WO2005051924A1

WO2005051924A1 - キナゾリン誘導体及びその製造方法

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Publication number: WO2005051924A1
Application number: PCT/JP2004/017564
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Iwamura; Takashi Naka
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 2003-11-28
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2005-06-09
Also published as: EP1690856A4; CA2547284A1; JPWO2005051924A1; AU2004293310A1; EP1690856A1; US20070270589A1

Description

キナゾリン誘導体及びその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、医薬品および生理活性物質の合成中間体、特に癌の治療および予防薬の製造中間体として有用な新規なキナゾリン誘導体及びその製造方法に関する。背景技術

[0002] 一般式（la)

[0003] [化 1]

[0004] {式中、各記号は、例えば、 mは 1又は 2の整数を、 R¹はハロゲン原子を、 R'、 R"のいずれか一方は、

[0005] [化 2]

[0006] (式中、 Xは- C(O)-を表し、 R⁴、 R⁵および R⁶はそれぞれ独立して、置換されて!ヽても良い C

1一 Cアルキルを表す。）を、 R²

5 、 R³の残りの一方が、

[0007] [化 3]

[式中、 m，は 0— 3の整数を表し、 R⁸, R⁹はそれぞれ独立して、置換されていてもよいじ一 Cアルキルを表し、 ¹、 R¹²はそれぞれ独立して水素原子又は C一 Cアル

1 5 1 5 キルを表し、 Yは、 [0009] [化 4]

(CH₂)P

\

\ /

(CH₂)q

[0010] (式中、 pおよび qはそれぞれ独立して 2もしくは 3の整数を表し、 Zは— O—、又はカルボニルを表す。）を表す。 ]である。 }で表されるようなキナゾリン誘導体力 EGF受容体と HER2受容体の双方に対する阻害作用（デュアル阻害作用）を示し、癌細胞増殖抑制作用を有することが知られて、る (特許文献 1参照)。

[0011] このようなキナゾリン誘導体の一般的な合成例として、 Pd等の金属試薬の存在下、 R'が-トロ基若しくはアミノ基、 R' 'が塩素原子若しくは臭素原子であるキナゾリンィ匕合物と、置換されたアルキンィ匕合物とを反応させ、アルキニルキナゾリン誘導体とした後、対応するァミノ体へと変換後、ビュルアミドへと誘導する例が知られている。

[0012] 上記の方法では、キナゾリンィ匕合物とアルキンィ匕合物とを結合する反応は、高温条件下で行なわれる。

[0013] また、 Pd触媒を用いた炭素炭素結合生成反応にぉ、て、室温付近での反応条件が種々検討されているが、いずれも高価で不安定な試薬を使用している（非特許文献 1参照)。そのため、この反応を工業的スケールで行うには、試薬の入手や取り扱 V、が容易な手法を見!、だす必要があった。

[0014] 上記以外にも、アミノキナゾリン誘導体力ビニルアミドキナゾリン誘導体へと変換する工程の収率が十分満足できるものではな力つた。

アミノキナゾリン誘導体のアミノ基をビニルアミドィ匕する際の収率は、一般的に低収率である事が知られている（非特許文献 2、 3参照)。これはビュル基による重合ィ匕が原因ではないかと推測されており、ォキサゾリジノン誘導体における同様の反応に関して、その詳細が報告されている（非特許文献 4、 5参照)。

[0015] 以上の事から、ビュルアミドキナゾリン誘導体を工業的スケールで製造するためには、アルキニルキナゾリン誘導体の合成法に加え、ビニルアミド基の構築をより高収率で行う手法を見、だす必要があった。

特許文献 1： WO02/066445国際公開公報

非特許文献 1 : Org. Lett., 2000, 2, 1729. 非特許文献 2 : J. Med. Chem., 1999, 42, 1803.

非特許文献 3 : J. Med. Chem., 2000, 43, 1387.

非特許文献 4 : Tetrahedron Lett., 1996, 52, 13523.

非特許文献 5 : J. Org. Chem., 1995,60,2271.

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0016] 一般式（la)で表されるようなキナゾリン誘導体を工業的に製造にするには上記のような課題を解決することが必要である。

[0017] 即ち、本発明の課題は、（1)キナゾリンィ匕合物とアルキンィ匕合物との反応条件を緩和にすること、及び (2)ビュルアミド基をより高収率で構築することにより、工業的に有利な製造方法を提供すること、並びに当該製造方法における新規な合成中間体を提供することである。

課題を解決するための手段

[0018] Pd触媒の酸ィ匕的付加反応において、 SP2炭素で置換された有機ハロゲンィ匕物では対応するョード体がブロモ体及びクロ口体よりも反応性が高ヽことが知られて、る

(Palladium Reagent and Catalysts, Tsuji, J. Eas.; John Wiley & Sons: Chichester,

1995; Chapter 1)。

本発明者らは、一般式 (I)

[0019] [化 5]

[0020] [式中、 mは 0— 3の整数を表し、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、 C一 Cアルキル基、 C一 Cアルコキシ基、 S (

1 5 1 5

O) R¹² (式中、 fは 0 2の整数を表し、 R¹²は C一 Cアルキル基を表す。）、 NR¹³R f 1 5

¹⁴ (式中、 R¹³及び R¹⁴はそれぞれ独立して、水素原子、 C ルキル基、 C

1一 Cア

5 1一 C

5 アルカノィル基、又は C一 Cアルキルスルホ二ル基を表す。）、 C一 Cアルケニル基、又は、 C一 Cアルキ-ル基を表し、 R²、 R³の何れか一方は、下記一般式 (II)

2 5

[0021] [化 6]

[0022] (式中、 R⁴、 R⁵および R⁶はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい C一 Cアルキル基、置換基を有していてもよい C一 C のァラルキル基、又は置換

2 5 7 12

基を有していてもよい C一 C ァリール基を表し、 R⁷は— SO R¹⁵

6 10 2 、— SOR¹⁵、又は、―

OR¹⁵ (式中、 R¹⁵は置換基を有していてもよい C ル基、置換基を有してい

1一 Cアルキ

5

てもよい C一 C ァラルキル基、又は、置換基を有していてもよい C 基

7 12 6一 C ァリール

10 を表す。）を表し、 R²、 R³の残りの一方がヨウ素原子を表す。ただし、 mが 2又は 3を表す場合、 R¹はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）で表されるキナゾリン誘導体と一般式 (VII)

[0023] [化 7]

[0024] (式中、 R^8a、 R^9aはそれぞれ独立して、水素原子、又は水酸基若しくは C

1一 Cアルコ 5 キシ基で置換されていてもよい C一 Cアルキル基を表わし、 pは 0— 3の整数を表し

1 5

、 _RlGa、 _R ^llaはそれぞれ独立して水素原子又は c一 cアルキル基を表し、 Y³は水素

1 5

原子、ヒドロキシ基、 C一 Cアルコキシ基、 C 、 4位に置

1 5 1一 Cアルカノィルォキシ基

5

換されていてもよい C一 Cアルキル基を有するピぺラジン 1ーィル又は置換されて

1 5

いてもよい C一 Cアルキルで 2置換されたァミノを表す。）で表されるアルキンィ匕合物

1 5

とを反応させることを検討した。

その結果、対応するョード体を用いることにより、クロル体及びブロモ体と比較して、より工業的に有利な条件で、キナゾリンィ匕合物 (I)とアルキン化合物 (VII)とのカツプリング反応を行うことに成功した。

[0025] また、本発明者らは、ビニルアミドキナゾリン誘導体を製造する際に、ビニルアミドキナゾリン誘導体の重合ィ匕を抑制すること等による収率向上を試みた。即ち、一般式（ VIII)

[0026] [化 8]

[0027] {式中、 m'及び R^laは前記一般式 (I)の m及び R¹と同義であり、 R¹⁶及び R¹⁷の何れか一方は、下記一般式 (IX)

[0028] [化 9]

15

[0029] [式中、 ^a、 R° 及び R^6aは前記一般式 (Π)と同義であり、 R'^aは SO R^L SOR

、又は OR^ia (式中、は置換基を有していてもよい C

1一 Cアルキル基、置換基を 5

有していてもよい C一 C ァラルキル基、又は置換基を有していてもよい C

12 一 C ァリ一ル基を表す。）を表す。 ]を表し、 R^1Q及び R¹'の残りの一方が、下記一般式 (X)

[0030] [化 10]

[0031] (式中、各記号は前記一般式 (VII)と同義である。）を表す。 }で表される化合物のような β位に脱離能を有する官能基で置換されたキナゾリン誘導体を製造した後、一般式 (XI)

[0032] [化 11]

[0033] [式中、 m'及び R^laは前記一般式 (VIII)と同義であり、 R¹⁸及び R¹⁹の何れか一方は、

NHCO— CR^4a=CR^5aR^6a (式中、 R^4a、 R^5a、及び R^6aは前記一般式 (IX)と同義である。）を表し、 R¹⁸及び R¹⁹の残りの一方が、下記一般式 (XII)

[0034] [化 12]

[0035] (式中、各記号は前記一般式 (X)と同義である。 )を表す。 ]で表されるビニルアミドキナゾリン誘導体に変換するのを検討した結果、高収率かつ緩和な条件で変換反応を行うことに成功し、本発明を完成するに至った。

発明の効果

[0036] 本発明によれば、例えば、癌の治療薬等の医薬品の製造中間体となり得る新規なキナゾリン誘導体を提供することが出来る。また、このキナゾリン誘導体を用いることにより、医薬品の効率よい製造方法を提供することが出来る。

発明を実施するための最良の形態

[0037] 即ち、本発明の要旨は、下記（1)ないし (24)に関する。

(1)下記一般式 (I)

[0038] [化 13]

[0039] [式中、 mは 0— 3の整数を表し、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、 C一 Cアルキル基、 C一 Cアルコキシ基、 S ( O) R¹² (式中、 fは 0 2の整数を表し、 R¹²は C一 Cアルキル基を表す。）、 NR¹³R f 1 5

¹⁴ (式中、 R¹³および R¹⁴はそれぞれ独立して水素原子、 C

1一 Cアルキル基、 C

5 1一 C

5 アルカノィル基又は C一 Cアルキルスルホ二ル基を表す。）、 C一 Cアルケニル基

1 5 2 5

、又は、 C一 Cアルキ-ル基を表し、 R²、 R³の何れか一方は、下記一般式 (II) [0040] [化 14]

[0041] (式中、 R⁴、 R⁵および R⁶はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい C一 Cアルキル基、置換基を有していてもよい C一 C のァラルキル基、又は、置換

1 5 7 12

基を有していてもよい C

6一 C ァリール基を表し、 R⁷は— SO R¹⁵

10 2 、— SOR¹⁵、又は、―

OR¹⁵ (式中、 R¹⁵は置換基を有していてもよい C キル基、置換基を有してい

1一 Cアル

5

てもよい C一 C ァラルキル基、又は、置換基を有していてもよい C ール基

7 12 6一 C ァリ

10 を表す。）を表し、 R²、 R³の残りの一方がヨウ素原子、又は、下記式 (III)

[0042] [化 15]

[0043] (式中、 R⁸、 R⁹はそれぞれ独立して、水素原子、又は、水酸基若しくは C

1一 Cアルコ 5 キシ基で置換されていてもよい C Cアルキル基を表わし、 pは 0— 3の整数を表し

1一 5

、 R^1G、 R¹¹はそれぞれ独立して水素原子又は C アルを表し、 Yは水素原

1一 C キル基

5

子、ヒドロキシ基、 C一 Cアルコキシ基、 C一 Cアルカノィルォキシ基、 4位に置換さ

1 5 1 5

れていてもよい C一 Cアルキル基を有するピぺラジンー1 ィル、又は、置換されてい

1 5

てもよい C一 Cアルキルで 2置換されたァミノを表す。）を表す。ただし、 mが 2又は 3

1 5

を表す場合、 R¹はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[0044] (2) mが 2であり、 R¹がハロゲン原子であり、 R²がー NHCO— CH— CH— R⁷ (式中、

2 2

R⁷はメチルスルホ -ル基、ベンゼンスルホ-ル基、フエ-ルォキシ基、フエ-ルチオ基、又は、メチルチオ基を表す。）であり、 R³がヨウ素原子、又は、下記一般式 (IV) [0045] [化 16]

[0046] (式中、 R⁸'、 R⁹'はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基であり、 Y'はモルホリノ基、又は 4ーメチルビペラジン 1 ィルを表す。）である前記（1)に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[0047] (3)以下の化合物力なる群より選ばれる、前記（1)又は（2)の何れかに記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物: — [(3 —クロロー 4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ-ル 3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N^4-[ (3—クロロー 4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョードー 6 —キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド、 — [(3—クロロー 4—フルォロフエ-ル）ァミノ]— 7— [3—メチルー 3— (4—メチルー 1ーピぺラジュル)—1ーブチュル]— 6 —キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N^4-[ (3—クロロー 4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7— [3—メチルー 3— (4—メチルー 1ーピぺラジュル)—1ーブチュル] —6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド。

[0048] (4)化合物が [ (3 クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]ー7—ョードー 6 キナゾリニル} 3— (フエニルスルホニル)プロパンアミドである前記（3)に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[0049] (5)下記一般式 (V)

[0050] [化 17]

[式中、 m及び R¹は前記（1)と同義であり、！T^a、 R^3aの何れか一方は、前記（1)の一般式 (Π)と同義であり、 R^2a、 R^3aの残りの一方がヨウ素原子を表す。 ]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物と、下記一般式 (VI) [0052] [化 18]

[0053] (式中、各記号は前記（1)の一般式 (III)と同義である。）で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を反応させ、前記（1)記載の一般式 (I)で表されるキナゾリン誘導体 [ただし、 R²又は R³の何れか一方は前記（1)の一般式 (II)を表し、 R²又は R³の残りの一方は前記（1)の一般式 (III)を表す。 ]若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を製造する方法。

[0054] (6) mが 2であり、 R¹がハロゲン原子であり、 R^2aがー NHCO— CH— CH— R⁷ (式中

2 2

、 R⁷はメチルスルホ -ル基、ベンゼンスルホ-ル基、フエ-ルォキシ基、フエ-ルチオ基、又は、メチルチオ基を表す。）であり、 R^3aがヨウ素原子である前記（5)に記載の製造方法。

[0055] (7)—般式 (V)で表されるキナゾリン誘導体力 [(3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ-ル} 3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、又は — [ (3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョード—6—キナゾリ-ル }~3 —(フエ-ルォキシ)プロパンアミドである前記（5)に記載の製造方法。

[0056] (8)キナゾリン誘導体が N~{4— [ (3 クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]ー7 ョード

6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミドである前記（7)に記載の製造方法。

[0057] (9)前記（1)から (4)の、ずれかに記載の化合物を用いて下記一般式 (VII)

[0058] [化 19]

[式中、 m、 R¹は前記（1)と同義であり、 R¹⁶、 R¹⁷の何れか一方は、 NHCO— CR⁴= CR⁵R⁶ (式中、 R⁴、 R⁵、及び R⁶は前記（1)と同義である。）を表し、 R¹⁶、 R¹⁷の残りの一方が、前記（1)の一般式 (ΠΙ)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。

[0060] (10) mが 2であり、 R¹がハロゲンであり、 R²がー NHCO—CH CH R⁷であり、 R¹⁶

2 2

がー NHCO— CH = CHであり、 R³及び R¹⁷が前記（2)記載の一般式 (IV)である前

2

記（9)に記載の製造方法。

[0061] (11)R⁸'、 R⁹'がそれぞれ独立してメチル基であり、 Y，が 4-メチルビペラジン- 1-ィルである前記（10)記載の製造方法。

[0062] (12)前記 (5)から（11)の何れかに記載の製造方法を含む、前記 (9)記載の一般式

(VII)で表される化合物もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物の製造方法。

[0063] (13) mが 2であり、 R¹がハロゲンであり、 R²がー NHCO— CH CH R⁷であり、 R¹⁶

2 2

がー NHCO— CH = CHであり、 R³及び R¹⁷が前記 (2)記載の一般式 (IV)である前記

2

(12)に記載の製造方法。

[0064] (14)R⁸'、 R⁹'がそれぞれ独立してメチル基であり、 Y'が 4ーメチルビペラジン- 1ーィルである前記 (12)に記載の製造方法。

[0065] (15)下記一般式 (VIII)

[0066] [化 20]

[0067] [式中、 R , R¹⁹の何れか一方は、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシァミノ基、又は NHC O-CH CH R⁷ (式中、 R⁷'はメチルスルホ -ル基、ベンゼンスルホ-ル基、フエ-

2 2

ルォキシ基、フエ二ルチオ基、又はメチルチオ基を表す。）を表し、 R¹⁸、 R¹⁹の残りの一方はヨウ素原子を表し、 R²は水素原子、 3,4—ジメトキシベンジル基、 4ーメトキシべンジル基、ベンジルォキシメチル基、又はトリフルォロアセチル基を表す。 ]で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[0068] (16)以下の化合物力なる群力選ばれる、前記（15)に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物： 7—ョードー 3— (4ーメトキシベンジル )ー6—- トロー 4ーキナゾリノン、 6—アミノー 7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル) 4ーキナゾリノン、 N— [7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル) 4 ォキソ—3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル ]—3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N— [7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル） 4 ォキソ 3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル]— 3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド、 N — (7—ョードー 4 ォキソ—3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル）—3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N—（7—ョードー 4 ォキソ—3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル)—3— (フエ -ルォキシ）プロパンアミド。

[0069] (17)化合物が 7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル）—6—-トロー 4ーキナゾリノン、 6— アミノー 7—ョード 3— (4—メトキシベンジル) 4ーキナゾリノン、 N— [7—ョードー 3— (4— メトキシベンジル） 4 ォキソ 3,4—ジヒドロ一 6—キナゾリ-ル]— 3— (フエ-ルスルホ- ル）プロパンアミド、 N—（7—ョードー 4 ォキソ—3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル)—3— ( フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミドである前記 (16)に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[0070] (18)前記（15)から（17)のいずれかに記載の化合物を用いた、前記（1)記載の一般式 (I)の化合物の製造方法。

[0071] (19) mが 2であり、 R¹がハロゲン原子であり、 R²がー NHCO— CH— CH R⁷ (式中

2 2

、 R⁷はメチルスルホ -ル基、ベンゼンスルホ-ル基、フエ-ルォキシ基、フエ-ルチオ基、又はメチルチオ基を表す。）であり、 R³力 Sヨウ素原子、又は下記一般式 (IV) [0072] [化 21]

[0073] (式中、 R⁸'、 R⁹'はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基であり、 Y'はモルホリノ基、又は 4ーメチルビペラジン 1 ィルを表す。）である、前記 (18)に記載の製造方法。

[0074] (20)化合物が、 N~{4— [ (3 クロロー 4 フルオロフヱ-ル）ァミノ]ー7—ョードー 6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N~{4— [ (3—クロロー 4 フルォ口フエ-ル）ァミノ]— 7—ョード—6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド、 N~{4— [ (3 クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7— [3—メチルー 3— (4—メチルー 1ーピペラジ -ル）—1ーブチュル]— 6—キナゾリ-ル} 3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、又は N~{4— [ (3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]ー7—[3—メチルー 3— (4ーメチルー 1ーピペラジ -ル）—1ーブチュル]— 6—キナゾリ-ル 3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミドである前記 (18)記載の製造方法。

[0075] (21)化合物が [ (3 クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]ー7—ョードー 6—キナゾリ二ル}~3—(フエニルスルホ -ル)プロパンアミドである前記（18)記載の製造方法。

[0076] (22)下記一般式 (IX)

[0077] [化 22]

[0078] [式中、 R , R¹⁹の何れか一方は、前記 (1)記載の一般式 (Π)を表し、 R¹⁸及び R¹⁹の残りの一方がヨウ素原子を表す。 ]で表される化合物を塩素化して、下記一般式 (X) [0079] [化 23]

[0080] (式中、 R , R¹⁹は前記一般式 (IX)と同義である。）で表される化合物を製造するェ程、及び下記一般式 (XI)

[0081] [化 24]

(式中、 m、及び R¹は前記（1)の一般式 (I)と同義である。）で表される化合物を添加する工程を含む、前記 (5)に記載の一般式 (V)で表される化合物を製造する方法。 (23)下記一般式 (XII)

[化 25]

(式中、 m、 R¹は前記（1)の一般式 (I)と同義であり、 R²¹、 R²²の何れか一方は、はアミノ基又は-トロ基を示し、 R²¹、 R²²の残りの一方がヨウ素原子を表す。）で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。

(24)前記（23)の一般式 (ΧΠ)において R²¹、 R²²の何れか一方が-トロ基であり、 R²¹、 R²²の残りの一方がヨウ素原子である化合物の-トロ基をァミノ基とした後に、下記一般式 (XIII)

[化 26]

(式中、各記号は前記（1)の一般式 (Π)の R⁴、 R⁵、 R⁶、及び R⁷と同義である。）の化合物と反応させ前記（1)の一般式 (I)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。

以下、本発明を詳細に定義する。

本発明の定義におけるハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、 C一 Cアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピ

1 5

ル基、 iso -プロピル基、 n -ブチル基、 iso -ブチル基、 sec -ブチル基、 tert -ブチル基、 n ペンチル基、又はネオペンチル基等が挙げられ、 C一 Cアルコキシ基として

1 5

は、メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 iso プロポキシ基、 n ブトキシ基、 iso ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシキ基、 n ペンチルォキシ基、又はネオペンチルォキシ基等が挙げられ、 C一 Cァルケ-ル基としては、ビュル基、 1 プロ

2 5

ぺ-ル基、 2—プロぺ-ル基、 1ーブテュル基、 2—メチルプロペン— 1ーィル基、 2—ブテ -ル基、 1 ペンテニル基、又は 2—ペンテニル基等が挙げられ、 C一 Cアルキ-ル

2 5

基としては、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 1ーブチュル基、又は 1 ペンチ-ル基等が挙げられ、 C一 Cアルカノィル基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオ-ル

1 5

基、プチリル基、イソバレリル基、又はバレリル基等が挙げられ、 C一 C のァラルキ

7 12

ル基としては、ベンジル基、フエ-ルェチル基、フエ-ルプロピル基、又はナフチルメチル基等が挙げられ、 c一 C のァリール基としては、フエ-ル基、トリル基、ナフチ

6 10

ル基、メシチル基、又はキシリル基等が挙げられる。 [0084] なお、前記一般式の置換基の定義にお!、て『置換基を有して、てもよ、』とある場合の置換基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 sec ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、又は n—へキシル基等の C一 Cのアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基

1 6

、 1 クロ口ェチル基、 2 クロ口ェチル基、 3 クロ口プロピル基、 4 クロロブチル基、 5 クロ口ペンチル基、 6—クロ口へキシル基、ジフルォロメチル基、又はトリフルォロメチル基等の C一 Cのハロアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプ

1 6

口ポキシ基、 n ブトキシ基、 sec ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 tert—ブチルォキシ基、 n ペンチルォキシ基、又は n—へキシルォキシ基等の C一 Cのアルコキシ基；

1 6

フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。

[0085] 塩としては、無機酸塩 (塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、又はリン酸塩等）、有機酸塩 (ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、又はダルコン酸塩等）、アルカリ金属との塩 (ナトリウム塩、又はカリウム塩等）、アルカリ土類金属との塩 (マグネシウム塩、又はカルシウム塩等）、アンモ-ゥム塩、又は有機アミン（トリメチルァミン、トリェチルアミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシェチルァミン）、リジン、又はアルギニン等）との塩等が挙げられる。

[0086] 本発明のキナゾリン誘導体は、各種の立体構造をとることができる。例えば、不斉炭素原子を中心に考えた場合、その絶対配置は (S)体、又は (R)体のいずれでもよぐ又はラセミ体でもよい。純粋な形態の光学異性体若しくはジァステレオ異性体、それら異性体の任意の混合物、又はラセミ体等は、いずれも本発明の範囲に包含される

[0087] また、前記一般式 (I)で表されるキナゾリン誘導体は、例えば水和物のような溶媒和ならびに非溶媒和の形で存在することが出来るものであり、本発明は、製造上使用できる全てのこの種の溶媒和形を包含する。

前記一般式 (I)又は (VII)で表される化合物は、例えば癌の治療及び予防薬の製造中間体として用いることが出来る。 [0088] 次に本発明にかかる製造方法の例についてさらに詳述する。

[0089] 前記一般式 (I)で表されるキナゾリン誘導体のうち、 R²及び R³の何れか一方が前記一般式 (Π)で表され、残りの一方がヨウ素原子であるキナゾリン誘導体は、例えば以下に示すような方法により製造できる (ルート A)。

[0090] [化 27]

[0091] Step 1はキナゾリン化合物 XIV，一 1 (式中、ニトロ基はキナゾリン環の 6位又は 7位の何れか一方に結合し、クロル基はキナゾリン環の 6位又は 7位のうちの残った方に結合する。化合物 XIV'— 1は J. Org. Chem., 1975, 40, 356.等に記載されている方法により合成することが出来る。）のクロル基をハロゲン交換反応により XIV'— 2に変換する工程である。

[0092] ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等に代表される無機のヨウ化物、あるいは四級アンモ-ゥム塩（ヨウ化べンジルトリェチルアンモ -ゥム等）を 1一 100当量、より好ましくは 5— 30当量使用してハロゲン交換反応を行うことが出来る。

[0093] 本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン (以下、 THFと記す。）、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド（以下、 DMFと記す。）、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド (以下、 DMSOと記す。）、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、—50— 300°C、好ましくは 100— 200°Cで行うことが出来る。

[0094] Step 2は化合物 XIV'— 2のキナゾリン環の 3位を反応させィ匕合物 XIV— 1に誘導する工程である。

本反応は、 3, 4ージメトキシベンジルクロリド、 3, 4ージメトキシベンジルブ口ミド、 4— メトキシベンジルクロリド、 4ーメトキシベンジルブ口ミド、ベンジルクロロメチルエーテル、又はトリフルォロ酢酸無水物をィ匕合物 XIV'— 2に対し 0. 8— 100当量、より好ましくは 1一 5当量用いて反応を行うことが出来る。

[0095] 上記の反応は、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 1, 4ージァザビシクロ [2, 2, 2]オクタン（以下、 DABCOと記す。）等の有機塩基、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下に行うことも出来る。

[0096] 本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、 THF、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒

、 DMF、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、 1 -メチルー 2—ピロリドン、 DMSO、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、— 50— 300°C、好ましくは 0— 100°Cで行うことが出来る。

[0097] Step3は化合物 XIV— 1の-トロ基を還元して、化合物 XIV— 2へと誘導する工程である。 0. 1一 100当量の塩酸、又は硫酸等の鉱酸、トリフルォロ酢酸、又は酢酸等の有機酸の存在下又は非存在下、 0. 8— 100当量、より好ましくは 1一 5当量の還元鉄、亜鉛末、塩化スズ等で反応させることが出きる。また、 0. 8— 100当量、より好ましくは 1一 5当量のヒドラジンの存在下、 0. 001—0. 05当量の FeClを触媒に用い還元

3

を行うことが出来る。本条件においては活性炭の存在下、又は非存在下反応を行うことが出来る。

[0098] 本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、 THF、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒

、 DMF、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 DMSO、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール（以下、 IPAと記す。）、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、あるいは無溶媒中、 -50— 300°C、好ましくは 0— 100°Cで行うことが出来る。

[0099] Step4は、カルボン酸 XX (Z = OH)又はその酸ハライドと化合物 XIV— 2のァミノ基を反応させ、アミド体 XIV - 3を製造する工程である (R⁴、 R⁵、 R⁶、及び R⁷は前述した通り。参考文献 Chem. Ber" 1924, 57, 202.や J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 1323.) 化合物 XIV— 2に対し XXを 0. 8— 100当量、好ましくは 1一 5当量用いて反応を行う。化合物 XXの Zがー OHの場合、典型的なペプチド結合形成試薬（1ーェチルー 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、 N, N'—ジシクロへキシルカルボジィミド、 1 プロピルホスホニックァシドサイクリックアンハイドライド、ジェチルクロ口ホスフェート、イソブチルクロ口ホルメート、ピバロイルク口リド、又はチォ -ルクロリド等 )を 0. 8— 100当量、好ましくは 1一 10当量用いて反応を行う。

[0100] 化合物 XXの Zカ OH又は C1の何れであっても、有機塩基（トリエチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N メチルモルホリン、 DABCO等）、無機の塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カリウム等 )の存在下、又は非存在下に反応を行うことも出来る。

[0101] 本反応はトルエン等の炭化水素系溶媒、 THF、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒

、 DMF、 1, 3—ジメチルー 2 イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2 ピロリドン、 DMSO、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、 50— 200 °C、好ましくは 0— 50°Cで行うことが出来る。

[0102] Step5は化合物 XIV— 3の R²² (3, 4—ジメトキシベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル基、又はトリフルォロアセチル基）を水素原子に変換するェ程である。 0. 1一 100当量の鉱酸 (塩酸、又は硫酸等）、有機酸（トリフルォロ酢酸、又は酢酸等）の存在下、トルエン等の炭化水素系溶媒、 THF、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のェステル系溶媒、 DMF、 1, 3—ジメチルー 2 イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 DMSO、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、 IPA、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、あるいは無溶媒中、 50— 300 °C、好ましくは 0— 100°Cで行うことが出来る。

[0103] Step6は化合物 XIV— 4のキナゾリン環の 4位を塩素原子に変換した後、ァ-リン誘導体 XVIIIを 0. 8— 100当量、好ましくは 0. 9— 5当量反応させ、化合物 I 1を製造する反応である。化合物 XIV— 4の塩素化はォキシ塩化リン、塩ィ匕チォ -ル、三塩ィ匕リン、五塩化リン、 N-クロロコハク酸イミド等汎用されている塩素化試薬を 0. 8— 100 当量、好ましくは 1一 10当量用いて行う。また、テトラメチルアンモ -ゥムクロリド、テトラエチルアンモ -ゥムクロリド、ベンジルトリメチルアンモ -ゥムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ -ゥムクロリド等の 4級アンモ-ゥム塩を上記のような塩素化試薬と共存させても化合物 XIV-4のキナゾリン環の 4位を塩素原子に変換できる (Can. J. Chem., 1981, 59, 2601.)。

[0104] 本反応は有機塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン、又は DABCO等）、無機の塩基 (炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、燐酸カリウム等）の存在下、又は非存在下に行うことも出来る。

反応溶媒はトルエン等の炭化水素系溶媒、 THF、メチルテトラヒドロフラン、ェチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、 DMF、 1, 3—ジメチルー 2 イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2 ピロリドン、 DMSO、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、 50— 200°C、好ましくは 0— 100°Cで行うことが出来る。

[0105] 同様に、前記一般式 (I)で表されるキナゾリン誘導体のうち、 R²又は R³の何れか一方が前記一般式 (Π)で表され、残りの一方がヨウ素原子であるキナゾリン誘導体は、例えば以下に示すようにして製造することが出来る (ルート B)。 [0106] [化 28]

[0107] Step7は化合物 XIV' -2のキナゾリン環の 4位を塩素原子に変換した後、ァ-リン誘導体 XVIIIを反応させィ匕合物 XV— 1を製造する工程である。この工程は Step6の工程と同様の方法で合成できる。

Step8は化合物 XV-1の-トロ基を還元して、化合物 XV— 2へと誘導する工程である。この工程は Step3の工程と同様の方法で合成できる。

Step9はカルボン酸 XX (Z=OH)又はその酸ノヽライドと化合物 XV-2のアミノ基を反応させ、アミド体 1-1を製造する工程である。この工程は Step4と同様の方法で合成できる。

一般式 (I)中の R²又は R³の何れか一方が前記一般式 (Π)で表され、残りの一方がヨウ素原子である 1-1から、一般式 (VII)に示されるようなビュルアミド結合を有するキナゾリン誘導体は、例えば以下に示すようにして製造することが出来る (ルート C)。

[0108] [化 29]

[0109] SteplOは化合物 I 1のヨウ素原子と化合物 VIIを銅塩存在下、 Pd触媒を用いて反応させ、化合物 VIII - 1を製造する工程である。化合物 I 1に対し、 0. 001— 1当量、好ましくは 0. 001— 0. 2当量の塩化銅、臭化銅、又はヨウ化銅等の 1価の銅塩存在下、 0. 001— 1当量、好ましくは 0. 001—0. 2当量の塩化パラジウム、酢酸パラジゥム、ジクロロビス（ベンゾ-トリル）パラジウム、ジクロロビス（1, 5—シクロォクタジェン）パラジウム、ジー _μ クロ口ビス（トリフエ-ルフォスフィン）二パラジウム、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム等の 0価あるいは 2価の Pd触媒に、 0— 1当量、好ましくは 0— 0. 4当量のトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィン、又はトリー tert ブチルホスフィン等の単座型ホスフィン配位子、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、 1, 3 ビス（ジフエ-ルフォスフイノ）プロパン、 1, 2 ビス（ジフエ-ルフォスフイノ）ェタン、 1, 4—ビス（ジフエ-ルフォスフイノ）ブタン、（R)— ( + )— 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 1, 1，—ビナフチル、又は（S)— (—)— 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 1, 1，ービナフチル等の 2座型ホスフィン配位子より調製したパラジウム錯体の存在下反応を行う。反応に適した塩基としては、 0— 100当量、好ましくは 1一 10当量のトリェチルァミン、ジェチルアミン、又はピリジン等の含窒素塩基、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、又はフッ化セシウム等の無機塩基が挙げられ、溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、 THF、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、 DMF、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 DMSO、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、 IPA、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、 50— 300°C、好ましくは 10— 40°C、さらに好ましくは 15— 30°Cで処理することにより、化合物 VIII-1へと誘導することが出来る。

[0110] 化合物 VIII— 1から XI— 1への変換は、化合物 XI— 1のビュルアミド部分の重合化を抑制できるような緩和な条件にて行う。例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 DABCO等に代表されるような有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、燐酸カリウム、カリウム t-ブトキシド等に代表されるような無機の塩基、テトラ n—ブチルアンモ -ゥムフルオリド、ベンジルトリェチルアンモ-ムフルオリド、テトラエチルアンモ -ゥムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の有機あるいは無機のフッ化物を助剤として用いる。

溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、 THF、メチルテトラヒドロフラン、ェチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、 DMF、 1, 3—ジメチルー 2 イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2 ピロリドン、 DMSO、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、 IPA、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、 50— 300°C、好ましくは 10— 60°Cで処理することにより、化合物 XI - 1へ誘導することが出来る。

実施例

[0111] 以下に本発明の理解をさらに容易にするために実施例を挙げるが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。

また実施例に先立ち、本発明における原料の製造例を記載した。これらにおいて特に記載がない限り、各操作は以下の通りである。

反応操作は室温、すなわち 18- 25°Cで、不活性ガス (たとえば窒素）雰囲気下で行った。

[0112] 溶液の濃縮は、減圧下ロータリーエバポレーターにより濃縮を行った。

[0113] 溶媒の乾燥は、例えば無水硫酸ナトリウム上で行い、乾燥剤を濾過により除去した

[0114] カラムクロマトグラフィーは適当な展開液、例えばクロ口ホルムメタノール等を用い実施した。

[0115] 目的生成物の構造はプロトン核磁気共鳴（ NMR)法 (400MHz)で確認した。

ェ!! NMRは特に指定しない限り、重 DMSO (DMSO— d )あるいは重クロ口ホルム（

6

CDC1 )中で測定し、化学シフト値はテトラメチルシラン (TMS)を基準とするデルタ

3

値 (ppm)で表し、ピーク多重度は下記にしたがって示した。

s,一重線; d,二重線; t,三重線; m,多重線; br,ブロードピーク、また、シグナルが分裂する大きさを結合定の記号を用い、 Hzの単位で表す。

[0116] [製造例 1] 7-ョード -6--トロ- 4(3H)-キナゾリノン:化合物 (1)

7-クロ口- 6- -トロ- 4(3H)-キナゾリノン (50.0g, 222mmol)およびヨウ化ナトリウム (332g,

2216mmol)を N-メチルピロリドン (500mL)に加え 170°Cで 5時間撹拌した。

[0117] 反応液を水 (1500mL)に注ぎ 1時間撹拌した。

析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧下乾燥して 7-ョード -6-ニトロ- 4(3H)-キナゾリノン (l)(44.7g, 64%)を得た。

^-NMRCDMSO-d )ppm:8.3(s,lH),8.3(s,lH),8.5(s,lH),12.7(brs,lH).

6

[0118] [実施例 1] 7-ョード -3- (4-メトキシベンジル) -6-二トロ- 4-キナゾリノン:ィ匕合物 (2) 製造例 1の化合物 (l)(3.17g, lOmmol)に DMF(30mL)、トリェチルァミン (1.4mL, 10.5mmol)を添カ卩して攪拌した後、 4-メトキシベンジルクロリド (1.64g, 10.5mmol)の DMF(5mL)溶液をカ卩ぇ 22時間攪拌した後、 50°Cまで昇温し、更に 6時間攪拌した。反応液に水 (70mL)を加え、析出した結晶を濾取し、エタノール/水 (2/1)にて洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物 (2)(3.91g, 89%)を得た。

1H-NMR(DMSO-d )ppm:3.7(s,3H),5.1(s,2H),6.9(d,2H,J=9.0Hz),7.3(d,2H,J=9.0Hz),8

6

.4(S,1H),8.6(S,1H),8.7(S,1H).

[0119] [実施例 2] 6-ァミノ- 7-ョード -3-(4-メトキシベンジル) -4-キナゾリノン：化合物 (3) 実施例 1の化合物 (2)(2.02g, 4.62mmol)にエタノール (40mL)、活性炭 (グレード:精製白鷺， 0.16g)、無水塩化鉄 (7.5mg, 0.046mmol)を添加した後、 65°Cまで昇温後、抱水ヒドラジン (584mg, 9.33mmol)を加え、 3時間攪拌した。反応液を冷却した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物 (3)(1.89g、活性炭込みの重量)を得た。 ^-NMRCDMSO-d )ppm:3.7(s,3H),5.1(s,2H),5.7(s,2H),6.9(d,2H,J=9.0Hz),7.3(d,2H,J =9.0HZ),7.4(S,1H),8.0(S,1H),8.2(S,1H).

[0120] [実施例 3] N- [7-ョード -3- (4-メトキシベンジル) -4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 6-キナゾリニル]- 3- (フエ-ルスルホ -ル)プロパンアミド：化合物 (4)

実施例 2の化合物 (3)(1.80g,活性炭込みの重量)に DMF(20mL)、 3-フエニルスルホ -ルプロピオン酸 (1.04g, 4.83mmol)、 n-プロピルホスホン酸無水物、環状三量体 (50 o/o酢酸ェチル溶液 )(5.39g, 8.463mmol)を氷冷下添カ卩した後、トリェチルァミン

(1.13mL, 8.06mmol)を滴下し 2時間攪拌し、再度 3-フエ-ルスルホ-ルプロピオン酸 (1.04g, 4.83mmol)、 n-プロピルホスホン酸無水物、環状三量体 (50%酢酸ェチル溶液 )(5.39g, 8.463mmol)、トリェチルァミン (1.13mL, 8.06mmol)をカ卩ぇ 2時間攪拌した後、反応液を 35°Cまで昇温し、 2時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液に 10%炭酸水素カリウム水溶液 (30mL)を加え攪拌し、析出した結晶をろ過した。結晶をァセトニトリル/ 水 (l/l)(30mL)にて懸濁洗浄し、その後ァセトニトリル (30mL)にて加熱還流下懸洗し水 (lOmL)を加え 20°Cにて 15分間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物 (4)を得た (1.80g、実施例 1の化合物 (2)からの収率は 68%)。

^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.9(t,2H,J=7.5Hz),3.6(t,2H,J=7.5

6

Hz),3.7(s,3H),5.1(s,2H),6.9(d,2H,J=8.0Hz),7.3(d,2H,J=8.0Hz),7.7(m,2H),7.8(m,lH), 8.0(d,2H,J=8.0Hz),8.0(s,lH),8.2(s,lH),8.5(s,lH),9.8(s,lH).

[0121] [実施例 4] N- (7-ョード -4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 6-キナゾリ-ル)- 3- (フエ-ルスルホ -ル)プロパンアミド：化合物 (5)

実施例 3の化合物 (4)(1.20g, 1.99mmol)をトリフルォロ酢酸 (7mL)に溶解し、加熱還流下 30時間攪拌した。反応液を濃縮後、ァセトニトリル (5mL)、水 (5mL)を加え室温下 1時間攪拌した。

析出した結晶を濾取し、これを減圧下乾燥して、 1.04gの結晶を得た。

[0122] この結晶 l.Olgにァセトニトリル/水 (l/l)(10mL)を加え、トリェチルァミン (0.4mL)をカロえ 30分攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物 (5)(0.74g, 79%)を得た。

^-NMRCDMSO-d ) δ ppm:2.8(t,2H,J=7.5Hz), 3.6(t,2H, J=7.5Hz),

6

7.7(t,2H,J=7.5Hz), 7.8(t,lH,J=7.5Hz), 8.0(d,2H, J=7.5Hz), 8.0(s,lH), 8.1(s,lH), 8.2(s,lH), 9.8(s,lH), 12.3(brs,lH).

[0123] [実施例 5] N- {4- [(3-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 7-ョード -6-キナゾリ-ル }- 3 -(フ -ルスルホ -ル)プロパンアミド：化合物 (6) 塩酸塩

実施例 4の化合物 (5)(68mg, 0.141mmol)にトルエン (2mL)、ォキシ塩化リン (55mg, 0.354mmol)、 Ν,Ν，-ジイソプロピルェチルァミン (36mg, 0.281mmol)をカ卩ぇ室温で攪拌した後、 1,2-ジクロロェタン (2mL)をカ卩ぇ 70°Cにて 4時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾取し、ろ液を濃縮後、塩化メチレン (lmL)、トルエン (lmL)、 3-クロ口- 4-フルォロア-リン (lOOmg, 0.687mmol)の IPA(lmL)溶液をカ卩えた。室温にて 3時間攪拌後、 n-へキサン (2mL)を加え 1時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物 (6) 塩酸塩 (28mg, 31%)を得た。

^-NMRCDMSO-d ) δ ppm： 2.8(m,2H),3.7(t,2H,J=8.0Hz), 7.5(t,lH,J=9.0Hz),

6

7.7(m,2H), 7.8(t,lH,J=7.5Hz), 8.0(d,2H,J=7.5Hz), 8.1(dd,lH,J=3.0,7.0Hz), 8.4(s,lH), 8.6(s,lH), 8.8(s,lH), 10.2(s,lH), ll.l(brs'lH).

[0124] [実施例 6] 4- (3-クロ口- 4-フルォロア-リノ)- 7-ョード -6-二トロキナゾリン：ィ匕合物 (15-1)

製造例 1の化合物 (1) (30.0g, 94.6mmol)をトルエン（450mL)に加え、この懸濁液にォキシ塩化リン (13.2mL, 142mmol)および Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (33.0mL, 189mmol)をカ卩え、 75°Cにて 12時間攪拌した。反応液を 2 °Cまで冷却した後に、 3-クロ口- 4-フルォロア-リン（16.5g, 114mmol)の IPA溶液 (175mL)を滴下し、 1時間攪拌した。 2 °Cにて n-ヘプタン (150mL)をカ卩え、さらに 3時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、トルエン (90mL X 2)で洗浄した。得られた結晶をァセトニトリル（600mL)を用い、 80 °Cにて加熱懸洗した後に、結晶を濾過し、ァセトニトリル（90mL X 2)で洗浄した。得られた結晶をァセトニトリル (300mL)-水 (300mL)に加え、室温にてトリエチルァミン (19.8mL, 142mmol)を滴下した。室温にて 1時間攪拌した。結晶を濾過し、水（90mL X 2)で洗浄した。減圧下乾燥すると、標記化合物 (15-1) (32.2g, 76%)を茶色結晶として得た。

^JH-NMR (DMSO-d ) δ ppm： 7.46 (t, 1H, J= 8.8Hz), 7.79 (m, 1H), 8.14 (dd, 1H, J=

6

2.4, 6.8Hz), 8.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H). 'Su¾S2)ベ / -ェ fH、 (I^0UIUI6 0 '^§ωοΐ ΐ)(Π)マ邈

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93 6蘭 SOOZ OAV 0.98mmol)の DMSO(lOOmL)溶液を室温にて 30分攪拌後、実施例 5の化合物

(6)(10.0g, 16.4mmol)、 1- (1,1-ジメチル- 2-プロピ-ル )- 4-メチルビペラジン (7)(3.27g, 19.6mmol)及びヨウ化銅 (I)(93.0mg, 0.49mmol)をカ卩え、続いてトリェチルァミン

(5.70mL, 40.9mmol)を滴下した。 3時間攪拌後、反応液を水 (lOOmL)に滴下し、さらに 1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、水洗後、結晶を IPA/水 (l/l)(200mL)にて懸濁洗浄した。

析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、標記化合物 (8)(実施例 5の化合物 (6)からの収率 96%、化合物 (7)力の収率 80%)を得た。

^-NMRCDMSO-d ) δ ppm: 1.4(s,6H), 2.2(s,3H), 2.3(brs,4H), 2.6(brs,4H),

6

2.8(t,2H,J=7.5Hz), 3.7(t,2H,J=7.5Hz), 7.5(t,lH,J=9.0Hz), 7.7(m,5H), 8.0(m,2H), 8.2(dd,lH,J=3.0,7.0Hz), 8.50(s,lH), 8.62(s,lH), 9.87(s,lH), 9.96(s,lH).

[0128] [実施例 10] N- {[(3-クロ口- 4-フルオロフヱニル)ァミノ]- 7- [3-メチル -3- (4-メチル -1- ピペラジ-ル )-1-ブチュル]- 6-キナゾリ-ル}アクリルアミド：化合物 (9)

実施例 9の化合物 (8)(5.00g, 7.70mmol)の THF(lOOmL)溶液に、テトラ- n-ブチルァンモ -ゥムフルオリド (lmol/L THF溶液 )(46.2mL, 46.2mmol)を滴下した。 12時間攪拌後、反応液に 10%炭酸水素カリウム水溶液 (50mL)を加え分液した。有機層を 10%炭酸水素カリウム水溶液 (50mL)で洗浄し、続、て 10%塩ィ匕ナトリウム水溶液 (50mL)で洗浄した。有機層に IPA(lOOmL)をカ卩ぇ減圧下溶媒を lOOmL留去した。続いて水

(lOOmL)を滴下し、氷冷下 1時間攪拌後、析出した結晶を濾過し、 IPA/水 (l/l)(20mL) で 2回洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物 (9)(3.24g,83%)を得た。

1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm:1.4(s,6H), 2.2(s,3H), 2.4(brs,4H), 2.6(brs,4H),

6

5.8(d,lH,J=11.0Hz), 6.3(d,lH,J=17.0Hz), 6.6(dd,lH,J=11.0,17.0Hz),

7.5(t,lH,J=9.0Hz), 7.8(m,2H), 8.2(dd,lH,J=2.0,7.0Hz), 8.6(s,lH),8.7(s,lH), 8.9(s,lH), 10.0(s,lH)

[0129] [実施例 11] N- {[(3-クロ口- 4-フルオロフヱニル)ァミノ]- 7- [3-メチル -3- (4-メチル -1- ピペラジ-ル )-1-ブチュル]- 6-キナゾリ-ル}アクリルアミド：化合物 (9)

実施例 9の化合物 (8)と同様に合成した N-{4-[(3-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ァミノ] - 7- [3-メチル -3- (4-メチル -1-ピペラジ-ル )-1-ブチュル]- 6-キナゾリ-ル}- 3- (フエ -ルォキシ)プロパンアミド：化合物 (8- 2)(50.0mg, 0.08mmol)の DMF(lmL)溶液に室温にてカリウム tert-ブトキシド (28.0mg, 0.25mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (lOmL)および 10%塩ィ匕ナトリウム水溶液 (5mL)を力卩ぇ分液した。水層より酢酸ェチル (5mL)で抽出した。有機層を混合した後に、 10%塩ィ匕ナトリウム水溶液 (5mL X 2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマト (塩化メチレン→塩化メチレン/メタノール =4/1)で精製し、 N- {[(3-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 7- [3-メチル -3- (4-メチル -1-ピペラジ-ル )-1-ブチュル]- 6-キナゾリ-ル}アクリルアミド:化合物 (9)(20.0mg, 47%)を黄色結晶として得た。

[0130] [参考 1] N- {4- [(3-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 7-ョード -6-キナゾリ-ル

}- 3 -(フエ-ルスルホ -ル)プロパンアミド：化合物 (6)、 N- {4- [(3-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 7-ブロモ -6-キナゾリ-ル}- 3- (フエ-ルスルホ -ル)プロパンアミド：化合物 (6-1)、又は N- {4- [(3-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 7-クロ口- 6-キナゾリ-ル }- 3- (フエ-ルスルホ -ル)プロパンアミド：化合物 (6-2)と 1- (1,1-ジメチル- 2-プロピ- ル) -4-メチルビペラジン：化合物 (7)との反応による N-{4- [(3-クロ口- 4-フルオロフェ- ル)ァミノ]- 7- [3-メチル -3- (4-メチル -1-ピペラジ-ル )-1-ブチュル]- 6-キナゾリ-ル }- 3 -(フエ-ルスルホ -ル)プロパンアミド：化合物 (8)の合成：

実施例 9と同条件下、各々反応を行った。反応液をそれぞれ所定の時間にサンプリング後、以下に示す HPLC条件で分析した。

[0131] [表 1]

HP LC条件

カラム： L一力ラム OD S φ 4. 6 mmX 250 mm

移動層： 0. 1 % トリフルォロ酢酸ァセトニトリル液

/ 0. 1 % トリフルォロ酢酸水溶液 = 40/60 (体積比）

流量： 1 niL/m i n

検出波長： 254 nm

保持時間：化合物（ 6 ) ： 1 1. 2分、化合物（ 6— 1 ) ： 1 1. 3分、化合物（ 6— 2 1 1. 2分、 8 ： 6. 2分

HP LC分析結果

化合物（6) と化合物（7) の反応による HP LC面積％：

反応 1時間後化合物（6) ： 5. 3 %、化合物（8) ： 91. 2%

反応 3時間後化合物（6) ： HP LCで未検出、化合物（8) ： 94. 5% 反応 3時間後に実施例 6同様の操作で処理した後の化合物（ 8 ) ：の単離収率 96 % 化合物（6— 1) と化合物（7) の反応による HP LC面積％：

反応 1時間後化合物（6 1) ： 58. 9%、化合物（8) ： 38. 7%

反応 2 3時間後化合物（6— 1) : 40. 3%、化合物（8) ： 55. 7% 化合物（6— 2) と化合物（7) の反応による HP L C面積％：

反応 1時間後化合物（6— 2) ： 98. 2%、化合物（8) ： HP LCで未検出反応 1 0時間後化合物（6— 2) ： 9 6. 3%、化合物（8) ： 0. 2%

[0132] 上記の様に、ョードキナゾリン:化合物（6)は、対応するブロモ体:ィ匕合物（6— 1)、クロル体:ィ匕合物（6— 2)と比較して、 Pd触媒による炭素炭素結合生成反応において、高い反応性を示した。

[0133]

産業上の利用可能性

[0134] 本発明によれば、例えば、癌の治療薬等の医薬品の製造中間体となり得る新規なキナゾリン誘導体を提供することが出来る。また、このキナゾリン誘導体を用いることにより、医薬品の効率よい製造方法を提供することが出来る。

なお、本出願は、特願 2003— 398442号を優先権主張して出願されたものである。

Claims

請求の範囲

[式中、 mは 0— 3の整数を表し、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、 C一 Cアルキル基、 C一 Cアルコキシ基、 S ( O) R¹² (式中、 fは 0 2の整数を表し、 R¹²は C一 Cアルキル基を表す。）、 NR¹³R f 1 5

¹⁴ (式中、 R¹³および R¹⁴はそれぞれ独立して水素原子、 C ル基、 C

1一 Cアルキ

5 1一 C

1 5 2 5

、又は、 C一 Cアルキ-ル基を表し、 R²、 R³の何れか一方は、下記一般式 (II)

[化 2]

(式中、 R⁴、 R⁵および R⁶はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい C一 Cアルキル基、置換基を有していてもよい C一 C のァラルキル基、又は、置換

1 5 7 12

6 10 2 、— SOR¹⁵、又は、―

1一 Cアル

5

てもよい C一 C ァラルキル基、又は、置換基を有していてもよい C

7 12 6一 C ァリール基

10 を表す。）を表し、 R²、 R³の残りの一方がヨウ素原子、又は、下記一般式 (III)

[化 3]

(式中、、はそれぞれ独立して、水素原子、又は、水酸基若しくは C

1 5 、 R , R¹¹はそれぞれ独立して水素原子又は C一 Cアルキル基を表し、 Yは水素原

1 5

1 5 1 5

1 5

を表す場合、 R¹はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。 ]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[2] mが 2であり、 R¹がハロゲン原子であり、 R²がー NHCO— CH— CH— R⁷ (式中、 R⁷は

2 2

メチルスルホ -ル基、ベンゼンスルホ-ル基、フエ-ルォキシ基、フエ-ルチオ基、又は、メチルチオ基を表す。）であり、 R³力ヨウ素原子、又は、下記一般式 (IV)

[化 4]

(式中、 R⁸'、 R⁹'はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基であり、 Y'はモルホリノ基、又は 4ーメチルビペラジン 1 ィルを表す。）である請求項 1に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[3] 以下の化合物力なる群より選ばれる、請求項 1又は 2の何れかに記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物: — [ (3—クロロー 4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N~{4— [ (3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド、 N^4-[ (3—クロロー 4 フルオロフェ- ル）ァミノ]— 7— [3—メチルー 3— (4—メチルー 1ーピぺラジュル)—1ーブチュル]— 6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 — [(3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7— [3—メチルー 3— (4—メチルー 1ーピぺラジュル)—1ーブチュル]— 6— キナゾリ-ル}~3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド。

[4] 化合物が — [ (3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョード—6—キナゾリ- ル} 3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミドである請求項 3に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[5] 下記一般式 (V)

[化 5]

[式中、 m及び R¹は請求項 1と同義であり、 R^2a、 R^3aの何れか一方は、請求項 1の一般式 (Π)と同義であり、 R^2a、 R^3aの残りの一方がヨウ素原子を表す。 ]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物と、下記一般式 (VI) [化 6]

(式中、 R⁸、 R⁹、 R¹⁰, ¹、 Y及び pは請求項 1と同義である。）で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を反応させ、請求項 1記載の一般式 (I )で表されるキナゾリン誘導体 [ただし、 R²又は R³の何れか一方は請求項 1の一般式（ II)を表し、 R²又は R³の残りの一方は請求項 1の一般式 (III)を表す。 ]若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を製造する方法。

[6] mが 2であり、 R¹がハロゲン原子であり、 R^2aがー NHCO— CH— CH— R⁷ (式中、 R⁷は

2 2

メチルスルホ -ル基、ベンゼンスルホ-ル基、フエ-ルォキシ基、フエ-ルチオ基、又はメチルチオ基を表す。）であり、 R^3aがヨウ素原子である請求項 5に記載の製造方法

[7] 一般式 (V)で表されるキナゾリン誘導体力 N-{4-[ (3—クロロー 4 フルオロフェ-ル )ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、又は N-{4-[ (3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ-ル }~3— (フェニルォキシ)プロパンアミドである請求項 5に記載の製造方法。

[8] キナゾリン誘導体が — [ (3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]ー7—ョードー 6—キナゾリ-ル}~3— (フエ-ルスルホニル)プロパンアミドである請求項 7に記載の製造方請求項 1から 4の、ずれかに記載の化合物を用いて下記一般式 (VII)

[化 7]

[式中、 m、 R¹は請求項 1と同義であり、 R¹⁶、 R¹⁷の何れか一方は、 NHCO— CR⁴ = CR⁵R⁶ (式中、 R⁴、 R⁵、及び R⁶は請求項 1と同義である。）を表し、 R¹⁶、 R¹⁷の残りの一方が、請求項 1の一般式 (ΠΙ)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。

[10] mが 2であり、 R¹がハロゲンであり、 R²がー NHCO— CH CH R⁷であり、 R¹⁶がー NH

2 2

CO— CH = CHであり、 R³及び R¹⁷が請求項 2記載の一般式 (IV)である請求項 9に

2

記載の製造方法。

[11] R⁸'、 R⁹'がそれぞれ独立してメチル基であり、 Y'が 4-メチルビペラジン- 1-ィルである請求項 10記載の製造方法。

[12] 請求項 5から 11の何れかに記載の製造方法を含む、請求項 9記載の一般式 (VII)で表される化合物もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物の製造方法

[13] mが 2であり、 R¹がハロゲンであり、 R²がー NHCO— CH CH R⁷であり、 R¹⁶がー NH

2 2

CO— CH = CHであり、 R³及び R¹⁷が請求項 2記載の一般式 (IV)である請求項 12

2

に記載の製造方法。

[14] R⁸'、 R⁹'がそれぞれ独立してメチル基であり、 Y'が 4-メチルビペラジン- 1-ィルである請求項 12に記載の製造方法。

[15] 下記一般式 (VIII)

[化 8]

[式中、 R¹⁸、 R¹⁹の何れか一方は、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシァミノ基、又は NH CO-CH CH R⁷ (式中、 R⁷'はメチルスルホ -ル基、ベンゼンスルホ-ル基、フエ

2 2

-ルォキシ基、フエ-ルチオ基、又はメチルチオ基を表す。）を表し、 R¹⁸、 R¹⁹の残りの一方はヨウ素原子を表し、 R^2Gは水素原子、 3,4—ジメトキシベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル基、又はトリフルォロアセチル基を表す。 ]で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[16] 以下の化合物力なる群力選ばれる、請求項 15に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物： 7—ョードー 3— (4ーメトキシベンジル)ー6—二トロー 4 ーキナゾリノン、 6—ァミノ一 7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル) 4ーキナゾリノン、 N—[ 7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル) 4 ォキソ 3,4—ジヒドロ一 6—キナゾリ-ル]— 3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N— [7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル） 4— ォキソ—3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル]— 3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド、 N—（7— ョードー 4ーォキソ— 3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル）— 3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N— (7—ョードー 4 ォキソ 3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル)— 3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド。

[17] 化合物が、 7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル)—6—-トロー 4ーキナゾリノン、 6—ァミノ —7—ョード 3— (4—メトキシベンジル) 4ーキナゾリノン、 N— [7—ョードー 3— (4—メトキシベンジル） 4 ォキソ—3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル]— 3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N—（7—ョードー 4 ォキソ—3,4—ジヒドロ— 6—キナゾリ-ル)—3— (フエニルスルホニル）プロパンアミドである請求項 16に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。

[18] 請求項 15から 17のいずれかに記載の化合物を用いた、請求項 1記載の一般式 (I) の化合物の製造方法。

[19] mが 2であり、 R¹がハロゲン原子であり、 R²がー NHCO— CH— CH— R⁷ (式中、 R⁷は

2 2

メチルスルホ -ル基、ベンゼンスルホ-ル基、フエ-ルォキシ基、フエ-ルチオ基、又は、メチルチオ基を表す。）であり、 R³力ヨウ素原子、又は下記一般式 (IV)

[化 9]

(式中、 R⁸'、 R⁹'はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、又は、イソプロピル基であり、 Y'はモルホリノ基、又は 4ーメチルビペラジン 1 ィルを表す。）である、請求項 18に記載の製造方法。

化合物が、 — [(3—クロロー 4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ- ル} 3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、 N^4-[ (3—クロロー 4—フルオロフェ- ル）ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミド、 N~{4— [ (3—クロロー 4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7— [3—メチルー 3— (4—メチルー 1—ピぺラジ -ル）—1—ブチュル]— 6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルスルホ -ル）プロパンアミド、又は [ (3—クロロー 4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7— [3—メチルー 3— (4—メチルー 1 —ピぺラジュル) 1—ブチュル]— 6—キナゾリ-ル }~3— (フエ-ルォキシ）プロパンアミドである請求項 18記載の製造方法。

化合物が、 — [(3—クロロー 4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 7—ョードー 6—キナゾリ- ル} 3— (フエニルスルホニル)プロパンアミドである請求項 18記載の製造方法。

下記一般式 (IX)

[化 10]

[式中、 R , R¹⁹の何れか一方は、請求項 1記載の一般式 (Π)を表し、 R¹⁸及び R¹⁹の残りの一方がヨウ素原子を表す。 ]で表される化合物を塩素化して、下記一般式 (X) [化 11]

(式中、 R , R¹⁹は前記と同義である。）で表される化合物を製造する工程、及び下記一般式 (XI) [化 12]

(式中、 m、及び R¹は請求項 1と同義である。）で表される化合物を添加する工程を含む、請求項 5に記載の一般式 (V)で表される化合物を製造する方法。

下記一般式 (XII)

[化 13]

(式中、 m、 R¹は請求項 1と同義であり、 R²¹、 R²²の何れか一方は、はァミノ基又は-ト口基を示し、 R²¹、 R²²の残りの一方がヨウ素原子を表す。）で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。

請求項 23の一般式 (ΧΠ)において R²¹、 R²²の何れか一方が-トロ基であり、 R²¹、 R²²の残りの一方がヨウ素原子である化合物のニトロ基をァミノ基とした後に、下記一般式（ XIII)

[化 14]

(式中、 R⁴、 R⁵、

及び R⁷は請求項 1と同義である。）の化合物と反応させ請求項 1 の一般式 (I)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。