下の化合物を得た。
実施例 23
(3 R*, 4 S*) -N- [ ( 1 R) — 1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ノレ） フェニ^^ ェチ —Ν—メチ 3—フェニ^/ピぺリジン一 4—カノレボキサミ ド 塩酸塩 （低極性化合物）
実施例 24
(3 R*, 4 S*) -Ν- [ ( 1 R) — 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） フエニル] ェチル] —Ν—メチル一 3—フエニルピペリジン一4 _カルボキサミ ド 塩酸塩 （高極性化合物）
実施例 21〜 24で得られた化合物の化学構造式は表 7の通りである。
Figure imgf000083_0001
実施例 25
(3 R*. 4 S*)-N4- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N1, N 4—ジメチル一 3—フエ二ルビペリジン _ 1, 4—ジカルボキサミ ド
実施例 8で得られた化合物 （0. 15 g) および E t3N (0. 044mL) のァ セトニトリル （3. OmL) 溶液にメチルイソシァネート （0. 045mL) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧 下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 0 → 5 %メタノール /酢酸ェチル） にて分離 ·精製することにより標題化合物が白色粉 末 （0. 14 g、 88%) として得られた。
MS (E S I +) : 502 (M+H) 実施例 9、 18で得られた化合物およびメチルイソシァネートあるいはェチルイソ シァネートを用い、 実施例 25に記載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。 実施例 26
(3 R*, 4R*) — N4— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N N4—ジメチル一 3—フエュルピペリジン一 1, 4—ジカルボキサミド 実施例 27
N4— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —！^—ェチル一！^—メ チル一 5—フエニル一 3， 6—ジヒドロピリジン一 1， 4 (2H) —ジカルボキサミ 実施例 25〜27で得られた化合物の化学構造式は表 8の通りである。
〔表 8〕
Figure imgf000084_0001
実施例 28
(3 R*. 4 S*) _ 1_ァセチルー N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジノレ] —N—メチル一3—フエ二ルビペリジン一4—カルボキサミ ド
実施例 8で得られた化合物 （0. 15mg) および E t N (0. 055mL) の THF (3. OmL) 溶液に塩化ァセチル （0. 042mL) を加え、 室温で 14時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 H PLCにて分離 ·精製することにより標題化合物が無色油状物
( 0. 10 g、 66 %) として得られた
MS (ES I +) : 487 (M+H)
実施例 9で得られた化合物を用い、 実施例 28に記載する方法と同様にして、 以下 の化合物を得た。
実施例 29
(3 R*, 4 R*) _ 1ーァセチル一 N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メチル一3—フエ二ルビペリジン _ 4一カルボキサミ ド
実施例 28〜 29で得られた化合物の化学構造式は表 9の通りである。
〔表 9〕
Figure imgf000085_0001
実施例 30
(3R*， 4 S*) - 1 - [ ( 1—ァセチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] -N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メチル _3_フエ二 ルビペリジン一 4—カルボキサミド 実施例 8で得られた化合物 （0. 24 g) 、 1 _ァセチルビペリジン一 4—カルボ ン酸 （0. 13 g) および E t3N (0. 07 OmL) の DMF (5. OmL) 溶液 に WSC ' HC l (0. 14 g) および HOB t · H20 (0. 12 g) を加え、 室 温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に 留去した。 得られた残渣を分取 H P L Cにより精製することにより標題化合物が無色 油状物 (0. 21 g、 70%) として得られた。
:H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 60-2. 00 (6H， m) , 2. 08 & 2. 1 1 (3Η, e a c h s) , 2. 40— 4. 00 (12 H, m) , 4. 30— 4. 70 (4H, m) ， 7. 17-7. 80 (8H， m)
MS (E S I +) : 598 (M + H)
実施例 8〜： 14、 18〜 24で得られた化合物およぴそれぞれ対応する力ルポン酸 を用い、 実施例 30に記載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。
実施例 31
(3 R*, 4 S*) - 1 - [ (1—ァセチルビペリジン一4—ィル） カルボニル]
— N— [ (1 S) - 1 - [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ェチル]—N —メチル一 3 _フエ二ルビペリジン _ 4一カルボキサミ ド （低極性化合物）
実施例 32
(3 R*. 4 S*) — 1— [ (1—ァセチルビペリジン一4—ィル） カルボュル] — N_[ (I S) - 1 - [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ェチル]一 N —メチル— 3 _フエ二ルビペリジン一 4—カルボキサミド （高極性化合物）
実施例 33
(3R*， 4 S*) - 1 - [ (1—ァセチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] —N— [ ( 1 R) - 1 - [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ェチル]— N —メチルー 3_フエ二ルビペリジン一 4—カルボキサミ ド （低極性化合物）
実施例 34
(3 R*, 4 S*) — 1— [ (1—ァセチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] — N— [ ( 1 R) — 1— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ェチル]— N —メチル一3—フエ二ルビペリジン一 4—カルボキサミド （高極性化合物） 実施例 35
(3 R*, 4 R*) - 1 - [ (1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） カルボ-ル] _N_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ] —N—メチル一 3—フエ二ノレ ピぺリジン一4—カルボキサミド
実施例 36
(3 R*, 4 R*) 一 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 1 _ [ (2, 6—ジォキソピペリジン一4—ィル） カノレボニル] —N—メチル一3—フエ 二ルビペリジン _ 4 _カルボキサミド
実施例 37
(3 R*, 4 R*) _ 1— [ (ァセチルァミノ） ァセチル] — N— [3, 5 _ビス
(トリフルォロメチル）ベンジル] — N—メチル一 3—フエニルピぺリジン一 4—カル ボキサミド
実施例 38
(3R*. 4R*) ー 1一 [3— (ァセチルァミノ） プロパノィル] — N— [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N—メチル _ 3—フエ二ルビペリジン一 4—カルボキサミ ド
実施例 39
(3 R*, 4 R*) — 1— [4— (ァセチルァミノ） ブタノィル] — N— [3， 5 -ビス（トリフルォ口メチル）ベンジル] — N—メチル一 3—フエニルピぺリジン一 4 —カルボキサミド
実施例 40
(3 R*, 4 R*) -N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _3 - (4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一1— (メ トキシァセチル） 一N—メチル ピぺリジン一 4一カルボキサミド
実施例 41
(3 R*, 4 R*) -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ー 1 - (N, N—ジェチル _ )3—ァラ -ル） 一3— （4 _フルオロー 2—メチルフエ二 ル） 一N—メチルビペリジン一4_カルボキサミ ド 塩酸塩
実施例 42 (3 R*, 4 R*) — N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3 一 （4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 N—メチル一 1— (1H—テトラゾール - 1—ィルァセチル） ピペリジン一 4—カルボキサミ ド
実施例 43
(3 R*, 4 R*) -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 1 一 [ (2, 5—ジォキソイミダゾリジン一 4—ィル） ァセチル] 一 3— (4—フルォ 口一 2—メチルフエニル） 一 N—メチルビペリジン一 4 _カルボキサミド
実施例 44
(3 R*, 4 S*) — 1— [ (1 _ァセチルビペリジン— 4—ィル） カルボニル] -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3— (4—フルオロフェ ニル） 一N—メチルビペリジン一 4一カルボキサミド
実施例 45
(3 R*, 4 R*) — 1— [ (1—ァセチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] -N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3— (4—フルオロフェ ニル） _N—メチルビペリジン一 4—カルボキサミ ド
実施例 46
(3 R*, 4 R*) — 1— [ (1 _ァセチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] — N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル] —3— (4—フルオロー 2— メチルフエ-ル） 一N—メチルビペリジン一 4—カルボキサミド
実施例 47
(3 R*, 4 S*) — 1— [ (1—ァセチルビペリジン _ 4一ィル） カルボニル] —N—メチルー N— [3—メチル一5— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3—フ ェニルビペリジン一4—カルボキサミド
実施例 48
(3 R*. 4 R*) - 1 - [ (1—ァセチルビペリジン一 4_ィル） カルボニル] — N—メチル一 N— [3—メチル一5— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3—フ ェニルビペリジン一4 _カルボキサミ ド
実施例 49
1— (N—ァセチルダリシル） 一N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] _N—メチル一 5—フエニル一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4— カルボキサミ ド
実施例 50
1一 [ (1—ァセチルビペリジン一 4一ィル） カルボニル] — N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メチルー 5—フエニル _ 1， 2, 3, 6— テトラヒドロピリジン一 4—カルボキサミド
実施例 5 1
1— [ (1—ァセチルビペリジン一4—ィル） カルボニル] _N— [ (1 S) - 1 _ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] ェチル]— N—メチルー 5—フ ェニルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一力ルポキサミド
実施例 52
1 - [ ( 1一ァセチルビペリジン一 4一 Tル） カルボ-ル] — N_[ (1 R) — 1 — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] ェチル]— N—メチル一 5—フ ェニル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン _ 4一カルボキサミド
実施例 30〜 52で得られた化合物の化学構造式は表 1 0の通りである。
〔表 1 0〕
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
〔表 10 (続き) 〕
Figure imgf000092_0001
実施例 53
(3R*， 4 R*) — N— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3 - (4—フルオロフェ -ル） _N_メチル一 1— [ (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ド ロー 1 H_ 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル） メチル] ピペリジン一 4—カル ボキサミド 塩酸塩
実施例 1 1で得られた化合物 （0. 30 g) および炭酸カリウム （0. 083m g) の 1%H20— DMF (5. OmL) 溶液に 5— (クロロメチル） 一2, 4—ジ ヒ ドロ一 3H— 1, 2, 4一トリァゾールー 3—オン （0. 096 g) を 0°Cで加 え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得ら れた残渣を分取 HP LCにより精製した。 得られた生成物を 1当量の 4N塩化水素 /酢酸ェチル溶液で処理することにより標題化合物が白色粉末 （0. 30 g、 8 9%) として得られた。
MS (E S I +) : 560 (M— HC 1 +H)
実施例 54
(3R*, 4 R*) -N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3
― (4—フノレオ口一 2—メチルフエ二ノレ） 一N—メチルー 1— [ (5—ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 1H— 1, 2， 4—トリァゾ一ル一 3—ィル） メチル] ピぺリジン - 4—カルボキサミド 塩酸塩
実施例 12で得られた化合物 （0. 30 g) および炭酸カリウム （0. 083m g) の l%H2O_DMF (5. OmL) 溶液に 5— (クロロメチル） 一2, 4—ジ ヒ ドロ一 3H— 1， 2， 4一トリァゾール一 3—オン （0. 094 g) を 0。Cで加 え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得ら れた残渣を分取 H P L Cにより精製した。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 70— 2. 00 (1 Η, m) , 2. 05-2.
40 (6 H, m) ， 2. 75-3. 10 (6 H, m) 3. 45-3. 49 (2H, m) , 3 . 65 - — 3. 80 ( 1 H, m) , 4. 1 6 ( 1 H， d, J = 1 5. OH z) , 4 . 88 (1 H, d, J = 1 5. 0 H z ) ， 6. 70- 6. 80 (2H, m) ， . 0 o - - 7. 1 8 ( 1 H, m) ， 7. 33- 7 . 40 (2H, m) , 7.
70 - 7 . 82 (1 H, m) , 10. 2 1 ( 1 H, b r s) , 10. 3- 1 1.
0 ( 1 H: , b r)
得られた生成物を 1当量の 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液で処理することにより 標題化合物が白色粉末 （0. 28 g、 78%) として得られた。
MS (ES I +) : 574 (M-HC 1 +H)
実施例 53〜 54で得られた化合物の化学構造式は表 1 1の通りである。
Figure imgf000094_0001
実施例 55
(3R*, 4R*) -N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N
—メチルー 1一 [ (1—メチル一 2, 6—ジォキソピペリジン一 4一ィル） カルボ二 ル] —3—フエ二ルビペリジン一 4一カルボキサミ ド
実施例 36で得られた化合物 (0. 40 g) 、 ヨウ化メチル （0. 18mL) およ び炭酸カリウム （0. 19 g) の DMF (5. OmL) 溶液を 60°Cで 2時間攪拌し た。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%ク ェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られ た残渣を分取 HPLCにより精製することにより標題ィ匕合物が白色粉末 (0. 40 g、 98%) として得られた。
MS (E S I +) : 598 (M+H)
実施例 55で得られた化合物の化学構造式は表 12の通りである。
Figure imgf000095_0001
実施例 56
(3 R*, 4 R*) — 1— [ (4—ァセチル一 4—フエュルピペリジン一 1ーィ ル） カルボニル] —N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メ チル _ 3 _フエ二ルビペリジン一 4一カルボキサミド
実施例 9で得られた化合物 (0. 48 g) および E t 3N (0. 28mL) の CH 2C 12 (5. OmL) 溶液にクロロギ酸 4一-トロフヱニル （0. 24 g) を 0°Cでカ卩え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （50%酢酸ェチルズへキサン） にて分離'精製することにより白色不定形固体 (0. 61 g、 100%) が得られた。
得られた白色不定形固体 （0. 32 g) 、 4_ァセチルー 4一フエ二ルビペリジン 塩酸塩 (0. 16 g) および炭酸カリウム （0. 15 g) の DMF (5. OmL) 溶 液を 120°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を分取 H P L Cにより精製することにより標題化合物 が無色油状物 （0. 28 g、 78%) として得られた。
MS (E S I +) : 674 (M+H) 実施例 9で得られた化合物およびそれぞれ対応するァミン誘導体を用い、 実施例 5 6に記載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。
実施例 57
(3 R*, 4 R*) — 1— [ (4—ァセチル一 1ーピペラジニル） カルボニル] ― N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メチル一 3—フエ-ル ピペリジン一 4—カルボキサミド
実施例 58
(3R*, 4 R*) — 1— [ [4— (ァセチルァミノ） 一4一フエ二ルビペリジン — 1一ィル] カルボニル] 一 N— [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N—メチル一 3—フエ二ルビペリジン一 4一カルボキサミド
実施例 56 58で得られた化合物の化学構造式は表 13の通りである。
〔表 13〕
0 Me
R1— N A！
実施例 R2 -N A T ( Bj
番号 R1 cノ 付加物 MS (ESI)
Figure imgf000096_0001
実施例 59
4— [ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] (メチル） ァミノ] ルボニル 5—フエニル一 2 3, 6, 7—テトラヒドロ一 1 H—ァゼピン一 1 カルボン酸ェチル
参考例 8で得られた化合物 (1. 20 g) の DMF (15mL) 溶液に、 水素化ナ トリウム （60%油性、 0. 13 g) を加え、 室温で 30分攪拌した後、 0でに冷却 した。 ヨウ化メチル （2. OmL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を希 塩酸に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒勾配； 10→ 50%酢酸ェチル /へキサン） にて分離'精製するこ とにより標題化合物 (0. 73 g、 59%) が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 529 (M+H)
実施例 59で得られた化合物の化学構造式は表 14の通りである。
〔表 14〕
Figure imgf000097_0001
実施例 60
1- [ (1—ァセチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] —N— [3， 5—ビス
(トリフルォロメチル）ベンジル） 一N—メチル _ 5 _フエニル一 2， 3, 6, 7—テ トラヒドロ一 1 H—ァゼピン一 4 _カルボキサミド
実施例 59で得られた化合物 （0. 50 g) の酢酸 （3mL) および塩酸 （3m
L) 混合溶液を 140°Cで 22時間攪拌した。 反応混合物を炭酸カリウム水溶液で塩 基性とした後、 生成物を酢酸ェチルで抽出、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得ら れた残渣の DMF (1 OmL) 溶液に 1一ァセチルビペリジン— 4—カルボン酸 （0. 67 g) , WS C · HC 1 (1. 10 g) および HOB t - H20 (0. 80 g) を 加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を希塩酸および希水酸化ナトリウム水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 0→2 0%メタノール Z酢酸ェチル） にて分離 ·精製することにより標題化合物 (0. 59 g、 74%) が淡黄色油状物として得られた。
MS (E S I +) : 610 (M+H)
実施例 60で得られた化合物の化学構造式は表 15の通りである。
〔表 15〕
実施例 付加物 MS (ESI) 番号
60 Ac
Figure imgf000098_0001
実施例 61 oェ
(4 S*， 5 R*) — 1— [ (1—ァセチルビペリジン一 4 _ィル） カルボニル] -N- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N—メチル一 5—フエニル ァゼパンー4一カルボキサミド
実施例 60で得られた化合物 （0. 34 g) および 10%パラジウム一炭素 （0. 20 g) の酢酸 （10mL) 溶液を 5気圧の水素雰囲気下、 80 °Cで 3時間攪拌した。 触媒をろ別した後、 ろ液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下に濃縮す ることにより標題化合物 (0. 31 g、 92%) が淡黄色油状物として得られた。
MS (E S I +) : 612 (M+H) 実施例 61で得られた化合物の化学構造式は表 16の通りである。
〔表 16〕
Figure imgf000099_0001
実施例 62
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル ]—5 _ (3， 4—ジクロロフ ェニル） —N—メチル一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4_カルボキサミ ド 塩酸塩
(工程 1)
参考例 9で得られた化合物 （2. 50 g) の塩化チォニル （10mL) 溶液を 8 0でで 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、 得られた残渣をァセトニトリル (2 OmL) に溶解させ、 E t 3N (3. 94mL) および [3, 5—ビス （トリフ ルォロメチル） ベンジル] メチルァミン （2. 76 g) を 0。( で加え、 室温で 14時 間携拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留 去することにより粗 1 _ベンジルー N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] —5— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 N—メチル一 1， 2, 3, 6—テトラ ヒドロピリジン一 4—カルボキサミ ド （3. 63 g) が白色粉末として得られた。 (工程 2)
工程 1で得られた化合物 （3. 63 g) のクロ口ホルム （l OmL) 溶液にクロ口 ギ酸 1—クロ口ェチル （8. OmL) を室温で加え、 100 °Cで 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、 得られた残渣をメタノール （30mL) に溶解させ、 8 0 で 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、 得られた残渣をァセトニトリル (2 OmL) に溶解させ、 E t 3N (1. 26 mL) および B o c 2O (1. 32 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶媒勾配； 10→ 20 %酢酸ェチル /へキサン） にて分離 ·精製することによ り無色油状物 （2. 61 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 80 g) のメタノー ル （20mL) 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル （1. 31mL) 溶液を加え、 5 0でで 2時間攪拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、 析出物をろ取することにより標 題化合物が白色粉末 （0. 72 g) として得られた。
MS (E S I +) : 51 1 (M— HC 1 +H)
実施例 63
1一 [ (1—ァセチルビペリジン一 4一ィル） カルボニル] — N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] _5— （3， 4ージクロ口フエニル） 一N—メチ ル一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—カルボキサミ ド
実施例 62で得られた化合物を用い、 実施例 30に記載する方法と同様に反応 ·処 理することにより標題化合物が白色不定形固体 （0. 20 g、 82%) として得られ た。
MS (ES I +) : 664 (M+H)
実施例 64
1— [ [4— (ァセチルァミノ） 一4—フエ二ルビペリジン一 1—ィル] カルボ二 ル] 一 N— [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —5— (3, 4—ジク ロロフエニル） 一 N—メチル一 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン _ 4一カルボ キサミ ド
実施例 62で得られた化合物 （0. 20 g) および E t 3N (0. 1 OmL) のァ セトニトリル （5. OmL) 溶液にクロロギ酸 4—ニトロフエニル （0. 089 g) を 0°Cでカ卩え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ァンモユウム水溶液および飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣の DMF (5. OmL) 溶液に、 4—ァセチルァミノ一 4—フエ-ルビペリジン 塩酸塩 （0. 19 g) および炭酸力 リウム （0. 10 g) を加え、 5 で 2時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィヒアンモユウム水溶液および飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を分取 HP LCにより精製す ることにより標題化合物が無色油状物 （0. 19 g、 68%) として得られた。
MS (ES I +) : 755 (M+H)
実施例 65
1— [ [4 - (ァセチルァミノ） 一4—フエ二ルビペリジン一 1—ィル] ァセチ ル] — N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —5— （3, 4—ジク ロロフエニル） 一 N—メチル _ 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—カノレポ キサミド 塩酸塩
実施例 62で得られた化合物 (0. 20 g) および E t 3N (0. 1 OmL) のァ セトニトリル （1 OmL) 溶液にブロモアセチルクロリ ド （0. 061 mL) を 0で で加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣の DMF (5. OmL) 溶液に、 4—ァ セチルァミノ一 4_フエ-ルビペリジン 塩酸塩 （0. 19 g) および炭酸カリウム (0. 10 g) を加え、 50。Cで 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生 成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を分取 H PLCにより精製する ことにより無色油状物 （0. 17 g、 60%) が得られた。 得られた生成物を 1当量 の 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液で処理することにより標題化合物が白色粉末として 得られた。
MS (ES I +) : 769 (M + H)
実施例 66
1 - [3— [4— (ァセチルァミノ） 一4—フエ二ルビペリジン一 1一ィル] プロ パノィル] — N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジノレ] —5— (3， 4 —ジクロ口フエ二ル） 一 N—メチル一 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4— カルボキサミド 塩酸塩
実施例 62で得られた化合物 (0. 20 g) および 3—ブロモプロピオユルクロリ ドを用い、 実施例 65に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより標題化合物 が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 783 (M+H)
実施例 62〜 66で得られた化合物の化学構造式は表 17の通りである。
〔表 17〕
Figure imgf000102_0001
実施例 67
(3 R*, 4 R*) -N- [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3 - (4—フルオロー 2 _メチルフエニル） 一 N—メチル一 1_ [ (2—ォキソピロリ ジン一 1—ィル） ァセチル] ピぺリジン一 4—カルボキサミ ド
実施例 12で得られた化合物 （0. 20 g) 、 （2—ォキソピロリジン一 1ーィ ル） 酢酸 （0. 13 g) および E t 3N (0. 07 OmL) の DMF (5. OmL) 溶液に WSC . HC 1 (0. 14 g) および HOB t · H2O (0. 12 g) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧 下に留去した。 得られた残渣を分取 H P L Cにより精製することにより標題化合物が 白色粉末 （0. 15 g、 62%) として得られた。
MS (E S I +) : 602 (M+H)
実施例 12で得られた化合物およびそれぞれ対応するカルボン酸を用い、 実施例 6
7に記載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。
実施例 68
(3 R*. 4 R*) -N- [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _ 1 — [ (2, 5—ジォキソピロリジン一 1一ィル） ァセチル] —3— (4—フルオロー 2—メチルフエニル） -N—メチルビペリジン一 4_カルボキサミド
実施例 69
[ t r a n s -4- [ [ (3R*， 4 R*) _4_ [ [ [3, 5—ビス （ ト リフノレ ォロメチル） ベンジル] (メチル） ァミノ] カルボニル] _3— （4—フルオロー 2 —メチルフエニル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニル] シクロへキシル] カルパミ ン酸 t e r t—ブチル
実施例 70
(3R*, 4 R*) 一 1一 [t r a n s - (4一アミノシクロへキシル） カルボ二 ル] -N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3— (4—フルォロ 一 2_メチルフエニル） 一N—メチルビペリジン一 4一カルボキサミ ド 塩酸塩 実施例 69で得られた化合物 （2. 10 g) のメタノール （l OmL) 溶液に 4N 塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 （3. OmL) を加え、 50でで 2時間攪拌した。 反応混 合物を減圧下に濃縮後、 へキサンで結晶化することにより標題化合物が白色粉末 (2. 0 g、 100%) として得られた。
MS (ES I +) : 602 (M-HC 1 +H) 実施例 70で得られた化合物を用い、 実施例 28に記載する方法と同様にして、 以 下の化合物を得た。
実施例 71
(3 R*, 4 R*) 一 1— [ [ t r a n s - 4 - (ァセチルァミノ） シクロへキシ ル] カルボニル] —N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3— (4一フルオロー 2—メチルフエニル） 一N—メチルビペリジン一 4—カルボキサミ K
実施例 72
[ (3 R*, 4 R*) -4- [ [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] (メチル） ァミノ] カルボニル] _3— （4—フルオロー 2—メチルフエ-ル） ピぺリジン一 1—ィル] (ォキソ） 酢酸ェチル
実施例 12で得られた化合物 （0. 30 g) および E t 3N (0. 12mL) の C H2C 12 ( 1 OmL) 溶液にェチル クロログリオキシル酸 （0. 20mL) を 0°Cで加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が白色粉末 （0. 33 g、 9 7%) として得られた。
MS (E S I +) : 577 (M+H)
実施例 73
(3 R*, 4 R*) _ 1 _ [ァミノ （ォキソ） ァセチル] — N— [3, 5—ビス
(トリフルォロメチル） ベンジル] —3— (4 _フルオロー 2 _メチルフエニル） 一 N—メチルビペリジン _ 4 _カルボキサミド
実施例 72で得られた化合物 （0. 10 g) および 28%アンモニア水 （1. Om L) のエタノール （1. OmL) 溶液を封管中、 100でで 4時間攪拌した。 反応混 合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 0→10%メタノール 酢酸 ェチルーへキサン （1 : 1) ) にて分離 ·精製することにより標題ィヒ合物が白色不定 形固体 （0. 030 g、 33%) として得られた。 iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 8 0 - 2. 1 0 (2 H, m) ， 2. 3 0— 3. 70 (1 1 H, m) , 4, 20 (1 H, d, J = 1 5. OH z) , 4. 5 0— 5. 6 6 (3 H, m) , 4. 8 4 ( 1 H， d, J = 1 5. OH z) , 6. 7 0— 7. 1 0 (3 H, m) ， 7. 3 5 - 7. 46 (2H， m) ， 7. 7 3— 7. 8 5 (1 H, m) MS (E S I +) : 548 (M+H)
実施例 7 2で得られた化合物および 40 %メチルァミン水溶液を用い、 実施例 7 3 に記載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。
実施例 74
(3 R*, 4 R*) — N— [3, 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _ 3 - (4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 N—メチル一 1 _ [ (メチルァミノ） (ォキソ） ァセチル] ピぺリジン一 4—カルボキサミ ド
実施例 7 5
(3 R*, 4 R*) -N4- [3, 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 3 - (4 _フルオロー 2—メチルフエニル） 一N4—メチルビペリジン _ 1 , 4—ジカ ルボキサミ ド
実施例 1 2で得られた化合物 （0. 1 5 g) および E t 3N (0. 0 8 2mL) の THF (3mL) 溶液にトリホスゲン （0. 1 7 g) を 0 °Cで加え 20分間攪拌した 後、 2 8%アンモニア水 （1. OmL) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合 物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモ-ゥム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 0→ 1 0%メタノーノレ Z酢酸ェ チルーへキサン （1 : 1 ) ) にて分離 ·精製することにより標題化合物が白色粉末 (0. 1 0 g、 6 7 %) として得られた。
JH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 9 0— 2. 1 0 (2Η, m) , 2. 3 4— 2. 4 7 (3 H, m) , 2. 7 5-3. 2 0 (6 H, m) , 3. 4 0— 3. 5 5 ( 1 H， m) , 3. 8 0— 3. 9 5 ( 1 H, m) , 4. 1 0— 4. 30 ( l H， m) ， 4. 2 1 ( 1 H, d, J = 1 5. O H z ) , 4. 4 0-4. 6 0 ( 2 H, m) ， 4. 8 2 ( 1 H, d, J = 1 5. OH z) ， 6. 70 - 6. 8 6 (2H， m) ， 7. 00 - 7. 0 8 ( 1 H, m) , 7. 3 5 - 7. 4 5 (2H, m) , 7. 7 3— 7. 8 4 (1 H， m)
MS (E S I +) : 520 (M+H)
実施例 12で得られた化合物おょぴ 40%メチルァミン水溶液を用い、 実施例 75 に記載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。
実施例 76
(3 R*, 4 R*) -N4- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] - 3 - (4一フルオロー 2_メチルフエニル） 一N1, N4—ジメチルビペリジン一 1 , 4—ジカルボキサミ ド
実施例 77
(3 R*, 4 R*) — 1— (N—ァセチルダリシル） — N— [3, 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] -3- (4—フルオロー 2—メチルフエ-ル） 一 N—メ チルピペリジン一4—カルボキサミ ド
実施例 12で得られた化合物 (0. 20 g) 、 N—ァセチルダリシン （0. 060 g) および E t 3N (0. 082m L) の DMF (5. OmL) 溶液に WSC · HC 1 (0. 1 1 g) および HOB t · H2O (0. 090 g ) を加え、 室温で 24時間 攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留 去した。 得られた残渣を分取 H P L Cにより精製することにより標題化合物が白色粉 末 （0. 1 7 g、 76%) として得られた
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 80— 2. 10 (5H， m) , 2. 35— 4. 25 (14H, m) , 4. 45— 4. 90 (2Η, m) ， 6. 60-7. 10 (4H, m) , 7. 34-7. 46 (2Η, m) , 7. 73- 7. 85 ( 1 Η, m)
MS (E S I +) : 576 (M+H)
実施例 12で得られた化合物および （2, 6—ジォキソピペリジン— 4—ィル） 力 ルボン酸を用い、 実施例 77に記載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。 実施例 78
(3R*, 4 R*) — N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ー 1 一 [ (2, 6—ジォキソピペリジン一 4—ィル） カルボニル] _3_ (4—フルォロ —2—メチルフエニル） 一N—メチルビペリジン _4一カルボキサミ ド 実施例 79
(3R*， 4 R*) -N- [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3 一 （4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一N—メチル一 1— [ (1—メチル一 2, 6—ジォキソピペリジン一 4一ィル） カルボニル] ピぺリジン一 4一カルボキサミド 実施例 78で得られた化合物 (0. 20 g) 、 ヨウ化メチル （0. 085mL) お よび炭酸カリウム （0. 090 g) の DMF (5. OmL) 溶液を 60°Cで 4時間攪 拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 H P L Cにより精製することにより標題化合物が白色粉末 ( 0. 21 g、 100%) として得られた。
MS (E S I +) : 630 (M+H)
実施例 12で得られた化合物おょぴ O—メチルヒドロキシァミン水溶液を用い、 実 施例 75に記載する方法と同様にして、 以下の化合物を得た。
実施例 80
(3R*, 4 R*) -N4- [3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3 一 （4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一N1—メ トキシ一 N4—メチルビベリジ ンー 1， 4—ジカルボキサミド
実施例 67〜 80で得られた化合物の化学構造式は表 18の通りである。
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
〔表 18 (続き) 〕
I)
Figure imgf000109_0001
製剤例 1
( 1 ) 実施例 1の化合物 1 Omg
( 2 ) 乳糖 60 m g
°工
(3) コーンスターチ 35mg
(4) ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2mg
実施例 1で得られた化合物 1 Omgと乳糖 6 Omgおよびコーンスターチ 35 m g との混合物を、 10重量0 /0ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03mL (ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースとして 3mg) を用いて顆粒化した後、 4 0°Cで乾燥し篩過する。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2m gと混合し、 圧縮する。 得られる素錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよびアラビアゴムの水懸 濁液による糖衣でコーティングする。 コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出 してコート飽を得る。
製剤例 2
( 1 ) 実施例 1の化合物 1 Omg
(2) 乳糖 7 Omg
(3) コーンスターチ 50mg
(4) 可溶性デンプン 7m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例 1で得られた化合物 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3 m gを可溶性デ ンプンの水溶液 0. 07mL (可溶性デンプンとして 7 m g) で顆粒化した後、 乾燥 し、 乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 5 Omgと混合する。 混合物を圧縮して錠剤 を得る。
参考製剤例 1
(1) 口フエコキシブ 5. Omg
( 2 ) 食塩 20. Omg
(3) 蒸留水 全量 2. OmLとする
口フエコキシブ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、 水を加え て全量 2. OmLとする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2 mLのアンプルに充填する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例 2
(1) 口フエコキシブ 50 m g
(2) ラクトース 34m g
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4 m g
(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
計 12 Omg
常法に従い上記 （1) 〜 (6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。
製剤例 3
製剤例 1または 2で製造された製剤と、 参考製剤例 1または 2で製造された製剤と を組み合わせる。
試験例 1 ラジオリガンド レセプタ一結合阻害活性 （ヒトリンパ芽球細胞 （ I M— 9) からの受容体を用いた結合阻害活性）
ェム .エー . カシエリ (M. に Cascieri) 〔モレキュラー ファーマコロジー (Molecular Pharmacology) 42卷， 458頁 （1992年発行） 〕 らの方法を改変 して用いた。 受容体はヒ トリンパ芽球細胞 （IM— 9) より調製した。 IM— 9細胞 (2 X 105cells/mL) を接種後 3日間培養 （ 1リットル） した後、 500 XGで 5分間遠心し、 細胞ペレットを得た。 得られたペレットをリン酸緩衝液 （フローラボ ラトリ一社， CAT. No. 28- 103-05) を用いて 1回洗浄した後、 30m Lの 12 OmM塩ィ匕ナトリウム、 5mM塩化カリウム、 2 μ g/mLキモスタチン、 40 /z g/mLバシトラシン、 5 g/mLホスホラミ ドン、 0. 5mMフエニルメ チルスルホニルフルオラィ ド、 1 mMエチレンジァミン四酢酸を含む 5 OmMトリ ス ·塩酸緩衝液 （PH 7. 4) 中でポリ トロン ·ホモゲナイザー 〔キネマチ力 (Kinematika) 社製、 ドイツ〕 を用いて破砕し、 40， 000 X Gで 20分間遠心分 離した。 分離物を上記緩衝液 3 OmLで 2回洗浄した後、 受容体標品として凍結 (- 80°C) 保存した。
この標品を 0. 5mg/mLのタンパク濃度になるように反応緩衝液 〔5 OmMト リス '塩酸緩衝液 （pH 7. 4) 、 0. 02%牛血清アルブミン、 ImMフエニルメ チルスルホニルフルオライ ド、 2 μ gZmLキモスタチン、 40 /z g/mLパシトラ シン、 3 mM塩化マンガン〕 に懸濁し、 100 1容量を反応に使用した。 サンプル、 1251 - B H S P (0. 46KB q) を加え、 0. 2mLの反応緩衝液中、 25^で、 30分反応させた。 非特異的結合量は 2 X 1 O^Mになるようにサブスタンス Pを添 加して求めた。
反応後、 セルハーべスター 〔290 PHD、 ケンブリッジ 'テクノロジ一'インコ 一ポレーシヨン （Cambridge Technology, Inc. ) ネ ± 、 米国〕 を用いて、 グラスフィ ルター 〔GF/B， ワットマン （Whatman) 社製、 米国〕 上に急速濾過して反応を停 止し、 250μ 1の 0. 02 %牛血清アルブミンを含む 50 mMトリス ·塩酸緩衝液 (pH 7. 4) で 3回洗浄し、 フィルタ一上に残った放射活性をガンマ 'カウンター で測定した。 フィルタ一は使用前に 0. 1%ポリエチレンィミンに一昼夜浸漬した後、 風乾して用いた。
そして、 実施例で得られた化合物の拮抗活性を、 それぞれ、 上記の条件下で 50% 阻害を示すに必要な薬剤濃度 （I C5。値） として求めたところ、 表 19の結果を得た。 〔表 19〕 実施例 No. — I C5。値 （nM)
1 2 0. 051
3 0 0. 049
3 5 0. 098
4 0 0. 058
4 1 0. 025
4 2 0. 022
4 3 0. 064
4 4 0. 019
4 5 0. 052
4 6 0. 047
5 4 0. 036
7 3 0. 052
7 5 0. 035
7 7 0. 043 ラジオ · リガンドとは、 [12SI] でラベルされたサブスタンス Pを示す。
表 19より、 本発明の化合物が優れたサブスタンス P受容体拮抗作用を有すること が分かった。 本出願は、 日本で出願された特願 2004— 7373を基礎としており、 その内容 は本明細書に包含されるものである。

Claims

請求の範囲
式
Figure imgf000113_0001
(I)
〔式中、 A環は、 更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を、 B環および C環は それぞれ置換基を有していてもよい芳香環を、 R 1は水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Zはハロ ゲン化されていてもよい C i— eアルキル基を、 Yは置換基を有していてもよいメチレ ン基を、 mおよび nはそれぞれ 0ないし 5の整数を、 m + nは 2ないし 5の整数を、 —— は単結合または二重結合を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。
2 . A環が、
Figure imgf000113_0002
で示されるいずれかの環であり、
B環が、 置換されていてもよいフエ-ル基、
C環が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C ^ eアルキル基を置換基として有し ていてもよいフエニル基、
Zが、 アルキル基、
Yが、 C i アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である請求項 1記載の化 合物。
3 . A環が、
Figure imgf000113_0003
で示されるレ、ずれかの環であり、 B環が、 （1) ハロゲン原子および
(2) 6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基、
C環が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基を置換基として有し ていてもよいフエニル基、
R1が、 (1) 水素原子、
(2) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 5ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基を置換 基として有する C 4アルキル基、 または
(3) 式：一（C = O)_R2'、 一（C = 0)— OR2'もしくは
_(C = O)_NR2' R3
〔式中、 R2'は
(a) 水素原子
(b) ォキソ、 6アルキル、 フエニル、 アルキル一カルボニル および Ci 6アルキル一カルボニルァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子を 1 または 2個含む 5ないし 7員の非芳香族複素環基、
(c) (i) 1または 2個のォキソを置換基として有していてもよく、 炭素原子以外に窒素原子を 1ないし 4個含む 5ないし 7員 の芳香族または非芳香族複素環基、
( i i ) Ci— 6アルキル一カルボニルァミノ基、
(i i i) モノーまたはジ一じ 6アルキルアミノ基、 および (V i ) じ 6アルコキシ基
力 選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(d) 6アルコキシ基、
(e) — 6アルキル一カルボニルァミノ基、 C 6アルコキシ一カルボ ニルァミノ基およびアミノ基から選ばれる 1または 2個の置換基 を有していてもよい C。 8シクロアルキル基、 ( f ) カルパモイノレ基、
(g) アルコキシ一カルボ-ル基、 または
(h) じ 6アルキル—力ルバモイル基、
R 3は水素原子または アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 Zが、 C卜 6アルキル基、
Yが、 C i_4アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である請求項 1記載の化 合物。
4. (3 R*, 4 S *) - 1 - [ (1一ァセチルビペリジン— 4—ィル） カルボ二 ル] — N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N—メチル一3—フ ヱ二ルビペリジン一4—カルボキサミド、
(3 R*, 4 R*) -N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —3 ― (4—フルオロー 2_メチルフエニル） 一N—メチル _1一 [ (5—ォキソ一4, 5—ジヒドロ一 1H-1, 2, 4一トリァゾール一 3—ィル） メチル] ピぺリジン一 4—カルボキサミ ド、
(3 R*, 4 R*) — 1— [ァミノ （ォキソ） ァセチル] — N— [3， 5 _ビス
(トリフルォロメチル） ベンジル] —3— (4—フルオロー 2 _メチルフエニル） 一 N—メチルビペリジン一 4—カルボキサミ ド、
(3 R*, 4 R*) -N4- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _3 一 （4—フルォロ一 2—メチルフエ二ノレ） 一 N4—メチルビペリジン一 1 , 4—ジカ ルポキサミ ド、 および
(3 R*. 4R*) — 1— (N—ァセチルダリシル） 一 N— [3, 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] - 3 - (4一フルオロー 2 _メチルフエ-ル） 一 N—メ チルピぺリジン一 4一カルボキサミ ドから選ばれる化合物またはその塩。
5. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
6. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
7. タキキュン受容体拮抗剤である請求項 6記載の医薬。
8. 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療剤である請求 項 6記载の医薬。
9. 過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔吐、 悪心、 うつ病、 不安神経 症、 不安症状、 骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防 ·治療剤である請求項 6記載の 医薬。
1 0 . 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量 を投与することを特徴とする、 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の 予防 ·治療方法。
1 1 . 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療剤を製造す るための請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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