WO2005039542A1

WO2005039542A1 - 口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子

Info

Publication number: WO2005039542A1
Application number: PCT/JP2004/016196
Authority: WO
Inventors: Ippei Kurimoto; Yuki Kasashima; Hitoshi Kawai; Yuuki Takaishi; Masataka Katsuma; Hiroshi Ohi; Takayuki Yoshida; Hiroaki Tasaki
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-10-27
Filing date: 2004-10-26
Publication date: 2005-05-06
Also published as: JPWO2005039542A1; CA2543454A1; EP1679066A1; EP1679066A4

Abstract

不快な味の強い薬物に対しても、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管内における速やかな薬物溶出を達成するため、不快な味の薬物を含む微粒子を、（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐH非依存性の水不溶性高分子、および（２）被膜中の割合が２０％より大きい４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質、からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が１分間で０％−１０％、かつ３０分間で８０％−１００％であり、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子の提供を可能にした。

Description

明細書

口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子技術分野

本発明は、不快な味の薬物を含む微粒子を、

( 1 )被膜中の割合が 60 %以上 80 %未満である pH非依存性の水不溶性高分子、および

(2) 被膜中の割合が 20%より大きい 40%以下である pH非依存性の水溶性物質、

からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が 1分間で 0 % _ 10 %、かつ 30分間で 80%_100%であり、平均粒子径が 35 0 z^m以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、に関する。背景技術

口腔内崩壊錠は、嚥下困難な患者でも容易に服用することが可能であり、また、水なしでも服用可能であるためその利便性の点から近年注目されている剤形である。しかしながら、不快味、特に苦味の強い薬物を口腔内崩壊錠とした場合、その不快な味ゆえ製品価値は著しく損なわれる。即ち、苦味の強い薬物は苦味を感じる濃度、いわゆる閾値が低いため、薬物が微量口腔内に残存していても、苦味を感じることになるため、口腔内崩壊錠に適用した場合には、苦味の少ない薬物よりも口腔内で苦味を感じる時間が見かけ上長くなり、服用しづらくなる。

不快な味を有した、特に苦味の強い薬物は数多く存在するが、その製剤への適用を考える際には、薬物の苦味の程度に応じた手法を選択するのが一般的である。具体的にはフレーバー、甘味剤等を添加する方法や高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法などが知られている。フレーバー、甘味剤を添加する方法は、製剤中にこれらを不快な味を有した薬物とともに配合するだけで良く、簡便な方法である。しかし、その方法のみでの味の隠蔽は、多くの場合十分とは言えず不快な味の程度が低い極く限られた薬物にしか適用できない。口腔内崩壊錠への適用を前提とした高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法は、具体的には薬物を含む微粒子を調製し、該微粒子にフィルムコ一ティングを施す方法であるが、薬物の溶出を短時間のみ制御する目的で選択される。ここで用いられる微粒子は 3 5 0 m程度以下のものであり、通常の製剤に用いられる 5 0 0 m程度のものとは大きさを異にする。薬物の溶出は、粒子の表面積等の影響を受けるため、通常製剤に用いられるコーティング技術をそのまま口腔内崩壊錠に適用することは困難である。

また、口腔内崩壊錠は瞬時に口腔内で崩壊するため、投与後初期の十分な薬物溶出の制御が、即ち通常製剤に比較して厳密な制御が求められる。

さらに、口腔内崩壊錠は先行して販売されている通常の錠剤の服用性を改善した剤形との位置付けである場合が多く、口腔内での瞬時の不快な味を抑制することはもとより、口腔内崩壊錠とした場合の生物学的利用能の確保、または生物学的同等性の確保も、その品質を保証していく上で非常に重要である。こうした生物学的利用能等の確保の観点から、口腔内から消化管に製剤が移行した際の速やかな薬物溶出も同時に担保する必要がある。

• 口腔内崩壊錠の技術ではないが、従来より顆粒剤等に適用可能な高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法は知られていた。例えば、特開昭 5 7— 5 8 6 3 1には水不溶性高分子と胃溶性高分子、または腸溶性高分子の組み合わせにより、薬物の苦味低減と溶出コントロールを達成した技術が開示されている。しかし、該明細書中の表 1、図 1および図 2の結果を見ると、 p Hにより溶出が大きく変動する現象が認められており、服用する患者の胃内 PHの変動を考慮するとさらなる改善の必要性がある。

また、特開平 3— 1 3 0 2 1 4号公報（対応 EP 0 4 0 9 2 5号）には、不快な味の薬物および水膨潤性物質が少なくとも核中に含有され、該核をェチルセルロースおよび水溶性物質が少なくとも含有されている被覆膜層で被覆してなる薬物の不快な味が遮蔽された速放性製剤が開示されている。本技術は、核に含まれる水膨潤性物質により後半の薬物溶出を意図的に早めたものである。しかし、当該技術は水を服用することが前提となるものであり、各種実施例の不快な味の遮蔽時間を見ると、口腔内崩壊錠で要求されるような十分な苦味の抑制までには至っていない。、さらに、平均粒子径が 8 0から 4 0 0 i mの核粒子を用い、高分子膜で該核粒子を被覆した、急速に溶出し且つ味を遮蔽する医薬剤形の発明が国際公開パンフレツト WO 9 8 X 3 0 2 0 9に報告されている。当該技術は薬物、微結晶セル口ースおよび膨潤物質である低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含有する核粒子、外側被覆層との遮蔽を意図する水溶性高分子の内側被覆層、並びに唾液に不溶な胃溶性高分子を含有する外側被覆層からなるものである。しかし、外側被覆層に胃溶性高分子が用いられているために、患者の胃内等の p H変動にも対応でき得る技術ではなぐ患者の胃内 PHの変動の影響を受けない安定した薬物溶出が望まれる。

したがって、これら技術を口腔内崩壊錠に適用することは困難である。

一方、口腔内崩壊錠に適用可能な技術として、国際公開パンフレット

WO02/96392には、水溶性の高い薬物の苦味低減に関して、水不溶性高分子と水溶性高分子を組み合わせたフィルムコーティングを施した薬物微粒子に関する発明が開示されている。該発明の水不溶性高分子にはェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネ一ト等が用いられている。口腔内の pHが中性付近であることに鑑みれば、腸溶性基剤を選択することは苦味の漏出につながり好ましくない。当該発明では腸溶性基剤が多く選択されており、不十分な苦味抑制が懸念される。

口腔内崩壊錠に適用可能な平均粒子径が 3 5 0 以下の微粒子で、 p Hの影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の組み合わせにより、口腔内での十分な溶出抑制および胃内移行後における速やかな溶出を達成した種々薬物の不快味抑制に適した被覆微粒子はこれまでなかった。

従って、本発明の目的は不快な味を有する種々薬物の口腔内での瞬時の不快感を十分に抑制し、さらに消化管移行後に速やかに薬物を溶出する口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を提供することにある。発明の開示

本発明者らは口腔内における瞬時の不快味防止、および胃内移行後における速やかな薬物溶出を得ることを目的とし、 P H の影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の組み合わせによる不快な味を低減する微粒子につき鋭意検討を行った。また、本発明者らは、口腔内の不快味の抑制、および胃内移行後の速やかな薬物溶出を評価するための基準値につき同時に検討したところ、口腔内については溶出試験開始後 1分で 1 0 %以下の溶出に抑え、かつ胃内移行後については溶出試験開始後 3 0分で 8 0 %以上の溶出を保持することが必要であることを知った。さらに、 p H の影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の特定割合を選択した時に種々薬物についても上記の基準を満足し、目的を達成することを知見し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、

1. 不快な味の薬物を含む微粒子を、

からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が 1分間で 0%— 10%、かつ 30分間で 80%— 100%であり、平均粒子径が 35 0 zm以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、

2. pH非依存性の水不溶性高分子が、ェチルセルロース、アミノアルキルメ夕ァクリレートコポリマー RL，同 RS、アクリル酸エヂルメタクリル酸メチルコポリマ一からなる群より選択される 1種または 2種以上からなる群より選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする上記 1記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、

3. p H非依存性の水溶性物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ポリビエルピロリドン、ポリエチレングリコ一ル、ポリエチレンオキサイド、乳糖、シユークロース、マンニトール、マルト一スからなる群より選択される 1 種または 2種以上であることを特徴とする上記 1記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、

4. 上記 1記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠、 · に関する。

本発明の「不快な味」とは、服用時に不快感をもたらす味を意味し、具体的には苦味、渋味、えぐ味等の味、さらには収斂性等を示す。

本発明で用いられる「水不溶性高分子」とは、製薬学的に許容され、本発明の構成を採用することにより本発明の目的を達成しうる氷不溶性の高分子であり、いずれの p Hにおいても溶解しないものが挙げられる。具体的にはェチルセルロースなどのセルロース系高分子、ァミノアルキルメタァクリレ一トコポリマ一 R L (例えば、商品名オイドラギット RL、レーム社製)，同 R S (例えば、商品名オイドラギット RS、レーム社製）、アクリル酸ェチルメタクリル酸メチルコポリマー（例えば、商品名オイドラギット NE30D、レーム社製）等の pH非依存性ァクリル系高分子が挙げられ、好ましくはェチルセルロースが挙げられる。また、 '水不溶性高分子はその 1種または 2種以上を適宜組み合わせて使用することも可能である。

「P H非依存性」とは、 P Hに関わらずその溶解性が大きく変動しないことを意味する。

本発明で用いられる「水溶性物質」とは、製薬学的に許容され、本発明の構成を採用することにより本発明の目的を達成しうる水溶性物質である。該水溶性物質としては、具体的にはビドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子、乳糖、シュ一クロース、マンニトール等の糖類、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンォキサイド等の水溶性高分子が挙げられる。好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

また、水溶性物質はその 1種または 2種以上を適宜組み合わせて使用することも可能である。

水不溶性高分子と水溶性物質の組成比は、本発明の目的を達成するのに適した比率が選択され、具体的には用いるコーティング基剤中の水不溶性高分子の割合が、 6 0重量％以上 8 0重量％未満である。好ましくは 6 5重量％以上 8 0重量％未満、さらに好ましくは 7 0重量％以上 8 0重量％未満、最も好ましくは 7 0重量％以上 7 5重量％以下である。

水不溶性高分子の割合が 6 0重量％より低い場合には、口腔内における薬物溶出を十分に制御するために多量のコーティングが必要となり、現実の製造に適さないことが懸念される。一方、 8 0重量％以上の場合には、消化管内における速やかな薬物溶出を達成できないことが危惧される。

水不溶性高分子と水溶性物質とからなる被膜のコート量についても、本発明を達成するのに適した量が選択され、限定はされない。しかしながら、コート量増加に伴い製造時間も増加することから、不快味の抑制には少ないコ一ト量であることが望ましい。例えば、苦味を低減すべき薬物を含有する薬物微粒子に対して、 0 . 5— 9 0重量％である。さらに望ましいコート量は 1—8 0重量％であり、さらに望ましくは、 1— 5 0重量％、さらにまた望ましくは、 1 一 2 5重量％である。

コート量が 0 . 5重量％より低い場合には、口腔内における薬物溶出を十分に制御することが出来ない。

本発明中における「口腔内における薬物溶出を制御する」とは、 p H 6 . 8 リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第 2液、以下同様）を用い、溶出試験開始後 1分の薬物溶出率が 1 0 %以下であることをいう。薬物溶出をこの溶出以下に制御することで、不快味の薬物の口腔内における味を'十分に抑制することが可能となる。また、「胃内移行後の速やかな溶出」とは、 P H I . 2塩酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第 1液、以下同様）または p H 6 . 8リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第 2液)、を用い、溶出試験開始後 3 0分における薬物の溶出が 8 0 %以上であることをいう。試験液の選択としては、例えば、適用する薬物が酸性付近で溶解性が高いか中性付近で溶解性が高いかを確認し、溶解性が低い PH ¾試験液として選択する。当該溶出率は、通常の製剤を投与した際の生物学的利用率を低下させないための基準であり、本発明者らの検討により設定された値である。

本発明の薬物含有被覆微粒子を達成するために、上方噴霧式、側方噴霧式、下方噴霧式等のフィルムコ一ティング方法が種々選択されるが、その中でも側方噴霧式フィルムコーティング方法が好適である。この方法を採用することで、フィルムコート層を緻密にすることが可能となり、その結果フィルムコート量、あるいはフィルムコート膜を薄くすることが可能となる。

本発明に用いられる薬物としては、医薬活性成分として用いられ不快な味を有するものであれば特に限定されない。

本発明は種々薬物に対しても適用が可能である。特に、不快な味の低減化に際し、不快な味を有する薬物が口腔内あるいは消化管内で速やかに溶解するため、目的とする口腔内での薬物溶出の十分な制御と消化管内における速やかな薬物溶出の確保、という相反する事項を同時に達成することが困難な薬物に効果を奏する。

かかる薬物としては、例えば、抗うつ剤、催眠鎮静剤、催眠導入剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗片頭痛剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、痴呆治療剤、その他中枢神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用 ·剤、その他循環器官用剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、その他アレルギー用剤、止瀉剤、整腸剤、消化性潰瘍治療剤、健胃消化剤、制酸剤、その他消火器官用剤、脳下垂体ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺ホルモン剤等のホルモン剤、泌尿器用剤、ビタミン剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、解毒剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、生薬、漢方、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤、抗原虫剤等が挙げられる。具体的には、イミブラミン、ドネべジル、ジフェンヒドラミン、スマトリブタン、ナラトリブタン、エレトリブタン、リザトリブタン、ゾルミトリブタン、アルモトリブタン、フロバトリブタン、塩酸メクロフエノキサート、クロラムフエ二コール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ホパテン酸カルシウム、フエノバピタール、シメチジン、ファモチジン、アトルバス夕チンカルシウム、塩酸ェチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、フルフエナム酸、ジギトキシン、テオフィリン、塩酸プロメタジン、塩酸キニーネ、スルピリン、イブプロフェン、ァセトァミノフェン、イブプロフェン、塩酸ァマンタジン、リン酸ォセルタミビル、クラリスロマイシン、ァシクロビル、ノルフロキサシン、塩酸セフカべンピポキシル、コハク酸ソリフエナシン、ナテグリニドなどが挙げられる。これらの薬物はその 1種または 2種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。またこれらの薬物は、本発明に適用できうる一例であり、限定的に解釈されるべきではない。

薬物の配合量は、通常薬物の種類あるいは医薬用途（適応症）により適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。好ましくは、被覆微粒子全体の 0 . 5— 8 5重量％であり、さらに好ましくは 0 . 5— 8 0重量％である。薬物のより好ましい配合量は 0 . 5 一 7 0重量％、さらにより好ましい配合量は 0 . 5— 5 0重量％である。配合量の下限値が、 0 . 5 %である場合、通常不快な味を感じない域に達しているが、これより少量で不快な味を感ずる薬物が製品化され得る場合もあり、この量は限定的に解釈されるべきではない。

本発明の口腔内崩壊錠用の被覆微粒子の大きさは、口腔内崩壊錠に含有し服用した場合に、砂のようなザラツキ感を与えない大きさであれば特に限定されないが、好ましくは、平均粒子径は 3 5 0 m以下に調製される。さらに好ましい平均粒子径は、 1一 3 5 0 mであり、最も好ましくは 2 0— 3 5 0 m である。口腔内崩壊錠に被覆微粒子を含有する場合、口腔内崩壊錠全体の 0 . 5 - 7 5重量％相当の被覆微粒子を含有できる。好ましくは 1— 5 0重量％であり、さらに好ましくは 5— 4 0重量％相当である。

本発明の被覆微粒子には、当該分野において慣用される添加剤が使用可能であり、従来から使用されている添加剤を 1種及び/又は 2種以上を適宜組み合わせて使用できる。このような添加剤としては、結合剤、崩壊剤、増粘剤、，賦形剤、滑沢剤、ゲル化剤、矯味剤、香料などを挙げることができる。例えば結合剤としては、ポリビエルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビ -ルアルコール，アルファ一化デンプンなどを挙げることが出来る。崩壊剤としては、コーンスターチ、部分アルファ一化デンプン等のデンプン類、カルメロ一スカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウムなどを挙げることが出来る。増粘剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーポフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カラギーナンなどを挙げることが出来る。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などを挙げることが出来る。ゲル化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マンナン、ぺクチン、寒天、カラギーナンなどを挙げることが出来る。矯味剤としては、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、ダリチルリチン二カリウム、ステビア、ソ一マチン、クェン酸などを挙げることが出来る。香料としては、メントール、ペーパーミン卜、レモン、レモンライム、ォレンジ、ハツ力油などを挙げることが出来る。これら添加剤は例示されたものであり、何ら限定を受けるものではない。

本発明の被覆微粒子を口腔内崩壊錠基剤と配合して口腔内崩壊錠を製造するには、前記公報に記載の公知の口腔内崩壊錠の薬物として本発明被覆微粒子を適用し、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。

具体的には、例えば国際公開 9 5— 2 0 3 8 0号公報に記載の口腔内崩壊錠とするときは、本発明被覆微粒子を成形性の低い糖と混合後、成形性の高い糖を用い被覆およびまたは造粒する。この造粒'物を打錠後、所望により加湿乾燥処理し、口腔内崩壊錠とする。加えて、国際公開パンフレット 2 0 0 2— 9 2 0 5 7号に記載の口腔内崩壊錠とするときは、本発明被覆微粒子を希釈剤と混合後、含有する薬物と該希釈剤より相対的に融点の低い糖類を用い造粒する。この造粒物を打錠後、所望により加熱処理し、口腔内崩壊錠とする。

上記以外の口腔内崩壊錠にも適用が可能であり、例えば铸型タイプの特公昭 6 2 - 5 0 4 4 5号公報、特許第 2 8 0 7 3 4 6号、湿製タイプの特開平 5— 2 7 1 0 5 4号公報、通常打錠タイプの特開平 1 0— 1 8 2 4 3 6号公報、特許第 3 4 1 2 6 9 4号、国際公開パンフレツト W0 9 8 0 2 1 8 5等で開示されているものにも適用することができる。本発明は、これらに記載の技術を、適宜包含することが可能である。

次に本発明の被覆微粒子の製造法を説明する。

本発明の被覆微粒子を製造するには、不快な味を有する薬物自体を核とすることも可能であるが、通常予め薬物を含有する核となる薬物微粒子を製造す ¾。核となる薬物微粒子の製造には公知の技術を適用でき、例えば薬物と適当な賦形剤（例えば微結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ等）とを混合し、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセル口一ス等）で造粒し、整粒、乾燥するか、あるいは適当な核となる粒子（例えば微結晶セルロース粒、白糖顆粒等）に薬物を結合剤および Zまたはフィルム形成剤溶液に溶解または分散した液を噴霧し調製する。

調製した薬物微粒子に前記水不溶性高分子および水溶性物質を含有するコーティング液をコーティングする工程は、コーティング液を調製する工程と実際にコーティングを実施する工程とから成る。コ.一ティング液は、該水不溶性高分子および水溶性物質を水、エタノール、メタノール^の溶媒に溶解または分散して調製される。言うまでもなく、これらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。コーティングは、公知の機器、方法、例えば流動層造粒機等、により実施でき、薬物を含有する薬物微粒子に対して該水不溶性高分子および水溶性物質を含むコーティング液の量を適宜調整することで、所望とする不快な ,味を低減した口腔内崩壊錠用の被覆微粒子を得る。好ましくは、側方噴霧式フイルムコート法を用いることにより、緻密に被覆された、凝集の無い狭い粒度分布の被覆微粒子を効率よく製造することができる。次に本発明の被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造法を説明する。

本発明の被覆微粒子は、これを口腔内崩壊錠基剤と配合して口腔内崩壊錠とする上で好適な粒子であり、かかる被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠としては例えば国際公開パンフレツト 9 5— 2 0 3 8 0号、特開平 8— 1 9 5 8 9号公報、特開平 9 _ 4 8 7 2 6号公報、特許 2 9 1 9 7 7 1号、特許 3 0 6 9 4 5 8号、国際公開パンフレット 2 0 0 2 - 9 2 0 5 7号等に記載された口腔内崩壊錠が挙げられる。

口腔内崩壊錠用基剤としては、糖類が用いられるが、糖類としては一般的な糖類、成形性の低い糖類と高い糖類の組み合わせ、結晶性の糖類と非晶質性の糖類の組み合わせ、融点の高い糖類と低い糖類の組み合わせ等、適宜選択が可能である。その一例として、本発明の被覆微粒子と前述の成形性の低い糖類を混合して、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧して被覆および/または造粒して、該造粒物を圧縮成形する工程を採用することが出来る。前記の成形性の低い糖類とは、例えば糖類 1 5 O m gを直径 8 mmの杵を用いて打錠圧 1 0 - 5 0 k g Z c m²で打錠したとき、錠剤の硬度が 0— 2 k pを示すものを意味し、また成形性の高い糖類とは同様の方法による硬度が、 2 k p以上を示すものを意味する。成形性の低い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、キシリトール、エリスリトール等を挙げることが出来る。これらの 1種または 2種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。成形性の高い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えばマル! ^一ス、マルチトール、ソルビトール、トレハロース等 'を挙げることが出来る。かかる糖類についても、 1種または 2種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。

加えて一例として、本発明の被覆微粒子、希釈剤、含有する薬物と該希釈剤より相対的に融点の低い糖類を蒗合して、かかる混合物を口腔内崩壊錠用結合剤で噴霧して被覆および/または造粒して、該造粒物を圧縮成形することも出来る。当該技術は、例えば国際公開パンフレツト WO 0 2 0 9 2 0 5 7に記載の技術を適用することができ、上記並びに下記の「融点の高い糖類」および

「融点の低い糖類」は、該文献に記載されている定義に当てはまるものであり、例えば下記に示したものを使用することができる。

前記の融点の高い糖類については、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレ八口一ス、マルト一ス、ソルビ] ^一ル、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。これらの 1種または 2種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。融点の低い糖類については、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビ! ^一ル、エリスリ ] ^一ル、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、 1種または 2種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。口腔内崩壊錠用結合剤としては、マルチトール、コポリビドン等を挙げることが出来る。かかる結合剤についても、 1種または 2種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。

さらに調製した成形物の硬度を高めるために、加湿、乾燥の工程を採用することが出来る。「加湿」は、含まれる糖類の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常その臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として 3 0— 1

0 0 1 11 %であり、好ましくは 5 0— 9 0 R H %である。このときの温度は 1 5— 5 0 °Cであることが好ましく、 2 0 _ 4 0 °Cがより好ましい。処理時間は

1一 3 6時間であり、好ましくは 1 2— 2 4時間である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に限定されない。例えば乾燥の温度条件として、 10— 100°Cを設定でき、好ましくは 20— 60° (：、より好ましくは 25 _40 を設定するできる。処理時間は、 0. 5— 5時間とすることができ、好ましくは 1—3時間とすることが出来る。

融点の高い糖類と低い糖類を組み合わせる場合、調製した成形物の硬度を高めるために、加熱の工程を採用することも出来る。「加熱」は、含まれる融点の低い糖類の融点により決定されるが、通常低い方の融点以上で高い方の融点未満の温度に加熱する。処理時間は、 0. 5_ 120分とすることが出来、好ましくは 1— 60分とすることが出来る。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。実施例 1 ：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製 (ェチルセルロース Zヒドロキシプロピルメチルセル口一ス = 75 ： 25コーティング）

[薬物微粒子の調製]

結晶セル口一ス製球形顆粒（旭化成製；セルフィァ CP- 102Y) を 312.5 gとり、塩酸イミブラミン 625.0 gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910

(信越化学製； TC-5E) 62.5 gを溶解した水 1650 gメタノール 1100 gの混液を流動層造粒装置（Glatt社製、 GPCG- 1)を用いて、設定温度 85°C、品温 40で、送液量 12gZmi n、噴霧空気圧 4kg/cm2で噴霧し、イミプラミン薬物微粒子を得た。 [コーティング液の調製]

水不溶性高分子ェチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、 75/25となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学製； TC- 5E) 18.9 g を水 47.8 g に均一に溶解した。メタノール 1388.6 gを加え混合した後、ェチルセルロース 56.7 gを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。

[コーティングの実施]

上記イミプラミン薬物微粒子 20 gに上記コ一ティング溶液を流動層造粒装置

(フロイント産業製；丽 I-GLATT) を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は品温 40 °C、スプレー速度 4 g/min、噴霧空気圧 2 kgZcm2 とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコ一ティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して 10%とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は 209 mであった。比較例 1 ：被覆ではなく、均一にマトリックス状に製した微粒子の調製（マトリックス製剤）

塩酸イミプラミン 10g、ェチルセルロース（商品名： ET0XYL、ダウケミカル製） 81g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名： TC- 5E、信越化学社製） 9g及び精製水 180g、メタノール 720 gを混合し、固形物濃度 10w/w%なる溶液を調製した。この溶液をスプレードライヤー（大川原化工機製、 L— 8) にて、噴霧液量 18.5 g/min, 吸気温度 120 、ディスク回転数 7500 r pmにて噴霧乾燥し、イミプラミン'マトリックス状粒子を得た。この時、イミプラミン ' マトリックス状粒子の平均粒子径は 100 mであった。比較例 2 ：組成比の異なる基剤で被覆された薬物含有被覆微粒子の調製（ェチ 'ルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース = 9 ： 1コーティング）水不溶性高分子ェチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比を 9 Z 1となるようにコ一ティング溶液を調製した。薬物微粒子は実施例 1の方法に準じ調製し、コーティング量は 6 %となるように薬物含有被覆微粒子を調製した。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は 213 mであつ 7こ。試験例 1 ：微粒子の溶出試験（実施例 1、比較例 1、 2 )

実施例 1で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸ィミプラミンとしての量が 5 0 m gとなるように量りとり、自動 6連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第 2法に従い溶出試験を行つた（表 1 )。同様に、比較例 1、 2で得た微粒子についても試験した。試験液としては、 pH 6 . 8リン酸緩衝液 (日本薬局方崩壊試験法第 2液） 5 0 0 mLおよび pH l . 2塩酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第 1液） 5 0 O mLを用いた。なおパドルの回転数は 100回転 /分である。表 1微粒子の溶出試験結果（％) PH6. 8 pHl. 2

1 m i n 30 m i n 30 m i n 実施例 1 3. 3 % 81. 6% 84. 9 % 比較例 1 31. 5 % 58. 2%

比較例 2 12. 7% 79. 7 % 結果および考察

実施例 1で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表 1に示すように 1分で 3. 3%と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、 30分で 81. 6% (p H6. 8)、 84. 9 % (pHl. 2) と液性（pH) に関わらず、その後の速かな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管の pH によらず優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。

一方、比較例 1に示すマトリックス製剤の場合、 1分で 31. 5%と十分に溶出を制御することが出来なかった。従って、イミプラミンをマトリックス状の微粒子とした場合、口腔内でその不快な味を低減することは出来ないと推察された。

また、水不溶性高分子ェチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比を 9 Z 1とし 6 %量被覆した比較例 2で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、 1分で 12. 7%と初期の薬物溶出の制御が認められなかった。以上のことから、水不溶性高分子と水溶性物質の組成比を 9ノ 1 とし製した薬物含有被覆微粒子は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できなかった。

さらには、溶出試験開始 30分後の薬物溶出に注目した場合、実施例 1で得られた薬物含有被覆微粒子は、比較例 2に比べて被覆層のコ一ティング量が多いにも関わらず、速やかな薬物溶出を達成していることが分かる。このことから、本願発明によることで、口腔内での薬物溶出の十分な制御ならびに消化管における速やかな薬物溶出を達成できることが示唆された。実施例 2 ：被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の調製

ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル 100UPZ) で粉碎し 2 OMeshで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニット P) 247.6 gと実施例 1で得た被覆薬物粒子 60.0 gの混合物を流動層造粒装置（Glatt社製、 GPCG-1) を用いて、 62.5 gのマル! ^一ス（林原商事製；サンマルト S) を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。

上記造粒粒子 568.2mgに対し、ペパーミントフレーバー (長谷川香料製） 14.4mg、アスパルテーム（味の素製） 14.4mg、ステアリン酸マグネシウム（メルク製） 3.0mg を配合して、直径 13匪の臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製； AGS-20KNG) を用いて圧力 1.25KNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、 PR-35C)を用いて 25°C/75%RHの加温、加湿下に 1 8時間保存、その後、 30°C (湿度 40%)で 3時間乾燥し、口腔内崩壊錠とした。得られた錠剤の硬度は、 7.9kp (n=3)であった。実施例 3 ：.被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の調製

ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル 100UPZ) で粉碎し 2 OMeshで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニット P) 247.6 gおよび同じく 2 OMeshで篩下したエリスリトール（日研化学製） 32.1 gと実施例 1で得た被覆薬物粒子 60.0 gの混合物を流動層造粒機 (Glatt 社製、 GPCG- 1) を用いて、.8. 0 gのコポリビドン（BASF製； Kol l idon VA64) を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。

上記造粒粒子 568. 2mgに対し、ペパーミントフレーバー (長谷川香料製） 14. 4mg、アスパルテーム（味の素製） 14. 4mg、ステアリン酸マグネシウム（メルク製） 3. 0mg を配合し、直径 13匪の臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製； AGS-20KNG) を用いて圧力 2· 0KNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤をプロダラムオーブン（型番 MOV- 112P、サンョ一社製）を用いて、 1 22°Cで 10分間加熱し、室温にて 3 0分間自然冷却し、口腔内崩壊錠とした。得られた錠剤の硬度は 17. 2kp (n=3)であった。比較例 3 ：組成の異なる基剤で被覆された薬物含有微粒子（ェチルセルロースノヒドロキシプロピルメチルセルロース = 9 ： 1コーティング）を含む口腔内崩壊錠の調製 . ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル 100UPZ) で粉碎し 2 O Meshで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニット P) 278. 3 gと比較例 2で得た組成比の異なる基剤で被覆された薬物含有微粒子 60. 0 gの混合物を流動層造粒装置（Gl at t社製、 GPCG-1) を用いて、 63. 7 g のマルトース（林原商事製；サンマルト S) を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。

上記造粒粒子 568. 2m&に対し、ぺパ一ミントフレーバー (長谷川香料製） 14. 4mg、アスパルテーム（味の素製） 14. 4mg、ステアリン酸マグネシウム（メルク製） 3. 0mg を配合して、直径 13mm の臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製； AGS-20KNG) を用いて圧力 1. 25KNで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を恒温恒湿機（夕バイェスペック（株）製、 PR- 35C)を用いて 2 5 °C/ 7 5 % RHの加温、加湿下に 18時間保存、その後、 30°C (湿度 40%)で 3時間乾燥し、口腔内崩壊錠とした。試験例 2 ：口腔内崩壊錠の溶出試験

実施例 2および実施例 3で得た口腔内崩壊錠を自動 6連溶出試験器（富山産業) を用いて、以下に示す試験液により、日本薬局方溶出試験法第 2法に従い溶出試験を行った（表 2)。試験液としては、 pH6. 8リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第 2液） 50 OmLを用いた。なおパドルの回転数は 100回転分である。口腔内崩壊錠の溶出試験結果（％)

結果および考察

実施例 2、 3で得られた口腔内崩壊錠からの薬物溶出は、 1分で 4. 3%、 8. 1%と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、その後 30分で 81. 0%、 89. 5%と速かな溶出が認められた。従って、表 1に示す実施例 1で得られた薬物含有被覆微粒子同様、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうる口腔内崩壊錠であると推察された。試験例 3 ：口腔内崩壊錠の官能試験

実施例 2および比較例 3で得られた口腔内崩壊錠を 3人の健常人に投与し、官能試験を行った（表 3 )。口腔内崩壊錠の官能試験結果

不快な味の評価：一（不快な味を感じない）、土（僅かに味の変化を認めるが、許容できる）、 + (不快な味を感じる）、 + + (強く不快な味を感じる）結果および考察

表 3に示すように、実施例 2にて調製された口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間は 3 3秒（n = 3 )であり、ほとんど不快な味は感じらられなかった。したがって、本発明によって製された被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠として十分な性能を示すことが明らかとなつた。

一方、服用後の不快な味に注目した場合、実施例 2にて調製された口腔内崩壊錠は、僅かに味の変化が認められるのみに対して、比較例 3にて調製された口腔内崩壊錠は、投与 1分後に強く不快な味が感じが感じられた。

また、表 1より実施例 1にて調製された薬物含有被覆微粒子からの薬物溶出は 1分で 3 . 3 %であるのに対して、比較例 2にて調製された組成比の異なる薬物含有被覆微粒子からの薬物溶出は 1分で 1 2 . 7 %であることが分かる。つまり、上記官能試験および薬物含有被覆微粒子の溶出試験結果より、比較例 2にて調製された薬物含有被覆微粒子では、口腔内における薬物溶出が十分に抑制されていないことから、口腔内における薬物の不快な味を制御するためには、 1分値の溶出を 1 0 %以下に抑制しなければならないと言える。実施例 4 ：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製 (薬物：塩酸ジフェンヒドラミン、コ一ティング膜組成：ェチルセルロース/ ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス = 7 5 ： 2 5コーティング）

[薬物微粒子の調製]

結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィァ SCP100) を 400. 0 gとり、塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学製：日本薬局方） 200. 0 gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー 2910 (信越化学製； TC-5E) 100. 0 g を溶解した水 850 g メタノール 850 gの混液を流動層造粒装置（フロイント産業製； UNI-GLATT) を用いて、設定温度 80°C、品温 42°C、送液量 S g Zmiiu 噴霧空気圧 3 k g / c m2で噴霧し、塩酸ジフェンヒドラミン薬物微粒子を得た。

[コーティング液の調製]

水不溶性高分子ェチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、 7 5ノ 2 5となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学製.； TC- 5E) 22. 5 g を水 68. 4 g に均一に溶解した。メタノール 1641. 6 gを加え混合した後、ェチルセルロース 67. 5 gを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。

[コーティングの実施]

上記塩酸ジフェンヒドラミン薬物微粒子 300 g に上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製； UNI- GLATT) を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度 63°C、品温 37 °C、スプレー速度 5 g/min、噴霧空気圧 3 k gZ c m2 とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコ一ティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコ一ティング量は、薬物微粒子に対して 30%とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は 150 mであつた。実施例 5 ：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製 (薬物：ァセトァミノフェン、コ一ティング膜組成：ェチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース = 7 5 ： 2 5コーティング）

[薬物微粒子の調製]

結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィァ CP102Y) を 500. 0 gとり、ァセトァミノフェン（吉冨ファインケミカル製：日本薬局方） 250. 0 gおよびヒドロキシプロピルメチルセル口一ス 2910 (信越化学製； TC- 5E) 25. 0 gを溶解した水 220 gメタノール 880 gの混液を流動層造粒装置（フロイント産業製； UNI-GLATT) を用いて、設定温度 70°C、品温 31°C、送液量 8 g Zm i n、噴霧空気圧 3 k g Z c m2で噴霧し、ァセトアミノフェン薬物微粒子を得た。 [コ一ティング液の調製]

水不溶性高分子ェチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、 7 5 2 5となるコ一ティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学製； TC-5R) 15. 0 gを水 68. 4 g に均一に溶解した。メタノール 1071. 6 gを加え混合した後、ェチルセルロース 45. 0 gを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。

[コーティングの実施]

上記ァセトァミノフェン薬物微粒子 300 gに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製； UNI-GLATT) を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度 63°C、品温 33 °C、スプレー速度 5 g/min、噴霧空気圧 3 k g / c m2とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して 16%とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は 163 mであつた。実施例 6 ：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製 (薬物：ァセトァミノフェン、コーティング膜組成：ェチルセルロース Zヒドロキシプロピルセルロース = 7 5 ： 2 5コーティング）

[コ一ティング液の調製]

水不溶性高分子ェチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、 7 5 Z 2 5となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達； HPC- SL) 15.0 gにメタノール 1140.0 gを加え溶解した後、ェチルセルロース 45.0 gを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。

[コーティングの実施]

実施例 5で得られたァセトァミノフェン薬物微粒子 300 g に上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製； UNI- GLATT)を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度 53°C、品温 37 °C、スプレー速度 5 g/min、噴霧空気圧 3 k gZ c m2とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して 18%とした。 ϋの時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は 163 mであった。試験例 4 ：微粒子の溶出試験（実施例 4、 5、 6)

実施例 4で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸ジフエンヒドラミンとしての量が 5 Omgとなるように量りとり、また、実施例 5、 6で得た薬物含有被覆微粒子をァセトァミノフェンとしての量が 2 Omgとなるように量りとり、自動 6 連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第 2法に従い溶出試験を行った（表 4)。試験液としては、 pH6. 8リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第 2液） 50 OmLを用いた。なおパドルの回転数は 100回転分である。表 4 微粒子の溶出試験結果（％) pH6. 8

1 m i n 30 m i n

実施例 4 4. 9% 88. 3%

実施例 5 2. 9 % 99. 7 %

実施例 6 3. 1 % 99. 8 %

結果および考察

実施例 4、 5、 6で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表 1に示すように 1分でそれぞれ 4. 9%、 2. 9%、 3. 1 %と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、 30分でそれぞれ 88. 3%、 99. Ί %、 99. 8%とその後の速やかな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。

実施例 7 ：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製 (薬物：塩酸イミブラミン、コーティング膜組成：ェチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース =70 ： 30コーティング）

[薬物微粒子の調製]

結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィァ CP- 102Y) を 300.0 gとり、塩酸イミブラミン 600.0 gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学製； TC- 5E) 60. Ogを溶解した水 2640 gの溶液を流動層造粒装置 (GI att 社製、 GPCG- 1) を用いて、設定温度 50°C、品温 25° (、送液量 8gZmi n、噴霧空気圧 3kg/cm2で噴霧し、イミプラミン薬物微粒子を得た。

[コーティング液の調製]

水不溶性高分子ェチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、 7 0/3 0となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学製； TC- 5E) 36.0 gを水 108.0 g に均一に溶解した。メタノール 2172.0 έを加え混合した後、ェチルセルロース 84.0 gを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。

[コーティングの実施]

上記ィミプラミン薬物微粒子 300 gに上記コ一ティング溶液を流動層造粒装置

(Glatt社製、 GPCG-1) を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。設定温度 60° (：、製造条件は品温 30 °C、スプレー速度 5.5g/min、噴霧空気圧 2 k g Z c m2とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティ. ング量は、薬物微粒子に対して 30 %とした。実施例 8 ：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製 (薬物：塩酸イミブラミン、コーティング膜組成：ェチルセルロース Zヒドロキシプロピルメチルセルロース =6 0 ： 40コーティング）

[コーティング液の調製]

水不溶性高分子ェチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、 60Z40となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (信越化学製； TC-5E) 60.0 gを水 180.0 g に均一に溶解した。メタノール 2670.0 gを加え混合した後、ェチルセルロース 90.0 gを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。さらに同一の溶液を別に調製した。

[コーティングの実施]

実施例 7で得たィミブラミン薬物微粒子 300 gに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（Glatt社製、 GPCG-1) を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。設定温度 65 、製造条件は品温 36 °C、スプレー速度 5.5g/min、噴霧空気圧 2 k g/cm2とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して 57%および 80%とした。試験例 5 ：微粒子の溶出試験 (実施例 7、 -8)

実施例 7、 8で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸ィミプラミンとしての量が 5 Omgとなるように量りとり、.自動 6連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第 2法に従い溶出試験を行った（表 5)。試験液としては、 PH6. 8リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第 2液） 500mL を用いた。なおパドルの回転数は 100回転 Z分である。表 5 微粒子の溶出試験結果（％) pH6. 8

1 m i n 30 m i n

実施例 7 3. 2% 87. 1 %

実施例 8 (57%) 9. 8% 98. 8 %

実施例 8 (80%) 0. 4% 95. 9 %

結果および考察

実施例 7、 8で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表 5に示すように 1 分でそれぞれ 3. 2%、 9. 8%、 0. 4%と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、 30分でそれぞれ 87. 1%、 98. 8%、 95. 9%とその後の速やかな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。一方で、実施例 8においては、「消化管内における速やかな薬物溶出性」すなわち溶出試験開始 30分後における薬物溶出率が 80%以上であることを達成するには、 57%以上のコーティングが必要であることが判った。本コーティング量であれば、製造のし易さの観点で特に問題はないと考えられるが、水溶性物質の比率がこれ以上増大すると、上記溶出率を達成するために必要なコーティング率が増大することが容易に推察され、それにより製造工程が長くなることによる製造性の低下が懸念される。従って、水溶性物質の比率としては 40%以内とするのが妥当であると考えられた。産業上の利用可能性

本発明は、水溶性の高い不快な味を有 ^"る薬物に対して、薬物を含有する微粒子に特定の水不溶性高分子と水溶性物質を特定比率で組み合わせた被膜を施すことにより、口腔における薬物溶出の十分な制御と消化管における速やかな薬物溶出を同時に達成した、不快な味を十分に抑制した口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を提供できたものとして有用である。

したがって、本発明の薬物含有被覆微子は、水溶性が高く、閾値の極めて低い薬物に対し適用した際においても、不快な味を十分に低減し、バイオアベイラピリティの低下を来たさず、さらにはスケールの異なる種々装置においても製造が容易であることが期待される。

Claims

請求の範囲

1. 不快な味の薬物を含む微粒子を、

(1)被膜中の割合が 60%以上 80%未満である pH非依存性の水不溶性高分子、および

カ^なる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が 1分間で 0%— 10%、かつ 30分間で 80%— 100%であり、平均粒子径が 35 0 m以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。

2. p H非依存性の水不溶性高分子が、ェチルセルロース、アミノアルキルメ夕ァクリレートコポリマー RL, 同 RS、アクリル酸ェチルメタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選択される 1種または 2種以上からなる群より選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする請求の範囲 1記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。

3. pH非依存性の水溶性物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ポリビエルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、乳糖、シュ一クロース、マンニトール、マルトースからなる群より選択される 1 種または 2種以上であることを特徴とする請求の範囲 1記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。

4. 請求の範囲 1記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠。